JP3398748B2 - 多剤耐性腫瘍剤として有用なジアリールアルキルピペリジン類 - Google Patents
多剤耐性腫瘍剤として有用なジアリールアルキルピペリジン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】
標準的化学療法剤に対しある種の腫瘍が感受性を欠く
ため（内的耐性）、またはある種の腫瘍が治療の過程で
化学療法剤に対するの感受性の欠如を拡大する能力があ
るため（後天的又は外的耐性）、効果的な腫瘍治療がし
ばしば妨害される。これらの現象の原因は、化学療法剤
を標的細胞から除去するように作用する、エネルギー依
存性流出ポンプの存在と連係している。このポンプは細
胞膜の一成分であることが見いだされているＰ−グリコ
プロテインからなっており、そしてＰ−グリコプロテイ
ンの通常の機能は毒素を細胞内から除去することである
と示唆されている。この理論は、Ｐ−グリコプロテイン
が例えば肝臓、腎臓、結腸、および空腸組織の細胞内の
細胞膜成分であることが見いだされた観察によって支持
されている。そのような正常組織の細胞膜中のＰ−グリ
コプロテインは、毒素を除去するように、または栄養分
および溶解物の移送並びに種々の蛋白質およびステロイ
ド物質の排泄を助けるように作用し得ると示唆されてい
る。これらの組織から誘導された腫瘍細胞内のＰ−グリ
コプロテインの自然の存在、並びに他の組織型から誘導
される腫瘍細胞内のＰ−グリコプロテインの存在によ
り、標準的化学療法剤を用いる療法に対する種々の腫瘍
の耐性を少なくとも一部分は説明できる。
ため（内的耐性）、またはある種の腫瘍が治療の過程で
化学療法剤に対するの感受性の欠如を拡大する能力があ
るため（後天的又は外的耐性）、効果的な腫瘍治療がし
ばしば妨害される。これらの現象の原因は、化学療法剤
を標的細胞から除去するように作用する、エネルギー依
存性流出ポンプの存在と連係している。このポンプは細
胞膜の一成分であることが見いだされているＰ−グリコ
プロテインからなっており、そしてＰ−グリコプロテイ
ンの通常の機能は毒素を細胞内から除去することである
と示唆されている。この理論は、Ｐ−グリコプロテイン
が例えば肝臓、腎臓、結腸、および空腸組織の細胞内の
細胞膜成分であることが見いだされた観察によって支持
されている。そのような正常組織の細胞膜中のＰ−グリ
コプロテインは、毒素を除去するように、または栄養分
および溶解物の移送並びに種々の蛋白質およびステロイ
ド物質の排泄を助けるように作用し得ると示唆されてい
る。これらの組織から誘導された腫瘍細胞内のＰ−グリ
コプロテインの自然の存在、並びに他の組織型から誘導
される腫瘍細胞内のＰ−グリコプロテインの存在によ
り、標準的化学療法剤を用いる療法に対する種々の腫瘍
の耐性を少なくとも一部分は説明できる。
Ｐ−グリコプロテインポンプを不活性化させる試薬を
使用することは、多剤耐性腫瘍の治療において治療的か
つ貴重でありうる。
使用することは、多剤耐性腫瘍の治療において治療的か
つ貴重でありうる。
発明のまとめ
本発明は、多剤耐性腫瘍の処置に於ける標準の化学療
法剤の効果を増す為に化学療法剤と共に投与することが
出来る、式１の新規なジアリールアルキルピペリジン類 〔式中、 ｍは０、１又は２からなる群から選択される整数であ
り、 ｎは０、１、２又は３からなる群から選択される整数
であり、 R1とR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C4アル
キル又はC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、そ
して Arは、フェニルであって、C1〜C4アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、ハロゲン、OCH2O、C
F3、OCF3、OH、CN、NO2、及びNH2からなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されることもできるもの、
及びインドリルである〕に関する。
法剤の効果を増す為に化学療法剤と共に投与することが
出来る、式１の新規なジアリールアルキルピペリジン類 〔式中、 ｍは０、１又は２からなる群から選択される整数であ
り、 ｎは０、１、２又は３からなる群から選択される整数
であり、 R1とR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C4アル
キル又はC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、そ
して Arは、フェニルであって、C1〜C4アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、ハロゲン、OCH2O、C
F3、OCF3、OH、CN、NO2、及びNH2からなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されることもできるもの、
及びインドリルである〕に関する。
発明の詳細な記載
本発明は多剤耐性腫瘍の薬剤耐性を逆転するのに有効
な試薬としての式１の化合物の用途に関する。式１の化
合物は標準の化学療法剤と共に投与出来、内因的に又は
外因的に多剤耐性である腫瘍の処置に使用出来、そして
実験的多剤耐性腫瘍細胞系統で抵抗性を逆転するのに使
用できる。多剤耐性はビンカアルカロイド類、エピポド
フィロトキシン類、ダクチノマイシン、及びアンスラサ
イクリンのクラス並びにコルチシン等の関連性のない多
様な抗癌剤に対して抵抗性の腫瘍細胞の状態と定義され
る（グッドマン アンド ギルマン（Goodman and Gilm
an）、第７編 1278頁）。この広範囲なベースのクロス
抵抗性はヴィンカアルカロイド、エピポドフィロトキシ
ン類、ダクチノマイシン、及びアンスラサイクリンのク
ラス並びにコルチシンのいずれかの単一試薬を投与した
後に生じることがあり得、これらの薬剤群の別のものに
対し抵抗性を有することによって特徴付けられる。ビン
カアルカロイド類の抗腫瘍薬の例には、天然のビンクリ
スチン及びビンブラスチン並びに合成誘導体のビンデシ
ンが含まれる。エピポドルフィロトキシン類の抗腫瘍薬
の例には、エトポシド及びテニポシドが含まれる。アン
スラサイクリンのクラスの抗腫瘍薬の例にはダウノルビ
シンが含まれる。ダクチノマイシンの類の抗腫瘍薬の例
には、アクチノマイシンＡ及びアクチノマイシンＤが含
まれる。
な試薬としての式１の化合物の用途に関する。式１の化
合物は標準の化学療法剤と共に投与出来、内因的に又は
外因的に多剤耐性である腫瘍の処置に使用出来、そして
実験的多剤耐性腫瘍細胞系統で抵抗性を逆転するのに使
用できる。多剤耐性はビンカアルカロイド類、エピポド
フィロトキシン類、ダクチノマイシン、及びアンスラサ
イクリンのクラス並びにコルチシン等の関連性のない多
様な抗癌剤に対して抵抗性の腫瘍細胞の状態と定義され
る（グッドマン アンド ギルマン（Goodman and Gilm
an）、第７編 1278頁）。この広範囲なベースのクロス
抵抗性はヴィンカアルカロイド、エピポドフィロトキシ
ン類、ダクチノマイシン、及びアンスラサイクリンのク
ラス並びにコルチシンのいずれかの単一試薬を投与した
後に生じることがあり得、これらの薬剤群の別のものに
対し抵抗性を有することによって特徴付けられる。ビン
カアルカロイド類の抗腫瘍薬の例には、天然のビンクリ
スチン及びビンブラスチン並びに合成誘導体のビンデシ
