BR112021000209A2 - Compostos de sulfonamida substituída por heteroarila e seu uso como agentes terapêuticos - Google Patents

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Steven Sigmund Wesolowski
Shaoyi Sun
Jean-Christophe Andrez
Kristen Nicole Burford
Christoph Martin Dehnhardt
Michael Edward GRIMWOOD
Qi Jia
Verner Alexander Lofstrand
Michael Scott Wilson
Alla Yurevna Zenova
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Abstract

COMPOSTOS DE SULFONAMIDA SUBSTITUÍDA POR HETEROARILA E SEU USO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS. A presente invenção refere-se aos compostos de piridina- e tiofeno-sulfonamida, como estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros dos mesmos ou misturas dos mesmos; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos, para o tratamento de doenças ou condições associadas com canais de sódio dependentes de voltagem, tais como epilepsia e/ou distúrbio de ataque epiléticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS DE SULFONAMIDA SUBSTITUÍDA POR HETEROARILA E SEU USO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos de sulfonamida substituída por heteroarila e composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e as composições farmacêuticas no tratamento de doenças ou condições mediadas por canal de sódio, tais como epilepsia e/ou distúrbio de ataque epilético, bem como outras doenças e condições associadas com a mediação de canais de sódio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Canais de sódio dependentes de voltagem (NaV's) são determinantes críticos da excitabilidade celular no músculo e nervo (Hille, B, Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). Quatro isoformas em particular, NaV1.1, NaV1.2, NaV1,3, e NaV1.6, são responsáveis pela maior parte da corrente de sódio nos neurônios do sistema nervoso central. NaV1,3 é principalmente expressa embrionicamente. Além do estágio neonatal, NaV1.1, NaV1.2, e NaV1.6 são as isoformas críticas que regulam a sinalização neuronal no cérebro (Catterall, W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338).
[003] NaV1.5 é expressa principalmente em miócitos cardíacos (Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, No. 44, pp. 46234-41), incluindo átrios, ventrículos, o nó sinoatrial, o nó atrioventricular e as fibras cardíacas de Purkinje. Mutações em NaV1.5 humana resultam em múltiplas síndromes arrítmicas, incluindo, por exemplo, QT3 longo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), um defeito de condução cardíaca hereditário, síndrome da morte súbita noturna inesperada (SUNDS) e síndrome da morte súbita infantil (SIDS) (Liu,
H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, No. 3, pp. 173-9). A terapia com bloqueadores do canal de sódio tem sido amplamente usada no tratamento de arritmias cardíacas.
[004] A epilepsia é uma condição caracterizada por uma excessiva excitabilidade sincrônica no cérebro que surge quando o delicado equilíbrio dos sinais excitatórios e inibitórios no cérebro sai do equilíbrio. Isso pode ocorrer tanto por excesso de excitação, quanto por deficiência de inibição. Mutações nos genes que codificam os canais de NaV foram ligados a ambos os tipos de desiquilíbrio.
[005] NaV1.1 foi identificada como a principal isoforma de NaV de interneurônios inibitórios (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Estes interneurônios fazem sinapses com muitos outros neurônios, incluindo neurônios glutamatérgicos excitatórios. Os potenciais de ação nos interneurônios induzem à liberação do neurotransmissor GABA em outros neurônios, hiperpolarizando-os e, desse modo, amortecendo a excitação. Isso resulta em um feedback negativo que permite a sinalização controlada e impede que os sinais locais se expandam em ondas de excitação que se espalham através de grandes regiões do cérebro. Por causa deste papel crítico nos interneurônios inibitórios, as mutações que prejudicam a função do canal NaV1.1 podem levar a uma falha desses neurônios em ativar e liberar GABA (Ogiwara, I. et al., J. Neurosci. (2007), Vol. 27, pp. 5903- 5914; Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823- 9834; Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468- 472; e Dutton, S.B., et al., (2013), Vol. 49, pp. 211-220). O resultado é uma perda do tônus inibitório do cérebro e uma falha em conter a excitabilidade dos neurônios glutamatérgicos. Esta falha dos interneurônios inibitórios pode resultar em disparos síncronos aberrantes em larga escala de neurônios nas regiões do cérebro (epilepsia).
[006] Mutações no gene que codifica NaV1.1 (SCN1A) incluem- se em duas classes amplas, aquelas que causam epilepsia generalizada com convulsões febris mais (GEFS+) e aquelas que causam epilepsia mioclônica severa da infância (SMEI), também conhecida como Síndrome de Dravet ou encefalopatia epiléptica precoce infantil 6 (EIEE6) (McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). As mutações SMEI são mutações heterozigóticas autossômicas dominantes e muitas vezes são causadas por uma deleção ou truncamento gênico que leva a um canal com pouca ou nenhuma função.
As mutações surgem de novo, ou em alguns casos são mostrados surgir em pais mosaic assintomáticos (Tuncer, F.N. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 113, pp. 5-10). Os pacientes nascem fenotípicamente normais e atingem marcos de desenvolvimento até ao início das convulsões, normalmente entre os 6 meses e 1 ano de idade.
Acredita-se que este tempo de início seja uma consequência da diminuição normal da expressão da isoforma embrionária NaV1,3 e do aumento coincidente de NaV1.1. Quando os canais de NaV1.1 falham em atingir os níveis normais, o fenótipo é revelado (Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472). A convulsão inicial é frequentemente desencadeada pou um episódio febril e pode manifestar-se como estado epiléptico.
As convulsões continuam e aumentam de frequência e gravidade durante os primeiros anos de vida e podem atingir frequências de mais de 100 episódios por dia.
As convulsões podem ser desencadeadas por febre ou podem surgir espontaneamente sem causa aparente.
Após o início da convulsão, os pacientes começam a perder marcos de desenvolvimento e déficits cognitivos e comportamentais significativos acontecem (Dravet, C. e Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633).
Acredita-se que 80 a 85% de pacientes com síndrome de Dravet com fenotipicamente diagnosticados tenham uma mutação responsável em SCN1A, enquanto os outros 15 a 20% dos pacientes têm outras mutações ou são de etiologia desconhecida. Há uma alta taxa de morte súbita inexplicada em epilepsia (SUDEP) em pacientes com SMEI, com uma estimativa de 37% dos pacientes morrendo por SUDEP, porem o mecanismo para este desfecho catastrófico permanece obscuro (Massey, C.A., et al., Nature Reviews Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282). Fármacos antiepilépticos clinicamente úteis que têm como alvo os canais de sódio dependentes de voltagem não seletivamente, como a carbamazepina e fenitoína, são contraindicados para pacientes com SMEI, pois podem exacerbar as convulsões nestes pacientes (Wilmshurst, J.M. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197). Isto é presumido porque os pacientes não podem tolerar outras reduções na função de NaV1.1.
[007] GEFS+ é frequentemente causado por mutações de SCN1A missense que induzem disfunção do canal relativamente leve, consistente com o fenótipo de convulsão relativamente mais suave. Um grande e crescente número de mutações tem sido identificado, e tanto a gravidade quanto a penetrância do fenótipo variam consideravelmente. Muitos pacientes com GEFS+ superam o fenótipo de convulsão, porém nem todos o fazem. Os pacientes com GEFS+ com epilepsia infantil são consideravelmente mais propensos a ter epilepsia quando adultos do que a população em geral. Mutações que causam déficits em outros genes envolvidos com a sinalização GABAérgica, como SCN1B que codifica a subunidade auxiliar do canal de sódio e GABRG2 que codifica uma subunidade de receptores GABAA também podem dar origem a GEFS+ (Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292).
[008] Foram desenvolvidos camundongos transgênicos que possuem as mesmas mutações identificadas em pacientes com SMEI e GEFS+. Em ambos os casos, os camundongos replicam bem o fenótipo humano, embora a penetrância do fenótipo possa ser significativamente afetada pelo fundo genético. Algumas linhagens de camundongos toleram as mutações relativamente bem, enquanto em outras linhagens, as mesmas mutações podem causar fenótipos de convulsões drásticas. Estas diferenças são presumivelmente devido aos diferentes níveis de expressão de outros genes que modulam o fenótipo de excitação (Miller, A.R. et al., Genes, Brain, e Behavior (2014), Vol. 13, pp. 163-172; Mistry, A.M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11; e Hawkins, N.A. et al., Epilepsy Research (2016), Vol. 119, pp. 20-23).
[009] No cérebro, NaV1.2 e NaV1.6 são expressas principalmente em neurônios glutamatérgicos excitatórios. Ambos os canais são especialmente densos no segmento inicial de ação (AIS), uma região do neurônio adjacente ao soma neuronal que atua para integrar entradas e inicia a propagação do potencial de ação para o soma e os dendritos distais (Royeck, M. et al., J. Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380; Vega, A.V. et al., Neurosci. Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73; e Hu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), Vol. 12, pp. 996-1002). NaV1.6 tende especialmente a ser densamente localizada no AIS inicial (distal do soma) onde acredita-se que atue para desencadear a iniciação do potencial de ação. NaV1.2 é mais altamente localizada no segmento do AIS mais proximal ao soma. Mutações tanto em SCN2A (NaV1.2) quanto SCN8A (NaV1.6) têm sido associadas à epilepsia e atraso cognitivo. Os efeitos das mutações são diversos tanto no nível do impacto na função do canal, quanto no fenótipo do paciente. Tanto NaV1.2 quanto NaV1.6 são também expressas nos neurônios periféricos. NaV1.6 é especialmente densa nos nódulos de Ranvier dos neurônios mielinizados, onde é crítico para manutenção da condução saltatória e sinalização neuronal de alta velocidade.
[0010] Apenas um punhado de mutações de NaV1.2 foram descritas, porém são principalmente relacionadas às patologias do sistema nervoso central, especialmente epilepsia (Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317; Zerem, A. et al., European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567- 571; Fukasawa, T. et al., Brain & Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634; Howell, K.B. et al., Neurology (2015), Vol. 85, pp. 958-966; Saitoh, M. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 117, pp. 1-6; Samanta, D. et al., Acta Neurologica Belgica (2015), Vol. 115, pp. 773- 776; Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, pp. 60-65; e Schwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016), Vol. 263, pp. 334- 343). As mutações da epilepsia são presumidas como sendo principalmente mutações de ganho de função, significando que levam a um aumento na quantidade de corrente de sódio e, desse modo aumentando a excitabilidade. Estabelecendo o impacto sobre a função do canal in vivo, além de qualquer dúvida razoável, é um desafio e algumas destas mutações ainda podem levar à perda de fenótipos de função.
[0011] Mutações em SCN8A também foram reportadas mostrar uma faixa de efeitos de ganho e perda de função no canal de Na V1.6, embora, para NaV1.6, a maioria das mutações examinadas tenham sido associadas com ganho de fenótipos de função. Mutações em NaV1.6 foram associadas a transtornos do espectro do autismo e epilepsia (Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43, pp. 527-530; Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp. 502-510; Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C.G. et al., Epilepsy Research (2014); Estacion, M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, pp.117-
123; Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), Vol. 55, pp. 994-1000; Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014); Kong, W. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 431-438; e Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). Os pacientes com SCN8A mutante mais bem descritos têm uma síndrome conhecida como encefalopatia epiléptica infantil precoce, 13 (EIEE13). Mais de 100 pacientes de EIEE13 foram identificados.
Os pacientes tipicamente apresentam convulsões intratáveis entre o nascimento e os 18 meses de idade.
Os pacientes apresentam retardo de desenvolvimento e cognitivo, e comprometimento motor frequentemente associado à hipotonia muscular crônica.
Os pacientes mais gravemente afetados nunca ganham controle motor suficiente para andar.
Muitos são não verbais.
Fenótipos menos graves aprendem a andar e falar, porém são deficientes motores e perdem marcos cognitivos e sociais.
A maioria das mutações identificadas são mutações missense, e assume-se que o impacto funcional específico da mutação contribui para a variabilidade no fenótipo, embora o fundo genético também esteja provavelmente envolvido (Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). Ao contrários dos pacientes de SMEI, evidências anedóticas sugerem que fármacos antiepilépticos que visam canais de sódio dependentes de voltagem não seletivamente podem melhorar os sintomas em pacientes com EIEE13, embora nenhum ensaio clínico controlado tenha sido concluído (Boerma, R.S. et al., Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197). Embora a fenitoína pareça fornecer eficácia para pacientes com EIEE13, ela o faz com um custo.
A eficácia é apenas alcançada em doses muito altas, onde os efeitos adversos significativos são tolerados apenas porque os pacientes estão em extrema necessidade.
Os efeitos adversos comumente associados à terapia com fenitoína incluem necrose hepática, hipertricose, nervosismo, tremor das mãos, dormência, tontura, sonolência, tremor, depressão, confusão, fadiga, constipação, vertigem, ataxia, alterações do estado mental, miastenia, alterações do humor, inquietação, irritabilidade e excitação. Parece provável que um fármaco que tem como alvo seletivo a Na V1.6 manteria a eficácia, reduzindo sua carga de eventos adversos.
[0012] Mutações de perda de função em SCN8A em camundongos levam a um fenótipo conhecido como doença da placa terminal motora (med) e múltiplas mutações e fenótipos foram ligados à região do gene med antes da identificação do gene SCN8A (Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465). Camundongos com mutações SCN8Amed têm vários graus de hipotonia muscular, consistentes com o grau de disfunção da função de NaV1.6. Camundongos com a SCN8Amed/jo têm canais de NaV1.6 que têm um fenótipo de perda de função, porém não nula. Camundongos SCN8Amed e SCN8Amed/jo são resistentes às convulsões induzidas por insulto químico (flurotila, ácido caínico, e picrotoxina) (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899; Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655- 660; e Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Curiosamente, quando os camundongos SCN8Amed/jo são cruzados com camundongos SCN1Anull mutantes para produzir um camundongo que é heterozigoto tanto para o alelo SCN1Anull quanto o alelo SCN8Amed/jo, os camundongos mutantes duplos têm uma convulsão e fenótipo cognitivo muito melhor do que aqueles com apenas uma mutação em SCN1Anull (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899). Tais camundongos têm uma taxa de convulsão e morte espontânea similar aos camundongos do tipo selvagem e seu limiar de convulsão após o insulto químico também é aumentado. Um resultado similar ocorre ao cruzar camundongos com mutações missense de SCN1A (um modelo para GEFS+) e camundongos com mutações de perda de função de SCN8A. Ter um único alelo de SCN8Amed/jo protegeu os camundongos de modelo GEFS+ de convulsões e morte prematura (Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660). A capacidade de redução de SCN8A em melhorar a resistência às convulsões não se limita aos nocautes, onde o gene é globalmente ausente ao longo do desenvolvimento animal. A redução de SCN8A em camundongos adultos global ou especificamente no hipocampo por meio de uma abordagem de nocaute induzível por CRE-LOX também melhorou a resistência às convulsões induzidas elétrica e quimicamente, Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Estes dados sugerem que a supressão da sinalização inibitória causada pela diminuição da corrente de NaV1.1 pode ser compensada, pelo menos em parte, pela supressão da sinalização excitatória via diminuição da corrente de NaV1.6.
[0013] Antagonismo do canal de sódio dependente de voltagem é o mecanismo mais comum de fármacos antiepilépticos amplamente prescritos (AED’s) (Ochoa, J.R. et al., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs (2016), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). Carbamazepina, Eslicarbazepina, Oxcarbazepina, Lacosamida, Lamotrigina, Fenitoína, Rufinamida e Zonisamida são todos acreditados atuar principalmente bloqueando a função dos canais de NaV. Apesar do mecanismo de ação presumido, estes fármacos são relativamente caóticos. Eles bloqueiam todas as isoformas do canal de NaV indiscriminadamente, portanto, o bloqueio de NaV1.1 seria esperado para o proconvulsivante. O bloqueio de NaV1.6, e talvez NaV1.2, seria anticonvulsivante. Além dos canais de sódio, estes compostos também bloqueiam outros alvos, incluindo canais de cálcio dependentes de voltagem. Antagonistas seletivos de
NaV que poupam NaV1.1 e outros receptores fora do alvo são esperados ter eficácia melhorada e índice terapêutico em relação aos fármacos bloqueadores de NaV atualmente disponíveis.
[0014] Há, portanto, uma necessidade médica não atendida de tratar a epilepsia e outros estados patológicos associados com Na V1.6 de forma eficaz e sem efeitos colaterais adversos devido ao bloqueio de outros canais de sódio, tais como NaV1.1 e/ou NaV1.5. A presente invenção fornece métodos para atender a estas necessidades críticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] A presente invenção está direcionada aos compostos de sulfonamida substituída por heteroarila e composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e as composições farmacêuticas da Invenção para o tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade de canais de sódio dependentes de voltagem, particularmente, atividade de NaV1.6, tais como epilepsia e/ou distúrbio de ataque epilético.
[0016] Consequentemente, em um aspecto, esta invenção está direcionada aos compostos de sulfonamida substituída por heteroarila de fórmula (I): ;
[0017] em que: é , , , , , , ,
, ou ;
[0018] cada n é 1 ou 2;
[0019] R1 é uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída;
[0020] R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída ou uma N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída;
[0021] R3 e R4 são cada independentemente hidrogênio ou alquila;
[0022] cada R5 e R6 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano ou -OR7;
[0023] R7 é hidrogênio, alquila ou haloalquila;
[0024] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[0025] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[0026] Os compostos da invenção, que são compostos de fórmula (I) como descrito acima, como estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais dos mesmos ou misturas dos mesmos; ou como sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos, são úteis no tratamento de doenças ou condições associadas com canais de sódio dependentes de voltagem, preferivelmente NaV1.6. Preferivelmente, os compostos da invenção são inibidores de NaV1.6. Mais preferivelmente, os compostos da invenção mostram seletividade de inibição de NaV1.6 como comparado com a inibição de NaV1.5 e/ou NaV1.1. Sem desejar estar ligado à teoria, acredita-se que tal seletividade reduza vantajosamente quaisquer efeitos colaterais que podem estar associados com a inibição de NaV1.5 e/ou NaV1.1.
[0027] Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[0028] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de uma condição ou doença mediada por canal de sódio em um mamífero, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0029] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento de epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética em um mamífero, preferivelmente um humano, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0030] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou redução de uma doença, condição ou distúrbio em um mamífero onde ativação ou hiperatiividade de NaV1.6 está implicada na doença, condição ou distúrbio, em que o método compreende administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0031] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratamento ou melhora, porém não prevenção de epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética em um mamífero, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0032] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de preparação de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0033] Em outro aspecto, a invenção fornece terapia farmacêutica em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou uma ou mais outras terapias aceitas ou como qualquer combinação das mesmas para aumentar a potência de uma terapia com fármaco existente ou futura ou para diminuir os eventos adversos associados à terapia aceita. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que combina compostos da presente invenção com terapias estabelecidas ou futuras para as indicações listadas aqui.
[0034] Em outro aspecto, esta invenção está direcionada aos métodos de inibir seletivamente um canal de sódio dependente de voltagem em um mamífero sobre um segundo canal de sódio dependente de voltagem, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade inibitória de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade inibitória de um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0035] Em outro aspecto, esta invenção está direcionada ao uso dos compostos da invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero dos mesmos ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Invenção, como mencionado acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com a atividade de um canal de sódio dependente de voltagem, preferivelmente NaV1.6, em um mamífero e preferivelmente em que a doença ou condição é epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[0036] Certos grupos químicos nomeados aqui podem ser precedidos por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que podem ser encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo; C7-C12alquila descreve um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-C12cicloalquilalquila descreve um grupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação abreviada não inclui carbonos que podem existir em substituintes do grupo descrito.
[0037] Além do exposto, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, a menos que especificado ao contrário, os termos a seguir têm o significado indicado:
[0038] "Alquila" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos de carbono, mais preferivelmente um a seis átomos de carbono, e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butil), 3-metil-hexila, 2-metil-hexila, e similares. Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0039] "Alquenila" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada group que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ethenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e similares. Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: halo, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, - OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0040] "Alquileno" ou "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o restante da molécula a um grupo radical ou que liga duas partes da molécula, que consiste unicamente em carbon e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares. A cadeia alquileno pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos, em que um carbono na cadeia alquileno é substituído com um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. A cadeia alquileno é ligada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples ou é ligada a duas partes da molécula através de uma ligação simples em cada ponto de ligação. Quando especificamente estabelecido na especificação, uma cadeia alquileno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20,
-OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0041] "Arila" refere-se a um radical de sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte. Radicais arila incluem, porém não são limitados a, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antfraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as- indaceno, s-indaceno, indane, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. Preferivelmente, um grupo arila para R1 é fenila. Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, N-heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20,
-R21-S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada. Preferivelmente, os substituintes opcionais em um grupo arila opcionalmente substituído para R1 aqui são alquila, cicloalquila opcionalmente substituída, halo, haloalquila, ciano, heterociclila opcionalmente substituída, N-heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -R21-OR20 e -R21-N(R20)2, (onde R20 e R21 são como definido acima).
[0042] "Cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistema de anel fundido ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente tendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, e ciclo- octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, e similares. Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, oxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila,
heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada.
[0043] "Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRg onde Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquila como definido acima. Quando especificamente estabelecido na especificação, a cadeia alquileno e/ou o radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituído como definido acima para cadeia alquileno opcionalmente substituído e cicloalquila opcionalmente substituída.
[0044] "Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0045] "Haloalquila" refere-se a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1-bromometil-2-bromoetila, e similares. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída, como definido acima. Por um grupo alquila.
[0046] "Heterociclila" refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
A menos que estabelecido de outro modo especificamente na especificação, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte e espiro; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou totalmente saturado.
Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, porém não são limitados a, azetidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila, 5- azaspiro[2.3]hexan-5-ila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ila, 1-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-6-ila, 1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ila, 6-oxa-1- azaspiro[3.3]heptan-1-ila, 6-azaspiro[3.4]octan-6-ila, 7-oxa-2- azaspiro[3.5]nonan-2-ila, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ila, (1s,4s)-7- azabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxinila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilidene, tetra-hidrofurila, trioxanila, tritianila, triazinanila, tetra-hidropiranila, thiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de doo grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20,
-R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada.
[0047] "N-heterociclila" refere-se a um radical heterociclila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio. O ponto de ligação da N-heterociclila ao restante da molécula pode ser através de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono na N-heterociclila. Quando especificamente estabelecido na especificação, um radical N- heteroarila pode ser opcionalmente substituído como descrito acima por um radical heterociclila opcionalmente substituído.
[0048] "Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRh onde Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Rh é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. Quando especificamente estabelecido na especificação, a cadeia alquileno do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia alquileno opcionalmente substituída. Quando especificamente estabelecido na especificação, a parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclila opcionalmente substituído.
[0049] "N-heterociclilalquila" refere-se a um radical heterociclilalquila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio. Quando especificamente estabelecido na especificação, a cadeia alquileno do radical N-heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por uma cadeia alquileno opcionalmente substituída. Quando especificamente estabelecido na especificação, a parte N-heterociclila do radical N- heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo heterociclila opcionalmente substituído. Preferivelmente, os substituintes opcionais na parte N-heterociclila do radical N-heterociclilalquila são alquila e halo.
[0050] "Heteroarila" refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, porém não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaphthofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenil), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, benzoxazolinonila, benzimidazoltionila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila,
indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1- oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, phenazinila, phenotiazinila, phenoxazinila, phthalazinila, pteridinila, pteridinonila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, pririmidinonila, piridazinila, pirrolila, pirido[2,3-d]pirimidinonila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, quinoxalinonila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, tieno[3,2- d]pirimidin-4-onila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (isto é, tienila). Quando especificamente estabelecido na especificação, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de doo grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)-R23-OR20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (onde p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (onde p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (onde t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (onde p é 1 a 2) onde cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada R23 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada.
Preferivelmente, os substituintes opcionais em um grupo heteroarila bicíclico opcionalmente substituído por R1 aqui são halo. Preferivelmente, os substituintes opcionais em um grupo heteroarila monocíclico opcionalmente substituído por R1 aqui são alquila.
[0051] "N-heteroarila" refere-se a um radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio. O ponto de ligação da N-heteroarila ao restante da molécula pode ser através de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono na N-heteroarila. Quando especificamente estabelecido na especificação, um radical N- heteroarila pode ser opcionalmente substituído como, descrito acima, por um radical heteroarila opcionalmente substituída. Preferivelmente os substituintes opcionais no grupo N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído por R2 aqui são alquila e halo. Preferivelmente, os substituintes opcionais no grupo N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído por R2, aqui são alquila, halo, e haloalquila.
[0052] "Heteroarilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRi onde Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Ri é um radical heteroarila como definido acima. Quando especificamente estabelecido na especificação, a parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Quando especificamente estabelecido na especificação, a parte cadeia alquileno do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por uma cadeia alquileno opcionalmente substituída.
[0053] "Profármaco" destina-se a indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo da Invenção. Desse modo, o termo "profármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da Invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um profármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, porém é convertido in vivo a um composto ativo da Invenção. Profármacos são tipicamente transformados rapidamente in vivo para produzir o composto de origem da Invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. O composto de profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organism mamífero (veja, Bundgard, H., Design of Profármacos (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma descrição de profármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados em totalidade por referência aqui.
[0054] O termo "profármaco" também se destina a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo da Invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um mamífero. Os profármacos de um composto da Invenção podem ser preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto da Invenção, de tal forma que as modificações sejam clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, ao composto de origem da Invenção. Profármacos incluem compostos da invenção, em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco do composto da Invenção é administrado a um indivíduo mamífero, cliva-se para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de álcool ou derivados de amida de grupos funcionais amina nos compostos da invenção e similares.
[0055] A invenção descrita aqui destina-se também a abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I) sendo isotopicamente rotulados por ter um ou mais átomos substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tal como 2H, 3H, 11 C, 13C, 14 C, 13 N, 15 15 17 18 31 32 35 18 36 123 125 N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I, e I, respectivamente. Estes compostos radiorrotulados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o sítio ou modo de ação nos canais de sódio, ou afinidade de ligação aos sítios de ação farmacologicamente importantes nos canais de sódio. Certos compostos de fórmula (I) rotulados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos em tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e pronto meio de detecção.
[0056] Substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são enriquecidos com deutério. Tais compostos deuterados podem ser obtidos por métodos conhecidos por alguém versado na técnica, tais como permuta de prótons com deutério ou sintetização da molécula com materiais de partida enriquecidos.
[0057] A substituição com isótopo de emissão de pósitron, tal 11 18 15 13 como C, F, O e N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações, como estabelecido abaixo usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.
[0058] A invenção descrita aqui destina-se também a abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação, e similares do composto administrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais os produtos são tipicamente identificados pela administração de um composto da Invenção radiorrotulado em uma dose detectável a um animal, tal como rato, camundongo, cobaia, macaco ou a um ser humano, dando tempo suficiente para que ocorra o metabolismo, e isolando os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.
[0059] "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0060] "Mamífero" inclui humanos e tanto animais domésticos, tal como animais de laboratório quanto animais domésticos, (por exemplo, gatos, cães, suínos, bovinos, ovinos, caprinos, cavalos, coelhos), e animais não domésticos, tal como animais selvagens e similares.
