TW200811165A - N-benzoyl- and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists - Google Patents

N-benzoyl- and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists Download PDF

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Magda Asselin
Joseph Raymond Stock
Ji-In Kim
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Description

200811165 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 組織胺-3(H3)受體為四種組織胺受體亞型（ΙΠ-Η4)中之 一者，其均為受體之較大G蛋白偶合受體（GCPR)超家族之 成員。Η3受體主要表現於中樞神經系統中。在大腦中，其 位於與學習及記憶相關之區域中，諸如大腦皮質、海馬區 及紋狀體。Η3受體作為自身受體及異源受體而用以調節組 織胺及其他神經傳遞素之釋放。在皮質内，Η3受體似乎直 接調節GABΑ自皮層中間神經元之釋放。Η3受體之拮抗作 用導致GAB A釋放降低及皮層膽鹼能系統之抑制解除，從 而導致乙醢膽驗含量增加（Bacciottini，L.等人，Behavioral Brain Research，124，2001 · 183-194)。除直接調節膽驗能 神經傳遞之外，已展示H3受體調節多巴胺、血清素及去甲 腎上腺素之釋放（Leurs， R.等人，Trends in Pharmacological Sciences，19，1998, 177-183)。人類死後 研究表明，大腦組織胺含量降低可直接或經由膽鹼能系統 促成阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)中所發生之認知衰 退（Panula，P·等人，Neuroscience，82，1998, 993-997)。已 報導H3促效劑在諸如目標識別、被動回避（Blandina，P.等 人，British Journal of Pharmacology, 119(8), 1996, 1656-1664)及社會性嗅覺記憶（Prast，H.等人，734，1996· 316-318)之各種任務中使記憶受損，而已報導Η3拮抗劑救 治藥理學上或遺傳學上所產生之損傷，亦即Miyazaki，S. 等人，Life Sciences，61，1997, 355-361 ; Meguro，Κ·，等 120829.doc 200811165 人，Pharmacology, Biochemistry and Behavior，50，1995, 321-325 ; Fox，G. B.等人，Behavioral Brain Research，131， 2002, 151_161 ;及 Komater，V· A·等人，Psychopharmacology， 167, 2003, 363-372 ° 累積神經解剖學、神經化學、藥理學及行為資料證明以 下概念：H3受體拮抗劑可改善諸如輕度認知障礙及阿茲海 默氏症之疾病病況中的認知表現且可對治療注意力不足過 動症（ADHD)、精神分裂症、肥胖症及睡眠障礙具有治療 價值。 因此，本發明之目的在於提供作為H3受體抑制劑且適用 於作為在治療多種與H3受體有關或受H3受體影響之中樞 神經系統病症中之治療劑的化合物。 本發明之另一目的在於提供適用於治療與H3受體有關或 受H3受體影響之中樞神經系統病症的治療方法及醫藥組合 物。 本發明之特徵為，所提供之化合物亦可適用於進一步研 究及說明H3受體。 【發明内容】 本發明提供式I之N-苯甲醯基吡咯啶-3-基胺化合物或N-苄 基吡咯啶-3-基胺化合物： 120829.doc 200811165
Ri、rR2
r3 (I) ， 其中 X為 CO、ch2或 som ; Y為 NR6、NR6CO、0或 SOp ; m及p各自獨立地為〇或l或2之整數； 1^及化2各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基或心及！^ 可與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之4至7 員環，該環視情況含有一或兩個選自Ν、0或S之其他雜原 子； R3為NR^Rs或各自視情況經取代之芳基或雜芳基，其限 制條件為當Y為NR6、〇或SOp時則R3必須為各自視情況經 取代之芳基或雜芳基； R4及R5各自獨立地為Η、鹵素、OR9或各自視情況經取 代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基； R6及R9各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基；且 R7及Rs與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代 之稠合雙環或三環9至13員環系，該環系視情況含有丨至3 120829.doc 200811165 個選自N、0或S之其他雜原子；或 其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供適用於治療性治療與組織胺-3受體有關或 受組織胺-3受體影響之中樞神經系統病症的方法及組合 物。 【實施方式】 阿茲海默氏症（AD)之特徵在於記憶及認知功能進行性喪 失且為老年時癡呆之最常見病因。咸信AD影響全世界約 1.5-2千萬人。對AD之治療目標除逆轉疾病過程之外為改 善或至少減緩記憶及認知喪失且保持患有輕度至中度疾病 之患者中的獨立功能。AD特徵在於大量缺乏神經傳遞素 功能（M6ller，H-J.5 European Neuropsychopharmacology, 9, 1999，S53-S59)，人類死後研究進一步表明大腦組織胺含 量降低可直接或經由膽鹼能系統促成與AD相關之認知衰 退（Panula，P.等人，Neuroscience，82，1998, 993-997)。已 報導組織胺-3(H3)受體拮抗劑救治藥理學上或遺傳學上所 產生之損傷（Miyazaki，S.等人，Life Sciences，61，1997, 355-361 ; Meguro，Κ·等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995, 321-325 ; Fox, G. B.等人， Behavioral Brain Research, 131，2002, 151-161 ;及
Komater, V. A.等人，Psychopharmacology, 167，2003, 363_3 72)。神經解剖學、神經化學、藥理學及行為資料支 持以下看法·· H3受體拮抗劑可改善諸如輕度認知障礙及阿 茲海默氏症之疾病病況中的認知表現且可對治療注意力不 120829.doc 200811165 足過動症（ADHD)、精神分裂症、肥胖症及睡眠障礙具有 治療價值。為此，認真地尋找抑制H3受體且充當H3拮抗 劑之化合物。 目前令人驚訝地發現，式I之N-苯甲醯基吡咯啶_3_基胺 化合物及N-苄基吡咯啶_3_基胺化合物證明H_3親和力以及 顯著的亞型選擇性及作為H-3拮抗劑之功能。有利的是， 該等式I化合物為治療與H-3受體相關或受h-3受體影響之 中樞神經糸統（CNS)病症的有效治療劑。因此，本發明提 供式I之N-苯甲醯基吡咯啶·3_基胺化合物或N—苄基吡咯 σ定-3 -基胺化合物：
R3 其中 X為 CO、CH2或 som ; Y為 nr6、NR6CO、〇 或 sop; m及p各自獨立地為ο或1或2之整數；
