JPH05501555A

JPH05501555A - ムスカリンレセプター拮抗薬

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Publication number: JPH05501555A
Application number: JP2515785A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレクサンダー・ロデリック; クロス，ピーター・エドワード
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1989-12-12
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: GR3019036T3; PT96143B; EP0505377B1; ATE132488T1; IE904462A1; CA2067816A1; FI922344A; DE69024663T2; FI922344A0; DK0505377T3; DE69024663D1; JPH0684370B2; ES2082013T3; GB8928041D0; US5281601A; WO1991009015A1; FI104719B; CA2067816C; EP0505377A1; IE70733B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ムスカリンレセプター拮抗薬本発明は特定の３−置換ピロリジン誘導体に関する０本発明化合物は、平滑筋ムスカリン部位に対し心臓ムスカリン部位よりも選択的であり、何らの著しい抗ヒスタミン活性をも有しないムスカリン欅レセプター拮抗薬である。したがってこの化合物は、たとえば消化管、気管および膀胱に見られる平滑筋の変化した運動性および／または緊張を伴なう疾患の治療に有効である。このような疾患には過敏性腸症候群、愁室疾患、尿失禁、食道無弛緩および慢性閉塞性気道疾患が装本発明によれば、次式：（式中、Ｙは直接結合、−ｃＨｔ−１−（ＣＨ，）、−１−ＣＨ，Ｏ−または−ＣＨＩ　Ｓ−を表わし；Ｒ１は次式：％式％Ｃ式中、Ｒ１およびＲ１は各々独立して水素原子、Ｃ，−Ｃ，のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ４のアルコキシ基、−（ＣＨ，）、ＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、−（ＣＨ□）、ＮＲ’　Ｒ’　、−Ｃｏ　（Ｃ，〜Ｃ４のアルキル）、−０ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ４のアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ，のアルキ７Ｌ７）　、　Ｃ（ＯＨ）（ＣＩ　”−Ｃｍ　のフル＃ル’）ｔ−ＳＯｚ　ＮＨｚ、−（ＣＨ，）、Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’または−（ＣＨ，）、−Ｃｏｏ　（Ｃ，〜Ｃ４のアルキル）を表わし：Ｒ４およびＲｓは各々独立して水素原子またはｃ、−Ｃ４のアルキル基を表わし；ｎは０．　１または２を表わし；ＸおよびＸＩは各々独立して０またはＣＨ２を表わし；ｍは１．２または３を表わし、そして “Ｈｅｔ″はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物およびその薬剤上許容されうる塩が提供される。

“ハロゲン原子”は、Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを意味する。炭素原子数３または４のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または枝分れ鎖でよい。好ましいアルキルおよびアルコキシ基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキシ基である。

ｍは１が好ましい。

Ｒ１は好ましくは次式：（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子および水酸基から選択され、ＸおよびＸＩは前記で定義されたものである）で表わされる基である。

Ｒ１は最も好ましくは、次式：％式％Ｙは好ましくは直接結合、−ＣＨ２−または−（ＣＨｚｂ−である。

Ｙは最も好ましくは−Ｇ　Ｈｚ−である。

式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩には、酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、コハク酸塩および酒石酸塩が含まれる。薬剤上許容されうる塩のさらに包括的リストについては、たとえば↑ｂｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅ−ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｖｏ、　６６　、　Ｎａ　１．１９″′７７年１月、ｐｉ−１９を参照せよ、これらの塩は、常法によりたとえば、適当な溶媒たとえばエタノール中で遊離塩基と酸の溶液を混合し、酸付加塩を沈でん物としてまたは溶液の蒸発のいずれかにより回収する等により調製されうる。

式（１）で表わされる化合物はたとえば以下のような幾つかの経路で調製される：に路へこれは以下のように示される：（■）　（■）ＹおよびＲ１は式（１）で定義したものであり、Ｑは脱離基たとえばＢｒ、Ｃ１，Ｌ　Ｃ，〜Ｃ４のアルカンスルホニルオキシ１＆（たとえばメタンスルホニルオキシＳ）、ヘンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくはＱはＣ１、Ｂｒ、■またはメタンスルホニルオキシ基である。

反応は好ましくは酸受容体たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、および適当な有機溶媒たとえばジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル中、還流温度までで実施される。６０〜１２０１の反応温度が一般に好ましく、還流下に反応を行なうのが最も都合が良い、過剰の塩基が存在するのであれば化合物（■）を酸付加塩の形（たとえば臭化水素酸塩またはギ酸塩）で使用することができる。ヨウ素原子がしばしば特に好ましい脱離基であるが、しかし時によると出発物質（ＩＩＩ）が塩化物として最も簡単に入手されうろことがあるので塩化物としての化合物（Ｉ［［）を用いて、しかしながらヨウ化物たとえばヨウ化ナトリウムまたはカリウムの存在下に反応を実施することもできる。生成物（１）は常法により単離しそして精製することができる。

所望の立体化学を有する最終生成物を得るには３−および３′−位に適当な立体化学を有する出発物質を用いるとよい。

式（ｎ）で表わされる出発物質は、たとえば以下の調製例の項で記載するよって常法によりｔＩＷされうる公知化合物である。しかしながら、実施例で用いた式（ＩＩＩ）の出発物質のうち、新規なものはいずれのｌＩ］ｌも以下の調製例の項で記載する。

扛路旦これには、式（ＩＶ）で表わされる中間体を、濃鉱酸好ましくは濃塩酸とともに、そして還流下に加熱することにより式（ＩＶ）で表わされる中間体を閉環させることが含まれる：出発物質（■）は常法によりそして以下の調製例の項で示されたようにして得られうる。

経路旦この経路には、式中Ｙが−Ｇ　Ｈｚ−であり、Ｒ’が２−もしくは４−ピリジルまたはピラジニル基を表わす化合物の調製に有用であり、そして式（ＩＩ）で表わされる化合物（経路Ａ参照）を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニルピラジンと反応させることを含む。

反応は一般に、たとえば約６０〜１１０℃好ましくは還流下にて適当な有機溶媒たとえばジオキサン中にて加熱することにより行なわれる。ある場合には、塩基性（好ましくは有機溶媒たとえば水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム〔 “トリトン（Ｔｒｔｔｏｎ）　Ｂ”〕に溶解する強塩基）触媒または酸性（好ましくはＣ８〜Ｃ４アルカン酸）触媒の使用が有利である。

式中Ｒ１が置換されたフェニル基である式（Ｉ）で表わされる化合物の幾つかは、以下のように式（１）で表わされる他の化合物へ転化することができる：（ａ）フェニル基における一ＣＯ！（Ｃ４〜Ｃ４アルキル）置換基を−ＣＨ，ＯＨへ選択的に還元することができる。水素化アルミニウムリチウムは最も適当な還元剤である０反応は一般に適当な有機溶媒たとえばエーテル中において、０°〜室温の間で実施される。メチルエステルの形で出発物質を使用することが一般に最も便利である。

（ｂ）フェニル基におけるヒドロキシ置換基を、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルクロリドもしくはプロミドまたは式：　（Ｃ８〜Ｃ４アルキル・Ｃｏ）＊Ｏで表わされるアルカン酸無水物を用いてアシル化することにより、−０ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）へ転化することができる。酸受容体の存在が好ましい１反応は一般に適当な有機溶媒たとえばジオキサン中はぼ室温にて実施される。

（Ｃ）フェニル基における一Ｃｏ　（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）置換基を、式ニーＣＨ（ＯＨ）（ＣＩ−Ｃ，アルキル）で表わされる置換基へ還元することができる。適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである０反応は一般に適当な有機溶媒たとえばメタノール中０°〜室温にて実施される。

（ｄ）−（ＣＨＩ）、ＣＯＯ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換基であって好ましくはアルキル基がメチル基である基を、アンモニアまたは適当なアミンＲ’　Ｒ’　ＮＨを用いた反応により、−（ＣＨり、Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’へ転化することができる。Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合、有機溶媒たとえばメタノールもしくはエタノール中のアンモニアまたはボンベ中の純粋アンモニアを用いた反応を実施することもできるが一般にはアンモニア（０，８８０）水を使用することが最も便利である。メチルアミンとの反応をエタノール中で行なうのが最も便利である。室温で反応が満足な速さで進行する場合もあるが、一般には１２０”Ｃまで好ましくは６０−１００℃まで加熱することが必要である。揮発性アミンについてはボンベ中で反応を実施するのが最も良い。

