FI97131B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97131B
FI97131B FI922835A FI922835A FI97131B FI 97131 B FI97131 B FI 97131B FI 922835 A FI922835 A FI 922835A FI 922835 A FI922835 A FI 922835A FI 97131 B FI97131 B FI 97131B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
process according
double bond
give
Prior art date
Application number
FI922835A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI922835A (fi
FI97131C (fi
FI922835A0 (fi
Inventor
Peter Edward Cross
David Alker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI922835A publication Critical patent/FI922835A/fi
Publication of FI922835A0 publication Critical patent/FI922835A0/fi
Publication of FI97131B publication Critical patent/FI97131B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97131C publication Critical patent/FI97131C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
    • C07F7/0836—Compounds with one or more Si-OH or Si-O-metal linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

97131
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien disubsti-5 tuoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat selektiivisiä muskariinireseptoriantagonis-teja.
Julkaisussa GB-780 027 kuvataan muiden yhdisteiden ohella 3-(bentshydryylioksi)- ja 3-(ksantyylioksi)-N-aral-10 kyylipiperidiinejä syöksysynnytysaineina, joilla ei ole kouristuksenvastaista vaikutusta käytettävinä terapeuttisina annoksina. Sen puitteissa ei syntesoitu tai esitetty esimerkkeinä mitään N-fenetyylisubstituoituja esimerkkejä.
US-2 974 146 koskee N-aralkyyli-3-piperidyylibents-15 hydryylieettereitä, jotka ovat aktiivisia rauhoituslääk- keinä ja pidennettäessä barbituraattien hypnoottista vaikutusta, jolloin ainoastaan vastaavien kvaternääristen suolojen mainitaan omaavan maha-suoliseudun kouristuksen vastaista vaikutusta. Vaikkakin N-fenetyyli-3-piperidyyli-20 bentshydryylieetteri on esitetty "keksinnön avulla valmis-: tettavana spesifisenä yhdisteenä", mitään valmistusyksi- tyiskohtia tai farmakologisia arvoja ei ole esitetty ja on ilmeistä, että yhdistettä ei koskaan todellisuudessa valmistettu.
: 25 US-patentissa 4 632 925 kuvataan N-substituoituja difenyylipiperidiinejä, joilla on insuliinia alentava vai- « · · kutus.
. Myös julkaisuista J. Med. Chem. 32 (1989) s. 105 - • · · 118, DE-A-2 027 446, GB-A-1 142 030, FI-C-85020, EP-A-: 30 235 463, FR-A-1 188 403, EP-A-204 309, FI-A-780028 ja : Chem. Abs. 102 (1985) 45760p tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan ovat lähellä tämän keksinnön mukaisesti val-*. mistettuja yhdisteitä mutta joille esitettyjen ominaisuuk- ;; sien perusteella ei voitu päätellä nyt valmistettujen 35 uusien yhdisteiden aktiivisuutta.
2 97131
Nyt on yllättäen keksitty, että tämän keksinnön avulla aikaansaatavat substituoidut piperidiinijohdannaiset ovat muskariinireseptoriantagonisteja, jotka ovat se-lektiivisempiä sileän lihaksiston muskariinikohtiin nähden 5 kuin sydämen muskariinikohtiin ja joilla ei ole mitään merkittävää histamiinin vastaista vaikutusta. Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia sairauksien hoidossa, jotka ovat yhteydessä sileän lihaksiston muuttuneeseen liikkuvuuteen ja/tai jänteyteen, jota voidaan todeta esimerkiksi suoles-10 sa, henkitorvessa ja rakossa. Sellaisia sairauksia ovat ärtyvä suolioireisto, umpipussitulehdussairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys ja ruokatorven kurojalihasten herpaut-tamiskyvyttömyys ja krooninen ahtauttava hengitysteiden sairaus.
15 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan kaa van (I) R1 ^X———-A-(CH2 )nR3 (I) 20 / R2 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samoja tai eri-25 laisia ja kumpikin on fenyyli, joka on substituoimaton tai ; 1 substituoitu ainakin yhdellä radikaaleista C^-alkyyli ja ; ' halogeeni, katkoviiva esittää mahdollista kaksoissidosta j j J \ \ *·* ja X on 'COH- tai ,CH-, kun mainittu kaksoissidos puuttuu, \ / / tai jC-, kun mainittu kaksoissidos on läsnä, ja X on si-*,·,· 30 toutuneena A:n hiiliatomiin, r « * · t A on -(CH2)q — tai -CH2 —(^ N— 35 kun mainittu kaksoissidos puuttuu tai A on 3 97131 *=CH , — tai =CH ~\^y~ 5 kun mainittu kaksoissidos on läsnä, n on 1 - 3, q on 0 tai 1, R3 on tai pyridyyli,
10 R
R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti H, C^-alkyyli, C^-al-koksi tai (CH2)r0H, jossa r on 0, 1 tai 2, tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat -Y-(CH2)8-Z-ryhmän, jossa Y ja Z ovat itsenäisesti -0- tai -CH2- ja s on 1, 2 tai 3, edellyttäen, 15 että _o kun q on 0 tai A on N—, niin n on 2 tai 3, ja että kun A on =CH tai -CH2_^ , niin R3 ei ole pyridyyli.
Edellä esitetyissä määritelmissä "halogeeni" on F,
Cl, Br tai I. Alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on 3 tai useampia hiiliatomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haa- .·. : 25 rautuneita. Edullisia alkyyli- ja alkoksiryhmiä ovat me- • · · j tyyli, etyyli, metoksi ja etoksi.