[0061] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui radicais arila substituídos e radicais arila sem substituição ("não substituídos). Quando um grupo funcional é descrito como "opcionalmente substituído," e por sua vez, os substitutos no grupo funcional são também "opcionalmente substituídos" e assim por diante, para os propósitos desta invenção, tais iterações são limitadas a cinco, preferivelmente tais iterações são limitadas a duas.
[0062] "Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, tintura/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.
[0063] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui tanto sais de adição de ácido quanto base.
[0064] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que se formam com ácidos inorgânicos tal como, porém não limitados a, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como, porém não limitados a, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e similares.
[0065] "Sal de adição de base farmaceuticamente acietável " refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não são limitados a, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais como resinas de amônia, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares. Bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0066] Muitas vezes, as cristalizações produzem um solvato do composto da Invenção. Como usado aqui, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da Invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui- hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares, bem como as formas solvatadas correspondentes. O composto da Invenção pode ser verdadeiros solvatos, enquanto em outros casos, o composto da Invenção pode apenas reter água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.
[0067] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da Invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0068] "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade um composto da Invenção que, quando administrada a um mamífero, preferivelmente um humano, é suficiente para realizar o tratamento, como definido abaixo, de uma condição ou doença mediada por canal de sódio no mamífero, preferivelmente um humano. A quantidade de um composto da Invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, da forma de administração e da idade do mamífero a ser tratado, porém pode ser determinada rotineiramente por alguém versado na técnica levando em consideração os seus próprios conhecimentos e esta invenção.
[0069] "Tratar" ou "tratamento" como usado aqui abrange o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente um humano, tendo a doença ou condição de interesse, e inclui: (a) prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à condição, porém ainda não foi diganosticado como tendo-a; (b) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; (c) aliviar (ou melhorar) a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição; ou (d) aliviar (ou melhorar) os sintomas que resultam da doença ou condição, por exemplo, aliviar a epilepsia sem abordar a doença ou condição subjacente.
[0070] Como definido aqui, uma condição ou doença mediada por canal de sódio é uma doença ou condição melhorada ou evitada pela modulação dos canais de sódio e inclui, sem limitação, distúrbios do sistema nervoso central tal como epilepsia, depressão e ansiedade; condições neutomusculares tais como paralisia muscular, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e síndrome das pernas inquietas; dor; neuropatia periférica induzida por quimioterapia; condições cardiovasculares, tais como fibrilação atrial e fibrilação ventricular; neuroproteção contra esclerose múltipla, trauma neural e acidente vascular cerebral; e condições dermatológicas tal como prurido.
[0071] Como usado aqui, os termos "doença" e "condição" podem ser usados alternadamente ou podem ser diferentes em que a doença particular pode não ter um agente causador conhecido (de modo que a etiologia ainda não fosse determinada) e, portanto, ainda não é reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um grupo mais ou menos específico de sintomas foi identificado por médicos.
[0072] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, desse modo, dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estequiometria absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas são também destinadas a ser incluídas.
[0073] Um "estereoisômero" refere-se a um composto preparados pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém com diferentes estruturas tridimensionais, que não são alternáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui enantiômeros, que se referem a dois estereoisômeros, cujas moléculas são imagens refletidas não sobreponíveis uma da outra. Veja, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6ª edição (Wiley, 2007), para uma descrição detalhada da estrutura e propriedades de enantiômeros e estereoisômeros.
[0074] Um "tautômero" refere-se a um desvio de próton de um átomo de uma molécula a outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de qualquer um dos referidos compostos.
[0075] O uso de parênteses e colchetes em grupos substituintes é usado aqui para conservar espaço. Consequentemente, o uso de parênteses em um grupo substituinte indica que o grupo entre parênteses é ligado diretamente ao átomo que precede o parêntese. O uso de colchetes em um grupo substituinte indica que o grupo entre colchetes é também ligado diretamente ao átomo que precede o parêntese.
[0076] O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de estrutura usados aqui são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando o programa de software ChemDraw Professional Versão 17.0, em que os compostos da invenção são nomeados aqui como derivados de uma estrutura de núcleo central, por exemplo, a estrutura sulfonamida substituída por heteroarila. Para nomes químicos complexos empregados aqui, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual se liga, por exemplo, ciclopropiletila compreende uma estrutura principal etila com substituinte de ciclopropila. Nos diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, exceto alguns átomos de carbono, que são assumidos como ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.
[0077] "Enantiômeros" referem-se às moléculas assimétricas que podem exisitir em duas formas isoméricas diferentes que têm diferentes configurações em espaço. Outros termos usados para designar ou se referir aos enantiômeros incluem "estereoisômeros" (devido à diferente disposição ou estereoquímica em torno do centro quiral; embora todos os enantiômeros sejam estereoisômeros, nem todos os estereoisômeros são enantiômeros) ou "isômeros ópticos" (devido à atividade óptica de enantiômeros puros, que é a capacidade de diferentes enantiômeros puros de girar a luz polarizada no plano em diferentes direções).
[0078] As designações, "R" e "S", para a configuração absoluta de um enantiômero, a Invenção pode aparecer como prefixo ou como sufixo no nome do composto; eles podem ou não estar separados do nome do enantiômero por um hífen; eles podem ou não ser hifenizados; e eles podem ou não estar entre parênteses.
[0079] Seguindo a prática de descrição da literatura química padrão e como usado nesta especificação, uma ligação completa sólida, como ilustrado acima na Estrutura (A) e uma ligação completa tracejada, como ilustrado pela estrutura exemplar (A) abaixo, significa que os substituintes estão em uma configuração trans com respeito ao plano do anel: .
[0080] Da mesma maneira, as ligações nas seguintes estruturas exemplares (Aa) e (Ab) estão em uma configuração cis com respeito ao plano do anel:
.
[0081] Seguindo a prática de descrição da literatura química padrão e como usado nesta especificação, uma ligação em cunha completa, como ilustrado abaixo na estrutura (B), significa que o substituinte ligado ao anel por esta ligação, neste caso, o substituinte R30, é acima do plano do anel como ilustrado na página em uma representação bidimensional, uma ligação em cunha tracejada, como ilustrado abaixo na Estrutura (B), significa que o substituinte ligado ao anel por esta ligação, neste caso o substituinte R 31, está abaixo do anel plano como mostrado na página em uma representação bidimensional; .
[0082] Seguindo a prática de descrição de literatura química padrão e como usado nesta especificação, uma ligação ondulada, como ilustrado abaixo na estrutura (C), indica que o substituinte, neste caso o substituinte R30, é abaixo do plano do anel ou acima do plano do anel: .
[0083] Nas fórmulas representadas aqui, uma ligação a um substituinte e/ou uma ligação que liga um fragmento molecular ao restante de um composto pode ser mostrada como interceptando uma ou mais ligações em uma estrutura de anel. Isto indica que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos que constituem a estrutura do anel, desde que um átomo de hidrogênio possa de outro modo estar presente naquele átomo. Onde nenhum substituinte particular é identificado por uma posição particular em uma estrutura, então hidrogênio está presente naquela posição, por exemplo, na seguinte estrutura (D), a ligação que liga o substituinte R30 pode ser em qualquer um dos carbonos incluindo o carbono ao qual R31 é ligado, contanto que a valência permita tal ligação: .
[0084] "Resolução" ou "resolvendo" quando usado em referência a um composto racêmico ou uma mistura racêmica de um composto da Invenção refere-se à separação do composto racêmico ou uma mistura racêmica em suas duas formas enantioméricas (isto é, formas (+) e (-); (R) e (S)).
[0085] "Excesso enantiomérico" ou "ee" como usado aqui refere-se a um produto, em que um enantiômero está presente em excesso do outro, e é definido como a diferença absoluta na fração molar de cada enantiômero. O excesso enantiomérico é tipicamente expresso como uma porcentagem de um enantiômero presente em uma mistura em relação ao outro enantiômero. Para os propósitos desta invenção, o (S)-enantiômero de um composto preparado pelos métodos descritos aqui é considerado como sendo "substancialmente livre" do enantiômero (R) correspondente quando o enantiômero (S) está presente em excesso enantiomérico de mais do que 80%, preferivelmente mais do que 90%, mais preferivelmente mais do que 95% e mais preferivelmente mais do que 99%.
[0086] O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de estrutura usados aqui são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando, por exemplo, o programa de software ChemBioDraw Ultra Versão 14,0, em que os compostos da invenção são nomeados aqui como derivados de uma estrutura de núcleo central, por exemplo, a estrutura benzenossulfonamida. Para nomes químicos complexos empregados aqui, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual se liga. Por exemplo, ciclopropiletila compreende uma estrutura principal etila com substituinte ciclopropila. Nos diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, exceto alguns átomos de carbono, que são assumidos como ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.
[0087] Consequentemente, um composto de fórmula (I), como mencionado acima no Sumário da Invenção, em que é onde n é 1 e R5 é metila, R1 é ((2,2-dimetilazetidin-1- il)metil)-6-fluorofenila, R2 é tiazolila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio, isto é, um composto da seguinte estrutura: ;
[0088] é nomeado aqui como 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)- 6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida.
MODALIDADES DA INVENÇÃO
[0089] Um aspecto da Invenção são compostos de fórmula (I), como mencionado acima no Sumário da Invenção, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[0090] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[0091] é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[0092] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[0093] R1 é arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, haloalquila, -R8-N(R9)R10 e N-heterociclilalquila opcionalmente subsituída;
[0094] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[0095] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[0096] R5, R6 e R7 são cada como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[0097] R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e
[0098] R9 e R10 são cada independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[0099] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[00100] é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00101] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00102] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00103] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00104] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00105] R5, R6 e R7 são como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00106] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00107] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00108] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00109] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[00110] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ia): ;
[00111] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00112] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00113] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00114] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00115] R5 e R7 independentemente como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00116] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00117] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00118] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00119] Desta modalidade, uma modalidade preferida é 5-((3,6- difluoro-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-8-sulfonamida, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00120] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[00121] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ia): ;
[00122] em que:
[00123] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00124] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00125] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00126] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00127] R6 e R7 são independentemente como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00128] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00129] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00130] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00131] Desta modalidade, uma modalidade preferida é 4-((2- bromo-6-fluorobenzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiofeno-2- sulfonamida, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00132] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[00133] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ic): ;
[00134] em que:
[00135] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00136] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00137] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00138] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00139] R6 e R7 são independentemente como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00140] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00141] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00142] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00143] Desta modalidade, uma modalidade preferida é 5-((2-fluoro-
6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno- 2-sulfonamida, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00144] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (I) em que:
[00145] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Id): ;
[00146] em que:
[00147] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00148] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00149] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00150] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00151] R5 e R7 são independentemente como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00152] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00153] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00154] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00155] Desta modalidade, uma modalidade preferida são os compostos de fórmula (Id) onde R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
[00156] Desta modalidade preferida, uma modalidade são os compostos de fórmula (Id) em que:
[00157] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Id1): ;
[00158] em que:
[00159] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00160] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00161] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00162] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00163] R5 e R7 são independentemente como definidos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00164] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00165] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00166] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00167] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Id1) selecionado de:
[00168] (S)-5-cloro-6-((1-(5-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol- 4-il)piridina-3-sulfonamida;
[00169] (S)-5-cloro-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida;
[00170] 6-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida;
[00171] 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-2- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida;
[00172] 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida;
[00173] 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5- cloro-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida; e
[00174] 6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida;
[00175] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[00176] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00177] Da modalidade acima para os compostos de fórmula (Id), uma modalidade preferida são os compostos de fórmula (Id) onde R2 é uma N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída.
[00178] Desta modalidade preferida, uma modalidade são os compostos de fórmula (Id) em que:
[00179] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Id2): ;
[00180] em que:
[00181] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00182] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00183] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00184] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00185] R5 e R7 são independentemente como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00186] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00187] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00188] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00189] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Id2) selecionado de:
[00190] 6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida; e
[00191] 5-cloro-6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
[00192] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[00193] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00194] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que:
[00195] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ie): ;
[00196] em que:
[00197] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00198] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00199] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00200] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00201] R5 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00202] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00203] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00204] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00205] Desta modalidade, uma modalidade preferida são os compostos de fórmula (Ie) onde R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
[00206] Desta modalidade preferida, uma modalidade são os compostos de fórmula (Ie) em que:
[00207] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie1): ;
[00208] em que:
[00209] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00210] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00211] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00212] R5 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00213] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00214] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00215] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00216] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Ie1) selecionado de:
[00217] (S)-5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida;
[00218] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00219] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-4-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00220] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00221] 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00222] 5-((2-fluoro-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00223] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00224] 4-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00225] 6-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00226] 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-6-
metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00227] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00228] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida;
[00229] 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00230] 5-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00231] 5-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00232] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-3,6- difluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00233] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)- 4-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida;
[00234] 5-((2-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00235] 5-((2-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida;
[00236] 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina- 2-sulfonamida;
[00237] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-3- fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00238] 5-((2-bromo-3,6-difluorobenzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00239] 5-((2-((7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-3- (trifluorometil)benzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida;
[00240] 5-((2-((7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)piridina-2- sulfonamida;
[00241] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; e
[00242] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida;
[00243] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[00244] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00245] Da modalidade preferida acima dos compostos de fórmula (Ie), onde R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, outra modalidade preferida são compostos em que:
[00246] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie2): ;
[00247] em que:
[00248] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00249] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N-heterociclilalquila opcionalmente substituída;
[00250] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00251] R5 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00252] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00253] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00254] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00255] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Ie2) selecionado de:
[00256] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3- il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00257] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3- il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; e
[00258] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N- (isotiazol-3-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00259] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[00260] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00261] Da modalidade preferida acima dos compostos de fórmula (Ie), onde R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída, outra modalidade preferida são compostos, em que:
[00262] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie3): ;
[00263] em que:
[00264] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00265] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila; R5 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear; R9 é hidrogênio ou alquila; e R10 é hidrogênio ou alquila.
[00266] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Ie3) que é 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00267] Da modalidade acima para os compostos de fórmula (Ie), outra modalidade preferida são os compostos de fórmula (Ie) onde R2 é N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
[00268] Desta modalidade preferida, uma modalidade são os compostos de fórmula (Ie) em que:
[00269] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie4): ;
[00270] em que:
[00271] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00272] R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00273] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00274] R5 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I); e
[00275] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00276] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00277] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00278] Desta modalidade, uma modalidade preferida é um composto de fórmula (Ie3) selecionado de:
[00279] 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00280] 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00281] 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00282] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N- (6-fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida;
[00283] 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N- (6-fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; e
[00284] 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida;
[00285] como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos;
[00286] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00287] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que:
[00288] é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I).
[00289] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00290] R1 é uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, haloalquila, -R8-N(R9)R10 e N-heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00291] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00292] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00293] R5, R6 e R7 são cada como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00294] R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e
[00295] R9 e R10 são cada independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00296] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que:
[00297] é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00298] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00299] R1 é isoquinolinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00300] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00301] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00302] R5, R6 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00303] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00304] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00305] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00306] Em outra modalidade deste aspecto, os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que:
[00307] é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ie): ;
[00308] em que:
[00309] n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00310] R1 é isoquinolinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00311] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00312] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00313] R5, R6 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00314] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00315] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00316] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00317] Desta modalidade, uma modalidade preferida são os compostos de fórmula (Ie) onde R2 é N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
[00318] Desta modalidade preferida, uma modalidade são os compostos de fórmula (Ie) em que:
[00319] R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie1): ;
[00320] em que n é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00321] R1 é isoquinolinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída.
[00322] R2 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00323] R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila;
[00324] R5, R6 e R7 é como definido acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I);
[00325] R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear;
[00326] R9 é hidrogênio ou alquila; e
[00327] R10 é hidrogênio ou alquila.
[00328] Desta modalidade, uma modalidade preferida é 5- ((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00329] Outra modalidade da Invenção são os compostos de fórmula (I) em que R1 é arila, preferivelmente fenila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou opcionalmente substituída N-heterociclilalquila. Destes substituintes opcionais, substituintes preferidos são bromo, cloro, flúor, (dialquilamino)metila, azetidin-1-ilmetila, pirrolidin-1-ilmetila, 2,2- dimetilazetidin-1-ilmetila, 3-metilazetidin-1-ila, ((cicloalquilmetil)(alquil)amino)metila, 3-fluoro-3-metilazetidin-1-ila, e (7-azabiciclo[2.2.1]heptanil)metila.
[00330] Desta modalidade, os substituintes opcionais são na posição orto e/ou meta na arila relativa à ligação ao carbono ao qual R3 e R4 são ligados.
[00331] Outra modalidade da Invenção são os compostos de fórmula (I) em que n é 1 ou 2 e R5 é selecionado de flúor, cloro, metila, difluorometila e trifluorometila.
[00332] Outra modalidade da Invenção são os compostos de fórmula (I) em que R2 é uma N-heteroarila de 5 membros ou uma N- heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com halo, preferivelmente flúor.
[00333] É entendido que qualquer modalidade dos compostos da invenção, como mencionado acima, e qualquer substituinte específico estabelecido aqui para um grupo , n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 particular nos compostos da invenção, como mencionado acima, pode ser independentemente combinada com outras modalidades e/ou substituintes de compostos da invenção para formar modalidades da invenção não especificamente mencionadas acima. Além disso, no evento em que uma lista de substituintes é descrita para qualquer grupo , n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 particular em uma e/ou reivindicação particular, entende-se que um ou mais substituintes podem ser deletados da lista e que a lista de substituintes remanescente será considerada ser uma modalidade da Invenção.
[00334] Outra modalidade da Invenção é um método de uso dos compostos de fórmula (I) como padrões ou controles em ensaios in vitro ou in vivo na determinação da eficácia de compostos teste na modulação de canaias de sódio dependentes de voltagem.
[00335] Outro aspecto da Invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Invenção, como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00336] Outro aspecto da Invenção é um método de tratamento de uma condição ou doença mediada por canal de sódio em um mamífero, em que a doença ou condição mediada por canal de sódio é selecionada de epilepsia, depressão e ansiedade; condições neutomusculares tais como paralisia muscular, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e síndrome das pernas inquietas; dor; neuropatia periférica induzida por quimioterapia; condições cardiovasculares, tais como fibrilação atrial e fibrilação ventricular; neuroproteção contra esclerose múltipla, trauma neural e acidente vascular cerebral; e condições dermatológicas tal como prurido e em que o método compreende administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00337] Outro aspecto da Invenção é um método de tratamento de uma doença ou condição associada com atividade de NaV1.6 em um mamífero em que a doença ou condição é epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética e em que o método compreende administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00338] Em outra modalidade deste aspecto, a epilepsia ou distúrbio de convulsão epilética é selecionado de epilepsia fotossensível, síncope autoinduzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, transtorno CDKL5, epilepsia de ausência juvenil e infantil, síndrome de Dravet, epilepsia do lobo frontal, síndrome de deficiência de Glut1, hamartoma hipotalâmico, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo de esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, síndrome de Rett, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxística.
[00339] Em uma modalidade desta modalidade, a epilepsia ou distúrbio de convulsão epilética é selecionado deSíndrome de Dravet, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia do lobo temporal, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia generalizada com convulsões febris + e encefalopatia epilética infantil precoce.
[00340] Outro aspecto da Invenção é um método de diminuição do fluxo de íons através de NaV1.6 em uma célula mamifera, em que o método compreende contatar a célula com um composto da Invenção, como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00341] Outro aspecto da Invenção é um método de inibir seletivamente um canal de sódio dependente de voltagem sobre um segundo canal de sódio dependente de voltagem em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade de modulação de um composto da Invenção, como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
[00342] Em outra modalidade deste aspecto, o primeiro canal de sódio dependente de voltagem é NaV1.6.
[00343] Em outra modalidade deste aspecto, o primeiro canal de sódio dependente de voltagem é NaV1.6 e o segundo canal de sódio dependente de voltagem é NaV1.5.
[00344] Em outra modalidade deste aspecto, o primeiro canal de sódio dependente de voltagem é NaV1.6 e o segundo canal de sódio dependente de voltagem é NaV1.1.
[00345] Modalidades específicas dos compostos da invenção são descritas em maiores detalhes abaixo na Preparação dos compostos da invenção e nos Exemplos.
UTILIDADE E TESTAGEM DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00346] Os compostos da invenção modulam, preferivelmente inibem, fluxo de íon através de um canal de sódio dependente de voltagem, preferivelmente NaV1.6, em um mamífero, especialmente em um humano. Qualquer modulação, seja inibição parcial ou completa ou prevenção do fluxo de íon, é algumas vezes referida aqui como "bloqueio" e compostos correspondentes como "bloqueadores" ou "inibidores". Em geral, os compostos da invenção modulam uma atividade de um canal de sódio dependente de voltagem descendentemente, inibindo a atividade dependente de voltagem do canal de sódio, e/ou reduzem ou previnem o fluxo de íon de sódio através de uma membrana celular, impedindo a atividade do canal de sódio tal como fluxo de íon.
[00347] Os compostos da invenção inibem o fluxo de íon através de um canal de sódio dependente de voltagem, preferivelmente NaV1.6. Os compostos da invenção são modificadores dependentes de frequência ou estado do canal de sódio, tendo uma baixa afinidade para o estado repousado/fechado e alta afinidade para o estado inativado. Estes compostos são suscetíveis de interagir com sítios sobrepostos localizados na cavidade interna do poro condutor de sódio do canal, similar aquele descrito para outros bloqueadores do canal de sódio dependentes do estado (Cestèle, S., et al., op. cit.). Estes compostos também podem interagir com sites fora da cavidade interna e ter efeitos alostéricos na condução do íon sódio através do poro do canal.
[00348] Qualquer uma destas consequências pode, em última análise, ser responsável pelo benefício terapêutico geral fornecido por estes compostos.
[00349] Consequentemente, os compostos da invenção são inibidores de canal de sódio dependente de voltagem, preferivelmente inibidores de NaV1.6, e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças e condições, preferivelmente epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética, em mamíferos, preferivelmente humanos, e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e condições humanas que são o resultado de atividade biológica de canal de sódio dependente de voltagem, preferivelmente atividade aberrante de NaV1.6, ou que podem ser melhoradas por modulação de atividade biológica de canal de sódio dependente de voltagem. Em particular, os compostos da invenção, isto é, os compostos de fórmula (I), como mencionado acima no Sumário da Invenção, como estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais dos mesmos ou misturas dos mesmos; ou como sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos do mesmo, são úteis para o tratamento de doenças e condições em mamíferos, preferivelmente humanos, que são o resultado de atividade biológica de NaV1.6 dependente de voltage aberrante ou que podem ser melhoradas para a modulação, preferivelmente a inibição de atividade biológica de NaV1.6. Preferivelmente, os compostos da invenção inibem seletivamente NaV1.6 mais do que NaV1.5 e/ou NaV1.1.
[00350] Como definido aqui, uma doença, distúrbio ou condição associada com atividade de NaV1.6 inclui, porém não está limitada a, epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética. Such epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epiléticas incluem, porém não são limitados a, epilepsia fotossensível, síncope autoinduzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, transtorno CDKL5, epilepsia de ausência juvenil e infantil, síndrome de Dravet, epilepsia do lobo frontal, síndrome de deficiência de Glut1, hamartoma hipotalâmico, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox- Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo de esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, Síndrome de Rett, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxística.
[00351] A presente invenção, portanto refere-se aos compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou condições associadas com a atividade de NaV1.6 em um mamífero, preferivelmente um humano, administrando ao mamífero, preferivelmente o humano, em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da Invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Invenção.
[00352] O valor geral dos compostos da invenção na inibição do fluxo de íons NaV1.6 pode ser determinado usando os ensaios descritos abaixo na seção Ensaios Biológicos. Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamento de condições e doenças em humanos pode ser estabelecido em modelos animais padrão da indústria para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento da epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética. Foram desenvolvidos modelos animais de condições epilépticas humanas que resultam em déficits sensoriais reproduzíveis durante um período prolongado de tempo que pode ser avaliado por testes sensoriais.
[00353] Por exemplo, muitos modelos de roedores foram desenvolvidos para avaliar a propensão a ataques ou atividade epileptiforme (Klein, B.R. et al.,(2016), "Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program", Vol. 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Estes incluem insultos químicos agudos ou elétricos que induzem convulsões, bem como insultos químicos crônicos ou genéticos que criam animais propensos à convulsões. Estes modelos podem ser usados para determinar a capacidade relativa de um composto para promover ou prevenir a atividade convulsiva. O ensaio de convulsão de eletrochoque máxima (MES) e o teste de convulsão psicomotora de 6 hertz (6Hz) são dois exemplos de ensaios de convulsão por insulto agudo usados para avaliar intervenções anticonvulsivas (Suzuki, F. et al., Neuroscience (1995), Vo. 64, pp. 665-674; Barton, M.E. et al., Epilepsia Research (2001), Vol. 47, pp. 217-227). Ambos os ensaios envolvem um insulto elétrico aplicado com eletrodos colocados nas córneas ou orelhas para provocar uma convulsão aguda. Convulsões agudas também podem ser induzidas quimicamente, por exemplo, pela administração de composto de éter pró-convulsivante, flurotila (Makinson, C.D. et al., Exp. Neurol. (2016), Vol. 275, Pt 1, pp. 46-58).
[00354] Epilepsias genéticas têm sido associadas a muitos genes distintos, incluindo vários genes de canais de sódio dependentes de voltagem. Camundongos geneticamente modificados podem ser criados para abrigar mutações identificadas em pacientes humanos. Em alguns casos, estas modificações genéticas resultam em animais que se comportam de maneira muito semelhante aos pacientes humanos nos quais as variações genéticas foram inicialmente identificadas. Camundongos mutantes podem ser usados para testar intervenções anticonvulsivantes. Estes experimentos podem envolver a prevenção de convulsões espontâneas, ou podem fazer uso de estímulos provocadores de convulsões semelhantes aos empregados em camundongos do tipo selvagem. Modelos animais de encefalopatia epilética infantil precoce 6 (EIEE6), também conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância ou síndrome de Dravet, foram criados pela mutação do gene SCN1A que codifica o canal de sódio controlado por voltagem de NaV1.1 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Modelos de EIEE13 também foram criados pela mutação do gene SCN6A que codifica o canal de sódio dependente de por voltagem NaV1.6 (Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics(2014)). Ambas as linhagens de camundongos fornecem a oportunidade de avaliar possíveis intervenções terapêuticas que podem ser úteis em populações de pacientes clínicos (Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; e Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899).
[00355] A presente invenção prontamente fornece muitos meios diferentes para a identificação de agentes inibidores de NaV1.6 que são úteis como agentes terapêuticos. A identificação de inibidores de NaV1.6 pode ser avaliada usando uma variedade de ensaios in vitro e in vivo, por exemplo, medição de corrente, medição de potencial de membrana, medição de fluxo de íons (por exemplo, sódio ou guanidínio), medição de concentração de sódio, medição de segundos mensageiros e níveis de transcrição, e usando por exemplo, corantes sensíveis à voltagem, traçadores radioativos e eletrofisiologia patch- clamp.