（ｅ）ヒドロキシ置換基を最初に塩基たとえば炭酸カリウムと反応させ、次いでＣ１〜Ｃ４アルキルニーシトまたはプロミドと反応させることにより、Ｃ７〜Ｃ。

アルコキシ基へ転化することができる０反応は一般に溶媒たとえばジオキサンまたはアセトン中、好ましくは還流下に実施される。

（ｆ）フェニル基におけるヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基を、最初に塩化チオニルと反応させ、二番目にアンモニアまたは適当なアミンＲ’Ｒ３ＮＨと反応させることにより、−ＣＨｚ　ＮＲ’　Ｒ５ｔたは−（ＣＨｌ）、ＮＲ’Ｒ’へ転化することができる。塩化チオニルとの反応は一般に、たとえば塩化メチレンのような溶媒中、好ましくは還流下に、加熱しながら実施される。

アンモニアまたはアミンとの反応は一般に、たとえば塩化メチレンのような溶媒中好ましくは還流下に加熱しながら実施される。アンモニアまたはアミンとの反応は一般に、溶媒たとえばエタノール中で実施され、そして例えば還流下での加熱が必要なこともある。

（ｇ）　ｃｏ　（ｃ＋　＝ｃａアルキル）置換基を、Ｃ３〜ｃ４アルキルリチウムまたはＣ１〜Ｃ４アルキルマグネシウムプロミド、クロリドもしくはヨーシト（たとえばメチルリチウム、メチルマグネシウム　プロミド、メチルマグネシウムヨーシトまたはメチルマグネシウム　クロリド）と反応させることにより、− Ｃ（ＯＨ）（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）８へ転化することができる０反応は一般に溶媒たとえばエーテル中Ｏ″Ｃ〜室温までの温度で行なわれる。

（ｈ）ヨウ素置換基を、塩基（たとえば炭酸カリウム）およびパラジウム（旧触媒〔たとえばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド〕を含む０１〜Ｃ４アルカノール中の一酸化炭素と、一般に約室温にて反応させることにより、Ｃ９〜Ｃ，アルコキシカルボニル基へ転化することができる。

ムスカリン　レセプター拮抗薬としての化合物の選択性を以下に測定することができる。

オスのモルモットを犠牲にし、回腸、気管、膀胱および右心房を摘出し、９５％０８および５％ＣＯｔで通気された生理食塩水中に３２℃で１ｇの静止張力下に吊した０回腸、膀胱および気管の収縮を、等張（回腸）または等尺（膀胱および気管）変換器を用いて記録する。自発的に拍動する右心房の収縮頻度は等尺的に記録された収縮からめる。

アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀胱および右心房）のいずれかに対する投与反応曲線を、最大反応が得られるまで作動薬の各投与量に対する１〜５分間の接触時間を用いて測定する。器官浴を排水し、試験化合物の最少投与量を含む生理食塩水で再び満たす、試験化合物を２０分間組織と平衡化させ、作動薬投与量−反応曲線の作成を最大反応が得られるまで繰り返す。器官浴を排水し、試験化合物の二番目の濃度を含む生理食塩水で再度溝たし、上記手法を繰り返す、一般に４つの試験化合物濃度を各々の組織において評価する。

元と同し反応を生ずる作動薬濃度を二倍にする試験化合物の濃度を測定する（ｐＡｚ値−アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）およびシールド（Ｓｃｈｉｌｄ）（１９５９）　、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１土、４８ −５８）、上記分析技術を用いて、ムスカリン　レセプター拮抗薬に対する＆ＩＭ！選択性を測定する。

心拍数の変化と比較した作動薬誘因気管支狭窄または胃腸もしくは膀胱収縮に対向する活性を、麻酔をかけた犬において測定する。経口活性は、たとえば意識のある犬において心拍数、瞳孔径および胃腸の動きに対する化合物の効果を測定することにより評価される。

他のコリン作動性部位に対する化合物の親和性は、静脈内または腹腔内投与後のいずれかのマウスにおいて評価される。すなわち、瞳孔径を二倍にする投与量ならびに静脈内オキソトレモリンに対応する流８症および振戦を５０％まで阻止する投与量を測定する。

平滑筋の変化した運動性および／または緊張性の変調を伴なう疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の予防または治療的処置においてヒトへ投与するために、化合物の経口投与量は一般に平均的成人患者（７０ｋｇ）に対し一日３．５〜３５０■の範囲である。すなわち代表的成人患者に対し、個々の錠剤またはカプセル剤は、一般に、−日一回または数回の投与回数で単一量または複数量を投与するために、適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体とともに活性化合物１〜２５０■を含む、静脈内投与に対する投与量は、一般に必要に応じて単−投与量当たり０．３５〜３５■ の範囲内である。実際に、医師は個々の患者に対し最適な実際的投与量を決定し、そしてこれは特定患者の年齢、体重および反応で変化するであろう。上記投与量は平均的場合の例示であり、勿論これより高いかまたは低い投与量範囲が有利である個々の場合もあり、そのようなものも本発明の範囲内である。

ヒトに対する使用には、式（１）で表わされる化合物を単独で投与してもよいが、しかし一般的には意図する投与経路および標準的薬剤実務に関連して選択される薬剤担体と混合して投与される。たとえばこれらはたとえばデンプンまたは乳糖のような賦形剤を含む錠剤の形またはカプセル剤もしくは小部剤中の単独もしくは賦形剤との混合した形、または香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与されうる。これらは非経口投与、たとえば静注、筋注または皮下注射してもよい、非経口投与のためには、これらを滅菌水溶液の形で使用するのが最も良く、これはまた他の物質たとえば溶液を血液と等張にするための十分な塩またはグルコースを含んでもよい。

別の見地において本発明は式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を薬剤上許容されうる希釈剤または担体と一緒に含むことからなる薬剤組成物を提供するものである。

本発明はまた医薬品としての使用特に過敏性腸症候群の治療に使用するための式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を含む。

本発明はさらに、平滑筋の変化する運動性および／または調子を伴なう疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の治療のための医薬品の製造に対し式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を使用することを含む。

本発明はさらに、平滑筋の変化する運動性および／または緊張性を伴なう灰色、たとえば過敏性腸症候群の治療または予防するためのヒトの治療方法を含み、該方法は式（＋）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその組成物の有効量を用いてヒトを処置することからなる。

本発明はまた式（ｎ）で表わされる新規中間体をも含む。

以下の実施例および調製例において、グルタルイミド環の３位における立体化学がＲ，Ｓでない場合、化合物が３Ｒまたは３Ｓ形であるかどうかの決定は実施しなかった。したがってこのような化合物は簡単に“３−（ＲまたはＳ）”として言及されるか、または異性体が前記のものと明らかに反対の場合“３−（ＳまたはＲ）−として言及される。

実施例は式（＋）で表わされる化合物の調製を説明し、調製例は前記実施例で使用される特定の出発物質の調製を説明する。

実施例１゜Ａ　３−　ＲたはＳ−’−５−３−フェニル−３−１−２−４−フルオロフェニル　エチル　ピロリジン−３−イル　グルタルイミド・ＨＢｒ３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｓ）−３−フェニル−３−（ピロリジン−３− イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，４ｇ−調製例１１参照）、４−フルオロフェネチル　プロミド（０，１７ｇＬ重炭酸ナトリウム（０，４ｇ）およびジメチルホルムアミド（８ａｆ）を含む混合物を３０分間１００°Ｃで加熱した。

室温まで冷却したとき、混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍ）と水（５０ｍ）の間に分配した０層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（３Ｘ５０−）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると泡状体が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメタノール（４％）含有ジクロロメタンで溶出することにより精製した。

