JP2021535134A - ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害等の電圧開口型ナトリウムチャネルに関連する疾患または状態の処置のための、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としてのピリジン−およびチオフェン−スルホンアミド化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を調製する方法を提供する。

Description

本発明は、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および化合物を含む医薬組成物、ならびに、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害等のナトリウムチャネル媒介性疾患または状態ならびにナトリウムチャネルの媒介に関連する他の疾患および状態を処置する際に、化合物および医薬組成物を使用する方法を対象とする。
電圧開口型（voltage-gated）ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、筋肉および神経における細胞興奮性の重大な決定要因である（Hille,B, Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, SinauerAssociates, Inc.）。特に４つのアイソフォーム、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３およびＮａＶ１．６は、中枢神経系のニューロンにおけるナトリウム電流の大部分を占める。ＮａＶ１．３は、主に胚で発現される。新生児期を過ぎると、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２およびＮａＶ１．６は、脳におけるニューロンのシグナル伝達を制御する重大なアイソフォームである（Catterall,W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338）。
ＮａＶ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓のプルキンエ線維を含む、心臓筋細胞（Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, No. 44, pp.46234-41）において主として発現される。ヒトＮａＶ１．５における突然変異は、例えば、ＱＴ延長症候群３型（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、原因不明の夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む、複数の不整脈症候群をもたらす（Liu,H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, No. 3, pp. 173-9）。ナトリウムチャネル遮断薬療法は、心不整脈を処置する際に広範囲にわたって使用されてきた。
てんかんは、脳における興奮性および阻害性シグナルの微妙なバランスが平衡から外れた場合に生じる、脳における過度の同期興奮性によって特徴付けられる状態である。これは、過剰な興奮または阻害の欠如のいずれかにより起こり得る。ＮａＶチャネルをコードする遺伝子における突然変異は、両種類の不均衡と関連しているとされてきた。
ＮａＶ１．１は、阻害性介在ニューロンの一次ＮａＶアイソフォームとして同定されている（Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149）。これらの介在ニューロンは、興奮性グルタミン酸作動性ニューロンを含む多くの他のニューロンにおいて、シナプスを形成する。介在ニューロンにおける活動電位は、神経伝達物質ＧＡＢＡの他のニューロンへの放出を誘発し、それらを過分極化し、故に、興奮を減衰させる。これは、シグナル伝達の制御を可能にし、ローカルシグナルが興奮波まで広がってこれが大脳領域に散在することを防止する、負のフィードバックをもたらす。阻害性介在ニューロンにおけるこの重大な役割を理由として、ＮａＶ１．１チャネル機能を害する突然変異は、それらのニューロンが、ＧＡＢＡを活性化させるおよび放出することの失敗につながる（Ogiwara,I. et al., J. Neurosci. (2007), Vol. 27, pp. 5903-5914；Martin, M.S. et al., J.Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834；Cheah, C.S. et al., Channels(Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472；およびDutton, S.B., et al., (2013), Vol. 49,pp. 211-220）。結果は、脳の阻害トーンの喪失およびグルタミン酸作動性ニューロンの興奮性を含有することの失敗である。阻害性介在ニューロンのこの失敗は、脳の領域全体にわたるニューロンの異常な大規模同期発火（てんかん）をもたらし得る。
ＮａＶ１．１をコードする遺伝子（ＳＣＮ１Ａ）における突然変異は、大まかに、全般てんかん熱性けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）を引き起こすもの、およびドラベ症候群または早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）としても公知である、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）を引き起こすものの２種類に分類される（McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6,EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University）。ＳＭＥＩ突然変異は、ヘテロ接合常染色体優性突然変異であり、多くの場合、機能をほとんどまたは全く持たないチャネルにつながる遺伝子欠失または切断によって引き起こされる。ｄｅ ｎｏｖｏでまたは少数例で生じる突然変異は、無症候性モザイクの親において生じることが示されている（Tuncer,F.N. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 113, pp. 5-10）。患者は、表現型的に正常で生まれ、発作の開始まで、典型的には生後６か月から１年の間、発達のマイルストーンを満たす。この開始時期は、胚のアイソフォームＮａＶ１．３の発現における正常な減少およびＮａＶ１．１の同時上昇の結果であると思われている。ＮａＶ１．１チャネルが正常レベルに到達できない場合、表現型が明らかになる（Cheah,C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472）。初期発作は、多くの場合、発熱エピソードによってトリガーされ、てんかん重積状態として現れることができる。発作は続き、頻度および重症度が生後数年間にわたって増大し、１日当たり１００エピソードを超える頻度に到達し得る。発作は、熱によってトリガーされ得るか、または明らかな原因なしに自発的に生じ得る。発作開始後、患者は、発達のマイルストーンを失い始め、有意な認知および行動の欠陥が発生する（Dravet,C. and Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633）。表現型的に診断されたドラベ症候群患者の８０から８５％は、ＳＣＮ１Ａに原因となる突然変異を有すると思われており、一方、他の１５〜２０％の患者は、他の突然変異を有するかまたは病因不明である。ＳＭＥＩ患者には高い率でてんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）があり、推定３７％の患者がＳＵＤＥＰによって死亡しているが、この壊滅的な転帰の機序は不明確なままである（Massey,C.A., et al., Nature Reviews Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282）。カルバマゼピンおよびフェニトインのような、電圧開口型ナトリウムチャネルを非選択的に標的とする臨床的に有用な抗てんかん薬は、ＳＭＥＩ患者には禁忌であり、何故なら、これらが、これらの患者において発作を増悪し得るからである（Wilmshurst,J.M. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197）。これは、患者がＮａＶ１．１機能のさらなる低減を忍容できないからであると推測される。
ＧＥＦＳ＋は、多くの場合、比較的より軽度の発作表現型と一致して、比較的軽度のチャネル機能不全を誘発するミスセンスＳＣＮ１Ａ突然変異によって引き起こされる。多数の増加しつつある突然変異が同定されており、表現型の重症度および浸透度はいずれも大幅に変動する。多くのＧＥＦＳ＋患者は発作表現型から抜け出すが、全員が抜け出すわけではなく、小児てんかんを持つＧＥＦＳ＋患者は、一般集団よりも成人としててんかんを有する傾向が相当にある。ナトリウムチャネル補助サブユニットをコードするＳＣＮ１ＢおよびＧＡＢＡＡ受容体をコードするＧＡＢＲＧ２のような、ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達に関与する他の遺伝子における欠陥を引き起こす突然変異は、ＧＥＦＳ＋を生み出すこともできる（Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292）。
ＳＭＥＩおよびＧＥＦＳ＋患者において同定された同じ突然変異を抱えるトランスジェニックマウスが開発された。いずれの場合も、マウスはヒト表現型をよく複製するが、表現型の浸透度は、遺伝的背景によって有意に影響され得る。一部のマウス株は、突然変異を比較的よく忍容するが、一方、他の株では、同じ突然変異が極端な発作表現型を引き起こすことができる。これらの差異は、興奮表現型を調節する他の遺伝子の異なるレベルの発現によるものであると推測される（Miller, A.R. et al., Genes, Brain, and Behavior (2014), Vol. 13, pp.163-172；Mistry, A.M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11；およびHawkins,N.A. et al., Epilepsy Research (2016), Vol. 119, pp. 20-23）。
脳において、ＮａＶ１．２およびＮａＶ１．６は、興奮性グルタミン酸作動性ニューロンで主に発現される。両方のチャネルは、入力を積分するように作用し、細胞体および遠位樹状突起への活動電位伝搬を開始する、神経細胞体に隣接するニューロンの領域である、活動起始部（action initial segment）（ＡＩＳ）においてとりわけ高密度である（Royeck, M. et al., J.Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380；Vega, A.V. et al., Neurosci.Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73；およびHu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), Vol.12, pp. 996-1002）。ＮａＶ１．６は、初期ＡＩＳ（細胞体から遠位）にとりわけ高密度に局在化される傾向があり、ここで、活動電位開始をトリガーするように作用すると考えられる。ＮａＶ１．２は、細胞体に最も近位のＡＩＳのセグメントにより高度に局在化される。ＳＣＮ２Ａ（ＮａＶ１．２）およびＳＣＮ８Ａ（ＮａＶ１．６）の両方における突然変異は、てんかんおよび認知遅延と関連しているとされてきた。突然変異の効果は、チャネル機能に対するおよび患者の表現型に対する影響のレベルでいずれも多様である。ＮａＶ１．２およびＮａＶ１．６の両方は、末梢ニューロンでも発現される。ＮａＶ１．６は、有髄ニューロンのランビエ絞輪においてとりわけ高密度であり、ここで、ＮａＶ１．６は、跳躍伝導および高速なニューロンのシグナル伝達を維持するために重大である。
わずか一握りのＮａＶ１．２突然変異について記述されてきたが、これらは主に中枢神経系病理、とりわけてんかんと関連している（Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317；Zerem,A. et al., European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journalof the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567-571；Fukasawa,T. et al., Brain & Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634；Howell, K.B. etal., Neurology (2015), Vol. 85, pp. 958-966；Saitoh, M. et al., EpilepsyResearch (2015), Vol. 117, pp. 1-6；Samanta, D. et al., Acta Neurologica Belgica(2015), Vol. 115, pp. 773-776；Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics(2016), Vol. 26, pp. 60-65；およびSchwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016),Vol. 263, pp. 334-343）。てんかん突然変異は、主に機能突然変異の獲得であると推測され、それらがナトリウム電流の量の増大につながり、それにより、興奮性を増大させることを意味している。チャネル機能に対する影響をｉｎ ｖｉｖｏで合理的疑いの余地なく確立することは難易度が高く、これらの突然変異の一部は、未だ機能表現型の喪失につながり得る。
ＳＣＮ８Ａにおける突然変異も同様に、ＮａＶ１．６チャネルに対して機能効果のある範囲の獲得および喪失を示すことが報告されているが、ＮａＶ１．６については、検査したほとんどの突然変異は、機能表現型の獲得に関連があった。ＮａＶ１．６における突然変異は、てんかんおよび自閉症スペクトラム障害と関連していた（Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43,pp. 527-530；Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp.502-510；Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013)；de Kovel, C.G. etal., Epilepsy Research (2014)；Estacion, M. et al., Neurobiology of Disease(2014), Vol. 69, pp.117-123；Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), Vol. 55, pp.994-1000；Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014)；Kong, W. et al.,Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 431-438；およびLarsen, J. et al., Neurology (2015),Vol. 84, pp. 480-489）。最もよく記述されているＳＣＮ８Ａ変異患者は、早期乳児てんかん性脳症１３（ＥＩＥＥ１３）として公知である症候群を有する。１００人を超えるＥＩＥＥ１３患者が同定されている。患者は、典型的には、出生から１８か月までの間に難治性発作を提示する。患者は、発達および認知遅延、ならびに、多くの場合慢性筋緊張低下に関連する運動機能障害を有する。最も深刻な影響を受けた患者は、歩行するために十分な運動制御を決して獲得することがない。多くは発語できない。重症度の低い表現型であれば歩行および会話を習得するが、運動機能が損なわれ、認知および社会的マイルストーンを失う。同定された突然変異のほとんどはミスセンス突然変異であり、突然変異の特異的な機能的影響が表現型における変動性に寄与するが、遺伝的背景も関与する可能性が高いと想定されている（Larsen,J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489）。ＳＭＥＩ患者とは対照的に、事例証拠は、電圧開口型ナトリウムチャネルを非選択的に標的とする抗てんかん薬が、ＥＩＥＥ１３患者における症状を改善させることができることを示唆しているが、制御された臨床試験は完了していない（Boerma,R.S. et al., Neurotherapeutics : The Journal of the American Society forExperimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197）。フェニトインはＥＩＥＥ１３患者に効能を提供すると思われるが、それにはコストがかかる。効能は、患者が切実に必要としているという理由だけで、有意な有害効果が忍容される非常に高用量でのみ実現される。フェニトイン療法に一般的に関連する有害効果は、肝臓壊死、多毛症、神経質、手の振戦、無感覚、目まい、眠気、振戦、うつ病、精神錯乱、疲労、便秘、真性眩暈、運動失調症、精神状態の変化、筋無力症、気分の変化、不穏状態、易刺激性および興奮を含む。ＮａＶ１．６を選択的に標的とする薬物は、その有害事象の負担を低減させながら、効能を保持する可能性が高いであろうと思われる。
マウスのＳＣＮ８Ａにおける機能突然変異の喪失は、運動終板疾患（ｍｅｄ）として公知の表現型につながり、複数の突然変異および表現型が、ＳＣＮ８Ａ遺伝子の同定の前に、ｍｅｄ遺伝子領域と関連していた（Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465）。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ突然変異を持つマウスは、ＮａＶ１．６機能の機能不全の程度と一致して、様々な程度の筋緊張低下を有する。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏを持つマウスは、機能喪失であるがヌルではない発作表現型を有する、ＮａＶ１．６チャネルを有する。ＳＣＮ８ＡｍｅｄおよびＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスは、化学的傷害（フルロチル、カイニン酸およびピクロトキシン）によって誘発される発作に耐性がある（Martin,M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899；Hawkins,N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660；およびMakinson,C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25）。奇妙なことに、ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスをＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ変異マウスと交配して、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ対立遺伝子およびＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏ対立遺伝子の両方についてヘテロ接合であるマウスを生成した場合、二重変異マウスは、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ突然変異のみを持つマウスよりもはるかに改善された発作および認知表現型を有する（Martin,M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899）。そのようなマウスは、野生型マウスと同様の自発性発作および死亡率を有し、化学的傷害後、それらの発作閾値も増大する。ＳＣＮ１Ａのミスセンス突然変異を持つマウス（ＧＥＦＳ＋のモデル）およびＳＣＮ８Ａ機能喪失突然変異を持つマウスを交配した際にも、同様の結果が起こる。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏの単一対立遺伝子を有することは、ＧＥＦＳ＋モデルマウスを発作および早期死亡から保護する（Hawkins,N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660）。発作耐性を改善するＳＣＮ８Ａノックダウンの能力は、遺伝子が動物の発達全体を通して全体的に存在しないノックアウトに限定されない。ＣＲＥ−ＬＯＸ誘導型ノックアウトアプローチを介する海馬における全体的にまたは特異的にいずれかの成体マウスにおけるＳＣＮ８Ａのノックダウンは、電気的および化学的に誘発された発作に対する耐性も改善した（Makinson,C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25）。これらのデータは、ＮａＶ１．１電流の減少によって引き起こされた阻害シグナル伝達の抑制が、ＮａＶ１．６電流の減少を介して興奮性シグナル伝達を抑制することよって、少なくとも部分的に相殺され得ることを示唆している。
電圧開口型ナトリウムチャネル拮抗作用は、広く処方されている抗てんかん薬（ＡＥＤ）の最も一般的な機序である（Ochoa, J.R. et al., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs(2016), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives）。カルバマゼピン、エスリカルバゼピン、オクスカルバゼピン、ラコサミド、ラモトリギン、フェニトイン、ルフィナミドおよびゾニサミドは、いずれも、主にＮａＶチャネルの機能を遮断することによって作用すると思われている。推測される作用機序にもかかわらず、これらの薬物は、比較的雑多である。これらは、すべてのＮａＶチャネルアイソフォームを無差別に遮断し、故に、ＮａＶ１．１の遮断は、けいれん誘発薬（proconvulsant）であることが期待されるであろう。ＮａＶ１．６およびおそらくＮａＶ１．２の遮断は、抗けいれん薬であろう。ナトリウムチャネルに加えて、これらの化合物は、電圧開口型カルシウムチャネルを含む他の標的も遮断する。ＮａＶ１．１および他のオフターゲット受容体を使わない選択的ＮａＶアンタゴニストは、現在利用可能なＮａＶ遮断薬と比べて改善された効能および治療指数の両方を有することが期待される。
したがって、てんかんおよび他のＮａＶ１．６関連病理学的状態を、有効に、かつＮａＶ１．１および／またはＮａＶ１．５等の他のナトリウムチャネルの遮断による有害な副作用なしに処置するための満たされていない医療上のニーズがある。本発明は、これらの重大なニーズを満たすための方法を提供する。
Catterall, W.A., Annual Review ofPharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338 Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem.(2004), Vol. 279, No. 44, pp. 46234-41 Liu, H., et al., Am. J.Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, No. 3, pp. 173-9 Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci.(2006), Vol. 9, pp. 1142-1149 Ogiwara, I. et al., J. Neurosci.(2007), Vol. 27, pp. 5903-5914 Martin, M.S. et al., J. Biol.Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834 Cheah, C.S. et al., Channels(Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472 Dutton, S.B., et al., (2013),Vol. 49, pp. 211-220 Tuncer, F.N. et al., EpilepsyResearch (2015), Vol. 113, pp. 5-10 Dravet, C. and Oguni, H.,Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633 Massey, C.A., et al., NatureReviews Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282 Wilmshurst, J.M. et al.,Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197 Helbig, I., Seminars inNeurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292 Miller, A.R. et al., Genes,Brain, and Behavior (2014), Vol. 13, pp. 163-172 Mistry, A.M. et al., Neurobiologyof Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11 Hawkins, N.A. et al., EpilepsyResearch (2016), Vol. 119, pp. 20-23 Royeck, M. et al., J.Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380 Vega, A.V. et al., Neurosci.Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73 Hu, W. et al., Nat. Neurosci.(2009), Vol. 12, pp. 996-1002 Kearney, J.A. et al.,Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317 Zerem, A. et al., EuropeanJournal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the EuropeanPaediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567-571 Fukasawa, T. et al., Brain &Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634 Howell, K.B. et al., Neurology(2015), Vol. 85, pp. 958-966 Saitoh, M. et al., EpilepsyResearch (2015), Vol. 117, pp. 1-6 Samanta, D. et al., ActaNeurologica Belgica (2015), Vol. 115, pp. 773-776 Carroll, L.S. et al.,Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, pp. 60-65 Schwarz, N. et al., Journal ofNeurology (2016), Vol. 263, pp. 334-343 Trudeau, M.M. et al., Journal ofMedical Genetics (2006), Vol. 43, pp. 527-530 Veeramah, K.R. et al., Am. J.Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp. 502-510 Estacion, M. et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, pp.117-123 Ohba, C. et al., Epilepsia(2014), Vol. 55, pp. 994-1000 Kong, W. et al., Epilepsia(2015), Vol. 56, pp. 431-438 Larsen, J. et al., Neurology(2015), Vol. 84, pp. 480-489 Burgess, D.L. et al., Nat.Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465 Martin, M.S. et al., HumanMolecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899 Hawkins, N.A. et al.,Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660 Makinson, C.D. et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25 Boerma, R.S. et al.,Neurotherapeutics : The Journal of the American Society for ExperimentalNeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197
本発明は、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および化合物を含む医薬組成物、ならびに、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害等の電圧開口型ナトリウムチャネルの活性、特にＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態の処置のために、本発明の化合物および医薬組成物を使用する方法を対象とする。
したがって、一態様では、本発明は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての式（Ｉ）のヘテロアリール置換スルホンアミド化合物：
Figure 2021535134
 ［式中、
Figure 2021535134
 は、
Figure 2021535134
 であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ５および各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、シアノまたは−ＯＲ７であり、
Ｒ７は、水素、アルキルまたはハロアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。
上述されている通りの、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物である本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、電圧開口型ナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６に関連する疾患または状態を処置する際に有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．６阻害剤である。より好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１を阻害するのと比較して、ＮａＶ１．６を阻害する選択性を示す。理論に縛られることを望むものではないが、そのような選択性は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１の阻害に関連し得る任意の副作用を有利に低減させると考えられる。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるてんかんおよび／またはてんかん発作性障害の処置のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における、疾患、状態または障害を処置するまたはその重症度を低下させるための方法であって、ＮａＶ１．６の活性化または過剰活性が疾患、状態または障害に関与し、方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるてんかんおよび／またはてんかん発作性障害を処置または改善するが予防しない方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を、調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、既存のもしくは将来の薬物療法の効力を増大させるため、または認められている療法に関連する有害事象を減少させるために、本発明の１つもしくは複数の他の化合物または１つもしくは複数の他の認められている療法と組み合わせた、あるいはそれらの任意の組合せとしての、医薬療法を提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書に収載される適応症のための確立されたまたは将来の療法と組み合わせた、医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物において第２の電圧開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電圧開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、哺乳動物に、阻害量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは、阻害量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を対象とする。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電圧開口型ナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６の活性に関連する疾患または状態の処置のための医薬の調製における、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用、あるいは、薬学的に許容される賦形剤と、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物の使用であって、好ましくは疾患または状態がてんかんおよび／またはてんかん発作性障害である、使用を対象とする。
定義
