KR0168646B1 - 피리디닐옥사졸-2-온의 다약제 내성 종양의 치료 용도 - Google Patents

피리디닐옥사졸-2-온의 다약제 내성 종양의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다약제 내성 종양의 치료에 효과가 있는 피리디닐옥사졸-2-온에 관한 것이다. 피리디닐 옥사졸-2-온은 약제의 내성을 억제시킴으로써, 통상의 화학요법제로 종양 세포를 마치 약제에 대한 내성이 없는 상태에서처럼 죽일 수 있다

Description

피리디닐옥사졸-2-온의 다약제 내성 종양의 치료 용도
본 발명은 다약제(multi-drug) 내성 종양의 치료에 있어서 특정 피리디닐옥사졸-2-온의 용도에 관한 것이다.
종양의 효과적인 치료는, 표준 화학요법제에 대한 특정 종양의 감작 결핍(선천성 내성)이나 또는 치료 과정 중에 화학요법적 감작이 결핍을 확대시키는 특정 종양의 작용(후천성 내성)에 의해서 종종 방해를 받는다. 이러한 현상의 원인은 적어도 부분적으로는 표적 세포로부터 화학 요법제를 제거하는 작용을 하는 에너지 의존성 배출 펌프의 존재에 기인한 결과임이 입증되었다.
상기 펌프는 세포막의 구성 성분으로 밝혀진 P-당단백질로 이루어져 있으며 p-당단백질의 정상 기능은 세포 내부로부터 독소들을 제거하는 역할을 하는 것으로 제시되었다. 이 이론은 p-당단백질이 간, 신장, 결장 및 공장과 같은 세포 중의 세포막을 이루는 성분인 것으로 밝혀진 사실에 의해서 뒷받침된다. 이러한 정상 조직의 세포막에서 p-당단백질은 독소를 제거하거나 또는 영양분 및 용질의 공급 및 각종 단백질 및 스테로이드 물질의 분비를 돕도록 작용할 수 있는 것으로 제시되었다. 이들 조직으로부터 유도된 종양 세포 중에 자연적으로 존재하는 p-당단백질 뿐만 아니라 다른 조직 유형으로부터 유도된 종양 세포 중에 존재하는 p-당단백질로 표준 화학요법제를 이용한 치료법에 대해 각종 종양의 내성을 적어도 일부 설명할 수 있었다.
p-당단백질 펌프를 불활성시키는 치료제는 다약제 내성 종양의 치료에서 매우 중요하게 사용된다. 퀴니딘 및 레세르핀과 더불어 칼슘 채널 차단제인 베라파밀(verapamil)과 딜티아젬(diltiazem)은 다약제 내성 종양의 내약제성을 반전시키는 작용을 하는 것으로 보고되었다. 이러한 약제는, 예컨데, p-당단백질상의 약제 결합 부위를 차단시키거나 또는 배출 펌프의 에너지 의존성 유도 메카니즘을 전을 탈커플링시키는 기능을 가질 수 있다.
본 발명자들은 PKC 억제 활성을 갖는 특정 피리디닐옥사졸-2-온이 다약제 내성 종양의 치료에 유용함을 발견하였다. 본 발명의 피리디닐옥사졸-2-온은 약제 내성을 반전시키는 작용을 하며, 이 작용에 의해 표준 화학요법제가 종양에 대한 정규의 독성은 나타내게 된다.
본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 특정한 피리디닐옥사졸-2-온 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 다약제 내성 종양의 치료 용도에 관한 것이다.
식 중,
R 및 R1은 각각 수소 C1-C6알킬, 및 패닐 또는 C1-C3알킬페닐(페닐 고리는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬 및 C1-C4알콜시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환제로 임의로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 기이고, R2는 2-, 3- 또는 4- 피리딜기인데, 이 피리딜기는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬디오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 카르복시, 카르브(C1-C5) 알콕시, 카르바미도, (C1-C5) 알카노일아미노, 이미다졸릴, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환제로 임의로 치환되거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환제로 임의로 치환되는 페닐기로 임의로 치환된다.
본 발명은 다약제 내성 종양의 치료에 효능이 있는 약제로서 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 일반식 (1)의 화합물은 표준 화학요법제와 함께 투여할 때 선천적으로 또는 후천적으로 약제에 대해 내성이 있는 종양의 치료에 사용할 수 이다.