生成吻合をフラクシッンを集め減圧下に濃縮すると標題化合物が泡状体として得られた：収量０．０３ｇ、［α）％’＋１４８°　（ｃ、０．５５．ＤＭＦ）。

分１ｚニー冥測値：　Ｃ，７ｏ、ｓｓ；　Ｈ，６，９２；　Ｎ、６．３２゜計算値　Ｃｔ３ＨｔｓＦＮｚ　Ｏｘ　・３／４　ＭｅＯＨ：Ｃ，７０，５２；　Ｈ，６，９８；　Ｎ、　６．９２゜’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ｄ’　ＤＭＳＯ）δ−７，５０−７，２５（＋＋、５８）；　７．２５−７．１５（ｍ、２Ｈ）；７．１５−６．９５（ｓ、２）１）；　２．８０−２．００（ｓ、１３Ｈ）；　１．８０−１．６０（＠、２Ｈ）　Ｉ）ｌ）■。

（Ｂ）　３−（ＳまたはＲ）−３’　−（Ｓ）−フェニル−３−（ピロリジン− ３−イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，８ｇ、調製例１２）を用いて出発し同様な方法を行なうと、３＝（ＳまたはＲ）−３’　−（Ｓ）−３−（１−＋２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル〕グルタルイミドが得られた。収量０．０５ｇ、ｍ、ｐ、　１５２℃。

分析Ｘ上− 実測値：　Ｃ，７′２．４９；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、？、４９゜計算値　ＣｔｓＨｔｓＦＮｔ　Ｏ！　：　Ｃ，１ｓＬ６０　；Ｈ，ａ６２　；　Ｎ、　７．３６゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩδ＝７．９５−７．８５（ｂｒｓ、ＬＨ）；　７．５０−７．２５（＋ｍ、５Ｈ）；７．２０−７．１０（−，２８）；　７．０５−６．９０（−，２Ｈ）；　３．１０−２．９５（腸、１１１）：　２．８０−２．２５（−C１２１１）；１．７５−１．５５（帽２Ｈ）　ｐｐ霧。

（Ｃ）　３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｒ）−フェニル−３−（ピロリジン− ３−イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，４ｇ、調製例１０参照）を用いて出発し同様な方法を行なうと、３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｒ）−３−［１ −（２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル〕グルタルイミドが得られた、収量０．０９ｇ、（α）　ＳＳ１２９”　（ｃ　Ｏ−０，ＤＭＦ　）　ｅ分区Ｘ：− 実測値：　Ｃ，６８，５６；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、６．７１；計ＸｆｌＩ　ＣｚｓＨｚｓＦＮｚＣｈ　・　Ｈｚｏ、１／２０ＣＨｚＣｌ！　：Ｃ，６８，７４；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、６．９６゜ＩＨ−Ｎ　ＭΣ　Ｒ（ＣＤＣＩ　δ−８，１０−７，８５（ｂｒｓ、ＩＮ）；　７．５０−７．２５（＋ｗ、５Ｈ）；７．２０−７．１０（ｍ、２Ｂ）；　７．１０−６．９０（ｍ、２Ｈ）；　３．１０ −２．９０（鴎、１）１）；　２．９０−２．１５（＋刀A１２Ｈ）；２．０５−１．７０（ｓ、２Ｂ）ｐｐｍ。

ＣＤ）　３−（ＳまたはＲ）−３’　−（Ｒ）−フェニル−３−（ピロリジン− ３−イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，４ｇ、調製例９参照）を用いて同様の手法を開始すると、３−（ＳまたはＲ）−３’　−（Ｒ）−３−［１−（２ −（４−フルオロフェニル）エチル）ピロリジン−３−イル〕グルタルイミドが得られた、収量０．１１ｇ、（α〕デ＋１５２°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）　。

分板％ニー実測値：　Ｃ，７０，２０，Ｈ，６，４９ｉ　Ｎ、　７．０５゜計夏値　Ｃｚ３ＨｘｓＦＮｚＯｚ’１１５ＣＨｘＣＩｚ：Ｃ，７０，１０：　Ｈ，６，３９；　Ｎ、７．０５゜１Ｈ＝Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩδ−８，２０−８，００（ｂｒｓ、ＩＨ）；　７．６Ｑ−７，２５（ｍ、５Ｈ）；７．２０−７．１０（ｗ、２Ｍ）；　７．００−６．９０（ｍ、２Ｊｌ）；　３．１０−２．９５（ｓ、ＩＨ）：　２．８５−２．２５（ｍA１２Ｈ）；１．８５−１．６０（閣、２Ｂ）ｐｐｔ実施例２主ニュ且工犬基Ｓ　−３’−Ｓ　−３−フェニル−３−１−３−４−ヒドロキシフェニル　プロピル　ピロリジン−３−イル　グル　ルイミドのｆｌＩ・ＨＢｒ３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｓ）−３〜フェニル−３−（ピロリジン−３− イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，３ｇ、調製例１１参照）、１−プロモー３−（４−ヒドロキシフェニｌし）プロパン（０，１５ｇ、　Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ、＋　１９７４、土１．３３参照）、重炭酸ナトリウム（０，５ｇ）およびジメチルホルムアミド（３ｍ）を含む混合物を１００°Ｃで２０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（２０ｍ）を加え、混合物をジクロロメタン（３Ｘ１５ｍりで抽出した。

集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテルとともに磨砕することにより精製すると標題化合物が無色の微結晶性固体として得られた：収量０．０５ｇ、　ｍ、 ρ。

実測値Ｆ　Ｃ，７０，３６；　Ｈ，７，４８ｉ　Ｎ、　６．２８；計夏値　Ｃｔ −ＨｚｍＮｚＯｓ・Ｈｚｏ：Ｃ，７０，２２；　Ｈ，７，３７ｉ　Ｎ、　６．８２゜ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ’ＤＭｓｏ）　δ−８，１０（ｓ、ｌＨ）；　７．５０−７．２５（ｍ、５Ｈ）；　６．９５−６．９０（ｄ、２Ｈ）；　６．７０− ６．６０（ｄ、２Ｈ）；　２．８５−２．７０（ａ、ＬＨ）；　２．５５−２．３０（ｍ、４Ｈ）；　Q．３５−２．０５（ｍ、８Ｈ）：　１．７５−１．５０（ｓ、４Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３３−　Ｒ″′たはＳ−’−３−３−フェニルー３−　１−　２−　４−クロロフェニル　エチル　ピロ軍ジン−−イル　グル　ルイミドの量■ ■　（Ｒ）または（Ｓ）３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｓ）−３−フェニル−３−（ピロリジン−３− イル）グルタルイミド臭化水素酸塩Ｃ０，４ｇ、ｔＪＪ製例１１参照）、４−クロロフェネチルプロミド（０，２１ｇ）、重炭酸ナトリウム（１ｇ）およびジメチルホルムアミド（４ｄ）を含む混合物を１００℃にて３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（３０ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３Ｘ３０ｍ）で抽出した。集めたエーテル性抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると泡状体が得られ、これをジエチルエーテル（４０，ｄ）とともに磨砕することにより精製すると、標題化合物が無色の微結晶性固体として得られた、収量０．１０５ｇ。

塀、ｐ、　２０５〜２０８℃。

分板％ニー実測値：　Ｃ，６９，３４；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、　？、０１　；計Ｘ値　ＣｚｓＨｚｓＣＩ　Ｎｔ　Ｏ□　：Ｃ，６９，５９；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、　７．０６゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ’ＤＭｓｏ）δ−７，４５−７，２５（閣、７Ｈ）；　７．２５−７．１５（ｄ、２Ｈ）；２．８０−２．７０（ｍ、ＩＨ）；　２．７０−２．３０（ｍ、９Ｈ）；　２．２５−２．１０（慣、３Ｈ）；　１．７５−１．６０（ｓ、QＨ）ｐｐｓ。

実施例４３−　ＲたはＳ　−３’−Ｓ　−３−フェニル−３−１−３−４−フルオロフェニル　プロピル　ピ（２７ジンー３−イル　グル　ルイミドの−・ＨＢｒ０　（Ｒ）または（Ｓ）３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｓ）−３−フェニル−３−（ピロリジン−３− イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，４ｇ、ｌｉ製例１１参照）、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン（０，１８ｇ、米国特許第４０５１１９０号参照）、重炭酸ナトリウム（１，２ｇ）およびジメチルホルムアミド（：Ｍ）を含む混合物を１００℃にて２０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。