[00356] Tal protocolo envolve a análise de agentes químicos quanto à capacidade de modular uma atividade de um canal de sódio, identificando-o assim como um agente modulador.
[00357] Um ensaio típico descrito em Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, e Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, usa técnicas de patch-clamp para estudar o comportamento de canais. Tais técnicas são conhecidas por aqueles versados na técnica, e podem ser desenvolvidas, usando tecnologias atuais, em ensaios de rendimento baixo ou médio para avaliar os compostos quanto à sua capacidade de modular o comportamento do canal de sódio.
[00358] A produtividade dos compostos teste é uma consideração importante na escolha do ensaio de análise a ser usado. Em algumas estratégias, onde centenas de milhares de compostos são testados, não é desejável usar meios de baixo rendimento. Em outros casos, entretanto, o baixo rendimento é satisfatório para identificar diferenças importantes entre um número limitado de compostos. Frequentemente, será necessário combinar tipos de ensaio para identificar compostos moduladores do canal de sódio específicos.
[00359] Ensaios eletrofisiológicos usando técnicas de patch clamp são aceitos como padrão ouro para caracterização detalhada das interações compostas do canal de sódio, e como descrito em Bean et al., op. cit. e Leuwer, M., et al., op. cit. Existe um método de análise manual de baixo rendimento (LTS) que pode comparar 2 a 10 compostos por dia; um sistema recentemente desenvolvido para análise automatizada de média capacidade (MTS) em 20 a 50 grampos (isto é, compostos) por dia; e uma tecnologia da Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite a análise automatizada de alto rendimento (HTS) em 1000 a 3000 grampos (isto é, compostos) por dia.
[00360] Um sistema patch-clamp automatizado utiliza tecnologia de eletrodo planar para acelerar a taxa de descoberta de fármaco. Os eletrodos planares são capazes de alcançar selos de alta resistência ligados às células, seguidos por gravações de células inteiras estáveis e de baixo ruído, comparáveis às gravações convencionais. Um instrumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Uma variedade de linhagens celulares e técnicas de cultura, que incluem células aderentes, bem como células que crescem espontaneamente em suspensão, é classificada quanto à taxa de sucesso e estabilidade da selagem. Células imortalizadas (por exemplo, HEK e CHO) expressando de forma estável altos níveis do canal de íon de sódio relevante podem ser adaptadas em culturas de suspensão de alta densidade.
[00361] Outros ensaios podem ser selecionados que permitem o investigador identificar os compostos que bloqueiam os estados específicos do canal, tal como o estado aberto, estado fechado ou o estado em repouso, ou que bloqueiam a transição de aberto para fechado, fechado para repouso ou repouso para aberto. Aqueles versados na técnica são geralmente familiares com tais ensaios.
[00362] Ensaios de ligação também estão disponíveis. Os projetos incluem ensaios de ligação baseados em filtros radioativos tradicionais ou o sistema fluorescente confocal disponível no grupo de empresas Evotec OAI (Hamburgo, Alemanha), ambos os quais são HTS.
[00363] Ensaios de fluxo radioativo também podem ser usados. Neste ensaio, os canais são estimulados a abrir com veratridina ou aconitina e mantidos em estado aberto estabilizado com toxina, e os bloqueadores de canais são identificados por sua capacidade de 22 impedir o influxo de íons. O ensaio pode usar íons de guanidínio [Na] e 14[C] radioativos como traçadores. As placas FlashPlate & Cytostar-T em células vivas evitam etapas e são adequadas para HTS. A tecnologia da placa de cintilação também avançou esse método para adequação ao HTS. Por causa dos aspectos funcionais do ensaio, o teor da informação é razoavelmente bom.
[00364] Ainda outro formato mede a redistribuição do potencial de membrana usando o kit de potencial de membrana do sistema FLIPR (HTS) disponível na Molecular Dynamics (uma divisão da Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método é limitado às alterações lentas do potencial de membrana. Alguns problemas podem resultar do fundo fluorescente dos compostos. Os compostos teste também podem influenciar diretamente a fluidez da membrana celular e levar a um aumento nas concentrações de corante intracelular. Ainda assim, devido aos aspectos funcionais do ensaio, o teor da informação é razoavelmente bom.
[00365] Os corantes de sódio podem ser usados para medir a taxa ou quantidade de influxo de íons de sódio através de um canal. Este tipo de ensaio oferece um conteúdo de informação muito elevado sobre potenciais bloqueadores de canais. O ensaio é funcional e mede o influxo de Na+ diretamente. CoroNa Red, SBFI e/ou sódio verde (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) pode ser usado para medir o influxo de Na; todos são corantes responsivos a Na. Eles podem ser usados em combinação com o instrumento FLIPR. O uso destes corantes em uma análise não foi descrito anteriormente na literatura. Os corantes de cálcio também podem ter potencial neste formato.
[00366] Em outro ensaio, sensores de voltagem com base em FRET são usados para medir a capacidade de um composto teste para diretamente bloquear o influxo de Na. Os sistemas HTS comercialmente disponíveis incluem o sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, uma divisão da Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que pode ser usado em conjunto com os corantes FRET, também disponíveis na Aurora Biosciences. Este ensaio mede respostas abaixo de um segundo às mudanças de voltagem. Não existe nenhum requisito para um modificador de função de canal. O ensaio mede a despolarização e hiperpolarizações, e oferece saídas raciométricas para quantificação. Uma versão MTS um pouco mais barata deste ensaio emprega o FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) em conjunto com os corantes FRET da Aurora Biosciences. Outros métodos de teste de compostos descritos aqui são também prontamente conhecidos e disponíveis por aqueles versados na técnica.
[00367] Esses resultados fornecem a base para a análise da relação estrutura-atividade (SAR) entre os compostos teste e o canal de sódio. Certos substituintes na estrutura central do composto teste tendem a fornecer compostos inibitórios mais potentes. A análise de
SAR é uma das ferramentas que aqueles versados na técnica podem agora empregar para identificar modalidades preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.
[00368] Os agentes moduladores assim identificados são em seguida testados em vários modelos in vivo para determinar se são úteis no tratamento de uma doença ou condição associada com a atividade do canal de sódio de interesse, preferivelmente NaV1.6, com eventos adversos mínimos. Os ensaios descritos abaixo na Seção de Ensaios Biológicos são úteis na avaliação da atividade biológica dos presentes compostos.
[00369] Tipicamente, a eficácia de um composto da Invenção é expressa por seu valor IC50 ("Concentração Inibitória – 50%"), que é a medida da quantidade de composto requerida para obter inibição de 50% da atividade do canal de sódio alvo durante um período de tempo específico, por exemplo, compostos representativos da presente invenção demonstraram variações de IC50 de menos do que 100 nanomolares a menos do que 10 micromolares no ensaio de eletrofisiologia NaV1.6 do patch voltage clamp descrito aqui.
[00370] Em um uso alternativo da invenção, os compostos da invenção podem ser usados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplars para propósitos comparativos para descobrir outros compostos também úteis no tratamento, ou proteção das várias doenças descritas aqui.
[00371] Outro aspecto da Invenção refere-se à inibição de atividade de NaV1.6 em uma amostra biológica ou um mamífero, preferivelmente um humano, cujo método compreende administrar ao mamífero, preferivelmente um humano, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I). O termo "amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00372] A inibição da atividade de NaV1.6 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não são limitados a, o estudo dos canais iônicos de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores do canal de íons de sódio.
[00373] Os compostos da invenção, como mencionado acima no Sumário da Invenção, como estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros dos mesmos ou misturas dos mesmos, ou sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e/ou as composições farmacêuticas descritas aqui que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e ume ou mais compostos da invenção, como mencionado acima no Sumário da Invenção, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos, podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições associadas com atividade de canal de sódio controlado por voltagem, preferivelmente atividade de NaV1.6, em um mamífero.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO
[00374] A presente invenção também refere-se à composição farmacêutica descrita aqui. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo os compostos da invenção em um farmaceuticamente aceitável veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular, preferivelmente inibir, fluxo de íon através de um canal de sódio dependente de voltagem para tartar doenças mediadas por canal de sódio, tais como epilepsia e/ou distúrbio de ataque epilético, quando administrados a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um paciente humano.
[00375] A administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes para servir a utilidades similares. As composições farmacêuticas da Invenção podem ser preparadas combinando um composto da Invenção com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. Rotinas típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, inalação, parenteral, sublingual, retal, vaginal, e intranasal. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão. Composições farmacêuticas da Invenção são formuladas a fim de permitir que os ingredients ativos contidos nela sejam biodisponíveis na administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única, cada recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de dosagens unidades. Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, para aqueles versados na técnica, para exemplo, veja The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edução (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.
[00376] As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um veículo farmaceuticamente acietável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que por si só não induz à produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe a composição, e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol, e similares. Uma descrição completa de veículos, diluentes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
[00377] Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, os veículos são particulados, de modo que as composições estão, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. Os veículos podem ser líquidos, com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração inalatória.
[00378] Quando destinada à administração oral, a composição farmacêutica está preferivelmente na forma sólida ou líquida, onde as formas semissólida, semilíquida, suspensão e gel, estão incluídas nas formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.
[00379] Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada na forma de um pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, wafer ou similares. Tal composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes podem estar presentes: ligantes tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes tal como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tal como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja; e um corante.
[00380] Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietilenoglicol ou óleo.
[00381] A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para liberação por injeção, como dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição preferida contém, além dos compostos presentes, um ou mais de um agente adoçante, conservantes, tintura/corante e realçador de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico podem ser incluídos.
[00382] As composições farmacêuticas líquidas da Invenção, sejam soluções, suspensões ou outra forma similar, podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, preferivelmente soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem funcionar como solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tal como ácido etilenodiaminatetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. O preparo parenteral pode ser acondicionado em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferivelmente estéril.
[00383] Uma composição farmacêutica líquida da Invenção destinada a administração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da Invenção de modo que uma dosagem adequada seja obtida. Tipicamente, esta quantidade é de pelo menos 0,01% de um composto da Invenção na composição. Quando destinada à administração oral, esta quantidade pode ser variada entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. As composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 50% do composto da Invenção. Composições farmacêuticas preferidas e preparações de acordo com a presente invenção são preparadas, de modo que a unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 a 10% por peso do composto antes da diluição da Invenção.
[00384] A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada para administração tópica, em cujo caso o veículo pode adequadamente compreender uma solução, emulsão, pomade ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Os agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se destinada à administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto da Invenção de cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v (peso por unidade de volume).
[00385] A composição farmacêutica da Invenção pode ser destinada à administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que derreterá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietilenoglicol.
[00386] A composição farmacêutica da Invenção pode incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida, por exemplo, a composição pode incluir materiais que forma uma casca de revestimento em torno dos ingredients ativos. Os materiais que formam a casca de revestimento são tipicamente inertes, podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fechados em uma cápsula de gelatina.
[00387] Uma composição da invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da Invenção e, desse modo, auxilia na liberação do composto. Os agentes adequados que podem agir nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.
[00388] A composição farmacêutica da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerosol. O termo aerosol é usado para denotar uma variedade de sistemas que variam daqueles de natureza coloidal até sistemas que consistem em pacotes pressurizados. A liberação pode ser feita por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Aerossóis de compostos da invenção pode ser administrados em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifásicos para liberar o(s) ingrediente(s) ativo(s). A liberação do aerossol inclui o recipiente necessário, ativadores, válvulas, sub-recipientes, e similares, que juntos podem formar um kit. Alguém versado na técnica, sem experimentação indevida pode determinar os aerossóis preferidos.
[00389] As composições farmacêuticas da Invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando um composto da Invenção com água estéril, destilada, a fim de formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Tensoativos são compostos que interagem não covalentemente com o composto da invenção a fim de facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no Sistema de liberação aquoso.
[00390] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e o duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de drogas; a gravidade do distúrbio ou condição particular; e o indivíduo em terapia. Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 Kg) de cerca de 0,001 mg/Kg (isto é, 0,07 mg) a cerca de 100 mg/Kg (isto é, 7,0 g); preferivelmente, uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 Kg) de cerca de
0.01 mg/Kg (isto é, 0,7 mg) a cerca de 50 mg/Kg (isto é, 3,5 g); mais preferivelmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 Kg) de cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) a cerca de 25 mg/Kg (isto é, 1,75 g).
[00391] As faixas de doses eficazes fornecidas aqui não se destinam a ser limitantes e representam faixas de dose preferidos. Entretanto, a dosagem mais preferida será adaptada ao indivíduo individual, como é entendido e determinável por alguém versado nas técnicas relevantes (veja,, por exemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19a edição, Merck e Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a edição, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3ª edição, ADIS Press, LTD., Williams e Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, edição atual, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
[00392] A dose total necessária para cada tratamento pode ser administrada em doses múltiplas ou em dose única ao longo do dia, se desejado. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal sob as circunstâncias ser obtido. A composição ou composto farmacêutico diagnóstico pode ser administrado sozinho ou em conjunto com outros produtos diagnósticos e/ou farmacêuticos direcionados à patologia, ou direcionados a outros sintomas da patologia. Os receptores da administração de compostos e/ou composições da Invenção podem ser qualquer animal vertebrado, tal como mamíferos. Entre os mamíferos, os recipientes preferidos são mamíferos das Ordens Primata (incluindo humanos, símios e macacos), Arteriodactyla (incluindo cavalos, cabras, vacas, ovelhas, porcos), Rodenta (incluindo ratos, camundongos e hamsters), Lagamorfa (incluindo coelhos) e Carnivora (incluindo gatos, e cachorros). Entre as aves, os receptores preferidos são perus, galinhas e outros integrantes da mesma ordem. Os recipientes mais preferidos são humanos.
[00393] Para aplicações tópicas, é preferível administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a área alvo, por exemplo, superfícies de pele, membranas mucosas, e similares, que são adjacentes aos neurônios periféricos que devem ser tratados. Esta quantidade geralmente variará de cerca de 0,0001 mg a cerca de 1 g de um composto da invenção por aplicação, dependendo da área a ser tratada, se o uso é diagnóstico, profilático ou terapêutico, da gravidade dos sintomas, e da natureza do veículo tópico empregado. Uma preparação tópica preferida é uma pomada, em que cerca de 0,001 a cerca de 50 mg de ingrediente ativo são usados por cc da base de pomada. Uma composição farmacêutica pode ser formulada como composições transdérmicas ou dispositivos de liberação transdérmica ("emplastros"). Tais composições incluem, por exemplo, um suporte, reservatório de composto ativo, uma membrana de controle, fevestimento e adesivo de contato. Tais adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer pulsação contínua, ou liberação sob demanda de compostos da presente invenção, como desejado.
[00394] As composições da Invenção podem ser formuladas, a fim de fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de liberação controlada de fármacos incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos de polímero ou formulações de matriz polímera de fármaco. Exemplos de sistemas de liberação controlada são fornecidos nas Patentes norte americanas nº s
3.845.770 e 4.326.525 e em P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), todas as quais são incorporadas aqui por referência.
[00395] As composições da Invenção também podem ser administradas através de sistemas de liberação de fármacos intranasais para terapias médicas locais, sistêmicas e nariz-para- cérebro. A tecnologia de Dispersão de Partícula Controlada (CPD)™, frascos de spray nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos por aqueles versados na técnica para fornecer liberação local e sistêmica eficaz de fármacos visando a região olfatória e seios paranasais.
[00396] A invenção também se refere a uma concha intravaginal ou dispositivo de liberação de fármaco central adequado para administração à mulheres ou animais fêmeas. O dispositivo pode ser compreendido de ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz polímera, envolta por uma bainha, e capaz de liberar o composto em um padrão de ordem substancialmente zero em uma base diária similar aos dispositivos usados para aplicar testosterona, como descrito no Pedido de Patente Publicado PCT nº WO 98/50016.
[00397] Os métodos atuais para aplicação ocular incluem administração tópica (colírio), injeções subconjuntivais, injeções perioculares, injeções intravítreas, implantes cirúrgicos e iontoforese (usa uma pequena corrente elétrica para transportar fármacos ionizados para dentro dos tecidos corporais). Aqueles versados na técnica combinariam os excipientes compostos mais adequados para uma administração intraocular segura e eficaz.
[00398] A rotina mais adequada dependerá da natureza e gravidade da condição a ser tratada. Aqueles versados na técnica são também familiares com a determinação de métodos de administração (por exemplo, oral, intravenosa, inalação, subcutânea, retal etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outros assuntos relevantes para a liberação de compostos a um indivíduo em necessidade do mesmo.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00399] Os compostos da invenção podem ser utilmente combinados com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outro agente terapêutico ou como qualquer combinação dos mesmos, no tratamento de doenças e condições associadas à atividade do canal de sódio dependente de voltagem. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo, porém não limitado a:  Analgésicos de opiato, por exemplo, morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfan, oxicodona, codeína, di- hidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina;  analgésicos não opiato, por exemplo, acetaminofeno, salicilatos (por exemplo, aspirina);  fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxibe, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina e zomepirac;  anticonvulsionantes, por exemplo, carbamazepina,
oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina e pregabalina;  antidepressaivos, tais como antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina e nortriptilina;  Inibidores seletivos de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe, e lumiracoxibe;  alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, e 4-amino-6,7- dimetóxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinol-2-il)-5- (2-piridil) quinazolina;  sedativos barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiamilal e tiopental;  antagonista de taquicinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (R, 9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil)]-8,9,10,11-tetra-hidro-9-metil-5-(4-metilfenil)- 7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenil]etóxi-3-(4-fluorofenil)-4- morfolinil]-metil]-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ou 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]- metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);  analgésicos de alcatrão de carvão, em particular paracetamol;  inibidores de recaptação de serotonina, por exemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabólito de fluoxetina desmetila), metabólito de demetilsertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, citalopram metabolite desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-
fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodone e fluoxetina;  inibidores de recaptação de noradrenalina (norepinefrina), por exemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabólito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina e recaptação de viloxazina (Vivalan®), especialmente um inibidor de recaptação de noradralina, como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina, e neurolépticos sedativos/ansiolíticos venlafaxina duloxetina;  inibidores de recaptação dual de serotonina- noradrenalina, tais como venlafaxina, metabólito de venlafaxina O- desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;  Inibidores de acetilcolinesterase tal como donepezila;  antagonistas de 5-HT3 tal como ondansetron;  Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR);  anestésicos locais, tais como mexiletina e lidocaína;  corticosteroide tal como dexametasona;  antiarritímicos, por exemplo, mexiletina e fenitoína;  antagonistas muscarínicos, por exemplo, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;  canabinoides;  agonistas de receptor de vaniloide (por exemplo, resinferatoxin) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina);  sedativos, por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona, e dicloralfenazona;  ansiolíticos tal como benzodiazepinas,  antidepressivos tal como mirtazapina,
 agentes tópicos (por exemplo, lidocaína, capsacina e resiniferotoxina);  Relaxantes musculares tais como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfrenadina;  Antagonistas de anti-histaminas ou H1;  Antagonistas de receptor NMDA;  Agonistas/antagonistas de receptor 5-HT;  Inibidores de PDEV;  Tramadol®;  Analgésicos colinérgicos (nicotínicos);  Ligantes de alfa-2-delta;  Antagonistas do subtipo de prostaglandina E2;  antagonistas de leucotrieno B4;  Inibidores de 5-lipoxigenase; e  Antagonistas de 5-HT3.
[00400] Como usado aqui "combinação" refere-se a qualquer mistura ou permute de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A menos que o contexto torne claro de outro modo, "combinação" pode incluir liberação simultânea ou sequencial de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que o contexto deixe claro de outro modo, "combinação" pode incluir formas farmacêuticas de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro de outro modo, "combinação" pode incluir vias de administração de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto deixe claro de outro modo, "combinação" pode incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. As formas de dosagem, vias de administração e composições farmacêuticas incluem, porém não estão limitadas a, aquelas descritas aqui.
KITS DE PARTES
[00401] A presente invenção também fornece kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da invenção. O kit também inclui instruções de uso da composição farmacêutica para inibição de atividade de canais de sódio dependentes de voltagem, preferivelmente NaV1.6, para o tratamento de epilepsia, bem como outras utilidades, como descrito aqui. Preferivelmente, uma embalagem comercial conterá uma ou mais doses unitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, tal dose unitária pode ser uma quantidade suficiente para a preparação de uma injeção intravenosa. Será evidente para aqueles versados na técnica que os compostos que são leves e/ou sensíveis ao ar podem requerer embalagens e/ou formulações especiais. Por exemplo, a embalagem que pode ser usada é opaca à clara, e/ou selada do contato com o ar ambiente, e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00402] Os seguintes Esquemas de Reação ilustram os métodos para preparer os compostos de invenção, isto é, os compostos de fórmula (I), como estereoisômeros, enantiômeros ou tautômeros individuais ou misturas dos mesmos; ou como sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00403] É também entendido que alguém versado na técnica seria capaz de preparar os compostos da invenção por métodos similares ou por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Entende- se também que alguém versado na técnica seria capaz de fazer de uma maneira similar, como descrito abaixo, outros compostos da invenção não especificamente ilustrados abaixo, usando os componentes iniciais apropriados e modificando os parâmetros da síntese como necessário. Entende-se também que trnasformações de grupo funcional simples (veja, por exemplo, Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2a edição (Wiley, 1999) podem ser realizadas por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Em geral, components de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Oakwood Chemicals, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6ª edição (Wiley, 2007)) ou preparados como descrito aqui.
[00404] É também entendido que na descrição a seguir, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permitidas apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
[00405] Será também apreciado por aqueles versados na técnica que no processo descrito abaixo, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilil), tetra-hidropiranila, benzila e similares. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Grupos de proteção para mercapto incluem -C(O)-R" (onde R" é alquila, arila ou aralquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquila, arila ou arilalquila ésteres.
[00406] Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidas por aqueles versados na técnica, como descrito aqui.
[00407] O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Greene, T.W. e P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (edição mais recente), Wiley. O grupo de proteção pode também ser uma resina Wang ou uma resina 2-clorotritil-cloreto.
[00408] Será também apreciado por aqueles versados na técnica, que embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativo. Estes derivados podem, portanto, ser descritos como "profármacos". Todos os profármacos de compostos da presente invenção são incluídos no escopo da Invenção.
[00409] Os compostos de fórmula (I) podem conter pelo menos um átomo de carbono assimétrico e, desse modo, pode existir como racematos, enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Enantiômeros ou diastereoisômeros específicos podem ser preparados utilizando o material de partida quiral apropriado. Alternativamente, misturas diastereoisoméricas ou racêmicas de compostos de fórmula (I) podem ser resolvidas em seus respectivos enantiômeros ou diastereoisômeros. Métodos para resolução de misturas diastereoisoméricas ou misturas racêmicas dos compostos de fórmula (I), como descrito aqui, ou intermediários preparados aqui, são bem conhecidos na técnica (por exemplo, E.L. Eliel e S.H. Wilen, em Stereochemistry of Organic Compound; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1994; Capítulo 7, e referêncis citadas a esse respeito). Processos adequados tais como cristalização (por exemplo, cristalização preferencial, cristalização preferencial na presença de aditivos), transformação assimétrica de racematos, separação química
(por exemplo, formação e separação de diastereómeros tal como misturas de sal diastereoméricas ou o uso de outros agentes de resolução; separação por meio de complexos e inclusão de compostos), resolução cinética (por exemplo, catalisador tartarato de titânio), resolução enzimática (por exemplo, lipase mediated) e separação cromatográfica (por exemplo, HPLC com fase estacionária quiral e/ou tecnologia de leito móvel simulado, ou cromatografia de fluido supercrítico e técnicas relacionadas) são alguns dos exemplos que podem ser aplicados (veja, por exemplo, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872). Preparação dos Compostos de Fórmula (I)
[00410] Em geral, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 1 onde , R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X1 e X2 são, em cada ocorrência, independentemente bromo, cloro, ou flúor e Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc- butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4-metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 1
[00411] Os compostos de fórmulas (101), (102), (103), (104), (105) e (106) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 1 como segue:
[00412] O composto de fórmula (101) é reagido com composto de haleto de sulfonila de fórmula (102) sob condições de reação padrão, tal como, porém não limitado a, the uso de um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano ou N,N- dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, bis(trimetilsilil)amida de lítio ou hidreto de sódio, em uma temperatura entre cerca de -78 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos a 18 horas para fornecer o composto de fórmula (103).
[00413] Alternativamente, no caso que Z1 é um grupo de proteção amina (por exemplo, terc-butiloxicarbonil) e um grupo de proteção alternativo é desejado, Z1 pode ser removido usando um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, diclorometano em uma temperatura dentre 0 °C e temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 5 horas. Um grupo de proteção alternativo pode ser em seguida adicionado ao composto resultante adicionando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, N,N-dimetilformamida ou dimetil sulfóxido na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, bicarbonato de sódio e um precursor de grupo de proteção adequado , tal como, porém não limitado a, cloreto de 4-metoxibenzila em uma temperatura dentre 0 °C e 65 °C durante entre 30 minutos e 5 horas. O composto resultante de fórmula (103) pode estar nas etapas seguintes da síntese.
[00414] O composto de fórmula (103) é em seguida acoplado com composto de amina (105) usando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida, usando uma base, tal como, porém não limitada a, trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou carbonato de potássio, em uma temperatura dentre 0 °C e 130 °C, durante cerca de 30 minutos a 24 horas para fornecer o composto de fórmula (106).
[00415] Em paralelo, e se necessário sintetizar o composto de fórmula (105), um composto de nitrila (104) é convertido no composto de amina de fórmula (105) sob condições de reação de hidrogenação catalítica padrão, tal como, porém não limitadas a, uso de um solvente polar, tal como, porém não limitado a, metanol, etanol e/ou água, na presença de uma solução básica, tal como, porém não limitado a, solução de hidróxido de amônio concentrado, usando um catalisador, tal como, porém não limitado a, Raney-Nickel, na presença de um redutor, tal como, porém não limitado a, gás de H2 em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 72 horas. Alternativamente, em certos casos, a hidrogenação catalítica pode ser realizada na ausência da base.
[00416] O composto de fórmula (106) é tratado com um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético ou ácido hidroclórico, em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, diclorometano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão (por exemplo, HPLC, cromatografia de coluna).
[00417] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 2 onde
R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X1 é bromo, cloro, ou iodo, , X2 e X3 são, em cada ocorrência, independentemente bromo, cloro, ou flúor, Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4- metoxibenzil e Z2 é um grupo de proteção tiol, por exemplo, porém não limitado a, benzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 2
[00418] Os compostos de fórmulas (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207) e (208) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 2 como segue:
[00419] O composto de fórmula (201) é reagido com composto de tiol de fórmula (202) sob condições de reação de acoplamento de tiol padrão, tal como, porém não limitado a, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, hidreto de sódio, em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos a 12 horas para gerar um composto de fórmula de fórmula (203).
