KR100377280B1 - 디아릴알킬피페리딘을함유하는다중-약물내성종양치료효력증강용약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 다중 약물 내성 종양에서 약물 내성을 역전시키는 일반식(1)의 디아릴알킬 피페리딘에 관한 것이다. 이들 화합물은, 말기 단계의 종양 발생중에 활성화되고 특정 기원의 종양중에 본질적으로 존재하는 p-당단백질 펌프를 억제함으로써 작용하게 된다.

Description

디아릴알킬 피페리딘을 함유하는 다중-약물 내성 종양 치료 효력 증강용 약제학적 조성물
발명의 배경
효과적인 종양 치료는, 표준 화학요법제에 대한 특정 종양의 감수성(sensitivity) 결핍(고유 내성)에 의해 또는 치료 진행 동안 화학요법 감수성의 결핍을 발생시키는 특정 종양의 능력에 의해(후천적 또는 외래적 내성) 종종 저해된다. 이러한 현상의 원인은 표적 세포로부터 화학요법제를 제거하는 작용을 하는 에너지 의존성 유출 펌프의 존재와 관련이 있다. 당해 펌프는 세포막의 구성요소로서 밝혀진 P-당단백질로 구성되며, P-당단백질의 정상적 기능은 세포내로부터 독소를 제거하는 것이라고 제안되었다. 이러한 이론은 P-당단백질이 간, 신장, 결장 및 공장 조직 세포에서 세포막 구성요소로서 발견된다는 관측에 의해 지지되고 있다. 이와 같은 정상 조직 세포막 중의 P-당단백질은 독소를 제거하거나 영양소 및 용질의 수송을 보조하며 다양한 단백질 및 스테로이드 물질을 분비시키는 작용을 할 수 있는 것으로 제안되었다. 이들 조직으로부터 유도된 종양 세포 중의 P-당단백질의 선천적인 존재 및 기타 조직 타입으로부터 유도된 종양 세포 중의 이의 존재는 표준 화학요법제를 사용한 치료법에 대해 다양한 종양의 내성을 적어도 부분적으로 설명할 수 있다. P-당단백질 펌프를 불활성화시키는 제제의 사용은 다중-약물 내성 종양을 치료하는 데 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 다중-약물 내성 종양 치료시 표준 화학요법제의 효능을 증가시키기 위해 표준 화학요법제와 함께 투여될 수 있는 신규한 일반식 (I)의 디아릴알킬 피페리딘에 관한 것이다.
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이고,
n은 0, 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로겐, OCH2O, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 인돌릴이다.
본 발명은 다중-약물 내성 종양에서 약물 내성을 역전시키는 데 효과적인 제제로서의 일반식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일반식 (1)의 화합물은 표준 화학요법제와 함께 투여될 수 있고, 내인성 또는 외인성 다중-약물 내성을 갖는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 경험적 다중-약물 내성 종양 세포계에 있어 내성을 역전시키는 데 사용될 수 있다. 다중-약물 내성은, 세포가 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 닥티노마이신 및 안트라사이클린 계열 및 콜키친과 같은 다양한 비관련된 항암성 약물에 내성이 있는 종양 세포 상태로 정의된다[문헌 참조; Goodman and Gliman, 7th Ed., p.1278]. 이러한 광범위한 기초의 교차 내성은 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 닥티노마이신 및 안트라사이클린 계열 및 콜키친 중의 어느 하나의 단일 제제를 투여한 후 발생될 수 있으며, 이들 약물 계열의 다른 성분에 대한 내성을 특징으로 한다. 빈카 알칼로이드 계열의 항암성 약물의 예로는 천연 빈크리스틴과 빈블라스틴 및 합성 유도체 빈데신이 포함된다. 에피포도필로톡신 계열의 항암성 약물의 예로는 에토포사이드 및 테니포사이드가 포함된다. 안트라사이클린 계열의 항암성 약물의 예로는 다우노루비신을 들 수 있다. 닥티노마이신 계열의 항암성 약물의 예로는 악티노마이신 A 및 악티노마이신 D가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "(Cl-C4)알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 즉, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
일반식 (1)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유함으로써 에난티오머및 부분입체이성체로서 존재하게 된다. 특히, 디페닐알킬 그룹이 결합되는 피페리딘 환의 탄소원자는 비대칭 중심이다. 또한, 페닐이 치환되는 경우(동일하지는 않아도), 이들 페닐 그룹이 결합되는 탄소원자는 비대칭 중심이다. 일반식 (1)의 화합물 또는 이의 어떠한 중간체에 대해서도, 특정 광학 이성체, 라세미 화합물 또는 부분입체이성체 혼합물을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. 특정 광학 이성체는 당해 분야의 기술, 즉 키랄 정지상에서의 크로마토그래피, 키랄 염 형성을 통한 분해 및 선택적 결정화에 의한 연속적 분리에 의해 합성되거나 분리 및 회수될 수 있다. 대안적으로, 키랄상 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 I에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환제는 앞서 정의한 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 용이하게 입수 가능하다.
