KR19980079226A - 세로토닌 5-ht₃수용체 부분 활성화제 - Google Patents

세로토닌 5-ht₃수용체 부분 활성화제 Download PDF

Info

Publication number
KR19980079226A
KR19980079226A KR1019970017761A KR19970017761A KR19980079226A KR 19980079226 A KR19980079226 A KR 19980079226A KR 1019970017761 A KR1019970017761 A KR 1019970017761A KR 19970017761 A KR19970017761 A KR 19970017761A KR 19980079226 A KR19980079226 A KR 19980079226A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ring
substituted
methyl
formula
Prior art date
Application number
KR1019970017761A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100426981B1 (ko
Inventor
야스오 사토
메구미 야마다
가즈코 고바야시
가쓰요시 이와마쓰
후키오 곤노
고이치 슈도
Original Assignee
고이치 슈도
기타자토이치로
메이지세이카가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고이치 슈도, 기타자토이치로, 메이지세이카가부시키가이샤 filed Critical 고이치 슈도
Publication of KR19980079226A publication Critical patent/KR19980079226A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100426981B1 publication Critical patent/KR100426981B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에도 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지니며 부작용으로서 변비를 유발시키지도 않는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제를 제공한다.
특히, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물로 대표되는 신규하게 합성한 벤족사졸 유도체가 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용과 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌다는 발견을 근거로 하여 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서의 이들 벤족사졸 유도체를 제공한다.
화학식 2
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 환 구조, 즉 벤젠 환을 형성할 수 있고,
R5는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며,
m은 1 내지 4의 정수이다.

Description

세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제
본 발명은 신규 및 공지된 벤족사졸 유도체, 더욱 특히 소화 기관 등의 평활근, 및 중추 신경계 및 장내 신경계 등에 분포되어 있는 세로토닌 5-HT3수용체에 대한 상기 유도체의 효과적이고도 선택적인 작용을 근거로 하여 개발시킨 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제에 관한 것이다.
세로토닌 5-HT3수용체 길항제가 시스플라틴 등의 제암제 사용 및 방사선 치료에 의해 유발된 부작용으로서의 오심과 구토를 억제시킬 수 있는 것으로 밝혀져 왔으며 이들 중 몇몇 화합물은 현재 임상학 분야에서 사용되고 있다. 이에 덧붙여, 이들의 소화 기관 기능 조절 약물로서의 용도에 관한 연구 개발이 현재 진행되고 있다.
본 발명의 발명자들은 특정의 벤족사졸 유도체가 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용을 지닌다는 것을 이미 밝혀낸 바 있다[참조: JP-A-6-345744; 여기서 사용된 용어 JP-A는 심사되지 않은 채로 공개된 일본 특허원을 지칭한다].
세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용만을 지닌 화합물을 소화 기관 기능 조절 약물로서 투여하는 경우, 이는 설사를 억제시킬 수는 있지만 그 부작용으로서 자주 변비를 야기시킬 수 있다는 문제점을 안고 있다.
이상과 같은 관점에서, 본 발명의 목적은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 뿐만 아니라 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지니며 변비 부작용을 없애는데 유용한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제를 제공하는 것이다.
소화 기관에 대한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용의 지수로서 사용될 수 있는, 기니아 피그로부터 절단시킨 회장 수축 작용에 의해 세로토닌 5-HT3수용체 길항 및 활성화 작용을 판단하는 평가용 시험 시스템을 사용함으로써, 본 발명의 발명자들은 JP-A-345744에 기재된 벤족사졸 유도체 중의 특정 화합물이 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성을 지닌다는 사실을 밝혀내었다. 계속해서 합성하고 평가 연구한 결과, 본 발명자들은 특정의 신규하거나 공지된 벤족사졸 유도체가 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 뿐만 아니라 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 나타내며 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다는 사실을 밝혀내었다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로 하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 요지는 다음 화학식 1 내지 3의 화합물에 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 화학식 1에서는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1내지 R4의 임의의 두 그룹은 함께 결합되어 탄소 원자만으로 구성되거나 탄소 원자들과 1 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 5원 또는 6원 환이고 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피페리딘 환 및 피롤리딘 환 중에서 선택된 환 구조를 형성할 수 있고,
화학식 2 및 3에서는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 환 구조, 즉 벤젠 환을 형성할 수 있으나, 단 R1내지 R4모두가 수소 원자인 화합물은 제외하며,
Y는 환 구성 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고 나머지 원자로서 탄소 원자를 함유하며 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피리딘 환, 이미다졸 환, 피라지닐 환, 피리다지닐 환, 트리아졸 환, 호모피페리딘 환, 1,4-디아자사이클로옥타닐 환 및 1,5-디아자사이클로옥타닐 환 중에서 선택된 포화 또는 불포화되고 치환되거나 치환되지 않는 4 내지 8원 헤테로 환을 나타내며,
R5는 화학식 2에서는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며,
R5및 R6는 화학식 3에서 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
X-는 할로겐 이온이다.
추가로, 본 발명의 제2 국면은 활성 성분으로서 화학식 1 내지 3중 어느 한 화합물 또는 후술될 화학식 4의 화합물을 함유하는, 예를 들면, 소화 기관의 기능 장애 및 설사의 치료 및 예방에 유용한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제에 있다.
본 발명의 기타 목적 및 이점들은 다음 명세서 기술 내용으로 부터 명백해질 것이다.
앞서 기술한 화학식 1에서, Y로 나타낸 환 구조의 예로는 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피리딘 환, 이미다졸 환, 피라지닐 환, 피리다지닐 환, 트리아졸 환, 호모피페리딘 환, 1,4-디아자사이클로옥타닐 환 및 1,5-디아자사이클로옥타닐 환이 있다. 바람직하게는, Y는 4-피리디닐 그룹, 4-피페리디닐 그룹, 4-호모피페리디닐 그룹, 3-피롤리디닐 그룹, 1-(1,4-디아자사이클로옥타닐) 그룹 또는 1-(1,5-디아자사이클로옥타닐) 그룹이다.
Y의 치환체는 Y의 질소 원자에 결합되고 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹 및 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 중에서 선택된 그룹이며, 여기서 알킬 또는 알케닐 그룹의 탄소원자중 1개 이상은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화학식 2의 화합물은 R1내지 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹이 함께 결합되어 벤젠 환을 형성할 수 있고, R5가 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이며, m이 2 또는 3의 정수인 화합물인데, 단 R1내지 R4모두가 수소 원자인 화합물은 JP-A-6-345744에 기재되어 있기 때문에 제외한다.