ンが含まれる。エピポドルフィロトキシン類の抗腫瘍薬
の例には、エトポシド及びテニポシドが含まれる。アン
スラサイクリンのクラスの抗腫瘍薬の例にはダウノルビ
シンが含まれる。ダクチノマイシンの類の抗腫瘍薬の例
には、アクチノマイシンＡ及びアクチノマイシンＤが含
まれる。
本明細書で使用されている「C1〜C4アルコキシ」とい
う用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシなどを意味する。
う用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシなどを意味する。
式１の化合物は一又はそれ以上の不斉中心を含有し、
従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在
する。特に、ジフェニルアルキル基が結合しているピペ
リジン環の炭素原子は不斉中心である。更にこれらのフ
ェニルが同じように置換されていないときは、これらの
フェニル基が結合している炭素原子は不斉炭素原子であ
る。式１の化合物又はその任意の中間体について述べる
場合は、常に特定の光学異性体、ラセミ混合物、又はジ
アステレオマー混合物を包含するものと解釈されるべき
である。特定の光学異性体は、合成できるか、又はキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩形成及び
その後の選択結晶化による分離を用いる分割などの、こ
の分野で知られた技術で分離回収できる。別の方法とし
て、掌性が純粋な出発物質を使用できる。
従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在
する。特に、ジフェニルアルキル基が結合しているピペ
リジン環の炭素原子は不斉中心である。更にこれらのフ
ェニルが同じように置換されていないときは、これらの
フェニル基が結合している炭素原子は不斉炭素原子であ
る。式１の化合物又はその任意の中間体について述べる
場合は、常に特定の光学異性体、ラセミ混合物、又はジ
アステレオマー混合物を包含するものと解釈されるべき
である。特定の光学異性体は、合成できるか、又はキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩形成及び
その後の選択結晶化による分離を用いる分割などの、こ
の分野で知られた技術で分離回収できる。別の方法とし
て、掌性が純粋な出発物質を使用できる。
本発明の化合物は反応経路Ｉに記載されるように製造
することが出来る。別に示されない限り全ての置換基は
前に定義された通りである。試薬と出発物質は当業者に
容易に入手できるものである。
することが出来る。別に示されない限り全ての置換基は
前に定義された通りである。試薬と出発物質は当業者に
容易に入手できるものである。
反応経路Ｉいにおいて、構造式（１）により記載され
る適当に置換された２−（ジフェニル）アルキルピペリ
ジンは、1966年５月24日発行の米国特許第3,252,983及
びサレイ，イー．等、Helv.Chim.Acta.,1954,2133に記
載された手順にほぼ従って製造できる。２−（ジフェニ
ル）アルキルピペリジンは、構造式（２）によって記載
される適当に置換された酸塩化物で処理することによっ
てアシル化を受け、式１により記載されるアミドを与え
る。
る適当に置換された２−（ジフェニル）アルキルピペリ
ジンは、1966年５月24日発行の米国特許第3,252,983及
びサレイ，イー．等、Helv.Chim.Acta.,1954,2133に記
載された手順にほぼ従って製造できる。２−（ジフェニ
ル）アルキルピペリジンは、構造式（２）によって記載
される適当に置換された酸塩化物で処理することによっ
てアシル化を受け、式１により記載されるアミドを与え
る。
例えば、ｍ＝２であり、R1とR2が水素である構造式
（１）によって記載される２−（2,2−ジフェニル）エ
チルピペリジンは、トリエチルアミン等の適当なトリア
ルキルアミンの過剰と共に塩化メチレン等の適当な有機
溶媒に溶解される。この溶液は次におよそ０〜５℃に冷
却される。これに塩化メチレン等の適当な有機溶媒中の
塩化3,4,5−トリメトキシフェニルアセチル等の構造式
（２）によって記載される適当に置換された酸塩化物お
よそ1.1当量の溶液を滴下する。反応物を室温に温め、
およそ12〜24時間攪拌する。式１により記載される所望
生成物は次に当業者に良く知られた技術によって単離さ
れる。例えば、反応物を希塩酸、次に水、５％水酸化ナ
トリウム、最後に飽和塩化ナトリウムで濯ぐ。溶媒を真
空で除去し、残留物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒か
ら結晶化し、ｍ＝２、R1及びR2が水素、ｎ＝１、そして
アリールが3,4,5−トリメトキシフェニルである式１に
より記載されるアミドを与える。
（１）によって記載される２−（2,2−ジフェニル）エ
チルピペリジンは、トリエチルアミン等の適当なトリア
ルキルアミンの過剰と共に塩化メチレン等の適当な有機
溶媒に溶解される。この溶液は次におよそ０〜５℃に冷
却される。これに塩化メチレン等の適当な有機溶媒中の
塩化3,4,5−トリメトキシフェニルアセチル等の構造式
（２）によって記載される適当に置換された酸塩化物お
よそ1.1当量の溶液を滴下する。反応物を室温に温め、
およそ12〜24時間攪拌する。式１により記載される所望
生成物は次に当業者に良く知られた技術によって単離さ
れる。例えば、反応物を希塩酸、次に水、５％水酸化ナ
トリウム、最後に飽和塩化ナトリウムで濯ぐ。溶媒を真
空で除去し、残留物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒か
ら結晶化し、ｍ＝２、R1及びR2が水素、ｎ＝１、そして
アリールが3,4,5−トリメトキシフェニルである式１に
より記載されるアミドを与える。
次の特定の実施例は反応経路Ｉにより記載される典型
的な合成を与える。これらの実施例は例示のためのみの
ものであって、いかなることがあっても本発明の範囲を
制限する意図はない。本明細書で使用される以下の用語
は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムをさす。
「mg」はミリグラムをさす。「mmol」はミリモルをさ
す。「ml」はミリリットルをさす。℃は摂氏の度数をさ
す。
的な合成を与える。これらの実施例は例示のためのみの
ものであって、いかなることがあっても本発明の範囲を
制限する意図はない。本明細書で使用される以下の用語
は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムをさす。
「mg」はミリグラムをさす。「mmol」はミリモルをさ
す。「ml」はミリリットルをさす。℃は摂氏の度数をさ
す。
実施例１
１−［２−（2,2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン
−１−イル］−２−（3,4,5−トリメトキシ−フェニ
ル）−エタノンの製造 反応経路Ｉ 塩化メチレン（50ml）中のトリエチルアミン（1m
l）、２−（2,2−ジフェニル）エチルピペリジン（2.65
g,0.01モル）の溶液を氷浴で冷却する。この溶液に、塩
化メチレン（50ml）中の塩化3,4,5−トリメトキシ−フ
ェニルアセチル（2.69g,0.011モル）の溶液を滴下す
