JP4502804B2 - Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチジル−ペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性を有する、一般式（Ｉ）で表される新規化合物、並びに、その塩、溶媒和物及び異性体に関し、それらを含有している医薬組成物に関し、一般式（Ｉ）の化合物の治療への適用に関し、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、さらにまた、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、一般式（ＶＩＩ）、一般式（ＶＩＩＩ）及び一般式（ＩＸ）で表される新規中間体に関する。

酵素ジペプチジル−ペプチターゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、分子量１１０キロダルトンのポリペプチドであって、リンパ球表面糖タンパク質（lymphocyte surface glycoprotein）ＣＤ２６と同一であるが、これは、哺乳動物の組織及び器官で形成される。この酵素は、とりわけ、肝臓、ランゲルハンス島、腎皮質及び肺、並びに、前立腺及び小腸の特定の組織において見いだすことができる。かなりのＤＰＰ−ＩＶ活性が、さらに、体液（例えば、血漿、血清及び尿など）において観察される。

ＤＰＰ−ＩＶは、ペプチドのＮ−末端からジペプチドを切断するという唯一の特異性を有するセリンプロテアーゼ型の酵素であり、その末端から２番目のアミノ酸は、主として、プロリン、アラニン又はヒドロキシプロリンである。

ＤＰＰ−ＩＶ酵素は、体内におけるグルカゴン様ペプチドであるペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びＧＩＰ（胃抑制性ポリペプチド）の分解に関与している。酵素ＧＬＰ−１は、膵臓のインスリン産生を強く刺激するので、それは、グルコース恒常性に対して、直接的で有利な作用を有している。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適しており、また、ＤＰＰ−ＩＶ酵素活性に関連する別の疾患、例えば、限定するものではないが、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚又は粘膜の疾患、乾癬（poriasis）、腸ディストレス（intestinal distress）、便秘、自己免疫疾患、例えば、脳脊髄炎（enchephalomyelitis）、補体介在疾患、例えば、糸球体腎炎（glomerulonepritis）、脂肪異栄養症、及び、組織損傷、心身症、抑鬱性疾患及び神経精神病（neurophsychiatric disease）、例えば、不安、鬱病、不眠症、精神分裂症、癲癇、痙攣、及び、慢性的な痛み、ＨＩＶ感染症、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧症、鬱血性心不全、腫瘍、及び、ストレス誘発性流産（stress-induced abortions）などの治療にも適している。文献により知られている多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が存在するが、それらは、活性、毒性、安定性及び活性持続時間に関する短所を有している。

本発明者らの目的は、効果的で安全な、新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を調製することであった。

本発明者らは、一般式（Ｉ）［式中、
Ｒは、
・ 窒素含有単環式又は二環式芳香族部分、好ましくは、ピリジル部分、ピリダジニル部分、ピリミジニル部分、ピラジニル部分、イミダゾリル部分、ピラゾリル部分、チアゾリル部分、イソチアゾリル部分、オキサゾリル部分、イソオキサゾリル部分、オキサジアゾリル部分、キノリニル部分、イソキノリニル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分、キノキサリニル部分、ベンゾイミダゾリル部分、インダゾリル部分、ベンゾチアゾリル部分、ベンゾイソチアゾリル部分、ベンゾオキサゾリル部分又はベンゾイソオキサゾリル部分（ここで、前記芳香族部分は、場合により、独立して、以下の基の１つ又は２つで一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基又はカルボキサミド基）を表すか；
又は、
・ ｐ−トリルスルホニル基を表すか；
又は、
・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、水素、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分、キノキサリニル部分、チエニル部分、フリル部分又はｐ−トルエンスルホニル部分であり、これらは、独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）を表すか；
又は、
・ Ｒ_１ｂ−ＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分又はキノキサリニル部分（これらは、独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）であるか；又は、一置換若しくは二置換されているアミノ基、Ｎ含有飽和ヘテロ環部分、好ましくは、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環若しくはモルホリノ環を含有する基である）を表し；
Ｂは、式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）で表される基を表し；
Ｚは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の基を表す］
で表される化合物、及び、該化合物の塩、異性体、互変異性体、水和物又は溶媒和物が、活性、安定性及び毒性において著しく有利な点を有していることを見いだした。