정의
본 명세서에 따르면, 한 그룹 또는 한 그룹의 일부로서의 알킬 또는 알케닐은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
화학식 1 내지 3의 화합물
화학식 1 내지 3에서, R1내지 R6중의 어느 하나로 나타낸 저급 알킬 그룹은 C1-C4알킬 그룹이고 이러한 알킬 그룹의 탄소 원자중 1개 이상은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
R1내지 R4중의 어느 하나로 나타낸 저급 알케닐 그룹은 C2-C4알케닐 그룹이고 이러한 알케닐 그룹의 탄소 원자중 1개 이상은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있는 치환체 그룹에 의해 치환될 수 있다.
R1내지 R4중의 어느 하나로 나타낸 아미노 그룹의 치환체 그룹의 예로는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹이 있다.
화학식 1 내지 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 용도 및 약제학적 조성물
본 발명에 따르면, 화학식 1 내지 3의 화합물 및 다음 화학식 4의 화합물은 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용과 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 보유한다.
[화학식 4]
상기 화학식에서,
m은 1 내지 4의 정수이다.
결과적으로, 상기 언급한 화합물들은 세로토닌 5-HT3가 관련된 질병의 치료 및 예방용 약물로서 유용하다. 세로토닌 5-HT3관련 질병의 예로는 시스플라틴 등의 제암제 사용으로 인해 유발되거나 방사선 치료에 의해 유발된 구토 뿐만 아니라 위장 운동 곤란증, 과민성 결장증, 두통, 신경통, 불안, 우울증, 정신병 등이 있다.
세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에, 본 발명의 화학식 1 내지 4의 화합물은 또한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 나타내기 때문에, 당해 화합물들은 변비 부작용을 유발시키지 않으면서 설사를 억제시킬 수 있는 소화 기관 기능 조절 약물로서 위장 운동 곤란증 및 과민성 결장증을 치료 및 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화학식 1 내지 4의 화합물은 유리 염기의 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1, 2 및 4의 화합물은 적당한 산 부가염 또는 4급 암모늄 염의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염으로서, 약제학적으로 허용되는 비-독성 염을 예로 들수 있다. 이의 바람직한 예로는 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산과의 염; 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산과의 염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 하이드록시아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 카복실산과의 염; 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염; 및 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산과의 염이 있다. 또한, 화학식 3의 화합물은 화학식 3의 X-로 나타낸, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 음이온의 염으로서 투여된다. 이러한 화학식 1 내지 4의 화합물의 염은 상응하는 유리염기와 동일한 활성 수준을 나타낸다. 결과적으로, 화학식 1 내지 4의 화합물, 및 이의 산 부가염 및 4급 암모늄 염은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
더욱 특히 바람직한 본 발명의 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
화학식 1의 화합물의 경우, 2-(4-피리딜)벤족사졸, 2-(4-피페리딜)벤족사졸, 2-(4-피페리딜)-5-메틸벤족사졸, 5-클로로-2-(1-피페리딜)벤족사졸 및 5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸;
화학식 2의 화합물의 경우, 5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 6-메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 6-벤질리덴아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤족사졸, 6-아미노-5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤족사졸, 6-디메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5,7-디메틸-2-(1-피페라지닐)벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤족사졸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤족사졸, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸, 5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸, 5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5-클로로-6-아미노-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸, 5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸 및 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸;
화학식 3의 화합물의 경우, 1-알릴-1-메틸-4-(5-클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드, 1-알릴-1-메틸-4-(6-아미노-5-클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드, 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드 및 1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드; 및
화학식 4의 화합물의 경우, 2-(1-피페라지닐)벤족사졸.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 투여, 경피 투여 등) 투여 경로를 통해 사람과 사람 이외의 동물에게 투여할 수 있다.
따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라서 적당한 투여형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여형의 예로는 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽 등이 있으며 비경구 투여형의 예로는 정맥내, 근육내 등의 주사제, 직장 투여용 제제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등이 있다. 이들 각종 형태의 제제는 일반적으로 사용된 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 만들 수 있다.
사용될 수 있는 비독성 충전제의 예로는 락토즈, 글루코즈, 옥수수 전분, 솔비톨, 결정상 셀룰로즈 등이 있으며, 붕해제의 예로는 전분, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 탄산칼슘, 칼륨 시트레이트, 덱스트린 등이 있고, 결합제의 예로는 디메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 아카시아, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등이 있으며 윤활제의 예로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 플리에틸렌 글리콜, 경화유 등이 있다.
주사제의 경우, 완충제, pH 조절제, 안정화제 등을 요구에 따라 종종 가할 수 있다.
약제학적 조성물내에 함유될 본 발명의 약물의 양은 투여형에 따라서 다양하지만, 일반적으로 총 조성물을 기준으로 하여 0.05 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량%이다.
본 발명에 따른 약물의 투여량은 각 경우에 있어서 개개 환자의 연령, 체중, 성별, 질병차, 중증도 등을 고려하여 임의로 결정할 수 있지만, 일반적으로 소화 기관 기능 조절 약물로서 사용되는 경우에는 성인 1일당 0.5 내지 1,000mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이며 이러한 1일 용량은 1일 1회 투여하거나 이를 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물은 각종 방법으로 제조할 수 있지만, 바람직하게는 Y의 탄소 원자가 벤족사졸 환에 결합된 화합물의 경우에는 다음 전형적인 두가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(6)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]을 알데히드(7)[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 10당량과 반응시켜, 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 앞서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 탄소 원자가 벤족사졸 환에 연결된 화합물을 수득한다.
또다른 방법으로는, 화합물(6)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]을 카복실산(8)[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 10당량과 반응시켜, 화합물(9)[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]을 수득한 다음 이를 폐환 반응시킴으로써, 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 앞서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 탄소 원자가 벤족사졸 환에 결합된 화합물을 수득한다.
Y의 질소 원자가 벤족사졸 환에 결합된 화합물의 경우에는, 이를 바람직하게는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(10)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고 Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 질소 함유 환 구조의 화합물(11)[여기서, Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다] 1 내지 50당량과 반응시켜, 목적하는 화학식 1의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 Y는 앞서 정의한 바와 같다] 중에서 Y의 질소 원자가 벤족사졸 환에 결합된 화합물을 수득한다.
화학식 2 및 4의 화합물의 제조
화학식 2 또는 4의 화합물은 바람직하게는 다음 전형적인 두가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(12)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 화학식 2에서 정의한 바와 같고 Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 N-치환된 지환족 디아민(13)[여기서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며 m은 화학식 2에서 정의한 바와 같다] 1 내지 50당량과 반응시켜, 목적하는 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 m은 앞서 정의한 바와 같고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이다]을 수득한다.