本明細書で命名されるある特定の化学基は、指示された化学基において見られる炭素原子の総数を指し示す省略表記が前に付いていてよい。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、合計７から１２個の炭素原子を有する、以下で定義される通りのアルキル基について記述し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４から１２個の炭素原子を有する、以下で定義される通りのシクロアルキルアルキル基について記述する。省略表記における炭素の総数は、記述されている基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
先述に加えて、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、それに反する定めがない限り、下記の用語は、指示されている意味を有する。
「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、１から１２個までの炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。本明細書において具体的に記載されている場合、アルキル基は、下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）のうちの１つによって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニル」は、炭素および水素原子だけからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個までの炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を指す。本明細書において具体的に記載されている場合、アルケニル基は、下記の基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）のうちの１つによって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、１から１２個までの炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基と連結させるまたは分子の２つの部分を連結させる、直鎖または分枝鎖状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を指す。アルキレン鎖は、１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有してよく、ここで、アルキレン鎖中の炭素は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子により置きかえられている。アルキレン鎖は、単結合を経由して分子の残りにおよび単結合を経由してラジカル基に、または、各結合点において単結合を経由して分子の２つの部分に結合している。本明細書において具体的に記載されている場合、アルキレン鎖は、下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）のうちの１つによって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、水素、６から１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含んでよい。アリールラジカルは、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリールラジカルを含むがこれらに限定されない。好ましくは、Ｒ１のためのアリール基は、フェニルである。本明細書において具体的に記載されている場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ２３−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２３は、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖である。好ましくは、本明細書におけるＲ１のための必要に応じて置換されているアリール基上の必要に応じた置換基は、アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、−Ｒ２１−ＯＲ２０および−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、上記で定義されている通りである）である。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、縮合または架橋環系を含んでよく、３から１５個までの炭素原子を有し、好ましくは３から１０個までの炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル等を含む。本明細書において具体的に記載されている場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ２３−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２３は、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖である。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカル［ここで、Ｒｂは、上記で定義されている通りのアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義されている通りのシクロアルキルラジカルである］を指す。本明細書において具体的に記載されている場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルは、必要に応じて置換されているアルキレン鎖および必要に応じて置換されているシクロアルキルについて上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義されている通りの１つまたは複数のハロラジカルによって置換されている上記で定義されている通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を指す。ハロアルキルラジカルのアルキル部は、アルキル基について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から６個までのヘテロ原子からなる、安定な３から１８員非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合、架橋およびスピロ環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分または完全飽和であってよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ２３−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２３は、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖である。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上記で定義されている通りのヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルの分子の残りとの結合点は、Ｎ−ヘテロシクリル中の窒素原子または炭素原子を経由することができる。本明細書において具体的に記載されている場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されているヘテロシクリルラジカルについて上述されている通り、必要に応じて置換されていてよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈのラジカル［ここで、Ｒｂは、上記で定義されている通りのアルキレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定義されている通りのヘテロシクリルラジカルである］を指し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであれば、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合していてよい。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、必要に応じて置換されているアルキレン鎖について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部は、必要に応じて置換されているヘテロシクリル基について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。
「Ｎ−ヘテロシクリルアルキル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上記で定義されている通りのヘテロシクリルアルキルラジカルを指す。本明細書において具体的に記載されている場合、Ｎ−ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、必要に応じて置換されているアルキレン鎖について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。本明細書において具体的に記載されている場合、Ｎ−ヘテロシクリルアルキルラジカルのＮ−ヘテロシクリル部は、必要に応じて置換されているヘテロシクリル基について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。好ましくは、Ｎ−ヘテロシクリルアルキルラジカルのＮ−ヘテロシクリル部上の必要に応じた置換基は、アルキルおよびハロである。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む、５から１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリルイミジノニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むがこれらに限定されない。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ２３−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは、１から２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されていてよく、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２３は、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖である。好ましくは、本明細書におけるＲ１のための必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリール基上の必要に応じた置換基は、ハロである。好ましくは、本明細書におけるＲ１のための必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリール基上の必要に応じた置換基は、アルキルである。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上記で定義されている通りのヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールの分子の残りとの結合点は、Ｎ−ヘテロアリール中の窒素原子または炭素原子を経由することができる。本明細書において具体的に記載されている場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されているヘテロアリールラジカルについて上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。好ましくは、本明細書におけるＲ２のための必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリール基上の必要に応じた置換基は、アルキルおよびハロである。本明細書におけるＲ２のための必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリール基上の必要に応じた置換基は、アルキル、ハロおよびハロアルキルである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉのラジカル［ここで、Ｒｂは、上記で定義されている通りのアルキレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定義されている通りのヘテロアリールラジカルである］を指す。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部は、必要に応じて置換されているヘテロアリール基について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。本明細書において具体的に記載されている場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部は、必要に応じて置換されているアルキレン鎖について上記で定義されている通り、必要に応じて置換されていてよい。
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解によって、本発明の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を指し示すようになっている。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容されるものである、本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際には非活性であってよいが、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解によって、迅速に転換されて、本発明の親化合物を産出する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類の生物において、溶解度、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier,Amsterdam)を参照）。プロドラッグの考察は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as NovelDelivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14において、およびBioreversibleCarriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press, 1987において提供されており、これらはいずれも、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると本発明の活性化合物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体を含むようにもなっている。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を、修飾が日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切断されて本発明の親化合物となるような手法で修飾することによって、調製され得る。プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、切断して、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する、任意の基と結合される。プロドラッグの例は、本発明の化合物における、アルコールのアセテート、フマレートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体等を含むがこれらに限定されない。
本明細書で開示される発明は、１個または複数の原子を異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえることによって同位体標識されている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容される化合物を包含するようにもなっている。開示化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。これらの放射性標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上での作用部位もしくはモード、またはナトリウムチャネル上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定するまたは測定するのを助けるために有用であり得る。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましいものであり得る。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、重水素で富化されている。そのような重水素化化合物は、プロトンを重水素と交換すること等の当業者に公知の方法によって、または分子を富化された出発物質と合成することによって、実現することができる。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（Topography）（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に明記する通りの実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本明細書で開示される発明は、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物を包含するようにもなっている。そのような生成物は、主に酵素的プロセスによる、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等により生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物と、十分な期間にわたって接触させて、その代謝生成物を産出するステップを含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物にまたはヒトに投与すること、代謝を起こすのに十分な時間をかけること、および尿、血液または他の生体試料から、その変換生成物を単離することによって、同定される。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤化を切り抜けるために十分強固である化合物を指し示すようになっている。
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）等の家庭内動物ならびに野生生物等の非家庭内動物の両方を含む。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記述されている事象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、ならびに記述が、前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、ならびに記述が、置換アリールラジカルおよび置換を有さない（「非置換」）アリールラジカルの両方を含むことを意味する。官能基が「必要に応じて置換されている」として記述される場合、今度は、官能基上の置換基も「必要に応じて置換されている」等であり、本発明の目的のために、そのような反復は、５回に限定され、好ましくはそのような反復は２回に限定される。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されないが、ヒトまたは家畜における使用に許容されるとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものでなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等であるがこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものでない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加により調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例を挙げると、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい無機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個または複数の分子を、１個または複数の溶媒分子とともに含む、凝集体を指す。溶媒は水であってよく、この場合には、溶媒和物は水和物であってよい。代替として、溶媒は、有機溶媒であってよい。故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持してよく、または水プラス何らかの偶発的な溶媒の混合物であってよい。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的活性化合物の送達のための当技術分野において一般に認められている媒質との製剤を指す。そのような媒質は、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合に、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の、以下で定義される通りの処置を達成するために十分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、投与様式ならびに処置される哺乳動物の年齢に応じて変動することになるが、当業者によって、自らの知識および本開示を考慮して日常的に決定され得る。
「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を網羅し、
（ａ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が状態にかかりやすいが、未だそれを有すると診断されていない場合に、疾患もしくは状態が出現するのを予防すること、
（ｂ）疾患もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること、
（ｃ）疾患もしくは状態を軽減させる（もしくは改善する）こと、すなわち、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、または、
（ｄ）疾患もしくは状態から生じる症状を軽減させる（もしくは改善する）こと、例えば、根底にある疾患もしくは状態に対処することなく、てんかんを軽減させること
を含む。
本明細書で定義されている通り、ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態は、ナトリウムチャネルの調節によって改善または予防される疾患または状態であり、限定されないが、てんかん、うつ病および不安神経症等の中枢神経状態；筋肉麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびむずむず脚症候群等の神経筋状態；疼痛；化学療法誘発性末梢神経障害；心房細動および心室細動等の心血管状態；多発性硬化症、神経系外傷および脳卒中に対する神経保護；ならびに掻痒症等の皮膚科的状態を含む。
本明細書で使用される場合、用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用されてよいか、または特定の病気もしくは状態が公知の原因病原体を有し得ず（そのため病因が未だ解明されていない）、したがって、未だ疾患として認識されないが、多かれ少なかれ特異的な症状のセットが臨床医によって同定された望ましくない状態または症候群としてのみ認識されているという点で異なっていてよい。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、故に、鏡像異性体、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得る他の立体異性形態を生み出し得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むようになっている。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されるか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分割されてよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書で記述されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、別段の定めがない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する、化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す、鏡像異性体を含む。鏡像異性体および立体異性体の構造および特性の詳細な記述については、例えば、Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)を参照されたい。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
置換基群における丸括弧および角括弧の使用は、本明細書において、スペースを節約するために使用される。したがって、置換基群における丸括弧の使用は、丸括弧内に囲まれた基が丸括弧に先行する原子に直接結合していることを指し示す。置換基群における角括弧の使用は、角括弧内に囲まれた基も丸括弧に先行する原子に直接結合していることを指し示す。
本明細書で使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１７．０ソフトウェアプログラムを使用するＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形態であり、ここで、本発明の化合物は、本明細書において、中心コア構造、例えば、ヘテロアリール置換スルホンアミド構造の誘導体として命名される。本明細書で用いられる複雑な化学名について、置換基群は、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を持つエチル骨格を含む。化学構造図において、十分な水素原子と結合して原子価を満たすと想定されている一部の炭素原子を除いて、すべての結合が同定されている。
「鏡像異性体」は、空間における異なる配置を有する２つの異なる異性形態で存在することができる不斉分子を指す。鏡像異性体を指定するまたは指すために使用される他の用語は、「立体異性体」（キラル中心周囲の異なる配列または立体化学を理由とするものであり、すべての鏡像異性体が立体異性体であるが、すべての立体異性体が鏡像異性体であるとは限らない）または「光学異性体」（純粋な鏡像異性体の光学活性を理由とするものであり、これは、平面偏光を異なる方向に回転させる異なる純粋な鏡像異性体の能力である）を含む。
本発明の鏡像異性体の絶対配置についての呼称「Ｒ」および「Ｓ」は、化合物の名称において接頭辞としてまたは接尾辞として現れてよく、それらは、ハイフンによって鏡像異性体名から分離されていてもまたはいなくてもよく、それらは、ハイフンでつながれていてもまたはいなくてもよく、それらは、丸括弧によって囲まれていてもまたはいなくてもよい。
標準的な化学文献記述の実践に準拠し、本明細書で使用される場合、構造（Ａ）において上記で例証される通りの実線の完全な結合および以下の例示的な構造（Ａ）によって例証される通りの破線の完全な結合は、置換基が、環平面に対してトランス配置であることを意味する。
Figure 2021535134
同じ様式で、下記の例示的な構造（Ａａ）および（Ａｂ）における結合は、環平面に対してシス配置である。
Figure 2021535134
標準的な化学文献記述の実践に準拠し、本明細書で使用される場合、構造（Ｂ）において以下で例証される通りの完全くさび形結合は、この結合によって環と結合された置換基、この場合Ｒ３０置換基が、二次元表示でページに例証されている通り、環平面の上にあることを意味し、構造（Ｂ）において以下で例証される通りの破線くさび形結合は、この結合によって環と結合された置換基、この場合Ｒ３１置換基が、二次元表示でページに示される通り、環平面の下にあることを意味する。
Figure 2021535134
標準的な化学文献記述の実践に準拠し、本明細書で使用される場合、構造（Ｃ）において以下で例証される通りの波形結合は、置換基、この場合Ｒ３０置換基が、環平面の下または環平面の上のいずれかにあることを指し示す。
Figure 2021535134
本明細書で描写されている式中、置換基との結合および／または分子断片を化合物の残りと連結させる結合は、環構造中の１つまたは複数の結合と交差しているとして示されてよい。これは、水素原子が当該原子に別段存在し得る限り、結合は、環構造を構成する原子のうちのいずれか１個に結合していてよいことを指し示す。構造中の特定の位置について特定の置換基が同定されていない場合、水素がその位置に存在する。例えば、下記の構造（Ｄ）において、Ｒ３０置換基を結合している結合は、原子価がそのような結合を可能にするものであるならば、Ｒ３１が結合している炭素を含む、炭素のいずれか上であることができる。
Figure 2021535134
「分割」または「分割すること」は、ラセミ化合物または本発明の化合物のラセミ混合物に言及して使用される場合、ラセミ化合物またはラセミ混合物の、その２つの鏡像異性形態（すなわち、（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）形態）への分離を指す。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、本明細書で使用される場合、一方の鏡像異性体が他方より過剰に存在する生成物を指し、各鏡像異性体のモル分率における絶対差として定義される。鏡像体過剰率は、典型的には、混合物中に存在する鏡像異性体の、他の鏡像異性体と比べたパーセンテージとして表現される。本発明の目的のために、本明細書で開示される方法によって調製された化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、（Ｓ）−鏡像異性体が、８０％より大きい、好ましくは９０％より大きい、より好ましくは９５％より大きい、最も好ましくは９９％より大きい鏡像体過剰率で存在する場合、対応する（Ｒ）−鏡像異性体「を実質的に含まない」とみなされる。
本明細書で使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１４．０ソフトウェアプログラムを使用するＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形態であり、ここで、本発明の化合物は、本明細書において、中心コア構造、例えば、ベンゼンスルホンアミド構造の誘導体として命名される。本明細書で用いられる複雑な化学名について、置換基群は、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を持つエチル骨格を含む。化学構造図において、十分な水素原子と結合して原子価を満たすと想定されている一部の炭素原子を除いて、すべての結合が同定されている。
したがって、発明の概要において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物［式中、
Figure 2021535134
 は、
Figure 2021535134
 であり、ｎは、１であり、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ１は、（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロフェニルであり、Ｒ２は、チアゾリルであり、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］、すなわち、下記の構造の化合物：
Figure 2021535134
 は、本明細書で５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドと命名される。
発明の実施形態
本発明の一態様は、発明の概要において上記で説明した通りの、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
ｎが、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０および必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８が、直接結合または必要に応じて置換されている直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
ｎが、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１が、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８が、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉａ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−スルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉａ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉｃ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉｄ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｄ）の化合物である。
この好ましい実施形態のうち、一実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｄ１）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉｄ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
から選択される式（Ｉｄ１）の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
式（Ｉｄ）の化合物についての上記の実施形態のうち、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｄ）の化合物である。
この好ましい実施形態のうち、一実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｄ２）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立して、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉｄ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド；および
５−クロロ−６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
から選択される式（Ｉｄ２）の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉｅ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｅ）の化合物である。
