JP4853965B2 - アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素阻害活性を有する一般式（Ｉ）の新規な化合物、ならびに、この塩、溶媒和物および異性体に関連し、また、これらを含有する医薬組成物、一般式（Ｉ）の化合物の治療的適用、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法、およい、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、一般式（ＶＩＩ）、一般式（ＶＩＩＩ）および一般式（ＩＸ）の新規な中間体に関連する。
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、リンパ球表面の糖タンパク質ＣＤ２６ｂ（分子量が１１０ｋダルトンであるポリペプチド）と同一であるが、哺乳動物の組織および器官において形成される。この酵素は、中でも、肝臓、ランゲルハンス島、腎皮質、肺、ならびに、前立腺および小腸の特定の組織において見出され得る。著しいＤＰＰ−ＩＶ活性が、さらには、体液（例えば、血漿、血清および尿のような体液）において観測され得る。ＤＰＰ−ＩＶは、末端前のジペプチドがプロリル・アラニンまたはヒドロキシ・プロリンであるペプチドのＮ末端からジペプチドを切断する独特な特異性を有するセリンプロテアーゼ型の酵素である。
ＤＰＰ−ＩＶ酵素は体内においてグルカゴン様ペプチド（ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびペプチド−２（ＧＬＰ−２））の分解に関わっている。酵素ＧＬＰ−１は膵臓におけるインスリン産生を強く刺激し、従って、グルコース恒常性に対する直接的で好都合な作用を有しており、従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を処置するために好適であり、また、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚科学的障害または粘膜障害、乾癬、腸の不良、便秘、自己免疫障害（例えば、脳脊髄炎など）、補体媒介障害（例えば、糸球体腎炎、リポジストロフィーおよび組織損傷など）、精神身体医学的疾患、抑うつ性疾患および神経精神医学的疾患（例えば、不安、うつ病、不眠症、統合失調症、てんかん、痙攣および慢性痛など）、ＨＩＶ感染症、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍およびストレス誘導流産を含む、ＤＰＰ−ＩＶ酵素活性に関係した他の疾患の処置または予防のために好適である。数多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が文献では知られているが、これらは、この活性、毒性、物理化学的性質、安定性および作用持続期間に関して欠点を有している。
本発明者らの目的は、有利な物理化学的性質および生物学的性質を有する新規で効果的で安全なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を調製することであった。
本発明者らは、一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004853965
 （式中、Ｒは、
・窒素を含有する単環式または二環式の芳香族成分、好ましくは、ピリジル成分、ピリダジニル成分、ピリミジニル成分、ピラジニル成分、イミダゾリル成分、ピラゾリル成分、チアゾリル成分、イソチアゾリル成分、オキサゾリル成分、イソオキサゾリル成分、オキサジアゾリル成分、テトラジニル成分、トリアジニル成分、キノリニル成分、イソキノリニル成分、シンノリニル成分、フタラジニル成分、キナゾリニル成分、キノキサリニル成分、ベンズイミダゾリル成分、インダゾリル成分、ベンゾチアゾリル成分、ベンズイソチアゾリル成分、ベンゾオキサゾリル成分またはベンズイソオキサゾリル成分；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基の基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
（式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル成分であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
（式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル成分、ベンジル成分、フェニルエチル成分、フェニルエテニル成分、ナフチル成分、ピリジル成分、キノリル成分、イソキノリル成分、シンノリニル成分、フタラジル成分、キナゾリニル成分、キノキサリニル成分、又は、アミノ基、又は、複素環基［好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基］である）；または
・ｐ−トルエンスルホニル基
を表す；
・Ｂは、下記の式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す：
Figure 0004853965
・Ｚは、下記の式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す：
Figure 0004853965
および、上記化合物の異性体、塩、溶媒和物、ならびにこれらの塩の溶媒和物が、それらの活性、安定性および毒性において顕著な利点を有することを見出した。受け入れられる用語法に従って、５員環ペンタサイクルの窒素原子に隣接する炭素原子の立体配置は、Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｅ）を表すならば、好ましくはＳであり、これに対して、Ｚが式（Ｄ）を表すならば、好ましくはＲである。
本発明の説明において、用語「Ｃ１−４アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはイソブチルのような、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはイソブトキシのような、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。
用語「Ｃ２−５アルコキシカルボニル」は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような、２個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」は、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシのような、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンジオキシ基を意味する。
用語「Ｃ２−５アルキルカルボニル」は、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルまたはブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルまたはイソブチルカルボニルのような、２個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物の大きな群には、Ｒの意味が前記で定義された通りであり、Ｂが、式（１）、式（２）、式（４）または式（５）を表し、Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）または式（Ｄ）を表す化合物がある。
この群に由来するこのような化合物には、例えば、下記の化合物がある：
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−ニトロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
（４Ｓ）−３−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
６−［（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）アミノ］ニコチノニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル）グリシル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−クロロ−Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）ベンズアミド
Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−３−フルオロベンズアミド
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−３−フェニルアクリルアミド
Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
６−（９−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、ＢおよびＺの意味は上記で定義された通りである）は、一般式（ＩＩ）の環状の第一級アミン：
Figure 0004853965
 を、一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチル誘導体：
Figure 0004853965
 （式中、Ｚの意味は上記で定義された通りである）
によりアルキル化することよって調製することができ、また、所望する場合には、得られる化合物はこの塩または溶媒和物に変換される（スキーム１）。