또다른 방법으로는, 화합물(12)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 모두 수소 원자이거나 화학식 2에서 정의한 바와 같고 Z는 할로겐 원자 또는 티올 그룹이다]을 지환족 디아민(14)[여기서, m은 화학식 2에서 정의한 바와 같다]과 반응시켜, R5가 수소 원자인 화학식 2의 화합물 또는 화학식 4의 화합물인화합물(15)[여기서, R1,R2, R3및 R4는 모두 수소 원자이거나 화학식 2에서 정의한 바와 같고 m은 화학식 2에서 정의한 바와 같다]로 전환시키고, 이어서 생성된 화합물을 화합물(16)[여기서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이고 X는 할로겐 원자이다] 1 내지 5당량과 반응시킴으로써 목적하는 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 m은 화학식 2에서 정의한 바와 같고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이다]을 수득한다.
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 바람직하게는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 화학식 2의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4및 m은 화학식 2에서 정의한 바와 같고 R5는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이다]을 화합물(17)[여기서, R6은 화학식 3에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자이다] 1 내지 10당량과 반응시켜, 목적하는 화학식 3의 화합물[여기서, R1,R2, R3,R4,R5,R6및 m은 화학식 3에서 정의한 바와 같고 X-는 할로겐 이온이다]을 수득한다.
화합물(6)과 화합물(7)의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화합물(9)는 화합물(6)과 화합물(8)과의 반응을 티오닐 클로라이드 등의 염소화제 또는 DCC 등의 축합제의 존재하에 0 내지 150℃에거 1 내지 12시간 동안 DMF 등의 용매중에서 수행하면 용이하게 수득할 수 있다. 또한, 화합물(9)의 폐환 반응은 이러한 반응을 PPTS 등의 산 촉매의 존재하에 DMF 등의 용매중에서 50 내지 150℃에서 진행시키거나 용매의 부재하에 폴리인산과 함께 50 내지 200℃에서 가열하는 경우에는 1 내지 24시간 이내에 신속히 완결된다.
화합물(10)과 화합물(11)의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 트리에틸아민 등의 알킬아민 염기의 존재하에 용매의 부재하 또는 DMF 등의 용매 중에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화합물(12)과 화합물(13) 또는 화합물(14)의 반응은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 트리에틸아민 등의 알킬아민 염기의 존재하에 용매의 부재하 또는 DMF 등의 용매 중에서 서로 반응시키는 경우에는 신속히 완결된다.
화합물(15)과 화합물(16)의 반응 또는 화학식 2의 화합물과 화합물(17)의 반응에 의해 화학식 2 또는 3의 화합물을 형성시키는 것은 이들을 0 내지 150℃에서 1 내지 12시간 동안 DMF 등의 용매 중에서 서로 반응시키는 경우에 용이하게 수행할 수 있다.
다음 참조 실시예, 실시예 및 시험 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 예시할 목적이지 본 발명을 제한하고자 함이 아니므로 각종 변화 및 변형이 본 발명의 범위내에서 이루어질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 본 실시예에서 NMR 데이타는 400MHz NMR을 사용하여 측정하는 경우 TMS 내부 표준을 기준으로 한 δ값이다.
참조 실시예 1
5-클로로-2-머캅토벤족사졸
2-아미노-4-클로로페놀 2g 분획을 에탄올 150ml에 용해시키고, 이 용액을 이황화탄소 80ml 및 수산화칼륨 937mg와 혼합하고 8시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류성 오일상 혼합물을 1N 염산 수용액 50ml와 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시킴으로써, 연황색 표제 화합물(1.3g)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 6.97(1H, dd), 7.14(1H, d), 7.17(1H, d)
MS(EI): m/z 185(M+)
실시예 1
5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-2-머캅토벤족사졸 300mg 분획을 무수 벤젠 50ml에 현탁시키고 이 현탁액을 오염화인 404mg과 혼합한 다음 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 교반시키면서 빙욕 속에서 냉각시키고 이에 1-메틸피페라진 1.6g을 가한다. 30분간 교반시킨 후, 빙욕을 꺼내어 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 이러한 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 연황색 표제 화합물(121mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.35(3H, s), 2.60(4H, t), 3.70(4H, t), 7.02(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.28(1H, d)
MS(EI): m/z 251(M+)
실시예 2
1-알릴-1-메틸-4-(5-클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드
5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 30mg 분획을 DMF 5ml에 용해시키고 이 용액을 실온에서 교반시키고 알릴 요오다이드 100mg과 혼합한 다음 12시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 혼합물을 LH-20 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)하여 정제시켜 연황색 표제 화합물(36mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.35(3H, s), 2.60(4H, t), 3.70(4H, t), 7.02(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.28(1H, d)
MS(FAB): m/z 292(M+)
실시예 3
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤족사졸을 사용하여, 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DCl) δ 값: 2.39(6H, s), 3.03(3H, s), 3.30(2H, t), 3.64(2H, t), 3.75(2H, d), 4.41(2H, d), 6.83(1H, s), 7.00(1H, s)
MS(EI): m/z 245(M+)
실시예 4
1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 요오다이드
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸을 사용하여, 실시예 2의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 3.13(3H, s), 3.50-3.70(4H, m), 3.85-3.95(2H, m), 4.03-4.13(2H, m), 4.12(2H, d), 5.65-5.75(2H, m), 6.00-6.15(1H, m), 6.68(1H, s), 6.89(1H, s)
FS(FAB): m/z 286(M+)
실시예 5
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤족사졸을 사용하여, 실시예 1의 방법을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.52(3H, s), 2.77(4H, t), 3.92(4H, t), 7.50(1H, s), 8.15(1H, s)
MS(EI): m/z 296(M+)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 50mg 분획을 메탄올 10ml에 용해시키고 이 용액을 1N 염산 수용액 3ml 및 Pd/C 촉매 10mg와 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 다음 용매를 감압하에 농축시킨다. 잔류성 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 연황색 표제 화합물(38mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.30(3H, s), 2.54(4H, t), 3.59(4H, t), 6.82(1H, s), 7.09(1H, s)
MS(EI): m/z 266(M+)
실시예 6
6-메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 50mg 분획을 포름산 5ml에 용해시키고 이 용액을 포름알데히드 3ml와 혼합한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 농축시키고 생성된 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 연황색 표제 화합물(28mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.32(3H, s), 2.55(4H, t), 2.70(3H, s), 3.6-3.7(4H, m), 6.85(1H, s), 7.21(1H, s)
MS(EI): m/z 280(M+)
실시예 7
1-알릴-1-메틸-4-(6-아미노-5-클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 50mg 분획을 DMF 5ml에 용해시키고 이 용액을 실온에서 교반시키면서 알릴 브로마이드 135mg와 혼합한 다음, 2시간 더 교반시킨다. 이후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 혼합물을 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제시킴으로써, 연황색 표제 화합물(15mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 3.17(3H, s), 3.5-3,7(4H, m), 3.8-4.2(4H, m), 4.13(2H, d), 5.65-5.8(2H, m), 6.0-6.15(1H, m), 6.93(1H, s), 7.20(1H, s)
MS(EI): m/z 306(M+)
실시예 8
6-벤질리덴아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 30mg 분획을 무수 톨루엔 20ml에 용해시키고 이 용액을 벤즈알데히드 1ml와 혼합한 다음, 6시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류성 오일상 물질을 헥산과 혼합한 다음 형성된 침전물을 여과시켜 수집하여 백색 표제 화합물(24mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.32(3H, s), 2.58(4H, t), 3.70(4H, t), 7.25(1H, s), 7.30(1H, s), 7.4-7.55(3H, m), 7.9-8.0(2H, m), 8.48(1H, s)
MS(EI): m/z 354(M+)
실시예 9
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤족사졸
5-메틸-2-머캅토벤족사졸 100mg 분획을 무수 톨루엔 20ml에 현탁시키고 이 현탁액을 오염화인 150mg과 혼합한 다음 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 교반시키면서 빙욕 속에서 냉각시키고 이에 피페라진 500mg을 가한다. 30분간 교반시킨 후, 빙욕을 꺼내어 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 이러한 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합한 다음 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 이후, 수득한 혼합물을 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제시킴으로써, 백색 표제 화합물(40mg)을 수득한다.