• · · R1 ja R2 voivat kumpikin olla substituoimaton fenyy-• · · \ '·’ * li. X on edullisesti ^C(OH)-. Edullisia esimerkkejä R3:sta ovat pyridyyli, 2,3-dihydrobentsofuranyyli, 3,4-metyleeni-30 dioksifenyyli, tolyyli, metoksi fenyy li ja hydroks ime tyyli- « « « V · fenyyli.
# . Erityisen edullinen yhdiste on 3-(difenyylihydrok- . · · . simetyyli)-l-(3,4-metyleenidioksifenetyyli)piperidiini.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi 35 asymmetrinen keskus ja ne voivat sen vuoksi esiintyä enan- 4 97131 tiomeeriparina tai enantiomeerien diastereomeeripareina. Sellaiset enantiomeerit tai enantiomeerien diastereomeeri-parit voidaan erottaa yksittäisiksi enantiomeereiksi fysikaalisin menetelmin, esim. kaavan (I) mukaisen yhdisteen 5 tai sen sopivan suolan tai johdannaisen raseemisen seoksen uudelleenkiteytysfraktioinnin, kromatografoinnin tai HPLC-kromatografoinnin avulla. Edullisimmin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on yksi asymmetrinen keskus, yksittäisiä enantiomeereja valmistetaan optisesti puhtaista 10 välituotteista.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, kuten hyd-rokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, besylaatti-, 15 sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, ma- leaatti-, mesylaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Kattavamman farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen luettelon osalta katso esimerkiksi julkaisu Journal of Pharmaceutical Sciences, Voi. 66, nro 1, January 1977, sivut 1 -20 19. Näitä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisesti esim.
sekoittamalla vapaan emäksen liuosta ja happoa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, ja ottamalla happoadditio-suola talteen joko sakkana tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin- .·. : 25 nön mukaisesti siten, että: • · · J i) kaavan (II) • · · • · • · · • · · _ 1 R1 30 X-LULa-H (II) / • · · <»
R
• · · : mukainen yhdiste, jossa H on sitoutunut A:n typpiatomiin, 35 saatetaan reagoimaan kaavan Q(CH2)nR3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R2, X, A, katkoviiva n ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja 5 97131 Q on poistuva ryhmä, tai ii) edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 2- tai 4-vinyylipyridiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 2 5 ja R3 on 2- tai 4-pyridyyli, tai iii) kaavan RO-CO-A-(CH2)nR3 mukainen yhdiste, jossa A, n ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R on C^-alkyy li ryhmä, saatetaan reagoimaan fenyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat 10 kumpikin fenyyli ja X on ^C(OH)-.
Menetelmävaihtoehtoa i) voidaan kuvata seuraavasti: R1
15 X-HHa-H + Q(CH2)nR3 -► yhdiste I
/ R2 (II) (III) 20 R1, R2, A, X, n ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavas sa (I) ja Q on poistuva ryhmä, esim. Br, Cl, I, C^-alkaa-nisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi), bentseeni-sulfonyylioksi, tolueenisulfonyylioksi (esim. p-tolueeni-sulfonyylioksi) tai trifluorimetaanisulfonyylioksi. Ensi-25 sijaisesti Q on Cl, Br, J tai metaanisulfonyylioksi. Kaa- ; \ vassa (II) esitetty vetyatomi on sitoutuneena A:n typpi- • · · '· 1· atomiin.
'. ·: Reaktio suoritetaan ensisijaisesti happoakseptorin • « · ; kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaa- 30 tin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa ja sopi- : vassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, • · · j1·1j enintään kiehumislämpötilassa. 60 - 120 °C:n reaktiolämpö- *. tilat ovat yleensä toivottavia ja tarkoituksenmukaisinta on suorittaa reaktio kiehuttaen. Jodi on yleensä sopivin 35 poistuva ryhmä, mutta koska lähtömateriaalit (III) ovat : yleensä tarkoituksenmukaisimmin saatavissa klorideina tai bromideina, reaktio on usein sopivinta suorittaa käyttä- 6 97131 mällä kaavan (III) mukaista yhdistettä kloridina tai bro-midina, mutta jodidin kuten natrium- tai kaliumjodidin läsnäollessa. Ensisijaisessa menetelmässä yhdisteitä (II) ja (III), (III):n ollessa bromidi- tai kloridimuodossa, 5 kiehutetaan palautusjäähdyttäen yhdessä asetonitriilissä natriumkarbonaatin ja natriumjodidin läsnäollessa. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan saada tavallisin menetelmin kuten menetelmin, joita on selostet-10 tu jäljempänä esitetyissä "valmistus"-kohdissa. Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin.
Esimerkeissä käytettyjen kaavan (III) mukaisten uusien lähtöaineiden valmistusta on selostettu jäljempänä 15 esitetyissä "valmistus"-kohdissa.
Menetelmävaihtoehto ii) on käyttökelpoinen yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 2 ja R3 on 2- tai 4-pyridyyli, ja sitä voidaan kuvata seuraavasti: 20 r1^ X — A - H + CH2=CH-j^jj _X —· A - CH2CH2-^J) R2 R2 tai | „ p,-----^ 1 2 · «
• I I
* R1, R2, A ja X ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä. Vinyyliryhmän on tietenkin oltava sitoutunut pyri- • · · 2 ϊ.’ 30 diinirenkaan 2- tai 4-asemaan.