水（２０Ｍ！１）を加え、混合物をジエチルエーテル（３Ｘ３０ｍ）で抽出した。集めたエーテル性抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると泡状体が得られ、これをジエチルエーテルとともに磨砕することにより精製すると標題化合物が無色の微結晶性固体として得られた：収量０．０７４ｇ、ｓ、ｐ、１９７℃。

分板％ニー実測値：　Ｃ，７２，３３；　Ｈ，７，１２ｉ　Ｎ、　６．９８ｉ計夏（直　Ｃｚ４ＨｔｔＦ　ＮｚＯ□・１／４Ｈ！Ｏ：Ｃ，７２，２４；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、７．０２゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ’ＤＭｓｏ）　δ−７，４５−７，２５（ｓ、５Ｈ）；　７．２０−７．１０（ｓ＋、２Ｈ）；７．１０−７．００（ｓ、２８）；　２．８５−　２．７０（鴎、１［］）；　］２．６０−２．３５ｍ、７１１）；　２．３５−２．０５iｓ、６Ｈ）；１．７５−１．５０（讃、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例５ −　ＲたはＳ　−３’−Ｓ二１−フェニル−３−ＬＬ二部二１」丘Ｒプロとル　ピロ！ジンー３−イル上グ四汐」ＩヨＬし４叫袈３−（Ｒまたは５）−３’　− （Ｓ）−３−フェニル−３−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，５ｇ、調製例１１参照）、重炭酸ナトリウム（０，５ｇ）、ｌ−フェニル−３−ブロモプロパン（０，２３２ｇ）およびジメチルホルムアミド（５Ｍｌ）を含む混合物を１００℃にて２０分間加熱した。室温まで冷却して、水（５０ｍ）を加えそして混合物をジエチルエーテル（３Ｘ３０Ｉ１１りで抽出した。

集めたエーテル性抽出液を乾燥（Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ４）シ、減圧下に濃縮すると固体が得られ、これをジエチルエーテルとともに磨砕することにより精製すると標題化合物が職色の微結晶性固体として得られた：収量０．１２ｇ。

ｍ、ｐ、１　８　９　”Ｃ。

分析Ｘニー実測値：　Ｃ，７６，２１，Ｈ，７，６１；　Ｎ、　７．６１？計算値　ＣｔａＨｚｅＮｔＯｔ：　Ｃ，７６，５６；　Ｈ，７，４９ｉ　Ｎ、　７．４４゜’Ｈ −Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ”ＤＭｓｏ）　δ−７，４５−７，１０（鱈、ｌ０Ｈ）；　２．８５−２．７０（ｍ、ＩＨ）；２．６０−２．３５（■、７Ｈ）；　２．４０ −２．０５（ａ、６Ｈ）；　１．７５４．５５（箇、　３８）　ｐｐｍ。

実施例６３　Ｒタハｓ　３’　Ｓ　３　７．ｚ、ニー／Ｌｚ　３　１　２二」遣、ユージヒドロペンゾフーンー５−イル　エチル　ピロリジン−３−イル　グル　ル乙ｌ工央與製 ■ ■　（Ｒ）または（Ｓ）３−（Ｒまたは５）−３’　−（Ｓ）−３−フェニル−３−（ピロリジン−３− イル）グルタルイミド臭化水素酸塩（０，５ｇ、ｔｉ調製例１１参照、５−（２ −ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０゜２５ｇ、ｔｉｌ製例１７参照）、重炭酸ナトリウム（０，５ｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｄ）を含む混合物を１００°Ｃにて２０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（３０ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３Ｘ３（ｌｄ）で抽出した。集めたエーテル性抽出吻を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると泡状体が得られ、これをジエチルエーテル（２０ｍ）とともに磨砕することにより精製すると標題化合物が無色の微結晶性固体として得られた：収量０．０４３ｇ、纜、ｐ、　１９３°Ｃ０分梶％ニー実測値：　Ｃ，７０，８１ｉ　Ｈ，６，７８；　Ｎ、　６．２９゜計算値　Ｃ□ Ｈｔ　ｗ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ・Ｈｚｏ：ｃ、７１．０６；　Ｈ，７，１６；　Ｎ、６．６３゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ”ＤＭｓｏ）δ＝７．４５−７．２５偵、５８）；　７．０５（ｓ、ＩＨ）；　６．９０−６．８５（ｄ、ＩＨ）；　６．６５− ６．６０（ｄ、ＩＨ）；　４．５０−４．４０（ｍ、２Ｈ）；　３．１５−３．０５（厘、２Ｈ）：　Q．８５−２．７０（＋＋、ＬＨ）；　２．６５−２．３０（ｍ、９１（）；　２．３０−２．１０（ｍ、３１（）；　１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍB 実施例７３−　ＲＳ　−３’−ＲＳ　−３−フェニル−３−Ｎ−ベンジルピロリジン−３ −イル　グル　ルイミドのテ３−　（Ｒ，５）−１’　−（Ｒ，５）−３−（１，３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−ベンジルピロリジン（２，９ｇ、調製例１４参照）が濃塩酸（１０ｍ）に溶解している液を２時間還流加熱した。室温まで冷却してから、炭酸カリウム水溶液を添加することにより混合物を塩基性化（ｐＨ１１）Ｌ、ジクロロメタン（２Ｘ３０ｄ）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に４縮すると１題化合物が無色泡状体として得られた、収量　２．９ｇ。

圀梶％ニー実測値：　Ｃ，７３，７１，Ｈ，６，８６，Ｎ、７．５６゜計算値　ＣｔｔＨよ、Ｎ２０□・１／１６ＣＨ，Ｃｌ　ｔ　；Ｃ，７３，４３；　Ｈ，Ｅｉ、’７Ｅｉ；　Ｎ、７．７２゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，δ−８，００−７，８５（ｂｒｓ）、７．４５−７．２０（ｗ）、３．７０−３．５０（ｍ）、３．１０− ２．９０（ｍ）、２．７０−２．２０（ａ＋）、１．９５−１．８５（ｓ）、１．８５−１．７０（ｍ）、１．V０− １．６０（■＞ｐｐ讃。

実施例８ −Ｒ５−’−ＲＳ　−３−フェニル−３−１−２−フェニルエチル　ピロ１ジン −３−イル　グルタルイミドのｉ′＋３−　（Ｒ，５）−３’　−（Ｒ，５）− ３−フェニル−３−（ピロリジン−３−イル）グルタルイミドホルメート（１，７５ｇ、調製例］５参照）、フェネチルプロミド（１，４ｇ）、重炭酸ナトリウム（４ｇ）およびアセトニトリル（２０＋ｄ）を含む混合物を５時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にｆｉ［するとガム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、メタノール（２５％）含有ジクロロメタンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクシヨンを集め、減圧下に濃縮すると標題化合物がガム状物として得られた：収量　０．６ｇ。

分析ｘニー実測値：　Ｃ，７５，２２ｉ　Ｈ，７，０４；　Ｎ、　７．６７；計算値　Ｃｚ　ｓ　Ｈｔ　、Ｎ　ｔ　Ｏ□・ｌ／１０ＣＨ，Ｃ’＋□：Ｃ，７４，４４；　Ｈ，７，０９，Ｎ、　７．５１゜ユ且二Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩりδ−８，０５−７，９０（ｂｒｓ）、　７．４５−７．１０（ｍ）、　３．１０−２．９０（ｍ）、２．８５−２．２０（謬）、２．００−１．８５（、■）、１．８０−１．５５（■）ＰＰ＠調製例型側−Ｒ−−−ヒドロキシピロリジン　のテ［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８６．　８９３参照］＜２３．４Ｒ）−（−）−４−ヒドロキシ−２− ピロリジンカルボン酸（４０ｇ、市販）、無水シクロヘキサノール（２０（ｌｄ）および２−シクロヘキセン−１−オン（２ｊｆ）を１５４℃にて４．５時間− 緒に加熱し、この時点で混合物が均質になった。室温まで冷却して、飽和エタノール性塩化水素（１５０ｄ）を加え、得られた結晶性固体を濾取し、酢酸エチル（２Ｘ５０ａｆ）で洗浄した。固体をイソプロパツールから再結晶すると標記化合物が無色結晶として得られた、収量１９、１　５　ｇ、ｍ、ｐ、１　０　４− １　０８℃、Ｃａ〕　”ｏ’　８−０　”　（ｃ　３−４　５．　ＣＨｚＯＨ）　。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ’　ＤＭＳＯ）δ＝１０．０Ｏ−８．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）：　５．５５−５．２０（ｂｒｓ。