[00420] O composto de fórmula de fórmula (203) pode então ser tratado em um solvente prótico polar o sistema de solvente, tal como, porém não limitado a, acetonitrila / água / ácido acético, usando um oxidante, tal como, porém limitado a, 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (ou 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína) em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar o composto de fórmula (204).
[00421] O composto de fórmula (204) é reagido com composto de amina de fórmula (205) em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, N,N-dimetilformamida, usando uma base, tal como, porém não limitada a, hidreto de sódio, em uma temperatura dentre 0 °C a temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 2 horas para gerar o composto de fórmula (206).
[00422] O composto de fórmula (206) é reagido com composto de amina de fórmula (207) usando a solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, uma base, tal como, porém não limitado a, carbonato de césio, um catalisador de paládio, tal como, porém não limitado a, bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), e um composto de organofósforo, tal como, porém não limitado a, 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno em uma temperatura dentre temperatura ambiente e 100 °C durante entre 30 minutos e 12 horas.
[00423] O composto de fórmula (208) é tratado com um ácido, tal como, porém não limitado a, cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético em um solvente, tal como, porém não limitado a, acetato de etila ou diclorometano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão (por exemplo, HPLC, cromatografia de coluna).
[00424] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 3 onde , R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X1 é bromo, cloro, ou iodo, e Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4- metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 3
[00425] Os compostos de fórmulas (301), (302) e (303) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 3 como segue:
[00426] O composto de nitrila de fórmula (301) convertido no composto de amina de fórmula (302) sob condições de reação de hidrogenação catalítica padrão, tal como, porém não limitadas a, uso de um solvente polar, tal como, porém não limitado a, metanol, na presença de uma solução básica, tal como, porém não limitada a, solução de hidróxido de amônio concentrado, usando um catalisador, tal como, porém não limitado a, Raney-Nickel, na presença de um redutor, tal como, porém não limitado a, gás de H2 em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente durante cerca de 1 a 12 horas para fornecer um composto de fórmula (302).
[00427] O composto de fórmula (302) é reagido com o composto de sulfonamida (303) em um solvente anidroso tal como, porém não limitado a, dioxane, 2-metilbutan-2-ol ou tetra-hidrofurano, usando um catalisador, tal como, porém não limitado a, metanossulfonato de cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'- bifenil-2-il) paládio(II) ou [(2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′- bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II), na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, terc-butóxido de sódio em uma temperatura dentre temperatura ambiente e 90 °C durante 30 minutos a 12 horas para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00428] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 4 onde , R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X1 é flúor, cloro, ou bromo, X2 e X3 são, em cada ocorrência, independentemente bromo, cloro, ou iodo, Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4- metoxibenzila, e Z2 é um grupo de proteção tiol, por exemplo, porém não limitado a, benzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 4
[00429] O composto de fórmulas (401), (402), (403), (404), (405), (406), (407), (408) e (409) pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 4 como segue:
[00430] O composto de fórmula (401) é reagido com tiol o composto de fórmula (402) sob condições de reação padrão, tal como, porém não limitado a, o uso de um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, dioxano, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, N,N-di-isopropiletilamina, usando um composto de organofósforo, tal como, porém não limitado a, 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno, e um catalisador de paládio, tal como, porém não limitado a, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e refluxo, durante cerca de 30 minutos a 20 horas para gerar o composto de fórmula (403).
[00431] O composto de fórmula (403) pode então ser tratado em um solvente prótico polar o sistema de solvente, tal como, porém não limitado a, acetonitrila / água / ácido acético, usando um oxidante, tal como, porém limitado a, 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (ou 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína) em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar o composto de fórmula (404).
[00432] O composto de fórmula (404) é reagido com composto de amina de fórmula (405) em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano, usando uma base, tal como, porém não limitada a, bis(trimetilsilil)amida de lítio, em uma temperatura dentre -78 °C durante entre 30 minutos e 18 horas para gerar o composto de fórmula (406).
[00433] Alternativamente, no caso que Z1 é um grupo de proteção amina (por exemplo, terc-butiloxicarbonil) e um grupo de proteção alternativo é desejado, Z1 pode ser removido usando um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, diclorometano em uma temperatura dentre 0 °C e temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 5 horas. Um grupo de proteção alternativo pode ser em seguida adicionado ao composto resultante adicionando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, N,N-dimetilformamida ou dimetil sulfóxido na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, bicarbonato de sódio e um precursor de grupo de proteção adequado, tal como, porém não limitado a, cloreto de 4-metoxibenzila em uma temperatura dentre 0 °C e 65 °C durante entre 30 minutos e 5 horas. O composto resultante de fórmula (406) pode estar nas etapas seguintes da síntese.
[00434] Em paralelo, e se necessário sintetizar o composto de fórmula (408), o composto de nitrila de fórmula (407) é convertido no composto de amina de fórmula (408) sob condições de reação de hidrogenação catalítica padrão, tal como, porém não limitadas a, uso de um solvente polar, tal como, porém não limitado a, metanol, etanol e/ou água, na presença de uma solução básica, tal como, porém não limitado a, solução de hidróxido de amônio concentrado, usando um catalisador, tal como, porém não limitado a, Raney-Nickel, na presença de um redutor, tal como, porém não limitado a, gás de H2 em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 72 horas. Alternativamente, em certos casos, a hidrogenação catalítica pode ser realizada na ausência da base.
[00435] O composto de fórmula (406) é reagido com composto de amina de fórmula (408) usando a solvente tal como, porém não limitado a, dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida e uma base, tal como, porém não limitado a, N,N-di-isopropiletilamina ou carbonato de potássio em uma temperatura dentre temperatura ambiente e 130 °C durante entre 30 minutos e 18 horas para fornecer o composto de fórmula (409).
[00436] O composto (409) é tratado com um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético em um solvente, tal como, porém não limitado a, diclorometano ou 1,2-dicloroetano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e refluxo durante entre 30 minutos e 18 horas para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00437] Sob certas condições, o acoplamento cruzado de compostos de fórmulas (406) e (408) fornecerá um composto de fórmula (I) ao invés de um composto de fórmula (409). Nestes casos, o composto de fórmula (I) pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00438] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 5 onde , R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X é bromo, cloro, ou iodo e Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4- metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 5
[00439] Os compostos de fórmulas (501), (502), (503), (504) e (505) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 5 como segue:
[00440] O composto de fórmula (501) convertido no composto de oxima de fórmula (502) sob condições de reação padrão, tal como, porém não limitado a, usando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano, um reagente Grignard, tal como, porém não limitado a, cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio, um substituto de aldeído, tal como, porém não limitado a, N,N- dimetilformamida, e uma amina em um solvente prótico polar, tal como, porém não limitado a, cloridrato de hidroxilamina em água em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 1 a 16 horas para fornecer um composto de fórmula
(502).
[00441] O composto de fórmula (502) é reduzido com um hidreto tal como, porém não limitado a, hidreto de alumínio de lítio, usando um solvente, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos a 16 horas para gerar um composto de fórmula (503).
[00442] O composto de fórmula (503) é reagido com o composto de sulfonamida (504) em um solvente anidroso tal como, porém não limitado a, dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, N,N-di-isopropiletilamina em uma temperatura dentre temperatura ambiente e 130 °C durante 30 minutos a 18 horas para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00443] Alternativamente, quando Z1 é um grupo de proteção amina, como mostrado composto de fórmula (505), o grupo de proteção amina é tratado com um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético ou ácido hidroclórico, em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, diclorometano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00444] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 6, onde R3 e R4 são cada qual hidrogênio e , R1 e R2 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), X2 é bromo, cloro, ou iodo, Z1 é um grupo de proteção nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-
dimetoxibenzila, ou 4-metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 6
[00445] Os compostos de fórmulas (601), (602), (603), (604) e (605) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 6, como segue:
[00446] O composto de fórmula (601) é reagido com um composto de haleto de sulfonila de fórmula (602), sob condições de reação padrão, tal como, porém não limitado a, o uso de um solvente, tal como, porém não limitado a, diclorometano, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, piridina, em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos a 72 horas para gerar um composto de fórmula (603).
[00447] O composto de fórmula (603) pode então ser tratado com, por exemplo, porém não limitado a, um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido acético, e um agente de redução, tal como, porém não limitado a, pó de ferro, em uma temperatura dentre cerca de temperatura ambiente e 60 °C para gerar um composto de fórmula
(604).
[00448] O composto de amina resultante de fórmula (604) é reagido com o composto de aldeído o composto de fórmula (605) sob condições de aminação redutiva padrão, tais como, incluindo, porém não limitado a, uso de um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético e um hidreto, tal como, porém não limitado a, triacetoxiboro-hidreto de sódio a cerca de 0 °C a temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 1 hora para gerar um composto de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00449] Os compostos de fórmulas (Id) e (Ie), como descrito acima nas Modalidades da Invenção, são os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, e podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 7 onde n é 1 ou 2, m é 1, 2 ou 3, R3 e R4 são cada qual hidrogênio, R1 e R2 são como descritos acima nas Modalidades da Invenção para os compostos de fórmulas (Id) e (Ie), R5a é alquila, haloalquila ou cicloalquila opcionalmente substituída, X1, X2 e X3 são, em cada ocorrência, independentemente bromo, cloro, ou iodo, Z1 é grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc-butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4-metoxibenzila, e Z2 é um grupo de proteção tiol, por exemplo, porém não limitado a, benzila:
ESQUEMA DE REAÇÃO 7 Legenda: ou
[00450] Os compostos de fórmulas (701), (702), (703), (704), (705), (706), (707), (708), (709), (710), (711) e (712) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 7 como segue:
[00451] O composto de ácido carboxílico de fórmula (701) é convertido no composto de amina protegido de fórmula (702) usando uma mistura de solvente, tal como, porém não limitado a, terc-butanol e tolueno e um composto de azida, tal como, porém não limitado a, difenilfosforil azida, em uma temperatura dentre cerca de temperatura ambiente e 90 °C, durante cerca de 30 minutos a 4 horas para gerar um composto de fórmula (702).
[00452] O composto de fórmula (702) pode ser convertido sob condições de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura padrão em um composto de fórmula (703) usando uma mistura de solvente, tal como, porém não limitado a, tolueno e água, um composto de ácido, tal como, porém não limitado a, ácido metilborônico e uma base, tal como, porém não limitado a, tribásico de fosfato de potássio na presença de um catalisador de paládio, tal como, porém não limitado a, aduzido de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, em uma temperatura dentre cerca de temperatura ambiente e 100 °C, durante cerca de 30 minutos a 16 horas para gerar um composto de fórmula (703).
[00453] O composto de (703) quando n é 2 é reagido com o composto de tiol de fórmula (705) sob condições de reação padrão, tal como, porém não limitado a, o uso e um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, dioxano, na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, N,N-di-isopropiletilamina, usando um composto de organofósforo, tal como, porém não limitado a, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, e um catalisador de metal, tal como, porém não limitado a, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e refluxo, durante cerca de 30 minutos a 20 horas para gerar o composto de fórmula (706).
[00454] Alternativamente, o composto de fórmula (703) quando n é 1 é halogenado para fornecer intermediário de reação (704) usando uma mistura de solvente, tal como, porém não limitado a, acetonitrila e N,N-dimetilformamida, um composto de bromo, tal como, porém não limitado a, N-bromossuccinimida, em uma temperatura dentre cerca de temperatura ambiente e 80 °C, durante cerca de 30 minutos a 16 horas para gerar um composto de fórmula (704), que pode em seguida ser reagido com um composto de fórmula (705) como descrito acima para gerar um composto de fórmula (706).
[00455] O composto de fórmula de fórmula (706) pode então ser tratado em um solvente prótico polar o sistema de solvente, tal como, porém não limitado a, acetonitrila / água / ácido acético, usando um oxidante, tal como, porém limitado a, 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (ou 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína) em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar o composto de fórmula (707).
[00456] O composto de fórmula (707) é reagido com composto de amina de fórmula (708) usando um solvente básico, tal como, porém não limitado a, piridina, em uma temperatura dentre 0 °C e temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 16 horas para gerar o composto de fórmula (709).
[00457] O composto de fórmula (709) é tratado com um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio em um solvente, tal como, porém não limitado a, dioxano, diclorometano ou 1,2-dicloroetano em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e refluxo durante entre 30 minutos e 16 horas para gerar um composto de fórmula (710).
[00458] Em paralelo, e e se necessário sintetizar o composto de fórmula (712), o composto de nitrila de fórmula (711) é convertido no composto de aldeído o composto de fórmula (712) usando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, diclorometano, na presença de um hidreto, tal como, porém não limitado a, um hidreto de di-isobutilalumínio, em uma temperatura dentre cerca de -78 °C e temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 6 horas.
[00459] O composto de fórmula (710) é reagido com aldeído o composto de fórmula (712) usando um solvente tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano e um redutor, tal como, porém não limitado a, cianoboro-hidreto de sódio e um composto de titânio, tal como,
porém não limitado a, isopropóxido de titânio (IV) em uma temperatura dentre 0 °C e temperatura ambiente durante entre 30 minutos e 5 horas para gerar um composto de fórmula (Id) ou um composto de fórmula (Ie), both of which são os compostos de fórmula (I), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00460] Os compostos de fórmula (Ia), como descrito acima nas Modalidades da Invenção, são os compostos de fórmula (I), como descrito acima no Sumário da Invenção, e podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral abaixo no Esquema de reação 8, onde R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima nas Modalidades da Invenção para os compostos de fórmula (Ia), X1 e X2 são, em cada ocorrência, independentemente flúor, bromo, cloro, ou iodo, e Z1 e Z2 são, em cada ocorrência, independentemente grupo de proteção hidrogênio ou nitrogênio, por exemplo, porém não limitado a, terc- butiloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenzila, ou 4-metoxibenzila: ESQUEMA DE REAÇÃO 8
[00461] Os compostos de fórmulas (801), (802), (803), (804), (805),
(806), e (807) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos de fórmula (Ia) são preparados como descrito acima no Esquema de reação 8, como segue:
[00462] O composto de fórmula (801) é reagido com um reagente de lítio, por exemplo, porém não limitado a, n-butil lítio, em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano e um reagente de enxofre, tal como, porém não limitado a, gás de dióxido de enxofre e um reagente de halogenação, tal como, porém não limitado a, N-clorossuccinimida em uma temperatura de cerca de -78 °C a temperatura ambiente durante cerca de 1 a 20 horas, para gerar um composto de fórmula (802).
[00463] O composto de fórmula (802) é em seguida reagido com o composto de amina de fórmula (803) usando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, tetra-hidrofurano na presença de uma base, tal como, porém não limitada a, bis(trimetilsilil)amida de lítio em uma temperatura entre cerca de -78 °C e temperatura ambiente durante 30 minutos a 16 horas para fornecer um composto de fórmula (804).
[00464] O composto de fórmula (804) foi reagido com composto de amina de fórmula (805) usando um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a, dimetil sulfóxido, usando uma base, tal como, porém não limitada a, trietilamina, bem como um composto de amina, tal como, porém não limitado a, 2,4-dimetoxibenzilamina em uma temperatura dentre 0 °C e temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos a 16 horas para fornecer o composto de fórmula (806).
[00465] O composto de fórmula (806) pode então ser tratado com, por exemplo, porém não limitado a, um ácido, tal como, porém não limitado a, ácido trifluoroacético, em um solvente polar aprótico, tal como, porém não limitado a, diclorometano, em uma temperatura dentre cerca de 0 °C e temperatura ambiente para gerar um composto de fórmula (807).
[00466] O composto de fórmula (807) é reagido com um aldeído, tal como, porém não limitado a, cloroacetaldeído em um solvente, tal como, porém não limitado a, etanol em uma temperatura dentre temperatura ambiente e 90 °C durante entre 30 minutos e 16 horas para fornecer o composto de fórmula (Ia), que pode ser isolado da mistura de reação por técnicas padrão.
[00467] Entende-se que outras modificações dos compostos de fórmula (I), (Ia), (Id) e (Ie), como preparado acima nos Esquemas de Reação 1 a 8, podem ser feitas por métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou pelos métodos descritos aqui para fornecer os compostos de fórmula (I), (Ia), (Id) e (Ie) em que , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como totalmente descritos acima para os compostos de fórmula (I) no Sumário da Invenção, ou como totalmente descritos acima para os compostos de fórmula (Ia), (Id) e (Ie) nas Modalidades da Invenção. Por exemplo, porém não limitado a, um composto de fórmula (I) em que R1 é 2-bromo-6-fluorofenila, pode ser tratado com o sal de trifluoroborato de potássio apropriadamente substituído sob condições de Suzuki-Miyaura padrão para fornecer um composto de fórmula (I) onde R1 é 2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenila).
[00468] Todos os compostos descritos abaixo como sendo preparados que podem existir na forma de base livre ou ácido podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido inorgânico ou orgânico apropriado. Os sais dos compostos preparados abaixo podem ser convertidos em sua forma de base ou ácido por técnicas padrão. Além disso, todos os compostos da invenção que contêm um ácido ou um grupo éster podem ser convertidos no éster ou ácido correspondente, respectivamente, por métodos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui.
[00469] Os seguintes Exemplos, que são direcionados à síntese dos compostos da invenção; e os Exemplos Biológicos a seguir são fornecidos como um guia para auxiliar na prática da Invenção, e não se destinam a ser uma limitação do escopo da Invenção.
[00470] Nos exemplos abaixo, a menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em graus Celsius. Os reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos de fornecedores, tais como Aldrich Chemical Company, Combi-Blocks, TCI ou Oakwood Chemicals e foram usados sem outra purificação, a menos que de outro modo indicado. As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que indicado de outro modo) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes via seringa. A vidraria foi seca no forno e/ou termicamente. As produções não foram otimizadas. Os pontos de fusão (m.p.) foram determinados em um aparelho de estágio quente Büchi e não estão corrigidos. Os dados de 1H RMN, 19 F e 13
C RMN foram obtidos em soluções de solvente CDCI3, DMSO-d6, CD3OD, CD3CN, ou acetona-d6 deuterado com desvios químicos () reportados em partes por milhão (ppm) com relação ao trimetilsilano (TMS) ou os picos de solvente não deuterado residual como o padrão de referência. Os dados são reportados como segue, se aplicável: deslocamento químico, multiplicidade, constante de acoplamento em Hz, número de prótons, flúor ou átomos de carbono. Quando multiplicidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto, br (ampliado), dd
(dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são reportadas em Hz (Hertz). EXEMPLO 1 Síntese de (S)-5-cloro-6-((1-(5-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol- 4-il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de ((5,6-dicloropiridin-3-il)sulfonyl)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00471] A uma solução de terc-butila tiazol-4-ilcarbamato de (1.000 g, 4,06 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (13 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (4,5 mL, 4,5 mmols) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, e uma solução de cloreto de 5,6- dicloropiridina-3-sulfonila (0,894 g, 3,63 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (9 mL) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 4 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo que foi triturado com metanol (20 mL) para fornecer o composto do título como um sólido bege (1,13 g, 76 % de produção): 1 H RMN (300 MHz, CDCl3)  8,97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). Etapa 2. Preparação de (S)-((5-cloro-6-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)etil)amino)piridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc- butila
[00472] A uma solução de ((5,6-dicloropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila (0.20 g, 0.49 mmols) dimetil sulfóxido anidroso (5 mL) foi adicionado cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2- fluorofenil)ethan-1-amina (0,102 g, 0,49 mmols) e trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmols) e a mistura de reação foi em temperatura ambiente durante 24 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila (3 × 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 5 a 60% de acetato de etila em hexano forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,102 g, 38% de produção): EM (ES+) m/z 447,1 (M - 99), 449,3 (M - 99). Etapa 3. Preparação de (S)-5-cloro-6-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida
[00473] A uma solução de (S)-((5-cloro-6-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)etil)amino)piridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-
butila (0,102 g, 0,186 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Metanol (5 mL) foi adicionado e a mistura concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 20 a 80% de acetato de etila (contendo 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em hexano para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0.028 g, 33% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)  11,06 (s amplo, 1H), 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 9,3, 9,2 Hz, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 1,51-1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 447,0 (M+1), 449,0 (M+1). EXEMPLO 2 Síntese de (S)-5-cloro-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de (S)-((5-cloro-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino) piridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00474] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 1, Etapa 2 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir cloridrato de (S)-1-(5-cloro-2-fluorofenil)etan-1-amina e com (S)-1-(2-fluorofenil)etan-1-amina, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,233 g, 47% de produção): EM (ES+) m/z 513,1 (M
+ 1), 515,1 (M + 1). Etapa 2. Preparação de (S)-5-cloro-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-N- (tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida
[00475] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 1, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir (S)-((5-cloro-6-((1-(5-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)piridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila com (S)-((5-cloro-6-((1-(2- fluorofenil)etil)amino)piridin- 3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc- butila, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,168 g, 90% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)  10,95 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16- 7,09 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,59-5,52 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 413,1 (M + 1), 415,1 (M + 1). EXEMPLO 3 Síntese de (S)-5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 6-(benziltio)-3-bromo-2-metilpiridina
[00476] A uma solução de benzil mercaptan (3,69 g, 29,7 mmols)
em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,48 g, 37,1 mmols) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida resfriada para 0 °C e uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (4,70 g, 24,7 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (25 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Após adição de água (200 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com éter de petróleo, forneceu o composto do título como um óleo vermelho (7,0 g, 96% de produção): 1 H RMN (400 MHz, CDCl3)  11,06 (7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,66 (s, 3 H); EM (ES+) m/z 294,0 (M + 1), 296,0 (M + 1). Etapa 2. Preparação de 5-bromo-6-metilpiridina-2-sulfonil chloride
[00477] A uma solução de 6-(benziltio)-3-bromo-2-metilpiridina (5,20 g, 17,7 mmols) em uma mistura de acetonitrila (50 mL), água (10 mL) e ácido acético (10 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (6.96 g, 35.3 mmols) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 mL) foi adicionada à mistura até o pH 7 ser obtido, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas.
A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 1% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um sólido incolor (1.70 g, 36% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,83 (s, 3 H); EM (ES+) m/z 269,8 (M + 1), 271,9 (M + 1). Etapa 3. Preparação de ((5-bromo-6-metilpiridin-2-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00478] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (0,85 g, 4.24 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,20 g, 5,09 mmols) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, após os quais uma solução de cloreto de 5- bromo-6-metilpiridina-2-sulfonila (1,26 g, 4,66 mmols) em N,N- dimetilformamida anidrosa (8 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de camada fina preparativa, eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,35 g, 19% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,34 (s, 9H);
EM (ES+) m/z 434,0 (M + 1), 436,0 (M + 1). Etapa 4. Preparação de (S)-((5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6- metilpiridin-2-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00479] A uma solução de (5-bromo-6-metilpiridin-2-il)sulfonil(tiazol- 4-il)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,345 mmols), (S)-1-(2- fluorofenil)etanamina (0,096 g, 0,691 mmols) e carbonato de césio (0,45 g, 1,38 mmols) em tolueno anidroso (5 mL) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,040 g, 0,069 mmols) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,040 g, 0,069 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. Após adição de água (30 mL), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de camada fina preparativa, eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,020 g, 12% de produção): EM (ES+) m/z 493,2 (M + 1). Etapa 5. Preparação de (S)-5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00480] Ao (5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6-metilpiridin-2-il)sulfonil
(tiazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,035 g, 0,071 mmols) foi adicionado uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (14 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A concentração em vácuo e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2% como eluente para fornecer forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,023 g, 73% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 393,1 (M + 1). EXEMPLO 4 Síntese de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzonitrila
[00481] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (11,50 g, 53,7 mmols) em diclorometano anidroso (150 mL) foram adicionados cloridrato de azetidina (6,03 g, 64,5 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (20,83 g, 161,2 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de água (100 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 17-33% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como óleo amarelado (6,00 g, 59% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (dt, J = 5,8, 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,24 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,06 (quin, J = 7,0 Hz, 2H). Etapa 2. Preparação de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorofenil)metanamina
[00482] A uma mistura de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzonitrila (6,00 g, 31,5 mmols) em metanol (100,00 mL) e solução de hidróxido de amônio concentrado (20 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,594 g, 6,94 mmols). A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente 12 horas. A filtragem da mistura de reação e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um óleo amarelo (6,00 g, 30,9 mmol, 98% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (dt, J = 5,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 3,88 (br s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,19 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,11 (br s, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H). Etapa 3. Preparação de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- 6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00483] A uma solução de (5-bromo-6-metilpiridin-2-il)sulfonil(tiazol-
4-il)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,46 mmols) e (2-(azetidin-1- ilmetil)-6-fluorofenil)metanamina (0,178 g, 0,92 mmols) em 2- metilbutan-2-ol anidroso (5 mL) foi adicionado cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(II) (0,033 g, 0,046 mmols) e terc-butóxido de sódio (0,132 g, 1,38 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida para 90 °C durante 12 horas. A filtragem da mistura e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2% como eluente para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,022 g, 10% de produção): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,00 (br s, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,99 (quin, J = 7,0 Hz, 2H), sulfonamida NH not observed; EM (ES+) m/z 448,3 (M + 1). EXEMPLO 5 Síntese de 6-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de ((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00484] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,00 g, 9,99 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,40 g, 9,99 mmols) a -10 °C. A mistura de reação foi aquecida para 0 °C e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para -10 °C e a ela foi adicionado cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonila (2,54 g, 11,9 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Após adição de água (50 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 × 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,65 g, 17% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); EM (ES+) m/z 275,5 (M - 99). Etapa 2. Preparação de 6-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida
[00485] A uma mistura de (6-cloropiridin-3-il)sulfonil(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,266 mmols), (2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluorofenil)metanamina (0,051 g, 0,266 mmols), terc-butóxido de sódio (0,051 g, 0,532 mmols) em álcool terc-amílico (5 mL) foi adicionado BrettPhos-Pd-G3 (0,048 g, 0,053 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 90 °C durante 12 horas. A filtragem da mistura de reação e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2% como eluente para fornecer o composto do título como um sólido amarelado (0,026 g, 21% de produção): 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,24 (quin, J=7,2 Hz, 2H), NH de sulfonamida não observada; EM (ES+) m/z 433,9 (M + 1). EXEMPLO 6 Síntese de sal de ácido fórmico de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)- 6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-((terc-Butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzonitrila
[00486] A uma suspensão de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (5,93 g, 27,7 mmols) e carbonato de potássio (41,5 mmol, 5,73 g) em acetonitrila anidrosa (30 mL) foi adicionada N,2-dimetilpropan-2-amina (3,31 mL, 27,7 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 60 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada sobre terra diatomácea e o resíduo filtrado foi enxaguado com acetonitrila (3 × 15 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (5,95 g, 98% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,48 (m, 2H), 7,07 (td, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); EM (ES+) m/z 221,3 (M + 1). Etapa 2. Preparação de N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2- dimetilpropan-2-amina
[00487] A uma solução de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzonitrila (10,6 g, 48,8 mmols) em metanol (60,0 ml) foi adicionado níquel de Raney (3 g, 50 mmols), previamente lavado com metanol (3 × 5 mL). A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre terra diatomácea e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (10.7 g, 99% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,18-6,95 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 17,4, 1,9 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,31 (br s, 2H), 2,03 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 14,2 Hz, 9H); EM (ES+) m/z 225,3 (M + 1). Etapa 3. Preparação de formiato de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida
[00488] A uma solução de (5-bromo-6-metilpiridin-2-il)sulfonil(tiazol- 4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,691 mmols) e N-(2-
(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,310 g, 1,38 mmols) em 2-metil-2-butanol (2,0 mL) foi adicionada uma solução a 2 M de terc-butóxido de sódio em tetra-hidrofurano (1,04 mL, 2,08 mmols) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-dimetóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′- amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (0,050 g, 0,069 mmols). A mistura foi desgaseificada e aquecida para 90 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2% como eluente forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,016 g, 5% de produção): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,09 (br s, 1H),
4.43 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 478.1 (M + 1). EXEMPLO 7 Síntese de sal de ácido fórmico de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-4-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-5-bromo-4-metilpiridina
[00489] A uma solução de benzil mercaptan (2,88 g, 23,1 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (100 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,68 g, 42.1 mmols) e 5- bromo-2-fluoro-4-metil-piridina (4,00 g, 21,0 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Após adição de solução de cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (100 mL), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 × 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 1% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto 1 do título como óleo incolor (6,0 g, 96% de produção): H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (br d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 4,44 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); EM (ES+) m/z 294,0 (M + 1), 296,0 (M + 3). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-bromo-4-metilpiridina-2-sulfonila.
