MXPA06002345A - Derivados de adamantano y azabicilo-octano y nonano, procesos para su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv. - Google Patents

Derivados de adamantano y azabicilo-octano y nonano, procesos para su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv.

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MXPA06002345A
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula general (I), los cuales son fuertes inhibidores de la enzima DPP-IV.

Description

DERIVADOS DE ADA ANTANO Y AZABICILO-OCTAMO Y NONANO, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO INHIBIDORES DE DPP-1V La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (l) , los cuales poseen actividad inhibitoria de la enzima dipeptidil peptidasa IV, así como a sus sales, solvatos e isómeros, a composiciones farmacéuticas que los contienen , a la aplicación terapéutica de los compuestos de la fórmula general (I), al proceso de preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y a nuevos intermediarios de las fórmulas generales (II) , (IV), (V) , (VII) , (VI I I) y (IX) . La enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), la cual es idéntica a la glucoproteína de superficie de linfocitos CD26 , que es un polipéptido con masa molecular de 1 10 k Daltons , se forma en los tejidos y órganos de mam íferos. Esta enzima se puede encontrar, entre otros, en el hígado , en islotes de Langerhans, en la corteza renal, en los pulmones y en ciertos tejidos de la próstata y del intestino delgado. Además, se puede observar actividad significativa de la DPP-IV en líquidos corporales (como por ejemplo en el plasma, suero y orina) . La DPP-IV es una enzima de tipo serina proteasa, la cual tiene la especificidad única de romper dipéptidos a partir de los péptidos N-terminales, en donde el dipéptido preterminal es la prolilalanina o hidroxiprolina. La enzima DPP-IV es responsable de la descomposición de los péptidos similares a glucagon, péptído-1 (GLP- 1 ) y péptido-2 (GLP-2) en el cuerpo. La enzima GLP-1 estimula fuertemente la producción de insulina en el páncreas, por lo que tiene un efecto favorable y directo sobre la homeostasis de la glucosa; por lo tanto, los inhibidores de la DPP-IV son adecuados para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMN ID) y para el tratamiento o profilaxis de otras enfermedades relacionadas con la actividad enzimática de la DPP-IV, incluyendo, pero no limitándose a la diabetes , obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de la membrana mucosa, psoriasis, malestar intestinal, estreñimiento, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por el complemento tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño tisular, psicosomático, enfermedades depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad , depresión, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH , alergias, inflamación, artritis, rechazo de trasplantes, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, tumores y estrés inducido por abortos. Existen numerosos inhibidores de la DPP-IV conocidos en la literatura científica, pero tienen desventajas con respecto a su actividad, toxicidad, propiedades físico-químicas, estabilidad y duración de acción. El propósito de la presente, fue el de preparar nuevos inhibidores de la DPP-IV, efectivos y seguros, que tengan propiedades ventajosas físico-químicas y biológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) - en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridaziniio, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R1 a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi , átomo de halógeno, trihalogenometilo, grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH , en donde - el significado de R a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono , halógeno, triahlogenometilo, nitro, grupo amino o ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano , y - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo , quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno , trihalogenometilo, nitro o ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino , piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5) Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B), (C) , (D) o (E) , e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales, que poseen ventajas notables en su actividad, estabilidad y toxicidad. De conformidad con la terminología aceptada, la configuración del átomo de carbono junto al átomo de nitrógeno del anillo pentacíclico de 5 miembros ventajosamente es S si Z representa la fórmula (A), (B) , (C) o (E) , mientras que ventajosamente es R si Z representa la fórmula (D).
En la presente descripción, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo , butilo , sec-butilo o isobutilo. El término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo, metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o isobutoxi . El término "carbonilalcoxi de 2 a 5 átomos de carbono" significa un grupo carbonilalcoxi de 2 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metoxi, carbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, propoxilendioxi , butilendioxi. El término "alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono" significa un grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo o butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo o isobutilcarbonilo. Un grupo grande de compuestos de la fórmula general (I) son -en donde el significado de R es el mismo como el definido anteriormente, B representa un grupo de la fórmula (1), (2), (4) o (5) y Z representa un grupo de la fórmula (A), (B) o (D), los compuestos de este grupo grande, por ejemplo: (2S)-4,4-d¡fluoro-1 -{N-[3-(p¡r¡mid¡n-2-¡l-amino)-1-adamantil]glic¡l}pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(3-nitrobencil)amino]-1 -adamantil}glic¡l)pirrolid¡n-2-carbonitr¡lo, N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -¡l)-2-oxoetil]amino}-1-adamant¡l)-4-metoxibenzamida, (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)exo-aminoacetil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-pirimidin-2-iI-3-azab¡ciclo[3.2.1]oct-8-il)endo-aminoacetil]pirrol¡din-2-carbon¡triIo, (2S)-4,4-d¡fluoro-1 -[N-(3-metil-8-pirimid¡n-2-il-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l)exo-am¡noacetil]pirroIidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-metil-8-pirimid¡n-2-il-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)exo-aminoacetil]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -{N-[3-(pirimidin-2-il-am¡no)-1-adamantiI]glicil}pirrolid¡n-2-carbonitrilo; (4R)-3-{N-[3-(pir¡m¡d¡n-2-il-amino)-1 -adamantil]gIic¡l}-1 ,3-tlazolidin-4-carbonitrilo; (4S)-3-{N-[3-(pir¡mid¡n-2-il-amino)-1-adamantil]glicil}-1 ,3-oxazolidin-4-carbonltrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-(1 ,2,4-triaz¡n-3-il-amino)-1 -adamantil]glicil}p¡rrol¡d¡n-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-d¡fluoro-1 -{N-[3-(p¡raz¡n-2-il-amino)-1 -adamant¡l]glicil}p¡rrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-1 -(N-{3-[(4-cianofenil)amino]-1-adamantil}gl¡c¡l)-4,4-difluoropirroIidin-2-carbonitrilo; 6-[(3-{[2-(2-c¡ano-(2S)-4,4-difluoropirrol¡din-1-il)-2-oxoet¡l]amino}-1-adamantiI)amino]nicotinon¡triIo; (2S)-4,4-difIuoro-1 -[N-(3-{[5-trifIuorometil)piridin-2-iI]am¡no}-1 adamantil)glicil]p¡rrol¡din-2-carbon¡trilo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -[N-(3-{[5-(trifIuorometiI)piridin-2-il]am¡no}-1-adamantil)gIicil]pirroIidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-(1 ,3-tiazoI-2-il-am¡no)-1 -adamantil]gl¡cil}pirroIidin-2-carbon¡triIo; (2S)-1 -(N-{3-[(1 -etil-1 H-p¡razol-5-¡l)am¡no]-1-adamantil}glicil)-4,4-difluoropirrolid¡n-2-carbon¡íriIo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(5-metilisoxazol-3-¡l)amino]-1 -adamantil}gl¡ciI)pirrolidin-2-carbon¡tr¡lo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-(qu¡nolin-2-il-amino)-1 -adamantiI]gl¡cil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -{N-[3-(quinoI¡n-2-il-amino)-1 -adamant¡I]glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-([1 ,2,4]triazol[1 ,5-a]p¡ndin-2-¡l-amino)-1 -adamant¡I]glicil}pirrolidin-2-carbon¡trilo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -{N-[3-([1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pir¡din-2-il-amino)-1 -adamantil]glic¡l}pirrolidin-2-carbonitrilo; (4R)-3-{N-[3-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-amino)-1 - adamantil]glicil}-1 ,3-t¡azol¡din-4-carbonitrilo; (2S)-1-(N-{3-[(4-cianobencil)amino]-1-adamantil}glicil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-{[4-(trifluorometiI)benciI]amino}-1-adamant¡I)glicil]pirrolidin-2-carbonitr¡lo; (2S)-4,4-difIuoro-1-(N-{3-[(3-fluorobencil)amino]-1-adamantil}-glicil)pirroIidin-2-carbonitrilo; (2S)-4l4-difluoro-1-(N-{3-[(3,4,5-trimetoxibencil)amino]-1-adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difIuoro-1-(N-{3-[(piridin-3-il-metiI)amino]-1-adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1-(N-{3-[(piridazin-3-i]-metil)amino]-1-adamantiI}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1-(N-{3-[(1,3-tiazol-2-iI-metil)amino]-1-adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; 4-cIoro-N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amino}-1-adamantil)benzamida; N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amino}-1-adamantil)-3-fluorobenzamida; (2E)-N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difiuoropirroIidin-1-il)-2-oxoetil]amino}-1-adamant¡l)-3-fenilacr¡ lamida; N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amino}-1-adamantil)tiofeno-2-carboxamida; (2S)-1-[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)endo-amino-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difIuoro-1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.3.1 ]non-9-il)glicil]pirrolidin-2-carbonitrilo; 6-(9-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-am¡no}-3-azab¡c¡cIo[3.3.1 ]non-3-il)pir¡daz¡n-3-carbonitr¡lo; (2S)-1 -[N-(3-pirimidln-2-il-3-azabiciclo[3.3.1 ]non-9-il)glicil]pirroIidin-2-carbonitrilo. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención -en donde los significados de R, B y Z son como los definidos anteriormente- se pueden preparar mediante alquilación de las aminas cíclicas primarias de la fórmula general (I I) R B NH2 (») con los derivados cloroacetilo de la fórmula general (I I I) (III) -en donde el significado de Z es como el definido anteriormente- y, si se desea, los compuestos resultantes son transformados en sus sales o solvatos (Esquema 1 ) . En el curso de la alquilación, las aminas cíclicas primarias de la fórmula general (II) se aplican en una cantidad equivalente o en un ligero exceso, y el cloruro de hidrógeno resultante es captado por varios agentes de unión a ácidos, de preferencia por una base, tal como por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o una resina captadora, 2-íerf-butilimino-2-diet¡lamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina (PBEMP) unida a un polímero, dietilamina unida a un polímero (PS-DIEA). La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura entre 25 y 75°C en acetonitrilo, alcoholes, tetrahidrofurano o dioxano. Las aminas primarias de la fórmula general (II) -si la porción B representa la fórmula (2), (3), (4) o (5)- se preparan en una síntesis de dos etapas (Esquema 2). En la primera etapa, las aminas cíclicas secundarias de inicio, contienen la cadena lateral acilamido -el compuesto de la fórmula general (IV) HB- N H (IV) en donde Y representa un grupo acetilo o íerí-butoxicarbonilo- se hace reaccionar con _el compuesto que contiene el grupo R, formando así los compuestos de la fórmula general (V).
R B N Y H (V) Si R significa un grupo arilo o heteroarilo, halogenuros de arilo o heteroarilo, de preferencia arilo- o bromuros de heteroarilo o arilo- arilo- o cloruros de heteroarilo, se usan para la reacción de arilación. La arilación se lleva a cabo en un disolvente polar, prótico o aprótico, entre 70 y 140°C, generalmente en un alcohol (etanol, n-butanol, n-pentanol) o en un horno de microondas sin disolvente, utilizando un exceso de amina o DBU como auxiliar de unión a un ácido. La arilación también se lleva a cabo en un disolvente aprótico o polar, a una temperatura entre 25 y 1 1 0°C, de preferencia en tolueno o en dimetoxietano, utilizando alcoholatos de sodio como auxiliares de unión a un ácido y complejos de paladio como catalizadores (J. Org . Chem. 2000, 65, 1 158) . En los casos cuando R representa el grupo R1 aR2-CH- ó R1 b- CO, los compuestos de la fórmula general (IV) -cuando Y significa un grupo acetilo o ferr-butoxicarbonilo- se hacen reaccionar con los derivados de la fórmula general R1aR2-CHX o R b-COX -en donde X significa un grupo saliente (de preferencia un átomo de cloro o bromo) -generalmente a una temperatura alrededor de 0°C, utilizando una base inorgánica u orgánica, de preferencia trietilamina, como el auxiliar de unión a un ácido. Los compuestos de la fórmula general (IV) , por analogía con la literatura científica, se preparan en varias etapas. Si la porción (B) representa el grupo de la fórmula (2) o (3), la materia prima es la 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ona (N-benciIcanfidin-8-ona; J . Med. Chem. 1 994, 37, 2831 ) . De aquí que, el compuesto deseado se prepara en cuatro etapas. Los productos isoméricos obtenidos en la segunda etapa son separados mediante cromatografía en columna para los productos exo y endo, los cuales además se hacen reaccionar de la misma manera: (i) NH2OHxHCl; (¡i) Na/n-pentanol; (¡¡i) Boc20; (iv) H2/Pd-C Si la porción (B) representa el grupo de la fórmula (4), la materia prima es la 3-bencil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-9-ona (J . Med. Chem. 1 994, 37, 2831 ) . Siguiendo la secuencia de reacción anterior, no se tuvo éxito en ninguna etapa para separar los productos exo/endo, y al final de la síntesis , el producto resultante siempre contenía los dos isómeros: (i) N H2O HxHCl; (ii) Na/n-pentanol; (iii) Boc20; (iv) H2/Pd-C Si la porción (B) representa el grupo de la fórmula (5), la materia prima es la 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (J .C.S. Perkin I. 1 997, 1307). De aquí que, en la reacción regioselectiva de Grignard, se formó el 8-bencil-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-exo-ol, a partir del cual , por analogía con la literatura científica , el derivado exo-acetamido se puede obtener mediante la reacción de Ritter (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1297), el cual, siguiendo la desbencilacion , se obtiene el compuesto deseado: (i) eMgBr; (ii) eCN , ce. H2S04; (iii) H2/Pd-C A partir de los compuestos resultantes de la fórmula general (V) , si la porción (B) representa el grupo de la fórmula (2) , (3) , (4) o (5) -el grupo protector Y se rompe en condiciones ácidas, obteniendo así los compuestos de la fórmula general (I I) . La hidrólisis se lleva a cabo de preferencia con ácido trifluoroacético en una solución de diclorometano, a una temperatura entre 0-30°C, o en una solución acuosa de ácido clorhídrico, o en una solución etanólica de cloruro de hidrógeno a una temperatura entre 25-78°C. Si la porción (B) representa el grupo de la fórmula (1 ), los compuestos de la fórmula general (I I) se pueden preparar a partir de dos materias primas diferentes. Una es el 3-hidroxi- l -aminoadamantano, (Pharm . Chem . J . (Engl. Trans.) 1990, 24, 35), a partir del cual, después de proteger el grupo amino, se prepara un derivado ferí-butoxicarbonilo , después se trata el grupo idroxi con cloruro de mesilo, obteniéndose el derivado mesiloxi. Utilizando la excelente capacidad del grupo saliente, el compuesto se hace reaccionar con 2-amino-heterociclos -de preferencia en disolventes apróticos o sin disolvente, a 1 00-140°C-dando como resultado los compuestos de la fórmula general (IV), los cuales, siguiendo el tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a 0-30°C, se obtienen los compuestos de la fórmula general (I I) : (iv) ("I (i) Boc20; (ii) MsCI; (iii) R-NH2; (iv) TFA La otra materia prima es el 1 ,3-diaminoadamantano (Ver. 1941 , 74, 1769) , el cual , después de la acilación, alquilación o por formación y reducción con una base de Schiff, produce los compuestos de la fórmula general (I I) : (i) R aR2OTs; (¡i) R COCI; (iü) RCOCH2Br; (iv) R1 aCHO; (v) NaBH4 Los compuestos cloroacetilo de la formula general (I II) -en donde Z representa el grupo de las fórmulas (A), (B) , (C), (D) o (E)- se preparan en una síntesis de cuatro etapas (Esquema 3).