ＩＨ）；　４．４０−４．２５（ｂｒｓ、ＩＨ）；　３．２５−２．９０（ｍ、４）１）；　１．９５−１．７５（＊、２Ｈ）ｐＨ。

調製例２１−トンルー３−　Ｒ−−−ヒドロキシピロリジンの量　１０℃にて無水ピリジン（１（ｌｄ）中に３−　（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（Ｉｇ、１Ｉｖ１例１参照）が溶解している液へ、バラ−トルエンスルホニルクロリド（１，５４ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｄ）と水（１０ｍ）の間に分配した０層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ１５ｍ）で抽出した。

集めたジクロロメタン抽出液を２Ｍ塩酸（２Ｘ１５ｄ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ１５Ｎりで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ，）し減圧下に濃縮すると固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標題化合物が無色粉末として得られた、収量　０．５ｇ、ｍ、ｐ、１０８−１１２℃。

［α）：’−６．７　°　（ｃｌ、ｏ、ＣＨｚＣｌ　。

分捉％ニー実測値：　Ｃ，５４，６９；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、５．７８；計〕喝［イＩ　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，ｓ：ｃ、５４．７７；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、５．８０゜’ Ｈ−Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）δ＝７．８０−７．７０（ｄ、２１（）；　７．４０−７．３０（ｄ、２Ｈ）；　４．４５−４．３５（ｓ、１０）；　３．５０−３．３５（ｓ、３Ｈ）；　３．３０−３．２５（ａ、ＩＨ）；　２．４５（ｓ、３Ｈ）；　２．０５|１．８０（Ｉｓ。

２Ｈ）　；　１．７５−１．７０（＋＋、　１８）ｐｐｍ。

調製例３ ■−トシルー３−　Ｓ　−−−トシルオキシピロリジンのｉｌ■０℃にて無水テトラヒドロフラン（７００ｍ）中に１−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジン（４９ｇ、　ｍ型側２参照）およびトリフェニルホスフィン（７６ｇ）が溶解している液へ、メチルバラ−トルエンスルホネート（５４ｇ）を少しずつ加えた。混合物を一２０°Ｃまで冷却し、ジエチルアゾジカルボキンレート（５８ｇ、“ＤＥＡＤ”）を３０分間かけて滴加した。この時間の間、混合物の温度を一１０℃以上に上げないようにした。添加完了時、混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮すると固体が得られ、これをシリカカラム　りロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン（５０％）含有ヘキサンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクションを集め、減圧下に′ａ縮すると油状物が得られ、これを１−プロパツールから結晶化すると標題化合物が無色固体として得られた、収量５６　ｇ、　ｔｐ、　１１０’Ｃ。

（αｌ：’−５．２°　（Ｃ１，０，ＣＨ２Ｃｌり公折％ニー実測値：　Ｃ，５４，６２ｉ　Ｈ，５，４６ｉ　Ｎ、　３．Ｌ４；計夏値　Ｃ，Ｈ，、Ｎ０５Ｓ、：Ｃ，５４，６６ｉ　Ｈ，５，３５；　Ｎ、３．５４゜’　ＨＮ、　Ｍ　Ｒ，（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）　６　＝７．７５−７．６５（＠、４８）　；　７．４０−７．３０（ｍ、４Ｈ）　；５．００−４．９０（ｍ、ＬＨ）；　３．５５−３．３５（ａ、３Ｈ）：　３．３０−３．２０（ｍ、ＩＨ）；　２．５０（ｓ、３８）；　Q．４５（ｓ、３Ｈ）；　２．１０−１．９０（ｓ、２８）ｐｐｍ。

調製例４１−トシル−３−ＵΩ二ＬΩリートシルオキシピロリジンのミニ０℃にて無水ピリジン（２００ｎ）に３−　（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１９ｇ、調製例１参照）が溶解している液へ、バラ−トルエンスルホニルクロリド（６１，５ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。溶液を減圧下に４縮し、得られた固体をジクロロメタン（３００１Ｉｉ）と水（２００ａｆ）の間に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍ）で抽出した。ｊｌめたジクロロメタン抽出液を２Ｍ塩酸（２Ｘ１００Ｉｄ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ａｆ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ減圧下にａ縮すると油状物が得られた。エタノールとともに磨砕すると固体が得られ、これを１−プロパツールから再結晶すると標題化合物が無色固体として得られた、収量　３３．５ｇ、　ｍ、ｐ、１１１−１１２℃ 。

（α）％’＋５．３°　（ｃ　１．０．ＣＨｚＣｌ。

分析％ニー実ンｌ呼イー（：　Ｃ，５４，２９；　Ｈ，５，３９；　Ｎ、３．５９ｉ計算値　ＣＩＩＨ□Ｎｏ、Ｓ、：Ｃ，５４，６８；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、３．５４゜ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩδ＝７．７５−７．６５（ｍ、４Ｈ）；　７．４０−７．３０（ａ＋、４Ｈ）；５．００−４．９０（ｍ、ＩＨ）；　３．５５− ３．３５（ｍ、３１（）；　３．３０−３．２０（ｓ＋、１８）；　２．５０（ｓ、３Ｈ）G　２．４５（ｓ。

３８）；　２．１０−１．９０（ｗ＋、２Ｈ）ｐｐｍ。

調製例５ −トシルビロージンのｉＭ無水テトラヒドロフラン（２０（ｌｄ）中にペンジルンアニド（１１，１ｇ）が溶解している液へ、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液２．７　ｇ）を少しずつ加え、混合物を２０分間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。（Ｒ）−Ｎ −）シル−３−トシルオキシピロリジン（２５ｇ＝Ｅｉｉ製例４参照）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０〆）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留油状物をジクロロメタン（１５０ｍ）と水（１５０ａｆ）の間に分配し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（３Ｘ１００ｍ）で抽出したゆ集めたジクロロメタン抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（２０％）含有ヘキサンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクションを集め、減圧下に濃縮すると４１℃題化合物が無色結晶として得られた、収量　１．５　ｇ、、ｓ、ｐ、　１１１．５゛Ｃ０ −団上小工ｙ工」工（ＣＤＣＩＪδ−７，７５−７，６５（ｄ、２Ｈ）；　７．４５−７．２０（ｓ、７８）；　３．７０−３．６５（ｄ、１Ｂ）；　３．５５ −３．４５（ｍ、ＩＨ）：　３．３０−３．２０（ｓ、２Ｈ）；　３．０５−２．９５（−、ＬＨ）；@２．６５− ２．５５（ｓ、ＬＨ）；　２．４５（ｓ、３Ｈ）；　２．２０−２．１０（ｓ＋、１Ｂ）；　２．００−１．８５（ｎ、１Ｂ）Ｐｐｍ。

調製例６３−　Ｓ　−１’−ＲＳ　−３−１−シアノ−１−フェニルメチル　−Ｎ−トンルビ口リジンのｆ　″ ＝７４°Ｃにて無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）中にリチウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍヘキサン溶液６６ｍ）が溶解している液へ、ベンジルシアニド（１２，３ｄ）を滴加した。添加完了時、無水テトラヒドロフラン（１５０ｄ）中に（Ｓ）−Ｎ−４シル−３−トシルオキシピロリジン（２６ｇ、　４Ｎ製例３参照）が溶解している液を滴加した。混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍ）と水（１００ｄ）の間に分配した。Ｎを分離し、水層をさらにジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍ）で抽出した。集めたエーテル性抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧下に濃縮すると黄色油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテル（４Ｘ１００ｍ）とともに磨砕すると標題化合物が油状物として得られた、収率　２１．２ｇ。

’Ｈ−Ｎ　胚−Ｒ２（ＣＤＣＩ、）δ−７，７５−７，６５（ｓ）；　７．５０ −７．２５（ｍ）；　３．７０−３．６０（ｍ）；　３．５５−３．２０（ｓ）；　３．０５−２．９５（醜１１；　２．７５−２．５０（−）；　２．５０（ｓ）；　２．２０−２D１０（＋ｗ）；１．９５−１．８０（薄）ｐｐｍ。