Ri及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基或1^及112 可與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之4至7 員環，該環視情況含有一或兩個選自Ν、〇或S之其他雜原 120829.doc -10- 200811165 子； R3為nr7r8或各自視情況經取代之芳基或雜芳基 制條件為當丫為抓6、〇或S〇p時則1必須為各自視情= 取代之芳基或雜芳基； 各自獨立地為H、鹵素、qR9或各自視情況經取 代之烧基、烯基、块基、環炫基、環雜院基、芳基或雜芳 基； R6及R9各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基；且 R7及R8與其所連接之原子結合在—起形成視情況經取代 之稠合雙環或三環9至13員環系，該環系視情況含有⑴ 個選自N、0或s之其他雜原子；或 其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解申言青專利範圍涵蓋所有可能之立體異構體及前 藥。此外，除非另有說明，否則預期各烷基、烯基、炔 基、裱烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基視情況經取代。 視情況經取代之部分可經一或多個取代基取代。視情況 存在之取代基可為彼等通常用於開發醫藥化合物或改良該 等化合物以影響其結構/活性、持久性、吸收性、穩定性 或其他有利特性之取代基中的一或多者。該等取代基之特 定實例包括lS素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、 羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、齒烷氧基、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、甲醯基、烷氧基羰基、羧基、烷醯基、 烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺曱醯基、烷基醯 胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、雜環基或環烷基， 120829.doc -11- 200811165 較佳為鹵素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作說 月否則通常可存在〇-4個取代基。當上述取代基中之任 一者表示或含有烷基取代基時，其可為直鏈或支鏈且可含 有至多12個碳原子、較佳至多6個碳原+、更佳至多4個碳 原子。 如本文令所用，術語烷基包括（Cl_Ci())直鏈及（C3_Ci2)支 鏈(除非另作定義，否則)單價飽和烴部分。烷基較佳為低 碳烷基，亦即Cl_C0直鏈烷基或支鏈烷基、更佳 直鏈烷基或CyC：4支鏈烷基。飽和烴烷基部分之實例包括 (但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基' 第丁基異丁基、第一丁基、高碳同系物（諸如正戊 基、正己基）及其類似基團之化學基團。彼等視情況經取 代之烷基特定包括於烷基之定義中。合適之烷基取代包括 (但不限於）CN、OH、NR10Rn、鹵素、苯基、胺甲醯基、 羰基、烷氧基或芳氧基。 如本文中所用，術語_烷基表示具有1至2n+l個可相同 或不同之鹵素原子的基團CnH2n+i。_烷基之實例包括 CP3 ' CH2C1、C2H3BrC卜 C3H5F2或其類似基團。 如本文中所用，術語幽素表示氟、氯、溴及碘。 如本文中所用，術語浠基係指含有至少一個雙鍵之 (CrCiG)直鏈或（CyCiG)支鏈單價烴部分。該等烴烯基部分 可為單或多不飽和的且可以E或z構型存在。本發明之化合 物意欲包括所有可能之E&z構型。烯基較佳為C2_C6直鏈 烯基或CrC6支鏈烯基、更佳C2_C4直鏈烯基或支鏈烯 120829.doc -12· 200811165 土單或夕不飽和烴烯基部分之實例包括（但不限於）諸如 乙烯基、2-丙稀基、異丙婦基、巴豆基、2異戊稀基、丁 二(丁二烯基）、2,4_ 戊二烯基、3_(1，4_ 戊二烯基) 及同石反同系物、異構體或其類似基團之化學基團。 如本說明書及申請專利範圍中所用，術語炔基表示具有 • 至少一個參鍵之（C2-Ci〇)直鏈或（C3-C1G)支鏈單價烴部分。 忒等烃炔基部分可為單或多不飽和的且可以£或Z構型存 、 在。本發明之化合物意欲包括所有可能之E及Z構型。炔基 較佳為低碳炔基，亦即Ci_C6直鏈炔基或c3_C6支鏈炔基、 更佳C! C4直鏈炔基或cs_C4支鏈炔基。單或多不飽和烴炔 基部分之實例包括（但不限於）丙炔基、丁炔基、丨，3_丁二 炔基、戊炔基、己炔基或其類似基團。 如本文中所用，術語環烷基係指具有3_1〇個碳原子（例 如3-6個碳原子）之單環、雙環、三環、稠合、橋接或螺單 4貝飽和煙部分。環烧基部分之實例包括（但不限於）諸如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降搐基、金
W 烷基、螺[4·5]癸基或其類似基團之化學基團。 如本文中所用，術語環雜烷基表示5至7員環烷基環系， 該環系含有1、2或3個可相同或不同之選自ν、〇或S之雜 原子且視情況含有一個雙鍵。包括於本文中所表示之術語 中之環雜烷基環系的實例為下列環，其中&為NR，、〇或s 且R’為Η或如上文所定義之可選取代基： 120829.doc -13- 200811165 如本文中所用，術語芳基係指具有至多20個碳原子之芳 知反裏邛刀’其可為單個環（單環）或铜合到一起或共價鍵 聯之多個環（雙環、至多三環）。具有6至12個碳原子之芳基 較佳。芳基部分之實例包括（但不限於）諸如苯基、卜萘 基、2-萘基、聯苯基、蒽基、菲基、苐基、二氫茚基、二 風苊基或其類似基團之化學基團。芳基尤其較佳為苯基及 萘基。 如上所指出，芳基可為未經取代或經取代的。經取代之 芳基較佳經至多四個、更佳一或兩個選自處素、氰基、烷 基、鹵烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、雜環或環烷基之取 代基取代。特定_基取代基包括氣、氟及溴。特定_烷基 取代基為三氟甲基。特定烷氧基取代基包括甲氧基及乙氧 基，尤其甲氧基。環己基為特定環烷基取代基之實例。雜 環取代基包括雜芳基，例如單環雜芳基，尤其5員雜芳 基。特定實例為咪唑。最佳芳基取代基為烷基、烷氧基、 鹵基、雜環、氰基、環烷基及苯氧基。 如本文中所用，術語雜芳基表示芳族雜環系，其可為單 個環（單環）或稠合到一起或共價鍵聯之多個環（雙環、至多 三環）。雜芳基較佳為5至6員單環或9至1〇員雙環系。該^ 環可含有…個選自氮、氧或硫之雜原子，其中氮或：原 120829.doc 200811165 子視it况ι氧化或鼠原子視情況經四級化。雜芳基部分之 實例包括（但不限於）諸如咬喃、喧吩…比洛、吼唾 唾…惡。坐、異嚼唾、心坐、異㈣…惡二唾、三唾…比 咬、嘧啶、吡嗪、噠嗥、 ’、本幷π米嗤、苯幷嚼嗤、苯幷显嗓 唑、苯幷噻唑、苯幷咬 " m 本幷噻吩、噻嗯、二苯幷 南、《*本幷σ塞吩、〇弓丨蜂 ι2 . ^ 坐、喧琳、異哇琳、喧唾琳、 圭若琳、17示呤或其類似物之雜環。 上所才曰dj雜方基可為未經取代或經取代的。經取代 之芳基較佳經至多四個、更佳-或兩個選自幽素、氰基、 燒基、院氧基、苯基、苯氧基、雜環或環燒基之 2代基取代。特定i基取代基包括氣、氟㈣。特定函院 代基為二^甲基。特定烧氧基取代基包括甲氧基及乙 乳土尤其甲乳基。環己基為特定環燒基取代基之實例。 基包㈣芳基’例如單環雜芳基，尤其5員雜芳 二广：實例為咪唑。最佳雜芳基取代基為苯基、齒烷 基、烷基、烷氧基及齒基。 人與其所連接之氮原子結合在一起時所形成之稠 :至ΐ3Μ環系的實例為，朵基、十坐基、苯 幷咪唑基、四氫咔唑基、六 秦幷吲ϋ木酮基、四氫哌喃 幷吲％基、氮雜吲哚基、咪 ..^ 幷比定基、吲哚啉基、四氫 圭琳基、口比啶幷吲哚基、二 團。 乳一本幷鼠呼基或其類似基 除非另作說明，否則本文中 姓媸々私士 所描述之結構亦意欲包括該 、、、口 立體化學形式，亦即對於各不對稱中心而言之 120829.doc 200811165 R/S構型。因此，本發明化合物之單4體化學異構^ 對映士構及非對映異構混合物均在本發明之範嘴内。除 乍兄月$則本文中所描述之結構亦意欲包括其差異 在二中所出現之一或多個同位素富集原子之化合物。舉 山σ除了以氘或氣替換氫或以富集13C或14C之碳替換 厌乂外部仍具有本發明結構之化合物亦屬於本發明之範疇 内0