この好ましい実施形態のうち、一実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｅ１）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉｅ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
４−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
から選択される式（Ｉｅ１）の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
Ｒ２が必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉｅ）の化合物の上記の好ましい実施形態のうち、別の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｅ２）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド
から選択される式（Ｉｅ２）の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
Ｒ２が必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉｅ）の化合物の上記の好ましい実施形態のうち、別の好ましい実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｅ３）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドである式（Ｉｅ３）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
式（Ｉｅ）の化合物についての上記の実施形態のうち、別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｅ）の化合物である。
この好ましい実施形態のうち、一実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｅ４）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉｅ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
から選択される式（Ｉｅ３）の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
ｎが、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０および必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８が、直接結合または必要に応じて置換されている直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
ｎが、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１が、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているイソキノリニルであり、
Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８が、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021535134
 が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の式（Ｉｅ）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているイソキノリニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｅ）の化合物である。
この好ましい実施形態のうち、一実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2021535134
 であり、化合物が、下記の構造（Ｉｅ１）：
Figure 2021535134
 を有し、ここで、
ｎは、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているイソキノリニルであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素またはアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上記で定義されている通りであり、
Ｒ８は、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである、
式（Ｉｅ）の化合物である。
この実施形態のうち、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（イソキノリン−８−イルメチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されている、アリール、好ましくはフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。これらの必要に応じた置換基のうち、好ましい置換基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、（ジアルキルアミノ）メチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イルメチル、３−メチルアゼチジン−１−イル、（（シクロアルキルメチル）（アルキル）アミノ）メチル、３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル、および（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）メチルである。
この実施形態のうち、必要に応じた置換基は、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素との結合に対して、アリール上のオルトおよび／またはメタ位にある。
本発明の別の実施形態は、ｎが、１または２であり、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、ハロ、好ましくはフルオロで必要に応じて置換されている、５員Ｎ−ヘテロアリールまたは６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
上記で説明した通りの本発明の化合物、ならびに、特に上記で説明した通りの本発明の化合物における、
Figure 2021535134
 、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基について本明細書で説明されている任意の特異的な置換基の任意の実施形態は、他の実施形態および／または本発明の化合物の置換基と独立して組み合わさって、上記では具体的に説明されていない本発明の実施形態を形成し得ることが理解される。加えて、置換基のリストが、特定の実施形態および／または特許請求の範囲において、任意の特定の
Figure 2021535134
 、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基について開示されている場合には、１つまたは複数の置換基は、リストから削除され得ること、および残りの置換基のリストは、本発明の実施形態であるとみなされるであろうことが理解される。
本発明の別の実施形態は、電圧依存性ナトリウムチャネルを調節する際の試験化合物の効能を決定するのに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおける標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される賦形剤と、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む、医薬組成物である。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態を処置する方法であって、ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態が、てんかん、うつ病および不安神経症；筋肉麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびむずむず脚症候群等の神経筋状態；疼痛；化学療法誘発性末梢神経障害；心房細動および心室細動等の心血管状態；多発性硬化症、神経系外傷および脳卒中に対する神経保護；ならびに掻痒症等の皮膚科的状態から選択され、方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法である。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、疾患または状態が、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害であり、方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法である。
この態様の一実施形態では、てんかんまたはてんかん発作性障害は、光過敏性てんかん、自己誘発性失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠乏症候群、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウェスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナイトポーラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、全般てんかん熱性けいれん＋、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアから選択される。
この実施形態の一実施形態では、てんかんまたはてんかん発作性障害は、ドラベ症候群、点頭てんかん／ウェスト症候群、側頭葉てんかん、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、全般てんかん熱性けいれん＋および早期乳児てんかん性脳症から選択される。
本発明の別の態様は、哺乳動物細胞においてＮａＶ１．６を経由してイオン流束を減少させる方法であって、細胞を、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む、方法である。
本発明の別の態様は、哺乳動物において第２の電圧開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電圧開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、哺乳動物に、調節量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての上述されている通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法である。
この態様の一実施形態では、第１の電圧開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．６である。
この態様の別の実施形態では、第１の電圧開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．６であり、第２の電圧開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．５である。
この態様の別の実施形態では、第１の電圧開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．６であり、第２の電圧開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．１である。
本発明の化合物の具体的な実施形態を、本発明の化合物の調製においておよび実施例において以下でさらに詳細に記述する。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、哺乳動物、とりわけヒトにおいて、電圧依存性ナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６を経由して、イオン流束を調節する、好ましくは阻害する。任意のそのような調節は、イオン流束の部分的または完全な阻害または防止のいずれであるかにかかわらず、本明細書において時に「遮断」と称され、対応する化合物は「遮断薬」または「阻害剤」と称される。概して、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電圧依存性活性を阻害することによって電圧開口型ナトリウムチャネルの活性を下方に調節し、かつ／またはイオン流束等のナトリウムチャネル活性を防止することによって細胞膜全体にわたるナトリウムイオン流束を低減させるまたは防止する。
本発明の化合物は、電圧依存性ナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６を経由して、イオン流束を阻害する。本発明の化合物は、静止／閉状態に対する低親和性および不活性化状態に対する高親和性を有する、ナトリウムチャネルの状態または周波数依存性修飾因子である。これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記述されているものと同様に、チャネルのナトリウム伝導性細孔の内腔に位置する重複部位と相互作用する可能性が高い（Cestele, S., et al., op. cit.）。これらの化合物は、内腔の外側の部位と相互作用し、チャネル細孔を経由してナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有する可能性も高いことがある。
これらの結果のいずれも、最終的に、これらの化合物によって提供される全体的な治療利益の理由となり得る。
したがって、本発明の化合物は、電圧開口型ナトリウムチャネル阻害剤、好ましくはＮａＶ１．６阻害剤であり、したがって、異常な電圧依存性ナトリウムチャネル生物活性、好ましくは異常なＮａＶ１．６活性の結果である、または電圧依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節によって改善し得る、すべてのヒト疾患および状態を含む、哺乳動物、好ましくはヒト、および他の生物における、疾患および状態、好ましくはてんかんおよび／またはてんかん発作性障害を処置するために有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、発明の概要において上記で説明した通りの、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、異常な電圧依存性ＮａＶ１．６生物活性の結果である、またはＮａＶ１．６生物活性の調節、好ましくは阻害によって改善し得る、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患および状態を処置するために有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１よりもＮａＶ１．６を選択的に阻害する。
本明細書で定義されている通り、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患、障害または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害を含むがこれらに限定されない。そのようなてんかんおよび／またはてんかん発作性障害は、光過敏性てんかん、自己誘発性失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠乏症候群、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウェスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナイトポーラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、全般てんかん熱性けいれん＋、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアを含むがこれらに限定されない。
したがって、本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．６の活性によって関連付けられる疾患または状態の処置のための、化合物、医薬組成物、ならびに化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
ＮａＶ１．６イオン流束を阻害する際の本発明の化合物の一般的な値は、生物学的アッセイの項で後述するアッセイを使用して決定することができる。代替として、ヒトにおける状態および疾患を処置する際の化合物の一般的な値は、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害を処置する際の化合物の効能を実証するための業界標準の動物モデルにおいて確立され得る。官能試験によって評価され得る、長期間にわたって再現性のある感覚欠陥をもたらすヒトてんかん状態の動物モデルが開発されている。
例えば、発作またはてんかん様活動の傾向を評価するために多くのげっ歯類モデルが開発されている（Klein, B.R. et al.,(2016), "Models Currently in Active Use. In:Epilepsy Therapy Screening Program", Vol. 2016, National Institute ofNeurological Disorders and Stroke）。これらは、発作を誘発する急性化学的または電気的傷害、および発作を起こしやすい動物を作製する慢性化学的または遺伝的傷害を含む。これらのモデルを使用して、発作活動を促進または防止する化合物の相対能力を決定することができる。最大電気ショック発作（ＭＥＳ）アッセイおよび６ヘルツ精神運動発作試験（６Ｈｚ）は、抗けいれん薬の介入を評価するために使用される急性傷害発作アッセイの２つの例である（Suzuki,F. et al., Neuroscience (1995), Vo. 64, pp. 665-674；Barton, M.E. et al.,Epilepsy Research (2001), Vol. 47, pp. 217-227）。いずれのアッセイも、急性発作を引き起こすために角膜または耳に置かれた電極で適用される電気的傷害を伴う。急性発作は、化学的に、例えば、けいれん誘発薬エーテル化合物フルロチルの投与によって、誘発されてもよい（Makinson,C.D. et al., Exp. Neurol. (2016), Vol. 275, Pt 1, pp. 46-58）。
遺伝性てんかんは、複数の電圧開口型ナトリウムチャネル遺伝子を含む多くの異なった遺伝子と関連しているとされてきた。ヒト患者において同定された突然変異を抱える、遺伝子改変されたマウスを作製することができる。いくつかの場合において、これらの遺伝子改変は、遺伝的変異が最初に同定されたヒト患者とよく似た挙動をする動物をもたらす。変異マウスを使用して、抗けいれん薬介入を試験することができる。そのような実験は、自発性発作の防止を伴うことができ、野生型マウスにおいて用いられるものと同様の発作を引き起こす刺激を活用してよい。乳児重症ミオクロニーてんかんまたはドラベ症候群としても公知である早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）の動物モデルは、ＮａＶ１．１電圧開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子を突然変異させることによって作製されたものである（Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149）。ＥＩＥＥ１３のモデルは、同様に、ＮａＶ１．６電圧開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ６Ａ遺伝子を突然変異させることによって作製されたものである（Wagnon,J.L. et al., Human Molecular Genetics(2014)）。これらのマウス株はいずれも、臨床患者集団において有用であることが分かるかもしれない潜在的な治療介入を評価する機会を提供する（Martin,M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834；およびMartin, M.S. etal., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899）。
本発明は、治療剤として有用であるＮａＶ１．６阻害剤の同定のための多くの異なる手段を容易に行える。ＮａＶ１．６阻害剤の同定は、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して、例えば、電流を測定し、膜電位を測定し、イオン流束（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）を測定し、ナトリウム濃度を測定し、第２のメッセンジャーおよび転写レベルを測定し、例えば、電圧感受性色素、放射性トレーサーおよびパッチクランプ電気生理学を使用して、評価することができる。
１つのそのようなプロトコールは、ナトリウムチャネルの活性を調節し、それにより、それを調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として同定する能力についての、化学剤のスクリーニングを伴う。
Bean et al., J. General Physiology (1983),83:613-642、およびLeuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54において記述されている典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用して、チャネルの挙動を研究する。そのような技術は、当業者に公知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネル挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための低または中スループットアッセイに発展し得る。
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択における重要な考慮事項である。数十万種の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低スループット手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合には、限られた数の化合物間の重要な差異を同定するためには、低スループットで十分である。多くの場合、特異的なナトリウムチャネル調節化合物を同定するためには、アッセイの種類を組み合わせることが必要となるであろう。
パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴付けのための黄金律として認められており、Bean et al., op. cit.およびLeuwer, M., et al., op. cit.において記述されている通りである。１日当たり２〜１０の化合物を比較することができる手動低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日当たり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）での自動中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための最近開発されたシステム、および１日当たり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）での自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）製の技術がある。
１つの自動パッチクランプシステムは、創薬速度を加速させるために平坦電極技術を利用する。平坦電極は、高抵抗の細胞接着シール、続いて、従来の記録に匹敵する安定な低ノイズの全細胞記録を実現することができる。好適な機器は、パッチエクスプレス７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。接着細胞および懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む様々な細胞系および培養技術は、シール成功率および安定性でランク付けされている。高レベルの関連性のあるナトリウムイオンチャネルを安定的に発現している不死化細胞（例えば、ＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度懸濁培養に適合し得る。
開状態、閉状態もしくは静止状態等のチャネルの特異的な状態を遮断する、または開から閉、閉から静止もしくは静止から開への移行を遮断する、化合物を調査員が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は概して、そのようなアッセイに精通している。
結合アッセイも利用可能である。設計は、Ｅｖｏｔｅｃ ＯＡＩ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な伝統的な放射性フィルターベースの結合アッセイまたは共焦点ベースの蛍光システムを含み、これらはいずれもＨＴＳである。
放射流束アッセイを使用することもできる。このアッセイにおいて、チャネルは、ベラトリジンまたはアコニチンで開くように刺激され、毒素で安定した開状態に保持され、チャネル遮断薬はイオン流入を防止するそれらの能力によって同定される。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジニウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞におけるプラッシュプレートおよびサイトスター−Ｔプレートは分離ステップを回避し、ＨＴＳに好適である。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳ適性に前進させた。アッセイの機能的側面を理由として、情報含有量は適度に良好である。
さらに別のフォーマットでは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分配を測定する。この方法は、膜電位変化を減速させることに限定される。化合物の蛍光バックグラウンドによっていくつかの問題が生じ得る。試験化合物は、細胞膜の流動性に直接影響を与え、細胞内色素濃度の増大につながることもある。やはり、アッセイの機能的側面を理由として、情報含有量は適度に良好である。
ナトリウム色素を使用して、チャネルを経由するナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高い情報含有量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定するであろう。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用して、Ｎａ流入を測定することができ、いずれもＮａ応答性色素である。これらをＦＬＩＰＲ機器と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、文献においてこれまでに記述されていない。カルシウム色素もこのフォーマットにおいて潜在性を有し得る。
別のアッセイでは、Ｎａ流入を直接遮断する試験化合物の能力を測定するために、ＦＲＥＴベースの電圧センサーを使用する。市販のＨＴＳシステムは、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）を含み、これは、同じくＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ色素と併せて使用されてよい。このアッセイは、電圧変化に対する１秒未満の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子の要件はない。アッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのやや安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＦＲＥＴ色素と併せて用いる。本明細書で開示される化合物を試験する他の方法も、当業者に容易に公知かつ利用可能である。
これらの結果は、試験化合物とナトリウムチャネルとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析のための基礎を提供する。試験化合物のコア構造上のある特定の置換基は、より強力な阻害化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、当業者が、治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために現在用い得る、ツールの１つである。
次いで、そのようにして同定された調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を、目的のナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６の活性に関連する疾患または状態を処置する際に、それらが最小の有害事象で有用であるか否かを決定するために、様々なｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて試験する。生物学的アッセイの項で後述するアッセイは、本化合物の生物活性を評価する際に有用である。
典型的には、本発明の化合物の効能は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表現され、これは、具体的な期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を実現するために必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的化合物は、本明細書で記述されているパッチ電圧クランプＮａＶ１．６電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル濃度未満から１０ナノモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を実証している。
本発明の代替的な使用では、本発明の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ研究において、比較目的のための例示的な作用物質として使用して、本明細書で開示される種々の疾患の処置またはそれらからの保護において同じく有用な他の化合物を見つけることができる。
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＮａＶ１．６活性を阻害することであって、その方法が、哺乳動物、好ましくはヒトに、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップ、または前記生体試料を、それらと接触させるステップを含む、阻害することに関する。用語「生体試料」は、本明細書で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＮａＶ１．６活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。そのような目的の例は、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価を含むがこれらに限定されない。
その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての、発明の概要において上記で説明した通りの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに／あるいは、薬学的に許容される賦形剤と、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、発明の概要において上記で説明した通りの本発明の１つまたは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む、本明細書で記述されている医薬組成物は、哺乳動物において、電圧開口型ナトリウムチャネル活性、好ましくはＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態の処置のための医薬の調製において使用され得る。
本発明の医薬組成物および投与
本発明は、本明細書で開示される本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合に、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害等のナトリウムチャネル媒介性疾患を処置するために、電圧依存性ナトリウムチャネルを経由してイオン流束を調節する、好ましくは阻害するのに有効な量で含む、組成物に関する。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の、純粋な形態でまたは適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための作用物質の認められている投与モードのいずれかを介して行うことができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア剤およびエアロゾル剤等、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化されてよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣内および鼻腔内を含む。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有される活性成分が、患者への組成物の投与時にバイオアベイラブルであるように製剤化される。対象または患者に投与されることになる組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は、単一の投薬量単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬量単位を保持してよい。そのような剤形を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者には明らかであろう、例えば、The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、目的の疾患または状態の処置のために、治療有効量の、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有することになる。
