JP2009537542A - ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンおよびｎ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン - Google Patents

ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンおよびｎ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物、およびヒスタミン−３レセプターに関連するかまたはヒスタミン−３レセプターにより影響を受ける中枢神経系障害の処置のためのこの化合物の使用を提供する。本発明の別の目的は、Ｈ３レセプターに関連するかまたはＨ３レセプターにより影響を受ける中枢神経系障害の処置のために有用な、治療方法および薬学的組成物を提供することである。本発明は、式ＩのＮ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンまたはＮ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン化合物、またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

Description

（発明の背景）
ヒスタミン−３（Ｈ３）レセプターは、４つのヒスタミンレセプター亜型（Ｈ１〜Ｈ４）のうちの１つであり、これらの亜型の全ては、レセプターのより大きいＧタンパク質共役型レセプター（ＧＣＰＲ）スーパーファミリーのメンバーである。Ｈ３レセプターは、中枢神経系において優先的に発現される。脳において、Ｈ３レセプターは、学習および記憶に関連する領域（例えば、大脳皮質、海馬および線条）に位置する。Ｈ３レセプターは、自己レセプターと異種レセプターとの両方として働き、ヒスタミンおよび他の神経伝達物質の放出を調節する。皮質内において、Ｈ３レセプターは、皮質介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を直接改変するようである。Ｈ３レセプターの拮抗は、ＧＡＢＡ放出の減少および皮質のコリン作用性系の抑制解除を生じ、その結果、アセチルコリンレベルが上昇する（非特許文献１）。コリン作用性神経伝達の直接的な調節に加えて、Ｈ３レセプターは、ドパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出を調節することが示されている（非特許文献２）。ヒトにおける死後の研究は、低下した脳内ヒスタミンレベルが、アルツハイマー病において起こる認知の低下に、直接的にかまたはコリン作用性系を介して一因となり得ることを示唆する（非特許文献３）。Ｈ３アゴニストは、種々の作業における記憶を損なうことが報告されており（例えば、対象認識、受動的回避（非特許文献４）および社会的嗅覚記憶（非特許文献５））、一方で、Ｈ３アンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に生じた損傷を救出することが報告されている（すなわち、非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。
蓄積される神経解剖学的データ、神経化学的データ、薬理学的データおよび行動データは、Ｈ３レセプターアンタゴニストが疾患状態（例えば、中度の認知損傷およびアルツハイマー病）における認知動作を改善し得、そして注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満症および睡眠障害の処置における治療価値を有し得るという概念を支持する。
Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ，Ｌ．ら，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２４，２００１，１８３−１９４ Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９，１９９８，１７７−１８３ Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８２，１９９８，９９３−９９７ Ｂｌａｎｄｉｎａ，Ｐ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１９（８），１９９６，１６５６−１６６４ Ｐｒａｓｔ，Ｈ．ら，７３４，１９９６，３１６−３１８ Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１，１９９７，３５５−３６１ Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５０，１９９５，３２１−３２５ Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３１，２００２，１５１−１６１ Ｋｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６７，２００３，３６３−３７２
従って、本発明の目的は、Ｈ３レセプターのインヒビターであり、Ｈ３レセプターに関連するかまたはＨ３レセプターにより影響を受ける種々の中枢神経系障害の処置における治療剤として有用である、化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｈ３レセプターに関連するかまたはＨ３レセプターにより影響を受ける中枢神経系障害の処置のために有用な、治療方法および薬学的組成物を提供することである。
本発明の特徴は、提供される化合物がまた、Ｈ３レセプターをさらに研究および解明するために有用であり得ることである。
（発明の要旨）
本発明は、式ＩのＮ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンまたはＮ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン化合物
Figure 2009537542
 またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供する。式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯｍであり；
Ｙは、ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯまたはＳＯｐであり；
ｍおよびｐは、各々独立して、０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された４〜７員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、各基は、必要に応じて置換されており、ただし、ＹがＮＲ６、ＯまたはＳＯｐである場合、Ｒ３はアリール基またはヘテロアリール基でなければならず、各基は、必要に応じて置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は必要に応じて置換されており；
Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された縮合した二環式または三環式の９〜１３員の環系を形成し、この環系は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む。
本発明はまた、ヒスタミン−３レセプターに関連するかまたはヒスタミン−３レセプターにより影響を受ける中枢神経系障害の治療処置のために有用な方法および組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知機能の進行性損失により特徴付けられ、そして高齢者における痴呆の最も通常の原因である。ＡＤは、世界中で約１５００万人〜２０００万人の人々に影響を与えていると考えられる。ＡＤの処置の目的は、この疾患のプロセスを逆転させることに加えて、記憶および認知の損失を改善するかまたは少なくとも遅くし、そして中度〜中等度の疾患を有する患者における独立した役目を維持することである。ＡＤは、神経伝達物質機能の莫大な欠乏により特徴付けられ（Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ｈ−Ｊ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９，１９９９，Ｓ５３−Ｓ５９）、さらに、ヒトにおける死後の研究は、低下した脳内ヒスタミンレベルが、ＡＤにおいて起こる認知の低下に、直接的にかまたはコリン作用性系を介して一因となり得ることを示唆する（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８２，１９９８，９９３−９９７）。ヒスタミン−３（Ｈ３）レセプターアンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に生じた損傷を救出することが報告されている（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１，１９９７，３５５−３６１；Ｍｅｇｕｒｏ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５０，１９９５，３２１−３２５；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ら，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３１，２００２，１５１−１６１；およびＫｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．ら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６７，２００３，３６３−３７２）。神経解剖学的データ、神経化学的データ、薬理学的データおよび行動データは、Ｈ３レセプターアンタゴニストが疾患状態（例えば、中度の認知損傷およびアルツハイマー病）における認知動作を改善し得、そして注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満症および睡眠障害の処置における治療価値を有し得るという考えを支持する。この目的で、Ｈ３レセプターを阻害し、そしてＨ３アンタゴニストとして働く化合物が、真剣に求められている。