可使用此項技術認可之程序將本發明之化合物轉化成 鹽，詳言之醫藥學上可接受之鹽。與鹼形成之合適鹽為 (例如)至屬鹽’諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀 疏或鎂鹽，A與氨或諸％以下各物之有機胺形成之鹽··嗎 啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶、單、二或三低碳烷基胺 (例如乙基_第三丁胺、〕乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁 胺或二甲基丙胺）或單、二或三羥基低碳烷基胺（例如單、 一或一乙醇胺）。此外可形成内鹽。亦包括不適用於醫藥 用返但可用於（例如）分離或純化游離化合物或其醫藥學上 可接文之鹽的鹽。如本文中所用，當本發明之化合物含有 鹼性部分時，術語，，醫藥學上可接受之鹽，，係指衍生自以下 有機酸及無機酸之鹽：諸如乙酸、丙酸、乳酸、擰檬酸、 酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁 桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝 酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯續酸、樟腦 石黃酸及類似之已知可接受之酸。當本發明之化合物含有竣 酸_或酚系部分或能夠形成鹼加成鹽之類似部分時，鹽亦 120829.doc -16 - 200811165 可由有機鹼及無機鹼形成，較佳為形成鹼金屬鹽，例如鈉 鹽、裡鹽或奸鹽。 本發明之化合物包括s旨類、胺基甲酸g旨類或其他習知前 藥形式’其通常為本發明之化合物之官能性衍生物且於活 體内易於轉化成本發明之活性部分。因此，本發明之方法 包含使用式I化合物或並未特別揭示但在投與後於活體内 轉化成式I化合物之化合物治療上文所描述之各種病狀。 亦包括本發明之化合物之代謝物，其係定義為在此等化合 物引入生物系統後所產生之活性物質。 本發明之較佳化合物為彼等其中又為c〇4 CH2之式J化合 物。 更佳化合物為其中X為CO之化合物。 另一組較佳化合物為彼等其中丫為]^116、NR6C〇或〇之式 I化合物，例如其中丫為0之化合物；或其中之化合 物或其中Y為NHCO之化合物。 更佳化合物為其中Y為0之化合物。 彼等其中1及心與其所連接之原子結合在一起形成視情 況經取代之5員環的式〗化合物亦為較佳。彼等其中心及h 與其所連接之原子結合在一起形成吡咯啶之式I化合物尤 其較佳。 八他車又佳式I化合物為彼等其中1及1各自為烷基、更 佳甲基之化合物。 本發明之更佳化合物為彼等其中X為CO或 〃八所連接之原子結合在一起形成5員環的式〗化合物。另 120829.doc •17· 200811165 一組更佳化合物為彼等其中X為CO或CH2且Y為〇之式I化 合物。另一組更佳化合物為彼等其中X為CO，γ為〇且1 及R2與其所連接之原子結合在一起形成5員環的式丨彳匕合 物。 本發明之較佳化合物為： · (3’8)-1^(4-苯氧基苯甲醯基）_1，3«_二吼咯啶； N-(4-{[3-(二甲胺基）吨咯啶4-基]羰基}苯基）_卜萘甲醯 胺； N (4-{[3-(,一^甲fe基）D比17各唆-1-基]魏基}苯基）喧琳_2_甲 醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）_丨_苯幷噻 吩-2-甲醯胺； N_(4-{[3-(二曱胺基）咄咯啶-1-基]羰基}苯基）-2-苯基喧 嗤琳-4-胺； N_(4-{[3-(二甲胺基）°比咯啶-1-基]羰基}苯基）-9Η^票 呤-6-胺； N_(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）吧咬 -2-胺； N_(4_{[3-(二甲胺基）°比咯啶-1-基]羰基}苯基）-噻吩幷 [3,2-d]嘧啶-4-胺； Ν-(4·{[3-(二甲胺基）°比咯啶-1-基]羰基}苯基）-7-甲基嗟 吩幷[3,2-d]嘧啶-4-胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）異喹 淋-1·胺； 120829.doc -18 - 200811165 N-(4-{ [3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）-5-(三氟甲 基）吡啶-2-胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）嘧啶 -2-胺; 卜[4_(1_苯幷噻吩-3-基胺基）苯甲醯基]-N，N-二甲基吡咯 咬-3 -胺， N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）-2，1，3·苯幷 噻二唑-4-胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）处咯啶-1-基]羰基}苯基）-1Η-吲 v朵-5 -胺， 3-氣-N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）噻 吩-2-甲醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基V比咯啶-1-基]羰基}苯基）-2-萘甲醯 胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）異喹啉-1-甲 醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基”比咯啶-1-基]羰基}苯基）-1-甲基 -1H-吲哚-2-甲醯胺； >^-(4-{[3-(二甲胺基）处咯啶-1-基]羰基}苯基）-1，2,3,4-四 氫萘-2-曱醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基户比咯啶-1-基]羰基}苯基）-5-曱基-3-苯 基異噁唑-4-甲醯胺； Ν-(4·{[3-(二甲胺基）ϋ比洛17定-1_基]魏基}苯基）-4_甲氧基 喹啉-2-甲醯胺； 120829.doc -19· 200811165 N-(4-{[3_(二甲胺基）吼洛咬-1-基]羰基}苯基）_7_甲 氧基-1 -苯幷11 夫11南-2 -曱酿胺’ N-(4-{[3-(二甲胺基”比洛咬-1-基]羰基}苯基）聯苯_4_甲 酸胺； 5- 溴-N-(4-{[3-(二甲胺基）。比咯啶-1-基]羰基}苯基） 噻吩-2_曱醯胺； 4-環己基-N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基） 苯甲醯胺； 6- 氣-N-(4-{[3-(二甲胺基户比咯啶-1-基]羰基}苯基）-2H-咣 烯-3-甲醯胺； 3-氣-N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）-1_苯 幷噻吩-2-曱醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基”比咯啶-1-基]羰基}苯基）-4·苯氧基 苯甲醯胺； &(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）喹啉 -5 -胺； 1-[4-(2,3-二氫-1，4-苯幷二氧雜環己烯-6-基胺基）苯甲醯 基]-N，N_二甲基吡咯啶-3-胺； 1-[4-(1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基胺基）苯甲醯 基]·Ν，Ν-二甲基吡咯啶-3_胺； (33)-1’-(4-苯氧基苯甲醯基）_1，3’-二吼咯啶； (3fS)-l’-[4-(4•氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3，-二咐咯啶； (3*S)-l’-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯 啶； 120829.doc -20- 200811165 (3’8)-1’-[4-(3-氯-4-氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吨咯啶； (3*S)-l’-[4-(3-氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯啶； (3’S)-r-[4-(2-氯-4-氟苯氧基）苯曱醯基]-1，3’-二处咯啶； 4-{4-[(3’S)-l，3’-二吼咯啶-1’-基羰基]苯氧基}喹啉； (3*S)-r-{4-[4-(lH-咪唑-1-基）苯氧基]苯甲醯基}-1，3·-二 口比洛σ定； 4_{4-[(3’S)-l，3f-二吼咯啶基羰基]苯氧基}苯甲腈； (3*S)-r-[4-(3-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二。比咯啶； (3’8)-1*-[4-(4-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二。比咯啶； (3 5)-1’-[4-(3-甲氧基苯氧基）苯曱醯基]-1，3^二处咯啶； (3’S)-r-[4-(4-氯苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯啶； (3*S)-r-[4-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吨咯啶； (3’S)-r-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1,3’-二吼咯 口定； (33)-144-(2•氣-4-曱基苯氧基）苯甲醯基]-U31-二吼咯 啶； (3’S)-r-[4-(2-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二。比咯啶； (3’8)-1^{4_[4-(4-氟苯氧基）苯氧基]苯甲醯基}-1，3’-二吼 咯啶； (3’8)-1'-{4-[3-(3-氟苯氧基）苯氧基]苯甲醯基}-1，3’-二口比 咯啶； (3’S)-l，-{4-[(4-氯-1-萘基）氧基]苯甲醯基}_1，3’-二。比咯 、 唆；或 其立體異構體；或其醫藥學上可接受之鹽。 120829.doc -21 - 200811165 有利的是’本發明提供一種製備其中X為C〇之式〗化合 物（la)的方法，其包含在鹼存在下且視情況在溶劑存在下 使式II之苯甲酸或苯甲醯氯化合物與式ΠΙ之吡咯啶反應。 該反應展示於流程I中，其中Ζ為〇Η或C1。
