KR100426981B1 - 세로토닌5-ht3수용체부분활성화제및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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고이치 슈도
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메이지 세이카 가부시키가이샤
고이치 슈도
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Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에도 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지니며 부작용으로서 변비를 유발시키지도 않는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제를 제공한다.
특히, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물로 대표되는 신규하게 합성한 벤족사졸 유도체가 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용과 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌다는 발견을 근거로 하여 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서의 이들 벤족사졸 유도체를 제공한다.
화학식 2
Figure pat00001
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 환 구조, 즉 벤젠 환을 형성할 수 있고.
R5는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며,
m은 1 내지 4의 정수이다.

Description

세로토닌 5-HT3 수용체 부분 활성화제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 공지된 벤즈옥사졸 유도체, 보다 특히 소화 기관 등의 평활근, 중추 신경계 및 장내 신경계 등에 분포되어 있는 세로토닌 5-HT3수용체에 대한 상기 유도체의 효과적이고도 선택적인 작용을 근거로 하여 개발시킨 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제에 관한 것이다.
세로토닌 5-HT3수용체 길항제가 시스플라틴 등의 제암제 사용 및 방사선 치료에 의해 유발된 부작용으로서의 오심과 구토를 억제시킬 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이들 중의 몇몇 화합물은 현재 임상 분야에서 사용되고 있다. 이에 덧붙여, 이들의 소화 기관 기능 조절 약제로서의 용도에 관한 연구 개발이 현재 진행되고 있다.
본 발명의 발명자들은, 특정의 벤즈옥사졸 유도체가 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용을 지닌다는 것을 이미 밝혀낸 바 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호; 여기서 사용된 용어 "JP-A"는 "심사되지 않은 채로 공개된 일본특허원"을 지칭한다].
세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용만을 지닌 화합물을 소화 기관 기능 조절 약제로서 투여하는 경우, 설사를 억제시킬 수는 있지만 그 부작용으로서 자주 변비를 야기시킬 수 있다는 문제점을 안고 있다.
이상과 같은 관점에서, 본 발명의 목적은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 뿐만 아니라 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지니며 변비 부작용을 없애는 데 유용한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 소화 기관에 대한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용의 지수로서 사용될 수 있는 기니아 피그 적출 회장 수축 작용에 의해 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 활성화 작용을 판단하는 평가용 시험 시스템을 사용하여, 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호에 기재된 벤즈옥사졸 유도체 중의 특정 화합물이 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성을 지닌다는 사실을 밝혀내었다. 계속해서 합성하고 평가 연구한 결과, 본 발명자들은 특정의 신규하거나 공지된 벤즈옥사졸 유도체가 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 뿐만 아니라 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 나타내며 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다는사실을 밝혀내고, 이러한 발견을 근거로 하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 요지는 화학식 1 내지 3의 화합물에 있다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
위의 화학식 1 내지 화학식 3에서,
R1내지 R4는 화학식 1에서는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1내지 R4의 임의의 두 그룹은 함께 결합되어 탄소 원자만으로 구성되거나 탄소 원자들과 1 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 5원 또는 6원 환이고 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피페리딘 환 및 피롤리딘 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성할 수 있고,
화학식 2 및 3에서는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 환 구조, 즉 벤젠 환을 형성할 수 있으나, 단 R1내지 R4모두가 수소원자인 화합물은 제외되며,
Y는 환 구성 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고 나머지 원자로서탄소 원자를 함유하며 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피리딘 환, 이미다졸 환, 피라지닐 환, 피리다지닐 환, 트리아졸 환, 호모피페리딘 환, 1,4-디아자사이클로옥타닐 환 및 1,5-디아자사이클로옥타닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 헤테로 환을 나타내며,
R5는 화학식 2에서는 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며,
R5및 R6은 화학식 3에서 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
X-는 할로겐 이온이다.
추가로, 본 발명의 제2 국면은 활성 성분으로서의 화학식 1의 화합물 내지 화학식 3의 화합물 중의 어느 한 화합물 또는 후술될 화학식 4의 화합물을 함유하는, 예를 들면, 소화 기관의 기능 장애 및 설사의 치료 및 예방에 유용한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제에 있다.
본 발명의 기타 목적 및 이점들은 다음 명세서 기술 내용으로부터 명백해질 것이다.
앞서 언급한 화학식 1에서, Y로 나타낸 환 구조의 예로는 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피리딘 환, 이미다졸 환, 피라지닐 환, 피리다지닐 환, 트리아졸 환, 호모피페리딘 환, 1,4-디아자사이클로옥타닐 환 및 1,5-디아자사이클로옥타닐 환이 있다. 바람직하게는, Y는 4-피리디닐 그룹, 4-피페리디닐 그룹, 4-호모피페리디닐 그룹, 3-피롤리디닐 그룹, 1-(1,4-디아자사이클로옥타닐) 그룹 또는 1-(1,5-디아자사이클로옥타닐) 그룹이다.