容認されている用語法によれば、Ｚが式（Ａ）を表す場合は、Ｎ含有５員環（pentacyclic ring）の窒素に隣接する炭素原子の立体配置はＲであるのが好ましく、Ｚが式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）を表す場合は、Ｎ含有５員環の窒素に隣接する炭素原子の立体配置はＳであるのが好ましい。用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。用語「Ｃ_１−４アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基 又はｔ−ブチル基を意味する。用語「Ｃ_１−４アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔ−ブトキシ基を意味する。用語「トリハロゲノメチル基」において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨウ素を意味する。用語「Ｃ_２−５アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。

一般式（Ｉ）で表される有利な群の１つは、
Ｒが、
・ ピリミジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基（これらは、所与の場合において、互いに独立して、以下の基の１つ又は２つににより一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基又はカルボキサミド基）を意味するか；
又は、
・ ｐ−トリルスルホニル基を意味するか；
又は、
・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、ベンジル基又はフェニルエテニル基であり、その際、該基は、所与の場合において、独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基又はアルキレンジオキシ基で置換されている）を意味するか；
又は、
・ Ｒ_１ｂＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基又はピペリジノ基であり、その際、該基は、所与の場合において、互いに独立して、アルキレンジオキシ基で置換されている）を意味し；
Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）の基を表し；
Ｚが、式（Ａ）又は式（Ｂ）の基を意味する；
一般式（Ｉ）の化合物、及び、その塩、異性体、互変異性体、水和物又は溶媒和物である。

特に有利なのは、Ｒがニトロ基又はシアノ基で置換されている２−ピリミジル基、２−ピリダジル基又は２−ピリジル基を意味し、Ｚが式（Ａ）又は式（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物である。そのような化合物は、例えば、（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル、（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル、（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エンド−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル、（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル、及び、（２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルなどである。

本発明の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ及びＢ及びＺの意味は上記で定義されているとおりである］の化合物は、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｂ及びＺの意味は上記で定義されているとおりである］のクロロアセチルカルボニトリル誘導体を用いて一般式（ＩＩ）の環状第一級アミンをアルキル化することにより調製することが可能であり、得られた化合物は、必要に応じて、その塩又は溶媒和物に変換する（反応図式１）。

上記アルキル化に際して、一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチルカルボニトリル誘導体又は一般式（ＩＩ）の環状第一級アミンを過剰量で適用し、生じた塩化水素は、様々な酸捕捉剤（acid binding agent）、好ましくは、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、炭酸カリウム、又は、ポリマーに支持された２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＢＥＭＰ）（これは、超塩基として知られている）により捕捉する。該反応は、好ましくは、２５〜７５℃の温度で３〜１６時間行う。

一般式（ＩＩ）の第一級アミンは、２段階合成により調製する（反応図式２）。第一のステップにおいて、出発物質の保護されている環状第二級アミン、即ち、一般式（ＩＶ）［式中、Ｙは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表す］の化合物を、一般式（Ｘ）［式中、Ｘは、Ｒ−Ｘ化合物中におけるハロゲン原子、好ましくは、塩素原子又は臭素原子である］の化合物でアリール化する。Ｒの意味に応じて、アリール化は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒、好ましくは、アルコール（エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール）中で、７８〜１３６℃の温度で行うことが可能であるか、又は、溶媒を使用せずに、酸捕捉剤として過剰量のアミン又はＤＢＵを用いて、マイクロ波オーブン内で行うことが可能である。

出発物質である文献公知の一般式（ＩＶ）の保護されている環状第二級アミンに関しては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂ＝式（１））、及び、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エンド−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂ＝式（２））（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，６５６）、又は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂ＝式（３））、及び、９−アザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル−エンド−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂ＝式（４））（Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３７０７）（Ｙ＝ｔ−ブトキシカルボニル基）を使用する。

第二のステップにおいて、酸性加水分解により、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ及びＹの意味は上記で定義されているとおりである］のアリール化アミンから保護基Ｙを除去する。該反応は、２５〜７８℃の温度で、水性塩酸又はエタノール性塩化水素溶液中で実施して、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒの意味は上記で定義されているとおりである］の環状第一級アミンを生成させる。