驚くべきことに、式ＩのＮ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンおよびＮ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン化合物が、Ｈ−３親和性をかなりの亜型選択性と共に示し、そしてＨ−３アンタゴニストとして機能することが、ここで見出された。有利なことに、これらの式Ｉの化合物は、Ｈ−３レセプターに関連するかまたはＨ−３レセプターにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置のために有効な治療剤である。従って、本発明は、式ＩのＮ−ベンゾイルピロリジン−３−イルアミンまたはＮ−ベンジルピロリジン−３−イルアミン
Figure 2009537542
 またはその立体異性体あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯｍであり；
Ｙは、ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯまたはＳＯｐであり；
ｍおよびｐは、各々独立して、０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された４〜７員の環を形成し得、この環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、各基は、必要に応じて置換されており、ただし、ＹがＮＲ６、ＯまたはＳＯｐである場合、Ｒ３はアリール基またはヘテロアリール基でなければならず、各基は、必要に応じて置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は必要に応じて置換されており；
Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり；そして
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された縮合した二環式または三環式の９〜１３員の環系を形成し、この環系は、必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む。
特許請求の範囲は、全ての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、そうではないことが記載されない限り、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されることが企図される。
必要に応じて置換される部分は、１つ以上の置換基で置換され得る。必要に応じて存在する置換基は、化合物の構造／活性、存続、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるために、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の修飾において従来使用されている置換基のうちの１つ以上であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボニル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基である。他に特定されない限り、代表的に、０個〜４個の置換基が存在し得る。上記置換基のうちのいずれかが、アルキル置換基を表すかまたは含む場合、このアルキル置換基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖と（Ｃ３〜Ｃ１２）分枝鎖（そうではないと定義されない限り）との両方の、一価の飽和炭化水素部分を包含する。好ましくは、アルキルは低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキル）である。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、化学基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル）；高級ホモログ（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルの定義に具体的に含まれるものは、必要に応じて置換されたアルキル基である。適切なアルキル置換としては、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語ハロアルキルとは、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を表し、このハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
用語ハロゲンとは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
用語アルケニルとは、本明細書中で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖のいずれかの、少なくとも１つの二重結合を含む、一価の炭化水素部分をいう。このような炭化水素アルケニル部分は、一不飽和であっても多不飽和であってもよく、そしてＥ配置で存在してもＺ配置で存在してもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥ配置およびＺ配置を包含することが意図される。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルケニルであり、より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４直鎖アルケニルまたはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルケニルである。一不飽和または多不飽和の炭化水素アルケニル部分の例としては、化学基（例えば、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル））、および高級ホモログ、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語アルキニルとは、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖のいずれかの、少なくとも１つの三重結合を有する、一価の炭化水素部分を表す。このような炭化水素アルキニル部分は、一不飽和であっても多不飽和であってもよく、そしてＥ配置で存在してもＺ配置で存在してもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥ配置およびＺ配置を包含することを意図される。好ましくは、アルキニルは低級アルキニル（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキニルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキニルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキニルまたはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキニル）である。一不飽和または多不飽和の炭化水素アルキニル部分の例としては、プロピニル、ブチニル、１，３−ブタジイニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語シクロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、単環式、二環式、三環式の、縮合したか、架橋したか、またはスピロ型の、３個〜１０個の炭素原子（例えば、３個〜６個の炭素原子）の一価飽和炭化水素部分をいう。シクロアルキル部分の例としては、化学基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語シクロヘテロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、１個、２個または３個のヘテロ原子（これらは同じであっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される）を含み、そして１つの二重結合を必要に応じて含む、５〜７員のシクロアルキル環系を表す。本明細書中で表される場合にこの用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１が、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、そしてＲ’が、Ｈまたは本明細書中で上に定義されたような必要に応じた置換基である、以下の環
Figure 2009537542
 である。