본 명세서에서 사용하는 C1-C3알킬, C1-C4알킬 및 C1-C6알킬이란 용어는 탄소 원자를 각각 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1내지 6개 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 기 뿐만 아니라 비닐, 알릴, 프로피닐, 부테닐, 부타디에닐, 이소프로페닐 등의 기를 포함한다. C1-C4알콕시랄 용어는 탄소 원자수 1내지 4의 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 기를 포함한다. R 또는 R1이 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3알킬페닐일 때 1개, 2개 또는 3개의 치환제가 페닐 고리 상의 임의의 허용되는 위치에 위치할 수 있다.
제약상 허용되는 산부가염이란 표현은 염기 화합물의 임의의 무독성 유기산 또는 무기산 부가염을 뜻하는 것으로 간주된다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 실례로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산금속염 (예, 오르토인산일수소 나트륨 및 황산수소칼륨)이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 실례로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 있다. 이러한 산의 실례에는 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레인산, 히드록시말레인산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리신산 및 2-페녹시벤조산이 있다. 적합한 염을 형성하는 다른 유기산에는 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이들 염 및 염기 화합물은 수화된 형태 또는 거의 무수물 형태로 존재할 수 있다. 산염은 수용액이나 알코올 수용액 또는 적당한 산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 그 용액을 증발시켜 단리시키는 방법이나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기를 반응시키는 방법 (이 경우, 염은 곧바로 분리되거나 또는 용액을 농축시켜 얻을 수 있음)과 같은 표준 제조 기술로 제조한다. 일반적으로, 본 발명에 의한 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매에 가용인 결정질 물질인데, 이것은 그들의 유리 염기 형태에 비해서 융점 및 용해도가 높은 것으로 입증된다.
본 발명에 의한 화합물의 실례로는 R기가 다음과 같이 표시되는 일반식 (1)의 화합물을 들 수 있다.
치료학적으로 효과가 있는 화합물 대부분에 대해 사실인 바와 같이 특정 하부군 및 특정 종류의 화합물이 특히 유효하고 일반적인 다른 것들에 비해 바람직하다. 본 발명의 예에 있어서 R 가 2-, 3-, 또는 4- 피리디닐기로 임의로 치환된 일반식 (1)의 화합물이 바람직하다. 또한 R이 수소 또는 C-C알킬기인 화합물이 바람직하다 R 가 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐기이고, R이 프로필기이며, R 이 수소인 화합물이 가장 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론이다.
본 발명의 2-, 3- 또는 4-피리디닐옥사졸-2온의 제법은 당업계에 알려져 있다 [예를 들면, 미합중국 특허 제 4,698,353호 참조]. 이들 화합물의 제법이 당업계에 구체적으로 명시되어 있지는 않지만, 당업자들은 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
기본적으로, 본 발명의 화합물은 DMF 중에서 하기 일반식 (2)의 화합물을 시안산염과 반응시켜 대응하는 이소시안신염(3)을 생성하고, 이어서 원하는 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건하에서 고리화시킴으로써 일반식 (1)로 표시되는 목적 생성물을 얻을 수 있다.
상기 식에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 다음 일반식 (4)의 히드록시 케톤을 산 존재하에 시안산염 또는 염과 반응시켜 고리화 시키는 것이다.
상기 식에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
일반식 (2)의 브로모케톤은 당업계에 알려져 있거나 또는 표준 기술로 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 데스브로모 유사체를 브롬으로 처리할 수 이다. 브롬화될 탄소에 인접하는 기가 수소 또는 C1-C5알칼기인 경우, 라디칼 개시제를 사용하여 브롬화 반응을 촉진시킬 수 있다. 적합한 개시제로는 철 금속 및 N-브로모숙신이미드가 있다. 이 브롬화 반응은 또한 데스브로모 화합물을 함유하는 용액에 진한 브롬화수소산, 전형적으로는 48% 브롬화수소산 수용액을 가함으로써 달성할 수 있다. 일반식 (4)의 히드록시케톤은 또한 임의의 적합한 방법으로 용이하게 제조 할 수 있다. 예를 들면, 구조식 (2)의 브로모케톤을 아세트산염, 바람직하기로는 아세트산칼륨과 반응시켜 대응하는 아세톤시케톤을 얻고, 이것을 산예를 들면 염산으로 처리하여 바람직한 일반식 (4)의 화합물을 얻을 수 있다.