• · · V : Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämmittämällä enintään 160 °C:seen, ensisijaisesti 80 - 140 °C:seen, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1-butanolissa. Emäksisen (ensisijaisesti vahvan emäksen, joka liukenee 35 orgaaniseen liuottimeen kuten N-bentsyylitrimetyyliammo- 7 97131 niumhydroksidiin ["Triton B" - kauppanimi] tai happaman (ensisijaisesti C^-alkaanihappo) katalyytin käyttö on hyödyllistä. Ensisijaisena menetelmänä on kiehuttaa reagens-seja orgaanisessa liuottimessa palautusjäähdyttäen emäksi-5 sen katalyytin kuten "Triton B":n läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehtoa iii) voidaan käyttää kun R1 ja R2 ovat kumpikin fenyyli ja X on ^C(OH)- ja sitä voidaan kuvata seuraavasti: 10 RO-CO-A-(CH2)nR3 -> Yhdisteet (I) ylimäärin fenyylilitiumia jolloin R on C1.4-alkyyliryhmä kuten etyyli. Tässä menetelmässä sopivan piperidiinijohdannaisen karboksylaatin anne-15 taan reagoida fenyylilitium-ylimäärän kanssa RO-CO- ryhmän muuttamiseksi f enyyli2C( OH)-ryhmäksi. Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä fenyylilitium karboksylaattiin sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä alhaisessa lämpötilassa, antamalla seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan, tu-20 hoamalla jäljellä oleva fenyylilitium vedellä ja uuttamalla haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste sopivan orgaanisen liuottimen kanssa. Karboksylaattilähtöaineita voidaan valmistaa jäljempänä esitetyissä "valmistus"-kohdissa kuvatulla tavalla.
25 Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptori-an- • · · I ! tagonisteina voidaan määrittää seuraavasti.
I « I
« · «
Urosmarsut tapetaan ja poistetaan sykkyräsuoli, • · ’·’ henki torvi, rakko ja oikea eteinen ja nämä suspendoidaan fysiologiseen suolaliuokseen lepojännitteen ollessa 1 g « 30 32 eC:ssa ilmastamalla seoksella 95 % 02 ja 5 % C02. Syk- • · · V : kyräsuolen, rakon ja henkitorven kontraktiot rekisteröi dään käyttämällä isotonista (sykkyräsuoli) tai isometristä muutinta (rakko ja henkitorvi). Spontaanisesti sykkivän oikean eteisen kontraktiofrekvenssi saadaan isometrisesti 35 rekisteröidyistä kontraktioista.
8 97131
Annos-vastekäyrät joko asetyylikoliinin (sykkyrä-suoli) "tai karbakolin (henkltorvi, rakko ja olkea eteinen) suhteen määritetään käyttämällä 1-5 minuutin kontakti-aikaa kunkin agonistiannoksen osalta kunnes maksimivaste 5 on saavutettu. Elinkylpy lasketaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, jossa on alhaisin annos koeyhdistettä. Koeyhdisteen annetaan tasapainottua kudoksen kanssa 20 minuutin ajan ja agonistiannosvas-tekäyrä toistetaan kunnes maksimivaste on saavutettu. 10 Elinkylpy lasketaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, jossa on toinen koeyhdisteen kon-sentraatio ja edellä esitetty menetelmä toistetaan. Kunkin kudoksen osalta arviointi suoritetaan tyypillisesti neljällä koeyhdisteen konsentraatiolla.
15 Määritetään koeyhdisteen konsentraatio, joka kak sinkertaistaa agonistikonsentraation, joka tarvitaan alkuperäisen vasteen tuottamiseen (pA2-arvo - Arunlakshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Käyttämällä edellä esitettyä analyyttistä menetelmää määritetään 20 kudoksen selektiivisyys muskariinireseptori-antagonistien osalta.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saatiin edellä esitetyissä kokeissa sykkyräsuolella ja oikealla eteisellä seuraavat tulokset: • · • · 1 • «· • « • · • · · * · t • · · • · » « · · · 4 • · · • · · • · · • · · • · · 9 97131 ΕΔ2
Yhdiste esi- Svkkvräsuoli Eteinen merkistä nro
5 1 8,4 NT
2 9,3 7,5
3 -7,0 NT
4 7,2 NT
5 8,0 6,5
10 6 8,2 NT
7 8,4 7,6
8 <6,5 NT
9 <6,5 NT
10 8,1 <6
15 11 <7 NT
12 8,3 NT
13 9,0 6,8 14 7,3 <5,5 15 7,8 £5,5 20 NT = Ei tutkittu
Tuloksista nähdään, että yhdisteet ovat aktiivisia sykkyräsuolikokeessa, ja ne yhdisteet, jotka testattiin \*·: 25 oikealla eteisellä, osoittautuivat merkittävän selektiivi- siksi sykkyräsuolelle (oikeaan eteiseen verrattuna). Koe- ; tuloksissa annettu pA2-arvo on negatiivinen logaritmi siitä yhdisteen pitoisuudesta, joka syrjäyttää asetyylikoliinin . tai karbakolin annos-vastekäyrän tekijällä 2.
• · · 30 Aktiivisuus agonistilla aiheutettua henkitorvenku- • · · • ristumaa, suolen tai rakon supistuvuutta vastaan verrat tuna muutoksiin sydämen sykintänopeudessa määritetään nukutetulla koiralla. Aktiivisuus suun kautta annettuna arvioidaan tajuissaan olevalla koiralla määrittämällä yhdis-35 teen vaikutukset esimerkiksi sydämen sykintänopeuteen, mustuaisen läpimittaan ja suolen liikkuvuuteen.
10 97131
Yhdisteen affiniteetti muiden kolinergisten kohtien osalta arvioidaan hiirellä joko laskimonsisäisen tai vatsaontelon sisäisen annon yhteydessä. Täten määritetään annos, joka aiheuttaa mustuaisen koon kaksinkertaistumisen 5 samoin kuin annos, joka ehkäisee 50 % syljenerittymis- ja vapinareaktioita laskimonsisäisesti annetun oksotremorinen yhteydessä.