本明細書で有用な医薬組成物は、組成物を受けている個体に有害な抗体の生成をそれ自体が誘発しない任意の医薬作用物質を含み、必要以上の毒性なしに投与され得る、任意の好適な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体も含有する。薬学的に許容される担体は、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノール等の液体を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤および他の賦形剤についての徹底的な議論は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. currentedition)において提示されている。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様では、担体は、組成物が、例えば錠剤または散剤形態であるように、粒子状である。担体は、液体であってよく、組成物は、例えば吸入投与において有用な、例えば経口シロップ剤、注射液またはエアロゾル剤である。
経口投与が意図されている場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体形態のいずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態は、本明細書で固体または液体のいずれかとみなされる形態内に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウエハー剤等の形態に製剤化されてよい。そのような固体組成物は、典型的には、１つまたは複数の不活性希釈剤または可食性担体を含有することになる。加えて、下記のうちの１つまたは複数が存在してよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン等の結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリン等の賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、トウモロコシデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロースまたはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料等の香味剤；および着色剤。
医薬組成物が、カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油等の液体担体を含有し得る。
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与が意図されている場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤および香味増強剤のうちの１つまたは複数を含有する。注射によって投与されることが意図されている組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤のうちの１つまたは複数が含まれてよい。
本発明の液体医薬組成物は、液剤、懸濁剤または他の類似形態のいずれであるかにかかわらず、下記のアジュバントのうちの１つまたは複数を含んでよい：滅菌希釈剤、例を挙げると、注射用水、生理食塩溶液、好ましくは生理的食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒として役立ち得る合成モノもしくはジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート化剤；アセテート、シトレートまたはホスフェート等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性の調整のための作用物質。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入され得る。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌である。
非経口または経口投与のいずれかが意図されている本発明の液体医薬組成物は、好適な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中に少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与が意図されている場合、この量は、組成物の重量の０．１から約７０％の間で変動してよい。好ましい経口医薬組成物は、約４％から約５０％の間の本発明の化合物を含有する。本発明に従う好ましい医薬組成物および調製物は、非経口投薬量単位が、本発明の希釈前に、０．０１から１０重量％の間の化合物を含有するように調製される。
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されていてよく、この場合には、担体は、適宜、液剤、乳剤、軟膏剤またはゲル剤基剤を含んでよい。基剤は、例えば、下記のうちの１つまたは複数を含んでよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコール等の希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤。局所投与用の医薬組成物中に、増粘剤が存在してよい。経皮投与が意図されている場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含んでよい。局所製剤は、約０．１から約１０％ｗ／ｖ（単位体積重量）の濃度の本発明の化合物を含有してよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で溶融して薬物を放出する坐剤の形態での、直腸投与が意図されていてよい。直腸投与用の組成物は、好適な非刺激性賦形剤として脂肪性基剤を含有してよい。そのような塩基は、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬量単位の物理的形態を修飾する種々の材料を含んでよい。例えば、組成物は、活性原料の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含んでよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、シェラックおよび他の腸溶コーティング剤から選択されてよい。代替として、活性原料は、ゼラチンカプセル内に包まれていてよい。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と結合し、それにより、化合物の送達を助けることができる作用物質を含んでよい。この能力で作用し得る好適な作用物質は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与され得る投薬量単位からなってよい。エアロゾル剤という用語は、コロイド的性質のものから、加圧パッケージからなるシステムにまで及ぶ様々なシステムを表示するために使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるもの、または活性原料を分注する好適なポンプシステムによるものであってよい。本発明の化合物のエアロゾル剤は、活性原料を送達するために、単相、二相または三相系で送達されてよい。エアロゾル剤の送達は、必要な容器、活性化因子、弁、サブ容器等を含み、これらが一緒にキットを形成してよい。当業者ならば、必要以上の実験をすることなく、好ましいエアロゾル剤を決定し得る。
本発明の医薬組成物は、薬学分野において周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、溶液を形成するために本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることによって調製することができる。均質溶液または懸濁液の形成を容易にするために、界面活性剤を添加してよい。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解または均質懸濁を容易にするために、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、これは、用いられる具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用長さ；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与のモードおよび時間；排泄率；薬物組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに療法を受けている対象を含む、様々な要因に応じて変動することになる。概して、治療有効１日用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物について）約０．００１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）までであり、好ましくは、治療有効用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物について）約０．０１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）までであり、より好ましくは、治療有効用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物について）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）までである。
本明細書で提供される有効用量の範囲は、限定を意図されておらず、好ましい用量範囲を表す。しかしながら、最も好ましい投薬量は、関連技術分野の当業者によって理解されるおよび決定可能であるように、個々の対象に合わせられる（例えば、Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19th edition,Merck and Co., Rahway, N.J., 2011；Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw-Hill2011；Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacologyand Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore,MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985)；Osolcial., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, current edition, MackPublishing Co., Easton, PA；Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appletonand Lange, Norwalk, CT (1992)を参照されたい）。
各処置に必要とされる総用量は、複数回用量によってまたは単回用量で、所望ならばその日中に投与され得る。概して、処置は、化合物の最適用量未満である、より小さい投薬量で開始される。その後、その状況下での最適効果に到達するまで、投薬量を少しずつ増大させる。診断用医薬化合物または組成物を、単独で、または、病理を対象としたもしくは病理の他の症状を対象とした他の診断法および／もしくは医薬品と併せて、投与することができる。本発明の化合物および／または組成物の投与のレシピエントは、哺乳動物等の任意の脊椎動物であることができる。哺乳動物の中でも、好ましいレシピエントは、霊長目（ヒト、類人猿およびサルを含む）、Ａｒｔｅｒｉｏｄａｃｔｙｌａ（ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、Ｒｏｄｅｎｔａ（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、Ｌａｇａｍｏｒｐｈａ（ウサギを含む）およびＣａｒｎｉｖｏｒａ（ネコおよびイヌを含む）の哺乳動物である。鳥類の中でも、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。
局所的適用では、有効量の本発明に従う医薬組成物を、処置される末梢ニューロンに隣接する標的エリア、例えば、皮膚表面、粘膜等に投与することが好ましい。この量は、概して、使用が診断用、予防用または治療用のいずれであるかにかかわらず処置されるエリア、症状の重症度、および用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、適用１回当たり約０．０００１ｍｇから約１ｇまでの本発明の化合物の範囲となる。好ましい局所調製物は、軟膏剤であり、ここで、軟膏剤基剤１ｃｃ当たり約０．００１から約５０ｍｇの活性原料が使用される。医薬組成物を、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば、裏装（backing）、活性化合物レザバー、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。そのような経皮パッチは、連続的な脈動を提供するために、または所望される通りに本発明の化合物の送達の要求に応じて、使用されてよい。
本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与後に、活性原料の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤化することができる。制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングされたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号および同第４，３２６，５２５号において、ならびにP. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997)において記されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の組成物は、局部、全身および鼻から脳の医学的療法のために、鼻腔内薬物送達系を経由して送達することもできる。Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（ＣＰＤ）（商標）技術、伝統的な鼻スプレーボトル、吸入器またはネブライザーは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることにより、薬物の有効な局部および全身送達を提供することが当業者に公知である。
本発明は、ヒトまたは動物の雌への投与に好適な、膣内シェルまたはコア薬物送達デバイスにも関する。デバイスは、ポリマーマトリックス中の、シースによって囲まれた活性医薬品原料で構成されてよく、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５００１６号において記述されている通りのテストステロンを適用するために使用されるデバイスと同様に、毎日実質的にゼロ次のパターンで化合物を放出することができる。
眼球送達のための現在の方法は、局所投与（点眼剤）、結膜下注射、眼周囲注射、硝子体内注射、外科的移植片およびイオントフォレーシス（小さい電流を使用して、イオン化された薬物を生体組織の中へおよびそれを通って輸送する）を含む。当業者ならば、最も適している賦形剤を、安全かつ有効な眼内投与のための化合物と組み合わせるであろう。
最も好適な経路は、処置されている状態の性質および重症度によって決まることになる。当業者は、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸等）、剤形、好適な医薬賦形剤およびそれを必要とする対象への化合物の送達に関連性のある他の事柄を決定することにも精通している。
併用療法
本発明の化合物は、有用に、電圧開口型ナトリウムチャネル活性に関連する疾患および状態の処置において、本発明の１つもしくは複数の他の化合物または１つもしくは複数の他の治療剤と、またはそれらの任意の組合せとして、組み合わせられてよい。例えば、本発明の化合物は、
・ アヘン剤鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
・ 非アヘン剤鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、サリチル酸（例えば、アスピリン）、
・ 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク、
・ 抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリン、
・ 抗うつ薬、例を挙げると、三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（despramine）、イミプラミンおよびノルトリプチリン、
・ ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブ、
・ アルファアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニルおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・ バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（theamylal）およびチオペンタール、
・ タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・ セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン、
・ ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（buproprion）、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン（hydroxybuproprion）、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、とりわけ、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例を挙げると、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩薬鎮静薬／抗不安薬、
・ デュアルセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例を挙げると、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン、
・ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例を挙げると、ドネペジル、
・ ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例を挙げると、オンダンセトロン、
・ 代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
・ 局部麻酔薬、例を挙げると、メキシレチンおよびリドカイン、
・ コルチコステロイド、例を挙げると、デキサメタゾン、
・ 抗不整脈薬（antiarrhythimics）、例えば、メキシレチンおよびフェニトイン、
・ ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・ カンナビノイド、
・ バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（resinferatoxin））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
・ 鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラールフェナゾン、
・ 抗不安薬、例を挙げると、ベンゾジアゼピン、
・ 抗うつ薬、例を挙げると、ミルタザピン、
・ 外用剤（例えば、リドカイン、カプサイシン（capsacin）およびレシニフェラトキシン（resiniferotoxin））、
・ 筋弛緩薬、例を挙げると、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフェナドリン（orphrenadine）、
・ 抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト、
・ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
・ ５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
・ ＰＤＥＶ阻害剤、
・ Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・ アルファ−２−デルタリガンド、
・ プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
・ ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・ ５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびに
・ ５−ＨＴ３アンタゴニスト
を含むがこれらに限定されない他の治療剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは別個に投与されてよい。
本明細書で使用される場合、「組合せ」は、本発明の１つまたは複数の化合物および本発明の１つもしくは複数の他の化合物または１つもしくは複数の追加の治療剤の任意の混合物または順列を指す。文脈上特に明らかにされない限り、「組合せ」は、本発明の化合物の、１つまたは複数の治療剤との同時または順次送達を含み得る。文脈上特に明らかにされない限り、「組合せ」は、別の治療剤を加えた本発明の化合物の剤形を含んでよい。文脈上特に明らかにされない限り、「組合せ」は、別の治療剤を加えた本発明の化合物の投与経路を含んでよい。文脈上特に明らかにされない限り、「組合せ」は、別の治療剤を加えた本発明の化合物の製剤を含んでよい。剤形、投与経路および医薬組成物は、本明細書で記述されているものを含むがこれらに限定されない。
部品のキット
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を含有するキットも提供する。キットは、てんかんの処置および本明細書で開示される他の有用性のための、電圧開口型ナトリウムチャネル、好ましくはＮａＶ１．６の活性を阻害するための医薬組成物の使用についての使用説明書も含む。好ましくは、商品パッケージは、１または複数単位用量の医薬組成物を含有することになる。例えば、そのような単位用量は、静脈内注射の調製に十分な量であってよい。光および／または空気感受性である化合物は、特別なパッケージングおよび／または製剤を必要とし得ることが、当業者には明白であろう。例えば、光を通さない、かつ／または周囲空気との接触から密閉された、かつ／または好適なコーティングもしくは賦形剤を用いて製剤化された、パッケージングが使用され得る。
本発明の化合物の調製
下記の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとしての、式（Ｉ）の化合物を作製するための方法を例証するものである。
当業者ならば、同様の方法によってまたは当業者に公知の方法によって本発明の化合物を作製することができるであろうことも理解される。当業者ならば、後述するのと同様の様式で、以下で具体的には例証されない本発明の他の化合物を、適切な出発成分を使用することおよび合成のパラメーターを随時修正することによって作製することができるであろうことも理解される。単純な官能基転換（例えば、Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2ndedition (Wiley, 1999)を参照）は、当業者に公知の方法によって達成できることも理解されるであろう。概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ等の供給源から得られ得るか、または当業者に公知の情報源に従って合成され得る（例えば、Smith,M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)を参照）か、または本明細書で記述されている通りに調製され得る。
下記の記述では、描写されている式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与が安定化合物をもたらす場合にのみ、容認できることも理解される。
後述するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要がある場合があることも、当業者には分かるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための好適な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための好適な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトのための好適な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸のための好適な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に公知のおよび本明細書で記述されている通りの標準的な技術に従って、付加または除去され得る。
保護基の使用は、Greene, T.W. and P.G.M. Wuts,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (latest edition), Wileyにおいて詳細に記述されている。保護基は、ワング樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
本発明の化合物のそのような保護された誘導体は、それ自体では薬理活性を保有しないことがあるが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることも、当業者には分かるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記述され得る。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有してよく、故に、ラセミ体、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在することができる。特異的な鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、適切なキラル出発物質を利用することによって調製され得る。代替として、式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性混合物またはラセミ混合物は、それらのそれぞれの鏡像異性体またはジアステレオ異性体に分割されてよい。本明細書で記述されている通りの式（Ｉ）の化合物または本明細書で調製される中間体のジアステレオ異性混合物またはラセミ混合物の分割のための方法は、当技術分野において周知である（例えば、E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds;John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7、およびその中で列挙される参考文献）。結晶化（例えば、優先結晶化、添加物の存在下での優先結晶化）、ラセミ体の不斉転換、化学的分離（例えば、ジアステレオマー塩混合物等のジアステレオマーの形成および分離または他の分割剤の使用；複合体および包接化合物を介する分離）、速度論的分割（例えば、酒石酸チタン触媒を用いて）、酵素的分割（例えば、リパーゼ媒介）およびクロマトグラフ分離（例えば、キラル固定相および／もしくは擬似移動床技術を用いるＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィーおよび関連技術）等の好適なプロセスは、適用され得る例のうちの一部である（例えば、T.J.Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872を参照）。
式（Ｉ）の化合物の調製
概して、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘ１およびＸ２は、各出現において、独立して、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されない：
反応スキーム１
Figure 2021535134
式（１０１）、（１０２）、（１０３）、（１０４）、（１０５）および（１０６）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム１で上述されている通りに調製される：
式（１０１）の化合物を、式（１０２）のハロゲン化スルホニル化合物と、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれらに限定されない極性非プロトン性溶媒の使用等であるがこれに限定されない標準的な反応条件下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウム等であるがこれらに限定されない塩基の存在下、約−７８℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から１８時間にわたって反応させて、式（１０３）の化合物を生じさせる。
加えて、Ｚ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）であり、代替保護基が所望される事例では、Ｚ１は、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸等であるがこれに限定されない酸を、０℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から５時間にわたって使用して、除去することができる。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等であるがこれらに限定されない極性非プロトン性溶媒を、重炭酸ナトリウム等であるがこれに限定されない塩基および４−メトキシベンジルクロリド等であるがこれに限定されない好適な保護基前駆体の存在下、０℃から６５℃の間の温度で、３０分間から５時間にわたって添加することによって、代替保護基を結果として生じた化合物に添加することができる。結果として生じた式（１０３）の化合物を、合成の次のステップで使用することができる。
次いで、式（１０３）の化合物を、アミン化合物（１０５）と、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれらに限定されない極性非プロトン性溶媒を使用し、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは炭酸カリウム等であるがこれらに限定されない塩基を使用して、０℃から１３０℃の間の温度で、約３０分間から２４時間にわたってカップリングして、式（１０６）の化合物を生じさせる。
並行して、式（１０５）の化合物を合成する必要があれば、メタノール、エタノールおよび／または水等であるがこれらに限定されない極性溶媒を使用すること等であるがこれに限定されない標準的な触媒水素化反応条件下、濃水酸化アンモニウム溶液等であるがこれに限定されない塩基性溶液の存在下、ラネーニッケル等であるがこれに限定されない触媒を、Ｈ２ガス等であるがこれに限定されない還元剤（reductant）の存在下、約０℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から７２時間にわたって使用して、ニトリル化合物（１０４）を式（１０５）のアミン化合物に変換する。代替として、ある特定の事例では、触媒水素化は、塩基の非存在下で行うことができる。
式（１０６）の化合物を、トリフルオロ酢酸または塩酸等であるがこれらに限定されない酸により、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術（例えば、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー）によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘ１は、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｘ２およびＸ３は、各出現において、独立して、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されず、Ｚ２は、チオール保護基、例えば、ベンジルであるがこれに限定されない：
反応スキーム２
Figure 2021535134
式（２０１）、（２０２）、（２０３）、（２０４）、（２０５）、（２０６）、（２０７）および（２０８）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム２で上述されている通りに調製される：
式（２０１）の化合物を、式（２０２）のチオール化合物と、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒の使用等であるがこれに限定されない標準的なチオールカップリング反応条件下、水素化ナトリウム等であるがこれに限定されない塩基の存在下、約０℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から１２時間にわたって反応させて、式（２０３）の化合物を発生させる。
次いで、式（２０３）の化合物を、アセトニトリル／水／酢酸等であるがこれらに限定されない極性プロトン性溶媒または溶媒系中、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（または１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）等であるがこれに限定されない酸化剤を使用して、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（２０４）の化合物を発生させることができる。
式（２０４）の化合物を、式（２０５）のアミン化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム等であるがこれに限定されない塩基を使用して、０℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から２時間にわたって反応させて、式（２０６）の化合物を発生させる。
式（２０６）の化合物を、式（２０７）のアミン化合物と、トルエン等であるがこれに限定されない溶媒、炭酸セシウム等であるがこれに限定されない塩基、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等であるがこれに限定されないパラジウム触媒、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等であるがこれに限定されない有機リン化合物を使用して、周囲温度から１００℃の間の温度で、３０分間から１２時間にわたって反応させる。
式（２０８）の化合物を、塩化水素またはトリフルオロ酢酸等であるがこれらに限定されない酸により、酢酸エチルまたはジクロロメタン等であるがこれらに限定されない溶媒中、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術（例えば、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー）によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘ１は、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されない：