用語アリールとは、本明細書中で使用される場合、２０個までの炭素原子の芳香族炭素環式部分をいい、この炭素環式部分は、１つの環（単環式）であっても、縮合したかまたは共有結合した複数の環（二環式、３つまでの環）であってもよい。好ましいものは、６個〜１２個の炭素原子を有するアリール基である。アリール部分の例としては、化学基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、アセナフテニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
アリール基は、上に示されたように、非置換であっても置換されていてもよい。好ましくは、置換されたアリール基は、４個まで、より好ましくは１個または２個の置換基で置換され、この置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、複素環またはシクロアルキルから選択される。ハロ置換基の具体的な例としては、クロロ、フルオロおよびブロモが挙げられる。具体的なハロアルキル置換基は、トリフルオロメチルである。具体的なアルコキシ置換基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、特に、メトキシである。シクロヘキシルは、具体的なシクロアルキル置換基の例である。複素環置換基としては、ヘテロアリール基（例えば、単環式ヘテロアリール基、特に、５員ヘテロアリール基）が挙げられる。具体的な例は、イミダゾールである。最も好ましいアリール置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、複素環、シアノ、シクロアルキル、およびフェノキシである。
用語ヘテロアリールとは、本明細書中で使用される場合、芳香族複素環式環系を表し、この環系は、１つの環（単環式）であっても、縮合したかまたは共有結合した複数の環（二環式、３つの環まで）であってもよい。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員環の単環式環または９〜１０員の二環式環系である。これらの環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含み得、この窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されるか、あるいはこの窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、上に示されたように、非置換であっても置換されていてもよい。好ましくは、置換されたアリール基は、４個まで、より好ましくは１個または２個の置換基で置換され、この置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、複素環またはシクロアルキルから選択される。具体的なハロ置換基としては、クロロ、フルオロおよびブロモが挙げられる。具体的なハロアルキル置換基は、トリフルオロメチルである。具体的なアルコキシ置換基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、特に、メトキシである。シクロヘキシルは、具体的なシクロアルキル置換基の例である。複素環置換基としては、ヘテロアリール基（例えば、単環式ヘテロアリール基、特に、５員ヘテロアリール基）が挙げられる。具体的な例は、イミダゾールである。最も好ましいヘテロアリール置換基は、フェニル、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、およびハロである。
Ｒ７およびＲ８がこれらが結合している窒素原子と一緒になる場合に形成される、縮合した二環式または三環式の９〜１３員環系の例は、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ヘキサヒドロインドリジノインドロニル、テトラヒドロピラノインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、ピリドインドリル、ジヒドロジベンゾアゼピニルなどである。
そうではないことが記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置）を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内である。そうではないことが記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を包含することが意図される。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられていること、あるいは炭素が１３Ｃ濃縮炭素または１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられていることを除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、当該分野で認識された手順を使用して、塩（特に、薬学的に受容可能な塩）に変換され得る。塩基との適切な塩は、例えば、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩））、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミンまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン））との塩である。内部塩がさらに形成され得る。薬学的用途のために不適切であるが、（例えば、遊離化合物またはその薬学的に受容可能な塩の単離または精製のために）使用され得る塩もまた包含される。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の受容可能な酸）から誘導される塩をいう。本発明の化合物がカルボン酸部分またはフェノール部分、あるいは塩基付加塩を形成し得る類似の部分を含む場合、塩はまた、有機塩基または無機塩基（好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、またはカリウム塩））から形成され得る。
本発明の化合物は、エステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態を包含し、これらのプロドラッグ形態は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性部分に容易に変換される。これに対応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物、または具体的には開示されないが投与の際にインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる、本明細書中で上に記載された種々の状態の処置を包含する。化合物の生物学的系への導入の際に生成する活性種として定義される、本発明の化合物の代謝産物もまた包含される。
本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ２である式Ｉの化合物である。
より好ましい化合物は、ＸがＣＯである化合物である。
好ましい化合物の別の群は、ＹがＮＲ６、ＮＲ６ＣＯまたはＯである式Ｉの化合物であり、例えば、ＹがＯである化合物、またはＹがＮＨである化合物、またはＹがＮＨＣＯである化合物である。
より好ましい化合物は、ＹがＯである化合物である。
また好ましいものは、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員環を形成している、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している原子と一緒になってピロリジンを形成している、式Ｉの化合物である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２の各々がアルキル（より好ましくはメチル）である化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１およびＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員環を形成している、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＸがＣＯまたはＣＨ２であり、そしてＹがＯである、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、ＸがＣＯであり；ＹがＯであり；そしてＲ１およびＲ２がこれらが結合している原子と一緒になって５員環を形成している、式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい化合物のうちでもとりわけ：
（３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）キノリン−５−アミン；
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
（３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
４−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェノキシ｝キノリン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
４−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
（３’Ｓ）−１’−［４−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；または
その立体異性体；あるいはその薬学的に受容可能な塩である。