アルキル化の過程において、一般式（ＩＩ）の環状の第一級アミンは等モル量でまたは僅かに過剰で加えられ、生じる塩化水素が、様々な酸結合剤によって、好ましくは、塩基によって、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、または、スカベンジャー樹脂、すなわち、ポリマーに結合した２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＢＥＭＰ）、ポリマーに結合したジエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）などによって結合される。
この反応は、一般には、アセトニトリル中、アルコール中、テトラヒドロフラン中またはジオキサン中において２５℃〜７５℃の間の温度で行われる。
一般式（ＩＩ）の第一級アミンは、成分Ｂが式（２）、式（３）、式（４）または式（５）を表す場合、２工程の合成で調製される（スキーム２）。最初の工程において、アシルアミド側鎖を含有する出発する環状の第二級アミン、すなわち、一般式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0004853965
 （式中、Ｙはアセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
を、基Ｒを含有する化合物と反応させ、従って、これにより、一般式（Ｖ）の化合物：
Figure 0004853965
 を形成させる。
Ｒがアリール基またはヘタリール基を表す場合、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘタリール（好ましくは、臭化アリールもしくは臭化ヘタリールまたは塩化アリールもしくは塩化ヘタリール）がこのアリール化反応のために使用される。このアリール化は、７０℃〜１４０℃の間で、極性のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒において、一般には、アルコール（エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール）中で行われるか、又は、溶媒の非存在下、過剰のアミンまたはＤＢＵを酸結合剤として使用して電子レンジ内で行われる。このアリール化はまた、ナトリウムアルコラートを酸結合剤として、また、パラジウム錯体を触媒として使用して、非プロトン性溶媒または極性溶媒において、２５℃〜１１０℃の間の温度で、好ましくは、トルエン中またはジメトキシエタン中で行われる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１１５８）。
ＲがＲ１ａＲ２−ＣＨ基またはＲ１ｂ−ＣＯ基を表す場合、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙはアセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する）が、一般には約０℃で、無機塩基または有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）を酸結合剤として使用して、一般式Ｒ１ａＲ２−ＣＨＸまたは一般式Ｒ１ｂ−ＣＯＸ（式中、Ｘは脱離基（好ましくはクロロ原子またはブロモ原子）を意味する）の誘導体と反応させられる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、文献と同様の方法によって、数工程で調製される。成分（Ｂ）が式（２）または式（３）の基を表す場合、出発物質は３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｎ−ベンジルカンフィジン−８−オン；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２８３１）である。この出発物質から、所望の化合物が４工程で調製される。第２工程で得られる異性体の生成物はｅｘｏ生成物およびｅｎｄｏ生成物についてカラムクロマトグラフィーによって分離され、これらはさらに、同じ方法で反応させられる：
Figure 0004853965
成分（Ｂ）が式（４）の基を表す場合、出発物質は３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２８３１）である。上記の反応系列に従って、本発明者らは、ｅｘｏ／ｅｎｄｏ生成物を分離するのにどの段階でも成功せず、合成が終了したとき、得られる生成物は常にこれら２つの異性体を含有していた：
Figure 0004853965
成分（Ｂ）が式（５）の基を表す場合、出発物質は８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．、１９９７、１３０７）である。この出発物質から、位置選択的なグリニャール反応で、８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ｅｘｏ−オールが形成され、これから、文献と同様にして、ｅｘｏ−アセトアミド誘導体をリッター反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６、３７、１２９７）で得ることができ、これは、脱ベンジル化の後で、所望の化合物をもたらす：
Figure 0004853965
一般式（Ｖ）の得られた化合物から、成分（Ｂ）が、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す場合、Ｙ保護基が酸性条件下で切断され、従って、これにより、一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。加水分解が、好ましくは、０℃〜３０℃の間の温度でジクロロメタン溶液中でトリフルオロ酢酸によって行われるか、又は、２５℃〜７８℃の間の温度で塩酸溶液中またはエタノール性塩化水素溶液中で行われる。
成分（Ｂ）が式（１）の基を表す場合、一般式（ＩＩ）の化合物を２つの異なる出発物質から調製することができる。１つは３−ヒドロキシ−１−アミノアダマンタン（Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）、１９９０、２４、３５）であり、これから、アミノ基を保護した後で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体が調製され、この後、ヒドロキシ基を塩化メチルにより処理して、メチルオキシ誘導体が得られる。脱離基の優れた脱離能を利用して、この化合物は２−アミノ−複素環と、好ましくは非プロトン性溶媒において、または、溶媒非存在下、１００℃〜１４０℃で反応させられ、これにより、一般式（ＩＶ）の化合物が得られ、これは、ジクロロメタン中において０℃〜３０℃でのトリフルオロ酢酸による処理の後、一般式（ＩＩ）の化合物を与える：
Figure 0004853965
もう一方の出発物質は１，３−ジアミノアダマンタン（Ｂｅｒ．、１９４１、７４、１７６９）であり、これは、アシル化の後、アルキル化の後、または、シッフ塩基形成および還元によって、一般式（ＩＩ）の化合物を与える：
Figure 0004853965
一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチル化合物（式中、Ｚは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）を表す）が４工程の合成で調製される（スキーム３）。
Figure 0004853965
出発物質は、窒素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＮ含有の五員環カルボン酸、すなわち、一般式（ＶＩ）の化合物である：
Figure 0004853965
 （式中、Ｚの意味は上記で定義された通りである）。
（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（Ｚ＝成分（Ｃ））および（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｚ＝成分（Ｄ））を購入することができ、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロプロリン（Ｚ＝成分（Ａ））、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロプロリン（Ｚ＝成分（Ｂ））および（４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｚ＝成分（Ｅ））を合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、１１６９；および、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０、１３４９３）。
最初の工程において、混合無水物が、ピバロイルクロリドまたはエトキシカルボニルクロリドを用いて調製され、この後、一般式（ＶＩＩ）のカルバモイル誘導体：
Figure 0004853965
 （式中、Ｚの意味は上記で定義されたのと同じである）
が、アンモニア水を用いて形成される。この反応は、好ましくは、ハロゲン化溶媒（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）中において１５℃で行われる。
第２工程において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がエタノール性塩化水素溶液によって切断される。加水分解が０℃〜２５℃で行われ、一般式（ＶＩＩＩ）のカルボキサミドの塩酸塩が得られる：
Figure 0004853965
 （式中、Ｚの意味は上記で定義されたのと同じである）。
一般式（ＶＩＩＩ）の得られた五員環の飽和カルボキサミドが、第３工程において、好ましくは、０℃においてハロゲン化溶媒（ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２）中でクロロアセチルクロリドによりアシル化されて、一般式（ＩＸ）のクロロアセチルカルボキサミド誘導体が得られる：
Figure 0004853965
 （式中、Ｚの意味は上記で定義されたのと同じである）。