반응식 I
반응식 I에서, 구조식 (1)의 적절하게 치환된 2-(디페닐)알킬피페리딘은 문헌[참조: U.S. Patent No. 3,252,983, May 24, 1966 and Sury, E.et al., Helv. Chim. Acta., 1954,2133]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 2-(디페닐)알킬피페리딘을 구조식 (2)의 적절하게 치환된 산 클로라이드로 처리하여 아실화시킴으로써 일반식 (1)의 아미드를 제공할 수 있다.
예를 들면, m이 2이고, R1및 R2가 수소인 구조식 (2)의 2-(2,2-디페닐)에틸 피페리딘을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 속에서 과량의 적합한 트리알킬아민(예: 트리에틸아민)과 함께 용해시킨다. 그후, 용액을 약 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 이에, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중의 3,4,5-트리메톡시페닐아세틸 클로라이드와 같은 구조식 (2)의 적절하게 치환된 산 클로라이드 약 1.1 당량의 용액을 적가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고 약 12 내지 24시간 동안 교반한다. 그후, 목적하는 일반식 (1)의 생성물을 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법으로 분리한다. 예를 들면, 반응물을 묽은 염산, 이후 물, 5% 수산화나트륨 및 최종적으로 포화 염화나트륨으로 세정한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매로부터 결정화하여, m이 2이고, R1및 R2가 수소이며, n이 1이고, 아릴이 3,4,5-트리메톡시페닐인 일반식 (1)의 아미드를 수득한다.
하기 실시예는 반응식 I에 기술된 일반적 합성을 나타낸다. 실시예는 단지 예시적인 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도된 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 사용되는 하기 용어는 다음의 의미를갖는다: "g"은 그램을, "mg"는 밀리그램을, "mmol"은 밀리몰을, "ml"는 밀리리터를, "℃"는 섭씨를 의미한다.
실시예 1
1-[2-(2,2,-디페닐-에틸)-피페리딘-1-일]-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에탄온의 제조
반응식 I
메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 트리에틸아민(1ml)과 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(2.65g, 0.01몰)의 용액을 빙욕을 사용하여 냉각시킨다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 3,4,5-트리메톡시페닐아세틸 클로라이드(2.69g, 0.011몰)의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 묽은 염산, 물, 5% 수산화나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정한다. 진공하에 유기상을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 105 내지 106℃
C30H35NO4에 대한 원소분석,
계산치 : C, 76.08; H, 7.45; N, 2.96.
실측치 : C, 75.94; H, 7.46; N, 2.88.
실시예 2
1-[2-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-1-일]-2(2-메톡시-페닐)-에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피페리딘(1.0당량) 및 2-메톡시페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 점성 오일로서 제조한다.
C28H31NO4에 대한 원소분석,
계산치 : C, 81.32; H, 7.56; N, 3.39.