Y의 치환체는 Y의 질소원자에 결합되고 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹 및 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이며, 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 1개 이상의 수소원자는 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화학식 2의 화합물은 R1내지 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹이 함께 결합되어 벤젠 환을 형성할 수 있고, R5가 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이며, m이 2 또는 3의 정수인 화합물인데, 단 R1내지 R4모두가 수소원자인 화합물은 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호에 기재되어 있기 때문에 제외된다.
정의
본 명세서에 따르면, 한 그룹 또는 한 그룹의 일부로서의 알킬 또는 알케닐은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
화학식 1 내지 화학식 3의 화합물
화학식 1 내지 화학식 3에서, R1내지 R6중의 어느 하나로 나타낸 저급 알킬 그룹은 C1-C4알킬 그룹이고 이러한 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
R1내지 R4중의 어느 하나로 나타낸 저급 알케닐 그룹은 C2-C4알케닐 그룹이고 이러한 알케닐 그룹의 1개 이상의 수소원자는 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
R1내지 R4중의 어느 하나로 나타낸 아미노 그룹의 치환체 그룹의 예로는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이 있다.
화학식 1 내지 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 용도 및 약제학적 조성물
본 발명에 따르면, 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물 및 다음 화학식 4의 화합물은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용과 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 보유한다.
Figure pat00005
위의 화학식 4에서,
m은 1 내지 4의 정수이다.
결과적으로, 상기 언급한 화합물들은 세로토닌 5-HT3가 관련된 질병의 치료 및 예방용 약제로서 유용하다. 세로토닌 5-HT3관련 질병의 예로는 시스플라틴 등의 제암제 사용으로 인해 유발되거나 방사선 치료에 의해 유발된 구토 뿐만 아니라 위장 운동 곤란증, 과민성 결장증, 두통, 신경통, 불안증, 우울증, 정신병 등이 있다.
세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에, 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물은 또한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 나타내기 때문에, 당해 화합물들은 변비 부작용을 유발시키지 않으면서 설사를 억제시킬 수 있는 소화 기관 기능 조절 약제로서 위장 운동 곤란증 및 과민성 결장증을 치료 및 예방하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물은 유리 염기 형태로 사용되거나 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 4의 화합물은 적당한 산 부가염 또는 4급 암모늄 염의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염으로서, 약제학적으로 허용되는 비-독성 염을 예로 들 수 있다. 이의 바람직한 예로는 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산과의 염; 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 하이드록시아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 카복실산과의 염; 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염; 및 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산과의 염이 있다. 또한, 화학식 3의 화합물은 화학식 3의 X-로 나타낸, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 음이온의 염으로서 투여된다. 이러한 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물의 염은 상응하는 유리 염기와 동일한 활성 수준을 나타낸다. 결과적으로, 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물, 이의 산 부가염 및 이의 4급 암모늄 염은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
보다 특히 바람직한 본 발명의 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
화학식 1의 화합물의 경우, 2-(4-피리딜)벤즈옥사졸, 2-(4-피페리딜)벤즈옥사졸, 2-(4-피페리딜)-5-메틸벤즈옥사졸, 5-클로로-2-(1-피페리딜)벤즈옥사졸 및5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸;
화학식 2의 화합물의 경우, 5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 6-메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 6-벤질리덴아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 6-아미노-5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 6-디메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5,7-디메틸-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸, 5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5-클로로-6-아미노-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸, 5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸 및 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸;
화학식 3의 화합물의 경우, 1-알릴-1-메틸-4-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드, 1-알릴-1-메틸-4-(6-아미노-5-클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드 및 1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드; 및
화학식 4의 화합물의 경우, 2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸.
활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 투여, 경피 투여 등) 투여 경로를 통해 사람과 사람 이외의 동물에게 투여할 수 있다.
따라서, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라서 적당한 투여형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여형의 예로는 정제, 캅슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등이 있으며, 비경구 투여형의 예로는 정맥내, 근육내 등의 주사제, 직장 투여용 제제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등이 있다. 이들 각종 형태의 제제는 일반적으로 사용된 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 만들 수 있다.
사용될 수 있는 비독성 충전제의 예로는 락토즈, 글루코즈, 옥수수 전분, 소르비톨, 결정질 셀룰로즈 등이 있으며, 붕해제의 예로는 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등이 있고, 결합제의 예로는 디메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 아카시아, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등이 있으며, 윤활제의 예로는 활석, 스테아르산마그네슘, 플리에틸렌 글리콜, 경화유 등이 있다.
주사제의 경우, 완충제, pH 조절제, 안정화제 등을 요구에 따라 종종 가할 수 있다.
약제학적 조성물내에 함유될 본 발명의 약제의 양은 투여형에 따라서 변할 수 있지만, 일반적으로, 총 조성물을 기준으로 하여, 0.05 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량%이다.