反応スキーム３
Figure 2021535134
式（３０１）、（３０２）および（３０３）の化合物は、当業者に公知の方法に従ってまたは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム３で上述されている通りに調製される：
メタノール等であるがこれに限定されない極性溶媒を使用すること等であるがこれに限定されない標準的な触媒水素化反応条件下、濃水酸化アンモニウム溶液等であるがこれに限定されない塩基性溶液の存在下、ラネーニッケル等であるがこれに限定されない触媒を、Ｈ２ガス等であるがこれに限定されない還元剤の存在下、約０℃から周囲温度の間の温度で、約１から１２時間にわたって使用して、式（３０２）の化合物を生じさせ、式（３０１）のニトリル化合物を式（３０２）のアミン化合物に変換した。
式（３０２）の化合物を、スルホンアミド化合物（３０３）と、ジオキサン、２−メチルブタン−２−オールまたはテトラヒドロフラン等であるがこれらに限定されない無水溶媒中、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）または［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート等であるがこれらに限定されない触媒を使用して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であるがこれに限定されない塩基の存在下、周囲温度から９０℃の間の温度で、３０分間から１２時間にわたって反応させて、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘ１は、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｘ２およびＸ３は、各出現において、独立して、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されず、Ｚ２は、チオール保護基、例えば、ベンジルであるがこれに限定されない：
反応スキーム４
Figure 2021535134
式（４０１）、（４０２）、（４０３）、（４０４）、（４０５）、（４０６）、（４０７）、（４０８）および（４０９）の化合物は、当業者に公知の方法に従ってまたは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム４で上述されている通りに調製される：
式（４０１）の化合物を、式（４０２）のチオール化合物と、ジオキサン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒の使用等であるがこれに限定されない標準的な反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であるがこれに限定されない塩基の存在下、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等であるがこれに限定されない有機リン化合物およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等であるがこれに限定されないパラジウム触媒を使用して、約０℃から還流の間の温度で、約３０分間から２０時間にわたって反応させて、式（４０３）の化合物を発生させる。
次いで、式（４０３）の化合物を、アセトニトリル／水／酢酸等であるがこれらに限定されない極性プロトン性溶媒または溶媒系中、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（または１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）等であるがこれに限定されない酸化剤を使用して、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（４０４）の化合物を発生させることができる。
式（４０４）の化合物を、式（４０５）のアミン化合物と、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等であるがこれに限定されない塩基を使用して、−７８℃の温度で、３０分間から１８時間にわたって反応させて、式（４０６）の化合物を発生させる。
加えて、Ｚ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）であり、代替保護基が所望される事例では、Ｚ１は、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸等であるがこれに限定されない酸を、０℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から５時間にわたって使用して、除去することができる。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等であるがこれらに限定されない極性非プロトン性溶媒を、重炭酸ナトリウム等であるがこれに限定されない塩基および４−メトキシベンジルクロリド等であるがこれに限定されない好適な保護基前駆体の存在下、０℃から６５℃の間の温度で、３０分間から５時間にわたって添加することによって、代替保護基を結果として生じた化合物に添加することができる。結果として生じた式（４０６）の化合物を、合成の次のステップで使用することができる。
並行して、式（４０８）の化合物を合成する必要があれば、メタノール、エタノールおよび／または水等であるがこれらに限定されない極性溶媒を使用する等であるがこれに限定されない標準的な触媒水素化反応条件下、濃水酸化アンモニウム溶液等であるがこれに限定されない塩基性溶液の存在下、ラネーニッケル等であるがこれに限定されない触媒を、Ｈ２ガス等であるがこれに限定されない還元剤の存在下、約０℃から周囲温度の温度で、約３０分間から７２時間にわたって使用して、式（４０７）のニトリル化合物を式（４０８）のアミン化合物に変換する。代替として、ある特定の事例では、触媒水素化は、塩基の非存在下で行うことができる。
式（４０６）の化合物を、式（４０８）のアミン化合物と、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれらに限定されない溶媒およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等であるがこれらに限定されない塩基を使用して、周囲温度から１３０℃の間の温度で、３０分間から１８時間にわたって反応させて、式（４０９）の化合物を得る。
化合物（４０９）を、トリフルオロ酢酸等であるがこれに限定されない酸により、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等であるがこれらに限定されない溶媒中、約０℃から還流の間の温度で、３０分間から１８時間にわたって処理して、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
ある特定の条件下では、式（４０６）および（４０８）の上記のクロスカップリングが、式（４０９）の化合物の代わりに式（Ｉ）の化合物を生じさせることになる。これらの事例では、式（Ｉ）の化合物を、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘは、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されない：
反応スキーム５
Figure 2021535134
式（５０１）、（５０２）、（５０３）、（５０４）および（５０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム５で上述されている通りに調製される：
テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム等であるがこれに限定されないグリニャール試薬、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれに限定されないアルデヒド代用物、および水中ヒドロキシルアミン塩酸塩等であるがこれに限定されない極性プロトン性溶媒中アミンを使用する等であるがこれらに限定されない標準的な反応条件下、約０℃から周囲温度の間の温度で、約１から１６時間にわたって、式（５０２）の化合物を生じさせて、式（５０１）の化合物を式（５０２）のオキシム化合物に変換した。
式（５０２）の化合物を、水素化アルミニウムリチウム等であるがこれに限定されない水素化物により、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない溶媒を使用して、約０℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から１６時間にわたって還元して、式（５０３）の化合物を発生させる。
式（５０３）の化合物を、スルホンアミド化合物（５０４）と、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれらに限定されない無水溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であるがこれに限定されない塩基の存在下、周囲温度から１３０℃の間の温度で、３０分間から１８時間にわたって反応させて、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、Ｚ１が、式（５０５）の化合物に示される通りアミン保護基である場合、アミン保護基を、トリフルオロ酢酸または塩酸等であるがこれらに限定されない酸により、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
代替として、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム６で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり、
Figure 2021535134
 、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要において上述されている通りであり、Ｘ２は、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１は、窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれに限定されない：
反応スキーム６
Figure 2021535134
式（６０１）、（６０２）、（６０３）、（６０４）および（６０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム６で上述されている通りに調製される：
式（６０１）の化合物を、式（６０２）のハロゲン化スルホニル化合物と、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない溶媒の使用等であるがこれに限定されない標準的な反応条件下、ピリジン等であるがこれに限定されない塩基の存在下、約０℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から７２時間にわたって反応させて、式（６０３）の化合物を発生させる。
次いで、式（６０３）の化合物を、限定されないが例えば、酢酸等であるがこれに限定されない酸および鉄粉等であるがこれに限定されない還元剤により、約周囲温度から６０℃の間の温度で処理して、式（６０４）の化合物を発生させることができる。
結果として生じた式（６０４）のアミン化合物を、式（６０５）のアルデヒド化合物と、トリフルオロ酢酸等であるがこれに限定されない酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等であるがこれに限定されない水素化物の使用等を含むがこれらに限定されない標準的な還元的アミノ化条件下、約０℃から周囲温度の温度で、３０分間から１時間にわたって反応させて、式（Ｉ）の化合物を発生させ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
発明の実施形態において上述されている通りの式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物は、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム７で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、ｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物について発明の実施形態において上述されている通りであり、Ｒ５ａは、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各出現において、独立して、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１は、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されず、Ｚ２は、チオール保護基、例えば、ベンジルであるがこれに限定されない：
反応スキーム７
Figure 2021535134
式（７０１）、（７０２）、（７０３）、（７０４）、（７０５）、（７０６）、（７０７）、（７０８）、（７０９）、（７１０）、（７１１）および（７１２）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉ）の化合物は、次の通り、反応スキーム７で上述されている通りに調製される：
ｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエン等であるがこれらに限定されない溶媒混合物ならびにジフェニルリン酸アジド等であるがこれに限定されないアジド化合物を、約周囲温度から９０℃の間の温度で、約３０分間から４時間にわたって使用して、式（７０２）の化合物を発生させて、式（７０１）をカルボン酸化合物を式（７０２）の保護されたアミン化合物に変換する。
標準的な鈴木・宮浦クロスカップリング条件下、トルエンおよび水等であるがこれらに限定されない溶媒混合物、メチルボロン酸等であるがこれに限定されないボロン酸化合物、ならびに三塩基性リン酸カリウム等であるがこれに限定されない塩基を使用して、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等であるがこれに限定されないパラジウム触媒の存在下、約周囲温度から１００℃の間の温度で、約３０分間から１６時間にわたって、式（７０３）の化合物を発生させて、式（７０２）の化合物を式（７０３）の化合物に変換する。
ｎが２である場合、（７０３）の化合物を、式（７０５）のチオール化合物と、ジオキサン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒の使用等であるがこれに限定されない標準的な反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であるがこれに限定されない塩基の存在下、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等であるがこれに限定されない有機リン化合物およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等であるがこれに限定されないパラジウム触媒を使用して、約０℃から還流の間の温度で、約３０分間から２０時間にわたって反応させて、式（７０６）の化合物を発生させる。
代替として、ｎが１である場合、式（７０３）の化合物を、反応中間体（７０４）を生じさせるために、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるがこれらに限定されない溶媒混合物、Ｎ−ブロモスクシンイミド等であるがこれに限定されないブロモ化合物を使用して、約周囲温度から８０℃の間の温度で、約３０分間から１６時間にわたってハロゲン化して、式（７０４）の化合物を発生させ、次いでこれを、上述されている通りの式（７０５）の化合物と反応させて、式（７０６）の化合物を発生させることができる。
次いで、式（７０６）の化合物を、アセトニトリル／水／酢酸等であるがこれらに限定されない極性プロトン性溶媒または溶媒系中、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（または１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）等であるがこれに限定されない酸化剤を使用して、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（７０７）の化合物を発生させることができる。
式（７０７）の化合物を、式（７０８）のアミン化合物と、ピリジン等であるがこれに限定されない塩基性溶媒を使用して、０℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から１６時間にわたって反応させて、式（７０９）の化合物を発生させる。
式（７０９）の化合物を、トリフルオロ酢酸または塩化水素等であるがこれらに限定されない酸により、ジオキサン、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等であるがこれらに限定されない溶媒中、約０℃から還流の間の温度で、３０分間から１６時間にわたって処理して、式（７１０）の化合物を発生させる。
並行して、式（７１２）の化合物を合成する必要があれば、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒を、水素化ジイソブチルアルミニウム等であるがこれに限定されない水素化物の存在下、約−７８℃から周囲温度の間の温度で、約３０分間から６時間にわたって使用して、式（７１１）のニトリル化合物を式（７１２）のアルデヒド化合物に変換する。
式（７１０）の化合物を、式（７１２）のアルデヒド化合物と、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない溶媒およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム等であるがこれに限定されない還元剤およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド等であるがこれに限定されないチタン化合物を使用して、０℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から５時間にわたって反応させて、式（Ｉｄ）の化合物または式（Ｉｅ）の化合物を発生させ、これらのいずれも式（Ｉ）の化合物であり、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
発明の実施形態において上述されている通りの式（Ｉａ）の化合物は、発明の概要において上述されている通りの式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム８で後述する一般的手順に準拠して合成することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉａ）の化合物について発明の実施形態において上述されている通りであり、Ｘ１およびＸ２は、各出現において、独立して、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードであり、Ｚ１およびＺ２は、各出現において、独立して、水素または窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであるがこれらに限定されない：
反応スキーム８
Figure 2021535134
式（８０１）、（８０２）、（８０３）、（８０４）、（８０５）、（８０６）および（８０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってもしくは本明細書で開示される方法によって、調製することができる。概して、式（Ｉａ）の化合物は、次の通り、反応スキーム８で上述されている通りに調製される：
式（８０１）の化合物を、リチウム剤、限定されないが例えばｎ−ブチルリチウムと、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒および二酸化硫黄ガス等であるがこれに限定されない硫黄試薬およびＮ−クロロスクシンイミド等であるがこれに限定されないハロゲン化試薬中、約−７８℃から周囲温度の温度で、約１から２０時間にわたって反応させて、式（８０２）の化合物を発生させる。
次いで、式（８０２）の化合物を、式（８０３）のアミン化合物と、テトラヒドロフラン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒を使用して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等であるがこれに限定されない塩基の存在下、約−７８℃から周囲温度の間の温度で、３０分間から１６時間にわたって反応させて、式（８０４）の化合物を生じさせる。
式（８０４）の化合物を、式（８０５）のアミン化合物と、ジメチルスルホキシド等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒を使用し、トリエチルアミン等であるがこれに限定されない塩基および２，４−ジメトキシベンジルアミン等であるがこれに限定されないアミン化合物を使用して、０℃から周囲温度の温度で、約３０分間から１６時間にわたって反応させて、式（８０６）の化合物を生じさせた。
次いで、式（８０６）の化合物を、限定されないが例えば、トリフルオロ酢酸等であるがこれに限定されない酸と、ジクロロメタン等であるがこれに限定されない極性非プロトン性溶媒中、約０℃から周囲温度の間の温度で処理して、式（８０７）の化合物を発生させることができる。
式（８０７）の化合物を、クロロアセトアルデヒド等であるがこれに限定されないアルデヒドと、エタノール等であるがこれに限定されない溶媒中、周囲温度から９０℃の間の温度で、３０分間から１６時間にわたって反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生じさせ、これを、標準的な技術によって、反応混合物から単離することができる。
反応スキーム１〜８において上記で調製した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物へのさらなる修飾が、当業者により公知の方法によってまたは本明細書で開示される方法によって為され、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物を生じさせることができ、式中、
Figure 2021535134
 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、発明の概要において式（Ｉ）の化合物について完全に上述されている通りであるか、または発明の実施形態において式（Ｉａ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物について完全に上述されている通りであることが理解される。限定されないが例えば、Ｒ１が２−ブロモ−６−フルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物を、適切に置換されているトリフルオロホウ酸カリウム塩により、標準的な鈴木・宮浦条件下で処理して、Ｒ１が２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）である式（Ｉ）の化合物を生じさせてよい。
遊離塩基または酸形態で存在し得る、調製されるとして後述する化合物はすべて、適切な無機または有機塩基または酸による処理によって、それらの薬学的に許容される塩に変換されてよい。以下で調製される化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換されてよい。さらに、酸またはエステル基を含有する本発明のすべての化合物は、当業者に公知の方法によってまたは本明細書で記述されている方法によって、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換され得る。
本発明の化合物の合成を対象とする下記の実施例、および下記の生物学的実施例は、本発明の実践を援助するための指針として提供され、本発明の範囲に対する限定として意図されるものではない。
以下の実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏度で説明される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩまたはＯａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ等の供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。以下で説明する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下でまたは乾燥管（別段の記載がない限り）を用いて、無水溶媒中で行ったものであり、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介する基質および試薬の導入のためのゴム隔膜が装着されていた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または熱乾燥させた。収率は最適化しなかった。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈｉホットステージ装置で決定し、補正しなかった。１Ｈ ＮＭＲ、１９Ｆおよび１３Ｃ ＮＭＲデータは、重水素化ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮまたはアセトン−ｄ６溶媒溶液中で取得し、化学シフト（δ）は、参照標準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒ピークに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告した。データは、次の通り、適用可能ならば、化学シフト、多重度、カップリング定数（単位Ｈｚ）、およびプロトン、フッ素または炭素原子の数が報告される。ピーク多重度が報告される場合、下記の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、記される場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
（実施例１）
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（１．０００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．８９４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをメタノール（２０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物をベージュ色固体（１．１３ｇ、収率７６％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.97 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブチル（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間周囲温度にした。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中５〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．１０２ｇ、収率３８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ−９９）、４４９．３（Ｍ−９９）。
ステップ３． （Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１０２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０〜８０％の酢酸エチル（１０％イソプロパノールおよび１０％トリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０２８ｇ、収率３３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.06 (broad s, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.3,9.2 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 1.51-1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．０（Ｍ＋１）、４４９．０（Ｍ＋１）。
（実施例２）
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
実施例１、ステップ２について記載した通りの手順に従い、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩を（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−アミンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．２３３ｇ、収率４７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１（Ｍ＋１）、５１５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
実施例１、ステップ３について記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１６８ｇ、収率９０％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.45-7.39 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.08 (d, J =2.1 Hz, 1H), 5.59-5.52 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋１）、４１５．１（Ｍ＋１）。
（実施例３）
（Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ６−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（３．６９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．４８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（４．７０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色油状物（７．０ｇ、収率９６％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.06(7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.29(m, 3H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.66 (s, 3 H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋１）、２９６．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物中の６−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−メチルピリジン（５．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６．９６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を、ｐＨ７に達するまで混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．７０ｇ、収率３６％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3 H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６９．８（Ｍ＋１）、２７１．９（Ｍ＋１）。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（０．８５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．２６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．３５ｇ、収率１９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.34 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．０（Ｍ＋１）、４３６．０（Ｍ＋１）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（０．０９６ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。水（３０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０２０ｇ、収率１２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． （Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル中塩化水素の４Ｍ溶液（１４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０２３ｇ、収率７３％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1 H),8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m,2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.82 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 6.0 Hz,1H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋１）。
（実施例４）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１１．５０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（６．０３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．８３ｇ、１６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１７〜３３％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（６．００ｇ、収率５９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47(dt, J = 5.8, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.06 (quin, J= 7.0 Hz, 2H).