有利なことに、本発明は、ＸがＣＯである式Ｉの化合物（Ｉａ）を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式ＩＩの安息香酸化合物またはベンゾイルクロリド化合物を、式ＩＩＩのピロリジンと、塩基の存在下で、必要に応じて溶媒の存在下で反応させる工程を包含する。この反応は、スキームＩに示されており、スキームＩにおいて、ＺはＯＨまたはＣｌである。
Figure 2009537542
 本発明の方法において使用するために適切な塩基は、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）または有機合成手順において酸スカベンジャーとして有用な任意の適切な有機塩基である。本発明の方法において使用するために適切な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式Ｉａの化合物を適切な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはボラン）と反応させて、所望の式Ｉｂの化合物を得ることによって容易に調製され得る。この反応は、スキームＩＩに示されている。
Figure 2009537542
 ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、反応スキームＩに記載された様式と類似の様式で、式ＩＩの安息香酸またはベンゾイルクロリドを、式ＩＶの対応するフェニルスルホニルクロリドで置き換えることによって調製され得る。例えば、式ＩＶのフェニルスルホニルクロリドは、式ＩＩＩの３−アミノピロリジンと反応して、式Ｉｃの所望の化合物を与え得る。この反応は、スキームＩＩＩに示されている。
Figure 2009537542
 同様に、ＸがＳまたはＳＯである式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物を適切な還元剤で還元して、式Ｉの対応するスルフィニル化合物またはチオ化合物を得ることによって調製され得る。
あるいは、ＸがＣＯでありＹがＮＲ６である式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、式Ｖａのブロモベンゾイルクロリドを式ＩＩのピロリジン−３−イルアミンと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））の存在下で反応させて、式ＶＩの化合物を得、そしてこの式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアミンと、パラジウムカップリング剤の存在下で反応させて、式Ｉｄの所望の化合物を得ることによって、調製され得る。この反応は、スキームＩＶに示されている。
Figure 2009537542
 Ｒ６がＨである式Ｉｄの化合物（Ｉｅ）はまた、式ＶＩＩＩのニトロベンゾイル化合物を式ＩＩＩのピロリジン−３−イルアミンと、ＤＩＥＡおよび溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させて、式ＩＸの化合物を得；式ＩＸの化合物を接触水素化により還元して式Ｘの化合物を得：そして式Ｘの化合物を式ＸＩのハロゲン化アリールと、触媒（例えば、ピリジンＨＣｌまたはパラジウム触媒）の存在下で反応させることによって、調製され得る。この反応は、スキームＶに示されている。スキームＶにおいて、ＺはＣｌまたはＯＨであり、そしてＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
Figure 2009537542
 ＸがＣＯでありＹがＮＨＣＯである式Ｉの化合物（Ｉｆ）は、本明細書中で上に記載された様式と類似の様式で調製され得る。例えば、式Ｘの化合物は、式ＸＩＩのアリール酸またはアリール酸塩化物と、塩基の存在下で反応して、式Ｉｆの所望の化合物を与え得る。アリール酸およびアリール酸塩化物に加えて、混合無水物もまた使用され得る。この反応は、スキームＶＩに示されている。スキームＩＶにおいて、ＺはＯＨまたはＣｌである。
Figure 2009537542
 有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、ヒスタミン−３レセプターに関連するかまたはヒスタミン−３レセプターにより影響を受けるＣＮＳ障害（認知障害（例えば、アルツハイマー病、中度の認知欠陥）、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、記憶の損失、睡眠障害、肥満症などが挙げられる）の処置のために有用である。従って、本発明は、ヒスタミン−３レセプターに関連するかまたはヒスタミン−３レセプターにより影響を受ける中枢神経系の障害を、これらの処置を必要とする患者において処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の、本明細書中で上に記載されたような式Ｉの化合物を供給する工程を包含する。これらの化合物は、経口投与または非経口投与によって、または治療剤を必要とする患者への治療剤の効果的な投与であることが公知である任意の通常の様式で、供給され得る。
用語「供給する」とは、本発明により包含される化合物または物質を供給することに関して本明細書中で使用される場合、このような化合物もしくは物質を直接投与すること、あるいは身体内で当量のこの化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを表す。
本発明の方法としては、以下が挙げられる：統合失調症の処置のための方法；記憶、認知もしくは学習の欠乏、または認知障害に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病または注意欠陥過活動性障害）の処置のための方法；中度の認知障害の処置のための方法、発育障害（例えば、統合失調症）の処置のための方法；睡眠障害または他の任意のＨ３レセプターに関連もしくは関係するＣＮＳ障害もしくは疾患の処置のための方法。
１つの実施形態において、本発明は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ（注意欠陥障害またはＡＤＤとしてもまた公知））を、小児と成人との両方において処置するための方法を提供する。従って、この実施形態において、本発明は、小児患者における注意欠陥障害を処置するための方法を提供する。
従って、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）における、上に列挙された状態の各々の処置のための方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の、本明細書中で上に記載されたような式Ｉの化合物を供給する工程を包含する。これらの化合物は、経口投与または非経口投与によって、または治療剤を必要とする患者への治療剤の効果的な投与であることが公知である任意の通常の様式で、供給され得る。
本発明はまた、ヒスタミン−３レセプターに関連するかまたはヒスタミン−３レセプターにより影響を受ける中枢神経系障害を処置するための医薬の製造における、本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物の使用を提供する。この中枢神経系障害は、例えば、認知障害、発育障害、または睡眠障害であり得、特に、認知障害であり得る。具体的な障害としては、アルツハイマー病；学習障害；注意欠陥障害；および統合失調症が挙げられる。
本発明は、Ｈ３レセプターを阻害するための医薬の製造における、本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
特定のＣＮＳ障害の処置において供給される治療有効量は、処置される特定の状態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、担当医の判断などによって変動し得る。一般に、毎日の経口投与のために有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり得、そして非経口投与のための有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
実際の実施において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を、固体形態または液体形態で、ニートでかまたは１種以上の従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤と組み合わせてかのいずれかで投与することによって、供給される。従って、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の本明細書中で上に記載されたような式Ｉの化合物とを含有する薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する組成物に関する。このような組成物としては、中枢神経系の疾患状態または状態を処置または制御するための薬学的組成物が挙げられる。特定の実施形態において、これらの組成物は、１種以上の式Ｉの化合物の混合物を含有する。
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する組成物に関する。このような組成物は、受容可能な薬学的手順に従って調製される。薬学的に受容可能なキャリアとは、その処方物中の他の成分と適合性であり、生物学的に受容可能である、キャリアである。