1H-NMR(DCl) δ 값: 2.39(3H, s), 3.35(4H, t), 4.05(4H, t), 3.75(2H, d), 7.12(1H, d), 7.24(1H, s), 7.39(1H, s)
MS(EI): m/z 217(M+)
실시예 10
6-아미노-5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤족사졸
a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤족사졸을 사용하여, 실시예 9의 방법을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(1-피페라지닐)벤족사졸을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.91(4H, t), 3.68(4H, t), 7.30(1H, s), 7.98(1H, s)
MS(EI): m/z 282(M+)
b) 단계 a)에서 수득한 5-클로로-6-니트로-2-(1-피페라지닐)벤족사졸을 사용하여, 실시예 5의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 3.08(4H, t), 3.63(4H, t), 6.82(1H, s), 7.09(1H, s)
MS(EI): m/z 252(M+)
실시예 11
6-디메틸아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
6-아미노-5-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸 40mg 분획을 메탄올 5ml에 용해시키고 이 용액을 1N 염산 수용액 1ml, 포름알데히드 1ml 및 Pd/C 촉매 20mg와 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 다음 용매를 감압하에 약 1ml가 되게 농축시킨다. 이에 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH값이 약 7.5가 되게 조정한 다음 침전된 결정을 여과시켜 수집한다. 그후, 수집된 결정을 감압하에 건조시켜 백색 표제 화합물(10mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.30(3H, s), 2.54(4H, t), 2.73(3H, s), 3.59(4H, t), 7.22(2H, s)
MS(EI): m/z 294(M+)
실시예 12
2-(4-피리딜)벤족사졸
피리딘-4-알데히드 500mg 분획을 아세트산 15ml에 용해시키고 이 용액을 o-아미노페놀 509mg와 혼합한 다음, 100℃에서 가열하면서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류성 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제시킴으로써, 연황색 표제 화합물(90mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 7.4-7.5(2H, m), 7.64(1H, d), 7.83(1H, d), 8.10(2H, d), 8.81(2H, d)
MS(EI): m/z 180(M+)
실시예 13
5,7-디메틸-2-(1-피페라지닐)벤족사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤족사졸 50mg 분획을 니트로메탄 5ml에 용해시키고 이 용액을 피페라진 240mg와 혼합한 다음, 환류하에 12시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류성 오일상 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 백색 표제 화합물(35mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ 값: 2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 2.86(4H, t), 3.54(4H, t), 6.59(1H, s), 6.82(1H, s)
MS(EI): m/z 231(M+)
실시예 14
2-(1-피페라지닐)벤족사졸
무수 피페라진(5.6g)을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고 이에 트리에틸아민(4.5ml)을 연속적으로 가한다. 빙욕속에서 냉각시키면서, 이에 2-클로로벤족사졸(3.7ml)을 소분획으로 나누어 적가한 다음 45분간 교반시킨다. 반응 용액을 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 이어서 포화 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(1-피페라지닐)벤족사졸(4.751g)을 황색 결정상 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.99(4H, t), 3.48(1H, s), 3.68(4H, t), 7.02(1H, dt), 7.16(1H, dt), 7.25(1H, dd), 7.36(1H, dd)
ESIMS: m/z 204(M++ 1)
실시예 15
2-(4-피페리딜)벤족사졸
2-아미노페놀(200mg) 및 4-피페리딘카복실산(236mg)을 폴리인산(1g)과 혼합하고 180℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH를 12로 조정한 다음 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-피페리딜)벤족사졸(311.5mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.89(2H, ddd), 2.16(2H, dd), 2.79(2H, dt), 3.20(1H, t), 3.23(1H, t), 3.05-3.15(1H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.66-7.72(1H, m)
EIMS: m/z 202(M+)
실시예 16
2-(4-피페리딜)-5-메틸벤족사졸
2-아미노-4-메틸페놀(400mg) 및 4-피페리딘카복실산(420mg)을 폴리인산(2g)과 혼합하고 180℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH를 12로 조정한 다음 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-피페리딜)-5-메틸벤족사졸(586mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.87(4H, t), 2.14(1H, d), 2.46(3H, s), 2.79(2H, t), 3.04-3.14(1H, m), 3.21(2H, d), 7.10(1H, d), 7.35(1H, d), 7.47(1H, s)
EIMS: m/z 216(M+)
실시예 17
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤족사졸
오염화인(227mg)을 무수 톨루엔(3ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-5-메틸벤족사졸(150mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(1ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤족사졸(188mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 2.52(4H, t), 3.71(4H, t), 6.82(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.15(1H, s)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 18
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤족사졸
오염화인(302mg)을 무수 톨루엔(4ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-6-메틸벤족사졸(200mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(1.34ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤족사졸(166mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.35(3H, s), 2.40(3H, s), 2.52(4H, t), 3.70(4H, t), 6.97(1H, d), 7.07(1H, s), 7.23(1H, d)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 19
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤족사졸
오염화인(454mg)을 무수 톨루엔(6ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-7-메틸벤족사졸(300mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.0ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤족사졸(392mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.42(3H, s), 2.53(4H, t), 3.73(4H, t), 6.83(1H, d), 7.06(1H, t), 7.19(1H, d)
EIMS: m/z 231(M+)
실시예 20
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤족사졸
오염화인(454mg)을 무수 톨루엔(6ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-5,7-디클로로벤족사졸(400mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.0ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤족사졸(89.9mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.53(4H, t), 3.75(4H, t), 7.00(1H, d), 7.18(1H, d)
EIMS: m/z 285(M+), 287(M++ 2), 289(M++ 4)
실시예 21
2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸
오염화인(498mg)을 무수 톨루엔(8ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토나프토[1,2-d]옥사졸(400mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(2.2ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(94.9mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.38(3H, s), 2.57(4H, t), 3.80(4H, t), 7.44(1H, t), 7.47-7.55(3H, m), 7.88(1H, d), 8.32(1H, d)
EIMS: m/z 267(M+)
실시예 22
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤족사졸
a) 오염화인(1.37g)을 무수 톨루엔(18ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-5-니트로벤족사졸(900mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 3시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(6.09ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-니트로벤족사졸(56.1mg)을 황색 결정상 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.37(3H, s), 2.56(4H, t), 3.71(4H, t), 7.68(1H, d), 7.96(1H, d), 8.34(1H, s)