실측치 : C, 80.81; H, 7.58, N, 3.27.
실시예 3
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-[2-(2,2-디페닐에틸)-피페리딘-1-일]-에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 118 내지 120℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(1.0당량) 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C28H29NO3에 대한 원소분석,
계신치 : C, 78.66; H, 6.84; N, 3.28.
실측치 : C, 78.51; H, 6.71; N, 3.27.
실시예 4
1-[2-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-1-일]-2(3,4-디메톡시-페닐)-에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 113 내지 114℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(1.0당량) 및 3,4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C29H33NO3에 대한 원소분석,
계산치 : C, 78.52; H, 7.50; N, 3.16.
실측치 : C, 78.21; H, 7.60; N, 3.01.
실시예 5
2-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2,2-디페닐에틸)-피페리딘-1-일]-에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 82-84℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(1.0당량) 및 3,4-디클로로페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C27H27Cl2NO에 대한 원소분석,
계산치 : C, 71.68; H, 6.02; N, 3.10.
실측치 : C, 71.60; H, 6.16; N, 3.04.
실시예 6
3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-[2-(2,2-디페닐에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 138 내지 139℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(1.0당량) 및 3-(3,4-(디메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C30H35NO3에 대한 원소분석,
계산치 : C, 78.74; H, 7.71; N, 3.06.
실측치 : C, 78.49; H, 7.86; N, 2.87.
실시예 7
1-[2-(2,2-디-p-톨릴-에틸)-피레리딘-1-일]2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 98 내지 100℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-(4,4'-디톨루오일)에틸피페피딘(1.0당량) 및 3,4,5-트리메톡시페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C32H39NO4에 대한 원소분석,
계산치 : C, 76.62; H, 7.84; N, 2.79.
실측치 : C, 76.38; H, 7.84, N, 2.71.
실시예 8
1-[2-(2,2-디페닐-에틸)-피레리딘-1-일]2-(1H-인돌-3-일)-에탄온의 제조
반응식 I
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 180 내지 181℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-(2,2-디페닐)에틸피레리딘(1.0당량) 및 인돌-3-아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C29H30N2O에 대한 원소분석,
계산치 : C, 82.43; H, 7.16; N, 6.63.
실측치 : C, 82.56; H, 7.18; N, 6.56.
실시예 9
1-[2-디페닐메틸)-피레리딘-1-일]2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에탄온의 제조
반응식 1
실시예 1과 유사한 방법으로, 표제 화합물(융점 122 내지 124℃)을 과량의 트리에틸아민, 2-디페닐메틸피페리딘(1.0당량) 및 3,4,5-트리메톡시페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)로부터 제조한다.
C29H3NO4에 대한 원소분석,
계산치 : C, 75.79; H, 7.24; N, 3.05.
실측치 : C, 75.52; H, 7.23; N, 2.98.
MDR 활성의 측정
비색 검정법을 사용하여 본 발명의 시험 화합물과 빈블라스틴 또는 아드리아마이신 간의 MDR 종양 세포 성장에 대한 상승 작용을 측정한다. 이 검정법은 테트라졸린 화합물인 MTT (3-(4,5-디메틸)이마졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드를 청색 포르마잔 생성물로 환원시키는 생존 종양 세포의 능력에 바탕을 둔 것이다. 시험 화합물과 세포 독성 약물(빈블라스틴 또는 아드리아마이신) 둘 다를 상이한 농도 조합으로 96-웰 플레이트 웰 내에서 성장하는 세포에 가한다. 세포를 72시간 성장시키고, 배양 말기에 MTT로 3시간 동안 염색시킨다. 발생되는 청색 포르마잔 생성물을 DMSO에 용해시키고 색 강도를 분광광도계로 기록한다. 데이터를 기초로 하여, 이소볼로그램(isobologram) 분석을 수행한다. MDR 활성(ED50:μM)은 두 화합물을 배지에 함께 가한 경우 빈블라스틴의 IC50값을 50% 저하시키는 데 필요한 화합물 농도를 나타낸다. 세포 독성(IC50:μM)은 세포 성장을 50% 억제하는 화합물 농도를 나타낸다. 활성 지수는 독성과 MDR 활성의 비이다.