R이 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3알킬페닐인 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 테트라히드로푸란 중에서 R이 수소인 일반식 (1)의 화합물을 수소화나트륨 및 적당한 요오드화알킬 또는 요오드화케닐알킬로 후속 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기형 뿐만 아니라 염 형태로서도 유용하다. 제약학적으로 허용되는 염이란 표현은 일반식 (1)로 표시되는 염기 화합물의 임의의 유기 또는 무기산 부가염을 의미하며, 이 염은 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 무독성이고, 무해하기 때문에, 염에 기인하는 부작용이 일반식 (1)로 표시되는 염기 화합물의 유익한 효과를 저하시키지 않는다. 이들 염은 본 발명의 영역내에 포함된다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토속금염(예, 칼슘염 및 마그네슘염) 등이 있다. 또한, 유기산 및 무기산과의 염도 제조할 수 있으며, 이들 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 술폰산, 황산, 인산, 질산, 아스코르빈산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과의 염을 들 수 있다. 예를 들면, 생성물을 단리시키거나 정제함에 있어서 다른 염도 유용하지만 생리학상 허용되는 무독성 염이 바람직하다.
염은 용매 중에서 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 또는 물과 같은 용매 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 생성물을 적당한 염기 또는 산 1종 이상의 균등물과 반응시키고, 이어서 진공하에서 또는 동결건조시켜서, 또는 존재하는 염의 양이온을 적합한 이온 교환 수지상의 또다른 양이온으로 교환시켜서 이를 제거하는 것과 같은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
다약제 내성 종양의 내약제성을 반전시키는 본 발명의 옥사졸론 유도체의 약효는 빈블라스틴 (VBL) 내성 종양 세포주에서 세포 성장을 감소시키는 시험 화합물의 효과로 입증될 수 있다.
CHOR세포를 직경 35mm의 접시 1개당 1 × 105개의 밀도로 평판 배양하고, 37oC의 CO2배양기에서 하룻밤 동안 생장시켰다. 배지를 본 발명의 화합물 및 빈블라스틴 (0.2 μg/ml)를 함유하는 배지로 대체하였다. 세포를 72시간 동안 더 생장시키고, 트립신으로 처리한 후 콜터 (Coulter) 카운터로 세포수를 측정하였다.
VBL을 0.2 μg/ml로 단독 사용한 경우에는 세포 성장에 아무런 영향을 미치지 않았다. 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론을 사용한 이러한 연구 결과를 하기의 표 1에 제시힌다.
본 명세서에서 사용하는 환자란 용어는 인간을 비롯한 영장유, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐 및 생쥐와 같은 포유 동물을 의미한다.
일반식 (1)의 옥사졸론 유도체의 투여량은 사용되는 특정한 투약 단위, 치료기간, 치료받을 환자의 연령 및 성별, 치료하고자 하는 종양의 특성 및 약제 내성도, 및 사용되는 특정 옥사졸론 유도체에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 옥사졸론 유도체는 종양의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 화학요법제와 병용하여 사용된다. 약제 내성을 반전시키기 위한 일반식 (1)의 옥사졸론 유도체의 유효량은 일반적으로 약 15 mg/kg 내지 500 mg/kg 범위일 것이다. 단위 투여량은 25 내지 500mg의 옥사졸론 유도체를 함유할 수 있고, 매일 1회 이상으로 투여할 수 있다.
옥사졸론 유도체는 통상의 투약 단위 형태 (예, 경구 또는 비경구 투여)에 사용되는 제약학적 담체와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 의한 종양의 치료에는 제암(制巖) 효과량의 화학 요법제를 일반식 (1)의 화학물과 함께 투여하는 것이 요구된다. 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 종양으로는 양성 및 악성 종양 또는 신생물 뿐만 아니라 흑색종, 임파종, 백혈병 및 육종을 들 수 있다. 이와 같은 종양의 예로는 피부 종양 (예, 악성 흑색종 및 균상식육증), 백혈병과 같은 혈액 종양 (예, 급성 임파아구 백혈병, 급성 또는 만성 골수구 백혈병), 임파종(예, 호지킨병 악성 임파종), 부인과학 종양 (예, 난소 종양 및 자궁 종양), 비뇨기 종양 (예, 전립선 종양, 방광 종양 또는 고환 종양), 연조직 육종, 골성 또는 비골성 육종, 유방 종양, 뇌하수체 종양, 갑상선 종양, 부신피질 종양, 위장 종양 (예, 식도 종양, 위 종양, 장 종양 및 결장 종양), 췌장 종양, 간 종양, 후두 종양, 유두육종 및 폐 종양이 있다. 물론, 전형적으로 다약제 내성이 있거나 또는 다약제 내성을 갖게 되는 이들 종양은 본 발명의 방법으로 가장 효과적으로 치료된다.