第４工程において、一般式（ＩＸ）のクロロアセチルカルボキサミド誘導体（式中、Ｚの意味は上記で定義された通りである）が脱水されて、一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチルシアノ誘導体が得られる。脱水は、一般には、還流温度においてジクロロメタン中でホスホリルクロリドを用いて行われるか、または、ＤＭＦの存在下、０℃未満の温度でオキサリルクロリドを用いて行われる。
Figure 0004853965
Figure 0004853965
生物学的研究
一般式（Ｉ）を有する化合物のＤＰＰ−ＩＶ酵素阻害活性が下記の方法によって測定された：
アッセイの適用条件：
Figure 0004853965
ＤＰＰ−ＩＶ酵素およびＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基質の反応を、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）（アッセイ緩衝液）における３７℃でのＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の遊離によって記録する。ＡＭＣの標準曲線は３１．２５μＭの濃度まで直線的であり、従って、本発明者らは、形成されたＡＭＣの相対蛍光ユニット（ＲＦＵ）を使用した。形成されたＡＭＣは、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーによって３６０ｎｍの励起フィルターおよび４６５ｎｍの放射フィルターを使用して検出される（積分時間、３０μｓ；ゲイン、２５；フラッシュ数、５０）。これらの条件のもとで、酵素反応は少なくとも３０分間は直線的であり、酵素依存性は２．５μｇのタンパク質まで直線的である（７００ＲＦＵまで）。１μｇ〜０．８μｇの抽出されたタンパク質を使用して、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣに対するＫｍは５０μＭである。５００μＭよりも高い基質濃度では、サンプルの希釈によって解消され得る蛍光検出問題（内部フィルター効果）が生じた。
アッセイは、３７℃で６０分のプレインキュベーション時間を使用して活性な阻害剤をできる限り効率的に検出するように設計される。アッセイは、（アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５）を使用して）１０μｌの酵素溶液において０．８μｇ〜１μｇのタンパク質抽出物を、１０μｌ量における試験化合物および５５μｌのアッセイ緩衝液（コントロールの場合には６５μｌのアッセイ緩衝液）を含有するウエルに加えることによって行われる。プレインキュベーション期間の後、反応が、１ｍＭのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基質溶液の２５μｌを加えることによって開始させられる（２５０μＭの最終濃度）。最終試験体積は１００μｌであり、試験溶液は、試験化合物の溶液に由来する１％のＤＭＳＯを含有する。反応時間は３７℃で３０分であり、反応が、１Ｍの酢酸Ｎａ緩衝液（ｐＨ＝４．２）の３００μｌを加えることによって停止させられる。形成されたＡＭＣの蛍光（ＲＦＵ）が、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（３０μｓの積分時間；ゲイン、２５；フラッシュ数、５０）で３６０ｎｍの励起フィルターおよび４６５ｎｍの放射フィルターを使用して検出される。阻害％が、コントロールのＲＦＵおよびブランクのＲＦＵを使用して計算される。
ＩＣ５０値は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の酵素阻害作用について特徴的である。一般式（Ｉ）の化合物は、一般には１００ｎＭ未満である低いＩＣ５０値を示す。例えば、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル（実施例４０）の最終生成物は３０ｎＭのＩＣ５０値を示し、（４Ｓ）−３−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル（実施例９）の最終生成物は２１ｎＭのＩＣ５０値を示し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（実施例２７）の最終生成物は１６ｎＭのＩＣ５０値を示す。これらの作用持続期間およびこれらの活性は治療的に好都合である。一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、これらの溶媒和物、異性体、塩、および、これらの塩の溶媒和物は、これ自体は知られている方法によって、すなわち、これらを１つ以上の医薬的に許容される支持物質または希釈剤と混合することによって、経口適用可能な医薬組成物または非経口適用可能な医薬組成物に配合することができ、単位投薬形態物として投与することができる。
適切な単位投薬形態物には、経口用形態物（例えば、錠剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒、および、経口用の溶液または懸濁物など）、舌下用形態物、口内用形態物、気管内用形態物、眼内用形態物、鼻腔内用形態物、吸入によるもの、局所用形態物、経皮用形態物、皮下用形態物、筋肉内用形態物または静脈内用形態物、直腸用形態物、ならびにインプラントが含まれる。局所適用の場合、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。
一例として、本発明による化合物に対する単位投薬形態物は、錠剤の形態では、下記の成分を含む：
Figure 0004853965
一般式（Ｉ）の化合物の１日用量はいくつかの要因に依存しており、従って、患者の疾患の性質および重篤度、適用様式、ならびに化合物自体に依存する。
下記の実施例により、一般式（Ｉ）の化合物の調製が例示されるが、本発明の範囲は決して限定されない。
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩一水和物
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を表し、Ｂは式（１）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）［３−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般式（Ｖ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りであり、Ｙはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
（ｉ）（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２．５１ｇ（１５ｍｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシ−１−アミノアダマンタン（Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）、１９９０、２４、３５）を、１５ｍｌのジオキサン、１５ｍｌの水および１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液からなる混合物に溶解し、この後、冷却および撹拌を行いながら、４．９１ｇ（２２．５ｍｍｏｌｅ）のジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを加える。混合物を室温で１６時間撹拌して、溶液を蒸発させ、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水の混合物に溶解する。抽出および相分離の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、白色の結晶性残渣をｎ−ヘキサンで処理して、２．６１ｇ（６５％）の生成物を得る。Ｍ．ｐ．：１３１−１３２℃。１Ｈ−ＮＭＲ．：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，４Ｈ），１．７０（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）。
（ｉｉ）メタンスルホン酸３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−アダマンチル
５．６ｇ（２１ｍｍｏｌｅ）の（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４．４ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンをこれに加える。混合物を０℃に冷却し、１．８２ｍｌ（２３．５ｍｍｏｌｅ）のメタンスルホニルクロリドを混合物に滴下して加える。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌し、この後、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム、２：１：１）によって精製し、ｎ−ヘキサンから結晶化して、２．９ｇ（４０％）の生成物を得る：Ｍｐ．：１００−１０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｑ，４Ｈ），２．０５（ｔ，４Ｈ），２．１７（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）。