본 발명에 따르는 약제의 투여량은, 각각의 경우, 개개 환자의 연령, 체중, 성별, 질병차, 중증도 등을 고려하여 임의로 결정할 수 있지만, 일반적으로 소화 기관 기능 조절 약제로서 사용되는 경우에는, 성인 1일당 0.5 내지 1,000mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이며, 이러한 1일 용량은 1일 1회 투여하거나 이를 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물은 각종 방법으로 제조할 수 있지만, 바람직하게는 Y의 탄소원자가 벤즈옥사졸 환에 결합된 화합물의 경우에는 다음 전형적인 두가지 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pat00006
Figure pat00007
화학식 6의 화합물[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]을 화학식 7의 알데히드[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 10당량과 반응시켜, 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 탄소원자가 벤즈옥사졸 환에 결합된 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 화학식 6의 화합물[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]을 화학식 8의 카복실산[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 10당량과 반응시켜, 화학식 9의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같다]을 수득하고, 이를 폐환시켜 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 탄소원자가벤즈옥사졸 환에 결합된 화합물을 수득한다.
Y의 질소원자가 벤즈옥사졸 환에 결합된 화합물의 경우에는, 이를 바람직하게는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pat00008
화학식 10의 화합물[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 화학식 11의 질소 함유 환 구조의 화합물[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 50당량과 반응시켜 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 질소원자가 벤즈옥사졸 환에 결합된 화합물을 수득한다.
화학식 2 및 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 2 또는 화학식 4의 화합물은, 바람직하게는 다음 전형적인 두 가지 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pat00009
화학식 12의 화합물[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 2에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 화학식 1의 N-치환된 지환족 디아민[여기서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며, m은 화학식 2에서 정의한 바와 같다] 1 내지 50당량과 반응시켜 목적하는 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4,m 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다]을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 화학식 12의 화합물[여기서, R1,R2, R3및 R4는 모두 수소원자이거나 화학식 2에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 화학식 14의 지환족 디아민[여기서, m은 화학식 2에서 정의한 바와 같다]과 반응시켜 R5가 수소원자인 화학식 2의 화합물 또는 화학식 4의 화합물인 화학식 16의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 m은 위에서 정의한 바와 같다]로 전환시키고, 이어서 생성된 화합물을 화학식 16의 화합물[여기서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이고, X는 할로겐 원자이다] 1 내지 5당량과 반응시켜 목적하는 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4,m 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다]을 수득한다.
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 바람직하게는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pat00010
즉, 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 m은 화학식 2에서 정의한 바와 같고, R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이다]을 화학식 17의 화합물[여기서, R6은 화학식 3에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다] 1 내지 10당량과 반응시켜 목적하는 화학식 3의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4,R5,R6및 m은 위에서 정의한 바와 같고, X-는 할로겐 이온이다]을 수득한다.
화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물과의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화학식 9의 화합물은 화학식 6의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응을 티오닐 클로라이드 등의 염소화제 또는 DCC 등의 축합제의 존재하에 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 DMF 등의 용매 속에서 수행하면 용이하게 수득할 수 있다. 또한, 화학식 9의 화합물의 폐환 반응은 이러한 반응을 PPTS 등의 산 촉매의 존재하에 DMF 등의 용매 속에서 50 내지 150℃에서 반응시키거나 용매의 부재하에 폴리인산과 함께 50 내지 200℃에서 가열하는 경우에는 1 내지 24시간 이내에 신속히 완결된다.
화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물과의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 트리에틸아민 등의 알킬아민 염기의 존재하에 용매의 부재하에 또는 DMF 등의 용매 속에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화학식 12의 화합물과 화학식 13의 화합물 또는 화학식 14의 화합물과의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 트리에틸아민 등의 알킬아민 염기의 존재하에 용매의 부재하에 또는 DMF 등의 용매 속에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물과의 반응 또는 화학식 2의 화합물과 화학식 17의 화합물과의 반응에 의해 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물을 형성시키는 것은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 DMF 등의 용매속에서 서로 반응시키는 경우에 용이하게 수행할 수 있다.
다음 참조 실시예, 실시예 및 시험 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 예시할 목적이지 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니므로, 각종 변화 및 변형이 본 발명의 범위내에서 이루어질 수 있음을 인지해야 한다. 본 실시예에서 NMR 데이타는 400MHz NMR을 사용하여 측정하는 경우 TMS 내부 표준을 기준으로 한 δ값이다.