式Ｉの化合物は、経口的または非経口的に、ニートでかまたは従来の薬学的キャリアと組み合わせて投与され得る。適用可能な固体キャリアは、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１種以上の物質を含み得る。散剤において、キャリアは、微細に分割された固体であり、この固体は、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、そして望ましい形状およびサイズに締固めされる。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適切な固体キャリアとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点蝋およびイオン交換樹脂が挙げられる。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、小児への投与のために適切な崩壊性錠剤処方物として提供される。
液体キャリアは、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。活性成分は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、これらの両方の混合物、または薬学的に受容可能な油もしくは脂肪）中に溶解または懸濁され得る。液体キャリアは、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または浸透調節剤）を含有し得る。経口投与および非経口投与のために適切な液体キャリアの例としては、水（特に、上記添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる）および他の誘導体、ならびに油（例えば、官能基化されたヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチル酸イソプロピル）であり得る。滅菌液体キャリアが、非経口投与のための滅菌液体形態の組成物において使用される。加圧された組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な推進剤であり得る。
特定の実施形態において、組成物が小児への投与のために適切である、液体薬学的組成物が提供される。他の実施形態において、この液体組成物は、シロップまたは懸濁剤である。
滅菌液剤または懸濁剤である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって投与され得る。滅菌液剤はまた、静脈内投与され得る。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
式Ｉの化合物は、従来の坐剤の形態で、直腸投与または窒投与され得る。鼻内または気管支内での吸入または吹き込みによる投与のためには、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に処方され得、次いで、この溶液は、エアロゾルの形態で利用され得る。式Ｉの化合物はまた、経皮パッチの使用によって経皮投与され得る。このパッチは、活性化合物およびキャリアを含有し、このキャリアは、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、そして皮膚を通して血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にする。このキャリアは、多数の形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞デバイス）を採り得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの、粘性液体または半固体のエマルジョンであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された、吸収性粉末からなるペーストもまた適切であり得る。種々の閉塞デバイス（例えば、キャリアありまたはなしで活性成分を収容するレザバを覆う半透膜、あるいは活性成分を含有するマトリックス）が、活性成分を血流中に放出するために使用され得る。他の閉塞デバイスは、文献中で公知である。
好ましくは、薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤として）である。このような形態において、この組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。この単位投薬形態は、パッケージされた組成物（例えば、パッケージされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含有するサシェ剤）であり得る。この単位投薬形態は、例えば、カプセル自体もしくは錠剤自体であり得るか、またはパッケージ形態の適切な数の任意のこのような組成物であり得る。
患者に供給される治療有効量の式Ｉの化合物は、投与されるもの、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与の様式などに依存して変動する。治療用途において、式Ｉの化合物は、状態を罹患する患者に、この状態およびその合併症の症状を処置するかまたは少なくとも部分的に処置するために充分な量で供給される。これを達成するために充分な量は、本明細書中で先に記載されたような「治療有効量」である。特定の症例の処置において使用されるべき投薬量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数としては、特定の状態、ならびに患者の大きさ、年齢、および応答パターンが挙げられる。一般に、出発用量は、１日あたり約５ｍｇであり、１日の用量を次第に１日あたり約１５０ｍｇまで増加させ、その患者における所望の投薬レベルを供給する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、インビボで代謝によって（例えば、加水分解によって）式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当該分野において公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編），「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，第５章，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されるものである。
より明瞭な理解のために、本発明をより明瞭に説明する目的で、本発明の具体的な実施例が本明細書中で以下に記載される。以下の実施例は、単に説明であり、本発明の範囲および基礎の原理をいかなる方法でも限定すると理解されるべきではない。用語ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよびプロトン核磁気共鳴を表す。用語ＭＳは、質量分析を表し、（＋）は、Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収を一般に与えるポジティブモードを表し、ここでＭは、分子量である。全ての化合物は、少なくともＭＳおよびＮＭＲにより分析された。用語Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。用語ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯおよびＴＨＦは、それぞれ、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランを表す。他に記載されない限り、全ての部は重量部である。
（実施例１）
（１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製）
Figure 2009537542
 工程１。Ｂｏｃ保護された３−アミノピロリジン（１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジブロモブタン（１．２当量，１．７ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２当量）とトルエン中で混合し、そして加熱温度で１６時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得る。
工程２。残渣（１ｇ，粗製，理論値約４．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中２ＮのＨＣｌと一緒に、脱保護が完了するまで３時間攪拌する。この反応混合物を濾過して、３−（ピロリジノ）ピロリジンＨＣｌ塩生成物をその結晶形態で得る。
工程３。３−（ピロリジノ）ピロリジンのＨＣｌ塩（０．４４ｇ，２．１ｍｍｍｏｌ）と４−フェノキシ安息香酸（０．３４ｇ，１．６ｍｍｍｏｌ）との、ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌混合物を、０．８５ｍＬのトリエチルアミンで室温で処理する。この反応混合物を固体のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィーで分離し、そしてエーテル中のＨＣｌで処理して、表題化合物を白色固体として得る（ＮＭＲ分析およびＭＳ分析により同定する）。
（実施例２）
（１−（４−アミノベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンの調製）
Figure 2009537542
 ４−アミノ安息香酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を、室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得る（ＮＭＲ分析により同定する）。
（実施例３）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−フェニルキナゾリン−４−アミンの調製）