("O Las materias primas son compuestos ácido carboxílico pentacíclico que contienen N , con el átomo de nitrógeno protegido con un grupo rerí-butoxicarbonilo -compuestos de la fórmula general (VI) en donde el significado de Z es como el definido anteriormente. Se pueden adquirir en el comercio (2S)-1 -(rerí-butoxicarbonil)prolina (Z = porción (C)) y ácido (4R)-3-(fe/1-butoxicarbonil)-1 , 3-tiazolid¡n-4-carboxílico (Z = porción (D)) y se pueden preparar (2S)-1 -(ferf- butoxicarbonil)-4,4-difluoroprolina (Z = porción (A)), (2S,4S)-1 -(ferf-butoxicarbonil)-4-fluoroprolina (Z = porción (B)) y ácido (4S)-3-(fe/"f-butoxicarbonil)-1 ,3-oxazolidin-4-carboxílico (Z = porción (E)) (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1 169 y Tetrahedron 1994, 50, 13493). En la primera etapa, se prepara un anhídrido mixto con cloruro de pivaloilo o de etoxicarbonilo, y después los derivados carbamoilo de la fórmula general (VII) (VII) donde el significado de Z es el mismo que el definido anteriormente- se forman con amonio acuoso. La reacción de preferencia se lleva a cabo en un disolvente halogenado (CHCI3, CH2CI2) a 15°C. En la segunda etapa, el grupo íerí-butoxicarbonilo se rompe con una solución de cloruro de hidrógeno etanólico. La hidrólisis se lleva a cabo a 0-25°C y se obtienen los clorhidratos de las carboxamidas de la fórmula general (VIII) (VIH) -en donde el significado de Z es el mismo que el definido anteriormente.
Las carboxamidas saturadas pentacíclicas resultantes de la fórmula general (VI II) son adiadas en la tercera etapa con cloruro de cloroacetilo, de preferencia a 0°C en un disolvente halogenado (CHCI3, CH2CI2), para obtener los derivados cloroacetilcarboxamida de la fórmula general (IX) (IX) -en donde el significado de Z es el mismo que el definido anteriormente. En la cuarta etapa, los derivados cloroacetilcarboxamida de la fórmula general (IX) -en donde el significado de Z es como el definido anteriormente- se deshidratan para obtener los derivados cloroacetilciano de la fórmula general (III). La deshidratación generalmente se lleva a cabo con cloruro de fosforilo en diclorometano, a temperatura de reflujo, o con cloruro de oxalilo en presencia de dimetilformamida (DMF), a una temperatura menor de 0°C.
Investigaciones Biológicas Las actividades inhibitorias de la enzima DPP-IV de los compuestos de la fórmula general (I) fueron determinadas por el siguiente método: Condiciones aplicadas del ensayo: DPP-IV. fuente: extracto crudo solubilizado a partir de células CaCo/Tc-7 contenido: 0.8-1 pg/ensayo Sustrato: H-Gly-Pro-AMC (Bachem) Reacción 1 hora de preincubación con las muestras a 37°C, tiempo de reacción de 30 min . , a 37°C Solución de detención: solución reguladora de acetato de sodio 1 M (pH = 4.2) Mezcla de reacción Solución enzimática 10 pL Compuesto de prueba o solución reguladora de ensayo 10 pL Solución reguladora de ensayo 55 p L Sustrato 25 p L Solución de detención 300 p L Medición: determinación espectrofluorométrica mediante un lector de placas Tecan Ex: 360 nm Em: 465 nm La reacción de la enzima DPP-IV y el sustrato H-Gly-Pro-AMC se registra por la liberación de la AMC (7-amino-4-metilcumar¡na) a 37°c en Tris-HCI 100 mM, pH = 7.5 (solución reguladora de ensayo). La curva estándar de la AMC es lineal hasta una concentración de 31 .25 pM, por lo tanto se usó la unidad de fluorescencia relativa (U FR) de la AMC formada. Se detectó utilizando filtros de excitación de 360 nm y filtros de emisión de 465 nm (tiempo de integración de 30 ps, Ganancia 25, No. de impulsos 50) mediante un lector de placas Tecan Spectrofluor Plus. Bajo estas condiciones, la reacción enzimática es lineal durante cuando menos 30 min. , y la dependencia enzimática es lineal hasta 2.5 pg de proteína (hasta 700 U FR) . Con el uso de 1 -0.8 pg de proteína extraída, la Km del sustrato H-Gly-Pro-AMC es 50 µ?. U na concentración de sustrato mayor de 500 pM, causa problemas de detección de la fluorescencia (efecto de filtros internos) , que se pueden resolver mediante dilución de las muestras. El ensayo se designó para detectar tan eficientemente como fuera posible, los inhibidores activos, utilizando un tiempo de preincubación de 60 min . a 37°C. El ensayo se llevó a cabo agregando 0.8-1 pg de extracto de proteína en 10 p L de solución enzimática (utilizando una solución reguladora de ensayo: Tris-HCI 100 mM, pH=7.5) a los pozos que contenían los compuestos de prueba en un volumen de 10 µ?_ y solución reguladora de ensayo 55 p L (solución reguladora de ensayo 65 pL, en el caso de los controles) . Después del periodo de preincubación, se inició la reacción agregando 25 pL de la solución del sustrato H-Gly-Pro-AMC 1 mM (concentración final 250 pM). El volumen de prueba final es de 100 pL y la solución de prueba contiene 1 % de DMSO proveniente de la solución de los compuestos de prueba. El tiempo de reacción es de 30 min . a 37°C, y la reacción fue detenida agregando 300 pL de solución reguladora de acetato de sodio 1 M, pH=4.2. La fluorescencia (U FR) de la A C formada se detecta utilizando filtros de excitación de 360 nm y filtros de emisión de 465 nm en un lector de placas Tecan Spectrofluor Plus (tiempo de integración 30 ps, Ganancia 25, N o. de impulsos 50) . El % de inhibición se calcula utilizando las U FR del control y las U FR del blanco. Los valores de la Cl50 son característicos para ei efecto inhibitorio enzimático de los compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) exhiben valores de CI5o bajos, generalmente menores de 1 00 nM. Por ejemplo, el producto final del (2S)-1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)glicil]pirrolidin-2-carbonitrilo (Ejemplo 40) , muestra un valor de Cl50 de 30 nM, el producto final del (4S)-3-{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1 -adamantil]glicil}- 1 ,3-oxazolidin-4-carbonitriIo (Ejemplo 9), muestra un valor de CI5o de 21 nM, y el producto final del (2S)-1 -(N-{3-[(4-cianobencil)amlno]-1 -adamantil}gl¡cil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo (Ejemplo 27), muestra un valor de Clso de 16 nM. Su duración de acción y su actividad son terapéuticamente favorables. Los compuestos de la fórmula general (I) y sus solvatos, isómeros, sales y solvatos de sus sales, se pueden formular para composiciones farmacéuticas en aplicación oral o parenteral, mediante métodos conocidos per se, mezclándolos con uno o más materiales o diluyentes de soporte farmacéuticamente aceptables , y se pueden administrar en forma de dosis unitaria.