Ihmiselle sairauksien parantavaa tai ennalta ehkäisevää hoitoa varten, jotka ovat yhteydessä sileän lihaksen 10 liikkuvuuteen ja/tai jänteyteen, kuten ärtyvään suolioi-reistoon, umpipussisairauteen, virtsan pidätyskyvyttömyyteen, ruokatorven kurojalihasten herpauttamiskyvyttömyy-teen ja krooniseen tukkeavaan hengitysteiden sairauteen, suun kautta annettavat yhdisteiden annokset ovat yleensä 15 rajoissa 3,5 - 350 mg päivittäin täysikasvuista keskiarvo-potilasta (70 kg) kohden. Täten tyypilliselle täysikasvuiselle potilaalle tarkoitetut yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät tyypillisesti 1 - 250 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väli-20 aineessa tai kantajassa antoa varten yhtenä tai useina annoksina kerran tai useana kertana päivän aikana. Laskimonsisäisesti annettavat annokset ovat tyypillisesti rajoissa 0,35 - 35 mg tarpeen mukaan yhtä annosta kohden. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annostuksen, joka on .·. : 25 sopivin yksilölliselle potilaalle ja se vaihtelee tietyn • · · · potilaan iästä, painosta ja reaktiosta riippuen. Edellä • · · esitetyt annostukset ovat esimerkkejä keskiarvotapaukses- • * · • · · * ta, mutta luonnollisesti voi esiintyä yksilöllisiä tapauksia, jolloin suuremmat tai alhaisemmat annosrajat ovat '.t.' 30 suotavia, ja sellaiset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
• « · :.: · Ihmisen käyttöä varten kaavan (I) mukaisia yhdis- « teitä voidaan antaa pelkkänä, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja normaali farmaseuttinen 35 käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tab- 11 97131 lettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa tai munissa joko pelkkänä tai seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, Jotka sisältävät 5 mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parente-raalisesti esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suolo-10 ja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat celsiusasteita, kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 15 1[(2-(2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)etyyli]-3-(di- fenyylihydroksimetyyli)piperidiini
Seosta, jossa oli 3-(difenyylihydroksimetyyli)pipe-ridiiniä (135 mg, 0,50 mmol) (katso J. Org. Chem., 4084, 26, 1961 valmistuksen osalta), 5-(2-bromietyyli)-2,3-di-20 hydrobentsofuraania (115 mg, 0,50 mmol), natriumkarbonaattia (0,50 g) ja natriumjodidia (50 mg) asetonitriilissä (20 ml), kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros .·. : 25 pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih- ♦ · ,·. ; dutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-
• M
la Si02:lla (6 g) käyttämällä eluenttina dikloorimetaania I · « * 0 - 20 %:n kanssa etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yh distettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsi- *«·* 30 kon yhdistettä (110 mg) värittömänä öljynä, joka karakte- ··· V : risoitiin hemihydraatiksi.
Analyysi, %
Saatu: C 79,7; H 7,5; N 3,1 % C28H31NO2*0,5H2 edellyttää: C 79,6; H 7,6; N 3,3 %.
12 97131
Esimerkit 2-9
Taulukon 1 yhdisteitä valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä antamalla sopivan piperidiinijohdannaisen reagoida sopivan alkylointiaineen Q(CH2)nR3 kanssa ja niitä 5 saatiin esitetyssä muodossa. Esimerkkien 4 ja 5 lähtöaineita käytettiin kuitenkin hydrokloridisuoloinaan.
• · • · · • ♦ · • ♦ • * « « « « ·« • · i : : » • « t • · ♦ • » · ·*· • · · • · ♦ «
Il Ml.» I-IU I I 4 M ; . i 13 97131 ti tn •H n (n *—i ττίΛ r~ in 2 n n nn nn nn
1—I
<#> 0 ti
•H -P
ti O
>i > σι r—t o ir en co nr> h (dX vo r- r* r*· vovo r-r- ti C -P < O) en Ή
H n C H H C\ VO O OI
j» ·*«*."' ·*. . “ ·
JT! VO VO LT) LO »H i—l rH rH
Φ·· r- r* r* co co coco <U o —' ^ w
P
o Q)
-P
m
Ci: e
CvJ
X
ϋ - - u υ
I 2 -HO
H /-J s s o r ^ ti -h Λ I ·Γΐ mi -p 1 3 J hi tu *p 3 M >iiO fö Ή *H ^ H .| +j O |Ö« 3 . " +J -H P -P f» (0 ^ o ε · xj p p · fn X OJPj >1(0 2 Λ
£ 8 -G ti Λ Λ Λ M
x x " . C CN (N CM 04 ! ,’ , S_ I U £- S-
. Qj CO I 0D CD CQ
• * • · · /*·\ • «· O' u :··! „ «Λ f / \ 1 yf ,;n <S> <ö> © <o> —\ —\ \ \ * · · [ 11 . - --—- - !> .