る。反応物を室温で12時間攪拌する。反応物を希塩酸、
水、５％水酸化ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで
すすぐ。真空下で有機相を濃縮し、酢酸エチルから残留
物を結晶化し、表題化合物を与える。融点105〜106℃。
−１−イル］−２−（3,4,5−トリメトキシ−フェニ
ル）−エタノンの製造 反応経路Ｉ 塩化メチレン（50ml）中のトリエチルアミン（1m
l）、２−（2,2−ジフェニル）エチルピペリジン（2.65
g,0.01モル）の溶液を氷浴で冷却する。この溶液に、塩
化メチレン（50ml）中の塩化3,4,5−トリメトキシ−フ
ェニルアセチル（2.69g,0.011モル）の溶液を滴下す
る。反応物を室温で12時間攪拌する。反応物を希塩酸、
水、５％水酸化ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで
すすぐ。真空下で有機相を濃縮し、酢酸エチルから残留
物を結晶化し、表題化合物を与える。融点105〜106℃。
元素分析 C30H35NO4に対する
計算値:C,76.08;H,7.45;N,2.96
実測値:C,75.94;H,7.46;N,2.88
実施例２
１−［２−（2,2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン
−１−イル］−２（２−メトキシ−フェニル）−エタノ
ンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、表題化合物が、粘性の油と
して、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化２−メト
キシフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
−１−イル］−２（２−メトキシ−フェニル）−エタノ
ンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、表題化合物が、粘性の油と
して、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化２−メト
キシフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
元素分析 C28H31NO4に対する
計算値:C,81.32;H,7.56;N,3.39
実測値:C,80.81;H,7.58;N,3.27
実施例３
２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−１−［２
−（2,2−ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点118〜120℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−（メ
チレンジオキシ）フェニルアセチル（1.1当量）から製
造された。
−（2,2−ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点118〜120℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−（メ
チレンジオキシ）フェニルアセチル（1.1当量）から製
造された。
元素分析 C28H29NO3に対する
計算値:C,78.66;H,6.84;N,3.28
実測値:C,78.51;H,6.71;N,3.27
実施例４
１−［２−（2,2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン
−１−イル］−２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−
エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点113〜114℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−ジメ
トキシフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
−１−イル］−２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−
エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点113〜114℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−ジメ
トキシフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
元素分析 C29H33NO3に対する
計算値:C,78.52;H,7.50;N,3.16
実測値:C,78.21;H,7.60;N,3.01
実施例５
２−（3,4−ジクロル−フェニル）−１−［２−（2,2−
ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノ
ンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点82〜84℃の表題化合物
が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−ジク
ロロフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノ
ンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点82〜84℃の表題化合物
が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4−ジク
ロロフェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
元素分析 C27H27Cl2NOに対する
計算値:C,71.68;H,6.02;N,3.10
実測値:C,71.60;H,6.16;N,3.04
実施例６
３−（3,4−ジメトキシル−フェニル）−１−［２−
（2,2−ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イル］
−プロパン−１−オンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点138〜139℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化３−（3,4
−ジメトキシフェニル）プロピオニル（1.1当量）から
製造された。
（2,2−ジフェニルエチル）−ピペリジン−１−イル］
−プロパン−１−オンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点138〜139℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化３−（3,4
−ジメトキシフェニル）プロピオニル（1.1当量）から
製造された。
元素分析 C30H35NO3に対する
計算値:C,78.74;H,7.71;N,3.06
実測値:C,78.49;H,7.86;N,2.87
実施例７
｛但し、正しくは
１−［２−（2,2−ジ−ｐ−トリル−エチル）−ピペリ
ジン−１−イル］２−（3,4,5−トリメトキシ−フェニ