[00490] A uma solução de 2-benzilsulfanil-5-bromo-4-metil-piridina (5,00 g, 16,9 mmols) em uma mistura de acetonitrila (40 mL) e água (6 mL) foi adicionado ácido acético (6,30 g, 104,8 mmols) a 0 °C seguido por 1,3-dicloro-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (6,70 g, 33,9 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e em seguida extinta por adição de solução de bicarbonato de sódio saturado até o pH 7 ser obtido. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 1% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como óleo incolor (4,20 g, 91% de produção): 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). Etapa 3. Preparação de ((5-bromo-4-metilpiridin-2-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00491] A uma solução de N-tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,07 g, 10,3 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,496 g, 12,4 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, e em seguida 5-bromo-4-metil-piridina-2-sulfonila cloreto de (4,20 g, 15.5 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Após adição de água (50 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,370 g, 8% de produção): 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); EM (ES+) m/z 333,9 (M - 99) 335,9 (M - 99). Etapa 4. sal de ácido fórmico de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-4-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00492] A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorofenil) metanamina (0,268 g, 1,38 mmols), (5-bromo-4-metilpiridin-2- il)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,690 mmols) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-dimetóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II) (0,049 g, 0,069 mmols) em 2-metilbutan-2-ol anidroso (5 mL) foi adicionado uma solução a 2 M de solução de terc- butóxido de sódio em tetra-hidrofurano (1,04 mL, 2,08 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida para 90 °C durante 12 horas.
Após adição de água (10 mL), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 × 10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas.
A concentração do filtrado e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo ácido fórmico a 0,2% como eluente forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, 0,070 mmol, 10% de produção): 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3,77 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,32 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 448.1 (M + 1). EXEMPLO 8 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1- il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
Etapa 1. Preparação de 6-(benziltio)-3-fluoro-2-metilpiridina
[00493] A uma solução desgaseificada de 6-bromo-3-fluoro-2- metilpiridina (5,79 g, 30,47 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (10,6 mL, 60,9 mmols) em dioxano anidroso (250 mL) foi adicionado 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,41 g, 2,44 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,11 g, 1,22 mmols), e benzil mercaptan (3,22 ml, 27,4 mmols). A mistura de reação foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas e em seguida concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (6,20 g, 87% de produção): 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,54 (d, J = 3,0 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 234,1 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-fluoro-6-metilpiridina-2-sulfonila
[00494] A uma solução de 6-(benziltio)-3-fluoro-2-metilpiridina (6,20 g, 26,57 mmols) em acetonitrila (110 mL), ácido acético (7,60 mL), e água (6,22 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (10,47 g, 53,15 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida diluída com acetato de etila (550 mL). A mistura foi lavada com salmoura gelada (4 × 100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (4,29 g, 77% de produção): 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (ddd, J = 8,5, 3,5, 0,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 3,0 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 210,0 (M + 1), 212,0 (M + 1). Etapa 3. Preparação de ((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00495] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (4,51 g, 22,51 mmols) tetra-hidrofurano anidroso (125 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (22,5 mL, 22,5 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, resfriada para -78 °C, e uma solução de 5- fluoro-6-metilpiridina-2-sulfonila cloreto de (4,29 g, 20,47 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (60 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC durante 1,5 h, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 × 60 mL), salmoura (60 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 65% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (7,46 g, 98% de produção): 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H); EM (ES+) m/z 374,2 (M + 1). Etapa 4. Preparação de 5-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida
[00496] A uma solução de ((5-fluoro-6-metilpiridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (7,46 g, 19,98 mmols) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (15 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida anidrosa (60 mL), bicarbonato de sódio (8,39 g, 99,9 mmols), e cloreto de 4-metoxibenzila (5,42 mL, 39,96 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 65 °C durante 3 horas e em seguida diluída com acetato de etila (120 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (3 × 75 mL), salmoura (2 × 75 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (7,86 g, produção quantitativa): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 3,6, 0,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,59 (d, J = 3,0 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 394,2 (M + 1). Etapa 5. Preparação de 2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- fluorobenzonitrila
[00497] A uma solução de 2,2-dimetilazetidina (4,29 g, 50,38 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (13,16 mL, 75,57 mmols) em N,N- dimetilformamida anidrosa (100 mL) foi adicionada 2-(bromometil)-6- fluorobenzonitrila (9,80 g, 45,80 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas e em seguida diluída com acetato de etila (170 mL). A mistura foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (2 × 100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo forneceu o composto do título como um óleo amarelo (9,97 g, produção quantitativa): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (td, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H); EM (ES+) m/z 219,3 (M + 1). Etapa 6. Preparação de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- fluorofenil)metanamina
[00498] A uma suspensão de níquel de Raney (1,7 g, 28,9 mmols) em água (1,7 mL) foi adicionado etanol (20 mL) seguido por uma mistura de 2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorobenzonitrila (9,00 g, 41,23 mmols) e hidróxido de amônio concentrado (25 mL) em etanol (230 mL). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de 1 atm de hidrogênio durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e enxaguada com metanol (200 mL). A concentração do filtrado em vácuo forneceu o composto do título como um óleo marrom
(8,08 g, 88% de produção): EM (ES+) m/z 223,3 (M + 1). Etapa 7. Preparação de 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00499] A uma solução de 5-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida (1.80 g, 4,57 mmols) e (2-((2,2- dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorofenil)metanamina (1,02 g, 4,57 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (20 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (1,59 mL, 9,14 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 110 °C durante 16 horas e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. Após diluição com acetato de etila (80 mL), a mistura foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (2 × 40 mL), salmoura (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 55% de acetato de etila (contendo 20% 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (0,90 g, 33% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 4H), 7,12- 7,00 (m, 3H), 6,79-6,74 (m, 2H), 6,27-6,23 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H); EM (ES+) m/z 596,3 (M + 1). Etapa 7. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((2,2- dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida
[00500] A uma solução de 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (8 mL). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo.
Após adição de metanol (30 mL), a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo.
A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético como eluente, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,16 g, 20% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,30-6,24 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,36-4,16 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,32 (d, J = 14,3 Hz, 4H), 2,16-2,08 (m, 1H), 19 1,60 (s, 3H), 1,46 (s, 3H); F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -74,1 (s, 3F), -115,2 (s, 1F); EM (ES+) m/z 476,3 (M + 1). EXEMPLO 9 Síntese de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoropiridin-2-amina
[00501] A uma mistura de (2,4-dimetoxifenil)metanamina (117,5 mL, 782,0 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (147,6 mL, 847,2 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (500 mL) foi adicionada 2,6-difluoropiridina (75,0 g, 651,7 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 100 °C durante 5 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (600 mL), lavada com água (1000 mL), cloreto de amônio saturado (2 × 200 mL), salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceu um resíduo, que foi triturado em metanol (250 mL) para fornecer o composto do título como um sólido incolor (140,0 g, 82% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 5,17-5,07 (m, 1H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); EM (ES+) m/z 263,2 (M + 1). Etapa 2. Preparação de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida
[00502] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoropiridin-2- amina (2,50 g, 9,54 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (25 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (10,5 mL, 10,5 mmols) a -78 °C e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A esta mistura foi em seguida lentamente adicionada uma solução de cloreto de 5-fluoro-4- metilpiridina-2-sulfonila (2,00 g, 9,54 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (5,50 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante em temperatura ambiente durante 16 horas. Após diluição com acetato de etila (100 mL), a mistura foi lavada com salmoura (2 × 50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 15 a 75% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptanos, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (2,90 g, 70 % de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 6.8, 1,6 Hz, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,76 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,34 19 (d, J = 1,3 Hz, 3H). F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -68,3 (1F), -125,7 (1F). Etapa 3. Preparação de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2- sulfonamida
[00503] A uma solução de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorofenil)metanamina (0,30 g, 1,34 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tetra-hidrofurano (1,47 mL, 1,47 mmols) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. À mistura foi em seguida adicionada uma solução de N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-fluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2- sulfonamida (0,53 g, 1,22 mmols) em N, N-dimetilformamida anidrosa
(1,1 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 4 h, e em seguida aquecida para 90 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (120 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 × 50 mL) e salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 15 a 75% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptanos, para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (0,20 g, 27% de produção): EM (ES+) m/z 610 (M + 1). Etapa 4. Preparação de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida
[00504] A uma solução de terc-butil 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida (0,20 g, 0,327 mmols) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrado em vácuo e o resíduo triturado com metanol (2 × 20 mL). A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo oleoso. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila (contendo 20% of etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptanos, seguido por purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila (contendo 0,1% de hidróxido de amônio) em água, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,037 g, 21% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,35-11,04 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,32 (td, J = 7,8, 5,8 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 7,9, 2,5 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,19-3,12 (m, 4H), 2,21 (s, 19 3H), 2,02-1,93 (m, 2H); F-RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -69,2 (1F), - 116,8 (1F); EM (ES+) m/z 460,4 (M + 1). EXEMPLO 10 Síntese de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)- 6-fluorobenzil)amino)-2-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 3-(benziltio)-6-fluoro-2-metilpiridina
[00505] A uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (10,0 g, 52,6 mmols) em 1,4-dioxano anidroso (105 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (11,0 mL, 63,2 mmols) e a mistura foi desgaseificada com argônio. À mistura foram em seguida adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,20 g, 1,30 mmols), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,83 g, 3,20 mmols) e benzil mercaptan (7,3 mL, 61,9 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e em seguida aquecida para 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 5%
de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (12,3 g, >99% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,68-6,64 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); EM (ES+) m/z 234,2 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 6-fluoro-2-metilpiridina-3-sulfonila
[00506] A uma solução de 3-(benziltio)-6-fluoro-2-metilpiridina (12,3 g, 52,9 mmols) em uma mistura de acetonitrila (378 mL) e água (13 mL) foi adicionada 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (20,8 g, 106 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (18 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Água (150 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 20% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo claro (4,28 g, 39% de produção): 1H- RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46-8,41 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 2,96 (s, 3H). Etapa 3. Preparação de ((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00507] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,10 g, 10,5 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (48 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (10,5 mL, 10,5 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, e uma solução de cloreto de 6-fluoro-2- metilpiridina-3-sulfonila (2,00 g, 9,50 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (48 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 25% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,56 g, 16% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97- 6,93 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); EM (ES+) m/z 374,1 (M + 1). Etapa 4. Preparação de ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-2-metilpiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00508] A uma solução de ((6-fluoro-2-metilpiridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,218 g, 0.750 mmols) e N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,177 g,
0.790 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,208 g, 1,50 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de água (30 mL), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 40% de acetato de etila (contendo 10% de trietilamina e 10% de 2-propanol) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,395 g, 91% de produção): EM (ES+) m/z 578,3 (M + 1). Etapa 5. Preparação de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-2-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida
[00509] Ao ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-2-metilpiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,395 g, 0,684 mmols) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,6 mL, 21,5 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração em vácuo e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico como eluente, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,149 g, 46% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,35- 7,23 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,06
(s, 9H), sulfonamida NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 478,4 (M + 1); EM (ES-) m/z 476,4 (M - 1). EXEMPLO 11 Síntese de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)- 6-fluorobenzil)amino)-5-cloro-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 5-(benziltio)-3-cloro-2-fluoropiridina
[00510] A uma solução de 5-bromo-3-cloro-2-fluoropiridina (10,0 g, 47,5 mmols) em 1,4-dioxano anidroso (95 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (10,0 mL, 57,0 mmols) e a mistura foi desgaseificada com argônio. À mistura resultante foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,09 g, 1,20 mmols), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,65 g, 2,90 mmols) e benzil mercaptan (6,6 mL, 55,9 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e em seguida aquecida para 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 5% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (9,54 g, 79% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 2H), 4,02 (s, 2H); EM (ES+) m/z 254,1 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-cloro-6-fluoropiridina-3-sulfonila
[00511] A uma solução de 5-(benziltio)-3-cloro-2-fluoropiridina (9,54 g, 37,6 mmols) em uma mistura de acetonitrila (269 mL) e água (9 mL) foi adicionada 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (20,8 g, 106 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ácido acético (13 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. água (130 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 10% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo claro (3,29 g, 38% de produção): 1H- RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,7, 2,4 Hz, 1H). Etapa 3. Preparação de ((5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00512] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (3,15 g, 15,7 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (72 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (15,7 mL, 15,7 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, e uma solução de cloreto de 5-cloro-6-
fluoropiridina-3-sulfonila (3,29 g, 14,3 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (72 mL) foi em seguida adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 20% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido amarelo (1,40 g, 25% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,81 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H); EM (ES+) m/z 394,0, 396,1 (M + 1). Etapa 4. Preparação de ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-5-cloropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00513] A uma solução de ((5-cloro-6-fluoropiridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,836 g, 2,12 mmols) e N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,500 g, 2,23 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (21 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,587 g, 4,25 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de água (50 mL), a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 25% de acetato de etila (contendo 10% de trietilamina e 10% de 2-propanol) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (1,02 g, 80% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 5,7, 1,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (s, 9H); EM (ES+) m/z 598,2 (M + 1), 600,2 (M + 1). Etapa 5. Preparação de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5-cloro-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida
[00514] Ao ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil) amino)-5-cloropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,205 g, 0,343 mmols) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,9 mL, 11,9 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração em vácuo e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% ácido fórmico como eluente, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,130 g, 76% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,13 (s, 9H), sulfonamida NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 498,4 (M + 1), 500,4 (M + 1); EM
(ES-) m/z 496,3 (M - 1), 498,3 (M - 1). EXEMPLO 12 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-5-fluoro-4-metilpiridina
[00515] A uma mistura de 2-bromo-5-fluoro-4-metilpiridina (25,0 g, 131,5 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,0 g, 3,3 mmols) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (3,8 g, 6,6 mmols) em 1,4- dioxano anidroso (260 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (34,4 mL, 197 mmols) e benzil mercaptan (14,6 mL, 125 mmols). A mistura de reação foi cuidadosamente desgaseificada com nitrogênio e em seguida aquecida a 100 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Após adição de água (50 mL) ao resíduo, a mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como óleo incolor (28,0 g, 91% de produção): 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 2,22 (d, J = 0,9 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 234,2 (M + 1).
Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-fluoro-4-metilpiridina-2-sulfonila
[00516] A uma solução de 2-(benziltio)-5-fluoro-4-metilpiridina (26,6 g, 114 mmols) em uma mistura de acetonitrila (325 mL) e água (10 mL) foi adicionado ácido acético (13 mL, 228 mmols) a 0 °C seguido por 1,3-dicloro-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (44,9 g, 228 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e em seguida extinta por adição de solução de bicarbonato de sódio saturado até o pH 7 ser obtido. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como óleo incolor (11,5 g, 48% de produção): 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 5,5, 0,2 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 3H). Etapa 3. Preparação de isotiazol-3-ilcarbamato de terc-butila
[00517] A uma suspensão de ácido isotiazol-3-carboxílico (5,0 g, 38,7 mmols) em terc-butanol (194 mL) foi adicionada trietilamina (4,3 g, 42,6 mmols) seguido por difenil osforil azida (11,9 g, 43,3 mmols). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 9 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrado em vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), solução de hidróxido de sódio a 1 N (50 mL), água (100 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (6,16 g, 79 % de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,03-8,98 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 0,7 Hz, 9H). Etapa 4. Preparação de ((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)sulfonil)(isotiazol-3- il)carbamato de terc-butila
[00518] A uma solução de isotiazol-3-ilcarbamato de terc-butila (0,95 g, 4,78 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (16 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (5,25 mL, 5,25 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 minutos, deixada aquecer para 0 °C, e agitada nesta temperatura durante 10 minutos. A mistura de reação foi em seguida resfriada para -78 °C, e uma solução de cloreto de 5- fluoro-4-metilpiridina-2-sulfonila (1,00 g, 4,78 mmols) tetra-hidrofurano anidroso (5 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. Após adição de água (10 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. Após a concentração do filtrado sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com metanol (5 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com metanol (3 × 5 mL) para fornecer o composto do título como um sólido incolor
(0,73 g, 41% de produção): EM (ES+) m/z 274,2 (M - 99). Etapa 5. Preparação de 5-fluoro-N-(isotiazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-4- metilpiridina-2-sulfonamida
[00519] A uma solução de ((5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila (0,73 g, 1,95 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foi adicionado dimetil sulfóxido anidroso (6 mL), bicarbonato de sódio (0,82 g, 9,78 mmols) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,46 g, 2,9 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida extinta por adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como óleo incolor (0,77 g, produção quantitativa): EM (ES+) m/z 394,2 (M + 1). Etapa 6. Preparação de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- N-(isotiazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-4-metilpiridina-2-sulfonamida
[00520] A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorofenil)metanamina (0,39 g, 1,3 mmols) e 5-fluoro-N-(isotiazol-3-il)- N-(4-metoxibenzil)-4-metilpiridina-2-sulfonamida (0,40 g, 1,02 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (5 mL) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (0,26 g, 2,04 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (10 mL) foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 × 10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 8% de metanol em diclorometano forneceu o composto do título como óleo incolor (0,40 g, 69% de produção): EM (ES+) m/z 568,2 (M + 1). Etapa 7. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-(azetidin- 1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-4-metilpiridina-2- sulfonamida
[00521] A uma solução de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-4-metilpiridina- 2-sulfonamida (0,40 g, 0,70 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano, fornecendo o composto do título como sólido incolor (0,31 g, 79% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11,52-11,39 (br s, 1H), 10,70-10,53 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,60-4,44 (m, 4H), 4,19-3,96 (m, 4H), 2,47-2,22 (m, 2H), 2,17 (s, 3H); EM (ES+) m/z 448,2 (M + 1). EXEMPLO 13 Síntese de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)- 6-fluorobenzil)amino)-5-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida Etapa 1. Preparação de ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-5-metilpiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00522] A uma solução de ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-5-cloropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,670 mmols) em 1,2-dimetoxietano anidroso (13 mL) foi adicionado ácido metil borônico (0,32 g, 5.35 mmols) e fosfato de potássio (0,430 g, 2,01 mmols) e a mistura foi desgaseificada com argônio. À mistura foram em seguida adicionados acetato de paládio (II) (0,023 g, 0,100 mmols) e tetrafluoroborato de triciclo-hexil fosfônio (0,074 g, 0,200 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e em seguida aquecida para 85 °C durante 2 horas em um micro-ondas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada através de terra diatomácea. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 40% de acetato de etila (contendo 10% de trietilamina e 10% de 2-propanol) em heptano, forneceu o composto do título as a brown solid (0,294 g, 76% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,48- 6,43 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (s, 9H); EM (ES+) m/z 578,3 (M + 1). Etapa 2. Preparação de sal de ácido fórmico de 6-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida
[00523] Ao ((6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-5-metilpiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,294 g, 0,510 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10,2 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração em vácuo e purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% de formic acid como eluente, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,090 g, 37% de produção): 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,02-2,01 (m, 6H), 1,07 (s, 9H), sulfonamida NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 478,4 (M + 1); EM (ES-) m/z 476,3 (M - 1). EXEMPLO 14
Síntese de 5-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)benzil) amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)benzonitrila
[00524] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (0,35 g, 1,64 mmols) e 3-fluoro-3-metilcloridrato de azetidina (0,27 g, 2,13 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,90 g, 6,54 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, e em seguida diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobre sulfato de sódio anidroso e filtrados. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 20 a 35% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)benzonitrila como um óleo incolor (0,36 g, 99% de produção): 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (td, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40-3,23 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 3H); EM (ES+) m/z 223,3 (M + 1). Etapa 2. Preparação de (2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)fenil)metanamina
[00525] A uma solução de 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)benzonitrila (0,31 g, 1,39 mmols) em metanol (20 mL) e hidróxido de amônio (4 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,024 g, 0,28 mmols). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, usando um gradiente de acetonitrila em água (contendo carbonato de amônio, 0,010 M), para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,11 g, 35% de produção): 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,07 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,84 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,13 (m, 4H), 1,58-1,48 (m, 3H), NH não observado; EM (ES+) m/z 227,3 (M + 1). Etapa 3. Preparação de Síntese de 5-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3- metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00526] A uma solução de (5-bromo-6-metilpiridin-2-il)sulfonil(tiazol- 4-il)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,35 mmols) e (2-fluoro-6-((3- fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina (0,101 g, 0,45 mmols) em dioxano anidroso (2 mL) foi adicionado metanossulfonato de [(2-di- terc-butilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II) (0,027 g, 0,035 mmols) e uma solução a 2 M de terc- butóxido de sódio em tetra-hidrofurano (0,52 mL, 1,04 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrila em água contendo 0,23% formic acid como eluente para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,051 g, 29% de produção): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,84 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 2,38 (s, 3H), 1,53 (d, J = 22 Hz, 3H), NH não observado; EM (ES+) m/z 479,9 (M + 1). EXEMPLO 15 Síntese de sal de ácido fórmico de 5-((2-(((ciclopropilmetil) (metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina- 2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6- fluorobenzonitrila
[00527] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (0,97 g, 4,52 mmols) em diclorometano anidroso (1 mL) foram adicionados cloridrato de 1-ciclopropil-N-metil-metanamina (0,5 g, 4,11 mmols) e trietilamina (0,83 g, 8,22 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 × 20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 10 a 30% de acetato de etila em éter de petróleo, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,4 g, 44% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (dt, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,98-0,89 (m, 1H), 0,58-0,51 (m, 2H), 0,16-0,11 (m, 2H). Etapa 2. Preparação de N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-1-ciclopropil- N-metilmetanamina
[00528] A uma mistura de 2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6- fluorobenzonitrila (0,4 g, 1,83 mmols) em metanol (10 mL) e hidróxido de amônio concentrado (2 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,16 g, 1,83 mmols). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente 12 horas. A filtragem da mistura de reação e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,35 g, 85% de produção). Etapa 3. Preparação de sal de ácido fórmico de 5-((2- (((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00529] Seguindo o procedimento como descrito, para o exemplo 14, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir (2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)fenil)metanamina com N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-1- ciclopropil-N-metilmetanamina, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,012 g, 6% de produção): 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 7,8, 5,8 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,60 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,01-0,87 (m, 1H), 0,56-0,44 (m, 2H), 0,15 (q, J = 5,0 Hz, 2H), NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 476,3 (M + 1). EXEMPLO 16 Síntese de sal de ácido fórmico de 5-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00530] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 14, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir (2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)fenil)metanamina com isoquinolin-8-ilmetanamina, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo (0,038 g, 23% de produção): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,58 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,26 (br s, 1 H), 7,93-7,86 (m, 2 H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65-7,58 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 411,9 (M + 1). EXEMPLO 17 Síntese de sal de ácido fórmico de 4-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-5-fluoroisonicotinaldeído
[00531] A uma mistura de 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldeído (5,04 g, 24,7 mmols) em dioxano anidroso (100 mL) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (8,62 mL, 49.4 mmols), benzil mercaptan (2,76 mL, 23,5 mmols), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,43 g, 2,47 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,13 g, 1,24 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante lavada com acetato de etila (100 mL). A concentração do filtrado combinado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarronado (5,23 g, 90% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,33 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,35-7,23 (m, 3H), 4,43 (s, 2H); EM (ES+) m/z 248,2 (M + 1). Etapa 2. Preparação de 2-(benziltio)-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina
[00532] A uma mistura de 2-(benziltio)-5-fluoroisonicotinaldeído (3,67 g, 14,8 mmols) em diclorometano anidroso (50 ml) foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)súlfur (3,92 mL, 29,7 mmols) a 0 °C. A mistura de reação agitada durante 2,5 horas a 0 °C, e em seguida extinta por lenta adição de carbonato de sódio a 2 M até o pH 9 ser obtido. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio a 2 M (50 mL), cloreto de amônio saturado (50 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 20% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo laranja (3,04 g, 71% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,45-8,44 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 6,82 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H); EM (ES+) m/z 270,2 (M + 1). Etapa 3. Preparação de cloreto de 4-(difluorometil)-5-fluoropiridina-2- sulfonila
[00533] A uma mistura de 2-(benziltio)-4-(difluorometil)-5- fluoropiridina (3,04 g, 11,2 mmols) em acetonitrila (60 mL) foram adicionados água (2,6 mL) e ácido acético (3,2 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C, e 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (4,44 g, 22,6 mmols) foi adicionada à ela. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas e foi em seguida diluída com acetato de etila (200 mL). A mistura foi lavada com salmoura fria (4 × 75 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (2,39 g, 87% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,79-8,77 (m, 1H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 53,6 Hz, 1H). Etapa 4. Preparação de ((4-(difluorometil)-5-fluoropiridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00534] A uma mistura de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,14 g, 10,7 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (50 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (10,7 mL, 10,7 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida resfriada para -78 °C. A ela foi em seguida adicionada uma solução de cloreto de 4-(difluorometil)-5- fluoropiridina-2-sulfonila (2,39 g, 9,73 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (25 mL) a -78 °C. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 2 h, e em seguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (80 mL), e a mistura foi lavada com concentrado cloreto de amônio (2 × 50 mL), e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 80% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (2,82 g, 71% de produção):
H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H); EM (ES+) m/z 410,3 (M + 1). Etapa 5. Preparação de 4-(difluorometil)-5-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00535] A uma solução de ((4-(difluorometil)-5-fluoropiridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (2,11 g, 6,84 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foi adicionado dimetil sulfóxido anidroso (20 mL), bicarbonato de sódio (2,8 g, 34,2 mmols) e cloreto de 4-metoxibenzila (1,60 g, 10,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida extinta por adição de água (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2×20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (2,80 g, 95% de produção): EM (ES+) m/z 430,2 (M + 1). Etapa 6. Preparação de (2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil) metanamina
[00536] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (10,0 g, 46,7 mmols) em diclorometano (234 mL) foram adicionadas pirrolidina (4,29 mL), 51,4 mmols), e N,N-di-isopropiletilamina (10,6 mL, 60,7 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
A mistura de reação foi lavada com cloreto de amônio saturado (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtradas.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (234 mL). À solução foram adicionados hidróxido de amônio concentrado (30 mL) e níquel de Raney (3,0 g, 51,1 mmols). A mistura foi pulverizada com gás de Hidrogênio durante 20 minutos, em seguida mantida sob 1 atm de gás de Hidrogênio durante 3 dias.