調製例７：３−　Ｒ−１’−ＲたはＳ　−３−１３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１ −イル　−Ｎ−トシルピロリジン　ジアス−レオマーＡ　＃ｅｋＬ’３ニーＲ− １’−Ｓ　たはｌ＝３二土Ｌ　３−ジシアノ−１−フェニルプ町ズー１−イル　 −Ｎ−トートピロリノン　ジアステレオマーＢｌｕ水素化ナトリウム（８０％鉱油分散液２０Ｉ１ｇ）を２−プルパノール（５−）へ加え、混合物を室温で５分間攪拌した。得られた溶液の一部（ｌＩｌｌりを、無水ジオキサン（５Ｉｄ）中に３−　（Ｒ）−１’　−（Ｒ，５）−３−（１−シアノ−１−フェニルメチル）−Ｎ−トシルピロリジン（１，２５ｇ、ｌｉ製型側参照）オ、ｌ；ヒアクリロ二トリル（０，２４ｇ）が溶解している液へ加えた。混合物を窒素雰囲気下に１６時間室温にて攪拌した。水（２ｄ）を加え、ジオキサンを減圧下に蒸発した。

残渣を水（２０ｍ）で希釈し、ジクロロメタン（３Ｘ３０ｄ）で抽出した。

集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮するとガム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（１５％）含有ジイソプロピルエーテルで溶出することにより精製した。各々分離されたジアステレオマーを含むフラクションを集め、減圧下に濃縮すると標題化合物がガム状物として得られた、収量、ジアステレオマーＡ０．４ｇ、（α）％’＋２５．６°　（ｃ　Ｏ，５，ＣＨＫＣＩｚ）　、ジアステレオマー８０．４５ｇ、（ｆｆ）％’−５２．６°　（ｃ　ｏ、ｓ、　ＣＨ，Ｃｌｉ）。

ジアステレオマーＡ　い　のＲｆ ’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩδ＝７．８０−７．７５（６，２Ｈ）；　７．５０−７．２０（ｍ、７Ｈ）；３．８５−３．７５（ｍ、１８）；　３．３５−３．１５（ｓ、３Ｈ）；　２．７５−２．６０（麹、ＩＨ）；　２．５５−２．３０（−，R１（）；２．５０（ｓ、３１（）；　２．１０−１．９５（ａ＋、１Ｎ）；　１．６５− １．５０（＊、２Ｈ）ｐｐｍ。

ジアステレオマーＢ　い　のＲｆ ’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩδ＝７．７０−７．６０（ｄ、２Ｈ）；　７．５５−７．４０（ｍ、３Ｆｌ）；　７．４０−７．３０（ｓ、４Ｈ）；　３．４５ −３．３５（ｍ、２Ｈ）；　３．１０−３．０５（ａ、ＩＨ）；　２．８５−２．７５（ｍ、１）１）G　２．７０− ２．６０（ｗ、ＩＨ）；　２．４５（ｓ、３Ｈ）；　２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）；　２．４０−２．００（＋＋、２Ｍ）；　２．０５|１．８５（ｍ、２Ｂ）ｐｐｓ。

調製例８３−　Ｓ　−１’−Ｒな逮ΣＹ二ｌ−１３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１ −イル　−Ｎ−）シルピロリジン　ジアステレオマーＣおよび３−５　−１’− Ｓ　たはＲ−３−１３−ジシアノ−１−フェニルプロブ−１−イル　−Ｎ−トシルピロ１ジン　ジアス−レオマーＤ）カリウム第三ブトキシド（１ｇ）を、無水ジオキサン（８０ａｉ））中にアクリロニトリル（３，１ｇ）および３−　（Ｓ）−１’　−（Ｒ，５）−３−（１−シアノ−１−フェニルメチル）−Ｎ−４ンルビロリジン（２１ｇ、調製例６参照）が溶解した液へ添加した。混合物を窒素雰囲気下に１６時間室温にて攪拌した。水（５−）を添加し、ジオキサンを減圧下に７発した。残渣を水（５００ｄ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２００ａｄ）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（１０％）を含むトルエンで溶出した。各々分離したジアステレオマーを含むフラクションを集め、減圧下に濃縮すると標題化合物がガム状物として得られた、収量、ジアステレオマーＣ９，５５ｇ、［α）％’　−２４，４”　（ｃ　Ｏ，５ＣＨｚＣＩｚ）、収量、シフ　、Ｚ、　ｆ　Ｌ／　、ｔ　７−　Ｄ５．５０ｇ、　（α）”、’＋４７．８’　（ｃ　Ｏ，５ＧＨｚＣ１り　。

ジアス−レオマーＣい　のＲｆ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ＝７．８０−７．７５（ｄ、２Ｈ）；　７．６０−７．２０（＋１，７Ｈ）；３．８５−３．７５（閤、ＩＨ）；　３．３５ −３．１５（ｓ＋、３Ｈ）；　２．７０−２．６０（■、Ｉｔ（）；　２．５０（ｓ、３Ｂ）G　２．５Ｑ− ２，３０（ｍ、３Ｈ）：　２．１０−１．９５（ｍ、ＩＨ）；　１．６５−１．５０（＋＋、２Ｒ）ｐｐｍ。

ジアステレオマーＤ　い　のＲｆ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ：ｌ）δ＝７．７０−７．６０（訓、２Ｈ）；　７．５０−７．１５（ｍ、７Ｈ）；３．５０−３．３５（も２８）；　３．１５ −３．０５（■、ＩＨ）；　２．８５−２．７５（ｓ、１８）；　２゜７５−２．６０（腸、１狽戟j；２．５０−２．３０（−，２１（〕：　２．４５（ｓ、３１（）：　２．３０− ２．２０（ｓ、２）１）；　２．１０−１．８５（ｍ、２８jｐｐｍ。

調製例９３−　ＳまたはＲ−３’−Ｒ−３−フェニルニｌ二」ざコリジン−３−イ■　ＳまたはＲ４８％無水臭化水素酸（２０ｍ）中に３−　（Ｒ）ｌ’　−（ＳまたはＲ）−３ −（１，３−ジンアノ−１−フェニルプロブ−１−イル）−Ｎ−１−シルピロリジン（０，９６ｇ、ｔｉ調製例７参照ジアステレオマーＢ）およびフェノール（Ｉｇ）が溶解した液を３０分間還流加熱した。室温まで冷却して、水（５０ｍ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｄ）で抽出した。水性混合物を減圧下に４縮すると標題化合物が得られた、収量　１．１ｇ、　ｍ、ｐ、１３５℃で軟化、（α）　”、’　＋　９６゜（ｃ　Ｏ，５，ＨｚＯ）。

ユ旦二Ｎ−Ｍ、Ｒ（ａ’　ＤＭＳＯ）δ＝８．８０−８．５０（ｂｒｓ）　；　７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）　：３．２５−３．００（ａ、３Ｈ）；　３．００−２．８０（腸、２Ｈ）；　２．６０−２．４０（−，２Ｈ）；　２．４０ −２．２５（ｓ、P８）；２．１０−１．９５（−、ＩＨ）：　１．９０−１．７５（ｍ、１）１）；　１．７５〜１．６０（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍ。

調製例１０３−　ＲたはＳ　−３’−Ｒ−３−フェニル−３−ピロミジン−３−ｉル　グル　ルイミド　、の晋・（Ｒ）または（Ｓ）４８％無水臭化水素酸中に３−　（Ｒ）−１’　−（ＲｔたはＳ）　−３−（１，３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−）シルピロリジン（０，９７ｇ５ｉｌ製例７参照、ジアステレオマーＡ）およびフェノール（１ｇ）が溶解している液を３０分間還流加熱した。室温まで冷却し２て、水（５０ｍ）を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍ）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると標題化合物が得られた、収量　ｌ。４ｇ、ｔｐ、１３５°Ｃで軟化、（ α）％’−ｔｏ６゜（ｃ　Ｏ，５，８ｚＯ）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、　Ｏ）　６＝７．５０−７．３５（ｓ、５Ｈ）；　３．６０−３．５０（ｍ、１）１）；　３．３５−３．３０（ｓ、ＬＨ）；　３．２０−３．１０（ｍ、ＩＨ）；　３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈｈ　２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）：　２D４０− ２．３０（■、２Ｈ）：　２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。