ステップ２． （２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（１００．００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（６．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ラネーニッケル（０．５９４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（６．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16(dt, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.63 (s,2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.11 (br s, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H).
ステップ３． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水２−メチルブタン−２−オール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．１７８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、９０℃に１２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液として０．２％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０２２ｇ、収率１０％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.27(m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.40 (br s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H),1.99 (quin, J = 7.0 Hz, 2H),スルホンアミドＮＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．３（Ｍ＋１）。
（実施例５）
６−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、これに、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．６５ｇ、収率１７％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.07(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J =2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz,1H), 1.37 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７５．５（Ｍ−９９）。
ステップ２． ６−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０５１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（０．０４８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液として０．２％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色がかった固体（０．０２６ｇ、収率２１％）として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.67(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.63(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.42(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.2Hz, 4H), 2.24 (quin, J=7.2 Hz, 2H),スルホンアミドＮＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．９（Ｍ＋１）。
（実施例６）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（５．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１．５ｍｍｏｌ、５．７３ｇ）の懸濁液に、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（３．３１ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過残留物をアセトニトリル（３×１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（５．９５ｇ、収率９８％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58-7.48(m, 2H), 7.07 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.15 (s, 3H),1.18 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（６０．０ｍｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１０．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３×５ｍＬ）で予め洗浄したラネーニッケル（３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（１０．７ｇ、収率９９％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.18-6.95(m, 3H), 3.91 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz,2H), 2.31 (br s, 2H), 2.03 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J =14.2 Hz, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２５．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドホルメートの調製
Figure 2021535134
２−メチル−２−ブタノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．３１０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の２Ｍ溶液（１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、９０℃に１２時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１６ｇ、収率５％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.09 (br s,1H), 4.43 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.06 (s, 9H),ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋１）。
（実施例７）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−４−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（２．８８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．６８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ピリジン（４．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（６．０ｇ、収率９６％）として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.24 (m,3H), 7.07 (s, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋１）、２９６．０（Ｍ＋３）。
ステップ２． ５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製。
Figure 2021535134
アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物中の２−ベンジルスルファニル−５−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６．３０ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（６．７０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ７に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（４．２０ｇ、収率９１％）として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−チアゾール−４−イルカルバメート（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４９６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロリド（４．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．３７０ｇ、収率８％）として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.74(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.24 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３．９（Ｍ−９９）３３５．９（Ｍ−９９）。
ステップ４． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩
Figure 2021535134
無水２−メチルブタン−２−オール（５ｍＬ）中の（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．２６８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の２Ｍ溶液（１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、９０℃に１２時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率１０％）として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.70(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.47-7.36 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59 (s,2H), 4.19 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.32 (quin, J = 7.6Hz, 2H), 2.23 (s, 3H),ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋１）。
（実施例８）
５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ６−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（２５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（５．７９ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびベンジルメルカプタン（３．２２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１８時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（６．２０ｇ、収率８７％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46-7.40(m, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.0 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（１１０ｍＬ）、酢酸（７．６０ｍＬ）、および水（６．２２ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン（６．２０ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１０．４７ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷冷ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（４．２９ｇ、収率７７％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02(ddd, J = 8.5, 3.5, 0.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.69(d, J = 3.0 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１０．０（Ｍ＋１）、２１２．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
溶液ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（４．５１ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（４．２９ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜６５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（７．４６ｇ、収率９８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 3.0 Hz,3H), 1.33 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４． ５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（７．４６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（８．３９ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンジルクロリド（５．４２ｍＬ、３９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に３時間加熱し、次いで酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３×７５ｍＬ）、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（７．８６ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 3.6, 0.5 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (d, J = 3.0 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． ２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチルアゼチジン（４．２９ｇ、５０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１６ｍＬ、７５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（９．８０ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１７０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（９．９７ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52(td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９．３（Ｍ＋１）。
ステップ６． （２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
水（１．７ｍＬ）中のラネーニッケル（１．７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、エタノール（２０ｍＬ）、続いてエタノール（２３０ｍＬ）中の２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル（９．００ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）の混合物を添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物（８．０８ｇ、収率８８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２３．３（Ｍ＋１）。
ステップ７． ５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．８０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（１．０２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜５５％の酢酸エチル（２０％２０％エタノールおよび０．２％水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．９０ｇ、収率３３％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 4H),7.12-7.00 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (s,2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H),1.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９６．３（Ｍ＋１）。
ステップ７． ５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。メタノール（３０ｍＬ）を添加した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１６ｇ、収率２０％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30-6.24 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H),4.36-4.16 (m, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.32 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 2.16-2.08(m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6)δ-74.1 (s, 3F), -115.2 (s, 1F);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋１）。
（実施例９）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミンの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１１７．５ｍＬ、７８２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．６ｍＬ、８４７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジフルオロピリジン（７５．０ｇ、６５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これをメタノール（２５０ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を無色固体（１４０．０ｇ、収率８２％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.44(q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.0,2.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.40 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、無水テトラヒドロフラン（５．５０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（２．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度に加温し、周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜７５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．９０ｇ、収率７０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.37(s, 1H), 7.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.76 (d, J = 1.9 Hz, 3H),3.60 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz,CDCl3) δ -68.3 (1F), -125.7 (1F).
ステップ３． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．３０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．５３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌し、次いで９０℃に４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１５〜７５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．２０ｇ、収率２７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋１）。
ステップ４． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．２０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２×２０ｍＬ）で摩砕した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を、ヘプタン中５〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて残留物を、水中５〜１００％のアセトニトリル（０．１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３７ｇ、収率２１％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.35-11.04 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.32 (td, J =7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H),6.89-6.83 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H),3.67 (s, 2H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H); 19F-NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ-69.2 (1F), -116.8 (1F);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．４（Ｍ＋１）。
（実施例１０）
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ３−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−２−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（１０５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気した。次いで、混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．８３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（７．３ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１２．３ｇ、収率＞９９％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.68-6.64 (m,1H), 3.99 (s, 2H), 2.49 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（３７８ｍＬ）および水（１３ｍＬ）の混合物中の３−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−２−メチルピリジン（１２．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物（４．２８ｇ、収率３９％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.46-8.41(m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．５６ｇ、収率１６％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.80(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.97-6.93 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２１８ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．１７７ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２０８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中４０％の酢酸エチル（１０％のトリエチルアミンおよび１０％の２−プロパノールを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．３９５ｇ、収率９１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．３（Ｍ＋１）。
ステップ５． ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３９５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．５％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１４９ｇ、収率４６％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.35-7.23(m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.06 (s,9H),スルホンアミドＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７６．４（Ｍ−１）。
（実施例１１）
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンの調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気した。得られた混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．６５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（６．６ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（９．５４ｇ、収率７９％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.92(dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),7.32-7.24 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 4.02 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（２６９ｍＬ）および水（９ｍＬ）の混合物中の５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン（９．５４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１３０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物（３．２９ｇ、収率３８％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.79(dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（３．１５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（３．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．４０ｇ、収率２５％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81(dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．０、３９６．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．８３６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５８７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２５％の酢酸エチル（１０％のトリエチルアミンおよび１０％の２−プロパノールを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１．０２ｇ、収率８０％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.77(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 2H), 3.73 (s,2H), 2.08 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９８．２（Ｍ＋１）、６００．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２０５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．５％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１３０ｇ、収率７６％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s,1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H),7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.00 (s, 3H),1.13 (s, 9H),スルホンアミドＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．４（Ｍ＋１）、５００．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ−１）、４９８．３（Ｍ−１）。
（実施例１２）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（２５．０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１４．６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で慎重に脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に添加した後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２８．０ｇ、収率９１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H),7.27-7.22 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（３２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−メチルピリジン（２６．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１３ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（４４．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ７に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１１．５ｇ、収率４８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.52(s, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 0.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 1.9, 0.6Hz, 3H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−３−イルカルバメートの調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブタノール（１９４ｍＬ）中のイソチアゾール−３−カルボン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（４．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１１．９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（１００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（６．１６ｇ、収率７９％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.03-8.98(m, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.53(d, J = 0.7 Hz, 9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−３−イルカルバメート（０．９５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に加温し、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾別し、メタノール（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を無色固体（０．７３ｇ、収率４１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ−９９）。
ステップ５． ５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメート（０．７３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に、無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．８２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．７７ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋１）。
ステップ６． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）をこれに添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．４０ｇ、収率６９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．２（Ｍ＋１）。
ステップ７． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．３１ｇ、収率７９％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.52-11.39(br s, 1H), 10.70-10.53 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.60-4.44 (m, 4H), 4.19-3.96 (m, 4H),2.47-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）。
（実施例１３）
６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水１，２−ジメトキシエタン（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（０．３２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４３０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気した。次いで、混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０７４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでマイクロ波中で８５℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中４０％の酢酸エチル（１０％のトリエチルアミンおよび１０％の２−プロパノールを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体（０．２９４ｇ、収率７６％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.76(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H),7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H),6.48-6.43 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),1.39 (s, 9H), 1.21 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２９４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．５％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９０ｇ、収率３７％）として得た：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.02-2.01 (m,6H), 1.07 (s, 9H), sulfonamide NH and COOH not observed; MS (ES+) m/z478.4 (M + 1);ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ−１）。
（実施例１４）
５−（（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．２７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中２０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルを無色油状物（０．３６ｇ、収率９９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48(td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.23 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２３．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（２０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．０２４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、水（炭酸アンモニウムを含有、０．０１０Ｍ）中アセトニトリルの勾配を使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．１１ｇ、収率３５％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14-7.07(m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 3.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.31-3.13(m, 4H), 1.58-1.48 (m, 3H),ＮＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２７．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成の調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミン（０．１０１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０２７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２Ｍ溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液として０．２３％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０５１ｇ、収率２９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.70(d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m,1H), 7.18 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 7.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.35(m, 4 H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (d, J = 22 Hz, 3H),ＮＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．９（Ｍ＋１）。
（実施例１５）
５−（（２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（０．９７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−メタンアミン塩酸塩（０．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１０〜３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．４ｇ、収率４４％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54(dt, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H),0.98-0.89 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.16-0.11 (m, 2H).