EIMS: m/z 262(M+)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-니트로벤족사졸(26mg)을 아세트산(2ml)에 용해시키고 이 용액을 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합하고 수소 대기하 실온에서 밤새 교반시킨다. 그후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-아미노벤족사졸(6.3mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.56(4H, t), 3.64(4H, t), 6.49(1H, dd), 6.91(1H, d), 7.33(1H, d)
EIMS: m/z 233(M++ 1)
실시예 23
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤족사졸
a) 오염화인(764mg)을 무수 톨루엔(9ml)에 용해시키고 생성된 용액을, 참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-6-니트로벤족사졸(600mg)와 혼합한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 가열하면서 3시간 동안 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키면서, 이에 N-메틸피페라진(3.4ml)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로벤족사졸(668.9mg)을 황색 결정상 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.37(3H, s), 2.56(4H, t), 3.81(4H, t), 7.32(1H, d), 8.14(1H, d), 8.19(1H, dd)
EIMS: m/z 262(M+)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로벤족사졸을 아세트산(2ml)에 용해시키고 이 용액을 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합하고 수소 대기하 실온에서 밤새 교반시킨다. 그후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-아미노벤족사졸(35mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.57(4H, t), 3.69(4H, t), 4.30(1H, brs), 6.55(1H, dt), 6.67(1H, t), 7.15(1H, dd)
EIMS: m/z 233(M++ 1)
실시예 24
2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤족사졸
참조 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한 2-머캅토-5-트리플루오로메틸벤족사졸(200mg)을 클로로포름(10ml)에 용해시키고 이 용액을 N-메틸피페라진(0.5ml)와 혼합하고 환류하에 밤새 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 물과 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤족사졸(134mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.54(4H, t), 3.75(4H, t), 7.30(2H, d), 7.57(1H, s)
LCMS: m/z 286(M++ 1)
실시예 25
1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 17에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸벤족사졸(21mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(0.15ml)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(28mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ 2.43(3H, s), 3.28(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 3.98-4.10(2H, m), 4.14-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.12-6.25(1H, m), 6.99(1H, d), 7.21(1H, s), 7.30(1H, d)
LCMS: m/z 272(M+)
실시예 26
1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 25에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤족사졸(29mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5-트리플루오로메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(30mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ 3.29(3H, s), 3.65-3.80(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 4.22-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.10-6.30(1H, m), 7.49(1H, d), 7.61(1H, d), 7.65(1H, s)
LCMS: m/z 326(M+)
실시예 27
1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 18에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-메틸벤족사졸(15mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(51μl)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(6-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(15mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ 2.45(3H, s), 3.27(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 3.95-4.10(2H, m), 4.10-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.10-6.25(1H, m), 7.10(1H, d), 7.26(1H, s), 7.27(1H, d)
LCMS: m/z 272(M+)
실시예 28
1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 19에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-메틸벤족사졸(23mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(7-메틸벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(34mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ 2.49(3H, s), 3.28(3H, s), 3.60-3.80(4H, m), 4.00-4.15(2H, m), 4.15-4.30(4H, t), 5.80-6.00(2H, m), 6.10-6.30(1H, m), 6.99(1H, d), 7.16(1H, t), 7.20(1H, d)
FABMS: m/z 272(M+)
실시예 29
1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 20에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,7-디클로로벤족사졸(20mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(59μl)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(5,7-디클로로벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(27mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD): δ 3.28(3H, s), 3.65-3.77(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 4.20-4.30(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.12-6.25(1H, m), 7.23(1H, d), 7.33(1H, d)
LCMS: m/z 326(M+)
실시예 30
1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드
실시예 21에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(27mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고 이 용액을 알릴 브로마이드(85μl)와 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1-알릴-1-메틸-4-(나프토[1,2-d]벤족사졸-2-일)피페라지늄 브로마이드(33mg)을 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 3.30(2H, s), 3.75-3.80(4H, m), 4.18-4.20(2H, m), 4.20-4.32(4H, m), 5.80-5.90(2H, m), 6.15-6.30(1H, m), 7.52(1H, dt), 7.61(1H, dt), 7.66(1H, d), 7.71(1H, d), 7.99(1H, d), 8.32(1H, d)
FABMS: m/z 308(M+)
실시예 31
5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-7-메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸피페라진(0.55ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 3일 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸(270mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.37(3H, s), 2.53(4H, t), 3.72(4H, t), 6.81(1H, d), 7.14(1H, d)
SIMS: m/z 266(M++ 1), 268(M++ 3)
실시예 32
5-클로로-2-(1-피페리딜)벤족사졸
2-아미노-4-클로로페놀(400mg) 및 4-피페리딘카복실산(360mg)을 크실렌(30ml) 중의 폴리포스페이트(2g)과 혼합하고 180℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨다. 50% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 여액의 pH를 12로 조정한 다음 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 5-클로로-2-(1-피페리딜)벤족사졸(218mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60-1.75(2H, m), 1.99(2H, d), 2.61(2H, t), 2.99(2H, d), 3.00-3.20(1H, m), 4.02(1H, brs), 7.39(1H, dd), 7.72(1H, d), 7.81(1H, d)
EIMS: m/z 236(M+), 238(M++ 2)
실시예 33