（ｉｉｉ）［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．０４ｇ（３ｍｍｏｌｅ）のメタンスルホン酸３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−アダマンチルおよび１．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）の２−アミノピリミジンの混合物を１４０℃で融解する。溶融物を１５分間撹拌した後、溶融物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム、２：１：１）によって精製する。生成物は白色の結晶性物質である：０．７ｇ（６８％）。Ｍｐ．：１６３−１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．８６（ｄ，４Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｔ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）。
ｂ．）Ｎ−ピリミジン−２−イルアダマンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りである。
７００ｍｇ（２ｍｍｏｌｅ）の［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２５ｍｌの２０％エタノール性塩化水素溶液に溶解する。混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発乾固する。残渣をアセトンで処理して、白色の結晶性物質を得る：４５３ｍｇ（６８％）。Ｍ．ｐ．：３０１−３０４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５６（ｑ，２Ｈ），１．７８（ｓ，４Ｈ），２．００（ｑ，４Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ，３Ｈ），７．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｄ，２Ｈ）。
ｃ．）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般式（ＶＩＩ）において、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
５．７ｇ（２２．７ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロプロリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、１１６９）を５７ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に３．８ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンを加える。得られた混合物に、−１５℃で、３ｍｌ（２５ｍｍｏｌｅ）のピバロイルクロリドを加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、この後、７ｍｌの２５％アンモニア水溶液を反応混合物に滴下して加えて、撹拌をさらに１時間続ける。反応混合物を、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物をジエチルエーテルから結晶化して、３．９４ｇ（６９％）の標記生成物を得る。Ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；２．３−２．９（ｍ，３−ＣＨ２），３．６９（ｂｒ，副ピーク）＋３．８６（ｍ，主ピーク）（５−ＣＨ２），４．５３（ｂｒ，２−ＣＨ），６．０（ｂｒ，主ピーク）＋６．８１（ｂｒ，副ピーク）（ＮＨ２）。
ｄ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロプロリンアミド塩酸塩
一般式（ＶＩＩＩ）において、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
３．９３ｇ（１５．７ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを７５ｍｌの２５％エタノール性塩化水素溶液に溶解し、室温で４時間撹拌する。得られた懸濁物に１５０ｍｌのジエチルエーテルを加え、白色の結晶性物質をろ過して、２．５５ｇ（８７％）の標記生成物を得る：Ｍ．ｐ．：２３２−２３３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４３−２．５１（ｍ，副ピーク）＋２．８１−３．０５（ｍ，主ピーク）（３−ＣＨ２），３．７１（ｔ，２Ｈ，５−ＣＨ２），４．４６（ｔ，１Ｈ，２−ＣＨ），７．８１（ｓ，１Ｈ，）＋８．１２（ｓ，１Ｈ）（ＮＨ２），１０．１２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２ ＋）。
ｅ．）（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロプロリンアミド
一般式（ＩＸ）において、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
２．５４ｇ（１３．６ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−４，４−ジフルオロプロリンアミド塩酸塩を２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、４．１ｍｌ（２９．３ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンをこれに加えて、この混合物に、−１０℃未満で、１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌｅ）のクロロアセチルクロリドを２０ｍｌのジクロロメタンに含む溶液を滴下して加える。１時間の撹拌の後、懸濁物を４５０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩をろ過して除く。ろ液を蒸発させ、クロロホルム−メタノールの４：１混合物を溶出液として使用するクロマトグラフィーによって精製する。３．０ｇ（９７％）の無色のオイルが得られ、これは数日間の静置の後で結晶化する。Ｍ．ｐ．：１１８−１２１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４−２．５２（ｍ，１Ｈ）＋２．６６−２．８３（ｍ，１Ｈ）（３−ＣＨ２），４．０７−４．２９（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），４．４０（ｑｖ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ），４．７１（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ）＋７．４２（ｄ，１Ｈ）（ＮＨ２）。
ｆ．）（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
一般式（ＩＩＩ）において、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
１０．４ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロプロリンアミドを２３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１３ｍｌ（１４０ｍｍｏｌｅ）のリンオキシクロリドを加える。混合物を、２４時間、還流下で加熱する。加熱中に溶液は黄色になり、少量の黒ずんだ樹脂もまた析出する。溶液をより大きな容器に移して、５０ｇの炭酸カリウムをこれに加え、１時間撹拌する。固体の塩をろ過して除く。ろ液を蒸発させて、黄色のオイルを得る。これをｎ−ヘキサンから結晶化する。粗生成物を７０ｍｌのジエチルエーテルで処理して、６．０ｇ（５６％）の白色の結晶性物質を得る。Ｍ．ｐ．：８６−８７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．９８（ｍ，２Ｈ，３−ＣＨ２），３．９２−４．２６（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），４．４６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ），５．１１（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）。
ｇ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩一水和物
４２４ｍｇ（１．３ｍｍｏｌｅ）のＮ−ピリミジン−２−イルアダマンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩を１０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、この溶液に２２９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルおよび０．４２ｍｌ（３ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で４０時間撹拌して、蒸発させる。残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させる。黄色がかった残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、６：１）によって精製し、生成物がオイルの形態で得られる。これはエーテル性塩酸により二塩酸塩を与える：１６０ｍｇ（２９％）、ｍ．ｐ．：２０９から２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｂ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ）。
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−ニトロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル三塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒは３−ニトロベンジル基を表し、Ｂは式（１）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）Ｎ−（３−ニトロベンジル）アダマンタン−１，３−ジアミン