ル）−エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点98〜100℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−（4,4'−
ジトルオイル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩
化3,4,5−トリメトキシフェニルアセチル（1.1当量）か
ら製造された。
ジン−１−イル］２−（3,4,5−トリメトキシ−フェニ
ル）−エタノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点98〜100℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−（4,4'−
ジトルオイル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩
化3,4,5−トリメトキシフェニルアセチル（1.1当量）か
ら製造された。
元素分析 C32H39NO4に対する
計算値:C,76.62;H,7.84;N,2.79
実測値:C,76.38;H,7.84;N,2.71
実施例８
１−［２−（2,2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン
−１−イル］−２（1H−インドール−３−イル）−エタ
ノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点180〜181℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化インドー
ル−３−アセチル（1.1当量）から製造された。
−１−イル］−２（1H−インドール−３−イル）−エタ
ノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点180〜181℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−（2,2−ジフェニ
ル）エチルピペリジン（1.0当量）、及び塩化インドー
ル−３−アセチル（1.1当量）から製造された。
元素分析 C29H30N2Oに対する
計算値:C,82.43;H,7.16;N,6.63
実測値:C,82.56;H,7.18;N,6.56
実施例９
１−［（２−ジフェニルメチル）−ピペリジン−１−イ
ル］−２（3,4,5−トリメトキシル−フェニル）−エタ
ノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点122〜124℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−ジフェニルメチル
ピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4,5−トリメトキシ
フェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
ル］−２（3,4,5−トリメトキシル−フェニル）−エタ
ノンの製造 反応経路Ｉ 実施例１と類似の方法で、融点122〜124℃の表題化合
物が、過剰のトリエチルアミン、２−ジフェニルメチル
ピペリジン（1.0当量）、及び塩化3,4,5−トリメトキシ
フェニルアセチル（1.1当量）から製造された。
元素分析 C29H33NO4に対する
計算値:C,75.79;H,7.24;N,3.05
実測値:C,75.52;H,7.33;N,2.98
MDR活性の測定
MDR腫瘍細胞の増殖に対抗する本発明の試験化合物と
ビンブラスチン又はアドリアマイシンとの間の相乗作用
を測定する為に比色検定を用いた。検定は、生きた腫瘍
細胞がテトラゾリン化合物、MTT（３−（4,5−ジメチ
ル）イマゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイドを青色のフォルマザン生成物に還元
する能力に基づくものである。試験化合物と細胞毒剤
（ビンブラスチン又はアドリアマイシン）の両方を、異
なる濃度の組合せで、96個のウェルのプレートのウェル
中で増殖する細胞に加えた。細胞を72時間増殖させ、培
養の終りに、MTTで３時間染色した。生じる青色のフォ
ルマザン生成物はDMSOと共に溶解させ、分光光度計で色
強度を記録した。データに基づき、イソボログラム分析
を実施した。MDR活性（ED50:μＭ）は、両方の化合物が
培地に一緒に加えられたときに、ビンブラスチンのIC50
を50％だけ下げるのに要する化合物の濃度を表わす。細
胞毒性（IC50:μＭ）は、細胞増殖を50％だけ抑制する
化合物の濃度を表わす。活性指数は、毒性とMDR活性と
の比である。
ビンブラスチン又はアドリアマイシンとの間の相乗作用
を測定する為に比色検定を用いた。検定は、生きた腫瘍
細胞がテトラゾリン化合物、MTT（３−（4,5−ジメチ
ル）イマゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイドを青色のフォルマザン生成物に還元
する能力に基づくものである。試験化合物と細胞毒剤
（ビンブラスチン又はアドリアマイシン）の両方を、異
なる濃度の組合せで、96個のウェルのプレートのウェル
中で増殖する細胞に加えた。細胞を72時間増殖させ、培
養の終りに、MTTで３時間染色した。生じる青色のフォ
ルマザン生成物はDMSOと共に溶解させ、分光光度計で色
強度を記録した。データに基づき、イソボログラム分析
を実施した。MDR活性（ED50:μＭ）は、両方の化合物が
培地に一緒に加えられたときに、ビンブラスチンのIC50
を50％だけ下げるのに要する化合物の濃度を表わす。細
胞毒性（IC50:μＭ）は、細胞増殖を50％だけ抑制する
化合物の濃度を表わす。活性指数は、毒性とMDR活性と
の比である。
ここで使用されている「患者」という用語は、哺乳動
物、例えば人間を含む霊長類、及び羊、馬、牛、豚、
犬、猫、ラットおよびマウス等の動物を意味している。
物、例えば人間を含む霊長類、及び羊、馬、牛、豚、
犬、猫、ラットおよびマウス等の動物を意味している。
式Ｉのジアリールアルキルピペリジン誘導体の投与量
は、使用する特定の投与量単位、治療期間、治療する患
者の年令および性、治療しようとする腫瘍中の多剤耐性
の性質および程度、並びに選択される特定のジアリール
アルキルピペリジン誘導体に従ち、広く変わり得る。ジ
アリールアルキルピペリジン誘導体は腫瘍の治療で有用
であることが知られている他の化学療法剤と一緒に使用
される。多剤耐性を逆転させるのに有効な式Ｉのジアリ
ールアルキルピペリジン誘導体の量は一般的に約15mg/k
g〜500mg/kgの範囲であろう。単位投与量は25〜500mgの
ジアリールアルキルピペリジン誘導体を含有することが
でき、そして１日当たり１回以上投与を受けさせること
ができる。ジアリールアルキルピペリジン誘導体は製薬
担体と共に寛容の投与量単位形で経口的または非経口的
に投与することができる。
は、使用する特定の投与量単位、治療期間、治療する患
者の年令および性、治療しようとする腫瘍中の多剤耐性
の性質および程度、並びに選択される特定のジアリール
アルキルピペリジン誘導体に従ち、広く変わり得る。ジ
アリールアルキルピペリジン誘導体は腫瘍の治療で有用
であることが知られている他の化学療法剤と一緒に使用
される。多剤耐性を逆転させるのに有効な式Ｉのジアリ