調製例１１主二Ａ且釆力」訟ひ二Ｕ二二３−フエ二世二１Ｘ」工見リシンー３−イＵ勿りリゲ」−」止水！酸塩Ω講製＊　（Ｒ）または（Ｓ）４８％水性臭化水素酸（２００ａｆ）中に３−　（Ｓ）−１’　−（Ｒまたは３）−３−（１，３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−トシルピロリジン（９，５ｇ、調製例日参照、ジアステレオマーＣ）およびフェノール（９，５ｇ）が溶解した液を３０分間還流加熱した。室温まで冷却して、水（５０ａｆｆｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｄ）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると１８化合物が得られた、収ｉ！　５．８ｇ、Ｃｒｔ）　” 、５＋１８．４°　（ｃ　Ｏ，５゜Ｈ，Ｏ）。

２且−Ｎ　Ｍ、Ｒ，（ｄ’　ＤＭＳＯ）　δ−８，−，Ｏ−８，５０（ｂｒｓ）；　７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）：３．６５−３．４５（ｂｒｎ、２Ｈ）；　３．３０−３．２０（ｂｒｗ、１１（）；　３．１５−２．９５（ｂｒｍ、２Ｈ）；　２．８５−Q．６５（ｍ、２Ｈ）；２．６０−２．４５（ｍ、ＩＨ）；　２．３５−２．２０（ｍ、１８）；　２．１５−２．００（ｍ、ＩＨ）；　１．８０−１．７０（ｍ、QＨ）ｐｐｔ調製例型側３−　Ｓ　たはＲ−３’−Ｓ　−３−フェニル−３−ピロリジン−３−イル　グル　ルイミド　、の゛４８％水性臭化水素酸（１１０ｄ）中に３−　（Ｓ）−１’　−（ＳまたはＲ） −３−（１，３−ジシアノ−１−フェニルプロプ−１−イル）−Ｎ−）シルピロリジン（５，５ｇ、ｊｌ製型側参照、ジアステレオマーＤ）およびフェノール（５，５ｇ）が溶解している液を３０分間還流加熱した。室温まで冷却して、水（５０ｍ）を加え混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ａｉ）で抽出した。水性混合物を減圧下に濃縮すると標題化合物が得られた、収量　５．０ｇ、（ｃｘ〕”ニー５８．２°　（ｃ　Ｏ，５゜Ｈ，Ｏ）。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｄ”　ＤＭＳＯ）　δ＝８．９５−８．６５（ｂｒｓ）；　７．５５−７．３０（ｓ、５［１）：５．４０−５．１０（ｂｒｓ）：　３．３０−３．００（ｍ、３Ｈ）；　２．９５−２．８０（ｓ、２Ｈ）；　２．５５ −２．４０（ｍ、２g）；　２．４０ −２．２５（＋ｓ、ＬＨ）；　２．１０−１．９０（ｓｉ、ＩＩＩ）；　１．９０−１．７５（ｍ、１１（）；　１．７５−１．６０（ｍ、P）１）ｐｐｍ。

調製例１３３　ＲＳ　１’　ＲＳ　３　１　’ｉ７）　１　フェニ）ＩｉＪチル無水テトラヒドロフラン（３５０ｄ）中にベンジルシアニド（４８ｇ）が溶解している液へ、水素化ナトリウム（８０％鉱油分散液１１．５ｇ）を少しずつ加えた。混合物を１５分間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。無水テトラヒドロフラン（５０ｄ）中に３−クロロ−Ｎ−ベンジルピロリジン（５０ｇ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃ＋、＋　５旦、１９２　（１９６７）参照）が溶解している液を加え、混合物を４時間還流加熱した。室温まで冷却して、水（１００ａｆ）およびジエチルエーテル（２００ａｆ）を添加し、層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（１００ｄ）で抽出した。集めたエーテル性抽出液を水（１００ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、そして減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（１０％）含有ジクロロメタンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクションを集め減圧下に′ ａ縮すると標題化合物がガム状物として得られた、収量　２３．７ｇ。

分析Ｘニー実測値：　Ｃ，８０，０４；　Ｎ、７．１４；　Ｎ、１０．３８；計算債　Ｃ１ｑＨｘ。Ｎ２・１／８ＣＨ２ＣＩ□　＝Ｃ，８０，０４；　Ｎ、　７．１１　；　Ｎ、　９．７６゜’Ｈ−Ｎ、Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣ１ｘ）δ＝７．４５−７．２０（＋ｓ、ｌ０Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１８）：３．７０−３．５５（ｗ、２Ｈ）：　２．９０−２．６０（ｍ、４８）；　２．６０−２．５０（■、１／２１’ｌ）；　２．３５−２．３O（ｍ、　１／２Ｈ）　；２．２５−２．１０（ｍ、１／２Ｈ）：　１．９５−１．８５（ｗ、ＩＨ）；　１．７０−１．５５（ＩＢ、１／２８）Ｉ）ｐＨ。

調製例１４Ｊ二Ａ几−’３に一１ご二Ａ凡−望と二に−ロー　３−ジシアノ−１−フェニルブ三１゛−１−套霊ルニＮ二さＺ２四ざ、三’）’；７（Ｄ握製水素化ナトリウム（８０％鉱油分散液２０■）を２−プロパツール（５ｍ）へ加え、混合物を室温で５分間撹拌Ｌ７た。得られた溶液の一部（１ｄ）を、無水ジオキサン（５０ａｄ）中に３−　（Ｒ，５）−１’　−（Ｒ，５）−１（１−シアノ−ｉ−フェニルメチル）−Ｎ−ヘンシルピロリジン（２０ｇ、ｍ型側１３参照）およびアクリロニトリル（５ｇ）が溶解している液へ加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し次いで減圧下に濃縮した。水（５０ｄ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘｌＯ（ｌｄ）で抽出した。集めたエーテル性抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，比、減圧下に濃縮するとガム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジエチルエーテル（５０％〜１００％）含有ヘキサンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクションを集め、減圧下に濃縮すると１ｌａ９！化合物がガム状物として得られた、収量　８．１ｇ。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ＝７．５０−７．２０（ｉ）；３．７０（ｓ）；３．７０−３．４５（Ａｂｇ）；３．１５−３．１０（ｓｉ）；　２．９５ −２．７５（ｍ）；　２．６０−１．９０（ｍ）；　１．７５−１．４５（ｍ）。

調製例１５ル　グル　ルイミドホルメートの− ｌＯ％パラジウム担持炭（１，５ｇ）を、ｉ　（Ｒ，５）−３’　−（Ｒ，５） −３−フェニル−３−（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）グルタルイミド（２，８ｇ、　Ｊ型側７参照）の水冷溶液へ少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に４縮すると標題化合物が泡状体として得られた、収量１．８ｇ。

立板％ニー実測値：　Ｃ，６４，６６；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、９．６７；計夏値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ、ｍ　Ｎ　ｔ　Ｏ□・ＨＣＯ２Ｈ：Ｃ，６３，１５；　Ｈ，６，６２；Ｎ、　９．２０゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ−８，５５（ｓ）、７．４５ −７．００（ｓ）、３．７５−３．５５（ｓ）。

３．５５−３．３０（ｍ）、　３．３０−２．７０（ｍ）、　２．７０−２’、１０（ｓ）、　２．１０−１．６０（ａ）ｐｐｍ。

調製例１６ −２−ヒドロキシエチル　−２３〜ジヒドロベンゾフーンのｉ無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）中に（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸（４，９ｇ、ヨーロッパ特許出願第１３２１３０号参照）が溶解している液を、０°Ｃにて無水テトラヒドロフラン（５（ｌｄ）中に水素化アルミニウムリチウム（１，５７ｇ）が懸濁している攪拌液へ１０分間かけて滴加した。混合物を室温まで温め、一時間攪拌した。水（１，５ｓｄ）を注意深Ｘ滴加し、次いで１０％水酸化ナトリウム水（１，５ｍ）および最後に水（４，５ｄ）を加えた。混合物を濾過し、無機塩を酢酸エチル（２’Ｘ５０ｍ）で洗浄した。濾液と洗液を集め、減圧下にｆＡ縮すると標題化合物が油状物として得られた、収量３．３ｇ。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ−７，１０（ｓ、ＩＨ）；　７．００（ｄ、ＩＨ）；　６．７５（ｍ、ＬＨ）；４．６５−４．５５（ｍ、２Ｈ）；　３．９０ −３．７５（謡、２）１）：　３．３０−３．１５（＋＋、２Ｈ）；　２．９０ −２．８０（香A２）１）；１．８５−１．７５（ｂｒｓ、　ＩＨ）ｐｐＭ。