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りである。
２８７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジアミノアダマンタン二塩酸塩（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９４１、１７６９）を３０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、３０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させる。残渣を３０ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液に９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌｅ）の３−ニトロベンズアルデヒドおよび１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加える。混合物を２時間にわたって還流し、この後、蒸発させて、残渣を３０ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液に１１４ｍｇ（３ｍｍｏｌｅ）のホウ水素化ナトリウムを加える。室温で１６時間の撹拌を行った後、溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア水溶液、９：１：０．０５）によって精製する。生成物が粘稠性オイルの形態で得られ、これは静置後に結晶化する：９３ｍｇ（２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
ｂ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−ニトロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル三塩酸塩
９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌｅ）のＮ−（３−ニトロベンジル）アダマンタン−１，３−ジアミンおよび５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルをアセトニトリルに溶解し、この溶液に３００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌｅ）のポリマー結合した２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＢＥＭＰ）を加える。混合物を７０℃で４時間撹拌し、この後、室温で２０時間撹拌する。スカベンジャー樹脂をろ過して除き、ろ液を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、６：１）によって精製する。形成されたオイルをエーテル性塩酸で酸性化した後、標記化合物が得られる：４１ｍｇ（２９％）、ｍ．ｐ．：２２６から２２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，８Ｈ），２．４５（ｄ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂ，２Ｈ），９．７７（ｂ，２Ｈ）。
Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド二塩酸塩一水和物
一般式（Ｉ）において、Ｒは４−メトキシベンゾイル基を表し、Ｂは式（１）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）Ｎ−（３−アミノ−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りである。
遊離塩基を、実施例２／ａ．）に記載されるように４８７ｍｇ（２ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジアミノアダマンタン二塩酸塩から調製する。それを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に２５３ｍｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）のポリマー結合したジエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）を加え、この混合物に、０℃で、１１９ｍｇ（０．７ｍｍｏｌｅ）のｐ−アニソイルクロリドを２０ｍｌのジクロロメタンに含む溶液を滴下して加える。２４時間撹拌した後、固体物質をろ過して除き、ろ液を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア水溶液、９：１：０．１）によって精製する：１３２ｍｇ（６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）。
ｂ．）Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド二塩酸塩一水和物
１３２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌｅ）のＮ−（３−アミノ−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミドを、実施例２／ｂ．）に記載されるように、２５ｍｌのアセトニトリルにおいて、３４０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌｅ）のＰＳ−ＤＩＥＡの存在下、８７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルと反応させる。後処理およびクロマトグラフィー精製（クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア水溶液、９：１：０．１）およびエーテル性塩酸による酸性化の後、標記化合物が得られる：９０ｍｇ（４６％）。Ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（ｄｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），９．４１（ｂ，２Ｈ），９．０２（ｂ，２Ｈ）。
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を表し、Ｂは式（３）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般式（Ｖ）において、ＲおよびＢは上記で定義された通りであり、Ｙはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
（ｉ）３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシム
１９ｇ（８８ｍｍｏｌｅ）の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２８３１）、２００ｍｌのエタノール、８．７８ｇ（１２６．４ｍｍｏｌｅ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、および１３ｍｌのピリジンからなる混合物を１００℃の油浴において加熱および撹拌し、この後、混合物を蒸発する。残渣に６５ｍｌの２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、得られた溶液を１２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、９：１〜１：１）によって精製して、１１．０５ｇ（５４％）の白色の結晶性物質を得る。Ｍ．ｐ．：９２〜９５℃。（ＭＨ＋）＝２３１。
（ｉｉ）３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｘｏ−アミンおよび３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｎｄｏ−アミン
Figure 0004853965
１１．０５ｇ（４８ｍｍｏｌｅ）の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシムを室温で３００ｍｌのｎ−ペンタノールに溶解する。窒素気流下および激しい撹拌のもとでの沸騰溶液に、小分けして１２ｇ（５２ｍｍｏｌｅ）のナトリウム金属を小片で加える。添加が終了したとき、反応混合物を、さらに半時間、還流下で加熱する。冷却後、混合物を２５０ｍｌの冷水に注ぐ。相を分離させて、有機相を１００ｍｌの冷水で洗浄し、１００ｍｌの２Ｎ塩酸で３回抽出する。注意深く、冷却下で、酸性溶液を固体の水酸化カリウムによりアルカリ性（ｐＨ＝１３）にし、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９５：５〜４：１）によって精製して、４．５２ｇ（４４％）のｅｘｏ異性体（ｍ．ｐ．、６１〜６３℃）および１．０７ｇ（１０％）のｅｎｄｏ異性体（ｍ．ｐ．、７０〜７２℃）の両方を得る。（ＭＨ＋）＝２１７。
（ｉｉｉ）（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004853965