Figure 2009537542
 工程１。４−ニトロベンゾイルクロリド（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の溶液に、室温で３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を室温で２時間攪拌し、そして減圧中で濃縮して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジンを得る（ＨＰＬＣ分析およびＭＳ［２６４．３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］分析により同定する）。
工程２。工程１において得た３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン（２．４ｇ，粗製）をメタノールに溶解し、ヒドラジン（５ｍＬ）およびラネーニッケル（水中懸濁物、約１ｇ）で順に処理し、室温で４時間攪拌し、そしてセライトに通して濾過する。そのフィルターケーキをメタノールで洗浄する。その濾液を合わせ、そして濃縮して、１−（４−アミノベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを淡褐色油として得る（ＨＰＬＣ分析およびＭＳ［２３４．５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］分析により同定する）。
工程３。１−（４−アミノベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（４６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フェニルキナゾリン（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、エトキシエタノール中の混合物を、１３５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯとメタノールと水との混合物に溶解し、逆相半分取ＨＰＬＣ（半分取ＨＰＬＣ条件：Ａ＝水中０．０２％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル中０．０２％ ＴＦＡ，１０−９５％ Ｂ，８分，３４ｍＬ／分，５０℃，２１５ｎｍ検出，Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＴＭ ２０×５０ｍｍカラム）により精製して、表題化合物を白色粉末（１５ｍｇ）として得る（ＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する）。保持時間２．６９分；ＭＳ［４３８．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例４〜１０）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−ヘテロアリール−４−アミン化合物の調製）
Figure 2009537542
 実施例３の工程３に記載された同じ手順を本質的に使用し、そして適切なヘテロアリールクロリドＲ３−Ｃｌを使用して、表Ｉに示される化合物を得、そしてＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する。ＨＰＬＣ条件は、実施例３において使用された条件と同じである。
Figure 2009537542
 （実施例１１）
（１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの調製）
Figure 2009537542
 １−（４−アミノベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾチオフェン（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ，３４ｍｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＣＴＣ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱し、そして減圧中で濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯとメタノールと水との混合物に溶解し、逆相半分取ＨＰＬＣ（半分取ＨＰＬＣ条件：Ａ＝水中０．０２％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル中０．０２％ ＴＦＡ，１０−９５％ Ｂ，８分，３４ｍＬ／分，５０℃，２１５ｎｍ検出，Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＴＭ ２０×５０ｍｍカラム）により精製して、表題化合物を白色粉末（１１ｍｇ）として得る（ＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する）。保持時間２．６２分；ＭＳ［３６６．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例１２）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミンの調製）
Figure 2009537542
 工程１。４−ブロモベンゾイルクロリド（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．１４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を室温で２時間攪拌し、エーテルで希釈し、そして濾過する。そのフィルターケーキをエーテルで洗浄し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、攪拌し、そして濾過する。このフィルターケーキをエーテルで洗浄し、そして石油エーテルから再結晶して、１−（４−ブロモベンゾイル）−３−ジメチルアミノピロリジンを白色粉末（１．５ｇ）として得る（ＮＭＲ分析により同定する）。
工程２。１−（４−ブロモベンゾイル）−３−ジメチルアミノピロリジン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、およびＣＴＣ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱し、そして減圧中で濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯとメタノールと水との混合物に溶解し、逆相半分取ＨＰＬＣ（半分取ＨＰＬＣ条件：Ａ＝水中０．０２％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル中０．０２％ ＴＦＡ，１０−９５％ Ｂ，８分，３４ｍＬ／分，５０℃，２１５ｎｍ検出，Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＴＭ ２０×５０ｍｍカラム）により精製して、表題化合物を白色粉末（１１ｍｇ）として得る（ＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する）。保持時間１．７４分；ＭＳ［３６８．６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例１３〜１６）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−ヘテロアリール−４−アミン化合物の調製）
Figure 2009537542
 実施例１２の工程２に記載された同じ手順を本質的に使用し、そして適切なヘテロアリールアミンＲ３−ＮＨ２を使用して、表ＩＩに示される化合物を得、そしてＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する。ＨＰＬＣ条件は、実施例１２において使用された条件と同じである。
Figure 2009537542
 （実施例１７）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）キノリン−２−カルボキサミドの調製）
Figure 2009537542
 １−（４−アミノベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン（４６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、キノリン−２−カルボニルクロリド（３８ｍｇ，０．２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を室温で５時間攪拌し、そして減圧中で濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯとメタノールと水との混合物に溶解し、そして逆相半分取ＨＰＬＣ（実施例１に記載された同じＨＰＬＣ条件を使用する）により精製して、表題化合物を白色粉末（１０ｍｇ）として得る（ＨＰＬＣ分析および質量分析により同定する）。保持時間ＭＳ［３６６．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例１８〜３３）
（Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アリール−カルボキサミド化合物およびＮ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ヘテロアリール−カルボキサミド化合物の調製）
Figure 2009537542