참조 실시예 1
5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸
2-아미노-4-클로로페놀 2g 분획을 에탄올 150ml에 용해시키고, 이 용액을 이황화탄소 80ml 및 수산화칼륨 937mg와 혼합한 다음, 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류하는 오일상 혼합물을 1N 염산 수용액 50ml와 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시킴으로써, 연황색 표제 화합물(1.3g)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 6.97(1H, dd), 7.14(1H, d), 7.17(1H, d)
MS(EI): m/z 185(M+)
실시예 1
5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸 300mg 분획을 무수 벤젠 50ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 오염화인 404mg과 혼합한 다음, 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 용액을 교반시키면서 빙욕 속에서 냉각시키고, 이에 1-메틸피페라진을 1.6g 가한다. 30분 동안 교반한 후, 빙욕을 꺼내어 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이러한 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(121mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.35(3H, s), 2.60(4H, t), 3.70(4H, t), 7.02(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.28(1H, d)
MS(EI): m/z 251(M+)
실시예 2
1-알릴-1-메틸-4-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드
5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 30mg 분획을 DMF 5ml에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 교반하고 알릴 요오다이드 100mg과 혼합한 다음, 12시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 LH-20 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(36mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.35(3H, s), 2.60(4H, t), 3.70(4H, t), 7.02(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.28(1H, d)
MS(FAB): m/z 292(M+)
실시예 3
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DCl) δ값: 2.39(6H, s), 3.03(3H, s), 3.30(2H, t), 3.64(2H, t), 3.75(2H, d), 4.41(2H, d), 6.83(1H, s), 7.00(1H, s)
MS(EI): m/z 245(M+)
실시예 4
1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 2의 과정을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 3.13(3H, s), 3.50-3.70(4H, m), 3.85-3.95(2H, m), 4.03-4.13(2H, m), 4.12(2H, d), 5.65-5.75(2H, m), 6.00-6.15(1H, m), 6.68(1H, s), 6.89(1H, s)
FS(FAB): m/z 286(M+)
실시예 5
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
(a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 1의 과정을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.52(3H, s), 2.77(4H, t), 3.92(4H, t), 7.50(1H, s), 8.15(1H, s)
MS(EI): m/z 296(M+)
(b) 위의 단계(a)에서 수득한 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 50mg 분획을 메탄올 10ml에 용해시키고, 이 용액을 1N 염산 수용액 3ml 및 Pd/C 촉매 10mg와 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에농축시킨다. 잔류하는 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(38mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.30(3H, s), 2.54(4H, t), 3.59(4H, t), 6.82(1H, s), 7.09(1H, s)
MS(EI): m/z 266(M+)
실시예 6
6-메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 50mg 분획을 포름산 5ml에 용해시키고, 이 용액을 포름알데히드 3ml와 혼합한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축시키고, 생성된 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(28mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.32(3H, s), 2.55(4H, t), 2.70(3H, s), 3.6-3.7(4H, m), 6.85(1H, s), 7.21(1H, s)
MS(EI): m/z 280(M+)
실시예 7
1-알릴-1-메틸-4-(6-아미노-5-클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 50mg 분획을 DMF 5ml에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 교반하면서 알릴 브로마이드 135mg와 혼합한 다음, 2시간 더 교반한다. 이후, 용매를 감압하에 증발시키고, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(15mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 3.17(3H, s), 3.5-3,7(4H, m), 3.8-4.2(4H, m), 4.13(2H, d), 5.65-5.8(2H, m), 6.0-6.15(1H, m), 6.93(1H, s), 7.20(1H, s)
MS(EI): m/z 306(M+)
실시예 8
6-벤질리덴아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 30mg 분획을 무수 톨루엔 20ml에 용해시키고, 이 용액을 벤즈알데히드 1ml와 혼합한 다음, 6시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류하는 오일상 물질을 헥산과 혼합한 다음, 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 백색 표제 화합물(24mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.32(3H, s), 2.58(4H, t), 3.70(4H, t), 7.25(1H, s), 7.30(1H, s), 7.4-7.55(3H, m), 7.9-8.0(2H, m), 8.48(1H, s)
MS(EI): m/z 354(M+)
실시예 9
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸 100mg 분획을 무수 톨루엔 20ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 오염화인 150mg과 혼합한 다음, 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 교반시키면서 빙욕 속에서 냉각시키고 이에 피페라진 500mg을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 빙욕을 꺼내어 실온에서 1시간 동안 교반한 다음ㅡ 이러한 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 수층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 감압하에 농축시킨다. 이후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제하여 백색 표제 화합물(40mg)을 수득한다.