ステップ２． Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（１０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）中の２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ラネーニッケル（０．１６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（０．３５ｇ、収率８５％）として得た。
ステップ３． ５−（（２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
実施例１４、ステップ３について記載した通りの手順に従い、（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミンをＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０１２ｇ、収率６％）として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.68(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.38 (dt, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.60 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.01-0.87 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 2H), 0.15 (q, J = 5.0Hz, 2H),ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋１）。
（実施例１６）
５−（（イソキノリン−８−イルメチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
実施例１４、ステップ３について記載した通りの手順に従い、（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミンをイソキノリン−８−イルメタンアミンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を黄色固体（０．０３８ｇ、収率２３％）として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.58(s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1 H),8.26 (br s, 1 H), 7.93-7.86 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),7.65-7.58 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H),ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．９（Ｍ＋１）。
（実施例１７）
４−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロイソニコチンアルデヒドの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（５．０４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（２．７６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色がかった油状物（５．２３ｇ、収率９０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.33(s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.0, 0.6Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 4.43 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−（ベンジルチオ）−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジンの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（３．６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３．９２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ｐＨ９になるまで、２Ｍ炭酸ナトリウムをゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（３．０４ｇ、収率７１％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.45-8.44(m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 6.82 (t, J = 54.2 Hz,1H), 4.45 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． ４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（３．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２．６ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．４４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を冷ブライン（４×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．３９ｇ、収率８７％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.79-8.77(m, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 53.6 Hz, 1H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリド（２．３９ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。反応物を周囲温度に加温し、２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を濃塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．８２ｇ、収率７１％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.84(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 1.34 (s,9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋１）。
ステップ５． ４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（２．１１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に、無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．８０ｇ、収率９５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。
ステップ６． （２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（２３４ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（４．２９ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２３４ｍＬ）に溶解させた。溶液に、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）およびラネーニッケル（３．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガスで２０分間スパージし、次いで１ａｔｍの水素ガス下に３日間保持した。混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空中で５０ｍＬの総体積まで濃縮した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（９．７３ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20-7.12(m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 3.47-3.47 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９．２（Ｍ＋１）。
ステップ７． ４−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．１９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物にトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を４時間還流させた。反応混合物を、メタノール（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．５％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１２２ｇ、収率２５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H),7.37-7.09 (m, 4H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.65 (d, J= 0.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44-2.35 (m, 4H), 1.71-1.55 (m, 4H),スルホンアミドＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋１）。
（実施例１８）
６−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ６−（ベンジルチオ）−３−フルオロピコリンアルデヒドの調製
Figure 2021535134
実施例１７、ステップ１について記載した通りの手順に従い、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒドを６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を黄色油状物（３．７７ｇ、収率９５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ６−（ベンジルチオ）−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジンの調製
Figure 2021535134
実施例１７、ステップ２について記載した通りの手順に従い、２−（ベンジルチオ）−５−フルオロイソニコチンアルデヒドを６−（ベンジルチオ）−３−フルオロピコリンアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を橙色油状物（２．５３ｇ、収率７１％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47-7.43(m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.81 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． ６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
実施例１７、ステップ３について記載した通りの手順に従い、２−（ベンジルチオ）−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジンを６−（ベンジルチオ）−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色油状物（２．３１ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.33(dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 52.9 Hz, 1H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
実施例１７、ステップ４について記載した通りの手順に従い、４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリドを６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．４０ｇ、収率５０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.83(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 52.9 Hz,1H), 1.32 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． ６−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液にトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．５％ギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１４７ｇ、収率２８％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H),7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 6.68 (s,1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.76-1.62 (m,4H),スルホンアミドＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋１）。
（実施例１９）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−３−イルカルバメート（１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を無色固体（１．９５ｇ、収率５２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ−９９）。
ステップ２． ５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメート（１．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２．１８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．２２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．０ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． −（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．６６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体（０．２４ｇ）を得、これを１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．５０ｇ、収率５０％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.44 (s, 1H), 9.16-9.14 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz,1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.61 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋１）。
（実施例２０）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
実施例１９、ステップ３について記載した通りの手順に従い、Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンを（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．２６ｇ、収率２５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.46-11.40 (m, 1H), 10.25-10.14 (m, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz,2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.28 (s,1H), 4.52 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.19-3.98 (m, 4H),2.46-2.20 (m, 5H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．０（Ｍ＋１）。
（実施例２１）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４．４２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（２．４０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、２０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（３．７０ｇ、収率６３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋１）、２９４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシムの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（１．６０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムの１．３Ｍ溶液（１２．７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に加温した。次いで、これに、水（３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）をこれに添加した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（１．７０ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． Ｎ−（２−（アミノメチル）−３，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム（１．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍの溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物（１３ｇ）をこれに少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物（１．１０ｇ、収率６８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋１）。
ステップ４． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．４８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体（０．２４ｇ）を得、これを１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１９２ｇ、収率２０％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.97 (s, 1H), 9.12-9.00 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56-4.38(m, 2H), 4.19-4.08 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 4.4, 0.5 Hz, 3H), 2.31 (s,3H), 1.41 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋１）。
（実施例２２）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１２．６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（１．２６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１．１ｇ、収率５３％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.81(dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.77-3.76(m, 3H), 3.65 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 3.4 Hz, 3H).
ステップ２． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．６７ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４０．６（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．６７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物にメタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１０ｇ、収率１６％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.24 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz,1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H),4.43 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H),1.37 (s, 9H),ＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋１）。
（実施例２３）
４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２−アミノ６−フルオロピリジン（０．２５６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５％塩酸の溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．４６５ｇ、収率７１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ−１）。
ステップ２． ４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
酢酸（５ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（０．４６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．４１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、酢酸を真空中で除去した。ｐＨ８に達するまで飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．２６０ｇ、収率６２％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.77(q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (ddd, J= 8.0, 2.5, 0.5 Hz, 1H), 3.42 (broad singlet, 2H), 2.23 (s, 3H),１つの交換可能なプロトンも観察されず；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８６．０（Ｍ−１）。
ステップ３． ４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（０．２６６ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．１８８ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液を、ｐＨ１０に達するまで５．０Ｎ水酸化ナトリウムの溶液で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．２６５ｇ、収率６０％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.39 (s, 1H), 7.88 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42 (s,1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 7.9, 2.5 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．９（Ｍ＋１）、４７５．９（Ｍ＋１）。
（実施例２４）
５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（４．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルアゼチジン塩酸塩（２．２６ｇ、２１．０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（２：１、１５０ｍＬ）中で摩砕した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を粗製の黄色がかった油状物として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（１００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（ステップ１からの粗生成物）の混合物に、ラネーニッケル（０．５９４ｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体（２ステップにわたって４．２０ｇ、収率９６％）として得た：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20-7.08(m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.74-4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミン（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体（収率は決定されず）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５８０（Ｍ−１）。
ステップ４． ５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（前のステップからの）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、０．５％のギ酸を含有する水中１５％〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．０９ｇ、収率５０％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.78-6.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.11(d, J = 6.7 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６０．１（Ｍ−１）。
（実施例２５）
５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１３．９０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（８．７０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（５．３０ｇ、収率３５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（５．３０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ラネーニッケル（４．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（５．３０ｇ、収率９８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.15-7.07(m, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.18 (dt, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.73-1.65 (m,4H), 1.29-1.23 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
実施例２４、ステップ２に記載した通りの手順に従い、（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミンを（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミンで置き換えるために必要に応じて変更を行って、表題化合物を無色固体（０．５ｇ、収率９０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.53(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H),7.09-7.03 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H),5.10 (s, 2H), 4.52-4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８．３（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０６．３（Ｍ−１）。
ステップ４． ５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
実施例２４、ステップ３に記載した通りの手順に従い、５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドを５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要に応じて変更を行って、表題化合物を無色固体（０．２７ｇ、収率５４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.97 (s, 1H), 9.57-9.50 (m, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.35 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H),1.79-1.64 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ−１）。
（実施例２６〜３０）
実施例２１、２４および２５に記載した様式と同様の様式で、適切に置換されている出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2021535134
Figure 2021535134
 （実施例３１）
５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．９０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１．７１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１０３℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体（２．４０ｇ、収率６０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51(t, J = 0.5 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 6H), 4.45 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（４０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．４０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．２９ｇ、６７％、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、温度を３０℃未満に保ちながら真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、固体を濾別し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたジエチルエーテル層を真空中で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中５〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体（１．００ｇ、収率４５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.87(s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.3 Hz, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（１．０９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド（１．２０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．９０ｇ、収率４６％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.81(d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２８．０（Ｍ−９９）。
ステップ４． ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０．４％のギ酸を含有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１ｇ、収率４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.14 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 7.84 (s,1H), 7.53-7.18 (m, 4H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H),4.08-3.92 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．０（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５００．１（Ｍ−１）。
（実施例３２）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３５．１１ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０．０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４８．０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（４７．０ｇ、収率８５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.42-8.36(m, 1H), 7.91(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
トルエン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（２４．６７ｇ、０．１０ｍｏｌ）、メチルボロン酸（１２．０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８９．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）の混合物に、水（２５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１０分間スパージし、次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１６．９ｇ、収率７４％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.19-8.15(m,1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.47 (d, J = 1.1Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１４．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１３．７ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１４．０ｇ、収率７２％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.54(s, 9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（５．４４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、密閉管内で１０３℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１５．１ｇ、収率９４％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99-7.95(m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.47(d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ−１）。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（１０００ｍＬ）、酢酸（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（４０．０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の氷冷溶液に、２，４−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（７４．０ｇ、０．２５５ｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、真空下、３０℃未満で濃縮してアセトニトリルを除去した。固体を濾過により収集し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色固体（２８．０ｇ、収率７５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56(d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.58 (d, J = 0.7 Hz, 3H),1.57 (s, 9H).
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、６−フルオロピリジン−２−アミン（０．７０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（０．４５ｇ、収率１８％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39(d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 2.45(d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９９（Ｍ−１）。
ステップ７． ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（１５．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物（２０．０ｇ、収率９８％）として得た：1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ7.69-7.51(m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
ステップ８． ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（９．５０ｇ、４６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を４時間かけてゆっくりと−３０℃に加温し、−３０℃〜−２０℃で５時間撹拌した。次いで、これに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜４０％の酢酸エチル（１．０％トリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物（２．９６ｇ、収率３０％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.51(s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 3.90 (s, 2H),2.01 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
ステップ９． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（０．３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、この混合物に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１ｇ、収率１％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.42 (s, 1H), 8.98-8.83 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H),7.47-7.38 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H),6.70 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H),4.84-4.72 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 1H), 2.65 (d, J =4.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ−１）。
（実施例３３）
５−（（２−（（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２．４５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、チアゾール−４−アミン塩酸塩（１．２４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（０．９５ｇ、収率３２％）として得た：1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ11.48-11.45(m, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒドの調製
Figure 2021535134
実施例３２、ステップ７に記載した通りの手順に従い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルを２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリルで置き換えるために必要に応じて変更を行って、表題化合物を淡黄色油状物（１．３０ｇ、収率２１％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.49(s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.14-6.89 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H),1.83-1.72 (m, 4H), 1.34-1.20 (m, 4H).
ステップ２． ５−（（２−（（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．５５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（６．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１７ｇ、収率５４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.14 (s, 1H), 10.22-10.14 (m, 1H), 8.87 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 1H), 4.54-4.45 (m,2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H),2.06-1.95 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ−１）。
（実施例３４〜３７）
実施例３２および３３に記載した様式と同様の様式で、適切に置換されている出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2021535134
Figure 2021535134
 （実施例３８）
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、固体カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。懸濁液を２０分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の混合物を赤色油状物として得た。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２０〜９０％の酢酸エチル（５％のトリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン中１〜１５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１４ｇ、収率３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.20-11.15 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H),7.36-7.29 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H),6.66 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.32-6.26 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H),3.70-3.67 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.11-2.09 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 4H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-69.3 (1F), -116.9 (1F);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３９）
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．１９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜６０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜７５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９１ｇ、収率２４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.04-11.00 (m, 1H), 10.09-9.87 (m, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.81-7.76 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 6.86 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.72-4.55 (m, 4H), 3.49-3.31 (m,2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03-1.78 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ＋１）。
（実施例４０）
６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１２．６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（１．２６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１．２ｇ、収率５７％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.81(dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.77 (s,3H), 3.66 (s, 3H), 2.55 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
ステップ２． ６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１５〜２５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２５〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９１ｇ、収率３６％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.37 (s, 1H), 9.92-9.85 (m, 1H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.49-7.29 (m, 3H),6.82-6.79 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H),4.72-4.64 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H),2.59-2.56 (m, 3H), 2.04-1.79 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋１）。
（実施例４１）
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６．３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．５５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中２５〜７５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２５〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１７ｇ、収率２１％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.41-11.05 (m, 1H), 10.24-9.71 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 2H), 7.62-7.23 (m, 3H),7.21-7.06 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.41-6.25 (m, 1H),4.69-4.20 (m, 4H), 3.62-2.82 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 3H), 2.06-1.70 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋１）。
（実施例４２）
５−クロロ−６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンの調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（１３２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１３．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）およびベンジルチオール（１０．３４ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間スパージした。次いで、これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（０．９１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を珪藻土のベッドに通して濾過した。フィルターベッドを酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（１６．１ｇ、収率９７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（３９１ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１６．１ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２２ｍＬ）および酢酸（２８ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、これに、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２５．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。無色残留物をさらに精製することなく使用した（１０．２ｇ、収率６９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.82-8.79 (m, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H).
ステップ３． ５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（０．４０ｇ、収率１０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋２３）、４８０．２（Ｍ＋２３）。
ステップ４． ５−クロロ−６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜６０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノール（３×２５ｍＬ）で摩砕し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．２７ｇ、収率４６％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.63-11.08 (m, 1H), 10.18-9.64 (m, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.03-7.82 (m, 3H),7.46-7.34 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H),4.78-4.52 (m, 4H), 3.37-3.03 (m, 4H), 2.08-1.79 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．０（Ｍ＋１）、４９６．０（Ｍ＋１）。
（実施例４３）
５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の４−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（１３．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硝酸（５．５ｍＬ）および濃硫酸（０．５ｍＬ）を０℃で慎重に添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で慎重に中和した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２０ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（１．７５ｇ、収率４５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.51(dt, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 8.0, 2.7, 0.5 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 7.8, 2.7, 0.5 Hz, 1H), 2.58 (d,J = 0.4 Hz, 3H),ＮＨは観察されず。
ステップ２． ５−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
酢酸エチル（１１ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（１．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（１１ｍＬ）および鉄粉（１．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた褐色がかった固体をさらに精製することなく使用した（１．２ｇ、収率７６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.80-7.72(m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.99 (s, 3H),ＮＨは観察されず。
ステップ３． ５−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
トリフルオロ酢酸（５．５ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（０．６２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．６６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物をさらに２０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（０．３７ｇ、収率３６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．０（Ｍ＋１）、４７６．０（Ｍ＋１）。
ステップ４． ５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（０．３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間スパージした。次いで、これに、カリウムトリフルオロ［（ピロリジン−１−イル）メチル］ボレート（０．３０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで９０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０６２ｇ、収率１３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.13(s, 1H), 9.80-9.74 (m, 1H), 7.86 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J =7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.73(dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H),3.49-3.39 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 3H),1.91-1.81 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋１）。
（実施例４４）
５−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２，６−ジフルオロピリジン−３−スルホニルクロリドの調製。
Figure 2021535134
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（３．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１８．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、二酸化硫黄ガスを混合物に５分間バブリングすることにより、反応混合物を二酸化硫黄ガスで処理した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．４０ｇ、３３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌し、次いで水（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（２．５１ｇ、収率３９％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.9Hz, 1H); 19F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ-53.6 (d, J =4.4 Hz), -55.2 (d, J = 4.3 Hz).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（０．４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１０℃まで加温した。次いで、反応混合物を−７８℃に再度冷却し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１６ｇ、収率１８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． １−（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）ピロリジンの調製
Figure 2021535134
実施例２１、ステップ１について記載した通りの手順に従い、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンをピロリジンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（１．３０ｇ、収率４５％）として単離した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋１）、２７８．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． ３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドオキシムの調製
Figure 2021535134
実施例２１、ステップ２について記載した通りの手順に従い、Ｎ−（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミンを１−（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）ピロリジンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（１．３０ｇ、定量的収率）として単離した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． （３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021535134
実施例２１、ステップ３について記載した通りの手順に従い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドオキシムを３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドオキシムで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色油状物（１．１０ｇ、収率９０％）として単離した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２７．２（Ｍ＋１）。
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製。
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１８ｇ、収率６２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７３１．２（Ｍ＋１）。
ステップ７． ２−アミノ−６−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製。
Figure 2021535134
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９ｇ、収率７５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．１（Ｍ＋１）。
ステップ８． ５−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
エタノール（４ｍＬ）中の２−アミノ−６−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（水中５０％溶液、０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を無色固体（０．０２５ｇ、収率２４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.98-9.95 (br s, 1H), 8.84 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H),4.61-4.56 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 4H),ＣＯＯＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋１）。
（実施例４５）
３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジンの調製
Figure 2021535134
無水１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中の２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルチオール（０．６４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を珪藻土のベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．６８ｇ、収率５５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.16-7.10 (m,1H), 4.46 (s, 2H).