La forma de dosis unitaria apropiada comprende las formas orales, tales como tabletas, cápsulas de gelatina dura o blanda, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, sublinguales, bucales, intratecales, infraoculares, formas ¡ntranasales, por inhalación, de aplicación tópica, transdérmica, subcutánea, formas intramuscular o intravenosa, formas rectal y por implantes. Para aplicación tópica, los compuestos de la invención se pueden usar en forma de cremas, geles, ungüentos o lociones. Como ejemplo, la forma de dosis unitaria para un compuesto de conformidad con la invención, en forma de tableta, puede comprender los siguientes ingredientes: Un compuesto de la fórmula general (I) 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 30.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La dosis diaria de los compuestos de la fórmula general (I) depende de varios factores, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad del paciente, el modo de aplicación y el compuesto en sí mismo. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula general (I), pero no limitan del todo los alcances de la invención Ejemplo 1 Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1 -adamantil]glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo monohidratado En la fórmula general (I), R representa el g rupo pirimidin-2-ilo, B representa el g rupo de la fórm ula (1 ) , Z representa el grupo de la fórmula (A). a.) r3-(Dir¡midin-2-il-amino)- 1 -adamantil1-carbamato de ferf-butilo En la fórmula general (V), el significado de R y B es como el definido anteriormente, Y representa un g rupo ferí-butoxicarbonilo. (i) (3-hidroxi-1 -adamantil)carbamato de ferf-butilo Se disolvieron en una mezcla de 1 5 mL de dioxano, 1 5 m L de agua y 15 m L de una solución de hidróxido de sodio 1 N, 2.51 g (1 5 mmol) de 3-hidrox¡-1 -aminoadamantano (Pharm. Chem . J . (Engl. Trans) 1 990, 24, 35), después se agregaron bajo enfriamiento y agitación, 4.91 g (22.5 mmol) de dicarbonato de di-ferf-butilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución se evaporó, y el residuo se disolvió en una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua. Siguiendo el paso de extracción y separación de las fases, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de evaporar, el residuo cristalino de color blanco se trató con n-hexano, para obtener 2.61 g (65%) del producto, p.f.: 131-132°C. 1H-RMN: (DMSO-d6): 1.36 (s, 9H), 1.41 (s, 2H), 1.48 (d, 4H), 1.70 (d, 6H), 2.10 (bs, 2H), 4.43 (s, 1H), 6.41 (s, 1H). (¡i) Metansulfonato de 3-r(ferf-butoxicarbonil)amino1-1-adamantilo 5.6 g (21 mmol) de (3-hidroxi-1-adamantiI)-carbamato de tert-butilo se disolvieron en 80 mL de diclorometano y se le agregaron 4.4 mL (31.5 mmol) de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0°C y se le agregaron, por goteo, 1.82 mL (23.5 mmol) de cloruro de metansulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 45 minutos, después se lavó consecutivamente con agua y con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo/cloroformo, 2:1:1) y se cristalizó a partir de n-hexano, para obtener 2.9 g (40%) del producto: p.f. 100-102°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H), 1.48 (s, 2H), 1.77 (q, 4H), 2.05 (t, 4H), 2.17 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 6.66 (s, 1H). (Mi) r3-(pir¡mid¡n-2-il-amino)-1-adamantillcarbamato de tert-butilo La mezcla de 1.04 g (3 mmol) de metansulfonato de 3-[(ferf-butoxicarboniI)amino]-1-adamantiIo y 1.0 g (10.5 mmol) de 2-aminopirimidina, se fundió a 140°C. Después de 15 minutos de agitación, el fundido se enfrió y purificó por cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo/cloroformo, 2:1:1). El producto es un material cristalino de color blanco, 0.7 g (68%). p.f.: 163-165°C. H-RMN (DMSO-d6): 1.36 (s, 9H), 1.52 (s, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.86 (d, 4H), 2.07 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.49 (t, 3H), 6.58 (s, 1H), 8.22 (d, 2H). b.) Diclorhidrato de N-pirimidin-2-il-adamantan-1 ,3-diamina En la fórmula general (II), el significado de R y B son como los definidos anteriormente. Se disolvieron 700 mg (2 mmol) de [3-(pirimidin-2-iI-amino)-1-adamantil]carbamato de íerí-butilo en 25 mL de una solución de cloruro de hidrógeno etanólico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se evaporó a sequedad; el residuo se trató con acetona para obtener un material cristalino de color blanco: 453 mg (68%). p.f.: 301-304°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.56 (q, 2H), 1.78 (s, 4H), 2.00 (q, 4H), 2.24 (s, 4H), 6.78 (t, 1H), 8.21 (br, 3H), 7.85 (br, 1H), 8.46 (d, 2H). c.) (2S)-2-(aminocarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo En la fórmula general (VII), Z representa el grupo de la fórmula (A). Se disolvieron 5.7 g (22.7 mmol) de (2S)-1-(terf-butoxicarbonil)-4,4-difluoroproIina (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1169) en 57 mL de diclorometano, y a la solución se le agregaron 3.8 mL (27.2 mmol) de trietilamina. A la mezcla resultante se le agregaron, a -15°C, 3 mL (25 mmol) de cloruro de pivaloilo; la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora, después se le agregaron 7 mL de una solución acuosa de amonio al 25%, por goteo, y se continuó la agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se lavó con agua, con una solución de hidróxido de sodio 1N, y con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto se cristalizó a partir de éter dietílico, para obtener 3.94 g (69%) del producto del título, p.f.: 136-138°C. 1H-R N (CDCI3): 1.48 (s, 9H), 2.3-2.9 (m, 3-CH2), 3.69 (br, menor) + 3.86 (m, mayor)(5-CH2), 4.53 (br, 2-CH), 6.0 (br, mayor) + 6.81 (br, menor)(NH2). d.) Clorhidrato de (2S)-4,4-difluoroprolinamida En la fórmula general (VIII), Z representa el grupo de la fórmula (A). Se disolvieron 3.93 g (15.7 mmol) de (2S)-2-(aminocarbonil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxilato de íerf-butilo en 75 mL de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno al 25%, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la suspensión resultante se le agregaron 150 mL de éter dietílico y se filtró el material cristalino de color blanco, para obtener 2.55 g (87%) del producto del título, p.f.: 232-233°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 2.43-2.51 (m, menor) + 2.81-3.05 (m, mayor)(3-CH2), 3.71 (t, 2H, 5-CH2), 4.46 (t, 1H, 2-CH), 7.81 (s, 1H) + 8.12 (s, 1H)(NH2), 10.12 (br, 2H, NH2+). e.) (2S)-1-(cloroacetil)-4.4-difluoroprolinamida En la fórmula general (IX), Z representa el grupo de la fórmula (A). 2.54 g (13.6 mmol) de clorhidrato de (2S)-4,4-difluoroprolinamida se suspendieron en 25 mL de diclorometano, se le agregaron 4.1 mL (29.3 mmol) de trietilamina, y a la mezcla, por abajo de -10°C, se le agregó por goteo, la solución de 1.2 mL (15 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 20 mL de diclorometano. Después de 1 hora de agitación, la suspensión se vació en 450 mL de acetato de etilo y se filtró el precipitado de clorhidrato de trietilamina. El filtrado se evaporó y purificó por cromatografía, utilizando una mezcla de cloroformo/metanol, 4:1, como eluyente. Se obtuvieron 3.0 g (97%) de un aceite incoloro, el cual se cristalizó después de pocos días en reposo, p.f.: 118-121°C. 1H-RMN (DMSO-d6). 2.34-2.52 (m, 1H) + 2.66-2.83 (m, 1 H)(3-CH2), 4.07-4.29 (m, 2H, 5-CH2), 4.40 (qv, 2H, CH2CI), 4.71 (m, 1H, 2-CH), 7.17 (br, 1H) + 7.42 (d, 1H)(NH2). f.) (2S)-1-(cloroacetin-4.4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo En la fórmula general (III), Z representa el grupo de la fórmula (A). Se disolvieron 10.4 g (40 mmol) de (2S)-1-(cIoroacetil)-4,4-difluoroprolinamida, en 230 mL de diclorometano, y a la solución se le agregaron 13 mL (140 mmol) de oxicloruro de fósforo. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Durante el curso del calentamiento, la solución se tornó amarilla y una cantidad pequeña de resina oscura también precipitó. La solución se transfirió a un contenedor grande, se le agregaron 50 g de carbonato de potasio y se agitó durante 1 hora. Las sales sólidas se filtraron; el filtrado se evaporó para obtener un aceite de color amarillo, el cual cristalizó a partir de n-hexano. El producto crudo se trató con 70 mL de éter dietílico, para obtener 6.0 g (56%) de un material cristalino de color blanco, p.f.: 86-87°C. 1H-RMN (CDCI3): 2.76-2.98 (m, 2H, 3-CH2), 3.92-4.26 (m, 2H, 5-CH2), 4.46 (q, 2H, CH2CI), 5.11 (m, 1H, 2-CH). g.) Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1-{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1-adamantinglicil -pirrolidin-2-carbonitrilo monohidratado 424 mg (1.3 mmol) de diclorhidrato de N-pirimidin-2-il-adamantan-1 ,3-diamina se suspendieron en 10 mL de diclorometano, y se extrajo con 10 mL de una solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se disolvió en 10 mL de acetonitrilo, a la solución se le agregaron 229 mg (1.1 mmol) de (2S)-1-(cloroacetiI)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitriIo y 0.42 mL (3 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en 30 mi de diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo de color amarillento se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metano, 6:1), el producto es obtenido en forma de un aceite, el cual proporciona la sal diclorhidrato con ácido clorhídrico etéreo: 160 mg (29%), p.f.: 209-212°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 1.50 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.88 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.61 (b, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 2H). Ejemplo 2. Triclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1 -(N{3-[(3-nitrobencil)-amino]-1-adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo En la fórmula general (I), R representa el grupo 3-nltrobencilo, B representa el grupo de la fórmula (1), Z representa el a.) N-(3-nitrobencil)adamantan-1 ,3-diamina En la fórmula general (II), el significado de R y B son como los definidos anteriormente. 287 mg (1.2 mmol) de diclorhidrato de 1,3-diamino-adamantano (Chem. Ver. 1941, 1769), se suspendieron en 30 mL de diclorometano, y se extrajo con 30 mL de una solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se disolvió en 30 mL de tolueno, a la solución se le agregaron 90 mg (0.6 mmol) de 3-nitrobenzaldehído y 10 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, y después se evaporó; el residuo se disolvió en 30 mL de metanol, a la solución se le agregaron 114 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoniaco al 25%, 9:1:0.05). El producto se obtiene en la forma de un aceite espeso, el cual se cristalizó después de permanecer en reposo: 93 mg (26%). 1H-R N (DMSO-d6): 1.40 (m, 10H), 1.46 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), RMN (D SO-ds): 1 .40 (m, 10H), 1 .46 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H). b.) Triclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-f3-r(3-nitrobencil)amino1-1 -adamantil)gliciQpirrolidin-2-carbonitrilo 90 mg (0.3 mmol) de N-(3-nitrobencil)adamantan-1 ,3-diamina y 50 mg (0.24 mmol) de (2S)-1-(cloroacetil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo, se disuelven en acetonitrilo; a la solución se le agregaron 300 mg (0.75 mmol) de 2-íerí-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina (PBE P) unida a un polímero. La mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas, después a temperatura ambiente durante 20 horas. La resina captadora se filtró y el filtrado se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 6: 1 ). Después de la acidificación del aceite formado con ácido clorhídrico etéreo, se obtuvo el compuesto del título: 41 mg (29%) , p.f. : 226-229°C. 1 H-RMN (DMSO-d6). 1 .57 (s, 2H), 1 .95 (d, 8H), 2.45 (d, 4H), 2.91 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 5.21 (m, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.41 (b, 2H), 9.77 (b, 2H). Ejemplo 3. Diclorhidrato de N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetiI]-amino}-1 -adamantil)-4-metoxibenzamida monohidratado En la fórmula general (I), R representa el grupo 4-metoxibenzoilo, B representa el grupo de la fórmula (1 ), Z representa el grupo de la fórmula (A).
H-CI H-CI H- H a. ) N-(3-amino-1 -adamantil)-4-metoxibenzamida En la fórmula general (II), el significado de R y B es como los definidos anteriormente. Se prepara una base libre a partir de 487 mg (2 mmol) de diclorhidrato de 1 ,3-diamino-adamantano, tal como se describió en el Ejemplo 2/a.). Ésta se disuelve en 20 mL de diclorometano; a la solución se le agregan 253 mg (2.1 mmol) de dietilamina unida a un polímero (-(PS-DI EA), y a la mezcla se le agregó por goteo a 0°C, la solución de 1 19 mg (0.7 mmol) de cloruro de p-anisoilo en 20 mL de diclorometano. Después de agitar durante 24 horas, los materiales sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoniaco al 25%, 9: 1 :0.1 ): 132 mg (63%). 1H-RMN (DMSO-d6): 1 .41 (m, 6H), 1.89 (d, 6H), 2.1 1 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.76 (d, 2H). b. ) Diclorhidrato de N-(3-iT2-(2-c¡ano-(2S)-4.4-difluoropirrol¡din-1 -il)-2-oxoetil1amino>-1-adamantil)-4-metoxibenzarnida monohidratado Se hicieron reaccionar 132 mg (0.45 mmol) de N-(3-amino-1 -adamantil)-4-metoxibenzamida, con 87 mg (0.42 mmol) de (2S)-1 -(cloroacetil)-4,4-difluoro-pirrolidín-2-carbonitrilo, en presencia de 340 mg (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoniaco al 25%, 9:1:0.1) y acidificación con ácido clorhídrico etéreo, se obtuvo el compuesto del título: 90 mg (46%). p.f.: 160-161°C. 1H-RMN (D SO-d6): 1.60 (dd, 2H), 1.85 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 9.41 (b, 2H), 9.02 (b, 2H). Ejemplo 4. (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)exo-aminoacetil]pirrol¡din-2-carbonitrilo En la fórmula general (I), R representa el grupo pirimidin-2-ilo, B representa el grupo de la fórmula (3), Z representa el grupo de la fórmula (A). a.) (3-pirimidin-2-il-3-azabicicloí3.2.1loct-8-¡l)-exo-carbamato de tert-butilo En la fórmula general (V), el significado de R y B son como los definidos anteriormente, Y representa el grupo ferí-butoxicarbonilo. (i) 3-bencil-3-azabiciclof3.2.noctan-8-ona oxima La mezcla de 19 g (88 mmol) de 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona (J. Med. Chem. 1994, 37, 2831), 200 mL de etanol, 8.78 g (126.4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 13 mL de piridina, se calentó y agitó en un baño de aceite a 100°C, después la mezcla se evaporó . Al residuo se le agregaron 65 m L de una solución de hidróxido de sodio 2.5N , la solución resultante se extrajo con acetato de etilo 3x120 m L. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en colum na (n-hexano/acetato de etilo, de 9: 1 a 1 : 1 ) , para obtener 1 1 .05 g (54%) de un material cristalino de color blanco, p.f. : 92-95°C. (MH+) = 231 . (ii) 3-bencil-3-azabiciclor3.2. noctan-8-exo-amina v 3-bencil-3-azab¡ciclor3.2. noctan-8-eA7QO-am¡na 1 1 .05 g (48 mmol) de la 3-bencil-3-azabicicio[3.2.1 ]octan-8-ona oxima, se disolvieron a temperatura ambiente en 300 m L de n-pentanol. A la solución en ebullición, bajo una corriente de nitrógeno y ag itación intensa, se le agregaron en piezas pequeñas, 12 g (52 mmol) de sodio metálico. Al final de la adición , la mezcla se calentó a reflujo durante media hora más. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en 250 mL de agua fría. Las fases se separaron; la fase orgánica se lavó con 1 00 mL de agua fría y se sometió a extracción con 3x1 00 mL de ácido clorhídrico 2N . Cuidadosamente, bajo enfriamiento, la solución ácida se alcalinizo (pH= 1 3) con hidróxido de potasio sólido, y la mezcla se sometió a extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, de 95:5 a 4: 1 ), para obtener por separado 4.52 g (44%) del exo-isómero (p.f. 61 -63°C) y 1 .07 g (10%) del endo-isómero (p.f. 70-72°C). (MhT) = 217. (iii) (3-benc¡l-3-azabiciclof3,2. n-oct-8-iQ-exo-carbamato de fe/t-butilo 4.50 g (21 mmol) de 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-exo-amina, se disolvieron en 10 mL de diclorometano y a la solución se le agregaron 5.71 g (26 mmol) de dicarbonato de di-íe f-butilo en 10 mL de diclorometano, bajo enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó y cristalizó a partir del n-hexano, para obtener 5.47 g (83%). p.f. : 1 18-1 19°C. 1 H-RMN (DMSO-d6): 1 .40 (s, 9H), 1 .58-1 .67 (m, 4H), 2.00 (s, 2H), 2.28 (dd, 2H), 2.45 (d, 2H), 3.37 (d, 1 H), 3.46 (d, 2H), 6.83 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 5H). (MH+) = 317. (iv) 3-azabiciclor3.2.1 loct-8-il-exo-carbamato de ferf-butilo 5.4 g (17 mmol) de (3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-exo-carbamato de ferf-butilo, se disolvieron en 50 mL de metanol, a la solución se le agregaron 1 .8 g de paladio en carbón al 10%, y la mezcla se sometió a hidrogenación a presión reducida (3-5 atm.). El catalizador se filtró, el filtrado se evaporó, el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter dietílico y n-hexano, para obtener 3.85 g (96%) del se filtró, el filtrado se evaporó, el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter dietílico y n-hexano, para obtener 3.85 g (96%) del producto, p.f. : 93-94°C. (MH+) = 227. (v) (3-pirimidin-2-il-3-azabiciclof3.2.11oct-8-il)-exo-carbamato de ferf-butilo La mezcla de 2.32 g (10 mmol) de 3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-íl-exo-carbamato de ferf-butilo, 1 .15 g (10 mmol) de 2-cloropirimidina, 1 .8 m L (12 mmol) de DBU y 20 m l_ de acetonitrilo, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó y después de la adición de 20 mL de agua al residuo, se extrajo con 3x10 mL de diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, utilizando diclorometano como eluyente, para obtener 1 .91 g (61 %) de un producto cristalino de color blanco, p.f. 145- 146°C. (MH+) = 305. b.) 3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2. noctan-8-exo-am¡na Eri la fórmula general (I I) , el significado de R y B son como los definidos anteriormente. A la solución de 2. 