４．５０ｇ（２１ｍｍｏｌｅ）の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｘｏ−アミンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に、５．７１ｇ（２６ｍｍｏｌｅ）のジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを１０ｍｌのジクロロメタンに含む溶液を冷却下で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、ｎ−ヘキサンから結晶化して、５．４７ｇ（８３％）を得る。Ｍ．ｐ．：１１８−１１９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），６，８３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）。（ＭＨ＋）＝３１７。
（ｉｖ）３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５．４ｇ（１７ｍｍｏｌｅ）の（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５０ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液に１．８ｇの１０％パラジウム担持活性炭を加え、混合物を小加圧下（３〜５ａｔｍ）で水素化する。触媒をろ過して除き、ろ液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、３．８５ｇ（９６％）の生成物を得る。Ｍ．ｐ．、９３−９４℃。（ＭＨ＋）＝２２７。
（ｖ）（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２．３２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１．１５ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の２−クロロピリミジン、１．８ｍｌ（１２ｍｍｏｌｅ）のＤＢＵ、および２０ｍｌのアセトニトリルからなる混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、２０ｍｌの水を残渣に加えた後、残渣を１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジクロロメタンの溶出液を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１．９１ｇ（６１％）の白色の結晶性生成物を得る。Ｍ．ｐ．、１４５−１４６℃。（ＭＨ＋）＝３０５。
ｂ．）３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｘｏ−アミン
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りである。
２．１ｇ（６．９ｍｍｏｌｅ）の（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｘｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３５ｍｌのジクロロメタンに含む溶液に、１６．１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温で撹拌し、この後、蒸発させる。ｐＨを、冷却下、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調節する。この後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサンに懸濁し、冷却後、固体物質をろ過して除き、乾燥して、０．６３ｇ（４５％）の白色結晶を得る。Ｍ．ｐ．：１０５−１０７℃。（ＭＨ＋）＝２０５。
ｃ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
２０４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌｅ）の３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｘｏ−アミンおよび２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルおよび０．２５ｍｌ（１．８ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミンを、実施例１／ｇ）に記載されるように、アセトニトリル中で反応させる。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１）による精製、および、ｎ−ヘキサンによる処理の後、白色の結晶性生成物が得られる：２００ｍｇ（５３％）。Ｍ．ｐ．：５０−５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（ｔｄ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．８１（ｍ ３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。（ＭＨ＋）＝３７７。
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を表し、Ｂは式（２）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般式（Ｖ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りであり、Ｙはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
（ｉ）（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004853965
ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いて工程２／ａ．／（ｉｉ）で得られた３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｎｄｏ−アミンの１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌｅ）から、工程２／ａ．／（ｉｉｉ）に従って、１．０２ｇ（７０％）の標記生成物が得られる。Ｍ．ｐ．：１２７−１２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，２Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，５Ｈ）。（ＭＨ＋）＝３１７。
（ｉｉ）３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程４／ａ．／（ｉｖ）に記載される方法に従って、（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌｅ）から、脱ベンジル化後、０．７１ｇ（９８％）の標記生成物が得られる。（ＭＨ＋）＝２２７。
（ｉｉｉ）（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程４／ａ．／（ｖ）に記載される方法に従って、２−クロロピリミジンを用いて０．７ｇ（３．１ｍｍｏｌｅ）の３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、０．８７ｇ（９２％）の標記生成物がオイルの形態で得られる。（ＭＨ＋）＝３０５。
ｂ．）３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｎｄｏ−アミン
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りである。
工程４／ｂ．）に記載される方法に従って、０．８７ｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）の（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ｅｎｄｏ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、加水分解後、０．４９ｇ（８３％）の標記生成物が得られる。（ＭＨ＋）＝２０５。
ｃ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
工程４／ｃ．）に記載される方法に従って、２０４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌｅ）の３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｅｎｄｏ−アミンおよび２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルから、標記生成物が塩酸塩である塩の形態で得られる。収量：１５２ｍｇ（３４％）、ｍ．ｐ．＞３００℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ４Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．４８（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），９．１１（ｄ，２Ｈ）。（ＭＨ＋）＝３７７。
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を表し、Ｂは式（５）の基を表し、Ｚは式（Ａ）の基を表す。
Figure 0004853965
ａ．）Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミド
一般式（Ｖ）において、ＲおよびＢの意味は上記で定義された通りであり、Ｙはアセチル基を表す。
Figure 0004853965
（ｉ）８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ｅｘｏ−オール
Figure 0004853965