5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-6,7-디메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸피페라진(1.54ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 29시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-6,7-디메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸(260mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.36(3H, s), 2.54(4H, t), 3.72(4H, t), 7.20(1H, s)
SIMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 34
5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸
5,7-디클로로-6-메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸피페라진(0.94ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 29시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5,7-디클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸(163mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.36(3H, s), 2.47(3H, s), 2.53(4H, t), 3.74(4H, t), 7.26(1H, s)
EIMS: m/z 299(M+- 1)
실시예 35
5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5-메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(124mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00-2.10(2H, m), 2.64(2H, t), 2.76(2H, t), 3.80(2H, t), 3.86(2H, t), 6.79(1H, d), 7.11(1H, d), 7.14(1H, s)
SIMS: m/z 246(M++ 1)
실시예 36
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤족사졸(220mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(0.76ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(110mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00-2.10(2H, m), 2.34(3H, s), 2.36(3H, s), 2.39(3H, s), 2.60-2.65(2H, m), 3.76-3.87(4H, m), 6.62(1H, s), 6.98(1H, s)
SIMS: m/z 260(M++ 1)
실시예 37
5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-7-메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-7-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(266mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00-2.07(2H, m), 2.37(3H, s), 2.40(3H, s), 2.63(2H, t), 2.74(2H, t), 3.79(2H, t), 3.85(2H, t), 6.78(1H, d), 7.13(1H, d)
SIMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 38
5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-7-에틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.17ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 5시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-7-에틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(211mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.29(3H, t), 2.00-2.10(2H, m), 2.41(3H, s), 2.62-2.66(2H, m), 2.72-2.80(4H, m), 3.79(2H, t), 3.83-3.88(2H, m), 6.80(1H, d), 7.14(1H, d)
SIMS: m/z 294(M++ 1), 296(M++ 3)
실시예 39
5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-6-메틸-2-머캅토벤족사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(1.24ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-6-메틸-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(183mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00-2.07(2H, m), 2.37(3H, s), 2.40(3H, s), 2.63(2H, t), 2.74(2H, t), 3.79(2H, t), 3.85(2H, t), 6.78(1H, d), 7.13(1H, d)
FABMS: m/z 280(M++ 1), 282(M++ 3)
실시예 40
2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸
2-머캅토-나프토[1,2-d]옥사졸(200mg)을 클로로포름(20ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(2.48ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2일 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)나프토[1,2-d]옥사졸(137mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.04-2.12(2H, m), 2.41(3H, s), 2.65(2H, t), 2.79(2H, t), 3.94(2H, t), 3.89(2H, t), 7.43(1H, t), 7.50(2H, s), 7.52(1H, t), 7.88(1H, d), 8.33(1H, d)
EIMS: m/z 281(M+)
실시예 41
5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
5-클로로-2-머캅토벤족사졸(1g)을 톨루엔(50ml)에 용해시키고 이 용액에 N-메틸호모피페라진(3.3ml)을 적가한 다음, 이 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5-클로로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸(882mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.03-2.10(2H, m), 2.42(3H, s), 2.65-2.70(2H, m), 2.76-2.82(2H, m), 3.75-3.88(4H, m), 6.94(1H, d), 7.13(1H, d), 7.30(1H, s)
EIMS: m/z 265(M+)
실시예 42
5-클로로-6-아미노-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸
a) 5-클로로-6-니트로-2-머캅토벤족사졸을 사용하여, 실시예 41의 방법을 반복하여 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸을 수득한다.
b) 5-클로로-6-니트로-2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤족사졸 50mg 분획을 메탄올 15ml에 용해시키고 생성된 용액을 1N 염산 수용액 5ml 및 Pd/C 촉매 30mg와 혼합한 다음, 반응 용기내의 대기를 수소 기체로 대체시킨 후 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 다음 용매를 감압하에 농축시킨다. 잔류성 오일상 물질을 1N 염산과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 이에 포화 중탄산나트륨을 가하여 pH값이 8이 되게 조정한 다음 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 표제 화합물(16mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.02-2.13(2H, m), 2.42(3H, s), 2.60-2.70(2H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.77-3.95(4H, m), 6.82(1H, s), 7.29(1H, s)
MS(EI): m/z 280(M+)
실시예 43
5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸
5,7-디메틸-2-머캅토벤족사졸(109mg)을 톨루엔(6ml)에 용해시키고 이 용액을, 문헌[참조: Carib. J. Sci., 14, 77(1974)]에 기재된 방법에 따라서 수득한 1,4-디아자사이클로옥탄(1.93g)과 혼합한 다음 이를 3시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=5:1)로 정제시킴으로써, 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸(271mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.88(4H, quin), 2.36(3H, s), 2.38(3H, s), 3.24(2H, t), 3.41(2H, t), 3.88(2H, t), 4.10(2H, t), 6.67(1H, s), 7.00(1H, s)
SIMS: m/z 260(M++ 1)
실시예 44
5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸
5,7-디메틸-2-(1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸(135mg)을 메탄올(3ml)에 용해시키고 이 용액을 37% 포름알데히드 용액(1ml) 및 1N 염산(0.5ml)와 혼합한다. 이를 추가로 10% 팔라듐-탄소(10mg)와 혼합하고 수소 대기하에서 밤새 교반시킨다. 그후, 셀라이트 여과시켜 촉매를 제거한 후, 여액을 에틸 아세티이트로 세척한 다음 용매를 증발시킨다. 수득한 잔사를 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 추출하고 생성된 수층을 탄산칼륨으로 pH 8이 되게 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물 5,7-디메틸-2-(4-메틸-1,4-디아자사이클로옥타닐)벤족사졸(50mg)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.60-1.70(2H, m), 1.92(2H, quin), 2.35(3H, s), 2.37(3H, s), 2.44(3H, s), 2.55-2.65(2H, m), 2.75-2.90(2H, m), 3.70-3.76(2H, m), 3.82(2H, t), 6.61(1H, s), 6.98(1H, s)
SIMS: m/z 274(M++ 1)
제형화 실시예 1
정제의 제조
실시예 13의 화합물(10.0g)을 락토즈(85.5g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 HPC-SL(2.0g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 L-HPC, LH-22(2.0g) 및 정제수(9.0g)와 혼합하고 생성된 혼합물을 과립화, 건조 및 그레이딩한 다음 수득한 과립을 마그네슘 스테아레이트(0.5g)와 혼합하고 정제화함으로써 정제당 실시예 13의 화합물을 10mg 함유하는 정제를 수득한다.