A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado em vácuo para um volume total de 50 mL.
A mistura foi extraída com diclorometano (3 × 100 mL). As camadas combinadas orgânicas foram lavadas com água (30 mL), e salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtradas.
A concentração do filtrado em vácuo forneceu o composto do título como um óleo amarelo (9,73 g, produção quantitativa): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,12 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,47-3,47 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 4H), 1,77-1,73 (m, 2H); EM (ES+) m/z 209,2 (M + 1). Etapa 7. Preparação de sal de ácido fórmico de 4-(difluorometil)-5-((2- fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00537] A uma solução de 4-(difluorometil)-5-fluoro-N-(4- metoxibenzil)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida (0,38 g, 0,89 mmols), (2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,19 g, 0,89 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,16 mL, 0,89 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 × 30 mL), salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À mistura foi adicionado ácido trifluoroacético e a mistura foi refluxada durante 4 horas.
A mistura de reação foi extinta por adição de metanol (20 mL), filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com bicarbonato de sódio saturado (35 mL), cloreto de amônio saturado (30 mL), salmoura (30 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso e filtrado.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico como eluente, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,122 g, 25% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,37-7,09 (m, 4H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,65 (d, J = 0,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,44-2,35 (m, 4H), 1,71-1,55 (m, 4H), sulfonamida NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 498,2 (M + 1). EXEMPLO 18 Síntese de sal de ácido fórmico de 6-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de 6-(benziltio)-3-fluoropicolinaldeído
[00538] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 17, Etapa 1 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldeído com 6-bromo-3- fluoropicolinaldeído, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo (3,77 g, 95% de produção): EM (ES+) m/z 248,2 (M + 1). Etapa 2. Preparação de 6-(benziltio)-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina
[00539] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 17, Etapa 2 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir 2-(benziltio)-5-fluoroisonicotinaldeído com 6-(benziltio)-3- fluoropicolinaldeído, o composto do título foi obtido como um óleo laranja (2,53 g, 71% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,47- 7,43 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 6,81 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H); EM (ES+) m/z 270,2 (M + 1). Etapa 3. Preparação de cloreto de 6-(difluorometil)-5-fluoropiridina-2- sulfonila
[00540] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 17, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir 2-(benziltio)-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina com 6- (benziltio)-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina, o composto do título foi obtido como um óleo incolor (2,31 g, produção quantitativa): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 52,9 Hz, 1H). Etapa 4. Preparação de ((6-(difluorometil)-5-fluoropiridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00541] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 17, Etapa 4 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir cloreto de 4-(difluorometil)-5-fluoropiridina-2-sulfonila com cloreto de 6-(difluorometil)-5-fluoropiridina-2-sulfonila, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,40 g, 50% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 52,9 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H); EM (ES+) m/z 410,2 (M + 1). Etapa 5. Preparação de sal de ácido fórmico de 6-(difluorometil)-5-((2- fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00542] A uma solução de ((6-(difluorometil)-5-fluoropiridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,98 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6 mL) foi adicionado (2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanamina (0,20 g, 0,98 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (30 mL), salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À solução foi adicionado ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada durante 1 hora.
A mistura de reação foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (30 mL), cloreto de amônio saturado (30 mL), salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico como eluente, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,147 g, 28% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39- 7,31 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 53,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,55-4,51 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 2,60- 2,52 (m, 4H), 1,76-1,62 (m, 4H), sulfonamida NH e COOH não observado; EM (ES+) m/z 498,2 (M + 1). EXEMPLO 19
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de ((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)sulfonil)(isotiazol-3- il)carbamato de terc-butila
[00543] A uma solução de isotiazol-3-ilcarbamato de terc-butila (1,99 g, 10,0 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (20 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (10,5 mL, 10,5 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a -78 °C, e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Após resfriar a mistura de reação a -78 °C, uma solução de cloreto de 5- fluoro-6-metilpiridina-2-sulfonila (1,89 g, 10,0 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (5 mL) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução de cloreto de amônio saturado (30 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio, e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e trituração do resíduo em metanol (15 mL) forneceu o composto do título como um sólido incolor (1,95 g, 52% de produção): EM (ES+) m/z 274,2 (M - 99). Etapa 2. Preparação de 5-fluoro-N-(isotiazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)-6- metilpiridina-2-sulfonamida
[00544] A uma solução de ((5-fluoro-6-metilpiridin-2- il)sulfonil)(isotiazol-3-il)carbamato de terc-butila (1,95 g, 5,2 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado dimetil sulfóxido anidroso (10 mL), bicarbonato de sódio (2,18 g, 26,0 mmols) e cloreto de 4-metoxibenzila (1,22 g, 7,8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida extinta por adição de água (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como óleo incolor (2,0 g, produção quantitativa): EM (ES+) m/z 394,2 (M + 1). Etapa 3. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de -((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida
[00545] A uma mistura de 5-fluoro-N-(isotiazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)-6-metilpiridina-2-sulfonamida (0,66 g, 1,68 mmols) e N- (2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,37 mg, 1,68 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6 mL) foi adicionada N,N- di-isopropiletilamina (0,88 mL, 5,04 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 horas.
A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), e extraída com acetato de etila (3 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas.
A concentração em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em heptano, forneceu um sólido incolor (0,24 g), que foi dissolvido em uma mistura de 1,2-dicloroetano (2,5 mL) e ácido trifluoroacético (2,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de metanol em diclorometano, forneceu o composto do título como sólido incolor (0,50 g, 50% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,44 (s, 1H), 9,16-9,14 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 2,61 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); EM (ES+) m/z 478,2 (M + 1). EXEMPLO 20
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida
[00546] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 19, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina com (2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorofenil)metanamina, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,26 g, 25% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46-11,40 (m, 1H), 10,25-10,14 (m, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,41 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,19-3,98 (m, 4H), 2,46-2,20 (m, 5H); EM (ES+) m/z 448,0 (M+1). EXEMPLO 21 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-3,6-difluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de N-(2-bromo-3,6-difluorobenzil)-N,2- dimetilpropan-2-amina
[00547] A uma solução de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldeído (4,42 g, 20,1 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado N,2- dimetilpropan-2-amina (2,40 mL, 20,1 mmols) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,0 g, 52,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta por adição de hidróxido de sódio a 2 M (100 mL) e agitada durante 20 minutos. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 × 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (3,70 g, 63% de produção): EM (ES+) m/z 292,1 (M + 1), 294,1 (M+1). Etapa 2. Preparação de oxima 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-3,6- difluorobenzaldeído
[00548] A uma solução de N-(2-bromo-3,6-difluorobenzil)-N,2- dimetilpropan-2-amina (1,60 g, 5,50 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 1,3 M de cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio em tetra-hidrofurano (12,7 mL, 16,5 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas e em seguida N,N-dimetilformamida (0,85 mL, 11,0 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. A eta foi em seguida adicionada uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,90 g, 27,5 mmols) em água (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e água (30 mL) foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com diclorometano (2 × 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo forneceu o composto do título como um sólido incolor (1,70 g, produção quantitativa): EM (ES+) m/z 257,2 (M + 1). Etapa 3. Preparação de N-(2-(aminometil)-3,6-difluorobenzil)-N,2- dimetilpropan-2-amina
[00549] A uma solução de oxima de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)- 3,6-difluorobenzaldeído (1,70 g, 6,6 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (25 mL) foi adicionado uma solução de hidreto de alumínio de lítio em tetra-hidrofurano (13,2 mL, 13,2 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Após resfriar a mistura de reação para 0 °C, sodium sulfate deca-hidrate (13 g) foi adicionada a ela em pequenas porções. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram o composto do título como um óleo marrom claro (1,10 g, 68% de produção): EM (ES+) m/z 243,3 (M + 1). Etapa 4. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-3,6-difluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida
[00550] A uma mistura de 5-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida (0,48 g, 2,00 mmols) e N-(2- (aminometil)-3,6-difluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,52 g, 1,32 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (4 mL) foi adicionada N,N- di-isopropiletilamina (0,70 mL, 3,96 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 horas.
A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com solução de cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), e extraída com acetato de etila (3 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), salmoura (40 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas.
A concentração em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0% a 60% de acetato de etila em heptano, forneceu um sólido incolor (0,24 g), que foi dissolvido em uma mistura de 1,2-dicloroetano (2,5 mL) e ácido trifluoroacético (2,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 horas e em seguida concentrado em vácuo.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de metanol em diclorometano, forneceu o composto do título como sólido incolor (0,192 g, 20% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,12-9,00 (m, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,41-6,35 (m, 1H), 4,72 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,56-4,38 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 4,4, 0,5 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); EM(ES+) m/z 496,2 (M + 1). EXEMPLO 22
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida
[00551] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoropiridin-2- amina (1,26 g, 4,77 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (12,6 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (5,24 mL, 5,24 mmols) a -78 °C e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A esta foi em seguida adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 5-fluoro-6- metilpiridina-2-sulfonila (1,00 g, 4,77 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (2,7 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 × 50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5-50% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (1,1 g, 53% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (dd, J = 8,5, 3,7 Hz, 1H), 7,71 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-
7,39 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,77- 3,76 (m, 3H), 3,65 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,55 (t, J = 3,4 Hz, 3H). Etapa 2. Preparação de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida
[00552] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida (0,45 g, 1,05 mmols) e N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina (0,24 g, 1,05 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6,0 mL) foi adicionada N,N- di-isopropiletilamina (0,36 mL, 2,10 mmols). A mistura foi aquecida para 120 °C durante 18 h, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (80 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 × 40 mL), salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 55% de acetato de etila ( contendo 20% de etanol e 0,1% de hidróxido de amônio) em heptano, para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (0,67 g, produção quantitativa): EM (ES+) m/z 640,6 (M + 1). Etapa 3. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida
[00553] A uma solução de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida (0,67 g, 1,05 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e em seguida concentrada em vácuo.
Ao resíduo foi adicionado metanol (20 mL), a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% como eluente, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,10 g, 16% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 2,61 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), COOH não observado; EM (ES+) m/z 490,2 (M + 1). EXEMPLO 23 Síntese de 4-((2-bromo-6-fluorobenzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-5- metiltiofeno-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de N-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metil-4-nitrotiofeno-2- sulfonamida
[00554] A uma solução de cloreto de 5-metil-4-nitrotiofeno-2- sulfonila (0,500 g, 2,07 mmols) e 2-amino 6-fluoropiridina (0,256 g, 2,28 mmols) em diclorometano (11 mL) foi adicionada piridina (0,25 mL, 3,1 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 × 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de 5% de ácido hidroclórico (3 × 10 mL) e salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em hexanos, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,465 g, 71 % de produção): EM (ES-) m/z 316,0 (M - 1). Etapa 2. Preparação de 4-amino-N-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiofeno- 2-sulfonamida
[00555] A uma solução de N-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metil-4- nitrotiofeno-2-sulfonamida (0,465 g, 1,47 mmols) em ácido acético (5 mL) foi adicionado pó de ferro (0,412 g, 7,35 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 hora. O ácido acético foi em seguida removido em vácuo. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado até um pH 8 ser obtido e a mistura extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em hexanos, forneceu o composto do título como um óleo incolor (0,260 g, 62% de produção): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,0, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 3,42 (broad singlet, 2H), 2,23 (s, 3H), um próton permutável não observado; EM (ES-) m/z 286,0 (M - 1). Etapa 3. Preparação de 4-((2-bromo-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonamida
[00556] A uma solução de 4-amino-N-(6-fluoropiridin-2-il)-5- metiltiofeno-2-sulfonamida (0,266 g, 0,931 mmols) e 2-bromo-3- fluorobenzaldeído (0,188 g, 0,933 mmols) em ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,589 g, 2,79 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura concentrada em vácuo. Após diluição com acetato de etila (10 mL), a solução foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio a 5,0 N até o pH 10 ser obtido. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em hexanos, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,265 g, 60% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,39 (s, 1H), 7,88 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,9,
2,5 Hz, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 3H); EM (ES+) m/z 473,9 (M + 1), 475,9 (M + 1). EXEMPLO 24 Síntese de 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzonitrila
[00557] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (4,50 g21,0 mmols) em diclorometano anidroso (50 mL) foram adicionados 3-metilcloridrato de azetidina (2,26 g, 21,0 mol) e N,N-di- isopropiletilamina (8,15 g, 62,1 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em uma mistura de heptano e acetato de etila (2:1, 150 mL). Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como óleo amarelado cru que foi usado sem outra purificação: EM (ES+) m/z 205,0 (M + 1). Etapa 2. Preparação de (2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)fenil)metanamina
[00558] A uma mistura de 2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzonitrila (produto cru de etapa 1) em metanol (100 mL) e solução de hidróxido de amônio concentrado (15 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,594 g). A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A filtragem da mistura de reação e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um sólido amarelado (4,20 g, 96% de produção dirante duas etapas): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,08 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 4,74-4,52 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56-2,45 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 209,2 (M + 1). Etapa 3. Preparação de 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00559] A uma solução de (2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)fenil)metanamina (0,08 g, 0,37 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (3 mL) foram adicionadas N,N-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,92 mmols) e 5-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina- 2-sulfonamida (0,15 g, 0,37 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 125 C for 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (70 mL) e lavada com cloreto de amônio saturado (20 mL), salmoura (20 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (produção não determinada): EM (ES+) m/z 582 (M + 1); EM (ES-) m/z 580 (M - 1). Etapa 4. Preparação de 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00560] A uma mistura de 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida (da etapa anterior) em 1,2-dicloroetano anidroso (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante 16 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 15% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,09 g, 50% de produção durante 2 etapas): 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78-6,65 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 462,1 (M + 1); EM (ES-) m/z 460,1 (M - 1). EXEMPLO 25 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de 2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzonitrila
[00561] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (13,90 g, 65,4 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (120 mL) foi adicionado cloridrato de 7-azabiciclo[2,2,1]heptano (8,70 g, 65,4 mmols) e carbonato de potássio (18,0 g, 130,8 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de água (100 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de metanol em diclorometano, forneceu o composto do título como óleo amarelado (5,30 g, 35% de produção): EM (ES+) m/z 231,0 (M + 1). Etapa 2. Preparação de (2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorofenil)metanamina
[00562] A uma mistura de 2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzonitrila (5.30 g, 23,0 mmols) em metanol (100 mL) e foi adicionado níquel de
Raney (4,0 g, 46,7 mmols). A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperatura ambiente durante 12 horas. A filtragem da mistura de reação e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceram o composto do título como um óleo amarelo (5.30 g, 98% de produção): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,15- 7,07 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,18 (dt, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,29-1,23 (m, 4H); EM (ES+) m/z 235,0 (M + 1). Etapa 3. Preparação de 5-((2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00563] Seguindo o procedimento como descrito em Exemplo 24, Etapa 2 e fazendo variações, quando requerido, para substituir (2- fluoro-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina com (2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorofenil)metanamina, o composto do título foi obtido como sólido incolor (0,5 g, 90% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,79-6,75 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,52-4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,26-3,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 4H); EM (ES+) m/z 608,3 (M + 1), EM (ES-) m/z 606,3 (M - 1). Etapa 4. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00564] Seguindo o procedimento como descrito em Exemplo 24, Etapa 3, e fazendo variações, quando requerido, para substituir 5-((2- fluoro-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-N-(4-metoxibenzil)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida com 5-((2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(4- metoxibenzil)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida, o composto do título foi obtido como sólido incolor (0,27 g, 54% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,57-9,50 (m, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,33 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32-6,25 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 4H); EM (ES+) m/z 488 (M + 1), EM (ES-) m/z 486,2 (M - 1). EXEMPLOS 26-30
[00565] De uma maneira similar como descrito nos EXEMPLOS 21, 24 e 25, usando os materiais de partida e intermediários apropriadamente substituídos, os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo EM (ES+) 1 Nome H RMN No m/z (300 MHz, DMSO-d6) δ sal de ácido 10,94 (br s, 1H), 10,12 (br s, trifluoroacético de 5- 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), ((2-(azetidin-1- 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 26 430,1 (M + ilmetil)benzil)amino)- 7,45-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 1) 6-metil-N-(tiazol-4- (m, 3H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, il)piridina-2- 1H), 6,75-6,67 (m, 2H), 4,58- sulfonamida 4,42 (m, 4H), 4,09 (s, 4H), 2,45-2,27 (m, 5H). (300 MHz, DMSO-d6) δ sal de ácido 10,95 (s, 1H), 10,07 (br s, trifluoroacético de 5- 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), ((2-(azetidin-1- 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 27 ilmetil)-3- 448,2 (M + 7,47-7,38 (m, 1H), 7,29-7,14 fluorobenzil)amino)- 1) (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 6-metil-N-(tiazol-4- 1H), 6,79-6,70 (m, 2H), 4,64- il)piridina-2- 4,49 (m, 4H), 4,29-4,01 (m, sulfonamida 4H), 2,42 (s, 3H), 2,36-2,20 (m, 2H). (300 MHz, DMSO-d6) δ sal de ácido 10,93 (br s, 1H), 8,83 (d, J = trifluoroacético de 5- 2,2 Hz, 1H), 7,61-7,50 (m, ((2-((terc- 2H), 7,46-7,12 (m, 4H), 6,92- 28 butil(metil)amino)- 460,2 (M + 6,66 (m, 3H), 4,88-4,68 (m, metil)benzil)amino)-6- 1) 1H), 4,64-4,48 (m, 2H), 4,16- metil-N-(tiazol-4- 3,93 (m, 1H), 3,72-3,54 (m, il)piridina-2- 1H), 2,71-2,57 (m, 1H), 2,42 sulfonamida (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,52-1,06 (m, 9H).
(300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,22 (br s, sal de ácido 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), trifluoroacético de 5- 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), ((2-fluoro-6- 7,57-7,43 (m, 2H), 7,41-7,33 29 ((isopropil(metil)- 464,3 (M + (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, amino)metil)benzil)a 1) 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), mino)-6-metil-N- 6,28-6,22 (m, 1H), 4,59-4,19 (tiazol-4-il)piridina-2- (m, 4H), 3,68-3,57 (m, 1H), sulfonamida 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H). (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,97-9,96 (m, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), sal de ácido 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), trifluoroacético de 5- 7,55-7,43 (m, 2H), 7,37-7,31 ((2-fluoro-6- (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 30 (pirrolidin-1- 462,2 (M + 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), ilmetil)benzil)amino)- 1) 6,25 (dd, J = 0,9, 0,7 Hz, 6-metil-N-(tiazol-4- 1H), 4,53-4,51 (m, 2H), 4,43- il)piridina-2- 4,42 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, sulfonamida 2H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H). EXEMPLO 31 Síntese de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)- 4-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-5-fluoro-4-(trifluorometil)piridina
[00566] A uma solução de 2-cloro-5-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (2,90 g, 14,5 mmols) em dioxano anidroso (10 mL) e N,N-di- isopropiletilamina (5,1 mL, 29,1 mmols) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,40 g, 0,44 mmols), Xantphos (0,40 g, 0,73 mmols) e benzil mercaptan (1,71 g, 13,8 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida para 103 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavado com cloreto de amônio saturado (3 × 30 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como líquido incolor (2,40 g, 60% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 7,43-7,25 (m, 6H), 4,45 (s, 2H); EM (ES+) m/z 288,0 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-fluoro-4-(trifluorometil)piridina-2- sulfonila
[00567] A uma solução resfriada de 2-(benziltio)-5-fluoro-4- (trifluorometil)piridina (2,40 g, 8,35 mmols) em acetonitrila (40 mL), ácido acético (10 mL), e água (10 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5- dimetil-hidantoína (3,29 g, 67%, 16,7 mmols) em pequenas porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h, e concentrado em vácuo enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. O resíduo foi triturado em dietil éter (100 mL), e o sólido foi filtrado e lavado com dietil éter (50 mL). As camadas de dietil éter combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título as colorless liquid (1,00 g, 45% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 5,1, 0,3 Hz, 1H). Etapa 3. Preparação de ((5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00568] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (1,09 g, 5,46 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (40 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (5,5 mL, 5,5 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 20 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, e uma solução de cloreto de 5-fluoro-4- (trifluorometil)piridina-2-sulfonila (1,20 g, 4,55 mmols) em tetra- hidrofurano anidroso (5 mL) foi em seguida adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. Após adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido amarelo claro (0,90 g, 46% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H); EM (ES+) m/z 328,0 (M - 99). Etapa 4. Preparação de 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)- N-(tiazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida
[00569] A uma mistura de (2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluorofenil)metanamina (0,08 g, 0,39 mmols) em anhydrous N,N- dimetilformamida (3 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1,4 mmols) e ((5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,35 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 50 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (70 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,4% de ácido fórmico, para fornecer o composto do título como sólido incolor (0,01 g, 4% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59-8,54 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53-7,18 (m, 4H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,76-4,70 (m, 2H), 4,08-3,92 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 4H), 2,18-2,06 (m, 2H); EM(ES+) m/z 502,0 (M + 1), MS(ES-) m/z 500,1 (M - 1). EXEMPLO 32
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc- butila
[00570] A uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (35,11 g, 0,20 mol) in terc-butanol (100 mL) e tolueno (100 mL) foram adicionadas trietilamina (30,0 mL, 0,21 mol) e difenilfosforil azida (48,0 mL, 0,22 mol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 mL), e lavada com solução de carbonato de sódio aquoso a 10% (3 × 100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 15% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como sólido incolor (47,0 g, 85% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,36 (m, 1H), 7,91(d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 1,53 (s, 9H). Etapa 2. Preparação de (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)carbamato de terc- butila
[00571] A uma mistura de (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (24,67 g, 0,10 mol), ácido metilborônico (12,0 g, 0,20 mmols) e fosfato de potássio tribasic (89,8 g, 0,40 mol) em tolueno (250 mL) foi adicionada água (25 mL). A mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos e em seguida aduzido de dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) diclorometano (4,0 g, 4,89 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, água (150 mL) foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 ×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 20% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como sólido incolor (16,9 g, 74% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,19-8,15 (m,1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,47 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H). Etapa 3. Preparação de (6-bromo-5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00572] A uma solução de (5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (14,5 g, 64,1 mmols) em acetonitrila (300 mL) foram adicionadas N,N-dimetilformamida anidrosa (0,5 mL) e N- bromosuccinimida (13,7 g, 76,9 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 80 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com cloreto de amônio saturado (3 × 40 mL). A fase orgânica foi secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como sólido incolor (14,0 g, 72% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 2,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H). Etapa 4. Preparação de (6-(benziltio)-5-fluoro-2-metilpiridin-3- il)carbamato de terc-butila
[00573] A uma solução de (6-bromo-5-fluoro-2-metilpiridin-3- il)carbamato de terc-butila (14,0 g, 45,9 mmols) em dioxano anidroso (125 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (16 mL, 91,8 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,26 g, 1,38 mmols), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,80 g, 1,38 mmols) e benzil mercaptan (5,44 g, 43,6 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida para 103 °C durante 16 horas em um tubo selado. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (3 × 50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como sólido incolor (15,1 g, 94% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,95 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,47
(d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H); EM(ES+) m/z 349,2 (M + 1), MS(ES-) m/z 347,1 (M - 1). Etapa 5. Preparação de (6-(clorossulfonil)-5-fluoro-2-metilpiridin-3- il)carbamato de terc-butila
[00574] A uma solução gelada de (6-(benziltio)-5-fluoro-2- metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (40,0 g, 0,114 mol) em acetonitrila (1000 mL), ácido acético (250 mL) e água (250 mL) foi adicionado em porções 2,4-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (74,0 g, 0,255 mol) durante 30 minutos. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 a 5 °C durante 1h, e concentrada sob vácuo abaixo de 30 °C para remover acetonitrila. O sólido foi coletado por filtragem e lavado com água (3 × 200 mL); secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido incolor (28,0 g, 75% de produção): 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,58 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H). Etapa 6. Preparação de (5-fluoro-6-(N-(6-fluoropiridin-2-il)sulfamoyl)-2- metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00575] A uma mistura de (6-(clorossulfonil)-5-fluoro-2-metilpiridin- 3-il)carbamato de terc-butila (2,0 g, 6,16 mmols) em piridina anidrosa (5 mL) foi adicionada 6-fluoropiridin-2-amina (0,70 g, 6,16 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi lavada com ácido hidroclórico a 1 N (2 × 20 mL), cloreto de amônio saturado (2 × 30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 70% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido bege (0,45 g, 18% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,70 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,64-6,60 (m, 2H), 2,45 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H); EM(ES+) m/z 401 (M + 1), MS(ES-) m/z 399 (M - 1). Etapa 7. Preparação de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzonitrila
[00576] A uma solução de 2-(bromometil)benzonitrila (19,6 g, 100 mmols) em dimetil sulfóxido (80 mL) foram adicionados carbonato de potássio (27,64 g, 200 mmols) e terc-butilmetilamina (15,6 mL, 130 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com dietil éter (400 mL), lavada com água (3 × 100 mL), salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (20,0 g, 98% de produção): 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ7,69-7,51 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). Etapa 8. Preparação de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzaldeído
[00577] A uma solução de 2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzonitrila (9,50 g, 46,95 mmols) em diclorometano anidroso (100 mL) foi adicionada uma solução a 1,0 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (60 mL, 60 mmols) a - 78
°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida para - 30 °C durante um período de 4 horas e agitada a -30 °C a - 20 °C durante 5h. A ela foi em seguida adicionada solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi extraída com dietil éter (2 × 200 mL), lavado com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Após filtragem, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 40% de acetato de etila (contendo 1,0% de trietilamina) em heptano, para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (2,96 g, 30% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). Etapa 9. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida
[00578] A uma solução de (5-fluoro-6-(N-(6-fluoropiridin-2- il)sulfamoil)-2-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (0,35 g, 0,88 mmols) em diclorometano anidroso (5 mL) foi adicionada uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, após as quais a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidroso (5 mL) e a esta mistura foi adicionado 2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzaldeído (0,25 g, 1,14 mmols) e isopropóxido de titânio (IV) (0,70 g, 2,46 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, após as quais uma solução a 1 M de cianoboro-hidreto de sódio em tetra- hidrofurano (2,32 mL, 2,32 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (10 mL), salmoura (10 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, forneceu o composto do título obtido como sólido incolor (0,01 g, 1% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (s, 1H), 8,98-8,83 (m, 1H), 7,87-7,79 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,37- 7,29 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,84-4,72 (m, 1H), 4,63-4,54 (m, 2H), 4,11-3,98 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 490 (M + 1), EM (ES-) m/z 488,2 (M - 1). EXEMPLO 33 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2- ((azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-3-fluoro-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de (5-fluoro-2-metil-6-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00579] A uma mistura de terc-butila (6-(clorossulfonil)-5-fluoro-2-
metilpiridin-3-il)carbamato de (2,45 g, 7,54 mmols) em piridina anidrosa (5 mL) foi adicionado cloridrato de tiazol-4-amina (1,24g, 9,05 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi lavada com ácido hidroclórico a 1 N (2 × 20 mL) e cloreto de amônio saturado (2 × 30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido de cor bege (0,95 g, 32% de produção): 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,48-11,45 (m, 1H), 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,52 (s, 9H); EM (ES+) m/z 389 (M + 1). Etapa 2. Preparação de 2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzaldeído
[00580] Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 32, Etapa 7 e fazendo variações, quando requerido, para substituir 2- ((terc-butil(metil)amino)metil)benzonitrila com 2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzonitrila, o composto do título foi obtido como sólido amarelo claro (1,30 g, 21% de produção): 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,14- 6,89 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,24-3,19 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,34- 1,20 (m, 4H). Etapa 2. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2- ((azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-3-fluoro-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00581] A uma solução de (5-fluoro-2-metil-6-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (0,55 g, 1,91 mmols) em diclorometano anidroso (5 mL) foi adicionado uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, após as quais a mistura de reação foi concentrada em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidroso (5 mL). A esta mistura, 2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzaldeído (0,58 g, 2,48 mmols) ) e isopropóxido de titânio (IV) (1,08 g, 3,82 mmols) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, e uma solução a 1 M de cianoboro-hidreto de sódio em tetra-hidrofurano (6,0 mL, 6,00 mmols) foi adicionada a ela.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e a mistura foi diluída com acetato de etila (40 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso.