ールアルキルピペリジン誘導体の量は一般的に約15mg/k
g〜500mg/kgの範囲であろう。単位投与量は25〜500mgの
ジアリールアルキルピペリジン誘導体を含有することが
でき、そして１日当たり１回以上投与を受けさせること
ができる。ジアリールアルキルピペリジン誘導体は製薬
担体と共に寛容の投与量単位形で経口的または非経口的
に投与することができる。
本発明の方法による腫瘍の治療では、抗腫瘍有効量の
化学療法剤を式Ｉの化合物と一緒に投与することが必要
である。本発明の方法により治療できる腫瘍には、良性
および悪性の両者の腫瘍または新生物が包含され、そし
て黒色腫、リンパ腫、白血病、および肉腫が包含され
る。腫瘍の例は、皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫およひ菌
状息肉症；血液腫瘍、例えば白血病、例べば急性リンパ
芽球腫、急性骨髄球または慢性骨髄球白血病；リンパ
腫、例えばホジキン病または悪性リンパ腫；婦人科腫
瘍、例えば卵巣および子宮腫瘍；泌尿器科腫瘍、例えば
前立腺、膀胱またはこう丸のもの；軟質組織肉腫、骨性
または非骨性の肉腫；乳房腫瘍；下垂体、甲状腺および
副腎皮質の腫瘍；胃腸の腫瘍、例えば食道、胃、腸およ
び結腸のもの；膵臓および肝臓の腫瘍；咽頭乳頭腫並び
に肺の腫瘍である。もちろん、典型的に多剤耐性である
かまたはなり始めている腫瘍が本発明の方法を用いて最
も有利に治療される。そのような腫瘍には、結腸の腫
瘍、肺の腫瘍、胃の腫瘍、および肝臓の腫瘍が包含され
る。
化学療法剤を式Ｉの化合物と一緒に投与することが必要
である。本発明の方法により治療できる腫瘍には、良性
および悪性の両者の腫瘍または新生物が包含され、そし
て黒色腫、リンパ腫、白血病、および肉腫が包含され
る。腫瘍の例は、皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫およひ菌
状息肉症；血液腫瘍、例えば白血病、例べば急性リンパ
芽球腫、急性骨髄球または慢性骨髄球白血病；リンパ
腫、例えばホジキン病または悪性リンパ腫；婦人科腫
瘍、例えば卵巣および子宮腫瘍；泌尿器科腫瘍、例えば
前立腺、膀胱またはこう丸のもの；軟質組織肉腫、骨性
または非骨性の肉腫；乳房腫瘍；下垂体、甲状腺および
副腎皮質の腫瘍；胃腸の腫瘍、例えば食道、胃、腸およ
び結腸のもの；膵臓および肝臓の腫瘍；咽頭乳頭腫並び
に肺の腫瘍である。もちろん、典型的に多剤耐性である
かまたはなり始めている腫瘍が本発明の方法を用いて最
も有利に治療される。そのような腫瘍には、結腸の腫
瘍、肺の腫瘍、胃の腫瘍、および肝臓の腫瘍が包含され
る。
式Ｉのジアリールアルキルピペリジン類と一緒に使用
される化学療法剤は、腫瘍の治療において普通使用され
ている細胞毒性薬剤である。化学療法剤の例は、シクロ
ホスファミド、メトトレキセート、プレドニソン、６−
メルカプトプリン、プロカルバジン、ダウノルビシン、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、シ
トシンアラビノシド、６−チオグアニン、チオTEPA、５
−フルオロウラシル、５−フルオロ−２−デオキシウジ
リンデ、５−アザシチジン、ナイトロジェンマスター
ド、1,3−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウ
レア（BCNU）、（１−（２−クロロエチル）−３−シク
ロヘキシル−１−ニトロソウレア（CCNU）、ブスルファ
ン、アドレアマイシン、ブレオマイシン、ビンデシン、
シクロロイシンまたはメチルグリオキサルビス（グアニ
ルヒドラゾン）（すなわちMGBG）である。本発明の方法
で使用される化学療法剤の有効量は広く変化し、そして
それは例えば患者、腫瘍組織の型およびそれの寸法、並
びに選択される特定の化学療法剤の如き因子に依存して
いる。その量は任意の有効量でよく、そしてそれは当業
者により容易に決められる。一般的には、式Ｉのジアリ
ールアルキルピペリジンと共に投与される時にはより少
ない化学療法剤しか必要とせず、その主な理由は大量の
化学療法剤を添加すれば薬物耐性問題に対処する必要が
ないからである。もちろん、化学療法剤の混合物を使用
することもでき、そして外科的切開および放射線治療も
どんな腫瘍治療においても補助手段として有用である。
式Ｉの化合物および化学療法剤を一緒に投与すると述べ
たが、このことは必ずしも化合物類を同一投与量形に処
方することはまた同時に投与することを意味するもので
はない。「一緒に」という表現は式Ｉの化合物および化
学療法剤（類）を治療過程中に組み合わせ投与量形でま
たは別個に投与することを意味している。
される化学療法剤は、腫瘍の治療において普通使用され
ている細胞毒性薬剤である。化学療法剤の例は、シクロ
ホスファミド、メトトレキセート、プレドニソン、６−
メルカプトプリン、プロカルバジン、ダウノルビシン、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、シ
トシンアラビノシド、６−チオグアニン、チオTEPA、５
−フルオロウラシル、５−フルオロ−２−デオキシウジ
リンデ、５−アザシチジン、ナイトロジェンマスター
ド、1,3−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウ
レア（BCNU）、（１−（２−クロロエチル）−３−シク
ロヘキシル−１−ニトロソウレア（CCNU）、ブスルファ
ン、アドレアマイシン、ブレオマイシン、ビンデシン、
シクロロイシンまたはメチルグリオキサルビス（グアニ
ルヒドラゾン）（すなわちMGBG）である。本発明の方法
で使用される化学療法剤の有効量は広く変化し、そして
それは例えば患者、腫瘍組織の型およびそれの寸法、並
びに選択される特定の化学療法剤の如き因子に依存して
いる。その量は任意の有効量でよく、そしてそれは当業
者により容易に決められる。一般的には、式Ｉのジアリ
ールアルキルピペリジンと共に投与される時にはより少
ない化学療法剤しか必要とせず、その主な理由は大量の
化学療法剤を添加すれば薬物耐性問題に対処する必要が
ないからである。もちろん、化学療法剤の混合物を使用
することもでき、そして外科的切開および放射線治療も
どんな腫瘍治療においても補助手段として有用である。
式Ｉの化合物および化学療法剤を一緒に投与すると述べ
たが、このことは必ずしも化合物類を同一投与量形に処
方することはまた同時に投与することを意味するもので
はない。「一緒に」という表現は式Ｉの化合物および化
学療法剤（類）を治療過程中に組み合わせ投与量形でま
たは別個に投与することを意味している。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
その誘導体をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形
式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐
酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充
填剤を含有している、通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型の
カプセル剤であり得る。別の態様では、本発明化合物類
を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠
剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又
はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解
を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギ
ン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム錠剤顆粒の流
れを改良し、錠剤ダイ及びパンチ表面への錠剤材料の付
着を防止するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン
酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、患
者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料
と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式の使用
に適した付形剤は、水とアルコール、例えばエタノー
ル、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール
類のような増量剤を包含し、また製薬上受け入れられる
表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えなくて
もよい。
その誘導体をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形
式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐
酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充
填剤を含有している、通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型の
カプセル剤であり得る。別の態様では、本発明化合物類
を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠
剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又
はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解
を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギ
ン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム錠剤顆粒の流
れを改良し、錠剤ダイ及びパンチ表面への錠剤材料の付
着を防止するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン
酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、患
者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料
と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式の使用
に適した付形剤は、水とアルコール、例えばエタノー
ル、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール
類のような増量剤を包含し、また製薬上受け入れられる
表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えなくて
もよい。
本発明のジアリールアルキルピペリジン誘導体は、製
薬担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の化
合物の注射適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内、又は腹腔内に投与できる。担体は、無菌液
体又は液体混合物であって、例えば水、食塩水、水性デ
キストロース及び関連糖溶液；エタノール、イソプロパ
ノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコー
ル；プロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類;2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポ
リ（エチレングリコール）400のようなエーテル類；
油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド；又はアセ
チル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸や洗剤のよう
な製薬上受け入れられる表面活性剤；ペクチン、カルボ
マー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸
濁剤；又は乳化剤その他の製薬上受け入れられる助剤を
加えても加えなくてもよい。本発明の非経口処方剤に使
用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン
油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当
な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステ
アリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えば
オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。
適当な石鹸類は脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム及
びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イ
オン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハラ
イド類、アルキルピリジニウムハライド類、及びアルキ
ルアミンアセテート類；陰イオン洗剤、例えばアルキ
ル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキ
ル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフ
ェート類、及びスルホサクシネート類；非イオン性洗
剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノール
アミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合
体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロ
ピオネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級ア
ンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。本発明の非
経口組成物類は、典型的には溶液中に式１のオキサゾロ
ン｛正しくはジアリールアルキルピペリジン｝誘導体約