１６．００ｇ（７４ｍｍｏｌｅ）の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．、１９９７、１３０７）を２７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに含む溶液に、窒素雰囲気下において、３８ｍｌ（３３０ｍｍｏｌｅ）のメチルマグネシウムブロミドを、−２０℃で、シリンジを用いて滴下する。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、この後、室温にまで加温し、撹拌を１６時間続ける。この混合物に９００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液および３００ｍｌのジエチルエーテルを加える。混合および分離の後、水相を１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（クロロホルム）。生成物は５．９５ｇ（３５％）の油状物質である。（ＭＨ＋）＝２３２。
（ｉｉ）Ｎ−（８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミド
Figure 0004853965
３．０ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）の８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−ｅｘｏ−オールを１５ｍｌのアセトニトリルに溶解する。この溶液に、注意して、冷却下および撹拌下で、１２．２ｍｌの濃硫酸（ｔ＜３０℃）を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を１００ｇの氷に注ぐ。溶液のｐＨを５０％水酸化カリウムでｐＨ＝１０に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサンおよびエーテルの混合物から結晶化して、２．１１ｇ（５９％）の白色の結晶性物質を得る。Ｍ．ｐ．：１５１−１５５℃。（ＭＨ＋）＝２７３。
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミド
Figure 0004853965
２．１０ｇ（７．７ｍｍｏｌｅ）のＮ−（８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミドを工程４／ａ．／（ｉｖ）に記載されるように水素化する。脱ベンジル化後、１．２０ｇ（８６％）の標記生成物が得られる。Ｍ．ｐ．：６３−６５℃。（ＭＨ＋）＝１８３。
（ｉｖ）Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミド
１．２０ｇ（６．６ｍｍｏｌｅ）の（３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミド、０．７６ｇ（６．６ｍｍｏｌｅ）の２−クロロピリミジンおよび１．１８ｍｌ（７．９ｍｍｏｌｅ）のＤＢＵを、還流条件下で８時間にわたってｎ−ペンタノール中で加熱する。反応混合物を、工程４／ａ．／（ｖ）に記載されるように後処理して、０．８９ｇ（５２％）の白色の結晶性物質を得る。Ｍ．ｐ．：１７５〜１７６℃。（ＭＨ＋）＝２６１。
ｂ．）３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−アミン
一般式（ＩＩ）において、ＲおよびＢは上記で定義された通りである。
０．８９ｇ（３．４ｍｍｏｌｅ）のＮ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−ｅｘｏ−イル）アセトアミドを３５ｍｌの２Ｎ塩酸中で１６時間にわたって還流する。冷却後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝１１）し、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過する。母液を蒸発させて、１３０ｍｇ（１８％）の生成物を淡黄色オイルの形態で得る。（ＭＨ＋）＝２１９。
ｃ．）（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
工程４／ｃ．）に記載される方法に従って、１１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌｅ）の３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−ｅｘｏ−アミンおよび１０４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌｅ）の（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルから、５９ｍｇ（３０％）の白色の結晶性生成物が単離される。Ｍ．ｐ．：１６９−１７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，２Ｈ），２．７９−（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。（ＭＨ＋）＝３９１。
一般式（Ｉ）の下記の表１中の化合物が実施例１から実施例６に従って調製される。
Figure 0004853965
Figure 0004853965
Figure 0004853965
Figure 0004853965
実施例１／ａ．）に概略される手順に従って、表２に示される一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｂは式（１）の基である）が調製された。
Figure 0004853965
Figure 0004853965
実施例１／ｂ．）、実施例２／ａ．）および実施例３／ａ．）に概略される手順に従って、表３に示される一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｂは式（１）の基である）が調製された。
Figure 0004853965
Figure 0004853965
Figure 0004853965

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004853965
    （式中、Ｒは、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基から選択される複素環基である）；または
    ・ｐ−トルエンスルホニル基
    を表す；
    ・Ｂは、下記の式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す：
    Figure 0004853965
     ・Ｚは、下記の式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す：
    Figure 0004853965
    ）
    ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  2. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基から選択される複素環基である）
    を表す；
    ・Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す；
    ・Ｚが式（Ａ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  3. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基から成る群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す；
    ・Ｚが式（Ｂ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  4. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す；
    ・Ｚが式（Ｃ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  5. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）
    を表す；
    ・Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す；
    ・Ｚが式（Ｄ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  6. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）、式（４）または式（５）の基を表す；
    ・Ｚが式（Ｅ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  7. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが式（１）の基を表す；
    ・Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  8. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）
    を表す；
    ・Ｂが式（２）の基を表す；
    ・Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  9. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが式（３）の基を表す；
    ・Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  10. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが式（４）の基を表す；
    ・Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  11. Ｒが、