流程I R1、ntR2
適用於本發明之方法之鹼為有機胺，諸如三乙胺、曱基 二乙胺、二異丙基乙胺或任何於有機合成程序中可用作除 酸劑之合適有機鹼。適用於本發明之方法之溶劑包括二氣 甲烧、氯仿、四氫呋喃或其類似物。 抑其中X為CH2之式I化合物（Ib)可藉由使式Ia化合物與合適 逛原劑（諸如UAIH4或硼烷）反應以提供式比之所需化合物 來容易地製備。該反應展示於流程π中。 120829.doc -22- 200811165
流程II
其中X為s〇2之式Ϊ化合物（Ic)可以類似於反應流程J中所 述方式之方式藉由將式Η之苯甲酸或苯甲醯氯替換為對應 的式1v之苯基磺醯氣來製備。舉例而言，式IV之苯基磺醯 氯可與式III之3-胺基咄咯啶反應以提供式Ic之所需化合 物。該反應展示於流程m中。
流程III
類似地，其中X為S或SO之式I化合物可藉由使用合適還 原劑還原式Ic化合物以提供相應的式I之亞磺醯基化合物或 硫代化合物來製備。 或者，其中X為CO且Y為NR6之式I化合物（Id)可藉由使 式Va之溴苯甲醯氣與式II之吡咯啶-3-基胺在諸如二異丙基 120829.doc -23- 200811165 乙胺（DIEA)之鹼存在下反應以提供式VI之化合物且使該式 VI化合物與式VII之胺在鈀偶合劑存在下反應以提供所需 式Id化合物來製備。該反應展示於流程IV中。
流程IV
其中R6為Η之式Id化合物（Ie)亦可藉由使式VIII之硝基苯 甲醯基化合物與式III之吡咯啶-3-基胺在DIEA及諸如四氫 呋喃之溶劑存在下反應以提供式IX之化合物；經由催化氫 化還原式IX化合物以提供式X之化合物；且使式X化合物 與式XI之芳基鹵化物在諸如吡啶鹽酸鹽或鈀催化劑之催化 劑存在下反應來製備。該反應展示於流程V中，其中Z為C1 或OH且Hal表示Cl、Br或I。 120829.doc 24- 200811165
流程V
(le) 其中x為CO且丫為NHCO之式〗化合物（If)可以類似於上文 这方式之方式製備。舉例而言，可使式X化合物與式XII 之方基酸或芳基酸氣化物在鹼存在下反應以提供式If之所 需化合物。除芳基酸及芳基酸氣化物之外，亦可使用混合 酸酐。該反應展示於流程V：[中，其中2為011或C1。
流程VI
本發明之式I化合物適用 有利的是 於治療與組織胺-3 120829.doc -25- 200811165 受體有關或受組織胺-3受體影響之CNS病症，包括認知病 症，例如阿兹海默氏症、輕度認知障礙、注意力不足過動 症、精神分裂症、記憶喪失、睡眠障礙、肥胖症或其類似 病症。因&，本發明提供-種治療有需要之患者中與組織 胺-3受體有關或受組織胺_3受體影響之中樞神經系統病症 的方法，其包含提供給該患者治療有效量之如上文所描述 之式I化合物。該等化合物可藉由經口或非經腸投藥或以 任何已知向有需要之患者有效投與治療劑的常見方式提 供。 一如本文中關於提供本發明所包含之化合物或物質所用之 術語"提供”表#直接投與該化合物或物質或投與於體内形 成等Ϊ化合物或物質之前藥、衍生物或類似物。 本發明方法包括··一種治療精神分裂症之方法；一種治 療與記憶、認知或學習缺失相關之疾病或諸如阿茲海默氏 症或注意力不足過動症之認知病症的方法；一種治療輕度 遇知病症之方法；一種治療諸如精神分裂症之發育病症的 方法，種治療睡眠障礙或任何其他CNS疾病或與H3受體 相關或與H3受體有關之病症的方法。 在一實施例令，本發明提供一種治療兒童與成人之注意 力不足過動症（ADHD，亦稱為注意力不足病症或ADD)的 方法。因此，在此實施例中，本發明提供一種治療兒科患 者之注意力不足病症的方法。 因此本發明提供一種治療患者（較佳人類）之上述病狀中 之每一者的方法，該方法包含提供給該患者治療有效量之 120829.doc -26 - 200811165 如上文所描述之式！化合物。該等化合物可藉由經口 =勝投藥或以任何已知向有需要之患者有效投與治療劑的 常見方式提供。 本發明亦提供如本文中所描述之式j化合物在製造用於 治療與組織胺-3受體有關或受組織胺_3受體影響之中樞神 經系統病症之藥物中的用途。中樞神經系統病症可為㈤ 如）認知病症、發育病症或睡眠障礙，尤其認知病症。特 、定病症包括阿茲海默氏症；學習障礙；注意力不足病症； 及精神分裂症。 本發明進一步提供如本文中所描述之式〗化合物在製造 用於抑制H3受體之藥物中的用途。 於治療特定CNS病症中所提供之治療有效量可根據所治 療之特定病狀、患者之體格、年齡及反應模式、病症嚴重 程度、主治醫師診斷及其類似條件而改變。通常，每曰經 口投藥之有效量可為約〇.01至LOOO mg/kg、較佳約〇 5至 500 mg/kg且非經腸投藥之有效量可為約〇1至1〇〇 mg/kg、 較佳約0.5至50 mg/kg。 在實務中，精由早獨投與或與一或多種習知醫藥載劑或 賦形劑組合投與固體或液體形式之化合物或其前驅體來提 供本發明之化合物。因此，本發明提供一種包含醫藥學上 可接受之載劑及有效量之如上文所描述之式〗化合物的醫 藥組合物。 在一實施例中，本發明係關於包含至少一種式i化合物 或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載 120829.doc -27- 200811165 劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。該等組合物包括用於治療 或控制中枢神經系統之疾病病況或病狀的醫藥組合物。在 特定實施例中，該等組合物包含一或多種幻化合物之混 合物。 在特定實施例中，本發明係關於包含至少一種式〗化合 物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。根據可接受之醫藥程序 製備該等組合物。醫藥學上可接受之載劑為彼等與調配物 中之其它成份相容且在生物學上可接受的載劑。 可經口或非經腸單獨投與或與習知醫藥載劑組合投與式 I化合物。適用之固體載體可包括—或多種亦可充當調味 Μ /閏滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助 劑、黏合劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中， 載劑為與細粉狀活性成份混合之細粉狀㈣。在鍵劑中， 活陸成伤與具有必要壓縮特性之載劑以適當比例混合且壓 實成所需形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有高達99%之活 性成份。適當固體載體包括（例如）填酸轉、硬脂酸鱗、滑 糖乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維 素缓甲基纖維素納、聚乙稀D比洛唆、低炫點蝶及離子交 換樹脂。 寺疋實加例中，以適用於兒科投藥之崩解性鍵劑調配 物形式提供式I化合物。 、載知可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糠衆劑及酏 活性成份可溶解或懸浮於醫藥學上可接受之液體載劑 120829.doc -28- 200811165
(諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫藥學上可接受之 油或脂肪)中。液體載劑可含有其他合適之醫藥添加二， 諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味 劑、懸浮劑、增稠劑、*色劑、黏度調節劑、穩定劑或渗 透調節劑。用於經口及非經腸投藥之液體載劑之合適實例 包括水（尤其含有如上所述之添加劑，例如纖維素衍生 物、較佳羧甲基纖維素鈉溶液）、醇類（包括一元醇及多元 醇，例如乙二醇）及其衍生物及油類（例如分餾椰子油及花 生油）。對於非經腸投藥而言，載劑亦可為油性醋，諸如 油酸乙s旨及十四烧酸異丙。無菌液體载劑以無菌液體組 合物形式用於非經腸投藥。用於加壓組合物之液體載劑可 為_化烴或其他醫藥學上可接受之推進劑。 在特定實施例中，提供其中該組合物適合於兒科投藥之 液體醫藥組合物。在其他實施例中，液體組合物為糖漿劑 或懸浮液。 可藉由（例如）肌肉内、腹膜内或皮下注射投與作為無菌 溶液或懸浮液之液體醫藥組合物。亦可靜脈内投與無菌溶 液。用於經口投藥之組合物可為液體或固體形式。 式I化合物可經直腸或經陰道以習知栓劑形式投與。對 於‘鼻内或支氣管内吸入或吹入投藥而言，可將式I化合 物凋配成水溶液或部分水溶液後，再以氣溶膠形式使用。 式I化合物亦可經由使用含有活性化合物及載劑之經皮貼 片劑經皮投與，該載劑對活性化合物呈惰性、對皮膚無毒 性且允許經由皮膚輸送用於全身吸收之藥劑進入血流中。 120829.doc •29- 200811165 :劑可採用多種形式，諸如油膏及軟膏'糊劑、凝膠及閉 合式裝置（occlusive device)。油膏及軟膏可為水包油型或 油包水型之黏性液體或半固體乳液。亦適合由分散於含有 活性成份之石油或親水性石油中之吸附粉末的糊劑組成。 多種閉合式裝置可，釋放活性成份進人血流中，諸如覆 蓋含有活性成份（有或無載劑）之儲集器或含有活性成份之 基質的半透膜。在文獻中已知其他閉合式裝置。 醫藥組合物較佳呈單位劑型，例如作為錠劑、囊劑、散 劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或检劑。在該形式下， 將組合物再分成含有適量活性成份的單位劑量；該等翠位 劑型可為包裝式組合物，例如包裝式散劑、小瓶H 預裝填之注射器或含有液體之藥囊。單位劑.型可為（例如） 囊劑或鍵劑本身’或其可為呈包裝形式之適當數量之任何 該等組合物。 向患者提供之式I化合物之治療有效量將視欲投與之物 質、投藥目的(諸如預防或治療)、患者病況、投藥方式或 其類似因素而改變。在治療應用巾，提供給罹病患者之式 I化合物量應足以治療或至少部分治療該病狀及其併發症 之症狀。足以實現此目的之量為如先前本文中所描述之 m療有效里。欲用於治療特定病例之劑量主觀上必須由 主治醫師確定。所涉及之變數包括特定病狀及患者之體 格、年齡及反應模式。通常，起始劑量為每日約5 mg，同 時漸進增加曰劑量至备η μ，π Λ d里王母日約15〇 mg，以在患者中提供所需 劑量濃度。 120829.doc -30- 200811165 在特定實施例中，本發明係關於式i化合物之前藥。如 本文中所用，術語’’前藥”意謂於活體内藉由代謝方式（例如 藉由水解）可轉化成式I化合物之化合物。在此項技術中已 知各種形式之前藥，例如在Bundgaard，（編），Design of Prodrugs，Elsevier (1985) ; Widder 等人（編），Methods in Enzymology，第 4卷，Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen 等人（編）· Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development，第 5 章，113-191 (1991)，Bundgaard 等人，Journal of Drug Delivery
Reviews, 8:1-3 8(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 以及下列等等（1988);及 Higuchi及 Stella (編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)中所討論之彼等前藥。 為了達到更清晰的理解且為了更清楚地說明本發明，下 文闡述其特定實例。下列實例僅為說明性且不應理解為以 任何方式限制本發明之範疇及根本原則。術語HPLC及 NMR分別表示高效液相層析及質子核磁共振。術語MS表 示質譜，其中（+)係關於正離子模式，其通常提供M+1(或 M+H)吸收，其中M=分子質量。至少藉由MS及NMR分析 所有化合物。術語Boc表示第三丁氧基羰基。術語 EtOAc、DMSO及THF分另丨J表示乙酸乙酯、二甲亞砜及四 氫呋喃。除非另作說明，否則所有份數均為重量份。 實例1 製備l’-(4-苯氧基苯甲醯基）-1，3’-二吡咯啶鹽酸鹽 120829.doc -31 - 200811165
兔翌將經Boc保護之3-胺基吡咯啶（1 niL，11.6 mmol) 與 1，4-二溴丁烧（1.2 eq，i _7 mL)及 K2C03(2 eq)混合於甲苯 中且加熱至回流溫度歷時16小時。將反應混合物冷卻至室 溫’以EtOAc稀釋，以水洗滌，經MgS〇4乾燥且在真空中 蒸發以提供殘餘物。 步_驟2·將殘餘物（1 g ’粗，約4 ·2 mmo 1，理論量）與2 N於 二噁烷中之HC1—起攪拌3小時直至完全去保護。過濾反應 混合物以提供呈其結晶形式之3气冰吡咯啶基）吡咯啶鹽酸 鹽產物。 3·將3-(N-°比咯啶基）°比咯啶之鹽酸鹽（0.44 g，2.1 mmol)與 4-苯氧基苯甲酸（0.34 g，16 mmm〇1)KCH2Cl2 中 之攪拌混合物以0.85 mL三乙胺在室溫下處理。將反應混 合物以固體六氟磷酸苯幷三唑_丨_基·氧基三吡咯啶鏞（12 g，2.4 mmol)處理，在氮下攪拌隔夜，以CH2ci2稀釋，以 水及鹽水依次洗滌，經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮。將所 得殘餘物進行層析且以於乙醚中之HC1處理以提供呈白色 固體狀之標題化合物，其藉*NMR&MS*析加以鑑定。 實例2 製備1_(4_胺基苯甲醯基广夂二甲胺基_吡咯啶 120829.doc -32 - 200811165
將4-胺基苯曱酸（1 ·4 g，i〇 mmol)、3-(二甲胺基）-吡咯 啶（1.5 g，13 mmol)及1-(3 •二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 醯亞胺（2.5 g，13 mmol)於CH2C12中之混合物在室溫下攪 拌16小時，以CH2C12稀釋，以水洗滌，經MgS04乾燥且在 真空中濃縮以提供標題化合物G.i g)，其藉由NMR分析加 以鑑定。 實例3 製備N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-1-基】羰基}苯基）_2_苯 基喹唑琳-4-胺
步·踢·Μ字3-(二甲胺基）吡咯啶（1.4 mL，11 mmol)添加至 4-墙基苯甲醯氣（le8 g，1〇 mmol)及二異丙基乙胺（28 mL ’ 20 mmol)於THF中之溶液中。將反應液在室溫下攪拌 2小時且在真空中濃縮以提供弘二甲胺基―丨·（扣硝基笨甲醯 基）吼洛咬’其藉由HPLC及MS [264.3 m/e (M+H)]分析加 以鑑定。 步__楼丄·將步驟1中所獲得之3-二甲胺基-1-(4-硝基笨甲酸 120829.doc -33- 200811165 基）吡咯啶（2.4 g，粗）溶解於甲醇中，以肼（5 mL)及阮尼鎳 (Raney-Nickel)(於水中之懸浮液，約1 g)依次處理，在室 溫下攪拌4小時且經矽藻土過濾。將濾餅以曱醇洗滌。將 濾液合倂且濃縮以提供呈淡褐色油狀之1-(4-胺基苯甲醯 基）-3-二甲胺基-吡咯啶，其藉由HPLC及MS [234.5 m/e (M+H)]加以鑑定。 步驟3.將1-(4-胺基苯甲醯基）_3_二甲胺基-吡咯啶（46 mg，0.2 mmol)、4-氯-2-苯基喧唾琳（48 mg，0.2 mmol)及 鹽酸°比°定（23 mg，0·2 mmol)於乙氧基乙醇中之混合物加熱 至135°C持續隔夜，冷卻至室溫且在真空中濃縮。將所得 殘餘物溶解於DMSO、甲醇及水之混合物中且藉由逆相半 製備型HPLC1純化以提供呈白色粉末狀之標題產物（15 mg)，其藉由HPLC及質譜分析加以鑑定。滞留時間，2.69 分鐘；MS [438.2 m/e (M+H)]。 120829.doc -34- 1 半製備型HPLC條件·· A=0_02%於水中之TFA，B = 0.02%於 乙腈中之TFA，10-95% B歷時8分鐘，34毫升/分鐘， 50°C，215 nm下偵測，Waters XterraTM 20x50 mm管柱。 實例4-10 製備Ν·(4-{[3·(二甲胺基）吡咯啶-1-基】羰基}苯基）·雜芳 基-4-胺化合物 200811165
使用與實例3步驟3中所描述基本上相同之程序且使用適 當雜芳基氯化物RrCl來獲得展示於表I中之化合物且藉由 HPLC及質譜分析進行鑑定。HPLC條件與彼等用於實例3 之條件相同。
表I