1H-NMR(DCl) δ값: 2.39(3H, s), 3.35(4H, t), 4.05(4H, t), 3.75(2H, d), 7.12(1H, d), 7.24(1H, s), 7.39(1H, s)
MS(EI): m/z 217(M+)
실시예 10
6-아미노-5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸
(a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 9의 과정을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.91(4H, t), 3.68(4H, t), 7.30(1H, s), 7.98(1H, s)
MS(EI): m/z 282(M+)
(b) 단계(a)에서 수득한 5-클로로-6-니트로-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 3.08(4H, t), 3.63(4H, t), 6.82(1H, s), 7.09(1H, s)
MS(EI): m/z 252(M+)
실시예 11
6-디메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸 40mg 분획을 메탄올 5ml에 용해시키고, 이 용액을 1N 염산 수용액 1ml, 포름알데히드 1ml 및 Pd/C 촉매 20mg와 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 약 1ml로 되도록 농축시킨다. 이에 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH값이 약 7.5로 되도록 조절하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한다. 이어서, 이렇게 하여 수집한 결정을 감압하에 건조시켜 백색 표제 화합물(10mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.30(3H, s), 2.54(4H, t), 2.73(3H, s), 3.59(4H, t), 7.22(2H, s)
MS(EI): m/z 294(M+)
실시예 12
2-(4-피리딜)벤즈옥사졸
피리딘-4-알데히드 500mg 분획을 아세트산 15ml에 용해시키고, 이 용액을 o-아미노페놀 509mg과 혼합한 다음, 100℃에서 6시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류하는 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 연황색 표제 화합물(90mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 7.4-7.5(2H, m), 7.64(1H, d), 7.83(1H, d), 8.10(2H, d), 8.81(2H, d)
MS(EI): m/z 180(M+)
실시예 13
5,7-디메틸-2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤즈옥사졸 50mg 분획을 니트로메탄 5ml에 용해시키고, 이 용액을 피페라진 240mg과 혼합한 다음, 12시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류하는 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 표제 화합물(35mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ값: 2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 2.86(4H, t), 3.54(4H, t), 6.59(1H, s), 6.82(1H, s)
MS(EI): m/z 231(M+)
실시예 14
2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸
무수 피페라진(5.6g)을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고, 이에 트리에틸아민(4.5ml)을 연속적으로 가한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 2-클로로벤즈옥사졸(3.7ml)을 소분획으로 나누어 적가하고, 45분 동안 교반한다. 반응 용액을 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 포화 염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올)로 정제하여 표제 화합물 2-(1-피페라지닐)벤즈옥사졸(4.751g)을 황색 결정질 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.99(4H, t), 3.48(1H, s), 3.68(4H, t), 7.02(1H, dt), 7.16(1H, dt), 7.25(1H, dd), 7.36(1H, dd)
ESIMS: m/z 204(M++ 1)
실시예 15
2-(4-피페리딜)벤즈옥사졸
2-아미노페놀(200mg) 및 4-피페리딘카복실산(236mg)을 폴리인산(1g)과 혼합하고, 180℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH가 12로되도록 조절하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-피페리딜)벤즈옥사졸(311.5mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.89(2H, ddd), 2.16(2H, dd), 2.79(2H, dt), 3.20(1H, t), 3.23(1H, t), 3.05-3.15(1H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.66-7.72(1H, m)
EIMS: m/z 202(M+)
실시예 16
2-(4-피페리딜)-5-메틸벤즈옥사졸
2-아미노-4-메틸페놀(400mg) 및 4-피페리딘카복실산(420mg)을 폴리인산(2g)과 혼합하고, 180℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH가 12로 되도록 조절하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-피페리딜)-5-메틸벤즈옥사졸(586mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.87(4H, t), 2.14(1H, d), 2.46(3H, s), 2.79(2H, t), 3.04-3.14(1H, m), 3.21(2H, d), 7.10(1H, d), 7.35(1H, d), 7.47(1H, s)
EIMS: m/z 216(M+)
실시예 17
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤즈옥사졸
오염화인(227mg)을 무수 톨루엔(3ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급된 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-5-메틸벤즈옥사졸(150mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(1ml)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤즈옥사졸(188mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 2.52(4H, t), 3.71(4H, t), 6.82(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.15(1H, s)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 18
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤즈옥사졸
오염화인(302mg)을 무수 톨루엔(4ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-6-메틸벤즈옥사졸(200mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(1.34ml)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤즈옥사졸(166mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.35(3H, s), 2.40(3H, s), 2.52(4H, t), 3.70(4H, t), 6.97(1H, d), 7.07(1H, s), 7.23(1H, d)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 19
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤즈옥사졸
오염화인(454mg)을 무수 톨루엔(6ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한2-머캅토-7-메틸벤즈옥사졸(300mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.0ml)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤즈옥사졸(392mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.42(3H, s), 2.53(4H, t), 3.73(4H, t), 6.83(1H, d), 7.06(1H, t), 7.19(1H, d)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 20
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤즈옥사졸
오염화인(454mg)을 무수 톨루엔(6ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-5,7-디클로로벤즈옥사졸(400mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.0ml)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤즈옥사졸(89.9mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.53(4H, t), 3.75(4H, t), 7.00(1H, d), 7.18(1H, d)
EIMS: m/z 285(M+), 287(M++ 2), 289(M++ 4)
실시예 21
2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸
오염화인(498mg)을 무수 톨루엔(8ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토나프토[1,2-d]옥사졸(400mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.2ml)을 적가한다. 20분간 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(94.9mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.38(3H, s), 2.57(4H, t), 3.80(4H, t), 7.44(1H, t), 7.47-7.55(3H, m), 7.88(1H, d), 8.32(1H, d)
EIMS: m/z 267(M+)
실시예 22
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤즈옥사졸