V * * ··< • · · • < «
. I
V : v I
::: g u 1 • I i π: T x
·.,,· O— U O — o u O
/ \ / \ / \ / \
- . . *H
: : Ai I Ai
P P O
Ui φ M 04 m "4· en h ε e I____; 14 97131 <o ω — .— in in ^ ω n \r rrin n m in n •rH __ ' ·>·. — — jj2 nm nn nn nn A!
rH
<#> 3
(O
Ή +J
ω O CO r~ CO fM O O OH
>1 >_ *- »- *- ·> “* »*. — >, μΧ Γ' r- r- co οο co Γ'Γ' rH id Id
β +J rfj CU
. ·Η σι O co T3· rH rH Γ' CO
tl co σι σ> o oo mm h Γ' Γ' Γ^ω co ω r» ρ* α>θ ^ ^ —-
<U
M
0 0) -p υ a o o
rt ' ·Η -H
jj -H CO CM -P -P
.h -Pr- rH -p -P
Q -P 1—I rH id Id tn <d * id id
H «3 1 -Hl M P
j_i P -P Ό TJ
m Ό in -P 00 >i >,
+j >ιΙ·" Id O Λ ·*Η X! O
,1*0 ÄH (drH 10 -P
(0-P -H p ιη-Ρ r~ ,β j_i O E· Ό · cmP m cd
Idi» <U Oi >1 P) 'id '(d «E -CW Λ ω o xi o >
; ; C CM CM CM rH
" f ,_j 1 ' ^ t- t- cg o ; * j __cr_ co__cd______ *. ! =n I * ^ *§ § § • · 9 I I « f »« • · * • « » • · ·
• i I
• OJ ΓΝ1 ·" x ^ xi xY x ? ,, o — o o—a o — o o_o / \ / \ / \ / \
I I I
i , Ή ———————
Ai I a:
H p O
cn φ p Ό r-' co cn HEC 1___ 15 97131
Esimerkki 10 3-( difenyylihydroksimetyyli)-1-[2-(2-pyridyyli)-etyyli]piperidiini
Seosta, jossa oli 3-(difenyylihydroksimetyyli)-5 piperidiiniä (267 mg, 1,0 mmol), 2-vinyylipyridiiniä (0,32 g, 3,0 mmol) ja Triton B:tä (3 pisaraa) 1-butanolissa (10 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia, laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsul-10 faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kahdesti tolueeniin ja haihdutettiin kuiviin ja sen jälkeen puhdistettiin kromatografoimalla Si02:lla käyttämällä eluenttina dikloorimetaania 0 - 5 %:n kanssa metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, 15 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (80 mg) vaaleanruskeana öljynä, jonka todettiin sisältävän 0,25 ekvivalenttia vettä.
Analyysi, %:
Saatu: C 79,7; H 7,4; N 7,4; 20 C25H28N20*0,25H20 edellyttää: C 79,7; H 7,6; N 7,4.
Esimerkki 11 1-[2-(2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)etyyli]-4-(2,2- difenyyli-2-hydroksietyyli)piperidiini , , ; 1,9-mol. fenyylilitiumin liuosta (1,0 ml, 1,9 mmol » · : 25 lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana sekoitettuun • · • j liuokseen, jossa oli etyyli-l-[2-(2,3-dihydro-5-bentso- • 4· «.·* furanyyli )etyyli]piperidiini-4-asetaattia (130 mg, 0,40 ^ · · * mmol) eetterissä (10 ml) jäähdyttäen asetoni/C02-hauteessa.
f Seosta sekoitettiin -70 eC:ssa tunnin ajan, annettiin läm- • « · *·”* 30 metä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia. Seos V· laimennettiin varovasti vedellä ja uutettiin etyyliasetaa- « ·*· tin kanssa. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivat- i , , tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jään- nös puhdistettiin kromatografoimalla Si02:lla käyttämällä 35 eluenttina dikloorimetaania 20 %:n kanssa etyyliasetaattia * 1 16 97131 ja O - 5 %:n kanssa metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (100 mg) värittömänä vaahtona, joka karakterisoitiin hemihydraatiksi.
5 Analyysi, %:
Saatu: C 79,7; H 7,7; N 3,5; C29H33N02*0,5H20 edellyttää: C 78,8; H 7,8; N 3,2.
Esimerkki 12 4-(2,2-difenyyli-2-hydroksi)etyyli-l-(3,4-metylee-10 nidioksibentsyyli)piperidiini
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkin 11 menetelmällä antamalla fenyylilitiumin reagoida etyyli-1-(3,4-metyleenidioksibentsyyli )piperidiini-4-asetaatin kanssa. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä kiinteänä 15 aineena, sp. 142 - 145 °C, jonka todettiin sisältävän 0,25 ekvivalenttia vettä.
Analyysi, %:
Saatu: C 77,2; H 7,1; N 3,2; C27H29N03·0, 25H20 edellyttää: C 77,2; H 7,0; N 3,3.
20 Esimerkki 13 3- (dif enyylihydroksimetyyli )-1-( 4-metoksifenetyy-li)piperidiini
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkin 11 mene-_·. telmällä antamalla fenyylilitiumin reagoida etyyli-l-(4- 25 metoksifenetyyli)piperidiini-3-karboksylaatin kanssa. Ot- ’ sikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä.
Analyysi, %: :-i.: Saatu: C 80,3; H 7,7; N 3,5; • · · V : C27H31N02 edellyttää: C 80,8; H 7,8; N 3,5.
. 30 Esimerkki 14 • · · • · · .···. 3- (2,2-difenyyli-l-etenyyli)-l- (3,4-metyleenidi- ♦ · oksifenetyyli)piperidiinihydrokloridi Liuosta, jossa oli 3-(2,2-difenyyli-2-hydroksi-etyyli)-1-(3,4-metyleenidioksifenetyyli Jpiperidiinihyd-35 raattia (162 mg) (esimerkki 3) 2-mol. kloorivetyhapossa 17 97131 (4,5 ml), lämmitettiin 100 °C:ssa 30 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona (165 mg, 98 %), joka karakterisoitiin hyd-raatiksi.