제형화 실시예 2
미세 서브틸라(fine subtilae)의 제조
실시예 13의 화합물(10.0g)을 락토즈(960g), 하이드록시프로필 셀룰로즈 HPC-SL(20.0g) 및 정제수(90.0g)와 혼합하고 생성된 혼합물을 과립화, 건조, 그레이딩 및 선별한 다음 마그네슘 스테아레이트(10.0g)와 혼합함으로써 1.0g당 실시예 13의 화합물을 10mg 함유하는 미세 서브틸라를 수득한다.
시험 실시예 1
독성 시험
본 발명의 실시예 13 또는 28의 화합물을 물에 용해시키고 5주생 숫컷 마우스(5마리)에게 경구 투여한다. 실시예 13 또는 28의 화합물 300mg/kg을 투여한 경우에도 사망한 동물은 발견되지 않았다.
시험 실시예 2
5-HT3수용체 활성화 작용 시험
본 발명에 따른 신규한 및 공지된 벤족사졸 화합물 중에서, 전형적인 화합물 및 JP-A-6-345744에 기술된 화합물, 즉 5-메톡시-2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤족사졸(A) 및 2-(4-메틸-1-피페라지닐)나프토[2,3-d]옥사졸(B)을 대상으로 하여 다음 방법을 사용하여 이들의 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 평가하고 그 결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 시험 화합물은 실시예 번호로써 나타내었다.
하틀리(Hartley) 숫컷 기니아 피그(500 내지 800g)의 회장으로 부터 약 20mm의 종 근육 샘플을 준비한다. 이와 같이 준비한 샘플 각각을 약 0.5g의 휴지 장력을 지니면서 마그누스 튜브(Magnus tube)내에 늘어지게하여 정적 수축 반응을 평가한다. 앞서 0.3μM 세로토닌 5-HT으로 1시간 동안 2회 처리시킨 샘플에 세로토닌 5-HT를 0.1 내지 30μM의 농도로 투여하여 세로토닌 5-HT4수용체를 탈감작화시킨다. 이러한 과정에서 세로토닌 5-HT3수용체에 의해 매개된 농도 의존성 수축반응이 관찰되는 경우, 최대 반응은 10μM인 것으로 밝혀졌다.
i.a. 값은 세로토닌 5-HT 수용체 10μM에 의해 수득된 최대 수축 반응을 1로서 간주할 때 각각의 화합물의 최대 반응비로서 표현된다. pD2값은 농도(몰 농도)의 -log 값으로 나타내며 이 값을 이용하여 각 시험 화합물의 최대 수축 반응의 50%가 수득될 수 있다. 또한, 세로토닌 5-HT3수용체에 대한 각 시험 화합물의 길항 작용은 처리 이전에 세로토닌 5-HT 10μM를 샘플에 투여하여 수득한 수축에 대한 각 시험 샘플 10mM으로 처리시킨 샘플에 세로토닌 5-HT(Sigma) 10μM을 투여하여 수득한 수축의 억제비로써 산정한다.
[표 1]
실시예 번호 길항작용(10μM, %) 활성 작용
i.a. pD2
1 92 0.55 6.40
2 90 0.57 6.65
5 95 0.59 6.17
7 67 0.94 6.50
10 88 0.69 6.17
13 100 0.18 7.00
14 75 0.59 5.74
16 82 0.24 6.21
21 85 0.26 6.30
25 86 0.79 6.15
31 85 0.24 6.70
36 96 0.28 7.20
37 98 0.15 7.70
39 89 0.21 7.00
40 89 0.21 7.10
A 34 - -
B 85 0.45 5.40
화합물 A는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용은 나타내지만 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용은 나타내지 않는다. 또한, 화합물 B는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용은 나타내지만, 이의 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용은 본 발명의 화합물에 비해 약하다. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 신규한 및 공지된 벤족사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 이외에도 강력한 세로토닌 5-HT3수용체 활성화 작용을 지닌 우수한 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성 작용을 지닌 것으로 확인되었다.
본 발명의 벤족사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다.
따라서, 앞서 기술한 바와 같이, 본 발명의 벤족사졸 유도체는 세로토닌 5-HT3수용체 길항 작용 및 활성화 작용을 모두 지닌 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화 기능을 보유한다. 본 발명의 벤족사졸 유도체는 시스플라틴 등의 제암제 사용에 의해 유발되거나 방사선 치료에 의해 유발된 구토의 억제 및 위장 운동 곤란증, 과민성 결장증 등의 예방 및 치료에 대해서 뿐만 아니라 두통, 신경통, 불안, 우울증, 정신병 등의 치료에 대해서도 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서 유용하다. 이들은 변비 부작용을 유발시키지 않는 지사제로서 위장 운동 곤란증 및 과민성 결장증의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
본 발명이 이의 특정 양태를 참조로 하여 보다 상세히 기술되었지만, 당해 분야의 숙련인은 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 각종 변화 및 변형이 본 발명내에서 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
내용없음

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1내지 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹(여기서, 상기 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹에 대한 치환체는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 아미노 그룹에 대한 치환체는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이거나 R1내지 R4의 임의의 두 그룹은 함께 결합되어 탄소 원자만으로 구성되거나 탄소 원자들과 1 내지 2개의 헤테로 원자로 구성된 5원 또는 6원 환이고 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피페리딘 환 및 피롤리딘 환 중에서 선택된 환 구조를 형성할 수 있고,
    Y는 환 구성 원자로서 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고 나머지 원자로서 탄소 원자를 함유하며 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피리딘 환, 이미다졸 환, 피라지닐 환, 피리다지닐 환, 트리아졸 환, 호모피페리딘 환, 1,4-디아자사이클로옥타닐 환 및 1,5-디아자사이클로옥타닐 환 중에서 선택된 포화 또는 불포화되고 치환되거나 치환되지 않는 4 내지 8원 헤테로 환을 나타내며, 여기서 Y에 대한 치환체는 Y의 질소 원자에 결합되고 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹 및 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 중에서 선택된 그룹이며,
    상기 저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹을 의미하고, 저급 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹을 의미하며, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서의 Y가 4-피리디닐 그룹, 4-피페리디닐 그룹, 4-호모피페리디닐 그룹, 1-(1,4-디아자사이클로옥타닐) 그룹, 1-(1,5-디아자사이클로옥타닐) 그룹 또는 3-피롤리디닐 그룹인 화합물.
  3. 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
    상기 화학식에서,
    R1내지 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 벤젠 환 구조를 형성할 수 있으나, 단 R1내지 R4모두가 수소 원자인 화합물은 제외하며,
    R5는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이며,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    여기서, 상기 저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹을 의미하고, 저급 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹을 의미하며, 상기 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹에 대한 치환체는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 아미노 그룹에 대한 치환체는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 2에서의 R1내지 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹이 함께 결합되어 벤젠 환을 형성할 수 있고, R5가 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이며, m이 2 또는 3의 정수인 화합물.