HN r3 實例編號 R3 [M+H] 時間 (分鐘) 4 9_H_嘌呤-6-基 350.2 1.70 5 6 吡啶-2-基 噻吩幷[2,3-d]嘧啶1基 311.5 368.1 1.36 1 〇9 7 7-甲基-嗟吩幷[2,3-d]鳴咬-4-基 382.2 丄· 2.13 8 異喧琳-1·基 361.2 2.49 9 5<三氟甲基户比啶_2-基 377.2 2 62 10 嘧啶-2-基 312.2 1.91 實例11 製備1-[4-(1β·笨幷噻吩_3_基胺基）苯甲醯基]_N，N_二甲基 吡咯啶-3-胺 120829.doc -35- 200811165
將1-(4-胺基苯甲醯基）-3-二曱胺基-吧咯啶（50 mg，0_21 mmol)、3 -漠苯幷σ塞吩（50 mg，0·23 mmol)、第三丁醇納 (44 mg，34 mmmol)、參（二亞苄基丙酮）二把（0)(3 mg， 0.002 mmol)、CTC-Q-Phos(6 mg，0.004 mmol)之混合物力口
熱至80°C歷時16小時且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解 於DMSO、曱醇及水之混合物中且藉由逆相半製備型 HPLC1純化以提供呈白色粉末狀之標題化合物（11 mg)，其 藉由HPLC及質譜分析加以鑑定。滯留時間，2.62分鐘； MS [366.2 m/e (M+H)]。 1半製備型HPLC條件：Α=0·02%於水中之TFA，Β = 0·02%於 乙腈中之TFA，10-95% Β歷時8分鐘，34毫升/分鐘， 50°C，215 nm下偵測，Waters XterraTM 20x50 mm管柱。 實例12 製備N-(4-{[3-(二曱胺基）吡咯啶·1-基]羰基}苯基）-2，l，3- 苯幷噻二唑-4-胺
120829.doc -36- 200811165 ϋυ字 3·(二甲胺基）吡咯啶（1.14 mL，10 mm〇l)在 〇°C 下添加至4-漠苯曱醯氯（2.2 g，10 mmol)及吼咬（1 mL)於 CH2C12中之溶液中。將反應液在室溫下攪拌2小時，以乙 _稀釋且過濾。將濾餅以乙醚洗滌，以〇· 1 N氫氧化鈉處 理，攪拌且過濾。將此濾餅以乙醚洗滌且自石油醚中再結 晶以提供呈白色粉末狀之1-(4•溴苯甲醯基）-3-二甲胺基吡 咯啶（1.5 g)，其藉由NMR分析加以鑑定。 免輝2·將1-(4-溴苯甲醯基）-3-二甲胺基吡咯啶（40 mg， 〇·13 mmol)、4_ 胺基-2，1，3-苯幷噻二唑（23 mg，0.13 mmol)、構酸鉀（27 mg，0.13 mmmol)、參（二亞节基丙酮） 二鈀（0)(3 mg，0.002 mmol)及 CTC-Q-Phos(6 mg，0.004 mmol)之混合物加熱至8〇°〇歷時16小時且在真空中濃縮。 將所得殘餘物溶解於DMSO、甲醇及水之混合物中且藉由 逆相半製備型HPLC1純化以提供呈白色粉末狀之標題化合 物（11 mg)，其藉由HPLC及質譜分析加以鑑定。滞留時 間，1·74分鐘；MS [368.6 m/e (M+H)]。 1半製備型HPLC條件：A=0_02%於水中之TFA，B = 0.02%於 乙腈中之TFA，10_95% B歷時8分鐘，34毫升/分鐘， 50°C，215 nm下偵測，Waters XterraTM 20x50 mm管柱。 實例13_16 製備N-(4_{[3_(二甲胺基）”比咯啶基]羰基}苯基卜雜芳 基-4-胺化合物 120829.doc -37- 200811165
使用與實例12步驟2中所描述基本上相同之程序且使用 適當雜芳基胺R3-NH2來獲得展示於表II中之化合物且藉由 HPLC及質譜分析進行鑑定。HPLC條件與彼等用於實例12 之條件相同。
表II
r3 實例編號 R3 時間(分鐘) [M+m__ 13 1-H-吲哚-5-基 349.2 2.51 14 啥嚇^-5-基 361.2 2.18 15 2,3-二氫苯幷二氧雜環己烯-6-基 368.2 1.68 16 1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基 354.2 2.48 實例17 製備N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）喹啉- 2-甲醯胺 120829.doc -38 - 200811165
將1-(4-胺基苯甲醯基二甲胺基·吡咯啶（46 mm〇1)、喹啉_2·碳醯氯（38 mg，〇·2 mg)及二異丙基乙胺 (〇·1 mL，0.6 mmol)KCH2Cl2中之混合物在室温下攪拌5小 時且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DMS〇、甲醇及 水之混合物中且藉由逆相半製備型hplc(使用與實例1中 所述相同之HPLC條件）純化以提供呈白色粉末狀之標題化 合物（10 mg)，其藉由HPLC及質譜分析加以鑑定。滯留時 間，MS [366.2 m/e (M+H)]。 實例18-33 製備N-(4_{[3-(二甲胺基）吡咯啶基】羰基丨苯基）芳基-甲醯胺化合物及~(4_{[3_(二甲胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯 基）雜务基_甲酿胺化合物 \
〇乂 r3 使用與實例17中所描述基本上相同之程序且使用所需芳 基或雜芳基酸氯化物來獲得展示於表III中之化合物且藉由 NMR及質譜分析進行鑑定。HPLC條件與彼等於實例1中所 描述之條件相同。 120829.doc -39- 200811165
表III
實例編號 R3 時間(分鐘) 【M+H1 _ 18 奈-1-基 388.6 2.44 19 苯幷σ塞吩_2-基 394.6 2.25 20 ϋ塞吩-2-基 378.1 1.64 21 秦-2-基 388.2 1.82 22 異喹啉-1-基 389.2 1.75 表ΠΙ(續） \
實例編號 時間(分鐘) _ ^3_ [M+H1 _ 23 1-Η-吲哚-2-基 391.2 1.82 24 1，2,3,4·四鼠奈-2-基 392.2 1.86 25 5-曱基-3-苯基-異0惡峻-4-基 419.2 1.66 26 4-甲氧基喹啉-2-基 419.2 1.92 27 7-甲氧基-苯幷咬^-2-基 408.2 1.79 28 4-聯苯基 414.2 1.92 29 5-溴噻吩-2-基 422 1.77 30 4-環己基苯基 420.3 2.16 31 6·氣-2Η-咣烯-3-基 426.2 1.92 32 3-氣苯幷噻吩-2-基 428.1 1.92 33 4-苯氧基苯基 430.2 1.92 120829.doc -40· 200811165 實例34 製備（3’扑1’-[4-(3_甲基苯氧基）苯甲酿基】二料咬 鹽酸鹽
Q
.〇、 i)r
K2C03 微波 I) όη3
2)HCI
ChU 步称1)(3,外卜⑷故苯甲醯基）-M，-二吡咯啶 將4-氟苯曱酸（1.5 g，1〇 71随〇1)於二氯乙烷： DMF(4:1)中之溶液以〇_笨幷三唾小基.Mu·四曱錄四 氟硼酸鹽（4.13 g，12.85 mm〇iRN曱基嗎啉（541 g， 53.55 mmol)處理，接著以（3，外131二吡咯啶（252 g， 11.77 mmol)於二氯乙烷：DMF(4:1)中之溶液處理。將反 應混合物在室溫下攪拌3小時且以飽和碳酸氫鈉中止反 應。分離各相。將水相以乙酸乙酯萃取。將有機相與萃取 物合倂’依次以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾 燥且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急驟管柱層析純化 以提供呈白色固體狀之（3,5>1，-(4-氟苯曱醯基）_1，3，-二吡 咯啶（57%)。 步驟2)(3’S)-lf-[4-(3-甲基苯氧基）苯甲醯基]_1，3，_二吼咯啶 鹽酸鹽 將（3Α)-Γ-(4_ 氟苯甲醯基）_1，3，·二吡咯啶（0.011 g，0.381 mmol)於二甲基曱醯胺中之溶液以間甲酚（〇·ΐ27 g，1·14 mmol)及碳酸鉀（〇·1〇5 g，0_762 mmol)處理，經由微波輻 120829.doc -41 - 200811165 射加熱至150°C歷時20分鐘且冷卻至室溫。將反應混合物 以二氣曱烧稀釋，依次以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經 硫酸镁乾燥且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急驟管柱 層析（石夕石，曱醇：二氯甲烷5:95)純化以提供呈黃色油狀 之標題產物之游離胺。將該油狀物溶解於異丙醇及乙醚 (1:10)中’以1.0 N於乙醚中之HC1處理且過濾。將濾餅乾 燥以提供0.021 g(i6%)呈黃色固體狀之標題產物，其藉由 NMR及質譜分析加以鑑定。MS [351.3 m/e (M+H)]。 實例35-43 製備（3’5)-Γ-[4-(經取代之苯氧基）苯甲醯基】d，），-二吡 咯啶鹽酸鹽化合物