    ・ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイソオキサゾリル基からなる群から選択される窒素を含有する単環式または二環式の芳香族基；これらは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基である基または原子の１つまたは２つによって独立して場合により一置換または二置換されている；または
    ・Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ２−５アルキルカルボニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基の１つまたは２つによって独立して一置換または二置換されているフェニル基；または
    ・Ｒ１ａ−ＣＨ２−基（式中、Ｒ１ａの意味は、水素；Ｃ１−４アルキル基；もしくは１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基によって独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、フリル基またはｐ−トリルスルホニル基である）；または
    ・Ｒ１ａＲ２−ＣＨ基
    （式中、Ｒ１ａの意味は、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているＣ１−４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、フェニルプロピル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基またはフリル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシハロゲノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、アミノ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニルカルボニル基であり、Ｒ２は水素またはメチル基を表す）；または
    ・Ｒ１ｂ−ＣＯ基
    （式中、Ｒ１ｂの意味は、Ｃ１−４アルキル基、又は、１つ以上のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基またはシアノ基により独立して置換されているフェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、又は、アミノ基、又は、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チエニル基またはフリル基からなる群から選択される複素環基である）を表す；
    ・Ｂが式（５）の基を表す；
    ・Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）または式（Ｅ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  12. Ｒが、請求項１におけるのと同じ意味を有し、
    Ｂが、式（１）、式（２）、式（４）または式（５）の基を表し、
    Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）または式（Ｄ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  13. Ｒが、請求項１におけるのと同じ意味を有し、
    Ｂが式（１）の基を表し、
    Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）または式（Ｄ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  14. Ｒが、請求項１におけるのと同じ意味を有し、
    Ｂが式（２）または式（４）の基を表し、
    Ｚが式（Ａ）の基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびに、上記化合物の塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  15. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の下記の化合物：
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−ニトロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−メチル−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ｅｘｏ−アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （４Ｒ）−３−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
    （４Ｓ）−３−｛Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
    ６−［（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）アミノ］ニコチノニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（キノリン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
    （４Ｒ）−３−｛Ｎ−［３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−１−アダマンチル）グリシル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
    （２Ｓ）−１−（Ｎ−｛３−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−アダマンチル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−１−アダマンチル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    ４−クロロ−Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）ベンズアミド
    Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−３−フルオロベンズアミド
    （２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）−３−フェニルアクリルアミド
    Ｎ−（３−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ）−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ｅｎｄｏ−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
    （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    ６−（９−｛［２−（２−シアノ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
    （２Ｓ）−１−［Ｎ−（３−ピリミジン−２−イル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル
    ならびに、これらの塩および溶媒和物、ならびに、これらの塩の溶媒和物。
  16. 遊離化合物またはこの塩の形態での請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、ＢおよびＺの意味は請求項１に定義される通りである）またはこの溶媒和物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤または希釈剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
  17. 一般式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0004853965
    （式中、ＲおよびＢの意味は請求項１で定義される通りである）
    を、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0004853965
    （式中、Ｚの意味は請求項１で定義される通りである）
    と反応させること、および、得られる請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはこの塩を反応混合物から単離することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、ＢおよびＺの意味は請求項１に定義される通りである）を調製するための方法。
  18. 使用される請求項１７に記載の一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒは請求項１に定義される通りであり、Ｂは
    Figure 0004853965
    である）が、下記反応経路を使用して３−ヒドロキシ−１−アミノアダマンタンから出発して調製されることを特徴とする、請求項１７に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、ＲおよびＺの意味は請求項１に定義される通りであり、Ｂは
    Figure 0004853965
    である）を調製するための方法。
    Figure 0004853965
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