1 g (6.9 mmol de (3-pirimidin-2-il-3-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il)-exo-carbamato de ferf-butilo en 35 mL de diclorometano, se le agregaron 16.1 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, después se evaporó. El pH se ajustó a pH = 9 con una solución saturada de carbonato de sodio; bajo enfriamiento; la mezcla después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se suspendió en n-hexano, después de enfriarse el c.) (2S -4.4-difluoro-1-rN-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclof3.2.1loct-8-il)exo- aminoacetiHpirrolidin-2-carbonitrilo 204 mg (1.0 mmol) de 3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-exo-amina y 208 mg (1 mmol) de (2S)-1-(cloroacetil)-4,4- difIuoropirroIidin-2-carbonitrilo y 0.25 mL (1.8 mmol) de trietilamina, se hicieron reaccionar en acetonitrilo, tal como se describió en el Ejemplo 1/g.). Después de la purificación por cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 9:1) y tratamiento con n-hexano, se obtuvo un producto cristalino de color blanco: 200 mg (53%). p.f.: 50-52°C. 1H- R N (DMSO-d6): 1.44 (td, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.42 (br, 1 H), 2.81 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 8.32 (d, 2H). (MH+) = 377. Ejemplo 5. Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)e/7oO-aminoacetil]pirrolidin-2-carbonitrilo En la fórmula general (I), R representa el grupo pirimidin-2-ilo, B representa el grupo de la fórmula (2), Z representa el grupo de la fórmula (A). a.) (3-pirimidin-2-il-3-azabiciclor3.2.1loct-8-¡n-encfo-carbamato de tert- En la fórmula general (V), el significado de R y B son como los definidos anteriormente, Y representa el grupo ferf-butoxicarbonilo. (i) (3-bencil-3-azab¡ciclof3.2. noct-8-¡n-enoO-carbamato de ferf-butilo A partir de 1 .0 g (4.6 mmol) de la 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1 ]-octan-8-er/aO-amina obtenida en la etapa 2/a./(ii) con dicarbonato de di-ferf-butilo, de conformidad con la etapa 2/a./(iii) , se obtuvieron 1.02 g (70%) del producto del título, p.f. : 127-129°C. 1 H-RMN (DMSO-d6): 1 .37 (s, 9H), 1 .53-1 .57 (m, 2H), 1 .70 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 2.07 (d, 2H), 2.58 (dd, 2H), 3.24 (d, 1 H), 3.44 (d, 2H), 6.60 (s, 1 H), 7.12-7.32 (m, 5H). (MH+) = 317. (ii) 3-azabicicloí3.2. noct-8-¡l-eA7do-carbamato de ferf-butilo Siguiendo el método descrito en la etapa 4/aJ(iv) , a partir de 1 .0 g (3.2 mmol) de (3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-enc/o-carbamato de ferf-butilo, después de la desbencilación se obtuvieron 0.71 g (98%) del producto del título. (MH+) = 227. (iii) 3-pir¡m¡din-2-il-3-azabiciclo[3.2.1 loct-8-il)-endo-carbamato de ferf-butilo Siguiendo el método descrito en la etapa 4/a./(v), a partir de 0.7 g (3.1 mmol) de 3-azabiciclo[3.2.1 [oct~8-il-er/cfo-carbamato de ferf-butilo con 2-cloropirimidina 0.87 g (92%), se obtuvo el producto del título en forma de un aceite. (MH+) = 305. butilo con 2-cloropirimidina 0.87 g (92%), se obtuvo el producto del título en forma de un aceite. (MH+) = 305. b.) 3-(p¡r¡midin-2-iD-3-azabiciclor3.2. noctan-8-endo-amina En la fórmula general (II), el significado de R y B son como los definidos anteriormente. Siguiendo el método descrito en la etapa 4/b.), partiendo de 0.87 g (2.9 mmol) de (3-pirim¡din-2-il-3-azabic¡clo[3.2.1 [oct-8-¡l)-ertdo-carbamato de rerí-butilo, después de la hidrólisis, se obtuvieron 0.49 g (83%) del producto del título. (MH+) = 205. c.) Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1-rN-(3-pir¡midin-2-¡l-3-azabiciclof3.2. noct-8-in-e/7QO-aminoacetinpirrolidin-2-carbonitrilo Siguiendo el método descrito en la etapa 4/c.) a partir de 204 mg (1 .0 mmol) de 3-(pirimidin-2-il)-3-azabicicIo[3.2.1 ]octan-8-eA7do-amina y 208 mg (1 mmol) de (2S)-1 -(cloro-acetiI)-4,4-difIuorop¡rroIidin-2-carbonitrilo, se obtuvo el producto del título en forma de una sal clorhidrato. Rendimiento 152 mg (34%), p.f. > 300°C. 1H-R N (DMSO-de): 1 .44 (d, 2H) , 1 .98 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.86-3.00 (m, 4H), 4.09-4.21 (m, 4H), 4.38-4.48 (m, 3H), 5.21 (dd, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 8.39 (d, 2H), 9.1 1 (d, 2H). (MH+) = 377. Ejemplo 6. Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1-[ISI-(3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)exo-aminoacetil]p¡rrolidin-2-carbonitrilo En la fórmula general (I), R representa el grupo pirimidin-2-ilo, B representa el grupo de la fórmula (5), Z representa el grupo de la fórmula (A) . a.) N-(3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclor3.2. noct-3-exo-il)acetam¡da En la fórmula general (V) , el significado de R y B son como los definidos anteriormente, Y representa el grupo acetilo. (i) 8-bencil-3-metil-8-azabiciclof3.2.1 loctan-3-exo-ol A la solución de 16.00 g (74 mmol) de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (J . C.S. Perkin I . 1997, 1307) en 270 mL de tetrahidrofurano anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno, se gotearon con una jeringa, 38 m L (330 mmol) de bromuro de metilmagnesio, a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas. A la mezcla se le agregaron 900 mL de una solución saturada de cloruro de amonio y 300 ml_ de éter dietílico. Después de mezclar y separar la fase acuosa, ésta se extrajo con 3x1 00 m L de diclorometano, la fase de diclorometano se lavó con 100 mL de una solución saturada de cloruro de sodio . La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (cloroformo). Se obtuvieron 5.95 g de un producto (35%) en forma de un material oleoso. (MH+) = 232. (ii) N-(8-bencil-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1 loct-3-exo-¡hacetamida 3.0 g (13 mmol) de 8-bencil-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-exo-ol se disolvieron en 15 mi de acetonitrilo. A la solución se le agregaron por goteo, cuidadosamente, bajo enfriamiento y agitación, 12.2 mi de ácido sulfúrico concentrado (temp. <30°C) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vació en 100 g de hielo. El pH de la solución se ajustó a pH=10 con hidróxido de potasio al 50% . La mezcla se sometió a extracción con diclorometano; el extracto se lavó con una solución concentrada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de la mezcla de n-hexano y éter, para obtener 2.1 1 g (59%) de un material cristalino de color blanco, p.f. : 151 -155°C. (MH+) = 273. (iü) N-(3-metil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-exo-inacetamida Se hidrogenaron 2.1 0 g (7.7 mmol) de N-(8-bencil-3-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-exo-il)acetamida, tal como se describió en la etapa 4/aJ(iv). Después de la desbencilación , se obtuvieron 1 .20 g (86%) del producto del título, p.f. : 63-65°C. (MH+) = 183. (iv) N-(3-metil-8-p¡rimidin-2-il-8-azabiciclor3.2. noct-3-exo- ¡nacetamida 1 .20 g (6.6 mmol) de (3-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-exo-il)acetamida, 0.76 g (6.6 mmol) de 2-cloropirimidina y 1 .18 m L (7.9 mmol) de DBU , se calentaron en n-pentanol bajo condiciones de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se procesó tal como se describió en la etapa 4/a./(v), para obtener 0.89 g (52%) de un material cristalino de color blanco, p.f. : 175-176°C. ( H+) = 261 . b.) 3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclo[3.2. noctan-3-exo-amina En la fórmula general (I I), el significado de R y B son como los definidos anteriormente. 0.89 g (3.4 mmol) de N-(3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-exo)-il)acetamida, se sometieron a reflujo en 35 m L de ácido clorhídrico 2N , durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla, ésta se alcalinizó (pH= 1 1 ) con una solución de hidróxido de sodio al 20% y se sometió a extracción con 20 m L de diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró; las aguas madres se evaporaron, para obtener 130 mg (18%) del producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. (MH+) = 219. c.) Diclorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-1-rN-(3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclor3.2.noct-3-in-exo-aminoacetinpirrolidin-2-carbonitrilo Siguiendo el método descrito en la etapa 4/c), a partir de 110 mg (0.5 mmol) de 3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI-exo-amina y 104 mg (0.5 mmol) de (2S)-1-(cloroacetil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo, se aislaron 59 mg (30%) de un producto cristalino de color blanco, p.f.: 169-172°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.81 (s, 3H), 1.62-1.73 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 4.04 (ddd, 1H), 4.30 (ddd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 6.57 (t, 1H), 8.32 (d, 2H). (MH+) = 391.