(a) 오염화인(1.37g)을 무수 톨루엔(18ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-5-니트로벤즈옥사졸(900mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(6.09ml)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-니트로벤즈옥사졸(56.1mg)을 황색 결정질 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.37(3H, s), 2.56(4H, t), 3.71(4H, t), 7.68(1H, d), 7.96(1H, d), 8.34(1H, s)
EIMS: m/z 262(M+)
(b) 위의 단계(a)에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-니트로벤즈옥사졸(26mg)을 아세트산(2ml)에 용해시키고, 이 용액을 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합한 다음, 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반한다. 그후, 반응 용액을 셀 라이트를 통과시켜 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤즈옥사졸(6.3mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.56(4H, t), 3.64(4H, t), 6.49(1H, dd), 6.91(1H, d), 7.33(1H, d)
EIMS: m/z 233(M++ 1)
실시예 23
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤즈옥사졸
(a) 오염화인(764mg)을 무수 톨루엔(9ml)에 용해시키고, 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-6-니트로벤즈옥사졸(600mg)과 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반한다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(3.4ml)을 적가한다. 20분동안 교반한 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로벤즈옥사졸(668.9mg)을 황색 결정질 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.37(3H, s), 2.56(4H, t), 3.81(4H, t), 7.32(1H, d), 8.14(1H, d), 8.19(1H, dd)
EIMS: m/z 262(M+)
(b) 상기 단계(a)에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로벤즈옥사졸을 아세트산(2ml)에 용해시키고, 이 용액을 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합한 다음, 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반한다. 그후, 반응 용액을 셀 라이트를 통과시켜 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤즈옥사졸(35mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.57(4H, t), 3.69(4H, t), 4.30(1H, brs), 6.55(1H, dt), 6.67(1H, t), 7.15(1H, dd)
EIMS: m/z 233(M++ 1)
실시예 24
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸
참조 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 수득한 2-머캅토-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(10ml)에 용해시키고, 이 용액을 N-메틸피페라진(0.5ml)와 혼합한 다음, 밤새 가열하여 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 물과 혼합한 다음 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸(134mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.54(4H, t), 3.75(4H, t), 7.30(2H, d), 7.57(1H, s)
LCMS: m/z 286(M++ 1)
실시예 25
1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 17에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤즈옥사졸(21mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(0.15ml)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(28mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ2.43(3H, s), 3.28(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 3.98-4.10(2H, m), 4.14-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.12-6.25(1H, m), 6.99(1H, d), 7.21(1H, s), 7.30(1H, d)
LCMS: m/z 272(M+)
실시예 26
1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 25에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸(29mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(30mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ3.29(3H, s), 3.65-3.80(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 4.22-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.10-6.30(1H, m), 7.49(1H, d), 7.61(1H, d), 7.65(1H, s)
LCMS: m/z 326(M+)
실시예 27
1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 18에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤즈옥사졸(15mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(51μl)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(15mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ2.45(3H, s), 3.27(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 3.95-4.10(2H, m), 4.10-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.10-6.25(1H, m), 7.10(1H, d), 7.26(1H, s), 7.27(1H, d)
LCMS: m/z 272(M+)
실시예 28
1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 19에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤즈옥사졸(23mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(34mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ2.49(3H, s), 3.28(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 4.00-4.15(2H, m), 4.15-4.30(4H, t), 5.80-6.00(2H, m), 6.10-6.30(1H, m), 6.99(1H, d), 7.16(1H, t), 7.20(1H, d)
FABMS: m/z 272(M+)
실시예 29
1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 20에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤즈옥사졸(20mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(59μl)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(27mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ3.28(3H, s), 3.65-3.77(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 4.20-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.12-6.25(1H, m), 7.23(1H, d), 7.33(1H, d)
LCMS: m/z 326(M+)
실시예 30
1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 21에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(27mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 이렇게 하여 침전된 고체 물질을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤즈옥사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(33mg)를 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 3.30(2H, s), 3.75-3.80(4H, m), 4.18-4.20(2H, m), 4.20-4.32(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.15-6.30(1H, m), 7.52(1H, dt), 7.61(1H, dt), 7.66(1H, d), 7.71(1H, d), 7.99(1H, d), 8.32(1H, d)
FABMS: m/z 308(M+)
실시예 31
5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-7-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸피페라진(0.55ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 3일 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸(270mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.37(3H, s), 2.53(4H, t), 3.72(4H, t), 6.81(1H, d), 7.14(1H, d)
SIMS: m/z 266(M++ 1), 268(M++ 3)
실시예 32
5-클로로-2-(1-피페리딜)벤즈옥사졸
2-아미노-4-클로로페놀(400mg)과 4-피페리딘카복실산(360mg)을 크실렌(30ml) 중의 폴리포스페이트(2g)와 혼합하고, 180℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH가 12로 되도록 조절하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 5-클로로-2-(1-피페리딜)벤즈옥사졸(218mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.60-1.75(2H, m), 1.99(2H, d), 2.61(2H, t), 2.99(2H, d), 3.00-3.20(1H, m), 4.02(1H, brs), 7.39(1H, dd), 7.72(1H, d), 7.81(1H, d)