표 1
디아릴알킬 피페리딘의 MDR 활성
본원에서 사용된 용어 "환자"는 사람을 포함한 영장류와 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스 같은 동물과 같은 포유동물을 의미한다.
투여되는 일반식 (1)의 디아릴알킬 피페리딘 유도체의 양은, 사용되는 특정 투여 단위, 치료 기간, 치료받을 환자의 연령 및 성별, 치료할 종양의 다중-약물 내성 특성과 정도 및 선택된 특정 디아릴알킬 피페리딘 유도체에 따라 매우 다양할 수 있다. 디아릴알킬 피페리딘 유도체는 종양 치료에 유용한 것으로 공지된 기타의화학요법제와 함께 사용된다. 다중-약물 내성을 역전시키는 데 효과적인 일반식 (1)의 디아릴알킬 피페리딘 유도체의 양은 통상적으로 약 15 내지 500mg/kg의 범위이다. 단위 투여량은 디아릴알킬 피레리딘 유도체 25 내지 500g을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 복용할 수 있다. 디아릴알킬 피레리딘 유도체는 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 약제학적 담체와 함께 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 의한 종양 치료에서는 항암 유효량의 화학요법제를 일반식 (1)의 화합물과 함께 투여해야 한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양에는 양성 및 악성 종양 또는 신생물 모두가 포함되고, 흑색종, 림프중, 백혈병 및 육종이 포함된다. 종양의 예시적 예로는, 악성 흑색종 및 균상 식육증 같은 피부 종양; 백혈병, 예를 들면 급성 임파아구성, 급성 골수성 또는 만성 골수성 백혈병 같은 혈액 종양; 호킨스 질환 또는 악성 림프종 같은 림프종; 난소 및 자궁 종양 같은 부인병 종양; 전립선, 방광 또는 고환 종양과 같은 비뇨기 종양; 연조직 육종, 골성 또는 비-골성 육종, 유방암; 뇌하수체, 갑상선 및 부신 피질 종양; 식도, 위, 장 및 결장암과 같은 위장관 종양; 췌장 및 간 종양; 후두 유두종 전이 및 폐 종양을 들 수 있다. 물론, 일반적으로 다중-약물 내성이거나 내성으로 되는 종양이 본 발명의 화합물과 방법에 의해 가장 효과적으로 치료된다. 이러한 종양에는 결장암, 폐암, 위암 및 간암이 포함된다.
일반식 (1)의 디아릴알킬 피페리딘과 함께 사용되는 화학요법제로는 종양 치료에 보편적으로 사용되는 세포독성 제제를 들 수 있다. 화학요법제의 예시적 예로서, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 프레드니손, 6-머캅토푸린, 프로카바진, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로르암부실, 사이토신 아라비노사이드, 6-티오구아닌, 티노 TEPA, 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2-데옥시우리딘, 5-아자시티딘, 질소 머스타드, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU), (1-(2-클로로에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아)(CCNU), 부설판, 아드리아마이신, 블레오마이신, 빈데신, 사이클로류신 또는 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존) (예, MGBG)을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화학요법제의 유효량은 광범위하게 다양하고, 환자, 종양 조직 타입과 이의 크기 및 선택된 특정 화학 요법제와 같은 인자에 따라 좌우된다. 양은 어떠한 유효량도 될 수 있으며, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 통상적으로, 약물 내성의 문제가 보다 대량의 화학요법제의 부가에 의한 것임을 언급할 필요가 없는 사실이기 때문에, 화학요법제를 일반식 (1)의 디아릴알킬 피페리딘과 함께 투여할 경우 더 적은 양이 요구될 것이다. 물론, 화학요법제의 혼합물을 사용할 수 있으며, 외과적 절제 및 방사선요법은 어떠한 종양 치료에서와 마찬가지로 유용한 보조 수단일 수 있다. 일반식 (1)의 화합물과 화학요법제를 함께 투여할 수 있는 것으로 공지되어 있기는 하지만, 이것은 반드시 화합물들이 동일한 투여형으로 제형화되거나 동시에 투여된 다는 것을 의미하지는 않는다. 오히려, "함께"란 용어는 일반식 (1)의 화합물과 화학요법제(들)가 치료 과정 동안 혼합된 투여 형태로 또는 단독으로 투여됨을 의미한다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위하여, 유도체를 캡슐제, 환제, 정제, 트로우치, 로젠지, 용융물, 산제, 용제, 현탁제 또는 유제와 같은고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여형은, 예를 들면, 계면 활성제, 윤활제, 및 락토오즈, 슈크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 타입일 수 있는 캡슐일 수 있다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 락토오스, 슈크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재를, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 투여후 정제의 분해 및 용해를 촉진하도록 고안된 붕해제(예를 