 実施例１７に記載された同じ手順を本質的に使用し、そして所望のアリール酸クロリドまたはヘテロアリール酸クロリドを使用して、表ＩＩＩに示される化合物を得、そしてＮＭＲ分析および質量分析により同定する。ＨＰＬＣ条件は、実施例１に記載された条件と同じである。
Figure 2009537542
Figure 2009537542
 （実施例３４）
（（３’Ｓ）−１’−［４−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製）
Figure 2009537542
 工程１）（３’Ｓ）−１’−（４−フルオロベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン
４−フルオロ安息香酸（１．５ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：ＤＭＦ（４：１）中の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４．１３ｇｍ，１２．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５．４１ｇ，５３．５５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてジクロロエタン：ＤＭＦ（４：１）中の（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン（２．５２ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。相を分離した。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相および抽出物を合わせ、水および飽和水性塩化ナトリウムで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’Ｓ）−１’−（４−フルオロベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン（５７％）を白色固体として得た。
工程２）（３’Ｓ）−１’−［４−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩
（３’Ｓ）−１’−（４−フルオロベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン（０．０１１ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液をｍ−クレゾール（０．１２７ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波放射により１５０℃で２０分間加熱し、そして室温まで冷却した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，メタノール：ジクロロメタン５：９５）により精製して、表題生成物の遊離アミンを黄色油状物として得た。この油状物をイソプロパノールおよびジエチルエーテル（１：１０）に溶解し、ジエチルエーテル中１．０ＮのＨＣｌで処理し、そして濾過した。そのフィルターケーキを乾燥させて、表題生成物を黄色固体として得た（０．０２１ｇ（１６％）、ＮＭＲ分析および質量分析により同定した）。ＭＳ［３５１．３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例３５〜４３）
（（３’Ｓ）−１’−［４−（置換フェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩化合物の調製）
Figure 2009537542
 実施例３４の工程２に記載された同じ手順を本質的に使用し、そして所望のフェノールを使用して、表ＩＶに示される化合物を得、そしてＮＭＲ分析および質量分析により同定した。
Figure 2009537542
 （実施例４４）
（（３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製）
Figure 2009537542
 １００ｍｇの（３’Ｓ）−１’−（４−フルオロベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン（０．４ｍｍｏｌ）、１．５当量のフェノールおよび２．０当量の炭酸セシウムの、１ｍＬのＤＭＦ中の混合物を、ＣＥＭマイクロ波容器中で１０分間照射する。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物の遊離アミンを得る。この遊離アミンをエーテル性ＨＣｌで処理し、そして減圧中でエバポレートにより乾固させて、表題生成物を得、ＮＭＲ分析および質量分析により同定する。［Ｍ＋Ｈ］３３７．４。
（実施例４５〜５３）
（（３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジンの調製）
Figure 2009537542
 実施例４４に記載された同じ手順を本質的に使用し、そして所望の置換フェノール試薬を使用して、表Ｖに示される化合物を得、そしてＮＭＲ分析および質量分析により同定した。
Figure 2009537542
 ＊フッ素の移動が１回より多く起こった場合に副生成物として単離される。
（実施例５４）
（ヒトヒスタミンＨ３レセプター細胞株におけるメチルヒスタミン結合の評価）
ヒスタミン３（Ｈ３）レセプターに対する試験化合物の親和性を、以下の様式で評価する。適切にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳおよびＧ−４１８（５００ｕｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をこのプレートから掻き取り、遠心分離管に移し、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＴ７ Ｐｌｕｓ遠心分離機中での遠心分離（２０００ｒｐｍ，１０分間，４℃）によりＰＢＳ中で１回洗浄する。得られたペレットを−８０℃で、使用の準備ができるまで保存する。細胞を緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．５））中に再懸濁させ、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーに入れ、１０回ダウンシング（ｄｏｕｎｃｉｎｇ）して細胞を均質化する。この均質化したものを遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＴ７ Ｐｌｕｓ，１８００ｒｐｍ，１０分間，４℃）により沈降させる。その上澄をＣｏｒｅｘ管に入れ、そして遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ５ｃ Ｐｌｕｓ，１７，０００ｒｐｍ，２０分間，４℃）により沈降させる。そのペレットを緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５））中に再懸濁させる。タンパク質濃度（ｕｇ／ｕｌ）を、Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎを使用して決定する。結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、総体積２５０ｕＬで設定する。非特異的結合を、１０ｕＭクロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）の存在下で決定する。放射性リガンドの最終濃度は、１ｎＭである。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ２０００を使用して試験化合物を系列希釈し、最終的に約１００ｕＭ〜１００ｐＭの範囲にする。膜を緩衝液中に懸濁させ、５の出力設定に設定したＶｉｔｒｉｓ機械的ホモジナイザーを使用して２回の１０秒間のバーストで均質化する。１０μｇの膜を各ウェルに添加する。３０℃で１時間のインキュベーション後、氷冷緩衝液の添加によりこの反応を停止させ、そしてＰａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてＧＦ／Ｂフィルタ（１％ ＰＥＩに１時間予め浸漬した）を通して迅速に濾過する。このプレートを３７℃で１時間乾燥させ、そして６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔを各ウェルに添加する。１つのウェルあたりのＣＰＭをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで測定する。Ｋｉ値をｎＭ単位で決定する。Ｋｉを、ＩＣ５０（すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える競合リガンドの濃度）から計算する。ＣＰＭ値を、特異的結合の％として表し、そして化合物濃度に対してプロットする。４パラメータの論理フィットを使用して曲線をあてはめ、そしてＩＣ５０値を決定する。これから、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：ｐＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）（ここでＬは、アッセイにおいて使用した遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、レセプターに対する放射性リガンドの解離定数である。）を使用してＫｉを計算する。Ｌは、希釈された放射性リガンドのアリコートを計数することにより各実験について決定され（各ウェルに添加された放射性リガンドに対応する）、そしてＫｄは、この細胞株／放射性リガンドについて、同一の条件下で以前に決定されている。