5 Analyysi, %:
Saatu: C 72,4; H 6,7; N 3,0; C28H29N02*HC1*H20 edellyttää: C 72,2; H 6,9; N 3,0. Esimerkki 15 3- (2,2-difenyylietyyli) -1- (3,4-metyleenidioksifene-10 tyyli)piperidiini n 15 HC1 etanoli h ; „
Liuosta, jossa oli 3-(2,2-difenyyli-l-etenyyli)-l-(3,4-metyleenidioksifenetyyli)piperidiinihydrokloridia .·. (135 mg) (esimerkki 14) etanolissa (20 ml), sekoitettiin 25 40 °C:ssa vetyatmosfäärissä 310 kPa:n (45 psi:n) paineessa • » » 10 % palladiumia sisältävän puuhiilen läsnäollessa. Seos . suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös • · · jaettiin dikloorimetaaniin ja 2-mol. natriumhydroksidin • · · *·* ’ vesiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros kui- ; ;*; 30 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jään- • · · ;***; nös puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla käyt- • · · tämällä eluenttina dikloorimetaania 2,5 %:n kanssa metano-lia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öl-35 jynä (60 mg, 50 %), joka karakterisoitiin hemihydraatiksi.
18 97131
Analyysi, %:
Saatu: C 79,7; H 7,4; N 3,2; C2eH31N02»0,5H20 edellyttää: C 79,6; H 7,6; N 3,3.
Valmistus 1 5 3-difenyylimetyleenipiperidiinihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(difenyylihydroksimetyyli)-plperldllniä (801 mg, 3,0 mmol) ja 2-mol. kloorivetyhappoa (12 ml), sekoitettiin 100 °C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin tolueenin kanssa ja kitey-10 tettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (730 mg) värittömänä kiinteänä aineena, sp. 236 - 237 eC.
Analyysi, %:
Saatu: C 75,3; H 7,1; N 4,6; 15 C18H19N»HC1 edellyttää: C 75,6; H 7,0; N 4,9.
Valmistus 2 3-difenyylimetyylipiperidiinihydrokloridi Liuosta, jossa oli 3-difenyylimetyleenipiperidiini-hydrokloridia (200 mg, 0,7 mmol) etanolissa (40 ml), se-20 koitettiin yhden atmosfäärin vetypaineessa 40 °C:ssa 10 % : palladiumia sisältävän puuhiilen (20 mg) läsnäollessa 24 tuntia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (200 mg) vaaleanruskeana hartsina, joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektrinsä perus-.···. 25 teelle.
^-NMR (dg-DMSO) ö - 8,7 - 9,1 (1 H, leveä s), 7,0 - 7,45 (10 H, m), 2,4 - 3,8 (4 H, m), 1,4 - 1,8 (4 H, m) ja Y::‘ 1,0 - 1,25 (2 H, m).
*«* ' Valmistus 3 : 30 Etyyli-l-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)piperidiini- • · · .*··. 4-asetaatti • · • · ·
Seosta, jossa oli etyyli-piperidiini-4-asetaattia (0,34 g, 2,0 mmol), 3,4-metyleenidioksibentsyylikloridia (0,34 g, 2,0 mmol), natriumkarbonaattia (1,0 g) ja nat-35 riumjodidia (0,10 g) asetonitriilissä (30 ml), kuumennet- 19 97131 tiin refluksoiden 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 5 puhdistettiin kromatografoimalla Si02:lla käyttämällä eluenttina dikloorimetaania, jossa oli 0 - 20 % etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,52 g) värittömänä öljynä, joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektrinsä 10 perusteella.
1H-NMR (CDC13) 6 = 6,87 (1 H, s), 6,77 (2 H, s), 5,97 (2 H, s), 4,13 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,41 (2 H, s), 2,94 (2 H, d, J = 8 Hz), 2,23 (2 H, d, J - 6 Hz), 1,6 - 2,05 (5 H, m), 1,2 - 1,45 (2 H, m) ja 1,25 (3 H, t, J * 15 7 Hz).
Valmistus 4
Etyyli-1-[2- (2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)etyyli] - piperidiini-4-asetaatti Tätä yhdistettä valmistettiin valmistuksessa 3 se- • 20 lostetulla tavalla, mutta käyttämällä 5-(2-bromietyyli)- 2,3-dihydrobentsofuraania3,4-metyleenidioksibentsyyliklo-ridin asemesta. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä, joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektrinsä perusteel-la.
...[ 25 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,08 (1 H, s), 6,95 (1 H, d, J = *** * 8 Hz), 6,74 (2 H, d, J = 8 Hz), 4,58 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,16 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,21 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,03 ;.ϊ·: (2 H, d, J = 8 Hz), 2,5 - 2,8 (4H, m), 2,23 (2 H, d, J = • · · V : 4 Hz), 2,04 (2 H, dt, J = 8 ja 1,5 Hz), 1,6 - 1,95 (2 H, . 30 m), 1,3 - 1,5 (2 H, m) ja 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz).
• · · .··*. Valmistus 5 • · • · 3.4- metyleenidioksifenetyylialkoholi 3.4- metyleenidioksifenyylietikkahappoa (18,0 g) lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana sekoitettuun, 35 jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli litiumalumi- 20 97131 niumhydridiä (4,0 g) eetterissä (400 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, laimennettiin lisäämällä varovasti kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-liuosta ja suodatettiin. Suodos pestiin 10-%:isella nat-5 riumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (15,01 g, 90 %), joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektrinsä perusteella.
^-NMR (CDC13) 6 - 6,69 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2 H, 10 s); 3,82 (2 H, dt J = 7 ja 6 Hz); 2,81 (2 H, t; J - 7 Hz) ja 1,44 (1 H, t, J = 6 Hz, vaihdettavissa D20:n kanssa).