A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo.
A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, forneceu o composto do título foi obtido como sólido incolor (0,17 g, 54% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 10,22-10,14 (m, 1H), 8,87 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 4H); EM (ES+) m/z 506,2 (M + 1), EM (ES-) m/z 504,2 (M - 1).
EXEMPLOS 34-37
[00582] De uma maneira similar como descrito nos EXEMPLOS 32 e 33, utilizando os materiais de partida e intermediários apropriadamente substituídos, os seguintes compostos foram preparados: Exemplo 1 Nome EM (ES+) m/z H RMN No 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) sal de ácido fórmico de δ 11,06 (br s, 2H), 8,85 (d, J = 5-((2-((terc- 2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,35- butil(metil)amino)metil) 7,19 (m, 4H), 7,11-7,04 (m, 34 benzil)amino)-3-fluoro- 478,0 (M + 1) 1H), 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6-metil-N-(tiazol-4- 6,86-6,83 (m, 1H), 4,61-4,58 il)piridina-2- (m, 2H), 3,89-3,62 (m, 2H), sulfonamida 2,34 (s, 3H), 2,19-2,02 (m, 3H), 1,20 (s, 9H). (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 sal de ácido (s, 1H), 9.43-9,36 (m, 1H), trifluoroacético de 3- 8,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58- fluoro-5-((2-fluoro-6- 7,46 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 35 ((isopropil(metil)- 1H), 6,93 (dd, J = 13,9, 2,4 Hz, 482,1 (M + 1) amino)metil)benzil)ami 2H), 6,58-6,54 (m, 1H), 4,56- no)-6-metil-N-(tiazol-4- 4,20 (m, 4H), 3,67-3,61 (m, il)piridina-2- 1H), 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H), sulfonamida 2,25 (s, 3H), 1,31-1,21 (m, 6H). sal de ácido (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 trifluoroacético de 5- (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,2 Hz, ((2-bromo-3,6- 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 6,98 36 492,8 (M + 1), difluorobenzil)amino)-3- (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J 494,8 (M + 1) fluoro-6-metil-N-(tiazol- = 2,2 Hz, 1H), 6,62-6,57 (m, 4-il)piridina-2- 2H), 4,43-4,42 (m, 2H), 2,24 sulfonamida (s, 3H).
Exemplo 1 Nome EM (ES+) m/z H RMN No (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,19- sal de ácido 10,98 (m, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 trifluoroacético de 5- Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56 (dd, ((2-((7- J = 19,8, 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J azabiciclo[2,2,1]- = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 37 heptan-7-il)metil)-3- 556,0 (M + 1) 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (trifluorometil)- 6,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,83 benzil)amino)-3-fluoro- (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 6-metil-N-(tiazol-4- 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,41 il)piridina-2- (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H), sulfonamida 1,33-1,27 (m, 4H). EXEMPLO 38 Síntese de 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida
[00583] A uma solução de (2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanamina (0,24 g, 1,17 mmols) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio sólido (0,24 g, 1,22 mmols) em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante 20 minutos antes de uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5- fluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida (0,42 g, 0,97 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (1,86 mL) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi aquecida para 80 °C durante 6 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 × 50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 50 % de acetato de etila (contendo 20 % de etanol e 1 % de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu uma mistura de regioisômeros como um óleo vermelho. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 20 a 90% de acetato de etila (contendo 5% de trietilamina) em heptano, seguido por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 1 a 15% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,014 g, 3% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,20-11,15 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,32-6,26 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 2,48- 19 2,40 (m, 4H), 2,11-2,09 (m, 3H), 1,71-1,63 (m, 4H); F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -69,3 (1F), -116,9 (1F); EM (ES+) m/z 474,1 (M + 1). EXEMPLO 39 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00584] A uma solução de ((6-fluoro-2-metilpiridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,21 g, 0,56 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (3,0 mL) foram adicionadas (2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,19 g, 0,89 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,15 g, 1,12 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (3 × 50 mL) e salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio.
A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 60% de acetato de etila (contendo 20 % de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano.
O resíduo purificado foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
A concentração em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 75% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,091 g, 24% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,04-11,00 (m, 1H), 10,09-9,87 (m, 1H), 8,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,46-7,26 (m, 4H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,72-4,55 (m, 4H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,03-1,78 (m, 4H); EM (ES+) m/z 462,1 (M + 1). EXEMPLO 40 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina-3- sulfonamida
Etapa 1. Preparação de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida
[00585] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoropiridin-2- amina (1,26 g, 4,77 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (12,6 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (5,24 mL, 5,24 mmols) a -78 °C.
A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos.
A esta foi em seguida adicionada gota a gota uma solução de 6-fluoro-2-metilpiridina-3- sulfonila cloreto de (1,0 g, 4,8 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (2,7 mL) a -78 °C.
A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 × 50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada.
A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (1,2 g, 57% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (dd, J = 8,5, 3,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,55 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Etapa 2. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 6-((2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina- 3-sulfonamida
[00586] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida (0,16 g, 0,37 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (2,0 mL) foram adicionadas (2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,10 g, 0,48 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,10 g, 0,74 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (3 × 50 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 15-25% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura de reação foi em seguida concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (25 mL), a mistura filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 25 a 100% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,091 g, 36% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 9,92-9,85 (m, 1H), 7,91-7,76 (m, 3H), 7,49-7,29 (m, 3H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72-4,64 (m, 2H), 4,61-4,55 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 3H), 2,04-1,79 (m, 4H); EM (ES+) m/z 474,1 (M + 1). EXEMPLO 41 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2- sulfonamida
[00587] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida (0,55 g, 1,26 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6,3 mL) foram adicionadas (2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,42 g, 2,0 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,33 g, 2,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 130 °C durante 18 horas.
Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (3 × 50 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 25-75% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (25 mL), filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 25 a 100% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,17 g, 21% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41-11,05 (m, 1H), 10,24-9,71 (m, 1H), 7,95-7,70 (m, 2H), 7,62-7,23 (m, 3H), 7,21-7,06 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,75-6,60 (m, 1H), 6,41- 6,25 (m, 1H), 4,69-4,20 (m, 4H), 3,62-2,82 (m, 4H), 2,32-2,21 (m, 3H), 2,06-1,70 (m, 4H); EM (ES+) m/z 474,1 (M + 1). EXEMPLO 42
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-6-((2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)piridina-3- sulfonamida Etapa 1. Preparação de 5-(benziltio)-3-cloro-2-fluoropiridina
[00588] A uma solução de 5-bromo-3-cloro-2-fluoropiridina (13,9 g, 66,1 mmols) em 1,4-dioxano anidroso (132 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (14 mL, 79,3 mmols) e benziltiol (10,34 mL, 66,1 mmols). A mistura de reação foi pulverizada com argônio durante 20 minutos. A esta foi em seguida adicionado tris(dibenzilidenoacetona)bispaládio (0,91 g, 3,61 mmols), e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,30 g, 3,97 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 3 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea. O leito filtrante foi lavado com acetato de etila (2 × 75 mL), e o filtrado combinado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com heptano, forneceu o composto do título como um óleo laranja (16,1 g, 97% de produção): EM (ES+) m/z 254 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-cloro-6-fluoropiridina-3-sulfonila
[00589] A uma solução de 5-(benziltio)-3-cloro-2-fluoropiridina (16,1 g, 64 mmols) em acetonitrila (391 mL) foram adicionados água (22 mL)
e ácido acético (28 mL) e a mistura foi resfriada para 0 °C. A esta foi em seguida adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (25,2 g, 128 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Após diluição com acetato de etila (500 mL), a mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (3 × 100 mL), água (3 × 100 mL), e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo incolor foi usado sem outra purificação (10,2 g, 69% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82-8,79 (m, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H). Etapa 3. Preparação de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoro-N-(6- fluoropiridin-2-il)piridina-3-sulfonamida
[00590] A uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoropiridin-2- amina (2,0 g, 8,69 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (23 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (9,6 mL, 9,6 mmols) a -78 °C e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A esta foi em seguida adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 5-cloro-6-fluoropiridina-3- sulfonila (1,0 g, 4,8 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (5,0 mL) a - 78 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. À mistura de reação foi adicionado água (60 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água (3 × 50 mL), salmoura (50 mL), e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5-60% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um óleo laranja (0,40 g, 10% de produção): EM (ES+) m/z 478,2 (M + 23), 480,2 (M + 23). Etapa 4. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-6-((2- fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)piridina- 3-sulfonamida
[00591] A uma solução de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-fluoro-N- (6-fluoropiridin-2-il)piridina-3-sulfonamida (0,4 g, 0,88 mmols) em N,N- dimetilformamida anidrosa (4,3 mL) foram adicionadas (2-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,29 g, 1,4 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,23 g, 1,75 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (125 mL), lavada com água (3 × 50 mL) salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 60% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano. O resíduo foi em seguida dissolvida em uma mistura de diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com metanol (3 × 25 mL), a mistura filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 1% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,27 g, 46% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,63-11,08 (m, 1H), 10,18-9,64 (m, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 8,03-7,82 (m, 3H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,77- 6,73 (m, 1H), 4,78-4,52 (m, 4H), 3,37-3,03 (m, 4H), 2,08-1,79 (m, 4H); EM (ES+) m/z 494,0 (M + 1), 496,0 (M + 1). EXEMPLO 43 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-5-nitrotiofeno-2- sulfonamida
[00592] A uma solução de 4-metiltiofeno-2-sulfonila cloreto de (13,9 g, 66,1 mmols) em diclorometano anidroso (5,5 mL) foi cuidadosamente adicionado concentrado ácido nítrico (5,5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL), e cuidadosamente neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturado (50 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano anidroso (20 mL) e lentamente adicionado a uma solução de 6-fluoropiridin-2-amina (1,5 g, 13,5 mmols) em piridina (20 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com ácido hidroclórico a 1 M (3 × 50 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com acetato de etila (contendo 10% de 2-propanol e 10% de trietilamina) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo laranja (1,75 g, 45% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dt, J = 9,1, 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 2,7, 0,5 Hz, 1H), 6,28 (ddd, J = 7,8, 2,7, 0,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 0,4 Hz, 3H), NH não observado. Etapa 2. Preparação de 5-amino-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno- 2-sulfonamida
[00593] A uma solução de N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-5- nitrotiofeno-2-sulfonamida (1,75 g, 5,5 mmols) em acetato de etila (11 mL) foi adicionado ácido acético glacial (11 mL) e pó de ferro (1,5 g, 27,6 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com 10% de solução de bicarbonato de sódio (50 mL), solução de bicarbonato de sódio saturado (2 × 100 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. O sólido amarronado obtido foi usado sem outra purificação (1,2 g, 76% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,72 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), NH não observado. Etapa 3. Preparação de 5-((2-bromo-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno-2-sulfonamida
[00594] A uma solução de 5-amino-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metiltiofeno-2-sulfonamida (0,62 g, 2,16 mmols) em ácido trifluoroacético (5,5 mL) foi adicionado 2-bromo-6-fluorobenzaldeído (0,66 g, 3,24 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta foi em seguida adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,82 g, 3,89 mmols) em porções durante 20 minutos. A mistura de reação foi agitada durante mais 20 minutos antes de ser diluída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (3 × 75 mL), água (50 mL) salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com acetato de etila (contendo 10% de 2-propanol e 10% de trietilamina) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo laranja (0,37 g, 36% de produção): EM (ES+) m/z 474,0 (M + 1), 476,0 (M + 1). Etapa 4. Preparação de 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)- N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético de
[00595] A uma solução de 5-((2-bromo-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno-2-sulfonamida (0,37 g, 0,79 mmols) em 1,4-dioxano anidroso (6 mL) foi adicionado água (1,2 mL) e a mistura foi pulverizada com argônio durante 10 minutos.
A esta foram em seguida adicionados trifluoro[(pirrolidin-1-il)metil]borato de potássio (0,30 g, 1,57 mmols), carbonato de césio (0,77 g, 2,35 mmols), acetato de paládio (0,018 g, 0,078 mmols), e di(1-adamantil)-n-butilfosfina (0,055 g, 0,16 mmols). A mistura de reação foi pulverizada com argônio durante 5 minutos e em seguida aquecida para 90 °C durante 18 horas.
Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (3 ×50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso.
A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo que foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 5 a 95% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,062 g, 13% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,80-9,74 (m, 1H), 7,86 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H), 7,45- 7,43 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 4,51-4,47 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,18-3,07 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 3H), 1,91-1,81 (m, 2H); EM (ES+) m/z 479,0 (M + 1). EXEMPLO 44
Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- sulfonamida Etapa 1. Preparação de cloreto de 2,6-difluoropiridina-3-sulfonila.
[00596] A uma solução de 2,6-difluoropiridina (3,45 g, 30 mmols) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionada uma solução a 1,6 M de n- butil-lítio em hexano (18,7 mL, 30 mmols) a -78 °C e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 45 minutos. A mistura de reação foi em seguida tratada com gás de dióxido de enxofre borbulhando-o através da mistura durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 2 h, e N-clorossuccinimida (4,40 g, 33 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 16 h, e em seguida extinta por adição de água (75 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 100 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (2,51 g, 39% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (td, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H); 19 F-RMN (282 MHz, CDCl3) δ -53,6 (d, J = 4,4 Hz), -55,2 (d, J = 4,3 Hz). Etapa 2. Preparação de ((2,6-difluoropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00597] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (0,46 g, 2,3 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (8 mL) foi adicionada uma solução a 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (2,50 mL, 2,50 mmols) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 10 minutos e em seguida foi deixada aquecer até 10 °C. A mistura de reação foi em seguida resfriada para -78 °C again e uma solução de cloreto de 2,6-difluoropiridina-3-sulfonila (0,49 g, 2,3 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (5 mL) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 16 h, e em seguida extinta por adição de a solução de cloreto de amônio saturado (15 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 20 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 80% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,16 g, 18% de produção): EM (ES+) m/z 378,0 (M + 1). Etapa 3. Preparação de 1-(2-bromo-3,6-difluorobenzil)pirrolidina
[00598] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 21, Etapa 1 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir N,2-dimetilpropan-2-amina com pirrolidina, o composto do título foi isolado como um sólido incolor (1,30 g, 45% de produção):
EM (ES+) m/z 276,1 (M + 1), 278,1 (M + 1). Etapa 4. Preparação de oxima de 3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzaldeído
[00599] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 21, Etapa 2 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir N-(2-bromo-3,6-difluorobenzil)-N,2-dimetilpropan-2-amina com 1-(2-bromo-3,6-difluorobenzil)pirrolidina, o composto do título foi isolado como um sólido incolor (1,30 g, produção quantitativa): EM (ES+) m/z 241,2 (M + 1). Etapa 5. Preparação de (3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanamina
[00600] Seguindo o procedimento como descrito para o exemplo 21, Etapa 3 e fazendo variações não críticas, quando necessário, para substituir oxima de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-3,6- difluorobenzaldeído com oxima de 3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzaldeído, o composto do título foi isolado como um óleo incolor (1,10 g, 90% de produção): EM (ES+) m/z 227,2 (M + 1). Etapa 6. Preparação de ((6-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)piridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila.
[00601] A uma solução de ((2,6-difluoropiridin-3-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,42 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,20 mL, 1,45 mmols) seguido por 2,4-dimetoxibenzilamina (0,07 g, 0,42 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e (3,6- difluoro-2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,09 g, 0,42 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida extinta por adição de água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 × 10 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (10 mL) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,18 g, 62% de produção): EM (ES+) m/z 731,2 (M + 1). Etapa 7. Preparação de 2-amino-6-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida.
[00602] A uma solução de ((6-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)piridin-3- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,18 g, 0,25 mmols) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor (0,09 g, 75% de produção): EM (ES+) m/z 481,1 (M + 1). Etapa 8. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((3,6-difluoro- 2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 8-sulfonamida
[00603] A uma solução de 2-amino-6-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida (0,09 g, 0,21 mmols) em etanol (4 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (solução a 50% em água, 0,2 mL, 1,8 mmols) e a mistura foi aquecida para 90 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa preparativa, usando acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% como eluente. O composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,025 g, 24% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98-9,95 (br s, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33-8,31 (m, 2H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54-6,51 (m, 1H), 4,75-4,73 (m, 2H), 4,61-4,56 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 4H), COOH não observado; EM (ES+) m/z 505,2 (M + 1). EXEMPLO 45 Síntese de 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida
Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-3,5-difluoropiridina
[00604] A uma solução desgaseificada de 2-bromo-3,5- difluoropiridina (1,0 g, 5,15 mmols) em 1,4-dioxano anidroso (21 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,9 g, 15,45 mmols), benziltiol (0,64 g, 5,15 mmols), tris(benzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,12 g, 0,13 mmols), e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,15 g, 0,26 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 toa 70% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,68 g, 55% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,16- 7,10 (m, 1H), 4,46 (s, 2H). Etapa 2. Preparação de 2-(benziltio)-3,5-difluoro-4-metilpiridina
[00605] A uma solução de N,N-di-isopropilamina anidrosa (1,27 g, 12,6 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (36 mL) foi adicionada uma solução a 1,6 M de n-butila lítio (7,9 mL, 12,6 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, resfriada para -78 °C,
e em seguida adicionada lentamente a uma solução de 2-(benziltio)- 3,5-difluoropiridina (2,0 g, 8,4 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (10 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, e iodometano (1,252 g, 8,82 mmols) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante o curso de 3 horas. A mistura de reação foi subsequentemente vertida em uma mistura 1:1 de cloreto de amônio saturado e salmoura (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (2,08 g, 98% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 2,25 (t, J = 1,7 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 252,0 (M + 1). Etapa 3. Preparação de 3,5-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida
[00606] A uma mistura de 2-(benziltio)-3,5-difluoro-4-metilpiridina (3,83 g, 15,2 mmols) em acetonitrila (76 mL), água (4,2 mL), e ácido acético (5,4 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (5,69 g, 28,9 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos a 0 °C e em seguida diluída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (4 × 50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um óleo amarelo, que foi dissolvido em diclorometano (25 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C e adicionada gota a gota a uma mistura de 6-fluoropiridin-2-amina (1,87 g, 16,72 mmols) em piridina (25 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida diluída com acetato de etila (250 mL). A mistura foi lavada com ácido hidroclórico a 1 M (4 × 75 mL), água (75 mL), salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila (contendo 10% de etanol e 10% de trietilamina) em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (2,91 g, 63% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 9,2, 7,9 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,0, 2,8, 0,5 Hz, 1H), 6,21 (ddd, J = 7,8, 2,8, 0,5 Hz, 1H), 2,27 (t, J = 1,7 Hz, 3H), NH não observado; EM (ES+) m/z 304,0 (M + 1). Etapa 4. Preparação de 3,5-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-N-(4- metoxibenzil)-4-metilpiridina-2-sulfonamida
[00607] A uma mistura de 3,5-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida (6,56 g, 21,65 mmols), e bicarbonato de sódio (4,36 g, 51,96 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (72 mL) foi adicionado cloreto de para-metoxibenzila (4,07 g, 25,98 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 50 °C durante 5 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL), e a fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (100 mL), água (3 × 75 mL), e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10- 70 % de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (5,02 g, 55 % de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,69 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 6,82-6,79 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,32 (t, J = 1,8 Hz, 3H); EM (ES+) m/z 424,0 (M + 1). Etapa 5. Preparação de 2-fluoro-6-((isopropil(metil)amino)metil) benzonitrila
[00608] A uma solução de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrila (75,0 g, 350 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (73,2 mL, 421 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (1000 mL) foi adicionado N-metilpropan-2- amina (40,2 mL. 385 mmols) a -42 °C. A mistura de reação foi agitada a -42 °C durante 4 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura de reação foi diluída com dietil éter (500 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (250 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 ×100 mL), salmoura (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo avermelhado (72,3 g, produção quantitativa): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (td, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,96 (7, J = 6,6 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H); EM (ES+) m/z 207,1 (M + 1).