이러한 종양에는 결장 종양, 폐 종양, 위 종양 및 간 종양이 있다.
일반식 (1)의 피리디닐옥사졸-2-온과 함께 사용되는 화학요법제에는 종양의 치료에 통상 사용되는 세포독소제가 있다. 화학요법제의 실례로는 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 프레드니손, 6-메르캅토푸린, 프로캅르바진, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로람부실, 시토신 아라비노사이드, 6-티오구아닌, 티오 TEPA, 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2-데옥시우디린드, 5-아자시티딘, 니트로겐 무스타드, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU), (1-(2-클로로에틸)-3-시클로헥실-1-니트로소우레아) (CCNU), 부술판, 아드레아마아신, 블레오마이신, 빈데신, 시클로로이신 또는 메틸글리옥살 빅스 (구아닐히드라존) (즉, MGBG)가 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화학요법제의 유효량은 환자, 종양 조직 형태와 그의 크기 및 사용되는 특정 화학요법제와 같은 요인에 의해서 좌우되며 폭넓게 변화한다. 그 양은 효과가 있는 임의량으로, 당업자들은 그 양을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 일반식 (1)의 옥사졸론과 함께 화학요법제를 투여할 때는 화학요법제가 소량 필요한데, 그 이유는 무엇보다도 화학용법제를 다량 첨가하여 약제 내성의 문제를 제기시킬 필요가 없기 때문이다. 물론, 화학요법제의 혼합물을 사용할 수 있으며, 수술에 의한 절제술과 방사선 요법과 같은 보조 수단도 임의의 종양 치료에 유용할 수 있다. 일반식 (1)의 화합물 및 화학요법제가 함께 투여되는 것으로 말하였지만, 이것은 이들의 같은 투약 형태로 제거되거나 또는 동시 투여되는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 오히려 함께란 표현은 일반식 (1)의 화합물과 화학요법제가 혼합된 투약 형태로 투여되거나 또는 치료 과정 중에 개별적으로 투여되는 것을 의미한다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여용 옥사졸론 유도체는 고상 또는 액상 제제, 예를 들면 캡슐제, 환제, 정제, 트로우키제, 로젠지제, 멜트제, 분제, 액제, 현탁액제 또는 유제로 제형화할 수 있다. 고상 단위 투여 제형은 통상의 경질 또는 연질 외피 젤라틴 형태일 수 이쓴 캡슐을 들 수 있으며, 이 캡슐은, 예를 들면 계면활성제, 윤활제, 및 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유한다. 또 다른 실시 태양에서 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스 (예, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)을 결합제 (예, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후의 정제의 분해 및 용해를 돕기 위한 붕해제 (예, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검), 정제 입자의 유출을 향상시키고, 타정용 다이와 펀치의 표면에 정제 약물이 접착되는 것을 방지하기 위한 윤활제(예, 탈크, 스테아린산, 또는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 스테아린산 아연), 정제의 미적 특성을 향상시키고 정제를 환자에게 더욱 적합하게 하기 위한 염료, 착색제 및 풍미제와 혼합시켜 정제로 제형화 할 수 있다. 경구용 액상 투여 제형에 유용한 적합한 부형제에는 제약상 허용되는 계면 활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 물 및 알코올 (예, 에탄올, 벤질알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제가 포함된다.
또한, 본 발명의 옥사졸론 유도체는 생리학상 허용되는 희석제 중에서 제약학적 담체와 함께 주사제로서 비경구적으로, 즉 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여할 수 있으며, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액 및 유사 당 수용액, 알코올(예, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜 (예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예, 2,2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예, 폴리(에틸렌-글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 무균액 또는 혼합액에, 제약상 허용되는 계면활성제 (예, 비누 또는 세제), 현탁제 (예, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스) 또는 유화제 및 다른 제약상 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물성유, 식물성유, 또는 합성유, 예를 들면 땅콩유, 콩기름, 참깨유, 면화유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산에는 올레인산, 스테아린산 및 이소스테아린산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄 올아민염이 있고, 적합한 세제에는 양이온계 세제 (예, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 히라이드 및 알킬아민 아세테이트), 음이온계 세제 (예, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알칼, 올레틴, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트), 비이온계 세제 (예, 지방산 아민, 옥사이드, 지방산 알카놀아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체), 및 양성 세제 (예, 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염) 및 그의 혼합물이 포함된다. 전형적으로 본 발명의 비경구 조성물은 용액 중 약 0.5 내지 25 중량 %의 옥사졸론 유도체를 함유할 것이다. 또한, 방부제와 완충제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 주사 부위의 자극을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 이러한 소성물은 약 12 내지 약 17의 친수성 - 친유성 밸런스 (HLB) 값을 갖는 비이온계 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 비경구 조성물 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형헤 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트 및 산화프로필렌과 프로필렌 글리콜의 축합 반응으로 형성된 소수성 염기를 갖는 산화에틸렌의 고분자량 부가물이다.
이하 구체적인 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 예시하기 위해 기재한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
4-에틸-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론
2 N HCI 350ml에 1-히드록시-2-(4-피리딜)부탄-2-온(26.4g, 0.16 mol)을 용해시켰다. 이 용액을 교반하면서 이 용액의 시안산칼륨 (38.9g, 0.48mol)을 1시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 첨가가 끝난 후에는 진한 염산을 첨가하여 이 용액의 pH를 1로 조절하였다. 이 혼합액을 1시간 동안 방치한 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기로 만들고, 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 고상 침전물을 모아서, 50 % 에탄올 수용액으로 2회 재결정시켜서, 표제 화합물 (14.4g, 이론치의 47%)를 얻었다. 융점 287 C - 289 C(분해)
1-히드록시-1-(4-피리딜)부탄-2-온 대신에 1-(히드록시)-1-(4-피리딜)펜탄-2-온 또는 1-(히드록시)-1-(4-피리딜)-프로판-2-온을 사용하여 상기 과정을 반복하여, 4-프로필-5-피리딘-4-2(3H)-옥사졸론(융점 257 C - 289 C (분해)) 또는 4-메틸-5피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 (융점 310 C) 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
4-에틸-5-(2-피리딜)-2(3H)-옥사졸론
300ml의 물로 희석시킨 2 N HCI 250ml 중의 2-히드록시-1-(2-피리딜)부탄-1-온(31g, 0.15 mol)의 용액에 시안산칼륨 (35.4g, 0.44mol)을 첨가하였다.
1시간 후에 진한 염산으로 혼합물의 산도를 PH=1로 조절한 다음 하룻밤 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 염기로 만들었다. 생성된 고무상 침전물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 50% 에탄올 수용액으로 2회 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 196 C - 197 C (분해)
실시예 1 및 2의 방법과 거의 유사한 방법으로, 4-페닐-5-피리딘-4-일-2-(3H)-옥사졸론 화합물 (융점 300 C) 및 4-프로필-5-(2-페닐피리딘-4-일)-2(3H)- 옥사졸론 화합물 (융점 202 - 204 C)를 제조하였다.
[실시예 3]
정제를 다음의 조성으로부터 제조하였다.
4-프로필-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 250mg
전분 40mg
달크 10mg
스테아린산 마그네슘 10mg
[실시예 4]
캡슐제를 다음의 조성으로부터 제조하였다.
4-에틸-5-피리딘-4-일-2(3H)-옥사졸론 400mg
달크 40mg
소듐 카르복시메틸셀룰로스 40mg
전분 120mg
[실시예 5]
정제를 다음의 조성으로부터 제조하였다.
4-메틸-5-(3-피리디닐)-1-(3H)-옥사졸론 250mg
전분 40mg
탈크 10mg
마그네슘 10mg
[실시예 6]
칼슐제를 다음의 조성으로부터 제조하였다.
4-페닐-5-(2-피리디닐)-1-(3H)-옥사졸론 400mg
탈크 40mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 40mg
전분 120mg
당 업자들에게는 본 발명의 정신이나 또는 영역을 벗어남이 없이 본 명세서에 기재된 내용으로부터 본 발명에 대한 변경 및 변형을 할 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (1)

  1. 항종양에 유효한 양의 화학요법제 및 제약 담체와 함께, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제 내성 종양 치료용 제약 조성물.
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