Valmistus 6 3,4-metyleenidioksifenetyylibromidi
Liuos, jossa oli fosforitribromidia (8,1 g) hiili-15 tetrakloridissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla 30 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,4-metylee-nidioksifenetyylialkoholia (15,0 g) (katso valmistusta 5) hiilitetrakloridissa (200 ml), ja seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, pestiin peräkkäin vedellä (kahdes-20 ti), 5-mol. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla (100 g) käyttämällä eluenttina hiilitetrakloridia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin §·;·, 25 saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (8,3 • · · g, 40 %), joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektrinsä perusteella.
1H-NMR (CDC13) 6 = 6,80 (1 H, d, J * 8 Hz), 6,75 : (1 H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,00 (2 H, s), 3,56 : 30 (2 H, t, J - 7 Hz) ja 3,13 (2 H, t, J = 7 Hz).
• · ·
Valmistus 7 • · • · · 5-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraani
Liuos, jossa oli (2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)-etikkahappoa (4,9 g, katso EP-A-131 130) vedettömässä tet-35 rahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla 10 mi- 21 97131 nuutin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli litium-aluminiumhydridiä (1,57 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan ja sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin varovasti 5 tiputtamalla vettä (1,5 ml), sen jälkeen 10-%:ista nat-riumhydroksidin vesiliuosta (1,5 ml) ja vettä (4,5 ml). Seos suodatettiin ja epäorgaaniset suolat pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öl-10 jynä (3,3 g), joka karakterisoitiin ^-NMR-spektrinsä perusteella.
1H-NMR (CDC13) δ = 7,10 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 4,65 - 4,55 (m, 2 H), 3,90 - 3,75 (m, 2 H), 3,30 - 3,15 (m, 2 H), 2,90 - 2,80 (m, 2 H) ja 1,85 - 1,75 15 (brs, 1H).
Valmistus 8 5-(2-bromietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraani
Fosforitribromidia (0,37 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 5-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania 20 (0,612 g) (valmistus 7) hiilitetrakloridissa (3 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia ja jaettiin 10-%:iseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen (20 ml) ja dikloorimetaaniin (20 ml) liukeneviin osiin. Kerrokset .·. erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla.
I..* 25 Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja • · · * haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,584 g) öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp.
'···* 60 - 62 °C, ja joka karakterisoitiin xH-NMR-spektrinsä pe- • · · ‘ rusteella.
. 30 ^-NMR (CDCI3) δ = 7,10 (s, 1 H), 7,00 - 6,95 (d, .·". 1 H), 6,80 - 6,70 (d, 1 H), 4,65 - 4,55 (t, 2 H), 3,60 - • · 3,50 (t, 2 H), 3,25 - 3,15 (t, 2 H) ja 3,15 - 3,10 (t, 2 H).
22 97131
Valmistus 9
Etyyli-1-(4-metoksifenetyyli)piperidiini-3-kar-boksylaatti Tätä yhdistettä valmistettiin valmistuksessa 3 se-5 lostetulla tavalla käyttämällä etyylipiperidiini-3-karbok-sylaattia ja 4-metoksifenetyylibromidia reagensseina. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä.
Analyysi, %:
Saatu: C 69,2; H 8,3; N 4,8; 10 C17H25N03 edellyttää: C 70,1; H 8,6; N 4,8.
Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu vastaavissa alla esitetyissä julkaisuissa: 3-(difenyylihydroksimetyy- Journal of Organic Chemis- 15 li)piperidiini try, 4084, 26, (1961).
3-(2,2-difenyyli-2-hydrok- British Patent Specifi- si)etyylipiperidiini cation 765 853.
Etyylipiperidiini-4-ase- Journal of American Chemi- taatti cal Society, 6249, 75, 20 (1953).
• «· • ♦ · « » · • · · • ♦ ·
• M
• « · • · « • · ·

Claims (9)

97131
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan (I) 5 R1 ^X———A—( CH2 )nR3 (I) / R2 10 mukaisen yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä radikaa-15 leista C1.4-alkyyli ja halogeeni, katkoviiva esittää mahdollista kaksoissidosta ja X on ^COH- tai ^CH-, kun mainittu \ / / kaksoissidos puuttuu, tai ^C=, kun mainittu kaksoissidos on läsnä, ja X on sitoutuneena A:n hiiliatomiin, 20 '> : A on -(CH2)q — tai -CH2^f N~ kun mainittu kaksoissidos puuttuu tai A on 25 n _o /— =CH tai =CH —/ H « · · V / kun mainittu kaksoissidos on läsnä, : n on 1 - 3, ·«* 30. on 0 tai 1, . * R3 on |c?j tai pyridyyli, ! : p 5 : R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti H, C^-alkyyli, C^-al- 35 koksi tai (CH2)r0H, jossa r on 0, 1 tai 2, tai R4 ja R5 yh- 97131 dessä muodostavat -Y-(CH2).-Z-ryhmän, jossa Y ja Z ovat itsenäisesti -O- tai -CH2- ja s on 1, 2 tai 3, edellyttäen, että 5 kun q on 0 tai A on n— , niin n on 2 tai 3, ja että kun A on =CH —^ n — tai -CH2-^ , niin r3 ei ole pyridyyli, 10 tunnettu siitä, että i) kaavan (II) R1
15 X-LHIa-h (li) / R2 mukainen yhdiste, jossa H on sitoutunut A:n typpiatomiin, 20 saatetaan reagoimaan kaavan Q(CH2)nR3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa : ; R1, R2, X, A, katkoviiva, n ja R3 ovat edellä määriteltyjä i ja Q on poistuva ryhmä, tai ii) edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste 25 saatetaan reagoimaan 2- tai 4-vinyylipyridiinin kanssa, ; jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 2 « · .*♦*· ja R3 on 2- tai 4-pyridyyli, tai iii) kaavan RO-CO-A-(CH2)nR3 mukainen yhdiste, jossa . .·. A, n ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R on C^-alkyyliryh- • « · ‘Il 30 mä, saatetaan reagoimaan fenyylilitiumin kanssa, jolloin • · · *. saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat kumpikin fenyyli ja X on 'c(OH)-.