0.5ないし約25重量％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有
利に使用できる。
薬担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の化
合物の注射適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内、又は腹腔内に投与できる。担体は、無菌液
体又は液体混合物であって、例えば水、食塩水、水性デ
キストロース及び関連糖溶液；エタノール、イソプロパ
ノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコー
ル；プロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類;2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポ
リ（エチレングリコール）400のようなエーテル類；
油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド；又はアセ
チル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸や洗剤のよう
な製薬上受け入れられる表面活性剤；ペクチン、カルボ
マー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸
濁剤；又は乳化剤その他の製薬上受け入れられる助剤を
加えても加えなくてもよい。本発明の非経口処方剤に使
用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン
油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当
な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステ
アリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えば
オレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。
適当な石鹸類は脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム及
びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イ
オン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハラ
イド類、アルキルピリジニウムハライド類、及びアルキ
ルアミンアセテート類；陰イオン洗剤、例えばアルキ
ル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキ
ル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフ
ェート類、及びスルホサクシネート類；非イオン性洗
剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノール
アミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合
体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロ
ピオネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級ア
ンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。本発明の非
経口組成物類は、典型的には溶液中に式１のオキサゾロ
ン｛正しくはジアリールアルキルピペリジン｝誘導体約
0.5ないし約25重量％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有
利に使用できる。
注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、本
発明の化合物類は局所的に投与できる、これは、好まし
くはエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用し
て、またその他の付形剤を加えて、又は加えずに、単に
投与化合物の溶液を調製することによって達成できる。
発明の化合物類は局所的に投与できる、これは、好まし
くはエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用し
て、またその他の付形剤を加えて、又は加えずに、単に
投与化合物の溶液を調製することによって達成できる。
好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜型、又は固
体基剤変形型のバッチを使用して達成される。適当な幾
つかの経皮デバイスは米国特許第3,742,951号、第3,79
7,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894号に記載さ
れている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する
裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過性の接着
層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つの活性
剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着
剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を
含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロ
カプセルから、膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触
している活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれる。活
性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御され
た、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセル
の場合、カプセル封入剤も膜として機能しうる。
体基剤変形型のバッチを使用して達成される。適当な幾
つかの経皮デバイスは米国特許第3,742,951号、第3,79
7,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894号に記載さ
れている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する
裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過性の接着
層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つの活性
剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着
剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を