使用與實例34步驟2中所描述基本上相同之程序且使用 所需酚來獲得展示於表IV中之化合物且藉由NMR及質譜分 析進行鑑定。 -42- 120829.doc 200811165
表IV
實例編號 R Rf %產率 熔點 °C [M+H] 35 Η 4-CH3 34 98-100 351.3 36 Η 3-OCH3 34 82-84 367.2 37 Η 4-C1 21 — 371.2 38 Η 4-OCH3 16 華 367.2 39 2-CH3 4-C1 35 123-125 385.2 40 2-C1 4-CH3 33 124-126 385.2 41 2-CH3 H 9 — 351.3 42 H 4-味嗤-1-基 28 403.2 43 H 4-CN 12 __ 362.3 實例44 將 100 mg (3W)-l’-(4-氟苯甲醯基）-1，3，-二吡咯啶（〇·4 mmol)、1.5當量酚及2.0當量碳酸鉋於1 mL DMF中之混合 物於CEM微波容器中照射10分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫且藉由Gilson逆相層析純化以提供標題產物之游離胺。
製備（3’*5)-1’_(4-苯氧基苯甲醯基）-1，3^二咐》洛咬鹽酸鹽
120829.doc -43- 200811165 將游離胺以醚性HC1處理且在真空中蒸發至乾燥以提供標 題產物，其藉由NMR及質譜分析加以鑑定。[M+H] 337.4 ° 實例45-53 製備（3’5>Γ·(4-苯氧基苯甲醯基）-1，3’-二吡咯啶
使用與實例44中所描述基本上相同之程序且使用所需經 取代酚試劑來獲得展示於表V中之化合物且藉由NMR及質 譜分析進行鑑定。
表V
實例編號 _ _R3_ [M+H1 45 4-氟苯基 355.2 46 4-氟-2-甲基苯基 369.4 47 3-氣-4-氣苯基 389.9 48 3-氟苯基 355.4 49 2-氣-4-氣苯基 389.9 50 啥琳-4-基 388.5 51 4-氯秦-1-基 421.9 52 4-(4-氟苯氧基)苯基* 447.5 53 3-(3-氟苯氧基)苯基* 447.5 120829.doc •44- 200811165 *當氟化物之置換發生一次以上時作為副產物分離。 實例54 對人類組織胺H3受體細胞株中甲基組織胺結合之評估 由以下方式評估測試化合物對於組織胺3(H3)受體之親 和力。使經穩定轉染之HEK293T細胞於含有10%熱滅活 FBS及G-418(500 pg/ml)之DMEM中生長。將細胞自平板上 刮落，轉移至離心管中，藉由於Sorvall RT7 Plus離心機 (2000 rpm 10分鐘，4°C)中離心而於PBS中洗滌一次。將所 得離心塊保存在-80°C下以備用。將細胞再懸浮於緩衝液 (50 mM Tris，ρΗ=7·5)中且置於杜恩斯均化器（Dounce homogenizer)中，運作10次以使細胞均化。藉由離心 (Sorvall RT7 Plus，1800 rpm 10分鐘，4°C )將勻漿旋轉至 下部。將上清液置於Corex管中且藉由離心（Sorvall RC 5c Plus，17,000 rpm 20分鐘，4°C)旋轉至下部。將離心塊再 懸浮於緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5)中。使用Micro_BCA蛋 白質測定來測定蛋白質濃度（μ§/μ1)。在96孔微量滴定板中 以250 μ；ί之總體積進行結合檢定。在10 μΜ環苯普匹 (clobenpropit)存在下測定非特異性結合。最終放射性配位 體濃度為1 nM。使用Beckman Biomek2000連續稀釋測試 化合物至100 μΜ至100 pM之最終近似範圍。將膜懸浮於 缓衝液中，使用設定在功率設定5下之Vitris機械均化器以 10秒内2次衝擊之速度使其均化。將10 pg膜添加至各孔 中。在30°C下培育1小時之後，藉由添加冰冷緩衝液且以 Packard Filtermate Harvester經由以 1% PEI預浸透 1小時之 120829.doc -45- 200811165 GF/B過濾器快速過濾來終止反應。將平板在37°C下乾燥1 小時且將60 pL Microscint Scintillant添加至各孔中。於 Packard Top Count NXT上量測每孔CPM。以nM為單位測 定Ki值。由IC5〇(亦即置換50%之放射性配位體之特異性結 合的競爭性配位體濃度）計算Ki。CPM值表示為特異性結 合％且對比化合物濃度纟會製成圖。使用四參數邏輯擬合法 擬合曲線且確定IC5〇值。使用Cheng_Prusoff等式由IC50計 算Ki : pKi=IC50/l+(L/Kd)，其中L=用於檢定之游離放射性 配位體之濃度且Kd為受體之放射性配位體之解離常數。藉 由計數經稀釋之放射性配位體之等分試樣（對應於添加至 各孔之放射性配位體）測定每次實驗之L且先前已在相同條 件下對該細胞株/放射性配位體測定Kd。 對組織胺受體H3拮抗活性之環狀AMP檢定 將穩定的H3細胞保持於組織培養燒瓶中具有高葡萄糖 ' 10% FBS、IX pen/strep、500 pg/ml GY18之DMEM中直至
進行實驗。移除培養基且將細胞以PBS w/Ca++&M§++加 上500 μΜ IBMX洗滌兩次。隨後藉由輕敲燒瓶侧部使細胞 脫落且將其再懸浮於相同緩衝液中。將2,〇〇〇個細胞/孔以1 μΜ組織胺加上10 μΜ弗斯可林（forskolin)加上各種濃度之 化合物以30 pL之總體積在30°C下於96孔板中培育30分 鐘。最終測試化合物濃度範圍在滿對數稀釋下介於10_4 M 至10-9.5 Μ。使用來自Discoverx，目錄號9〇〇〇41之
HitHunter cAMP套組根據製造商用法說明書量測環狀AMP 含量。使用Top 貞測化學發光信5虎。將接 120829.doc •46- 200811165 收10 μΜ弗斯可林加上100 nM組織胺之對照細胞中的環狀 AMP含量視為0%，且將接收10 μΜ弗斯可林加上100 nM組 織胺加上1 μΜ環苯普匹之細胞中的環狀AMP含量視為 100%。數據表示為對照％且使用Prizm軟體進行分析。使 用以下等式計算Kb值·· KB=EC50或IC50/[l+(配位體/Kd)]。 數據展示於下表VI中。
對於表VI
A=<10 nM \
B = 10.1 nM-50.0 nM C = 50.1 nM-100 nM D=>100 nM
表VI 實例編號 H3結合Ki(nM) cAMPKb (nM)
23456789 1X lx 1x 1± 1x 1x lx 1A
AiDiDDi I IDiDiDDDiD 8 0.4 11 11 I20829.doc -47- 200811165
實例編號 H3 結合 Ki(nM) cAMPKb (nM) 20 — — 21 D -- 22 D — 23 D — 24 D — 25 D -- 26 D — 27 D -- 28 D — 29 D -- 30 D -- 31 D — 32 D -- 33 D — 34 B -- 35 B -- 36 B — 37 B -- 38 B — 39 A -- 40 A — 41 A -- 42 A — 43 A -- 44 A — 45 A — 46 A — 47 A — 48 A — 49 A — 50 A — 51 D — 52 B — 53 B 120829.doc -48-

Claims (1)

  1. 200811165 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物： RiVR2