調製例１７５−２−ブロモエチル　−２３−ジヒドロヘンシフランの１１Ｍ三臭化リン（０，３７ｇ）を四塩化炭素（３−）中に５−（２−とドロキシエチル）−２，３− ジヒドロヘンシフラン（０，６１２ｇ、調製例１６参照）が溶解している液へ添加し、混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却して、混合物を１０％炭酸ナトリウム水７８液（２０ｄ）とジクロロメタン（２０ｍ）の間に分配した０層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ１０＋ｄ）で抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると標題化合物が油状物として得られ、これを放置すると結晶化した、収量　０．５８４ｇ。

ｓ、ｐ、６０〜６２℃。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ−７，１０（ｓ、ＩＨ）；　７．００−６．９５（ｄ、１Ｂ）；　６．８０−６．７０（ｄ、ＩＨ）；　４．６５−４．５５（ｔ、２）１）；　３．６０−３．５０（ｔ、２８）；　３．２５−３．１５（ｔ、２）１）；　３．P５−３．１０（ｔ。

２Ｈ）ｐｐｍ。

手続補正書１６事件の表示ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２０４２２、発明の名称ムスカリンレセプター拮抗薬３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　ファイザー・インコーホレーテッド新大手町ビル　２０６区５、補正の対象請求の範囲を次のとおり補正する。

（式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ，−１（ＣＨｚ）ｚ−１−ＣＨ，０−または−ｃｎ、ｓ− を表わし；Ｒ−は次式：ＲｔおよびＲ３は各々独立して水素原子、Ｃ５〜Ｃ，アルキル基、Ｃｌ−Ｃａ７）Ｌｔコキシ基、−（ＣＨｚ）　、ＯＲ１ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、−（ＣＨｚ）ｎＮＲ’Ｒ’　、　−ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）　、−０ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）　、−ＣＨ（０１（）（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）　、Ｃ（ＯＨ）　（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）２、５ＯＪＨｚ、（ＣＨｚ）、１ＣＯＮＲ’Ｒ’または−（ＣＨｚ）。−Ｃｏｏ　（ＣＩ−Ｃ４アルキル）を表わし；Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ０〜Ｃ４アルキル基を表わし；ｎは０，１または２を表わし：ＸおよびＸＩは各々独立して０またはＣＨ２を表わし；ｍは１．２または３を表わし； ”Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。

２、ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物。

３、式中Ｒ１が次式：特表千５−５０１５５５　（１１）（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子および水酸基から選択され、ＸおよびＸＩは請求の範囲第１項に記載のものを表わす）で表わされる請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。

４．２’が次式：で表わされる請求の範囲第３項に記載の化合物。

５、Ｙが直接結合、−ＣＨ，−または−（ＣＬ）ｚ−を表わす請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。

６、Ｙが−Ｃ）Ｉ２、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。

７、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬８、次式（Ｉ）：（式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ，−１−（ＣＨｚ）　、−１−ＣＨ，０−または−ＣＨ，Ｓ−を表わし；Ｒ’は次式：Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ＣＩ””Ｃａアルキル基、Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキシ基　（ＣＨ２）　、ＯＨ。

ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、　（ＣＴｏ）ｎＮＲ’Ｒ’　、Ｇｏ　（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）　、−０ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）　、−Ｃ）Ｉ（ＯＨ）（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）　、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）２、−５Ｏ２ＮＨア、−（ｃｕｔ）　、ＩＣ０ＮＲ’Ｒ５または（ＣＨｚ）−ＣＯＯ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）を表わし；Ｒ４およびＲ８は各々独立して水素原子またはＣＩ””　Ｃ４アルキル基を表わし：ｎはＯｌｌまたは２を表わし；Ｘおよびｘ弓よ各々独立して０またはＣＨ，を表わし；ｍは１．２または３を表わし；Ｈｅｔ’はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造する方法であって、（ａ）次式：で表わされる化合物を、次式Ｑ−ＣＨ，−Ｙ−Ｒ’ （式中、ＹおよびＲ１は前記定義のものであり、Ｑは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させるか、（ｂ）次式■：（式中、ＹおよびＲ１は前記定義のものである）で表わされる化合物を、濃鉱酸とともに加熱することにより閉環するか、（Ｃ）式中ＹがＣＨ，であり、Ｒ１がピラジニル基または２−もしくは４−ピリジル基である化合物を特表千５−５０１５５５　（１２）調製するために、前記で定義した式（ｎ）で表わされる化合物を２−ビニルピラジンまたは２−もしくは４−ビニルピリジンと反応させ；前記（ａ）〜（Ｃ）の工程に続いて、場合により、生成物を薬剤上許容されうる塩へ転化することからなる、前記式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の製造方法。

９、（ａ）においてＱがＣＩ、　Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシ基であり、反応を酸受容体の存在下に実施し、そして（ｂ）において濃鉱酸が濃塩酸である請求の範囲第８項に記載の方法。１、−。

呻１１＋〜 −−＋　＆　Ｔ　’＆＋１　１、：　−−’ｚ＋”　＋ｂ、 −°１、°ム　、国際調査報告Ｉｎ＋ｕ＊１１４１１１ずバー耐＃Ｉ−釦Ｎ−酬ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２０４２国際調査報告ＥＰ　９００２０４２ＳＡ　４２００９

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓ −を表わし；Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼またはＨｅｔ（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表わし；Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし；ｎは０，１または２を表わし；ＸおよびＸ１は各々独立してＯまたはＣＨ２を表わし；ｍは１，２または３を表わし； “Ｈｅｔ”はビリジル、ピラジニルまたはチエニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
２．ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．次式Ｒ１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子および水酸基から選択され、ＸおよびＸ１は請求の範囲第１項に記載のものを表わす）で表わされる請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
４．Ｒ１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる請求の範囲第３項に記載の化合物。
５．Ｙが直接結合、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を表わす請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｙが−ＣＨ２−である請求の範囲第５項に記載の化合物。
７．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩および薬剤上許容されうる希釈剤または担体からなる薬剤組成物。
８．医薬品としての使用のための請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
９．ムスカリン様レセプター拮抗薬として使用する医薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の用途。
１０．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｘ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓ −を表わし；Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼またはＨｅｔ（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表わし；Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし；ｎは０，１または２を表わし；ＸおよびＸ１は各々独立して０またはＣＨ２を表わし；ｍは１，２または３を表わし； “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造する方法であって、（ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされる化合物を、次式Ｑ−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１（式中、ＹおよびＲ１は前記定義のものであり、Ｑは脱離基を表わす）で表わされる化合物と反応させるか、（ｂ）次式１Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ＹおよびＲ１は前記定義のものである）で表わされる化合物を、濃鉱酸とともに加熱することにより閉環するか、（ｃ）式中ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がピラジニル基または２−もしくは４ −ピリジル基である化合物を調製するために、前記で定義した式（ＩＩ）で表わされる化合物を２−ビニルピラジンまたは２−もしくは４−ビニルピリジンと反応させ；前記（ａ）〜（ｃ）の工程に続いて、場合により、生成物を薬剤上許容されうる塩へ転化することからなる、前記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の製造方法。
１１．（ａ）においてＱがＣｌ，Ｂｒ，Ｉまたはメタンスルホニルオキシ基であり、反応を酸受容体の存在下に実施し、そして（ｂ）において濃鉱酸が濃塩酸である請求の範囲第１０項に記載の方法。
１２．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の有効量を過敏性腸疾患の患者へ投与することからなる前記治療が必要な患者における過敏性腸疾患の治療方法。