ステップ２． ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジンの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（７．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．２５２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで３時間かけて周囲温度に加温した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインの１：１混合物（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（２．０８ｇ、収率９８％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.34-7.23 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.25 (t, J = 1.7 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（７６ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）、および酢酸（５．４ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（３．８３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．６９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（２５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（１．８７ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍ塩酸（４×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（１０％エタノールおよび１０％トリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．９１ｇ、収率６３％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 9.2,7.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 2.8, 0.5 Hz, 1H), 6.21 (ddd, J =7.8, 2.8, 0.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 1.7 Hz, 3H),ＮＨは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４． ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（６．５６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ−メトキシベンジルクロリド（４．０７ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（５．０２ｇ、収率５５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.30 (s, 1H), 7.69 (q, J = 8.1 Hz, 1H),7.37-7.30 (m, 3H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H),5.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (t, J = 1.8 Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋１）。
ステップ５． ２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（７５．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３．２ｍＬ、４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（４０．２ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を−４２℃で添加した。反応混合物を−４２℃で４時間、次いで周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤色がかった油状物（７２．３ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54(td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 3.71(s, 2H), 2.96 (7, J = 6.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s,3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７．１（Ｍ＋１）。
ステップ６． Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−２−アミンの調製
Figure 2021535134
ラネーニッケル（１０ｇ）を含有するフラスコに、メタノール（６００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（７２．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素で１０分間、次いで水素で１０分間スパージした。次いで、反応混合物を１ａｔｍの水素下で７２時間撹拌した。混合物を窒素で１０分間スパージし、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を赤色油状物（６８．０ｇ、収率９２％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.17-7.10(m, 1H), 7.06-6.91 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.57(s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１１．１（Ｍ＋１）。
ステップ７． ３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（１１．８ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（２−（アミノメチル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（０．７４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで５分間スパージし、１３０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（４×７５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜６５％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１．０９ｇ、収率７５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１４．０（Ｍ＋１）。
ステップ８． ３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）−アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．０９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。メタノール溶液を珪藻土のベッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．４２ｇ、収率４８％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.49-10.85 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.82 (q, J = 8.3 Hz, 1H),7.40-7.32 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H),6.70 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.55 (t, J =5.1 Hz, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 3H), 2.04-1.96(m, 3H), 1.06-0.93 (m, 6H);ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。
（実施例４６）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−アミノイソオキサゾール（０．３９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（収率は決定されず）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩の調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートに、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色がかった固体（２ステップにわたって０．４０ｇ、収率４２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）。
ステップ３． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアルデヒドの混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、これに、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．２０ｇ、収率２７％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.65 (s, 1H), 9.05-8.94 (m, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.17-7.11 (m,1H), 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.78 (d,J = 13.5Hz, 1H), 4.67-4.51 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.68-2.61 (m,3H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ＋１）。
（実施例４７）
５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ６−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（２５ｍＬ）中の６−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３６１ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８６ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびベンジルメルカプタン（１．４６ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（３．１０ｇ、収率８６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（２０ｍＬ）、酢酸（２．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．０８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷冷ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．４０ｇ、定量的収率）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39(dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
溶液５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド（１．３０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．９０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（０．９８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．３０ｇ、収率６１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２８．０（Ｍ＋１）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロフェニル）メタンアミン（０．１９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．１５ｇ、収率３３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４２．１（Ｍ＋１）。
ステップ５． ５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。メタノール（３０ｍＬ）を添加した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０５６ｇ、収率４２％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 4H), 7.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95-6.90(m, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 2.23-2.17 (m,2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．１（Ｍ＋１）。
（実施例４８）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒドの調製
Figure 2021535134
ギ酸（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル（２６ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、２−プロパノール（３×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に中和し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。−２５℃で１６時間静置すると、淡黄色油状物が固化し、得られた固体をヘプタン（５０ｍＬ）中で摩砕し、濾過して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒドを無色固体（８．７ｇ、収率３３％）として得た。母液を濃縮し、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、追加の２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒドを無色固体（４．５ｇ、収率１７％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.53(s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.15(s, 9H).
ステップ２． チアゾール−４−アミン塩化水素塩の調製
Figure 2021535134
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（１００ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（５５０ｍＬ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、固体を濾別し、ジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で洗浄して、チアゾール−４−アミン塩化水素を無色固体（６４．６ｇ、収率９４％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.57-11.40 (m, 3H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2Hz, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ピリジン（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２８．０ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾール−４−アミン塩化水素塩（１５．３ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間かけて少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら１０％塩化アンモニウム溶液（１０００ｍＬ）にゆっくりと添加した。固体を濾別し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体をメタノール（２００ｍＬ）中で摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメートを褐色固体（２１．１ｇ、収率６３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.26 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H),6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H);ＮＨは観察されず。
ステップ４． ５−アミノ−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩化水素塩の調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート（３５．６ｇ、９１．６５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をトルエン（２００ｍＬ）中で摩砕して、５−アミノ−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩化水素塩を褐色固体（２９．２ｇ、収率９８％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.02 (s br, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s br, 3H), 6.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
ステップ５． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の５−アミノ−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩化水素塩（２９．０ｇ、８９．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒド（３１．９ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３２ｍＬ、４４５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２７０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて反応混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら水（２０００ｍＬ）にゆっくりと添加した。濾過した後、得られた固体および木炭（約１２ｇ）を無水エタノール（２２００ｍＬ）中で１時間加熱還流した。混合物を濾過し、残留物を熱エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を周囲温度に２０時間保ち、次いで濾過した。得られた固体を無水エタノール（４５０ｍＬ）中で１６時間加熱還流し、その後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。表題化合物を無色固体（１１．０ｇ、収率２５％）として得た：ｍ．ｐ．１８８〜１９０（エタノール）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s,1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.11 (m, 4H), 6.89 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.7 Hz, 2H),3.64 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (151MHz {1H, 19F}, DMSO-d6,) δ161.4, 157.4,153.1, 148.6, 147.8, 142.6, 139.5, 129.4, 127.7, 127.1, 124.0, 114.7, 103.3,102.1, 55.0, 53.1, 37.7, 34.8, 26.1, 20.7;ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ−１）。
（実施例４９）
５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
Figure 2021535134
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（７８．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６７．０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（８８．０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２００ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を無色固体（７１．０ｇ、収率６８％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
トルエン（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（２４．２ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８．９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５８．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１５．７ｇ、収率６３％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.24(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 9H),1.05-0.86 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．１（Ｍ＋１）、２８９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ジオキサン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（１５．７ｇ、０．０５４７ｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（６．２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間スパージし、次いで密閉管内で１１０℃に５０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチルおよびヘプタンからの再結晶により精製して、表題化合物を淡黄色固体（１４．６ｇ、収率７１％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.01-7.86(m, 1H), 7.41-7.21 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.08-0.95 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
アセトニトリル（３６０ｍＬ）、酢酸（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（１４．６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２３．０ｇ、純度６７％、７８．２ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて少量ずつ添加した。０℃で３０分間撹拌した後、温度を３０℃未満に保ちながら反応混合物を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。固体を濾別し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を無色固体（１１．７ｇ、８５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50(d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 9H),1.16-1.10 (m, 4H).
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（２−シクロプロピル−５−フルオロ−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
Figure 2021535134
無水ピリジン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）カルバメート（１１．７ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾール−４−アミン塩化水素塩（６．０ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間かけて少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を６時間撹拌し、ほぼ乾固するまで真空下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら１０％塩化アンモニウム溶液（８００ｍＬ）にゆっくりと添加した。固体を濾過により収集し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色固体（１１．６ｇ、収率８３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.4 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J =12.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.48 (s, 9H),0.86-0.79 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H).
ステップ６． ５−アミノ−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩化水素塩の調製
Figure 2021535134
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）カルバメート（１１．６ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物をトルエン（１００ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を褐色固体（９．８ｇ、収率９９％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.1 (s, 1H), 10.01-8.98 (m, 3H), 7.29-7.10 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H),3.55-1.94 (m, 1H), 0.96-55 (m, 4H).
ステップ７． ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
Figure 2021535134
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−アミノ−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩化水素塩（１．７５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンズアルデヒド（１．８７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。次いで、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、撹拌下で飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）にゆっくりと添加した。得られた固体を濾過により収集した。固体を木炭（３．０ｇ）とともに無水エタノール（２００ｍＬ）中で３時間加熱還流し、続いて濾過した。残留物を熱エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を周囲温度に２０時間保った。濾過した後、表題化合物を無色固体（０．８６ｇ、収率３３％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s br, 1H), 8.87(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.08(m, 4H), 6.81-6.72 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H),2.01-1.88 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋１）。
生物学的アッセイ
公知の薬学的に許容される賦形剤中における本発明の化合物の活性を試験するまたはそれらの溶解度を決定するための種々の技術が、当技術分野において公知である。本明細書で記述されている発明がより完全に理解され得るために、下記の生物学的アッセイを説明する。これらの例は、例証のみを目的としており、本発明をいかなる様式でも限定するものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。
生物学的実施例１
電気生理学的アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電圧開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接測定および定量化を可能にし、ナトリウムチャネルの静止、開および不活性化状態との差次的結合として捉えられてきた、遮断の時間および電圧依存性の決定を可能にする（Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515）。
下記のパッチ電圧クランプ電気生理学研究は、１０％のＦＢＳ、１％のＰＳＧおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培養培地中、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有する発現ベクターを恒久的にトランスフェクトした、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して、本発明の代表的化合物に対して実施した。電気生理学（ＥＰ）記録に使用したＨＥＫ細胞は、すべての研究について４０未満の継代数を有しており、プレーティング時から３日以内に使用した。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．５およびＮａＶ１．６ ｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００１１６５９６４（ＳＣＮ１Ａ）、ＮＭ＿０００３３５（ＳＣＮ５Ａ）およびＮＭ＿０１４１９１（ＳＣＮ８Ａ））は、ＨＥＫ−２９３細胞において安定に発現された。
ナトリウム電流は、全細胞配置のパッチクランプ技術を使用し、パッチエクスプレス自動電圧クランプを使用してまたはアキソパッチ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはモデル２４００（Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を使用して手動でのいずれかで測定した。手動電圧クランププロトコールは、次の通りであった：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを、先端径に火仕上げして、ワーキング溶液中２〜４Ｍオームの抵抗を産出した。ピペットに、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣｓＣｌ、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡで構成される溶液を充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した。外液は、下記の組成：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを有しており、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。一部の研究では、コリンによる等モル置きかえによって、外部ナトリウムを還元した。ＣｓＦ内液およびＮａＣｌ外液中のオスモル濃度を、グルコースでそれぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。すべての記録は、１５０μＬの容積を持つバスチャンバー内、周囲温度で実施した。対照ナトリウム電流を、０．５％のＤＭＳＯ中で測定した。対照および本発明の代表的化合物を、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造された４ピンチまたは８ピンチ弁バス灌流システムを経由して、記録チャンバーに適用した。
電流を４０ｋＨｚのサンプリング周波数で記録し、５Ｈｚでフィルタリングし、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を持つＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して保存した。直列抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が不十分な電圧制御を示した場合（段階的活性化中のＩＶ関係によって判断）、細胞は拒絶された。この研究におけるすべての統計は、平均±ＳＤとして記される。
膜電位を、チャネルの不活性化が完了した電圧に維持した。次いで、電圧を２０ｍｓにわたって非常に負の（Ｖｈｏｌｄ＝−１５０ｍＶ）電圧に後退させ、次いで、試験パルスを印加して化合物遮断を定量化する。２０ｍｓの短い再分極は、化合物を含まないチャネルが高速不活性化から完全に回復するためには十分長いものであったが、化合物結合チャネルはよりゆっくりと回復し、それにより、この間隔中に無視できる程度の回復が起こり得た。化合物のウォッシュオン（wash-on）後のナトリウム電流における減少パーセントを、ナトリウムチャネルの遮断パーセントとして受け止めた。
本発明の代表的化合物は、このアッセイで試験した場合、生物学的実施例２の後の表１において以下で説明する通りのＩＣ５０を実証した。
生物学的実施例２
ナトリウム流入アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）
このナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネルモジュレーター（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）の使用によって開状態に維持されているナトリウムチャネルを経由するナトリウムイオン流入を定量化するために、細胞透過性、ナトリウム感受性色素ＡＮＧ２の使用を用いる。このハイスループットナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネル遮断薬の迅速なプロファイリングおよび特徴付けを可能にする。
概して、Ｔｒｅｘ ＨＥＫ２９３細胞には、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有する誘導型発現ベクターおよびβ１−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有する発現ベクターを安定的にトランスフェクトした。ナトリウムチャネル発現細胞系をテトラサイクリン（１μｇ／ｍＬ）で誘発し、３８４ウェルＰＤＬコーティングプレートで、培養培地（１０％のＦＢＳおよび１％のＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ）中、２５Ｋ−３０Ｋ細胞／ウェルの密度でプレーティングした。終夜のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後、培養培地を除去し、細胞に、緩衝剤１（１５５ｍＭのＮＭＤＧ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、トリスでｐＨ７．４に調整したもの）中５ｕＭのＡＮＧ２色素を１〜１．５時間にわたってロードした。アクセス色素（Access dye）を除去し、細胞を、試験化合物とともに、ナトリウムチャネルモジュレーター（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ｓ））を含有する緩衝剤１中、室温で１時間にわたってインキュベートした。Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＦＤＳＳμ細胞を使用して、Ｎａ／Ｋ負荷緩衝剤（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、トリスでｐＨ７．４に調整したもの）の１：１添加を実施し、５３０ｎｍの励起波長および５５８ｎｍに設定された発光波長でプレートを同時に読み出した。ナトリウムイオン流入の阻害パーセントを各試験化合物について各試験濃度で算出して、ＩＣ５０値を決定した。
本発明の代表的化合物は、このアッセイで試験した場合、表１において以下で説明する通りの、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．５およびＮａＶ１．１の不活性化状態に対する親和性を実証した。
表１において提供される実施例番号は、本明細書の実施例に対応し、「流束」は、ナトリウム流入アッセイを指し、「ＥＰ」は、電気生理学的アッセイを指す。
Figure 2021535134
Figure 2021535134
本明細書で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２５，９５６号の優先権を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
理解を容易にするために先述の発明をある程度詳細に記述してきたが、ある特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践され得ることが明らかであろう。したがって、記述されている実施形態は、例証的であり制限的ではないとしてみなされるべきであり、本発明は、本明細書に記されている詳細に限定されるべきでなく、添付の請求項の範囲および均等物内で修正されてよい。

Claims (40)

  1. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2021535134
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
    Figure 2021535134
     は、
    Figure 2021535134
     であり、
    各ｎは、１または２であり、
    Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
    各Ｒ５および各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、シアノまたは−ＯＲ７であり、
    Ｒ７は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、
    化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  2. Figure 2021535134
     が、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    ｎが、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０および必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているアリールであり、
    Ｒ２が、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ８が、直接結合または必要に応じて置換されている直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
    Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2021535134
     が、前記の請求項２において定義されている通りであり、
    ｎが、前記の請求項２において定義されている通りであり、
    Ｒ１が、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているフェニルであり、
    Ｒ２が、前記の請求項２において定義されている通りであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、前記の請求項２において定義されている通りであり、
    Ｒ８が、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
    Ｒ９が、水素またはアルキルであり、
    Ｒ１０が、水素またはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉａ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（３，６−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−スルホンアミドである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  6. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉａ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項３に記載の化合物。
  7. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての４−（（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  8. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉｃ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項３に記載の化合物。
  9. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミドである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  10. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉｄ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項３に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｄ１）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
    （Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    （Ｓ）−５−クロロ−６−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ６−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
    ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
    ６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
    から選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  14. Ｒ２が、必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｄ２）：
    Figure 2021535134
     を有し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項１１に記載の化合物。
  16. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
    ６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド；および
    ５−クロロ−６−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
    から選択される、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  17. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉｅ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項３に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｅ１）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
    （Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ４−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ６−（ジフルオロメチル）−５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（（３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−６−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
    から選択される、請求項１９に記載の化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  21. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｅ２）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項１８に記載の化合物。
  22. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド
    から選択される、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  23. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｅ３）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項１８に記載の化合物。
  24. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドである、請求項２３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  25. Ｒ２が、必要に応じて置換されている６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｅ４）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項３において定義されている通りである、
    請求項２５に記載の化合物。
  27. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての、
    ５−（（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−６−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
    ５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
    ３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−６−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
    から選択される、請求項２４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  28. Figure 2021535134
     が、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    ｎが、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０および必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ前記の請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ８が、直接結合または必要に応じて置換されている直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
    Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  29. Figure 2021535134
     が、前記の請求項２８において定義されている通りであり、
    ｎが、前記の請求項２８において定義されている通りであり、
    Ｒ１が、ハロ、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または必要に応じて置換されているＮ−ヘテロシクリルアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されているイソキノリニルであり、
    Ｒ２が、前記の請求項２８において定義されている通りであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素またはアルキルであり、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、前記の請求項２８において定義されている通りであり、
    Ｒ８が、必要に応じて直鎖または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、
    Ｒ９が、水素またはアルキルであり、
    Ｒ１０が、水素またはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  30. Figure 2021535134
     が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の式（Ｉｅ）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項２９において定義されている通りである、
    請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、必要に応じて置換されている５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、
    Figure 2021535134
     であり、前記化合物が、下記の構造（Ｉｅ１）：
    Figure 2021535134
     を有し、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記の請求項２９において定義されている通りである、
    請求項３１に記載の化合物。
  33. その個々の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての５−（（イソキノリン−８−イルメチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドである、請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  34. 薬学的に許容される賦形剤と、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む、医薬組成物。
  35. 哺乳動物におけるＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態が、てんかんおよび／またはてんかん発作性障害であり、前記方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
  36. 哺乳動物細胞においてＮａＶ１．６を経由してイオン流束を減少させる方法であって、前記方法は、前記細胞を、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む、方法。
  37. 哺乳動物において第２の電圧開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電圧開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、前記方法は、前記哺乳動物に、調節量の、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはそれらの混合物としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
  38. 前記第１の電圧開口型ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．６である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記第２の電圧開口型ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．５である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記第２の電圧開口型ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．１である、請求項３７に記載の方法。
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