Etapa 6. Preparação de N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N- metilpropan-2-amina
[00609] A um frasco contendo níquel de Raney (10 g) foi adicionada uma solução de 2-fluoro-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzonitrila (72,3 g, 350 mmols) em metanol (600 mL) e concentrado aqueous hidróxido de amônio (50 mL). A mistura de reação foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos e em seguida com hidrogênio durante 10 minutos. A mistura de reação foi em seguida agitada sob 1 atm de hidrogênio durante 72 horas. A mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo vermelho (68,0 g, 92% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,10 (m, 1H), 7,06-6,91 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,00- 2,87 (m, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); EM (ES+) m/z 211,1 (M + 1). Etapa 7. Preparação de 3-fluoro-5-((2-fluoro-6-((isopropil(metil) amino)metil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)-4- metilpiridina-2-sulfonamida
[00610] A uma mistura de 3,5-difluoro-N-(6-fluoropiridin-2-il)-N-(4- metoxibenzil)-4-metilpiridina-2-sulfonamida (1,0 g, 2,36 mmols), N,N- di-isopropiletilamina (0,98 g, 7,55 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso
(11,8 mL) foi adicionada N-(2-(aminometil)-3-fluorobenzil)-N- metilpropan-2-amina (0,74 g, 3,54 mmols). A mistura de reação foi pulverizada com nitrogênio gas for 5 minutos e aquecida para 130 °C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (4 × 75 mL), solução de cloreto de amônio saturado (2 × 75 mL), salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 65% de acetato de etila (com 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (1,09 g, 75% de produção): EM (ES+) m/z 614,0 (M + 1). Etapa 8. Preparação de 3-fluoro-5-((2-fluoro-6-((isopropil(metil) amino)metil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2- sulfonamida
[00611] A uma solução de 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)-amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-N-(4- metoxibenzil)-4-metilpiridina-2-sulfonamida (1,09 g, 1,78 mmols) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) e a solução foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL). A solução de metanol foi filtrada através de um leito de terra diatomácea e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 20 a 100% de acetato de etila (com 10% de isopropanol e 10% de trietilamina) em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido incolor
(0,42 g, 48% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,49- 10,85 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,82 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 3H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,06- 0,93 (m, 6H); EM (ES+) 494,1 m/z (M + 1). EXEMPLO 46 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de (5-fluoro-6-(N-(isoxazol-3-il)sulfamoil)-2- metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00612] A uma mistura de (6-(clorossulfonil)-5-fluoro-2-metilpiridin- 3-il)carbamato de terc-butila (1,0 g, 3,08 mmols) em piridina anidrosa (5 mL) foi adicionado 3-aminoisoxazol (0,39 g, 4,62 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi lavada com ácido hidroclórico a 1 N (2 × 20 mL) e cloreto de amônio saturado (2 × 30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como um sólido de cor bege (produção não determinada): EM (ES+) m/z 373 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloridrato de 5-amino-3-fluoro-N-(isoxazol-3-il)- 6-metilpiridina-2-sulfonamida
[00613] Ao (5-fluoro-6-(N-(isoxazol-3-il)sulfamoil)-2-metilpiridin-3- il)carbamato de terc-butila foi adicionado 4 N cloreto de hidrogênio em dioxano (30 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarronado (0,40 g, 42% de produção durante duas etapas): EM (ES+) m/z 273 (M + 1). Etapa 3. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de Cloridrato de 5- ((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(isoxazol-3- il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida
[00614] A uma mistura de 5-amino-3-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida (0,40 g, 1,29 mmols) e 2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzaldeído em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (5,0 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A esta foi em seguida adicionada uma solução a 1 M de cianoboro-hidreto de sódio em tetra-hidrofurano (5,0 mL, 5,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de um leito de terra diatomácea e lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), e secado sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo. A purificação do resíduo by HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, forneceu o composto do título como sólido incolor (0,20 g, 27% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,65 (s, 1H), 9,05-8,94 (m, 1H), 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58- 7,54 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,5Hz, 1H), 4,67-4,51 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 462,1 (M + 1). EXEMPLO 47 Síntese de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 6-(benziltio)-3-fluoro-2-(trifluorometil)piridina
[00615] A uma solução desgaseificada de 6-cloro-3-fluoro-2- (trifluorometil)piridina (2,50 g, 12,5 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (1,71 mL, 18,8 mmols) em dioxano anidroso (25 mL) foram adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,361 g, 0,625 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,286 g, 0,312 mmols),
e benzil mercaptan (1,46 ml, 12,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 16 h, deixada resfriar para temperatura ambiente, e em seguida concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um óleo amarelo (3,10 g, 86% de produção): EM (ES+) m/z 288,0 (M + 1). Etapa 2. Preparação de cloreto de 5-fluoro-6-(trifluorometil)piridina-2- sulfonila
[00616] A uma solução de 6-(benziltio)-3-fluoro-2- (trifluorometil)piridina (1,50 g, 5,22 mmols) em acetonitrila (20 mL), ácido acético (2,0 mL), e água (2,0 mL) foi adicionada 1,3-dicloro-5,5- dimetil-hidantoína (3,08 g, 15,7 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas e em seguida diluída com acetato de etila (550 mL). A mistura foi lavada com salmoura gelada (4 × 100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (1,40 g, produção quantitativa): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 8,6 Hz, 1H). Etapa 3. Preparação de ((5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila
[00617] A uma solução de cloreto de 5-fluoro-6- (trifluorometil)piridina-2-sulfonila (1,30 g, 4,94 mmols) tetra-hidrofurano anidroso (25 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (5,90 mL, 5,90 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer 0 °C, agitada a 0 °C durante 1 h, e resfriada para -78 °C. A esta foi em seguida adicionado gota a gota uma solução de cloreto de 5-fluoro-6- metilpiridina-2-sulfonila (0,98 g, 4,94 mmols) em tetra-hidrofurano anidroso (10 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC durante 1,5 h, deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado (2 × 30 mL), salmoura (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano, forneceu o composto do título como um sólido incolor (1,30 g, 61% de produção): EM (ES+) m/z 428,0 (M + 1). Etapa 4. Preparação de ((5-((2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato de terc-butila
[00618] A uma solução de ((5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,70 mmols) e (2- ((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorofenil)metanamina (0,197 g, 0,84 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (6 mL) foi adicionada
N,N-di-isopropiletilamina (304 µL, 1,75 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 110 °C durante 16 horas e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. Após diluição com acetato de etila (20 mL), a mistura foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado (2 × 20 mL), salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A concentração do filtrado em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano, forneceu o composto do título como um óleo incolor (0,15 g, 33% de produção): EM (ES+) m/z 642,1 (M + 1). Etapa 5. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-((2-((7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida
[00619] A uma solução de ((5-((2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)(tiazol- 4-il)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,23 mmols) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora e em seguida concentrada em vácuo. Após adição de metanol (30 mL), a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa preparativa, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetonitrila em água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%), forneceu o composto do título como um sólido incolor (0,056 g, 42% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53-7,32 (m, 4H), 7,02 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 4,39-
4,36 (m, 2H), 4,16-4,15 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 4H); EM (ES+) m/z 542,1 (M + 1). EXEMPLO 48 Síntese de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)-metil)-6-fluorobenzil)amino)-3- fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzaldeído
[00620] A uma solução de 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzonitrila (26 g, 0,118 mol) em ácido fórmico (120 mL) e água (120 mL) foi adicionado níquel de Raney (50 g, 0,85 mol). A reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, e enxaguado com 2-propanol (3 × 50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi neutralizado com solução de carbonato de sódio saturado para o pH 10 e extraída com dietil éter (3 × 500 mL). Os orgânicos foram combinados lavados com salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados em vácuo. Sob repouso a - 25 °C durante 16 h, o óleo amarelo claro solidificou-se e o sólido resultante foi triturado em heptano (50 mL) e filtrado para fornecer 2-((terc- butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzaldeído como um sólido incolor (8,7 g, 33% de produção). O lícor mãe foi concentrado e purificado por cromatografia rápida eluindo com 10 a 20% de acetato de etila (contendo 20% de etanol e 0,2% de hidróxido de amônio) em heptano, para fornecer mais 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzaldeído como um sólido incolor (4,5 g, 17% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). Etapa 2. Preparação de sal de cloreto de hidrogênio tiazol-4-amina
[00621] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (100 g, 0,50 mol) em diclorometano (700 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (550 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 18 h, o sólido filtrado e lavado com diclorometano (5 × 100ml) para fornecer cloreto de hidrogênio de tiazol-4-amina como um sólido incolor (64,6 g, 94% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,57-11,40 (m, 3H), 9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). Etapa 3. Preparação de (5-fluoro-2-metil-6-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00622] A uma solução de (6-(clorossulfonil)-5-fluoro-2-metilpiridin- 3-il)carbamato de terc-butila (28,0 g, 86,22 mmols) em piridina anidrosa (180 mL) foi adicionado em porções sal de cloreto de hidrogênio tiazol-4-amina (15,3 g, 112,0 mmols) durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 17 horas em temperatura ambiente. Após a concentração em vácuo, o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e adicionado lentamente à solução de cloreto de amônio a 10% (1000 mL) com agitação. O sólido foi filtrado e lavado com água (3 × 200 mL). O sólido foi em seguida triturado em metanol (200 mL) para fornecer (5-fluoro-2-metil-6-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)piridin-3- il)carbamato de terc-butila como um sólido marrom (21,1 g, 63% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H); NH não observado. Etapa 4. Preparação de sal de cloreto de hidrogênio de 5-amino-3- fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00623] Ao (5-fluoro-2-metil-6-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)piridin-3- il)carbamato de terc-butila (35,6 g, 91,65 mmols) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (230 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Após a concentração em vácuo, o resíduo foi triturado em tolueno (200 mL) para fornecer sal de cloreto de hidrogênio de 5-amino-3-fluoro-6-metil- N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida como um sólido marrom (29,2 g, 98% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s br, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (s br, 3H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H). Etapa 5. Preparação de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00624] A uma suspensão de sal de cloreto de hidrogênio de 5- amino-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida ( 29,0 g,
89,27 mmol ) em tetra-hidrofurano anidroso (140 mL) foram adicionados 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzaldeído (31,9 g, 142,86 mmol ) e isopropóxido de titânio (IV) (132 mL, 445,85 mmols). Após agitar em temperatura ambiente durante 18 h, cianoboro-hidreto de sódio (solução a 1 M em tetra-hidrofurano, 270 mL, 270 mmol,) foi adicionado à mistura de reação durante 30 minutos.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h, e em seguida extinta por adição de solução de bicarbonato de sódio saturado (100 mL). Após agitar durante 1 h, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (5 × 300 mL). O filtrado combinado foi lavado com cloreto de amônio saturado (200 mL), salmoura (100 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso e filtrado.
O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e adicionado lentamente à água (2000 mL) com agitação.
Após filtragem, o sólido obtido e carvão vegetal (~12g) foram aquecidos em etanol anidroso (2200 mL) em refluxo durante 1 hora.
A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com etanol quente (200 mL). O filtrado combinado foi mantido em temperatura ambiente durante 20 h, e em seguida filtrado.
O sólido obtido foi aquecido em refluxo em etanol anidroso (450 mL) durante 16 h, após as quais a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada.
O composto do título foi obtido como um sólido incolor (11,0 g, 25% de produção): m.p. 188-190 (etanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32- 7,11 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,07 (s, 9H); 13 C RMN (151 MHz {1H, 19 F}, DMSO-d6,) δ161,4, 157,4, 153,1, 148,6, 147,8, 142,6, 139,5, 129.4, 127,7, 127,1, 124,0, 114,7, 103,3, 102,1, 55,0, 53,1, 37,7, 34,8, 26,1, 20,7; EM (ES+) m/z 496,1 (M + 1); EM (ES-) m/z 494,2 (M - 1).
EXEMPLO 49 Síntese de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida Etapa 1. Preparação de (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00625] A uma solução de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (78,0 g, 0,37 mol) em terc-butanol (300 mL) e tolueno (200 mL) foram adicionados trietilamina (67,0 mL, 0,48 mol) e difenilfosforil azida (88,0 mL, 0,40 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com dietil éter (800 mL), lavada com solução de carbonato de sódio aquoso a 10% (3 × 100 mL), e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi recristalizado do metanol (200 mL) para fornecer o composto do título como sólido incolor (71,0 g, 68% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. Preparação de (6-cloro-2-ciclopropil-5-fluoropiridin-3- il)carbamato de terc-butila
[00626] Uma mistura de (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (24,2 g, 0,086 mol), ácido ciclopropilborônico (8,9 g, 0,104 mmols) e fosfato de potássio tribásico (58,4 g, 0,26 mol) em tolueno (400 mL) e água (40 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, após os quais aduzido de diclorometano de dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) (3,5 g, 4,2 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 90 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, água (150 mL) foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 ×150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 10% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título como sólido incolor (15,7 g, 63% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,05-0,86 (m, 4H); EM (ES+) m/z 287,1 (M + 1), 289,1 (M + 1). Etapa 3. Preparação de (6-(benziltio)-2-ciclopropil-5-fluoropiridin-3- il)carbamato de terc-butila
[00627] A uma solução de (6-cloro-2-ciclopropil-5-fluoropiridin-3- il)carbamato de terc-butila (15,7 g, 0,0547 mol) em dioxano anidroso (100 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (19,1 mL, 0,109 mol) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,5 g, 2,73 mmols), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (3,16 g, 5,46 mmols) e benzil mercaptan (6,2 mL, 0,052 mol). A mistura de reação foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos, e em seguida aquecida para 110 °C durante 50 horas em um tubo selado. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (3 × 100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A filtragem e a concentração do filtrado em vácuo forneceram um resíduo, que foi purificado por recristalização de acetato de etila e heptano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (14,6 g, 71% de produção): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,86 (m, 1H), 7,41-7,21 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,08-0,95 (m, 4H); EM (ES+) m/z 375,1 (M + 1). Etapa 4. Preparação de (6-(clorossulfonil)-2-ciclopropil-5-fluoropiridin- 3-il)carbamato de terc-butila
[00628] A uma solução resfriada de (6-(benziltio)-2-ciclopropil-5- fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (14,6 g, 38,9 mmols) em acetonitrila (360 mL), ácido acético (100 mL), e água (100 mL) foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (23,0 g, 67% de pureza, 78,2 mmols) em pequenas porções a 0 °C durante 20 minutos. Após agitar a 0°C durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover acetonitrila enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. O sólido foi filtrado, lavado com água água (3 × 100 mL), e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como sólido incolor (11,7 g, 85%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,16-1,10 (m, 4H). Etapa 5. Preparação de (2-ciclopropil-5-fluoro-6-(N-(tiazol-4-
il)sulfamoil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00629] A uma solução de (6-(clorossulfonil)-2-ciclopropil-5-fluoro- piridin-3-il)carbamato de terc-butila (11,7 g, 33,35 mmols) em piridina anidrosa (100 mL) foi adicionado em porções sal de cloreto de hidrogênio de tiazol-4-amina (6,0 g, 43,52 mmols) durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada durante 6 h, e concentrada sob vácuo para próximo à secura. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e adicionado lentamente a solução de cloreto de amônio a 10% (800 mL) com agitação. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água (3 × 200 mL), e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (11,6 g, 83% de produção): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86-0,79 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H). Etapa 6. Preparação de sal de cloreto de hidrogênio de 5-amino-6- ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida
[00630] Ao (6-(clorossulfonil)-2-ciclopropil-5-fluoro-piridin-3- il)carbamato de terc-butila ( 11,6 g, 27,98 mmols) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (80 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A concentração em vácuo e trituração do resíduo em tolueno (100 mL) forneceu o composto do título como um sólido marrom (9,8 g, 99% de produção):
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1H), 10,01-8,98 (m, 3H), 7,29- 7,10 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,55-1,94 (m, 1H), 0,96-55 (m, 4H). Etapa 7. Preparação de 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida
[00631] A uma suspensão de sal de cloreto de hidrogênio de 5- amino-6-ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida (1,75 g, 4,98 mmol ) em tetra-hidrofurano anidroso (20 mL) foram adicionados 2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzaldeído (1,87 g, 8,01 mmol ) e isopropóxido de titânio (IV) (8,0 mL, 27,3 mmols). Após agitar em temperatura ambiente durante 20 h, cianoboro-hidreto de sódio (solução a 1 M em tetra-hidrofurano, 16 mL, 16,0 mmols) foi adicionado durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 5 h, e em seguida extinta por adição de solução de bicarbonato de sódio saturado (10 mL). Após agitar durante 1 h, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (5 × 50 mL). O filtrado combinado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) e adicionado lentamente ao cloreto de amônio saturado saturado (200 mL) sob agitação. O sólido obtido foi coletado por filtragem. O sólido foi aquecido em refluxo em etanol quente (200 mL) com carvão vegetal (3,0 g) durante 3 h, seguido por filtragem. O resíduo foi lavado com etanol quente (100 mL) e o filtrado combinado foi mantido em temperatura ambiente durante 20 horas. Após filtragem, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (0,86 g, 33% de produção): 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s br, 1H), 8,87(d, J = 2,1 Hz,
1H), 7,36-7,08 (m, 4H), 6,81-6,72 (m, 2H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,05 (s, 9H), 0,77-0,70 (m, 2H), 0,66- 0,61 (m, 2H); EM (ES+) m/z 522,2 (M + 1).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00632] Várias técnicas são conhecidas na técnica para testar a atividade do composto da invenção ou determinar sua solubilidade em excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos. A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os seguintes ensaios biológicos são estabelecidos. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes sesta invenção de modo algum. EXEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensaio Electrofisiológico (Ensaio In Vitro)
[00633] A eletrofisiologia patch voltage clamp permite uma avaliação direta e quantificação do bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem (NaV’s), e permite a determinação da dependência de tempo e voltagem de bloqueio que foi interpretado como ligado aos estados de repouso, aberto e inativado do canal de sódio (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
[00634] Os seguintes estudos de eletrofisiologia patch voltage clamp foram realizados nos compostos representativos da invenção usando células renais embrionárias humanas (HEK), permanentemente transfectadas com um vetor de expressão contendo a codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade α do canal de sódio humano desejada, cultivada em meio de cultura contendo 10% de FBS, 1% de PSG, e 0,5 mg/mL de G418 a 37 °C com CO2 a 5%. Células HEK usadas para os registros de eletrofisiologia (EP) tiveram um número de passagem inferior a 40 para todos os estudos e foram usadas dentro de três dias a partir do momento da semeadura. cDNAs de NaV1,1, NaV1,5 e NaV1,6 (NM_001165964 (SCN1A), NM_000335 (SCN5A) e NM_014191 (SCN8A), respectivamente) foram estavelmente expressos em células HEK-293.
[00635] As correntes de sódio foram medidas usando a técnica de patch clamp na configuração de célula inteira usando um grampeamento de voltagem automatizado PatchXpress ou manualmente usando um amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) ou Modelo 2400 (sistemas A-M). O protocolo de grampeamento de voltagem manual foi como segue: micropipetas de vidro de borosilicato foram polidas com fogo até um diâmetro de ponta produzindo uma resistência de 2-4 Mohms nas soluções de preparação. A pipeta foi preenchida com uma solução compreendida por: 5 mM de NaCl, 10 mM de CsCl, 120 mM de CsF, 0,1 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de EGTA; e ajustada para o pH 7,2 com CsOH. A solução externa tinha a seguinte composição: 140 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES; e ajustada para o pH 7,4 com NaOH. Em alguns estudos, o sódio externo foi reduzido pela substituição equimolar com colina. A osmolaridade das soluções internas de CsF e externas de NaCl foi ajustada para 300 mOsm/kg e 310 mOsm/kg de glicose, respectivamente. Todos os registros foram realizados em temperatura ambiente em uma câmara de banho com um volume de 150 µL. As correntes de sódio de controle foram medidas em DMSO a 0,5%. Compostos de controle e representativos da invenção foram aplicados à câmara de registro através de um sistema de perfusão de banho de válvula 4 pinch ou 8 pinch fabricado por ALA Scientific Instruments.
[00636] As correntes foram registradas na frequência de amostragem de 40 kHz, filtradas a 5 Hz, e armazenadas usando uma interface analógica/digital Digidata-1322A com o software pClamp (Axon Instruments). Compensação de resistência em série (60 a 80%) foi aplicada. As células seriam rejeitadas se as correntes mostrassem controle de voltagem inadequado (como julgado pela relação IV durante a ativação em etapas). Todas as estatísticas neste estudo são fornecidas como média  SD.
[00637] O potencial de membrana foi mantido em uma voltagem quando a inativação do canal foi completa. A tensão é em seguida recuada para uma voltagem muito negativa (Vhold = 150mV) durante 20 ms e em seguida um pulso de teste é aplicado para quantificar o bloqueio do composto. A breve repolarização de 20 ms foi longa o suficiente para que os canais livres de compostos se recuperassem completamente da inativação rápida, mas os canais ligados aos compostos se recuperaram mais lentamente, de modo que uma recuperação insignificante poderia ocorrer durante este intervalo. A redução percentual na corrente de sódio após wash-on do composto foi considerada como percentual do bloqueio dos canais de sódio.
[00638] Os compostos represenativos da invenção, quando testados neste ensaio, demonstraram od IC50's como estabelecido abaixo na Tabela 1, após o Exemplo biológico 2. EXEMPLO BIOLÓGICO 2 Ensaio de Influxo de Sódio (Ensaio In vitro)
[00639] Este ensaio de influxo de sódio emprega o uso do corante sensível ao sódio ANG2, permeável às células, para quantificar o influxo de íons de sódio através de canais de sódio que são mantidos em estado aberto pelo uso de moduladores de canal de sódio. Este ensaio de influxo de sódio de alto rendimento permite um rápido perfil e caracterização de bloqueadores do canal de sódio.
[00640] Em geral, células Trex HEK293 foram estavelmente transfecatadas com um vetor de expressão induzível contendo a codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade α do canal de sódio humano desejado e com um vetor de expressão contendo a codificação de cDNA de comprimento total para a subunidade β1. Linhagens celulares que expressam canais de sódio foram induzidas com tetraciclina (1μg/mL) e semeadas em placas revestidas com PDL de 384 cavidades em uma densidade de 25K 30K células/cavidade em meio de cultura (DMEM, contendo 10% de FBS e 1% L de glutamina). Após incubação durante a noite (37 C, 5% CO2), os meios de cultura foram removidos e as células foram carregadas com 5uM de corante ANG2 durante 1 a 1,5h em Tampão 1 (155 mM de NMDG, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glicose, ajustadas com Tris para pH 7,4). O corante de acesso foi derivado e as células foram incubadas com compostos teste durante 1h em tampão 1 contendo modulador(es) do canal de sódio em temperatura ambiente. Hamamatsu FDSS µCell foi usado para realizar uma adição 1:1 de tampão de desafio de Na/K (140 mM de NaCl, 20 mM de HEPES, 1 mM de CaCl2, 15 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 10 mM de glicose, ajustado com Tris para pH 7,4) e simultaneamente ler as placas no comprimento de onda de excitação de 530 nm e comprimento de onda de emissão estabelecido a 558 nm. A porcentagem de inibição do influxo de íons sódio foi calculada para cada composto teste para cada concentração teste para determinar os valores IC50.
[00641] Compostos representativos da invenção, quando testados neste ensaio, demonstraram afinidades para o estado inativado de NaV1,6, NaV1,5 e NaV1,1 como estabelecido abaixo na Tabela 1.
[00642] Os números de Exemplo fornecidos na Tabela 1 corresponde aos Exemplos aqui, "Flux" refere-se ao Ensaio de Influxo de Sódio e "EP" refere-se ao Ensaio Eletrofisiológico. TABELA 1: Inibição de Nav1,1, Nav1,5, e NaV1,6
EP Flux Flux IC50 de Flux IC50 de Ex.
IC50 de IC50 de NaV1,6 NaV1,5 NaV1,1 No.
NaV1,6 (µM) (µM) (µM) (µM)
1 2,820 5,573 5,003
2 13,207 20,432 25,780
3 4,743 30,000 30,000
4 0,111 28,207 28,751 0,026
5 8,472 26,530 30,000
6 0,398 30,000 30,000 0,069
7 5,821 30,000 30,000
8 0,719 30,000 30,000
9 0,917 21,134 30,000
10 5,311 7,757 23,605
11 8,367 8,865 11,742
12 3,427 30,000 30,000
13 11,325 6,019 14,879
14 0,382 24,521 13,005
15 0,286 21,605 30,000
16 1,271 30,000 30,000
17 1,460 30,000 30,000
18 0,015 21,378 15,458
19 0,221 30,000 30,000 0,038
20 0,067 25,020 30,000 0,023
21 0,102 30,000 30,000 0,043
EP Flux Flux IC50 de Flux IC50 de Ex.
IC50 de IC50 de NaV1,6 NaV1,5 NaV1,1 No.
NaV1,6 (µM) (µM) (µM) (µM)
22 0,221 30,000 30,000
23 9,543 30,000 7,676
24 0,074 30,000 30,000
25 0,154 30,000 30,000
26 0,242 30,000 30,000
27 0,296 30,000 30,000
28 0,782 30,000 30,000
29 0,082 30,000 30,000 0,039
30 0,111 30,000 30,000
31 1,499 30,000 30,000
32 0,272 30,000 16,735
33 0,037 30,000 11,803
34 0,037 30,000 30,000
35 0,024 30,000 10,486
36 0,863 30,000 0,245
37 5,922 30,000 8,696
38 3,143 28,785 30,000
39 2,683 6,176 8,162
40 2,231 3,267 5,541
41 0,056 30,000 11,085
42 4,468 9,114 6,289
EP Flux Flux IC50 de Flux IC50 de Ex. IC50 de IC50 de NaV1,6 NaV1,5 NaV1,1 No. NaV1,6 (µM) (µM) (µM) (µM) 43 2,108 10,292 8,205 44 0,171 8,846 20,157 45 1,925 30,000 30,000 46 1,781 30,000 30,000 47 0,021 30,000 13,566 48 0,084 30,000 30,000 0,017 49 0,078 7,500 3,751 *****
[00643] Todas as patentes norte americanas, publicações de pedidos de patentes norte americanas, pedidos de patentes norte americanas, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não patenteadas referidas nesta especificação são incorporados aqui por referência na sua totalidade.
[00644] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) de Pedido de Patente Provisória Norte Americana No. 62/725.956, depositado em 31 de Agosto de 2018, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00645] Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes para facilitar a compreensão, será evidente que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Consequentemente, as modalidades descritas devem ser consideradas ilustrativas e não restritivas, e a invenção não deve ser limitada aos detalhes fornecidos aqui, porém pode ser modificada dentro do escopo e equivalentes das reivindicações anexas.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): ; em que: é , , , , , , , , ou ; cada n é 1 ou 2; R1 é uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída; R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída ou an N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são cada independentemente hidrogênio ou alquila; cada R5 e R6 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano ou – OR7; e
R7 é hidrogênio, alquila ou haloalquila; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: é como definido acima na reivindicação 1; n é como definido acima na reivindicação 1; R1 é aril opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, haloalquila, -R8-N(R9)R10 e N-heterociclilalquila opcionalmente substituída; R2 é como definido acima na reivindicação 1; R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila; R5, R6 e R7 são cada como definido acima na reivindicação 1; R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e R9 e R10 são cada independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: é como definido acima na reivindicação 2; n é como definido acima na reivindicação 2; R1 é fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída;
R2 é como definido acima na reivindicação 2; R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila; R5, R6 e R7 são como definidos acima na reivindicação 2; R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear; R9 é hidrogênio ou alquila; e R10 é hidrogênio ou alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ia): ; em que n, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é 5-((3,6-difluoro-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que : é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ia): ; em que n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é 4-((2-bromo-6-fluorobenzil)amino)-N- (6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiofeno-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ic): ; em que n, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada qual, como definidos acima na reivindicação 3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metiltiofeno-2- sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3,
caracterizado pelo fato de que: é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Id): ; em que n, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Id1): ; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada como definido acima na reivindicação 3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (S)-5-cloro-6-((1-(5-cloro-2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol- 4-il)piridina-3-sulfonamida; (S)-5-cloro-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida;
6-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4- il)piridina-3-sulfonamida; 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-2- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida; 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida; 6-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-5- cloro-N-(tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida; e 6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-2-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-3-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é uma N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Id2): ; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual, como definido acima na reivindicação 3.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida; e 5-cloro-6-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)piridina-3-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ie): ; em que n, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie1):
; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (S)-5-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4- il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-4-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3-fluorobenzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 4-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 6-(difluorometil)-5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)amino)-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-((3-metilazetidin-1-il)metil)benzil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-
il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(((ciclopropilmetil)(metil)amino)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1- il)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-3,6- difluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)- 4-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida; 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina- 2-sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-3- fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-bromo-3,6-difluorobenzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N- (tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; 5-((2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-3- (trifluorometil)benzil)amino)-3-fluoro-6-metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2- sulfonamida; 5-((2-((7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)metil)-6- fluorobenzil)amino)-N-(tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)piridina-2- sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-6-
metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; e 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-6- ciclopropil-3-fluoro-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie2): ; em que n, R1, R3, R4, R5 , R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3- il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida; 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(isotiazol-3- il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; e 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N- (isotiazol-3-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 18,
caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie3): ; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é 5-((2-((terc- butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-6- metilpiridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 é uma N-heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie4): ; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 3.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 5-((2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluorobenzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metilpiridina-2-sulfonamida; 5-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)amino)-N-(6- fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobenzil)amino)-N- (6-fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida ; 5-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)benzil)amino)-3-fluoro-N- (6-fluoropiridin-2-il)-6-metilpiridina-2-sulfonamida; e 3-fluoro-5-((2-fluoro-6- ((isopropil(metil)amino)metil)benzil)amino)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-4- metilpiridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: é como definido acima na reivindicação 1; n é como definido acima na reivindicação 1; R1 é uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, haloalquila, -R8-N(R9)R10 e N-heterociclilalquila opcionalmente substituída; R2 é como definido acima na reivindicação 1; R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila; R5, R6 e R7 são cada qual como definidos acima na reivindicação 1; R8 é uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e R9 e R10 são cada independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: é como definido acima na reivindicação 28; n é como definido acima na reivindicação 28; R1 é isoquinolinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, -R8-N(R9)R10 ou N- heterociclilalquila opcionalmente substituída; R2 é como definido acima na reivindicação 28; R3 e R4 são cada qual hidrogênio ou alquila; R5, R6 e R7 é como definido acima na reivindicação 28; R8 é uma cadeia alquileno ramificada ou opcionalmente linear; R9 é hidrogênio ou alquila; e R10 é hidrogênio ou alquila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que: é , em que o composto apresenta a seguinte fórmula (Ie):
; em que n, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 29.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R2 é uma N-heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que: R2 é , em que o composto apresenta a seguinte estrutura (Ie1): ; em que n, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9 e R10 são cada qual como definidos acima na reivindicação 29.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é 5-((isoquinolin-8-ilmetil)amino)-6- metil-N-(tiazol-4-il)piridina-2-sulfonamida; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou profármaco do mesmo.
35. Método de tratamento de uma doença ou condição associada com atividade de NaV1,6 em um mamífero, em que a doença ou condição é epilepsia e/ou distúrbio de convulsão epilética e caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
36. Método de diminuição de fluxo de íon através de NaV1,6 em uma célula mamifera, caracterizado pelo fato de que o método compreende contatar a célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
37. Método de inibir seletivamente um canal de sódio dependente de voltagem sobre um segundo canal de sódio dependente de voltagem em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade de modulação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o primeiro canal de sódio dependente de voltagem é NaV1,6.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o segundo canal de sódio dependente de voltagem é NaV1,5.
40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o segundo canal de sódio dependente de voltagem é NaV1,1.
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