（ヒスタミンレセプターＨ３拮抗活性についてのサイクリックＡＭＰアッセイ）
安定なＨ３細胞を、実験まで組織培養フラスコ中で、高グルコース、１０％ ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、５００ｕｇ／ｍｌ ＧＹ１８を含むＤＭＥＭ中に維持する。培養培地を除去し、そして細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋および５００μＭのＩＢＭＸを含むＰＢＳで２回洗浄する。次いで、このフラスコの側面を叩くことにより細胞を剥がし、そして同じ緩衝液中に再懸濁させる。１つのウェルあたり２０００個の細胞を、総体積３０μＬで、１μＭのヒスタミンおよび１０μＭのフォルスコリンおよび種々の濃度の化合物と一緒に９６ウェルプレート中で、３０℃で３０分間インキュベートする。最終的な試験化合物の濃度は、全対数希釈物において、１０−４Ｍ〜１０−９．５Ｍの範囲である。サイクリックＡＭＰレベルを、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキット（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ製、カタログ番号９０００４１）を使用して、製造業者の指示に従って測定する。化学発光信号を、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して検出する。
サイクリックＡＭＰレベルを、１０μＭのフォルスコリンおよび１００ｎＭのヒスタミンを与えられたコントロール細胞においては０％とみなし、そして１０ｕＭのフォルスコリンおよび１００ｎＭのヒスタミンおよび１μＭのクロベンプロピットを与えられた細胞においては１００％とみなす。データをコントロールの％として表し、そしてＰｒｉｚｍソフトウェアを使用して分析する。Ｋｂ値を、式ＫＢ＝ＥＣ５０またはＩＣ５０／［１＋（リガンド／Ｋｄ）］を使用して計算する。そのデータを以下の表ＶＩに示す。
表ＶＩに関して
Ａ＝１０ｎＭ以下
Ｂ＝１０．１ｎＭ〜５０．０ｎＭ
Ｃ＝５０．１ｎＭ〜１００ｎＭ
Ｄ＝１００ｎＭより高濃度
Figure 2009537542
Figure 2009537542
Figure 2009537542

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009537542
     の化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯｍであり；
    ＹはＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯまたはＳＯｐであり；
    ｍおよびｐは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数であり；
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成し；
    Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８、またはアリール基もしくはヘテロアリール基であり、各基は必要に応じて置換されており、ただし、ＹがＮＲ６、ＯまたはＳＯｐである場合、Ｒ３は、アリール基またはヘテロアリール基でなければならず、各基は必要に応じて置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり、各々は必要に応じて置換されており；
    Ｒ６およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり；そして
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個から３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換された縮合二環式もしくは三環式の９員〜１１員の環系を形成する、
    化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
  2. ＸがＣＯまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、またはＯである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸがＣＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. （３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−フェニルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イソキノリン−１−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
    １−［４−（１−ベンゾチエン−３−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；
    ３−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ナフトアミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４−シクロヘキシル−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−フェノキシベンズアミド；
    Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）キノリン−５−アミン；
    １−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    １−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    （３’Ｓ）−１’−（４−フェノキシベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    ４−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェノキシ｝キノリン；
    （３’Ｓ）−１’−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
    ４−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−［４−（２−メチルフェノキシ）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−｛４−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
    （３’Ｓ）−１’−｛４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
    それらの立体異性体；および
    それらの薬学的に受容可能な塩
    のうちの一つである、請求項１に記載の化合物。
  8. ヒスタミン−３に関連するか、またはヒスタミン−３により影響を受ける中枢神経系障害の処置を必要とする患者における、該処置のための方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項で特許請求される式Ｉの化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩を供給する工程を包含する、方法。
  9. 前記障害が、認知障害、発達障害、または睡眠障害である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記障害が、認知障害である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記障害が、アルツハイマー病；学習障害；注意欠陥障害；および統合失調症からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｈ３レセプターの阻害のための方法であって、該方法は、該レセプターを、有効量の請求項１〜７のいずれか一項で特許請求される式Ｉの化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
  13. 薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の請求項１〜７のいずれか一項で特許請求される式Ｉの化合物、またはその立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物。
  14. 請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、塩基の存在下で、必要に応じて溶媒の存在下で、式ＩＩ
    Figure 2009537542
     （式中、ＺはＣｌまたはＯＨであり、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて記載される通りである）の化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2009537542
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて記載される通りである）のアミンと反応させる工程を包含する、
    プロセス。
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