들면, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 고무), 정제 과립의 유동성을 향상시키고 정제 물질이 정제 다이 및 펀치 표면에 점착되는 것을 방지하기 위한 윤활제(예를 들면, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트), 정제의 심미적 특질을 향상시켜 환자가 보다 잘 수용할 수 있도록 하기 위한 염료, 착색제 및 향미제와 혼합하여 정제화시킬 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제에는 물 및 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜 등의 알콜과 같은 희석제가 포함되며, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 부가가 병용되거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 디아릴알킬 피페리딘 유도체는, 약제학적으로 허용되는 비누 또는 세제와 같은 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스와 같은 현탁제 또는 유화제 및 기타 약제학적 보조제와 함께 또는 이를 사용하지 않고, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜과 같은 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 액체의 혼합물 또는 멸균 액체일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 화합물의 주사 투여형으로서 비경구적으로, 즉, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여할 수 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예로서, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 낙화생유, 대두유, 호마유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유를 들 수 있다. 적합한 지방산에는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누에는 지방 알킬리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염이 포함되고, 적합한 세제에는 양이온성 세제, 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들면, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포석시네이트; 비이온성 세제, 예를 들면, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리 프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들면, 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명의 비경구 조성물은 통상적으로 용액 중에 일반식 (1)의 옥사졸론 유도체를 약 0.5 내지 약 25중량% 함유한다. 방부제 및 완충제를 또한 사용하는 것이 유리하다.
주사 부위에서의 자극을 최소화하거나 제거하기 위하여, 본 발명의 화합물은 또한 국소 투여할 수 있다. 이는 바람직하게는 기타 부형제의 존재 또는 부재하에에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같이 경피 흡수를 촉진하는 것으로 공지된 용매를 사용하여 투여할 화합물의 용액을 제조함으로써 간단히 성취될 수 있다.
바람직하게는, 국소 투여는 수용기 및 다공성 막 타입 또는 고체 매트릭스 유형의 패치를 사용하여 수행된다. 몇몇 적합한 경피 장치가 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기재되어 있다. 이들 장치는 통상적으로, 이의 표면 중 한쪽을 한정하는 배면막, 다른쪽 표면을 한정하는 활성제 투과성 접착층 및 이들 표면 사이에 기재되어 있는 하나 이상의 활성제 함유 수용기를 함유한다. 달리, 활성제는 투과성 접착층 전체에 걸쳐 분포된 다수의 미세캡슐에 함유될 수 있다. 어느 경우든지, 활성제는 수용기 또는 미세 캡슐로부터 막을 통해, 활성제 투과성 접착층으로 연속적으로 투여되어 수용체의 피부 또는 점막과 접촉한다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성제가 조절되고 예비설정된 유속으로 수용체에 투여된다. 미세캡슐인 경우, 캡슐화제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 경피 투여하기 위한 또다른 장치에 있어서, 약제학적 활성 화합물은 그것이 바람직하게는 점차적이고 일정한 조절된 속도로 투여되는 매트릭스 중에 함유된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 유동을 통한 화합물의 방출에 대해 투과성이다. 방출은 속도 조절적이다. 막을 필요로 하지 않는 이러한 시스템이 미합중국 특허 제3,921,636호에 기재되어 있다. 이들 시스템에서는 2가지 이상의 방출 유형이 가능하다, 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다. 약제학적 유효 화합물은 매트릭스 자체에 용해되고 이를 통해 확산된다.미세다공성 유동에 의한 방출은 약제학적 유효 화합물이 매트릭스 공극내 액체상을 통해 수송되는 경우에 일어난다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (1)의 화합물.
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이며,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Ar은 3,4,5-트리메톡시페닐이거나, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오, OCH2O, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 인돌릴이며,
    단, Ar이 페닐인 경우 m은 0이 아니고, Ar이 3,4,5-트리메톡시페닐인 경우 m은 1이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m 및 n이 1이고, Ar이 3,4-메틸렌디옥시페닐이며, R1및 R2가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1이며, Ar이 3,4,5-트리메톡시페닐이고, R1및 R2가 수소인 화합물.
  4. 다중-약물 내성을 갖는 종양 치료시 종양의 약물 내성을 역전시키기 위해 표준 화학요법제와 함께 사용되어 화합요법제의 종양 치료 효력을 증강시키는 데 유용한, 하기 일반식 (1)의 화합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정수이며,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로겐, OCH2O, CF2, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 인돌릴이다.
  5. 제4항에 있어서, m 및 n이 1이고, Ar이 3,4,5-트리메톡시페닐이며, R1및 R2가 수소인 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, m 및 n이 1이고, Ar이 3,4-메틸렌디옥시페닐이며, R1및 R2가 수소인 약제학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, m이 1이고, n이 2이며, Ar이 3,4-디메톡시페닐이고, R1및 R2가 수소인 약제학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, m이 0이고, n이 1이며, Ar이 3,4,5-트리메톡시페닐이고, R1및 R2가 수소인 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, m 및 n이 1이고, Ar이 2-메톡시페닐이며, R1및 R2가 수소인약제학적 조성물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2129144C (en) * 1992-02-06 1999-07-13 Jules Freedman Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
AU6366000A (en) * 1999-07-23 2001-02-13 Colorado State University Research Foundation Multidrug resistance pump inhibitors and uses thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
JP2005508990A (ja) * 2001-11-07 2005-04-07 ファルマシア・コーポレーション 真核細胞におけるポリアミドの取込みおよび核蓄積を促進する方法
KR100656490B1 (ko) 2001-11-26 2006-12-12 삼성에스디아이 주식회사 풀칼라 유기전계 발광표시소자 및 그의 제조방법
US8153184B2 (en) * 2001-11-26 2012-04-10 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Organic EL display device and method of manufacturing the same
PT3466930T (pt) 2013-02-08 2022-08-19 Gen Mills Inc Produto alimentar com baixo teor de sódio
CN110372571B (zh) * 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049377B (de) * 1952-04-03 1959-01-29 Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylpiperidinen
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4035372A (en) * 1976-08-13 1977-07-12 G. D. Searle & Co. 4-{[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]methyl}benzenamines
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4990511A (en) * 1988-08-03 1991-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amide compounds, their production and use
WO1990015599A1 (en) * 1989-06-19 1990-12-27 The Wellcome Foundation Limited Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
EP0467435A3 (en) * 1990-07-19 1992-04-01 Akzo N.V. Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
DE69128820T2 (de) * 1990-08-14 1998-06-10 Hoechst Marion Roussel Inc Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon
CA2129144C (en) * 1992-02-06 1999-07-13 Jules Freedman Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives

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