• · · / ! : 2. Patenttivaatimuksen 1 vaihtoehdon i) mukainen • · · ' menetelmä, tunnettu siitä, että poistuva ryhmä Q 35 on Br. <1 ta ί m* iit4» 97131
3. Patenttivaatimuksen 1 vaihtoehdon i) tai patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happoakseptorin läsnä ollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 vaihtoehdon ii) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happamen tai emäksisen katalyytin läsnä ollessa.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat kum- 10 pikin substituoimaton fenyyli.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on ^C(OH).
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on pyridyyli, 15 2,3-dihydrobentsofuranyyli, tolyyli, metoksifenyyli tai hydroksimetyylifenyyli.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on 3,4-metylee-nidioksifenyyli.
4 I , 20 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, i tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(difenyylihyd- roksimetyyli )-1-(3,4-metyleenidioksifenetyyli )piperidiini. i ··· • · « « « · « i · » • · · • > t • · « • 1 · • · · · 1 • · · • « · * « • · • · · 97131
FI922835A 1990-01-06 1992-06-17 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI97131C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9000305 1990-01-06
GB909000305A GB9000305D0 (en) 1990-01-06 1990-01-06 Anticholinergic agents
PCT/EP1990/002262 WO1991010651A1 (en) 1990-01-06 1990-12-18 Anticholinergic agents
EP9002262 1990-12-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI922835A FI922835A (fi) 1992-06-17
FI922835A0 FI922835A0 (fi) 1992-06-17
FI97131B true FI97131B (fi) 1996-07-15
FI97131C FI97131C (fi) 1996-10-25

Family

ID=10668926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI922835A FI97131C (fi) 1990-01-06 1992-06-17 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0511222B1 (fi)
JP (1) JPH0730019B2 (fi)
AT (1) ATE115130T1 (fi)
CA (1) CA2072575C (fi)
DE (1) DE69014903T2 (fi)
DK (1) DK0511222T3 (fi)
ES (1) ES2065668T3 (fi)
FI (1) FI97131C (fi)
GB (1) GB9000305D0 (fi)
GR (1) GR3014927T3 (fi)
IE (1) IE64206B1 (fi)
PT (1) PT96422B (fi)
WO (1) WO1991010651A1 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9020051D0 (en) * 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
AU662602B2 (en) * 1992-02-06 1995-09-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
DE69309310T2 (de) * 1993-01-21 1997-11-06 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Als mittel gegen mehrfach resistente tumorenverwendbare diarylalkylpiperidine
US5670521A (en) * 1994-08-05 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL88063C (fi) * 1950-12-05
DE1049377B (de) * 1952-04-03 1959-01-29 Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylpiperidinen
GB780027A (en) * 1955-01-20 1957-07-31 Schering Corp 3-piperidyl ethers and thioethers
US2974146A (en) * 1956-02-24 1961-03-07 Lakeside Lab Inc 3-piperidyl benzhydryl ethers
US2838441A (en) * 1957-05-10 1958-06-10 Wm S Merrell Co 1, 1-di-(p-chlorophenyl)-2-(2-piperidyl)-ethylene and therapeutic compositions contaiing said compounds
GB1142030A (en) * 1966-06-14 1969-02-05 Ciba Ltd Optically active substituted piperidine compounds
US3479370A (en) * 1966-08-08 1969-11-18 Robins Co Inc A H Esters of 1-substituted-3-disubstituted-pyrrolidinemethanols
BE704683A (fi) * 1966-11-07 1968-02-15
GB1252315A (fi) * 1969-06-05 1971-11-03
US4032642A (en) * 1974-12-11 1977-06-28 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
GB1542823A (en) * 1977-01-11 1979-03-28 Ucb Sa Piperidine derivatives
US4514414A (en) * 1982-10-25 1985-04-30 Smithkline Beckman Corporation N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4628095A (en) * 1985-06-05 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4632925A (en) * 1985-10-07 1986-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
AU607735B2 (en) * 1987-05-07 1991-03-14 A.H. Robins Company, Incorporated Novel cyclic carbamate derivatives
JPH0681068B2 (ja) * 1987-05-29 1994-10-12 日本電気株式会社 無線通信カ−ド

Also Published As

Publication number Publication date
IE910021A1 (en) 1991-07-17
DE69014903D1 (de) 1995-01-19
CA2072575C (en) 2000-08-08
IE64206B1 (en) 1995-07-12
PT96422B (pt) 1998-06-30
PT96422A (pt) 1991-10-15
DK0511222T3 (da) 1995-02-13
WO1991010651A1 (en) 1991-07-25
DE69014903T2 (de) 1995-04-27
FI922835A (fi) 1992-06-17
FI97131C (fi) 1996-10-25
JPH0730019B2 (ja) 1995-04-05
FI922835A0 (fi) 1992-06-17
GB9000305D0 (en) 1990-03-07
GR3014927T3 (en) 1995-05-31
CA2072575A1 (en) 1991-07-07
EP0511222A1 (en) 1992-11-04
ATE115130T1 (de) 1994-12-15
EP0511222B1 (en) 1994-12-07
ES2065668T3 (es) 1995-02-16
JPH05501882A (ja) 1993-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5281601A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5340831A (en) Muscarinic receptor antagonists
HU217433B (hu) Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
US5089505A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines
US5418229A (en) Muscarinic receptor antagonists
FI97131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0505379B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5231104A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines
IL105550A (en) Intermediates for the preparation of the history of piperidine

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application