  5. 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    상기 화학식에서,
    R1내지 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹이거나 R1및 R2의 두 그룹은 함께 결합되어 벤젠 환 구조를 형성할 수 있으나, 단 R1내지 R4모두가 수소 원자인 화합물은 제외하며,
    R5및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐 그룹이고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    X-는 할로겐 이온이고,
    여기서, 상기 저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹을 의미하고, 저급 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹을 의미하며, 상기 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹에 대한 치환체는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 아미노 그룹에 대한 치환체는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬카보닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알케닐 그룹 및 페닐 그룹을 가질 수도 있는 벤질리덴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 화학식 4의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 4
    상기 화학식에서,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제인 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 소화 기관의 기능 장애를 치료 및 예방하는데 사용하기 위한 약물인 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 설사를 치료 및 예방하는데 사용하기 위한 약물인 약제학적 조성물.
  10. 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3수용체 부분 활성화제로서의 제6항에 따르는 약제학적 조성물을, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 소화 기관의 기능 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 제6항에 따르는 약제학적 조성물을, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 설사를 치료 또는 예방하는 방법.
KR1019970017761A 1996-05-09 1997-05-09 세로토닌5-ht3수용체부분활성화제및이를포함하는약제학적조성물 KR100426981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11500896 1996-05-09
JP96-115008 1996-05-09
JP09382197A JP3520177B2 (ja) 1996-05-09 1997-04-11 セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬
JP97-093821 1997-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980079226A true KR19980079226A (ko) 1998-11-25
KR100426981B1 KR100426981B1 (ko) 2004-09-01

Family

ID=26435106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970017761A KR100426981B1 (ko) 1996-05-09 1997-05-09 세로토닌5-ht3수용체부분활성화제및이를포함하는약제학적조성물

Country Status (6)

Country Link
US (5) US6037342A (ko)
EP (1) EP0806419B1 (ko)
JP (1) JP3520177B2 (ko)
KR (1) KR100426981B1 (ko)
DE (1) DE69720317T2 (ko)
ES (1) ES2196213T3 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3520177B2 (ja) * 1996-05-09 2004-04-19 明治製菓株式会社 セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬
TW520370B (en) * 1998-11-20 2003-02-11 Meiji Seika Kaisha Benzooxazole derivatives and a pharmaceutical composition containing the derivatives as an active ingredient
EP1411052B1 (en) * 2001-07-05 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds,process for preparation of the same, and use thereof
US6861533B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Irm Llc Solution phase sythesis of arylbenzoxazoles
KR100544126B1 (ko) * 2003-08-26 2006-01-23 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 소자 및 그 제조방법
WO2006022194A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Electron injecting composition, and light emitting element and light emitting device using the electron injecting composition
JPWO2006028161A1 (ja) * 2004-09-09 2008-05-08 財団法人乙卯研究所 セロトニン５−ｈｔ３受容体作動薬
US7771601B1 (en) * 2005-11-14 2010-08-10 Shepherd Samuel L Treatment of waste sludge with recycling
NZ570524A (en) 2006-03-28 2011-08-26 High Point Pharmaceuticals Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
US9890142B2 (en) 2013-07-10 2018-02-13 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. PDE4 inhibitor
PL3560925T3 (pl) * 2016-12-26 2021-12-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Nowy związek i jego dopuszczalna farmaceutycznie sól
EP3815687A4 (en) 2018-06-27 2022-03-16 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. THERAPEUTIC AGENT AGAINST INFLAMMATORY DISEASES, AUTOIMMUNE DISEASES, FIBROTIC DISEASES AND CANCER DISEASES

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1228524A (ko) * 1958-05-23 1960-08-31
SU417421A1 (ko) * 1972-01-10 1974-02-28
ES2038532B1 (es) * 1991-05-10 1994-02-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol.
JP3193560B2 (ja) * 1993-04-16 2001-07-30 明治製菓株式会社 新規ベンゾオキサゾール誘導体
CO4520280A1 (es) * 1993-10-26 1997-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos
JP3520177B2 (ja) * 1996-05-09 2004-04-19 明治製菓株式会社 セロトニン５−ｈｔ３受容体部分活性薬
KR100901648B1 (ko) * 2002-06-29 2009-06-09 매그나칩 반도체 유한회사 반도체 소자의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100426981B1 (ko) 2004-09-01
US20010016579A1 (en) 2001-08-23
US6867226B2 (en) 2005-03-15
US20030013730A1 (en) 2003-01-16
US6333328B1 (en) 2001-12-25
DE69720317D1 (de) 2003-05-08
US6297246B1 (en) 2001-10-02
EP0806419A1 (en) 1997-11-12
ES2196213T3 (es) 2003-12-16
DE69720317T2 (de) 2004-02-19
JPH1029987A (ja) 1998-02-03
JP3520177B2 (ja) 2004-04-19
US6037342A (en) 2000-03-14
EP0806419B1 (en) 2003-04-02
US6552057B2 (en) 2003-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2395502C2 (ru) Производные фенил-пиперазин метанона
KR100426981B1 (ko) 세로토닌5-ht3수용체부분활성화제및이를포함하는약제학적조성물
CA2993312A1 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
JPH11512429A (ja) アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
KR20240049561A (ko) 벤즈아제핀 방향족 고리 유도체 및 이의 의약에서의 응용
DE69128231T2 (de) Heterozyklische Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten
JP2010521528A (ja) Ｃｎｓ活性化合物としてのインドリジン及びそのアザ類似誘導体
JPH05501555A (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
AU2019383103B2 (en) Aromatic ring-linked dioxane-quinazoline or -quinoline compounds, compositions and use thereof
JPWO2006028161A1 (ja) セロトニン５−ｈｔ３受容体作動薬
EP1923387B1 (en) Acylguanidine derivative or salt thereof
DE69207301T2 (de) Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde
US5631257A (en) Benzoxazole derivatives
DE69300296T2 (de) Thiochromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
JP4557112B2 (ja) ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬
WO2017192858A1 (en) Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
DE69516100T2 (de) Trizyklische Oximether, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CN107793362B (zh) 一种苯基哒嗪酮类衍生物的合成及其应用
Sato et al. Serotonin 5-HT 3 receptor partial activator
CN106608875A (zh) 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用
JPH06234753A (ja) イソオキサゾール化合物およびその塩
CN100562513C (zh) 苯甲酰胺衍生物或其盐
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
CA3068209A1 (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120329

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee