JPWO2006028161A1 - セロトニン５−ｈｔ３受容体作動薬 - Google Patents

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Abstract

一般式（１）［Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はニトロ基を示し、Ｒ2及びＲ4はハロゲン原子、水酸基、又はアミノ基を示し、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基、又は低級アルケニル基を示し、Ｒ7は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、又はアラルキル基を示し、ｍ及びｎは１から３の整数を示す］で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持つセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬。[化１]

Description

本発明は、第四級塩を含む尿素誘導体を有効成分として含み、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持つセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬に関するものである。また、上記の特徴を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として有用な新規な尿素誘導体に関する。
嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者や放射線療法の患者において高頻度に認められる深刻な副作用であり、十分な癌治療を行うためには補助療法として嘔吐の管理を行なうことが極めて重要である。１９６０年代の半ばに制吐剤又は消化管機能亢進剤として開発されたアミド誘導体である４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド［一般名「メトクロプラミド」：例えば非特許文献１］を大量に静脈内投与することにより癌治療に起因する嘔吐を有効に抑制できることが報告され［非特許文献２］、癌治療においてもある程度の嘔吐管理が行えるようになった。それ以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素環式カルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されている［例えば非特許文献３、特許文献１、及び特許文献２］。もっとも、メトクロプラミドはドーパミンＤ２受容体に対する拮抗作用により軽症の嘔吐を抑制するが、通常用量ではシスプラチンなどの抗癌剤による嘔吐を抑制することはできない。また、ベンズアミド構造を有する化合物は、ドーパミン遮断作用及び中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない副作用（例えば鎮静、失調反応、下痢、及び静座不能）を有している。
メトクロプラミドの大量投与によるシスプラチン嘔吐の抑制作用は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用によるものと考えられており［非特許文献４］、種々のセロトニン５−ＨＴ３拮抗薬が開発された。これらのセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する化合物は、シスプラチンなどの制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔吐の抑制に有効であることが明らかとなり、いくつかの薬剤は臨床に用いられている。臨床で用いられているセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬としては、ラクタム誘導体であるオンダンセトロン（ondansetron）、インドール誘導体であるグラニセトロン（granisetron）、及びトロピセトロン（tropisetron）などの制吐薬が挙げられる［非特許文献５、特許文献３、及び特許文献４］。
１９７０年代の後半にセロトニン５−ＨＴ３受容体に対して選択的な拮抗作用を有するベンゾエート誘導体であるＭＤＬ−７２２２２ ［特許文献５及び非特許文献６］及びアミド誘導体であるＩＣＳ ２０５−９３０ ［特許文献６及び非特許文献６］が見出されて。それ以来、いくつかの安息香酸アミド誘導体及び複素環式カルボン酸アミド誘導体であるセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗剤が提案されている［例えば特許文献７及び特許文献８。］。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐、片頭痛、及び不整脈等に有効であるばかりでなく、分裂病や不安神経症、あるいはアルコール、ニコチン、及び麻薬等の依存症等［特許文献９、非特許文献７］に対しても有効であるとの報告がある。
セロトニン５−ＨＴ３受容体は、腸管内の迷走神経求心性ニューロンに多く存在しており、腸管内刺激に対する感覚調整や反射反応の調整に関与して腸管運動性に大きく影響を与えている。ラクタム誘導体であるいくつかのセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、上部腸運動性に付随する胃腸障害の治療において有用であるとされており［特許文献１０］、ベンズアミド誘導体であるセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬［特許文献１１］は胃腸運動性障害の治療に有用であるとされている。また、アザ二環系を有するアミド誘導体であるセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬［特許文献１０及び特許文献１２］は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において有用であるとされている。しかしながら、これらのセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬には、副作用として便秘症状を引き起こすという問題がある。例えば、ラクタム誘導体であるＩＢＳ治療薬「アロセトロン」（alosetron）［特許文献１３］は、重篤な虚血性大腸炎と便秘の副作用が明らかとなり２０００年１１月に市場回収された。その後、下痢優位の女性ＩＢＳ患者に限った厳しい使用制限で再承認されている。
消化管機能調整薬としての開発が検討されているベンゾオキサゾール誘導体がセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有することが見いだされている［特許文献１４］。また、アルキレンジオキシ基により２、３−位が二置換された安息香酸骨格を有するアミド誘導体が、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬として開示されている［特許文献１５］。上述のようにいくつかのセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する制吐薬および消化管機能調整薬が報告さているが、これらの化合物はいずれも尿素官能基を有する化合物ではない。
一方、アニリンの尿素誘導体であるＮ−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ベンジルピペラジン−１−カルボキシアミドが特許文献１６に開示されている。この刊行物には上記物質が精神安定活性を有することが開示されているものの、上記物質がセロトニン５−ＨＴ３受容体に対する選択的作用を有することや、上記物質が制吐作用又は消化管作用を有することについてこの刊行物には何ら示唆ないし教示がない。
また、尿素誘導体であるＮ−（４、５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドが降圧作用を有することが知られており［非特許文献８］、Ｎ−（３、５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドが抗けいれん作用を有することが知られている［非特許文献９］。しかしながら、これらの刊行物には、上記尿素誘導体がセロトニン５−ＨＴ３受容体に対する選択的作用を有することは示唆ないし教示されておらず、これらの化合物が制吐作用又は消化管作用を有することについても開示がない。
Merck Index, 第10版，6019 (1983) N. Engl. J. Med., 305, 905 (1981) Ann. Rep. Med. Chem., 38, 89 (2003) 米国特許第４２０７３２７号明細書、Ｐ２ 特開昭６０−１２３４８５号公報、Ｐ４ Br. J. Pharmacol,. 88, 497 (1986) Drugs of the Future, 14 (9), 875 (1989) 欧州特許２０１１６５号明細書、Ｐ３ 欧州特許２２６２２６号明細書、Ｐ２ 特開昭５８−９７８号公報、Ｐ２ Trends in Pharmaceutical Sciences, 8, 44 (1987) 特開昭５９−３６６７５号公報、Ｐ１７ 特開昭６１−２７５２７６号公報、Ｐ１１ 特開昭６２−２５２７６４号公報、Ｐ１０ 特開平１−３１７２９ 号公報、Ｐ４、５ Eur. J. Pharmcol., 151, 159 (1988) 欧州特許１８９００２号明細書、Ｐ４ 欧州特許３６２６９号明細書、Ｐ２ 欧州特許３７７９６７号明細書、Ｐ８ 特開平１−１５１５７８号、Ｐ６ 特開平６−３４５７４４号、Ｐ２ 国際公開第９２／１０４９４ 号、Ｐ１０ ベルギー特許第８６６０５７号明細書、Ｐ３ J. Med. Chem., 12，551 (1969) Indian J. Chem., Sect B., 24B(9), 934(1985)
既存の制吐薬、アザ二環系薬剤やベンズアミド系薬剤にみられるように、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、薬効と副作用との分離という面では必ずしも充分とは言えない。また、消化管機能調整薬としてセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢は抑制するものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。
そこで、本発明の課題は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加えてセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用をも併せ持ち、従来のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬を提供することにある。また、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬を提供することも本発明の課題である。
さらに、上記の特徴を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することも本発明の課題である。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、下記の一般式１で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩がセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬として有用であることを見出した。また、本発明者らは、一般式３で表される新規な四級塩化合物又は生理学的に許容されるその塩が、上記の特徴を有するとともに、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
すなわち、本発明により、一般式（１）：
Figure 2006028161
 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はニトロ基を示し、Ｒ2及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ6は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ7は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアラルキル基を示し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１から３の整数を示す］で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬が提供される。
また、本発明により、一般式（２）：
Figure 2006028161
 ［式中、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ10は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ11は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示す］で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬が提供される。
上記一般式（１）又は一般式（２）で表わされるセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬として有用である。
さらに、本発明により、上記一般式（１）及び一般式（２）で表わされる化合物又はその塩が提供される（ただし、一般式（１）においてＲ2及びＲ4が同時に塩素原子である場合、又は一般式（１）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が同時に塩素原子である場合を除き、一般式（２）においてＲ8及びＲ9が同時に塩素原子である場合を除く）。
また、別の観点からは、本発明により、一般式（３）：
Figure 2006028161
 ［式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、 トリフルオロメチル基、 置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16のいずれか２つの基が互いに結合して環状構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる５ないし７員の環状構造であるか、又は炭素原子とヘテロ原子１又は２個とからなる５ないし７員の環状構造であり、環上には１又は２以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、Ｒ17は、水素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ18及びＲ19は、同一又は異なっていてもよく、置換若しくは無置換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はアラルキル基を示し、Ｘ-は生理学的に許容されるアニオン種を示し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１から３の整数を示す］で表される化合物が提供される。
さらに本発明により、上記一般式（３）で表される化合物を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬が提供される。このセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬として有用である。また、このセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するので副作用が軽減されたセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬として極めて有用である。
別の観点からは、上記のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の製造のための上記一般式（１）又は一般式（２）で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは一般式（３）で表される化合物の使用が本発明により提供される。
また、セロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬としての上記のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の使用、及びセロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防方法であって、上記のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法も本発明により提供される。セロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患としては、例えば、嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、下痢、及び便秘などが挙げられる。
上記一般式（１）又は一般式（２）で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記一般式（３）で表される化合物を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬として有用である。本発明により提供されるセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、類似構造を有する公知の尿素誘導体である（Ｎ−フェニル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（４、５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（３、５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン）−１−カルボキシアミド）よりもセロトニン５−ＨＴ３受容体結合親和性が強いという特徴がある。
本明細書において、基または基の一部としてのアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい。低級アルキル基とは炭素数１ないし５のアルキル基を意味し、低級アルケニル基とは炭素数２ないし５のアルケニル基を意味する。また、本明細書において、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれであってもよい。
一般式（１）から（３）において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、又はＲ19が示す低級アルキル基は、アルキル基の１以上の水素原子が置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、及びシアノ基からなる群から選択される基が挙げられる。Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、又はＲ19が示す低級アルケニル基は、アルケニル基の１以上の水素原子が置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アミノ基、及びシアノ基からなる群から選択される基が挙げられる。Ｒ1、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、又はＲ16が示すアミノ基の置換基としては、例えば、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、直鎖若しくは分岐の低級アルキルカルボニル基、及び直鎖若しくは分岐の低級アルケニル基からなる群から選択される基が挙げられる。
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ3、又はＲ5が示す低級アルキル基として、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は２−ヒドロキシエチル基が挙げられる。また、Ｒ1、Ｒ3、又はＲ5が示す低級アルケニル基として、好ましくは、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。また、Ｒ1、Ｒ3、又はＲ5が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、アシルアミノ基又はアルキルアミノ基が挙げられる。アシル基とは、脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、飽和若しくは不飽和の炭素環式カルボン酸、複素環式カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、又はアルコキシカルボン酸など任意のカルボン酸から誘導されたアシル基であり、より具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などのアロイル基、フロイル基、ニコチノイル基、ｉ−ニコチノイル基などのヘテロアロイル基などが挙げられる。アシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれでもよく、また、上記の例示においてアルキルは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれでもよい。低級アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はｉ−プロポキシ基が挙げられる。
Ｒ2又はＲ4が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子が挙げられる。また、置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、上記アミノ基と同様のアミノ基が挙げられる。Ｒ6が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。Ｒ7が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。ｍ及びｎは、同一又は異なって２又は３の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5が示すハロゲン原子については、ハロゲン原子を３つ以上含む化合物については一般に細胞毒性が報告されていることから、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5からなる群から選ばれる置換基が示すハロゲン原子の数は１又は２であることが好ましい。
一般式（１）において、より好ましくは、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は水素原子、メチル基、及び水酸基からなる群から選ばれ、Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、塩素原子又はメチル基から選ばれれ、Ｒ6は水素原子であり、Ｒ７はメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である。ｍ及びｎは、同一又は異なって２又は３が好ましい。
ただし、本発明により提供される新規化合物としての一般式（１）の化合物では、Ｒ2及びＲ4が同時に塩素原子である場合、又は一般式（１）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が同時に塩素原子である場合は除かれる。
一般式（２）において、Ｒ8又はＲ9が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。Ｒ8又はＲ9が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、アシルアミノ基、又は低級アルキルアミノ基が挙げられる。アシル基は上記に説明したものと同義である。アシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は２−ヒドロキシエチル基などであり、この場合のアルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。Ｒ10が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記の低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。Ｒ11が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。
一般式（２）において、より好ましくは、Ｒ8又はＲ9は、ともに塩素原子、フッ素原子、又はメチル基であり、Ｒ10は水素原子であり、Ｒ11はメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である。
ただし、本発明により提供される新規化合物としての一般式（２）の化合物では、Ｒ8及びＲ9が同時に塩素原子である場合は除く。
一般式（３）において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、又はＲ16が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子が挙げられる。また、低級アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はイソプロポキシ基が挙げられる。また、低級アルキル基として、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は２−ヒドロキシエチル基が挙げられる。また、無置換の低級アルケニル基として、好ましくは、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。
置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、アシルアミノ基、又は低級アルキルアミノ基が挙げられ、ここで、アシル基とは上記に説明したものと同義である。アシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられる。低級アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、環状構造として好ましくは、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、インダニル基、又は３，４−メチレンジオキシフェニル基などが挙げられる。
Ｒ17が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。Ｒ18又はＲ19が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアルケニル基が挙げられる。Ｘ-で表示される生理学的に許容されるアニオン種としては、例えばハロゲンイオンを挙げることができ、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、又はフッ素イオンが挙げられる。また、ｍ及びｎは、同一又は異なって１から３の整数が好ましい。
一般式（３）において、より好ましくは、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、それぞれ独立に、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、又はメチル基であり、Ｒ１７は水素原子である。Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立に、メチル基、ｎ−プロピル基、シクロプロピルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アリル基、又はベンジル基である。Ｘ-は、塩素イオン、臭素イオン、又はヨウ素イオンである。ｍ及びｎは、同一又は異なって２又は３が好ましい。
一般式（１）で表わされる化合物は種々の方法によって製造することができるが、一般的には、以下に示す代表的な２つの方法により製造できる。
Figure 2006028161
一般式（９）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は上記の定義と同義である］で表される化合物を一般式（１０）［式中、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、及びｎは上記のものと同義である］で表されるアミン１当量から１０当量と反応させることにより目的とする一般式（１）の化合物を得ることができる。
あるいは、一般式（１１）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は上記の定義と同義である］で表される化合物を一般式（１２）［式中、Ｒ7、ｍ、及びｎは上記の定義と同義である］で表される酸クロリド１当量から１０当量と反応させることにより一般式（１）の化合物を得ることができる。同様にして一般式（２）で表される化合物を製造することができる。
一般式（４）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物への変換は、チオニルクロライド等のクロル化剤を０℃から１５０℃で１時間から１２時間作用させることにより容易に行うことができる。また、一般式（６）で表される化合物から一般式（９）で表される化合物への変換は、一般式（７）で表される化合物にアセトン等の溶媒中でアジ化ナトリウムを０から１５０℃で１時間から１２時間作用させることにより一般式（８）で表される化合物に変換し、さらに一般式（８）で表される化合物をトルエン等の溶媒中で５０から１５０℃の加熱下に１時間から２４時間反応させることにより容易に行うことができる。一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物との反応は、通常、無水条件下ジクロロメタン等の溶媒中、０から１２０℃の温度で速やかに進行する。一般式（１１）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物との反応は、通常、トリエチルアミン等のアルキルアミン塩基存在下にジクロロメタン等の溶媒中で０から１２０℃の温度で速やかに進行する。
一般式（３）で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
Figure 2006028161
 すなわち、一般式（１）で表される化合物と同様の方法で得ることができる一般式（１３）［式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、ｍ、及びｎは上記の定義と同義である］で表される化合物に一般式（１４）［式中、Ｒ19は上記定義と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物を反応させることにより、目的の化合物（３）で表される化合物を得ることができる。例えば、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中で０から８０℃の温度下に１から５時間反応させることにより容易に一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
一般式（１）から（３）の化合物で表される化合物は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加え、セロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用をも合わせ持つセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として有用である（上記特徴を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の作用をセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用と呼ぶ場合もある）。従って、本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。セロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患としては、例えば、シスプラチン等の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、又は精神病等が挙げられる。また、一般式（３）の化合物は、上記の特徴を有するほか、四級塩であることから脳血液関門を通過しないという特徴があり、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として有用である。より具体的には、腸管の末梢迷走神経系に対して特異的に作用を有しており、特に抗癌剤投与時及び放射線照射時に起因する嘔吐の治療及び／又は予防において、中枢神経系に対する副作用がなく悪心や嘔吐の症状を抑える制吐薬として有用である。さらに、本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬の副作用である便秘を回避でき、消化管運動調整の治療及び／又は予防のための医薬としても使用できる。
一般式（１）および（２）で表わされる化合物は、遊離塩基の形態、又は生理学的に許容されるその塩の形態で本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として使用することができる。例えば、一般式（１）又は（２）で表わされる化合物は、適当な酸付加塩の形で使用することも可能である。そのような塩としては、生理学的に許容される非毒性塩を挙げらることができ、好適には、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の一般式（３）で表わされる化合物は、一般式（３）におけるＸ-で表されるアニオン種の塩、好ましくは塩素、臭素、ヨウ等のハロゲン陰イオンの塩として投与される。
本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分として、好ましくは、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−プロピルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−アリルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−プロピルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−シクロプロピルホモメチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−アリルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ベンジルホモピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−プロピルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−アリルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−プロピルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−アリルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ベンジルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−アリルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ベンジルピペラジン−１−カルボキシアミド；
１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジメチルフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−エチル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−プロピル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム クロライド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド；
１−プロピル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド；
１−シクロプロピルメチル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド；
１−ベンジル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド；
１，１−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム クロライド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ブロマイド；
１−プロピル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ブロマイド；
１−シクロプロピルメチル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ブロマイド；
１−ベンジル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ブロマイド；
１，１−ジメチル−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（３−ブロモフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３−ブロモフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３−ブロモフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３−ブロモフェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（３−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−メチル−４−（３−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１，１−ジメチル−４−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−メチル−４−（３，５−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド；
などが挙げられるが、本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬の有効成分はこれらに限定されることはない。
本発明のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、上記の一般式（１）又は一般式（２）で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記の一般式（３）で表される化合物を有効成分として含み、必要に応じて１又は２種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物として提供されることが好ましい。上記の医薬組成物は、経口又は非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、点滴、経粘膜又は経皮投与、直腸内投与、あるいは吸入など）のいずれかの投与経路で、ヒト又はヒト以外の哺乳類動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な形態の組成物として調製することができる。より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、又はシロップ剤などが挙げられ、非経口剤に適する医薬組成物としては、静脈内投与又は筋肉内投与用の注射剤、静脈内投与用の点滴剤、直腸内投与剤、油脂性座剤、水性座剤、経粘膜投与又は経皮投与用の貼付剤、又は吸入剤などが挙げられる。これらの各種の医薬組成物は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、又は着色剤などの製剤用添加物を１種又は２種以上用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒製の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどを挙げることができ、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどを挙げることができ、結合剤としては、例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができ、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油などを挙げることができる。注射剤では、必要により、緩衝剤、ｐＨ調整剤、又は安定化剤などを添加することができる。
医薬組成物中の有効成分の含有量は医薬組成物の形態に応じて異なるが、通常は組成物の全質量に対して０．０５から５０質量％、好ましくは ０．１から２０質量％程度である。投与量は患者の年令、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常は成人１日当たり ０．５から１０００ｍｇ、好ましくは１から３００ｍｇであり、上記の投与量を１日１回または数回に分けて投与することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、下記の説明は単なる実施例であって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。なお、実施例中のＮＭＲデータは３００MHz ＮＭＲを用い、ＴＭＳを基準とした時のδ値を示した。
実施例１：Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
トリホスゲン (1.469 g, 4.95 mmol) のクロロホルム (10 ml) 溶液を氷冷攪拌しながら １−メチルピペラジン (1.5 g, 15 mmol) の クロロホルム (10 ml) 溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた酸塩化物の懸濁液にオルトトルイジン (1.071 g, 10 mmol) のクロロホルム (10 ml) 溶液を滴下し、トリエチルアミン (1.518 g, 15 mmol) を加え１２時間還流した。反応液を水に加えジフェニル尿素誘導体を析出させ、ろ別した。次いで、水層を１０％塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。水層を２０％炭酸カリウム水溶液で十分に塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を少量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点１４８−１４９℃。
1H-NMR (CDCl3): 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.01-7.63 (4H, m).
実施例２：Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
メタトルイジンを用い、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。融点８８−８９℃。
1H-NMR (CDCl3)： 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.08-7.27 (4H, m).
実施例３：Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
３，５−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。融点８１−８２℃。
1H-NMR (CDCl3)： 2.32 and 2.33 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5 Hz), 3.44 (4H, t, J = 5 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s).
実施例４：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
２−アミノフェノールを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。融点１４４−１４６℃。
1H-NMR (DMSO-d6)： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5 Hz), 6.74-7.40 (4H, m), 7.96 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
実施例５：Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
４−クロロ−２−アミノフェノールを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。融点１３４−１３５℃。
1H-NMR (DMSO-d6)： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5 Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 3 Hz), 7.87 (1H, brs).
実施例６：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド
３，５−ジクロロ安息香酸 (3.82 g, 20 mmol) にチオニルクロライド (24.48 g, 205 mmol) を加え６時間還流した。反応終了後、過剰のチオニルクロライドを留去し、デシケータにて一夜乾燥した。得られた酸塩化物は、そのまま次の反応に用いた。アジ化ナトリウム (1.78g, 35.6 mmol) のアセトン (15 ml) 懸濁液を氷冷攪拌しながら塩化３，５−ジクロロベンゾイル (3.87 g, 18.48 mmol) のアセトン (15 ml) 溶液を滴下し、氷冷中で１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取し、減圧下にて乾燥し酸アジド体を得た。得られた３，５−ジクロロベンゾイルアジド（0.54g, 2.5 mmol）のトルエン (5 ml) 溶液を６０−７０℃で窒素の発生が止まるまで加熱した。発泡終了後、１−メチルピペラジン (0.275 g, 2.75 mmol) のトルエン (3 ml) 溶液を加え５分間攪拌した。反応液に水を加え、水層を１０％塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。次いで、水層を２０％炭酸カリウム水溶液で十分に塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を少量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶し精製して無色プリズム結晶を得た。融点１８４−１８５℃。
1H-NMR (CDCl3)： 2.32 (3H, s), 2.43 (4H, t , J = 5 Hz), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 6.50 (1H, brs), 7.00 (1H, s), 7.31-7.32 (2H, s).
実施例７：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド
１−ピペラジンエタノールを用い、実施例６と同様にして標記化合物を得た。融点９５−９６℃。
1H-NMR (CDCl3)： 2.55-2.62 (6H, m), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5Hz), 6.36 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, s).
実施例８：１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジメチル−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例３で得られたＮ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド (0.165 g, 0.67 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を氷冷攪拌しながらアリルヨージド (0.562 g, 3.35 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下した。室温で 3 時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール／アセトンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点２３５−２３６℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.18 (3H, s), 3.51-3.54 (4H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09-6.15 (1H, m), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s).
実施例９：１，１−ジメチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例６で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド (0.193 g, 0.67 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を氷冷攪拌しながらヨウ化メチル (0.472 g, 3.35 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下した。室温で 3 時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール／アセトンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点２０８−２０９℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.08 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
実施例１０：１−アリル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例６で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点２１９−２２０℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.18 (3H, s), 3.51-3.54 (4H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09-6.15 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
実施例１１：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例７で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１９４−１９６℃。
1H-NMR (CD3OD)： 3.31 (3H, s), 3.56-3.67 (6H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, brs), 7.07 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
実施例１２：１−プロピル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド
実施例６で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド(0.2 g, 0.69 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を氷冷攪拌し、プロピルブロマイド (0.42 g, 3.45 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下した。６０℃で１２時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール／エーテルから再結晶して無色針状結晶を得た。融点２４９−２５０℃。
1H-NMR (CD3OD)：1.05 (3H, t , J = 7 Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.75-3.84 and 3.99-4.04 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.46 (2H, s).
実施例１３：１−シクロプロピルメチル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド
実施例６で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド (0.2 g, 0.69 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を氷冷攪拌しながらシクロプロピルメチルブロマイド (0.465 g, 3.45 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下し、１２時間加熱還流した。析出した結晶をろ取しメタノール／ジクロロメタンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点２１８−２１９℃。
1H-NMR (CD3OD)：0.48-0.53 and 0.83-0.90 (4H, m), 1.22-1.27 (1H, m), 3.28 (3H), 3.42 (2H, d, J = 7 Hz), 3.57 (4H, brs), 3.76-3.80 and 4.03-4.08 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s).
実施例１４：１−ベンジル−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド
実施例６で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド (0.2 g, 0.69 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を氷冷攪拌しながらベンジルブロマイド (0.589 g, 3.45 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下し、室温で１２時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール／テトラヒドロフランから再結晶して無色針状結晶を得た。融点２４２−２４４℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.13 (3H, s), 3.45-3.78 (6H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 4.68 (2H, s) 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s) 7.55-7.61 (5H, m).
実施例１５：１，１−ジメチル−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−クロロ安息香酸を用い、実施例６と同様にして、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１０４−１０５℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.35 (1H, brs), 6.98-7.26 (4H, m).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点２０９−２１１℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.95-7.04 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 2 Hz).
実施例１６；１−アリル−１−メチル−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例１５（ａ）で得られたＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点２２９−２３０℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.18 (3H, s), 3.51-3.54 (4H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09-6.15 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.55 (1H, s).
実施例１７：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−クロロ安息香酸と１−ピペラジンエタノールを用い、実施例６と同様にして、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。
1H-NMR (CDCl3)：2.55-2.62 (6H, m), 3.51-3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J= 5 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.00-7.03 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.46 (1H, s).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１６９−１７０℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.31 (3H, s), 3.56-3.67 (6H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, brs), 7.01-7.28 (3H, m), 7.55 (1H, s).
実施例１８：１−アリル−１−メチル−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−クロロ安息香酸と１−メチルホモピペラジンを用い、実施例７と同様にしてＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１１７−１１８℃。
1H-NMR (CDCl3)：1.96-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59-2.69 (4H, m), 3.56-3.68 (4H, m), 6.33 (1H, brs), 6.98-7.01 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.51 (1H, s).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１８５−１８６℃。
1H-NMR (CD3OD)：2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.58-3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.21-7.33 (12, m), 7.57 (1H, t, J = 2 Hz).
実施例１９：１，１−ジメチル−４−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）５−クロロ−２−メトキシ安息香酸と１−メチルピペラジンを用い、実施例６と同様にしてＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点８０−８２℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.73-6.91 (3H, m), 7.09 (1H, brs), 8.24 (1H, d, J = 3 Hz).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点２０８−２１０℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (4H, brs), 6.95-7.04 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 2 Hz).
実施例２０：１−アリル−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例１９（ａ）で得られたＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点２２４−２２５℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.18 (3H, s), 3.51-3.52 (4H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.02-4.05 (2H, m) 4.15 (2H, d, J = 7 Hz), 5.75-5.80 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 7.07-7.07 (2H, m), 7.75 (1H, s).
実施例２１：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）５−クロロ−２−メトキシ安息香酸と１−ピペラジンエタノールを用い、実施例６と同様にしてＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点８７−８８℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.54-2.62 (6H, m), 3.51-3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.10 (1H, brs), 8.22 (1H, d, J = 3 Hz).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１４９−１５０℃。
1H-NMR (CD3OD)： 3.32 (3H, s), 3.56-3.74 (6H, m), 3.87 (3H, s), 3.91-3.94 (4H, m), 4.06 (2H, brs), 6.95-7.06 (3H, m), 7.76 (1H, s).
実施例２２ １−アリル−１−メチル−４−（２−メトキシ−５−クロロ−フェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド
ａ）５−クロロ−２−メトキシ安息香酸と１−メチルホモピペラジンを用い、実施例６と同様にしてＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点９０−９１℃。
1H-NMR (CDCl3)：1.97-2.01 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59-2.69 (4H, m), 3.57-3.69 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.07 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J = 3 Hz).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点１６９−１７１℃。
1H-NMR (CD3OD)：2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.78-3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s) 3.91-4.13 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (1H, m), 6.95-7.06 (2H, m) 7.84 (1H, d, J = 2 Hz).
実施例２３：１，１−ジメチル−４−（３−ブロモ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−ブロモ安息香酸と１−メチルピペラジンを用い、実施例６と同様にしてＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１０８−１０９℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.37 (1H, brs), 7.12-7.27 (3H, m), 7.60 (1H, brs).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点２１５−２１８℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.17-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, s).
実施例２４：１−アリル−１−メチル−４−（３−ブロモ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
実施例２３（ａ）で得られたＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点２２０−２２３℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.18 (3H, s), 3.50-3.54 (4H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 4.02-4.07 (2H, m) 4.15 (2H, d, J= 7 Hz), 5.74-5.80 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.70 (1H, s).
実施例２５：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３−ブロモ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−ブロモ安息香酸と１−ピペラジンエタノールを用い実施例６と同様にしてＮ−（３−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１１０−１１２℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.52-2.61 (6H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 6.44 (1H, brs), 7.10-7.28 (3H, m), 7.59 (1H, s).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１６３−１６４℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.31 (3H, s), 3.56-3.67 (6H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, brs), 7.17-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, s).
実施例２６：１−アリル−１−メチル−４−（３−ブロモ−フェニルカルバモイル）ホモピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−ブロモ安息香酸と１−メチルホモピペラジンを用い実施例６と同様にしてＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１２３−１２４℃。
1H-NMR (CDCl3)：1.97-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.65 (4H, m), 3.56-3.68 (4H, m), 6.29 (1H, brs), 7.12-7.30 (3H, m), 7.64 (1H, s).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシアミドを用い実施例８と同様にして標記化合物を得た。融点１７２−１７４℃。
1H-NMR (CD3OD)：2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.58-3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (1H, m), 7.17-7.37 (3H, m), 7.72 (1H, brs).
実施例２７：１，１−ジメチル−４−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３−フルオロ安息香酸と１−メチルピペラジンを用い、実施例６と同様にしてＮ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１２２−１２３℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39 (1H, brs), 6.72-6.80 (1H, m), 6.97-7.32 (3H, m).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点１９３−１９５℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.27 (6H, s), 3.54 (4H, t , J = 5 Hz), 3.92 (4H, brs), 6.72-6.79 (1H, m), 7.13-7.34 (3H, m).
実施例２８：１，１−ジメチル−４−（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイド
ａ）３，５−ジフルオロ安息香酸と１−メチルピペラジンを用い、実施例６と同様にしてＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。融点１５０−１５１℃。
1H-NMR (CDCl3)：2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39-6.48 (2H, m), 6.95-6.99 (2H, m).
ｂ）（ａ）で得られたＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを用い、実施例９と同様にして標記化合物を得た。融点２２５−２２８℃。
1H-NMR (CD3OD)：3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t , J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.55-6.61 (1H, m), 7.09-7.13 (2H, m).
実施例２９：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム クロライド
強塩基性イオン交換樹脂であるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００樹脂 (100 ml) に１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml) を加え３０分放置後、ガラスフィルター上でろ過し、蒸留水で水洗いした。次いで１Ｎ 塩酸水溶液 (200 ml) を加え１時間放置後、ガラスフィルター上でろ過し、蒸留水でろ液のｐＨが中性になるまで水洗いし、イオン交換体を得た。得られたイオン交換体を用い、実施例１１で得られた１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイドをイオン交換クロマトグラフィー（メタノール：水＝１０：１）により標記化合物を得た。融点１５４−１５６℃。
実施例３０：１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド
１Ｎ 臭化水素酸水溶液を用い、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。融点１５９−１６１℃。
試験例１：セロトニン５−ＨＴ３受容体結合親和性
本発明の尿素誘導体及び公知の尿素誘導体のうち代表的化合物であるＮ−フェニル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド（Ａ）、Ｎ−（４、５−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド（Ｂ）、Ｎ−（３、５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド（Ｃ）、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド（Ｄ）、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン）−１−カルボキシアミド（Ｅ）のセロトニン５−ＨＴ３受容体結合親和性を以下の方法により測定し、結果を表１に示した。本発明の試験化合物は実施例番号で示した。
Boessらの方法 (Neuropharmacology, 36, 637-647, 1997) に従ってＨＥＫ−２９３細胞より得られた膜画分を用い、セロトニン５−ＨＴ３受容体に選択的なリガンド［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（１− メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−１−プロパノン］を用いて、該ＧＲ−６５６３０特異的結合に対する本試験化合物の阻害作用を指標にして検討した。セロトニン５−ＨＴ３受容体への結合阻害試験の結果を表１に示す。表に示した結果から明らかなように、本発明化合物は、類似構造を有する公知の尿素誘導体と比べてセロトニン５−ＨＴ３受容体に対して強力な結合作用を有する。
Figure 2006028161
試験例２：セロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用試験
本発明の化合物である１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ヨーダイドのセロトニン５−ＨＴ３ 受容体拮抗作用及びセロトニン５−ＨＴ３ 受容体活性作用をＢｕｔｌｅｒらの方法 (Br. J. Pharmacol, 94, 397-412, 1988) に従って測定し、結果を表２に示した。
Hartley系雄又は雌性モルモット（３２５±２５ｇ）の回腸より約３０ｍｍの縦走筋標本を作成した。混合ガス（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）通気下クレブス液（ｐＨ７．４、３２℃）１０ｍｌを満たしたマグヌス管に標本を懸垂し、１ｇの張力を負荷し、等尺性に収縮反応を測定した。試験化合物のセロトニン５−ＨＴ３受容体に対する活性作用は、標本にセロトニン５−ＨＴ２．６μＭを与えることにより得られた収縮と５分以内に５０％又はそれ以上で得られる収縮との比較による相対値で示し、最大収縮の百分率で示した。試験化合物のセロトニン５−ＨＴ３受容体に対する拮抗作用は、標本にセロトニン５−ＨＴを与えることにより得られる収縮の抑制率から求めた。
Figure 2006028161
本発明化合物である１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウムヨーダイドは、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用に加え、セロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用を合わせ持つ優れたセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬であることが確認された。従って本発明化合物は、セロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性作用を有する受容体作動薬として有効であり、これらの作用に基づく医薬として有用である。
試験例３：犬でのシスプラチン誘発嘔吐における制吐作用
本発明の化合物である１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウム ブロマイド、及び公知のセロトニン５−ＨＴ３受容体部分活性薬のうち本発明の新規尿素誘導体に類似した化学構造を有するベンゾオキサゾール誘導体（国際公開第００／３１０７３号）である５−クロロ−２−（１−ホモピペラジニル）−７−メチルベンゾオキサゾール（Ｆ）を用いて、ビーグル犬のシスプラチン誘発嘔吐に対する作用を以下の方法により測定した。結果を表３に示す。本発明の化合物は実施例番号で示した。
試験前日より１６時間絶食させたビーグル犬（１群２頭）に固形飼料３００ｇを与え、３０分後、シスプラチンを３mg/kgの用量で静脈内投与した。試験化合物はシスプラチン投与の３０分前に静脈内投与し、嘔吐の発現頻度及び発現時間を６時間にわたって観察した。
Figure 2006028161
上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物である１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルカルバモイル）ピペラジニウムブロマイド（実施例３０）は、イヌのシスプラチン誘発性嘔吐を有効に抑制していた。シスプラチンによる嘔吐は９０分後より発現する（日薬理誌，108, 233-242, 1996）とされているが、公知のベンゾオキサゾール誘導体（Ｆ）を投与した場合には９０分以前から嘔吐が発現している。これは、セロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用を有するベンゾオキサゾール誘導体が低分子の高脂溶性物質であるため容易に脳血液関門を通過し、嘔吐中枢を含む延髄最後野が刺激された結果と考えられる。一方、本発明の化合物はセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用を有するにもかかわらず投与初期段階においてまったく嘔吐が認めらなかったことから、中枢に対して作用を及ぼさないことが明らかとなった。これは、四級塩である本発明の化合物が脳血液関門を通過しないことによるものと考えられた。
上記一般式（１）又は一般式（２）で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記一般式（３）で表される化合物を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬は、セロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗作用とセロトニン５−ＨＴ３受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬としてセロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患、例えば、シスプラチン等の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、下痢、及び便秘などの治療及び／又は予防のための医薬として有用である。

Claims (9)

  1. 一般式（１）：
    Figure 2006028161
    ［式中、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はニトロ基を示し、Ｒ2及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ6は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ7は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアラルキル基を示し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１から３の整数を示す］で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬。
  2. 一般式（２）：
    Figure 2006028161
    ［式中、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ10は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ11は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示す］で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬。
  3. 請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物又はその塩（ただし、Ｒ2及びＲ4が同時に塩素原子である場合、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が同時に塩素原子である場合を除く）。
  4. 請求項２に記載の一般式（２）で表される化合物又はその塩（ただし、Ｒ8及びＲ9が同時に塩素原子である場合を除く）。
  5. 一般式（３）：
    Figure 2006028161
     ［式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、 トリフルオロメチル基、 置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16のいずれか２つの基が互いに結合して環状構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる５ないし７員の環状構造であるか、又は炭素原子とヘテロ原子１又は２個とからなる５ないし７員の環状構造であり、環上には１又は２以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、Ｒ17は、水素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を示し、Ｒ18及びＲ19は、同一又は異なっていてもよく、置換若しくは無置換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はアラルキル基を示し、Ｘ-は生理学的に許容されるアニオン種を示し、ｍ及びｎは、同一又は異なって１から３の整数を示す］で表される化合物。
  6. 請求項５に記載の一般式（３）で表される化合物を有効成分として含む
  7. セロトニン５−ＨＴ３受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬であって、請求項１、２、又は６のいずれか１項に記載のセロトニン５−ＨＴ３受容体作動薬を含む医薬。
  8. 制吐剤である請求項７に記載の医薬。
  9. 制癌剤投与及び／又は放射線照射を含む癌治療に起因する嘔吐の治療及び／又は予防のために用いる請求項８に記載の医薬。
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