含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロ
カプセルから、膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触
している活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれる。活
性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御され
た、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセル
の場合、カプセル封入剤も膜として機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一
つのデバイスでは、薬剤活性化合物は基材中に含有さ
れ、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送
り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる
化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御
的である。膜を必要としない系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。これらのデバイスでは、少なく
とも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時
に、拡散による放出が起こる。製薬上有効な化合物は、
基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上有効な化合物
が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ
多孔性の流れによる放出が起こる。
つのデバイスでは、薬剤活性化合物は基材中に含有さ
れ、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送
り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる
化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御
的である。膜を必要としない系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。これらのデバイスでは、少なく
とも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時
に、拡散による放出が起こる。製薬上有効な化合物は、
基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上有効な化合物
が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ
多孔性の流れによる放出が起こる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１
Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22
401/06 401/06
405/06 405/06
(72)発明者 フリードマン，ジュールズ
アメリカ合衆国 45242 オハイオ州
シンシナチ アドベンチャー レーン
10553
(56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，1967年，Ｎｏ．11，ｐ．1039−
1042
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 211/00 - 211/98
C07D 401/00 - 401/14
C07D 405/00 - 405/14
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 〔式中、ｍは０、１又は２からなる群から選択される整
数であり、 ｎは０、１、２又は３からなる群から選択される整数で
あり、 R1とR2はそれぞれ独立に水素、C1〜C4アルキル又はC1〜
C4アルコキシからなる群から選択され、そして Arは、3,4,5−トリメトキシフェニル、又はフェニルで
あって、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、OCH
2O、CF3、OCF3、OH、CN、NO2、及びNH2からなる群から
選択される１〜３個の置換基で置換されることもできる
もの、又はインドリルであるが、但し、Arがフェニル又
はOHで置換されたフェニルであるときは、ｍは０以外で
あること、更に、Arが3,4,5−トリメトキシフェニルで
あるときは、ｍは１以外であることを条件とする〕の化
合物。 - 【請求項２】ｍとｎが１であり、Arが3,4−メチレンジ
オキシフェニルであり、R1とR2が水素である請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】ｍが０であり、ｎが１であり、Arが3,4,5
−トリメトキシフェニルであり、R1とR2が水素である請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】式 〔式中、ｍは０、１又は２からなる群から選択される整
数であり、 ｎは０、１、２又は３からなる群から選択される整数で
あり、 R1とR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C4アルキ
ル又はC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、そし
て Arは、フェニルであって、C1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、C1〜C4アルキルチオ、ハロゲン、OCH2O、CF3、
OCF3、OH、CN、NO2、及びNH2からなる群から選択される
１〜３個の置換基で置換されることもできるもの、又は
インドリルである〕の化合物の有効量からなる、多剤耐
性腫瘍の薬剤耐性を逆転させる処置のための薬剤、又は
それを含む製剤組成物。 - 【請求項５】ｍとｎが１であり、Arが3,4,5−トリメト
キシフェニルであり、R1とR2が水素である請求項４に記
載の薬剤、又はそれを含む製剤組成物。 - 【請求項６】ｍとｎが１であり、Arが3,4−メチレンジ
オキシフェニルであり、R1とR2が水素である請求項４に
記載の薬剤、又はそれを含む製剤組成物。 - 【請求項７】ｍが１、ｎが２であり、Arが3,4−ジメト
キシフェニルであり、R1とR2が水素である請求項４に記
載の薬剤、又はそれを含む製剤組成物。 - 【請求項８】ｍが０、ｎが１であり、Arが3,4,5−トリ
メトキシフェニルであり、R1とR2が水素である請求項４
に記載の薬剤、又はそれを含む製剤組成物。 - 【請求項９】ｍとｎが１であり、Arが２−メトキシフェ
ニルであり、R1とR2が水素である請求項４に記載の薬
剤、又はそれを含む製剤組成物。 - 【請求項１０】製薬担体と共に請求項４〜９の何れか一
中に記載の化合物の有効量を含んでいる請求項４〜９の
何れか一に記載の製剤組成物。
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