Los siguientes compuestos de la fórmula general (I) se prepararon de conformidad con los Ejemplos 1-6 de la Tabla 1 .
Tabla 1 Ejemplo R B z p.f., composición CX (tnclorhidrato) (triclorhidrato) : ? (diclorhidrato) (tnclorhidrato) (triclorhidrato) (triclorhidrato) 25 Siguiendo los procedimientos señalados en el Ejemplo 1 /a.), se prepararon los compuestos de la fórmula general (V) -en donde B es un grupo de la fórmula (1 )- y se listan en la Tabla 2.
(V) Tabla 2 25 Siguiendo los procedimientos señalados en los Ejemplos 1/b.), 2/a.) y 3/a.) , se prepararon los compuestos de la fórmula general ( ) -en donde B es un grupo de la fórmula (1 ) , y se listan en la Tabla 3.
Tabla 3 3.7 154-155°C 3.8 115-117°C CH3 3.9 cr 6.52 (d, 1H), 6.95 (d, 1H) 3.10 1.15 (t, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.52 (d, 1H), 7.09 (d, 1H) 3.11 2.19 (s, 3H), 5.71 (s, 1H) 3.12 135-137°C 3.13 6.84 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.56 (d, 1H) 3.14 108-112°C 3.15 7.59 (dd, 4H) 3.16 7.26 (m, 1H), 7.49 (t, 2H, 7.63 (d, 2H) 5 15 20 25

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Los compuestos de la fórmula general (I) - en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes g rupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, g rupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o - un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los sig uientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono , grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R1a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo , furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH , en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo , naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, trihalogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano , o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, ¡soquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o grupo p-toluensulfonilo; - B representa un grupo de la fórmula (1 ), (2) , (3) , (4) o (5); (4) - Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B) , (C) , (D) o (E) , e isómeros , sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 2. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo , tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazo!ilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o - un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo ia-CH2, en donde el significado de R1 a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH, en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, trihalogenometilo, nitro, amino o ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo , piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocícllco, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino , piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - 6 representa un grupo de la fórmula (1 ), (2), (3), (4) o (5); - Z representa un grupo de la fórmula (A); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 3. Los compuestos de la fórmula general (!) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro , grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tieni!o , furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1aR2-CH, en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, trihalogenometilo, nitro , amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino , o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (1 ), (2), (3), (4) o (5); - Z representa un grupo de la fórmula (B); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 4. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: - una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno , de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo , triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , bencimidazolilo , indazolilo, benzotiazolilo , bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo , grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono , grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquiicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R-ia es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH, en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R b-CO, en donde - ei significado de R es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino , piperazino , morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (1 ) , (2) , (3) , (4) o (5) ; - Z representa un grupo de la fórmula (C); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, as í como solvatos de sus sales. 5. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo , bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono , grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o - un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R1 a es hidrógeno , grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridílo, quinolilo, isoquinolilo , cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo , independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R aR2-CH , en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo , bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono , un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 -CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo , feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - S representa un grupo de la fórmula (1 ), (2) , (3) , (4) o (5) ; - Z representa un grupo de la fórmula (D); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 6. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo , triazinilo , tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo , bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo R1 a-CH2, en donde el significado de R-i a es hidrógeno , grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH , en donde - el significado de R a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo , naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno , trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 -CO, en donde - el significado de R b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo , nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (1 ), (2) , (3) , (4) o (5) ; - Z representa un grupo de la fórmula (E) ; e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 7. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monoclclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, ¡ndazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo , benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituída independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o - un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano , grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquílamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R1a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo , quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-toliisulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH, en donde - el significado de R a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo , bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R1b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino , tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (1 ); - Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B) , (C), (D) o (E) ; e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 8. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridaziniio, pirimidinilo, pirazinilo, ¡midazolilo, pirazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo , benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo írihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido , grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono , grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarboniio de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo R a-CH2, en donde el significado de R1a es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno , un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH , en donde - el significado de R1 a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo , ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano , o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, fenileíenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxl de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo , nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (2) ; - Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B) , (C), (D) o (E) ¡ e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 9. Los compuestos de la fórmula general (1) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: - una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazoiilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo , triazinilo, triazinil quinoiinilo, isoquinolinilo , cinolinilo , ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de ios siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo , grupo tiometilo , grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono , grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R1 a es hidrógeno , grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo , bencilo , feniletilo , feniletenilo, naftilo, piridilo , quinolilo , isoquinolilo , cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH , en donde - el significado de R1a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo , bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo , ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo , nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino , piperidino, piperazino , morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (3); - Z representa un grupo de la fórmula (A), (B), (C) , (D) o (E) ; e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 10. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíclica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o - un grupo Ria-CH2, en donde el significado de R-ia es hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencllo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulf onilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo R1 aR2-CH, en donde - el significado de R1a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinollnilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4. átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R b-CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (4) ; - Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B), (C) , (D) o (E); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 1 1 . Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R representa: una porción aromática monocíciica o bicíclica que contiene nitrógeno, de preferencia una porción piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, triazinilo, triazinil quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo. quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo o bencisoxazolilo; opcionalmente mono- o disustituida independientemente con uno o dos de los siguientes grupos o átomos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, grupo trihalogenometilo, grupo tiometilo, grupo nitro, grupo carboxamido, grupo ciano; o un grupo fenilo, el cual está mono- o disustituido, independientemente con uno o dos de los siguientes grupos: grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trihalogenometilo , grupo tiometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilcarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, grupo dialquilamino de 2 a 8 átomos de carbono; o un grupo R1 a-CH2, en donde el significado de R1 a es hidrógeno , grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, furilo o un grupo p-tolilsulfonilo , independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquílendioxi, trihalogenometilo, un grupo nitro o ciano; o - un grupo 1 aR2-CH , en donde - el significado de R1a es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, fenilpropilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, o grupo furilo, independientemente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquílendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, triahlogenometilo, nitro, amino o un grupo ciano, o una porción fenilcarbonilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquílendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, un grupo nitro, amino o ciano, y Rz representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o - un grupo R1 b-CO, en donde - el significado de R1 b es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o una porción fenilo, bencilo, feniletilo, feniletenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, sustituida independientemente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquílendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, trihalogenometilo, nitro o un grupo ciano, o un grupo amino, o un grupo heterocíclico, de preferencia un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tienilo o furilo; o - B representa un grupo de la fórmula (5); - Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B) , (C), (D) o (E); e isómeros, sales y solvatos de los compuestos anteriores , así como solvatos de sus sales. 12. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 , B representa un grupo de la fórmula (1 ), (2), (4) o (5); Z representa un grupo de la fórmula (A) , (B) o (D) -e isómeros, sales, solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 13. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 , B representa un grupo de la fórmula (1 ); Z representa un grupo de la fórmula (A), (B) o (D) -e isómeros, sales, solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 14. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 -en donde R tiene el mismo significado que en la reivindicación , B representa un grupo de la fórmula (2) o (4); Z representa un grupo de la fórmula (A) -e isómeros, sales, solvatos de los compuestos anteriores, así como solvatos de sus sales. 15. Los siguientes compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1: (2S)-4,4-difluoro-1-{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1-adamantil]-glicil}pirrolidin-2-carbonitriIo, (2S)-4,4-difluoro-1-(N-{3-[(3-nitrobencil)amino]-1-adamantil}-glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo, N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-amino}-1-adamantil)-4-metoxibenzamida, (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabicicIo[3.2.1]oct-8-il)exo-aminoacetil]pirroIidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-pirimid¡n-2-il-3-azabicicIo[3.2.1]oct-8-il)endo-aminoacetil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-metil-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il)exo-am¡noacetiI]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-4,4-difluoro-1-[N-(3-metiI-8-pirimidin-2-il-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il)exo-aminoacetil]pirroIid¡n-2-carbonitrilo; (2S,4S)-4-fluoro-1-{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1-adamantil]-gIicil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (4R)-3-{N-[3-(pir¡midin-2-il-amino)-1-adamantil]glicil}-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo; (4S)-3-{N-[3-(pirimidin-2-il-amino)-1-adamantil]gIicil}-1,3-oxazolidin-4-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1-{N-[3-(1,2,4-triazin-3-il-amino)-1-adamantil]glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1-{N-[3-(pirazin-2-il-amino)-1-adamantil]- g!icil}pirrolidin-2-carbonitriIo; (2S)-1 -(N-{3-[(4-c¡anofenil)amino]-1 -adamantil}glicil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo; 6-[(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]-amino}-1 -adamantiI)amino]nicotinonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-{[5-trifluorometil)piridin-2-il]amino}-1 -adamant¡l)glicil]pirrol¡din-2-carbon¡trilo; (2S,4S)-4-fluoro-1-[N-(3-{[5-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-2-il]amino}-1 -adamantil)glicil]pirrolid¡n-2-carbon¡triIo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-(1 ,3-tiazol-2-il-amino)-1 -adamant¡l]-gliciI}pirroI¡din-2-carbonitrilo; (2S)-1 -(N-{3-[(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)amino]-1-adamantil}gric'il)-4,4-difluoropirroIidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(5-metilisoxazol-3-il)am¡no]-1-adamantil}gIicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difIuoro-1 -{N-[3-(qu¡noIin-2-iI-amino)-1 -adamantil]-glicil}pirrolid¡n-2-carbonitrilo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -{N-[3-(quinolin-2-il-amino)-1 -adamantil]-gIicil}pirrolidin-2-carbonitriIo; (2S)-4,4-difluoro-1 -{N-[3-([1 ,2,4]triazol[1 ,5-a]p¡ridin-2-il-amino)-1 -adamantil]glicil}pirrolidin-2-carbonitr¡lo; (2S,4S)-4-fluoro-1 -{N-[3-([1 l2,4]triazoio[1 I5-a]p¡ridin-2-il- am¡no)-1 -adamant¡I]glicil}pirroIidin-2-carbonitrilo; (4R)-3-{N-[3-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-amino)-1 - adamantil]glicil}-1 ,3-tiazolidin-4-carbonitrilo; (2S)-1 -(N-{3-[(4-cianobencil)amino]-1 -adamanti(}glicil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1 -adamantil)glicil]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(3-fluorobencil)amino]-1-adamantil}-glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro- 1 -(N-{3-[(3J4,5-trimetoxibencil)amino]-1-adamantiI}gliciI)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(piridin-3-il-metil)amino]-1 -adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(piridazin-3-il-nnetiI)amino]-1 -adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -(N-{3-[(1 ,3-tiazol-2-iI-metil)amino]-1-adamantil}glicil)pirrolidin-2-carbonitrilo; 4-cloro-N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difIuoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil]amino}- 1 -adamantil)benzamida; N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difIuoropirrolidin- 1 -iI)-2-oxoetil]-amino}-1 -adamantil)-3-fluorobenzamida; (2E)-N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -i!)-2-oxoetil]amino}-1 -adamantil)-3-f9nilacrilam ida; N-(3-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -iI)-2-oxoetil]-amino}-1 -adamantil)tiofeno-2-carboxamida; (2S)- 1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)endo-amino-acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-4,4-difluoro-1 -[N-(3-pirimidin-2-il-3-azabiciclo[3.3.1 ]non- 9-il)glicil]pirroIidin-2-carbonitrilo; 6-(9-{[2-(2-ciano-(2S)-4,4-difluoropirrolidin-1 -iI)-2-oxoetil]-amino}-3-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)piridazin-3-carbonitrilo; (2S)-1 -[N-(3-pirimidin-2-M-3-azabiciclo[3.3.1 ]non-9-il)g!icil]-pirroIidin-2-carbonitrilo y sus sales, solvatos, así como solvatos de sus sales. 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula general (l) -en donde los significados de R, B y Z son como los definidos en la reivindicación 1 , o los isómeros o solvatos de los mismos, en forma de compuesto libre o su sal, y cuando menos un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) -en donde los significados de R, B y Z son como los definidos en la reivindicación 1 , caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II) R B NH2 00 - en donde el significado de R y B son como los definidos anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (!!!) - en donde el significado de Z es como el definido anteriormente, y aislar el compuesto resultante de la fórmula general (I) o su sal, a partir de la mezcla de reacción. 1 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) -en donde los significados de R y Z son como los definidos en la reivindicación 1 , y B significa un grupo de la fórmula (1 ), caracterizado porque los compuestos utilizados en la fórmula general (I I) -en donde R es como el definido en la reivindicación 1 , y B significa un grupo de la fórmula (1 ) , se prepara a partir de 3-hidroxi-1 -amino-adamantano, utilizando la ruta de reacción descrita en la página 1 1 de la presente solicitud. 1 9. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) -en donde los significados de R, B y Z son como los definidos en la reivindicación 1 - para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para inhibir la actividad enzimática de la D P P-IV, por lo tanto , adecuada para tratar enfermedades relacionadas con la concentración enzimática de la DPP-IV. 20. U n proceso para inhibir la enzima DPP-IV y para tratar enfermedades relacionadas con la concentración de la enzima DPP-IV, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (I) , tal como el definido en la reivindicación 1 , se aplica en una cantidad terapéuticamente efectiva, en forma de compuesto libre, o sus sales. 21 . Los compuestos de la fórmula general (I I) R B NH2 {") en donde los significados de R y B son como los definidos en la reivindicación 1 , y sus sales. 22. Los compuestos de la fórmula general (V) N H (V) en donde los significados de R y B son como los definidos en reivindicación 1 , y Y significada un grupo acetilo o íerr-butoxicarbonilo. 23. Los compuestos de la fórmula general (VII) (VII) en donde Z representa un grupo de la fórmula (A), (B), (D) o (E). 24. Los compuestos de la fórmula general (Vl i l) (VIII) en donde Z representa un grupo de la fórmula (A), (B), (D) o (E) 25. Los compuestos de la fórmula general (IX) (IX) donde Z representa un grupo de la fórmula (A), (B), (D) 26. Los compuestos de la fórmula general (I I I) (III) en donde Z representa un grupo de la fórmula (A), (B), (D) o (E)
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