FI112474B - Menetelmä kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112474B FI112474B FI953506A FI953506A FI112474B FI 112474 B FI112474 B FI 112474B FI 953506 A FI953506 A FI 953506A FI 953506 A FI953506 A FI 953506A FI 112474 B FI112474 B FI 112474B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tumors
- formula
- preparation
- pct
- compounds
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 abstract description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 24
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- LDAQJWWSGNIDSE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC(CC(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC LDAQJWWSGNIDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical class O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKOGJLOPCNTGC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]-2-(1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)N1CCCCC1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RWKOGJLOPCNTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCDNQUHNWTPSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC(=O)N2C(CCCC2)CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 JBCDNQUHNWTPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKCVQGSLUQUIY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(=O)N1CCCCC1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 REKCVQGSLUQUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSZGCXMAJSUSC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 HGSZGCXMAJSUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLXFYPRSVSSAO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC(=O)N1C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 BBLXFYPRSVSSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMVRKIYMZMEBW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)N1C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 LBMVRKIYMZMEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJCBGKZFSLWOI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-(2,2-diphenylethyl)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCC(=O)N1C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 XZJCBGKZFSLWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUCHFQLAEJRLOS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1OC SUCHFQLAEJRLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RWTNXJXZVGHMGI-UHFFFAOYSA-N desoxypipradrol Chemical compound N1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RWTNXJXZVGHMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000000089 larynx squamous papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
112474
Menetelmä kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyy-lipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Kasvaimen tehokkaan hoidon tekee usein tyhjäksi se, että tietyt kasvaimet eivät ole herkkiä tavanomaisille ke-moterapeuttisille aineille (sisäinen vastustuskyky) tai että tietyillä kasvaimilla on kyky menettää kemo-terapeuttinen herkkyys hoidon kuluessa (hankittu tai ulkoi-10 nen vastustuskyky). Näiden ilmiöiden syy on yhdistetty energiasta riippuvaisen ulosvirtauspumpun olemassaoloon, jolloin mainittu pumppu toimii kemoterapeuttisen aineen poistamiseksi kohdesolusta. Pumppu koostuu P-glyko-proteiinista, joka on havaittu solumembraanin aineosana, ja 15 on ehdotettu, että P-glykoproteiinin normaali toiminta käsittää toksiinien poistamisen solun sisältä. Tätä teoriaa tukee havainto, että P-glykoproteiini on havaittu solumembraanin aineosana maksan, munuaisen, paksusuolen ja tyh-jäsuolen kudosten soluissa. On ehdotettu, että nor-maalien 20 kudosten solumembraanissa P-glykoproteiini voisi toimia toksiinien poistamiseksi tai ravinteiden ja liuenneiden aineiden kuljetuksen avustamiseksi ja erilaisten proteiini-ja steroidiaineiden erittymiseksi. P-glykoproteiinin luon-; nollinen läsnäolo näistä kudoksista peräisin olevissa kas- ' 25 vainsoluissa sekä sen läsnäolo muista kudostyypeistä peräi- j sin olevissa kasvainsoluissa voisi selittää ainakin osit- , ,* tain erilaisten kasvainten vastustuskyvyn tavanomaisilla kemoterapeuttisilla aineilla toteutettua hoitoa vastaan. P-,glykoproteiinipumppua inaktivoivien aineiden käyttö voisi ·, 30 olla hoidollinen ja arvokas monia lääkeaineita vastaan vas tustuskykyisten kasvainten hoidossa.
Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyy-35 lipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, 112474 2 9 r'-'i 2)m n (I) y1 λ 0 (CH2)-Ar jossa m on kokonaisluku, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kokonaisluvut 0 ja 1; 5 Ar on 3,4,5-trimetoksifenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksiryhmällä, tai indolyyli; edellyttäen, että kun Ar on 3,4,5-trimetoksifenyyli, m on muu kuin 1.
Mainittuja piperidiiniyhdisteitä voidaan antaa po-10 tilaalle tavanomaisten kemoterapeuttisten aineiden kanssa niiden tehon lisäämiseksi kasvainten hoidossa, jotka ovat vastustuskykyisiä monia lääkeaineita vastaan.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia
I I
15 aineina, jotka ovat tehokkaita monia lääkeaineita vastaan vastustuskykyisten kasvainten lääkeaineeseen kohdistuvan . , vastustuskyvyn kumoamiseksi. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ; *,· voidaan antaa yhdessä tavanomaisten kemoterapeuttisten ai- : :: neiden kanssa, niitä voidaan käyttää sellaisten kasvainten ; ; : 20 hoidossa, jotka ovat sisäisesti tai ulkoisesti vastustusky kyisiä monia lääkeaineita vastaan ja niitä voidaan käyttää vastustuskyvyn kumoamiseksi kokeellisissa kasvainsolulin-, >·, joissa, jotka ovat vastustuskykyisiä monia lääkeaineita vastaan. Vastustuskyky monia lääkeaineita vastaan määritel-* 25 lään kasvainsolun tilaksi, jossa solu on vastustuskykyinen hyvin erilaisia, toisilleen vieraita syöpälääkkeitä vastaan, kuten vinka-alkaloidien, epipodofyllotoksiinien, dak-·, tinomysiinin ja antrasykliinin luokkia sekä kolkisiinia 112474 3 antrasykliinin luokkia sekä kolkisiinia vastaan (Goodman ja Gilman, 7. painos, sivu 1278). Tämä laajapohjainen, ristikkäinen vastustuskyky voi kehittyä sen jälkeen, kun potilaalle on annettu yhtä ainetta joko vinka-alkaloidin, 5 epipodofyllotoksiinien, daktinomysiinin ja antrasykliinin luokista sekä kolksiniinista ja sille on tunnusomaista vastustuskyky näiden lääkeaineluokkien muita jäseniä vastaan. Esimerkkeihin vinka-alkaloidiluokkaan kuuluvista kasvainten kasvua estävistä lääkeaineista sisältyvät 10 luonnossa esiintyvä vinkristiini ja vinblastiini sekä synteettinen johdannainen vindesiini. Esimerkkeihin epipodofyllotoksiinien luokkaan kuuluvista kasvainten kasvua estävistä lääkeaineista sisältyvät etoposidi ja teniposidi. Esimerkki antrasykliiniluokkaan kuuluvasta 15 kasvaimen kasvua estävästä lääkkeestä on daunorubisiini.
Esimerkkeihin daktinomysiiniluokkaan kuuluvista kasvainten kasvua estävistä lääkeaineista sisältyvät aktinomysiini A ja aktinomysiini D.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai 20 useampia asymmetrisiä keskuksia ja sen vuoksi ne esiintyvät enantiomeereina ja diastereomeereina. Erityisesti pi-peridiinirenkaan hiiliatomi, johon difenyylialkyyliryhmä on kiinnittynyt, on asymmetrinen keskus. Lisäksi kun nuo ; fenyylit on substituoitu ei-identtisesti, hiiliatomi, jo- : ' ' 25 hon nämä fenyyliryhmät ovat kiinnittyneet, on asymmetrinen : , keskus. Minkä tahansa viittauksen kaavan 1 mukaisiin yh- t; . disteisiin tai mihin tahansa niiden välituotteeseen pitäi- * si tulkita käsittävän spesifisen optisen isomeerin, rasee-;< ·. misen seoksen tai diastereomeerisen seoksen. Spesifisiä M 30 optisia isomeerejä voidaan valmistaa synteettisesti tai ne voidaan erottaa ja ottaa talteen käyttäen alalla tunnettua •V · tekniikkaa, kuten kromatografiaa koskien kiraalisia liik- : : kumattomia faaseja, resoluutiota kiraalisen suolanmuodos- tuksen kautta ja sen jälkeen tapahtuvaa erottamista 35 käyttämällä valikoivaa kiteyttämistä, kuten alalla on 112474 4 tunnettua. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kiraalisesti puhdasta lähtöainetta.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 esitetyllä tavalla ja kuten kaaviossa I 5 on kuvattu. Kaikki substituentit, ellei toisin mainita, on määritelty edellä. Reagenssit ja lähtöaineet ovat helposti alan ammattimiesten saatavissa.
Kaavio I
"^* O Kaava (i) Ϊ cr^CH2)-Ar 2 10 Kaaviossa I 2-(difenyyli)alkyylipiperidiini, jota : kuvaa rakenne (1) , voidaan valmistaa noudattaen yleisesti menettelytapoja, jotka on julkaistu US-patentissa 3 252 983, . toukokuun 24. päivä, 1966, ja lähteessä Sury E. et ai.,
Helv. Chim. Acta., 1954, 2133. 2-(difenyyli)alkyylipiper- 15 idiini voidaan asyloida käsittelemällä se tarkoituksenmukaisesti substituoidulla happokloridilla, jota kuvaa rakenne (2), kaavan 1 kuvaaman amidin tuottamiseksi.
·' Esimerkiksi 2-(2,2-difenyyli) etyylipiperidiini, jota kuvaa rakenne (1), liuotetaan sopivaan orgaaniseen h;‘. 20 liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, jossa on ylimäärä ,··, sopivaa trialkyyliamiinia, kuten trietyyliamiinia. Sitten liuos jäähdytetään likimäärin 0 - 5 °C:n lämpötilaan. Tähän i i .liuokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on suunnilleen 5 Λ Λ f) f 7 Λ I I ZZ / -t 1,1 ekvivalenttia sopivasti substituoitua happokloridia, jota kuvaa rakenne (2), kuten 3,4,5-trimetoksifenyyli-asetyylikloridia, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 5 huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan noin 12 - 24 tunnin ajan. Kaavan 1 esittämä haluttu tuote eristetään sitten käyttämällä tekniikkaa, joka on alan ammattimiesten hyvin tuntema. Esimerkiksi reaktioseosta huuhdotaan laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä, 5-%:isella 10 natriumhydroksidilla ja lopuksi kyllästetyllä natriumklo-ridilla. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään sopivasta orgaanisesta liuottimesta, kuten etyyliasetaatista, jolloin saadaan amidi, jota kuvaa kaava (I), jossa aryyli on 3,4,5-trimetoksifenyyli.
15 Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä syn teesejä, kuten kaaviossa I kuvataan. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan vain kuvaavia eikä niitä ole tarkoitettu keksinnön piirin rajoittamiseksi millään tavoin. Seu-raavissa esimerkeissä käytettynä seuraavilla termeillä on 20 annetut merkitykset: g viittaa grammoihin, mg viittaa milligrammoihin, mmol viittaa millimooleihin, ml viittaa mil-lilitroihin ja °C viittaa Celsius-asteisiin.
*. ’ Esimerkit 3, 8 ja 9 kuvaavat kaavan (I) piiriin · kuuluvien yhdisteiden valmistusta.
l ’ : 25 Esimerkki 1 - 9 r-n : : J] 0CH3 6 112474
1-[2-(2,2-difenyylietyyli)piperidin-l-yyli]-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etanonin valmistus Kaavio I
Jäähdytetään jäähauteella liuos, jossa on trietyy-5 liamiinia (1 ml) ja 2-(2,2-difenyyli)etyylipiperidiiniä (2,65 g, 0,01 mol) metyleenikloridissa (50 ml). Tähän liuokseen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 3,4,5-trime-toksifenyyliasetyylikloridia (2,69 g, 0,011 mol) metyleenikloridissa (50 ml). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen-10 lämpötilassa 12 tunnin ajan. Reaktioseos huuhdotaan laimealla suolahapolla, vedellä, 5-%:isella natriumhydroksi-dilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä ja jäännös kiteytetään etyyliasetatista, jolloin saadaan otsikon yhdiste; sulamispiste 105 -106 °C.
15 Yhdisteen C30H35NO4 analyysi:
Laskettu: C 76,08, H 7,45, N 2,96 Havaittu: C 75,94, H 7,46, N 2,88.
Esimerkki 2 :±: n
j UiJO
: : : 0 OCH3 • ’ 20 1-[2-(2,2-difenyylietyyli)piperidin-l-yyli]-2(2-me-
toksifenyyli)etanonin valmistus ί , · Kaavio I
• Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yh- diste valmistetaan sitkeänä öljynä ylimäärästä trietyyli-25 amiinia, 2-(2,2-difenyyli) etyylipiperidiinistä (1,0 ekv. ) ja 2-metoksifenyyliasetyylikloridista (1,1 ekv.).
Yhdisteen C28H31NO4 analyysi: 7 112/74
Laskettu: C 81,32, H 7,56, N 3,39
Havaittu: C 80,81, H 7,58, N 3,27.
Esimerkki 3 ö o αΛ> 5 2-bentso[I,3]dioksol-5-yyli-l-[2-(2,2-difenyyli- etyyli)piperidin-l-yyli]-etanonin valmistus
Kaavio I
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yhdiste, sulamispiste 118 - 120 °C, valmistetaan ylimääräs- 10 tä trietyyliamiinia, 2-(2,2-difenyyli)etyylipiperidiinistä (1,0 ekv.) ja 3,4-(metyleenidioksi)fenyyliasetyyliklori-dista (1,1 ekv.).
Yhdisteen C28H29NO3 analyysi: ,;.· Laskettu: C 78,66, H 6,84, N 3,28 15 Havaittu: C 78,51, H 6,71, N 3,27.
: Esimerkki 4 : O „ ( covoc; 1-[2- (2,2-difenyylietyyli)piperidin-l-yyli]-2-(3,4-dimetoksifenyyli)etanonin valmistus 1Λ Ο Λ Γ7 Jj
Kaavio I
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yhdiste, sulamispiste 113 - 114 °C, valmistetaan ylimäärästä trietyyliamiinia, 2- (2,2-difenyyli)etyylipiperidiinistä 5 (1,0 ekv.) ja 3,4-dimetoksifenyyliasetyylikloridista (1,1 ekv.).
Yhdisteen C29H33NO3 analyysi:
Laskettu: C 78,52, H 7,50, N 3,16 Havaittu: C 78,21, H 7,60, N 3,01.
10 Esimerkki 5 o n
2 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-[2 -(2,2 -difenyylietyyli)-piperidin-l-yyli]etanonin valmistus ’:Kaavio I
15 Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon : yhdiste, sulamispiste 82 - 84 °C, valmistetaan ylimäärästä < trietyyliamiinia, 2-(2,2-difenyyli)etyylipiperidiinistä ; : (1,0 ekv.) ja 3,4-dikloorif enyyliasetyylikloridista (1,1 ; :ekv.) .
2 0 Yhdisteen C27H27CI2NO analyysi:
Laskettu: C 71,68, H 6,02, N 3,10 *·, Havaittu: C 71,60, H 6,16, N 3,04.
9 112474
Esimerkki 6
3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-[2-(2,2-difenyylietyy-li)piperidin-l-yyli]-propan-1-onin valmistus 5 Kaavio I
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yhdiste, sulamispiste 138 - 139 °C, valmistetaan ylimäärästä trietyyliamiinia, 2 - (2,2-difenyyli)etyylipiperidiinistä (1,0 ekv.) ja 3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionyyliklori-10 dista (1,1 ekv.).
Yhdisteen C30H35NO3 analyysi:
Laskettu: C 78,74, H 7,71, N 3,06
Havaittu: C 78,49, H 7,86, N 2,87.
Esimerkki 7 : i CH3 1 0 ^ CH3 : 0A/Oc ch3^^ och3 1-[2-(2,2-di-p-tolyylietyyli)piperidin-l-yyli]-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etanonin valmistus 15 112474 10
Kaavio I
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yhdiste, sulamispiste 98 - 100 °C, valmistetaan ylimäärästä trietyyliamiinia, 2-(2,2-(4,4'-ditoluoyyli)etyylipiperi- 5 diinistä (1,0 ekv.) ja 3,4,5-trimetoksifenyyliasetyyliklo-ridista (1,1 ekv.).
Yhdisteen C32H39NO4 analyysi:
Laskettu: C 76,62, H 7,84, N 2,79 Havaittu: C 76,38, H 7,84, N 2,71.
10 Esimerkki 8
1-[2-(2,2-difenyylietyyli)piperidin-1-yyli]-2-(1H-indol-3-yyli)etanonin valmistus Kaavio I
’ 15 Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yh- diste, sulamispiste 180 - 181 °C, valmistetaan ylimääräs-· tä trietyyliamiinia, 2-(2,2-difenyyli)etyylipiperidiinistä : ’ : (1,0 ekv.) ja indoli-3-asetyylikloridista (1,1 ekv.) .
• Yhdisteen C29H30N2O analyysi: 20 Laskettu: C 82,43, H 7,16, N 6,63
Havaittu: C 82,56, H 7,18, N 6,56.
i I
f I
11 112/74
Esimerkki 9 Öin - lAr00’ (^J 0<5=k^Q^OCB3
1-[2-difenyylimetyyli)piperidin-l-yyli]-2 -(3,4,5-trimetoksifenyyli)etanonin valmistus 5 Kaavio I
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 otsikon yhdiste, sulamispiste 122 - 124 °C, valmistetaan ylimääräs tä trietyyliamiinia, 2-difenyylimetyylipiperidiinistä (1,0 ekv.) ja 3,4,5-trimetoksifenyyliasetyylikloridista (1,1 10 ekv.).
Yhdisteen C29H33NO4 analyysi:
Laskettu: C 75,79, H 7,24, N 3,05 Havaittu: C 75,52, H 7,33, N 2,98.
MDR-aktiivisuuden määrittäminen 15 Käytettiin kolorimetristä määritystä synergistisen : vaikutuksen määrittämiseksi keksinnön yhdisteiden ja vin- • ; ; blastiinin tai adriamysiinin välillä MDR-kasvainsolujen kasvua vastaan. Määritys perustuu elävien kasvainsoluj en : kykyyn pelkistää tetratsoliiniyhdiste, MTT, (3-(4,5- , ; 2 0 dimetyyli)imatsol-2-yyli)-2,5-difenyylitetratsoiiumbromidi, siniseksi formatsaanituotteeksi. Sekä tutkittava yhdiste ,, , että sytotoksinen lääke (vinblastiini tai adriamysiini) ·’ lisättiin soluihin, joita viljeltiin 96-kuoppaisen maljan kuopissa, käyttäen eri konsentraatioyhdistelmiä. Solujen 2 5 annettiin kasvaa 72 tunnin ajan ja inkuboinnin lopussa ne värjättiin MTT:llä 3 tunnin kuluessa. Kehittynyt sininen formatsaanituote liuotettiin DMSO:lla ja värin intensiteetti rekisteröitiin spektrofotometrillä. Perustuen saa- 112474 12 tuihin tietoihin toteutettiin isobologrammianalyysi. MDR-aktiivisuus (ED5o/ μΜ) edustaa yhdisteen konsentraatiota, joka tarvitaan alentamaan vinblastiinin IC50-arvoa 50 %:lla, kun molemmat yhdisteet lisättiin elatusaineeseen 5 yhdessä. Sellulaarinen toksisuus (IC50/mM) edustaa yhdisteen konsentraatiota, joka estää solun kasvun 50 %.-lla.
Aktiivisuusindeksi on myrkyllisyyden ja MDR-aktiivisuuden suhde.
Taulukko 1 10 Diaryylialkyylipiperidiinien MDR-aktiivisuus
(CH2)m N
U x o^ (CH2)n-Ar MDR-aktii- Myrkyl- Aktiivi- , , , visuus lisyys suusin-
Ar m n EDsn μΜ (IC50 μΜ deksi : . 0 3,4,5- (OCH3) 3 1 1 0,31 33,8 109,0 0 3,4-(OCH3)2 1 2 0,46 21,6 47,0 ; 0 3,4,5-OCH3 0 1 0,70 30,3 43,5 0 3,4-(0CH20) 1 1 1;20 39,0 32,5 0 2-OCH3 1 1 ir16 37;5 32r° 15 Tässä käytettynä termi "potilas" tarkoittaa nisäk käitä, kuten kädellisiä, mukaan luettuna ihminen ja eläi-met, kuten lampaat, hevoset, nautakarja, siat, koirat, kis-’ ·* sat, rotat ja hiiret.
·* Kaavan (I) mukaisen diaryylialkyylipiperidiinijoh- 20 dannaisen määrä, joka annetaan potilaalle, voi vaihdella A Af* λ n a 13 I i /·': / 4 laajasti nimenomaisen käytetyn annostusyksikön, hoitojakson, hoidettavan potilaan iän ja sukupuolen, hoidettavassa kasvaimessa monia lääkeaineita vastaan ilmenevän vastustuskyvyn luonteen ja laajuuden ja nimenomaisen 5 valitun diaryylialkyylipiperidiinijohdannaisen mukaan. Diaryylialkyylipiperidiinijohdannaista käytetään yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia kasvainten hoidossa. Kaavan (I) mukaisen diaryylialkyylipiperidiinijohdannaisen määrä, joka 10 on tehokas poistamaan monia lääkeaineita vastaan kohdistuvaa vastustuskykyä, on yleensä noin 15 - 500 mg/kg. Yksikköannos voi sisältää 25 - 500 mg diaryylialkyylipiperidiini j ohdannaista ja se voidaan ottaa kerran tai useita kertoja päivässä. Diaryylialkyylipiperidiinijohdannainen 15 voidaan antaa potilaalle farmaseuttisen kantajan kanssa käyttäen tavanomaisia annostusyksikkömuotoja joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
Kasvainten hoito käyttämällä tämän keksinnön menetelmää edellyttää, että kemoterapeuttisen aineen 20 kasvaimen kasvua estävä tehokas määrä annetaan potilaalle yhdessä kaavan 1 mukaisen yhdisteen kanssa. Kasvaimiin, 1 joita voidaan hoitaa käyttämällä tämän keksinnön ·’ : menetelmää, sisältyvät sekä hyvänlaatuiset että ] I : pahanlaatuiset kasvaimet tai uudismuodostumat ja niihin • ‘ ‘; 25 sisältyvät melanoomat, lymfoomat, leukemiat ja sarkoomat.
: Kuvaavia esimerkkejä kasvaimista ovat ihokasvaimet, kuten pahanlaatuiset melanoomat ja ihon T-solulymfoomat (mycosis fungoides), hematologiset kasvaimet, kuten leukemiat, ,, , esimerkiksi akuutti lymfosyyttileukemia, akuutti ' 30 myelosyyttinen leukemia tai krooninen myelosyyttinen '··' leukemia; lymfoomat, kuten Hodkinin tauti tai : pahanlaatuinen lymfooma; gynekologiset kasvaimet, kuten . munasarjan ja kohdun kasvaimet; urologiset kasvaimet, kuten eturauhasen, virtsarakon tai kivesten kasvaimet; • 35 pehmeän kudoksen sarkoomat, luu- ja ei-luusarkoomat; rintakasvaimet; aivolisäkkeen, kilpirauhasen ja
Ή O < '7 A
/ i: 1 L.
14 \ \ < f lisämunuaiskuoren kasvaimet; gastrointestinaaliset kasvaimet, kuten ruokatorvan, mahalaukun, suolen ja paksusuolen kasvaimet; haiman ja maksan kasvaimet; kurkunpään papilloomat (papillomestasas) ja 5 keuhkokasvaimet. Tietysti niitä kasvaimia, jotka ovat tyypillisesti monia lääkeaineita vastaan vastustuskykyisiä tai tulevat sellaisiksi, hoidetaan hyödyllisimmin tämän keksinnön yhdisteillä ja menetelmillä. Tällaisiin kasvaimiin sisältyvät paksusuolen kasvaimet, 10 keuhkokasvaimet, mahalaukun kasvaimet ja maksakasvaimet.
Kemoterapeuttiset aineet, joita käytetään yhdessä kaavan (I) mukaisten diaryylialkyylipiperidiinien kanssa, ovat niitä sytotoksisia aineita, joita käytetään yleensä kasvainten hoidossa. Kuvaavia esimerkkejä kemoterapeutti-15 sista aineista ovat: syklofosfamidi, metotreksaatti, pred-nisoni, 6-merkaptopuriini, prokarbatsiini, daunorubisiini, vinkristiini, vinblastiini, klorambusiili, sytosiiniara-binosidi, β-tioguaniini, tio-TEPA, 5-fluoriurasiili, 5-fluo-ri-2-deoksiudirindi, 5-atsasytidiini, typpisinappikaasu, 20 1,3-bis-(2-kloorietyyli)-1-nitrosourea (BCNU), (l-(2-kloo- rietyyli)-3-sykloheksyyli-l-nitrosourea) (CCNU), busulfaa-ni, adriamysiini, bleomysiini, vindesiini, sykloleusiini 77 tai metyyliglyoksaalibis (guanyylihydratsoni) (esim. MGBG) .
: ! : Tämän keksinnön menetelmässä käytetyn kemoterapeuttisen 25 aineen tehokas määrä vaihtelee laajasti ja riippuu erilai-: sista tekijöistä, kuten potilaasta, kasvaimen tyypistä ja ,77 sen koosta ja nimenomaisesta valitusta kemoterapeuttisesta aineesta. Määrä on mikä tahansa tehokas määrä ja alan ., , ammattimies voi määrittää sen vaivatta. Yleensä tarvitaan * ' 30 vähemmän kemoterapeuttista ainetta, kun se annetaan yhdes- sä kaavan (I) mukaisten diaryylialkyylipiperidiinien kans-i sa johtuen ensisijaisesti siitä, että lääkkeeseen kohdis- tuvan vastustuskyvyn ongelmaa ei tarvitse huomioida lisäämällä suurempia määriä kemoterapeuttista ainetta.
: 35 Tietysti kemoterapeuttisten aineiden seoksia voidaan 15 1 1 r; / 7 A I I l h / käyttää ja kirurginen poistaminen ja sädehoito voivat olla hyödyllisiä aputoimenpiteitä kuten missä tahansa kasvaimen hoidossa. Vaikka on sanottu, että kaavan (I) mukainen yhdiste ja kemoterapeuttinen aine annetaan yhdessä poti-5 laalle, tämä ei välttämättä tarkoita, että yhdisteet formuloidaan samaan annostusmuotoon tai annetaan samanaikaisesti. Pikemminkin ilmaisu "yhdessä" tarkoittaa, että kaavan (I) mukainen yhdiste ja kemoterapeuttinen aine (kemo-terapeuttiset aineet) annetaan yhdistetyssä annostus-10 muodossa tai erikseen hoidon aikana.
Edullinen lääkkeen antotapa on suun kautta. Annettavaksi potilaalle suun kautta johdannainen voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, suussa liukeneviksi 15 tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät annos-tusyksikkömuodot voivat olla kapseli, joka voi olla tavallista kova- tai pehmeäkuorigelatiinityyppiä ja joka sisältää esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, voitelu-20 aineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia ja maissitärkkelystä. Muussa suoritusmuodossa tämän keksinnön yhdisteet voidaan muo-: : dostaa tableteiksi käyttäen tavanomaisia tabletti- ; ;; perusaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissi- 25 tärkkelystä yhdistelmässä sideaineiden, kuten arabikumin, ; maissitärkkelyksen tai gelatiinin, kanssa, hajotusaineiden kanssa, jotka on tarkoitettu tabletin hajoamisen ja » · * liukenemisen edesauttamiseksi tabletin ottamisen jälkeen, ,, , kuten perunatärkkelyksen, alginiinihapon, maissitärkkelyk- f * f ' y’ 30 sen ja guarkumin kanssa, voiteluaineiden kanssa, jotka on tarkoitettu tablettirakeiden juoksevuuden helpottamiseksi ja tablettimateriaalin tarttumisen estämiseksi tab-lettileikkainten ja meistien pintoihin, esimerkiksi talkin, steariinihapon tai magnesium-, kalsium- tai 35 sinkkistearaatin kanssa, värien ja väriaineiden ja Λ Λ Q ' 7 f> 16 I I i- 1 / ή makuaineiden kanssa, jotka on tarkoitettu tablettien esteettisten ominaisuuksien lisäämiseksi ja tekemään ne potilaan kannalta hyväksyttävämmiksi. Sopiviin täyteaineisiin käytettäväksi suun kautta otettavissa nestemäi-5 sissä annostusmuodoissa sisältyvät laimennusaineet, kuten vesi ja alkoholit, esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja polyetyleenialkoholit, joihin on joko lisätty farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, suspendointiainetta tai emulgointiainetta tai ilman niitä.
10 Tämän keksinnön diaryylialkyylipiperidiinijohdan naisia voidaan myös antaa potilaalle ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, nimittäin ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti, yhdisteen ruiskutettavina annoksina fysiologisesti hyväk-15 syttävässä laimennusaineessa farmaseuttisen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nesteiden seos, kuten vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi ja siihen läheisesti liittyvät sokeriliuokset, alkoholi, kuten etanoli, isopropanoli tai heksadekyylialkoholi, glykolit, 20 kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glysero- liketaalit, kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metan- * » oli, eetterit, kuten polyetyleeniglykoli 400, öljy, rasvahappo, rasvahappoesteri tai glyseridi tai asetyloitu ·,; : rasvahappoglyseridi, joihin on joko lisätty farma- | ’ I 25 seuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, kuten ! saippuaa tai detergenttiä, suspendointiainetta, kuten ; pektiiniä, karbomeereja, metyyliselluloosaa, hydroksi- propyylimetyyliselluloosaa tai karboksimetyyliselluloosaa tai emulgointiainetta ja muita farmaseuttisia lisäaineita .1 30 tai ilman niitä. Kuvaavia öljyjä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta käy-: : tettävissä valmisteissa, ovat paloöljy, eläinkunnan öljyt, ; kasviöljyt tai synteettistä alkuperää olevat öljyt, kuten maapähkinäöljy, soijaöljy, seesamiöljy, pellavansie-35 menöljy, maissiöljy, oliiviöljy, vaseliini ja kiven- 17 112,74 näisöljy. Sopiviin rasvahappoihin sisältyvät öljyhappo, steariinihappo ja isosteariinihappo. Sopivia rasvahappo-estereitä ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja iso-propyylimyristaatti. Sopiviin saippuoihin sisältyvät 5 rasva-alkalimetalli-, ammonium- ja trietanoliamiinisuolat ja sopiviin detergentteihin sisältyvät kationiset deter-gentit, esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalidit, alkyylipyridiniumhalidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anio-niset detergentit, esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja 10 oletiinisulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseridisulfaatit ja sulfosukkinaatit; eiioniaktii-viset detergentit, esimerkiksi rasva-amiinioksidit, rasvahappoalkanoliamidit ja polyoksieteenipolypropyleeni-kopolymeerit; ja amfoteeriset detergentit, esimerkiksi 15 alkyyli-h-aminopropionaatit ja kvaternaariset 2-alkyyli- imidatsoliiniammoniumsuolat sekä seokset. Tämän keksinnön ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti otettavat koostumukset sisältävät tyypillisesti noin 0,5 - 25 paino-% kaavan (I) mukaista oksatsolonijohdannaista liuoksessa. Säilöntä-20 aineita ja puskuriaineita voidaan myös käyttää edullisesti.
*;j·* Ärsytyksen minimoimiseksi tai poistamiseksi ruis- • 4 kutuskohdassa tämän keksinnön yhdisteet voidaan myös antaa i paikallisesti. Tämä voidaan toteuttaa yksinkertaisesti j 25 valmistamalla annettavan yhdisteen liuos käyttäen edulli- i sesti liuotinta, jonka tiedetään edistävän ihon läpi ta- pahtuvaa imeytymistä, kuten etanolia tai dimetyylisulfoksidia (DMSO) muiden täyteaineiden kanssa tai ilman niitä. ;y. Edullisesti lääkkeen paikallinen antaminen toteu- 30 tetaan käyttäen laastaria, joka on joko säiliön käsittävää ‘1 ja huokoista membraanityyppiä tai kiinteä matriisi- ‘ muunnelma. Joitakin sopivia ihon läpi vaikuttavia : : laitteita on kuvattu US-patenteissa 3 742 951, 3 797 494, :> 3 996 934 ja 4 031 894. Nämä laitteet sisältävät yleensä 35 taustaosan, joka määrittää toisen sen pinnoista, 18
11/-/T
aktiivista ainetta läpäisevän liimakerroksen, joka määrittää toisen pinnan ja vähintään yhden säiliön, joka sisältää aktiivisen aineen asetettuna pintojen väliin. Vaihtoehtoisesti aktiivinen aine voi sisältyä suureen 5 määrään mikrokapseleita, jotka ovat jakautuneena kaik kialle läpäisevään liimakerrokseen. Kummassakin tapauksessa aktiivista ainetta vapautuu jatkuvasti säiliöstä tai mikrokapseleista membraanin läpi aktiivista ainetta läpäisevään liimaan, joka on kosketuksessa vastaanottajan 10 ihon tai limakalvon kanssa. Jos aktiivinen aine imeytyy ihon läpi, kontrolloitu ja ennalta määrätty aktiivisen aineen virta annetaan vastaanottajaan. Mikrokapseleiden tapauksessa kapselointiaine voi toimia membraanina.
Toisessa laitteessa yhdisteiden antamiseksi poti-15 laalle ihon läpi tämän keksinnön mukaisesti farma seuttisesti aktiivinen aine sisältyy matriisiin, josta se vapautuu halutulla asteittaisella, muuttumattomalla ja kontrolloidulla nopeudella. Matriisi on läpäisevä yhdisteen vapautumiseksi diffuusion tai mikrohuokosvirtauksen 20 avulla. Vapautuminen on nopeudeltaan kontrolloitua.
Tällainen järjestelmä, joka ei edellytä membraania, on ' *’ kuvattu US-patentissa 3 921 636. Näissä järjestelmissä vähintään kaksi vapautumistyyppiä ovat mahdollisia.
•h * Vapautuminen diffuusion avulla tapahtuu, kun matriisi ei j ' .* 25 ole huokoinen. Farmaseuttisesti tehokas yhdiste liukenee i matriisiin ja diffundoituu matriisin itsensä läpi.
. Mikrohuokosvirtauksen avulla tapahtuva vapautuminen tapahtuu, kun farmaseuttisesti tehokas yhdiste kuljetetaan nestefaasin läpi matriisin huokosissa.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyylipiperidiiniyhdisteiden val-5 mistamiseksi, 9 K (I) M X CT (CH2)-Ar jossa m on kokonaisluku, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kokonaisluvut 0 ja 1;
10 Ar on 3,4,5-trimetoksifenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu metyleenidioksiryhmällä, tai indolyyli; edellyttäen, että kun Ar on 3,4,5-trimetoksifenyyli, m on muu kuin 1, tunnettu siitä, että kaavan (1) mukaisen 15 2-(difenyyli)alkyylipiperidiinin i γ r~i (gp·"-; jossa m merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaa-,·; , van (2) mukaisen happokloridin kanssa : O ’ 1 (2) CI^CEbJ-Ar 20 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä. 20 112/74
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 1 ja Ar on 3,4-metyleenidioksi-fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 ja Ar on 3,4,5-trimetoksifenyyli. * » Λ Ί C' / Γ-7 λ I I ί. ' < / X
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US656993A | 1993-01-21 | 1993-01-21 | |
| US656993 | 1993-01-21 | ||
| PCT/US1993/012300 WO1994017040A1 (en) | 1993-01-21 | 1993-12-17 | Diarylalkyl piperidines useful as multi-drug resistant tumor agents |
| US9312300 | 1993-12-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI953506L FI953506L (fi) | 1995-07-20 |
| FI953506A0 FI953506A0 (fi) | 1995-07-20 |
| FI112474B true FI112474B (fi) | 2003-12-15 |
Family
ID=21721516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI953506A FI112474B (fi) | 1993-01-21 | 1995-07-20 | Menetelmä kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648365A (fi) |
| EP (1) | EP0680470B1 (fi) |
| JP (1) | JP3398748B2 (fi) |
| KR (1) | KR100377280B1 (fi) |
| AT (1) | ATE150748T1 (fi) |
| AU (1) | AU679723B2 (fi) |
| CA (1) | CA2152794C (fi) |
| DE (1) | DE69309310T2 (fi) |
| DK (1) | DK0680470T3 (fi) |
| ES (1) | ES2102830T3 (fi) |
| FI (1) | FI112474B (fi) |
| GR (1) | GR3023188T3 (fi) |
| HU (1) | HUT72078A (fi) |
| IL (1) | IL108369A (fi) |
| MX (1) | MX9400563A (fi) |
| NO (1) | NO305166B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ261414A (fi) |
| TW (1) | TW243445B (fi) |
| WO (1) | WO1994017040A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA94317B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU662602B2 (en) * | 1992-02-06 | 1995-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives |
| AU6366000A (en) * | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Colorado State University Research Foundation | Multidrug resistance pump inhibitors and uses thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| BR0213989A (pt) * | 2001-11-07 | 2005-03-01 | Pharmacia Corp | Métodos para promover a absorção e acúmulo nuclear de poliamidas em células eucarióticas |
| US8153184B2 (en) * | 2001-11-26 | 2012-04-10 | Samsung Mobile Display Co., Ltd. | Organic EL display device and method of manufacturing the same |
| KR100656490B1 (ko) * | 2001-11-26 | 2006-12-12 | 삼성에스디아이 주식회사 | 풀칼라 유기전계 발광표시소자 및 그의 제조방법 |
| PT2956440T (pt) | 2013-02-08 | 2018-05-08 | Gen Mills Inc | Produtos alimentares com baixo teor de sódio |
| CN110372571B (zh) * | 2018-04-12 | 2022-11-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1049377B (de) * | 1952-04-03 | 1959-01-29 | Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylpiperidinen |
| US2898339A (en) * | 1957-07-29 | 1959-08-04 | Wm S Merrell Co | N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine |
| US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
| US4035372A (en) * | 1976-08-13 | 1977-07-12 | G. D. Searle & Co. | 4-{[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]methyl}benzenamines |
| EP0228893A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-03 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment |
| US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| US4990511A (en) * | 1988-08-03 | 1991-02-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amide compounds, their production and use |
| DK0409406T3 (da) * | 1989-06-19 | 1994-02-07 | Wellcome Found | Arylsubstituerede aminderivater, der er anvendelige ved cancerterapi |
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| EP0467435A3 (en) * | 1990-07-19 | 1992-04-01 | Akzo N.V. | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties |
| DE69128820T2 (de) * | 1990-08-14 | 1998-06-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon |
| AU662602B2 (en) * | 1992-02-06 | 1995-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives |
-
1993
- 1993-12-17 AT AT94906446T patent/ATE150748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 DK DK94906446.3T patent/DK0680470T3/da active
- 1993-12-17 EP EP94906446A patent/EP0680470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 JP JP51701194A patent/JP3398748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 ES ES94906446T patent/ES2102830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 KR KR1019950702950A patent/KR100377280B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 US US08/481,538 patent/US5648365A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 WO PCT/US1993/012300 patent/WO1994017040A1/en not_active Ceased
- 1993-12-17 AU AU60148/94A patent/AU679723B2/en not_active Ceased
- 1993-12-17 NZ NZ261414A patent/NZ261414A/en unknown
- 1993-12-17 HU HU9502195A patent/HUT72078A/hu unknown
- 1993-12-17 CA CA002152794A patent/CA2152794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 DE DE69309310T patent/DE69309310T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-17 ZA ZA94317A patent/ZA94317B/xx unknown
- 1994-01-18 TW TW083100396A patent/TW243445B/zh active
- 1994-01-19 IL IL10836994A patent/IL108369A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-20 MX MX9400563A patent/MX9400563A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-20 FI FI953506A patent/FI112474B/fi active
- 1995-07-20 NO NO952885A patent/NO305166B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400848T patent/GR3023188T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9502195D0 (en) | 1995-09-28 |
| NZ261414A (en) | 1997-06-24 |
| ES2102830T3 (es) | 1997-08-01 |
| FI953506L (fi) | 1995-07-20 |
| CA2152794A1 (en) | 1994-08-04 |
| TW243445B (fi) | 1995-03-21 |
| GR3023188T3 (en) | 1997-07-30 |
| NO952885D0 (no) | 1995-07-20 |
| IL108369A (en) | 1999-08-17 |
| ATE150748T1 (de) | 1997-04-15 |
| KR100377280B1 (ko) | 2003-07-18 |
| DK0680470T3 (fi) | 1997-04-28 |
| US5648365A (en) | 1997-07-15 |
| KR960700230A (ko) | 1996-01-19 |
| HUT72078A (en) | 1996-03-28 |
| FI953506A0 (fi) | 1995-07-20 |
| CA2152794C (en) | 1999-04-06 |
| JP3398748B2 (ja) | 2003-04-21 |
| IL108369A0 (en) | 1994-04-12 |
| ZA94317B (en) | 1994-08-18 |
| AU6014894A (en) | 1994-08-15 |
| EP0680470A1 (en) | 1995-11-08 |
| DE69309310D1 (de) | 1997-04-30 |
| NO305166B1 (no) | 1999-04-12 |
| WO1994017040A1 (en) | 1994-08-04 |
| AU679723B2 (en) | 1997-07-10 |
| EP0680470B1 (en) | 1997-03-26 |
| NO952885L (no) | 1995-09-20 |
| MX9400563A (es) | 1994-07-29 |
| DE69309310T2 (de) | 1997-11-06 |
| JPH08505870A (ja) | 1996-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100246154B1 (ko) | 수용성 캠프토테신 유도체 | |
| FI112474B (fi) | Menetelmä kasvainlääkkeinä käyttökelpoisten diaryylialkyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| DE50010886D1 (de) | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA2129144C (en) | Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives | |
| US4402956A (en) | 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one | |
| RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP3535239A1 (en) | Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof | |
| US5190957A (en) | Treatment of multi-drug resistant tumors with quinolyl-and isoquinolyloxazole-2-ones | |
| EP0428107B1 (en) | Use of quinolyl-and isoquinolyloxanole-2-ones for the production of a medicament for the treatment of multi-drug resistant tumors | |
| EP0466586B1 (fr) | Polyméthylène - imines disubstituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contentant | |
| US5670521A (en) | Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives | |
| US3344186A (en) | 2-guanidino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene and salts thereof | |
| US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US3919311A (en) | 3A,12B-Dihydro-8H-dibenzo{8 3,4,6,7{9 cyclohept{8 1,2-d{9 oxazol-8-ones and process for their preparation | |
| EP2260841A2 (fr) | Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant | |
| JPH0631217B2 (ja) | 二環式パーオキサイド |