    R3 ⑴ ， 其中 X為 CO、ch2或 som ; Y為 NR6、NR6CO、0 或 sop; Π1及p各自獨立地為0或1或2之整數； 1^及112各自獨立地為Η或視情況經取代之乾基戍Ri 及R2可與其所連接之原子結合在一起形成视情況經取 代之4至7員環，該環視情況含有一或兩個選自N、〇或 S之其他雜原子； 為NIR8或各自視情況經取代之芳基或雜芳基， 其限制條件為當Y為NR6、0或SOp時則R3必須為各自 視情況經取代之芳基或雜芳基； R4及Rs各自獨立地為Η、鹵素、〇R9或各自視情況經 取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環雜烷基、芳基 或雜芳基； R6及R9各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基；且 120829.doc 200811165 MR8與其所連接之原子結合在一起形成視情況經 取代之稠合雙環或三環員環系，該環系視情況含 有1至3個選自N、〇或8之其他雜原子，·或 其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項丨之化合物，其中x*c〇*ch2。 3·如請求項W2之化合物，其中¥為顺6、抓6(：〇或〇。 4·如明求項3之化合物，其中Ri及I與其所連接之原子結 合在一起形成視情況經取代之5員環。 5·如請求項3之化合物，其中¥為〇。 6·如請求項3之化合物，其中1為^〇。 7·如明求項丨之化合物，其為下列化合物中之一者： (3 S)-l’_(4-苯氧基苯甲醯基）二吡咯啶； N (4、{[3-(二曱胺基”比咯啶β1_基]羰基}苯基）萘甲醯 胺； Ν_(4_{[3-(二甲胺基）吡咯啶基]羰基}苯基）喹啉-2_ 醯胺； Ν (4·{[3-(二曱胺基）吼咯啶_丨_基]羰基}苯基）_i_苯幷噻 吩甲醯胺； NH{[3-(二甲胺基）吼咯啶β1_基]羰基}苯基）_2_苯基喹 峻琳-4-胺； N (4-{[3·(二甲胺基比咯啶基]羰基}苯基）_9仏嘌 呤-6、鞍； ^ N (4-{[3_(二甲胺基）η比咯啶-^基]羰基}苯基）〇比 咬-2-鞍； 120829.doc 200811165 N_(夂U3-(二甲胺基”比咯啶_卜基]羰基}苯基）_噻吩 [3,2-d]嘧啶|胺； N’’3_(二甲胺基）°比咯啶-1-基]羰基}苯基）_7·甲基噻 吩幷[3,2-d]嘧啶_4_胺； Ν·(4·{[3-(二曱胺基）％咯啶基]羰基}苯基）異喹 淋-1 -胺； N_(4-{[3_(二甲胺基）吡咯啶_丨_基]羰基}苯基）(三氟 甲基）吡啶-2·胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）σ比咯啶-^基]羰基}苯基）嘧 啶-2-胺； 1-[4-(卜笨幷噻吩-3-基胺基）笨甲醯基]-Ν，Ν_二甲基。比 洛0定-3 -胺， Ν-(4-{[3-(二甲胺基”比咯啶基]羰基}苯基苯 幷噻二唑-4-胺； N_(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-^基]羰基丨苯基）_m^ 13朵-5 -胺， 3-氯-N-(4-{[3-(二甲胺基）π比咯啶-丨_基]羰基）苯基）噻 吩-2-甲醯胺； Ν·(4-{[3-(二甲胺基）吨咯啶-；u基]羰基}苯基萘甲醯 胺； N-(4-{[3-(二曱胺基）σ比咯啶-丨_基]羰基}苯基）異喹 琳-1 -甲酿胺； Ν-(4-{[3·(二曱胺基）。比咯啶基]羰基}苯基）_^甲 基-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 120829.doc 200811165 N - (4 - {[ 3 _ (二甲胺基）吼咯啶-1 -基]羰基}苯 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-甲醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）β比咯啶-1-基]羰基}苯基）-5-甲 基-3-苯基異噁唑-4-甲醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基V比咯啶-1-基]羰基}苯基）—4_曱氧基 喹啉-2-甲醯胺； N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）_7_甲氧 基-1-苯幷呋喃-2-甲醯胺； N-(4-{[3-(二曱胺基）吡咯啶q-基]羰基}苯基）聯苯_4_曱 醯胺； 5-溴-N-(4-{[3-(二甲胺基）吼咯啶-丨_基]羰基）苯基）噻 吩-2-甲醢胺； 4-環己基_N-(4-{[3-(二甲胺基）吡咯啶基]羰基}苯基） 苯甲醯胺； 6-氯-Ν-(4-{[3-(二甲胺基）η比咯咬小基]幾基}苯基pH』克 烯-3-甲醯胺； 3皆Ν·(4-{[3·(二甲胺基）％17各咬_卜基]幾基}苯基）小苯 幷噻吩-2-甲醯胺；
    苯甲醯胺；
    淋-5-胺；
    醢基]-N，N-二甲基η比略咬_3 —氧雜環己烯-6-基胺基）苯甲 “胺； 120829.doc 200811165 1-[4-(1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基胺基）苯甲醯基] -N，N -二甲基ntb洛σ定· 3 -胺； (3’8)-1’-(4-苯氧基苯甲醯基）-1，3’-二处咯啶； (3’8)_1’-[4-(4-氟苯氧基）苯曱醯基]-1，3’-二。比咯啶； (3*S)-r-[4-(4-氟-2-曱基苯氧基）苯曱醯基]·1，3’_二。比咯 啶； (3’S)-l，-[4_(3-氣_4_氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二处咯 口定； (3*S)-r-[4-(3-氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯啶； (3’8)-1|-[4-(2-氣-4-氟苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯 啶； 4-{4-[(33)-1，3’-二吼咯啶-1’-基羰基]苯氧基}喹啉； (3,8)-1’-{4-[4-(111-咪唑-1-基）苯氧基]苯甲醯基}-1，3’-二 吡咯啶； 4-{4-[(3’S)_l，3’-二吼咯啶-Γ-基羰基]苯氧基}苯甲腈； (3’8)-1’-[4-(3-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯啶； (3’S)-lf-[4-(4·甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二啦咯啶； (3’S)-r-[4-(3-曱氧基苯氧基）苯曱醯基]-1，3·_二批咯 啶； (3’S)-r-[4-(4-氣苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吼咯啶； (3«S)-r-[4-(4-甲氧基苯氧基）苯曱醯基]-1，3’-二吨咯 啶； (33)-1·-[4-(4-氣-2-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二啦咯 啶； 120829.doc 200811165 (33)_1’-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基）苯甲醯基]-1，3’-二吨咯 啶； (1S)-i’-[4-(2-甲基苯氧基）苯甲醯基]·1，3，_二吡咯啶； (3’8) + -{4-[4-(4-氟苯氧基）苯氧基]苯甲醯基}-1，3，-二 σ比洛口定； (3’8)-1’-{4_[3_(3-氟苯氧基）苯氧基]苯甲醯基}_1，3，_二 吡咯啶； (3’S)_l’-{4_[(4_氯-萘基）氧基]苯甲醯基，，二吨咯 啶； 其立體異構體；及 其醫藥學上可接受之鹽。 8· 一種如請求項1至7中任一項之式I化合物或其立體異構體 或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療與 組織胺-3受體有關或受組織胺_3受體影響之中樞神經系 統病症之藥物。 9·如叫求項8之用途，其中該病症為認知病症、發育病症 或睡眠障礙。 1 〇·如凊求項9之用途，其中該病症為認知病症。 11·如请求項10之用途，其中該病症係選自由以下病症組成 之群阿錄海默氏症（Alzheimer's disease);學習障礙； 注意力不足病症；及精神分裂症。 種如明求項1至7中任一項之式〗化合物或其立體異構體 或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造可藉由與113 文體接觸而抑制該受體之藥物。 120829.doc 200811165 13. 14. -種醫藥組合物’其包含醫藥學上可接受 量：項1至7中任-項之式1化合物或其立體異2 或醫樂學上可接受之鹽。 再體 一種製備如請求項丨所定義之式χ化合物 △ Α 」々法，該方沐 包含使式II化合物·· 套 z
    Ra (II) ， 〇 其中Z為C1或OH且Y、R3、R4及R5係如式以斤描述，與 式III之胺： ' r，Ns〇 (III)， 其中R1及R2係如式I所描述’在驗存在下且視情況在溶 劑存在下反應。 120829.doc 200811165 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Rl、rrR2
    R3 Ο) 120829.doc
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