EIMS: m/z 236(M+), 238(M++ 2)
실시예 33
5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-6,7-디메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸피페라진(1.54ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 29시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제 화합물 5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸(260mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.36(3H, s), 2.54(4H, t), 3.72(4H, t), 7.20(1H, s)
SIMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 34
5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸
5,7-디클로로-6-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸피페라진(0.94ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 29시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸(163mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.36(3H, s), 2.47(3H, s), 2.53(4H, t), 3.74(4H, t), 7.26(1H, s)
EIMS: m/z 299(M+- 1)
실시예 35
5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(124mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.10(2H, m), 2.64(2H, t), 2.76(2H, t), 3.80(2H, t), 3.86(2H, t), 6.79(1H, d), 7.11(1H, d), 7.14(1H, s)
SIMS: m/z 246(M++ 1)
실시예 36
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(220mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(0.76ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(110mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.10(2H, m), 2.34(3H, s), 2.36(3H, s), 2.39(3H, s), 2.60-2.65(2H, m), 3.76-3.87(4H, m), 6.62(1H, s), 6.98(1H, s)
SIMS: m/z 260(M++ 1)
실시예 37
5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-7-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(266mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.07(2H, m), 2.37(3H, s), 2.40(3H, s), 2.63(2H, t), 2.74(2H, t), 3.79(2H, t), 3.85(2H, t), 6.78(1H, d), 7.13(1H, d)
SIMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 38
5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-7-에틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.17ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 5시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(211mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ1.29(3H, t), 2.00-2.10(2H, m), 2.41(3H, s), 2.62-2.66(2H, m), 2.72-2.80(4H, m), 3.79(2H, t), 3.83-3.88(2H, m), 6.80(1H, d), 7.14(1H, d)
SIMS: m/z 294(M++ 1), 296(M++ 3)
실시예 39
5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-6-메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(183mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.07(2H, m), 2.37(3H, s), 2.40(3H, s), 2.63(2H, t), 2.74(2H, t), 3.79(2H, t), 3.85(2H, t), 6.78(1H, d), 7.13(1H, d)
FABMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 40
2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸
2-머캅토-나프토[1,2-d]옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(2.48ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(137mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.04-2.12(2H, m), 2.41(3H, s), 2.65(2H, t), 2.79(2H, t), 3.94(2H, t), 3.89(2H, t), 7.43(1H, t), 7.50(2H, s), 7.52(1H, t), 7.88(1H, d), 8.33(1H, d)
EIMS: m/z 281(M+)
실시예 41
5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
5-클로로-2-머캅토벤즈옥사졸(1g)을 톨루엔(50ml)에 용해시키고, 이 용액에 N-메틸호모피페라진(3.3ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸(882mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.03-2.10(2H, m), 2.42(3H, s), 2.65-2.70(2H, m), 2.76-2.82(2H, m), 3.75-3.88(4H, m), 6.94(1H, d), 7.13(1H, d), 7.30(1H, s)
EIMS: m/z 265(M+)
실시예 42
5-클로로-6-아미노-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸
(a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤즈옥사졸을 사용하여, 실시예 41의 과정을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸을 수득한다.
(b) 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤즈옥사졸 50mg 분획을 메탄올 15ml에 용해시키고, 생성된 용액을 1N 염산 수용액 5ml 및 Pd/C 촉매 30mg과 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 잔류하는 오일상 물질을 1N 염산 5ml와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 이에 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH 값이 8로 되도록 조절하고, 이렇게하여 침전된 결정을 여과하여 수집하여 표제 화합물(16mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ2.02-2.13(2H, m), 2.42(3H, s), 2.60-2.70(2H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.77-3.95(4H, m), 6.82(1H, s), 7.29(1H, s)
MS(EI): m/z 280(M+)
실시예 43
5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤즈옥사졸(109mg)을 톨루엔(6ml)에 용해시키고, 이 용액을, 문헌[참조: Carib. J. Sci., 14, 77(1974)]에 기재된 방법에 따라 수득한 1,4-디아자사이클로옥탄(1.93g)과 혼합한 다음, 이를 3시간 동안 가열하면서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 이렇게 하여 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=5:1)로 정제하여 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸(271mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.88(4H, quin), 2.36(3H, s), 2.38(3H, s), 3.24(2H, t), 3.41(2H, t), 3.88(2H, t), 4.10(2H, t), 6.67(1H, s), 7.00(1H, s)
SIMS: m/z 260(M++ 1)
실시예 44
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸
5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸(135mg)을 메탄올(3ml)에 용해시키고, 이 용액을 37% 포름알데히드 용액(1ml) 및 1N 염산(0.5ml)과 혼합한다. 이를 추가로 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합하고, 수소 대기하에 밤새 교반한다. 셀 라이트 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 에틸 아세티이트로 세척하고, 용매를 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 수층을 탄산칼륨으로 pH가 8로 되도록 조절한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤즈옥사졸(50mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.60-1.70(2H, m), 1.92(2H, quin), 2.35(3H, s), 2.37(3H, s), 2.44(3H, s), 2.55-2.65(2H, m), 2.75-2.90(2H, m), 3.70-3.76(2H, m), 3.82(2H, t), 6.61(1H, s), 6.98(1H, s)
SIMS: m/z 274(M++ 1)
제형 실시예 1
정제의 제조
실시예 13의 화합물(10.0g)을 락토즈(85.5g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 HPC-SL(2.0g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 L-HPC, LH-22(2.0g) 및 정제수(9.0g)와혼합하고, 생성된 혼합물을 과립화, 건조 및 그레이딩한 다음, 이렇게 하여 수득한 과립을 스테아르산마그네슘(0.5g)과 혼합하고, 정제화하여 정제당 실시예 13의 화합물을 10mg 함유하는 정제를 수득한다.
제형 실시예 2
미세 서브틸라(fine subtilae)의 제조
실시예 13의 화합물(10.0g)을 락토즈(960g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 HPC-SL(20.0g) 및 정제수(90.0g)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 과립화, 건조, 그레이딩 및 스크리닝한 다음, 스테아르산마그네슘(10.0g)과 혼합하여 1.0g당 실시예 13의 화합물을 10mg 함유하는 미세 서브틸라를 수득한다.
시험 실시예 1
독성 시험
본 발명의 실시예 13의 화합물 또는 실시예 28의 화합물을 물에 용해시키고, 생후 5주된 숫컷 마우스(5마리)에게 경구 투여한다. 실시예 13의 화합물 또는 실시예 28의 화합물을 300mg/kg 투여한 경우에도 사망한 동물은 발견되지 않았다.
시험 실시예 2
5-HT3수용체 활성화 작용 시험
본 발명에 따르는 신규한 및 공지된 벤즈옥사졸 화합물 중 대표적인 화합물 및 일본 공개특허공보 제(평)6-345744호에 기재된 화합물, 즉 5-메톡시-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈옥사졸(A) 및 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[2,3-d]옥사졸(B)을 대상으로 다음 방법을 사용하여 이들의 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 시험 화합물은 실시예 번호로써 나타내었다.
하틀리(Hartley) 숫컷 기니아 피그(500 내지 800g)의 회장으로부터 약 20mm의 종방향 근육 샘플을 준비한다. 이와 같이 준비한 샘플 각각을 약 0.5g의 휴지 장력으로 마그누스 튜브(Magnus tube) 속에서 늘어뜨려 정적 수축 반응을 평가한다. 앞서 0.3μM 세로토닌 5-HT로 1시간 동안 2회 처리한 샘플에 세로토닌 5-HT를 0.1 내지 30μM의 농도로 투여하여 세로토닌 5-HT4수용체를 탈감작화시킨다. 이러한 과정에서 세로토닌 5-HT3수용체에 의해 매개되는 농도 의존성 수축 반응이 관찰되는 경우, 최대 반응은 10μM인 것으로 밝혀졌다.
i.a. 값은 세로토닌 5-HT 수용체 10μM에 의해 수득된 최대 수축 반응을 1로서 간주할 때 각각의 화합물의 최대 반응비로서 표현된다. pD2값은 농도(몰 농도)의 -log 값으로 나타내며, 이 값을 이용하여 각각의 시험 화합물의 최대 수축 반응의 50%가 수득될 수 있다. 또한, 세로토닌 5-HT3수용체에 대한 각각의 시험 화합물의 길항 작용은 처리 이전에 세로토닌 5-HT 10μM를 샘플에 투여하여 수득한 수축에 대한 각각의 시험 샘플 10mM으로 처리시킨 샘플에 세로토닌 5-HT(Sigma) 10μM를 투여하여 수득한 수축의 억제비로써 산정한다.
Figure pat00011
화합물 A는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용은 나타내지만, 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용은 나타내지 않는다. 또한, 화합물 B는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용은 나타내지만, 이의 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용은 본 발명의 화합물에 비해 약하다. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따르는 신규한 및 공지된 벤즈옥사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에도 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌 우수한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 지닌 것으로 확인되었다.
본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다.
따라서, 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 활성화 작용을 모두 지닌 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화 기능을 보유한다. 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 시스플라틴 등의 제암제 사용에 의해 유발되거나 방사선 치료에 의해 유발된 구토의 억제 및 위장 운동 곤란증, 과민성 결장증 등의 예방 및 치료에 대해서 뿐만 아니라 두통, 신경통, 불안, 우울증, 정신병 등의 치료에 대해서도 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다. 이들은 변비 부작용을 유발시키지 않는 지사제로서 위장 운동 곤란증 및 과민성 결장증의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
본 발명을 이의 특정 양태를 참고하여 보다 상세히 설명하였지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고서도 다양한 변화 및 변형이 본 발명내에서 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (4)

  1. 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
    Figure pat00012
    위의 화학식 2에서,
    R1내지 R4는, 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자; 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹인 저급 알킬 그룹; 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹인 저급 알케닐 그룹; 또는 치환되지 않거나 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 아미노 그룹이거나,
    R1과 R2의 2개의 그룹이 함께 결합하여 벤젠 환 구조를 형성할 수 있고, 단, R1내지 R4모두가 수소원자인 화합물은 제외되며,
    R5는수소원자이고
    m은2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2에서의 R1내지 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자, 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이거나, R1과 R2의 2개의 그룹이 함께 결합하여 벤젠 환을 형성할 수 있고, m이 2 또는 3의 정수인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 소화 기관 기능 장애치료 및 예방용 약제.
  4. 제1항 또는 제2항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 설사 치료 및 예방용 약제.
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