ＲがＲ_１ａ−ＣＨ_２基又はＲ_１ｂ−ＣＯ基である場合、有利には約０℃の温度で、酸捕捉剤として無機又は有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン）を使用して、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｘ）の化合物（即ち、Ｒ_１ａ−ＣＨ_２Ｘ化合物又はＲ_１ｂ−ＣＯＸ化合物［ここで、Ｘは脱離基、好ましくは、塩素原子である］）と反応させる。得られた一般式（Ｖ）の化合物から、０〜３０℃の温度で、酸性条件下、好ましくはジクロロメタン溶液中のトリフルオロ酢酸により、保護基Ｙ［ここで、Ｙの意味は、ｔ−ブトキシカルボニル基である］を切断して、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒの意味は、Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基又はＲ_１ｂ−ＣＯ基である］の化合物を得る。

一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚの意味は上記で定義されているとおりである］のクロロアセチルシアノ化合物は、公知である（Ｚ＝（Ｂ）：Ｖｉｌ１ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２００２，４５，２３６２）か、又は、４段階合成で調製する（反応図式３）。

出発化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護された窒素を有するＮ含有５員環カルボン酸（一般式（ＶＩ）［式中、Ｚの意味は上記で定義されているとおりである］の化合物）である。この化合物は、文献（Ｚ＝（Ａ）：Ｊ．Ｋｉｔｃｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３７０７； Ｚ＝（Ｃ）：Ｓ．Ｃｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，１３４９３； Ｚ＝（Ｄ）：Ｓ．Ｃ．Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，５１９２）に記載されている方法で調製することができるか、又は、市販されている（Ｚ＝（Ｅ）：Ａｌｄｒｉｃｈ）。

第一のステップにおいて、塩化ピバロイル又はクロロギ酸エチルエステルを用いて混合無水物を調製し、次いで、アンモニア水を用いて、一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｚの意味は上記で定義されているものと同一である］のカルバモイル誘導体を形成させる。該反応は、好ましくは、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン）中、−５℃で、２〜４時間の反応時間で実施する。

第二のステップにおいて、エタノール性塩化水素溶液によりｔ−ブトキシカルボニル基を切断する。０〜２５℃で、加水分解を３〜５時間行って、一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記で定義されているものと同一である］のカルボキサミドの塩酸塩を得る。

得られた一般式（ＶＩＩＩ）の５員環カルボキサミドを、第三のステップにおいて、好ましくは０℃で、ハロゲン化溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン）中で、２〜４時間、塩化クロロアセチルを用いてアシル化して、一般式（ＩＸ）［式中、Ｚの意味は上記で定義されているものと同一である］のクロロアセチルカルバモイル誘導体を得る。

第四のステップにおいて、一般式（ＩＸ）［式中、Ｚの意味は上記で定義されているとおりである］のクロロアセチルカルバモイル誘導体を脱水して、一般式（ＩＩＩ）のクロロアセチルカルボニトリル誘導体を得る。脱水は、好ましくは、０℃未満の温度でＤＭＦ中で塩化オキサリルを用いて行うか、又は、ジクロロメタン中で、沸点で、オキシ塩化リンを用いて行う。

生物学的な研究
以下の方法をにより、一般式（Ｉ）の化合物のＤＰＰ−ＩＶ酵素阻害活性を求めた。

該アッセイに適用された条件

ＤＰＰ−ＩＶ酵素とＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基質の反応は、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝７．５（アッセイ緩衝液）中で、３７℃で、ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の遊離により示される。ＡＭＣの標準的な曲線は、３１．２５μＭの濃度までは直線的である。それは、形成されたＡＭＣの相対蛍光強度（relative fluorescence unit）（ＲＦＵ）を採用したからである。検出は、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ プレートリーダーにより、３６０ｎｍ励起及び４６５ｎｍ発光フィルター（３０μｓ 積分時間， Ｇａｉｎ ２５， Ｆｌａｓｈｅｓ Ｎｏ．５０）を用いて行う。これらの条件下では、酵素反応は少なくとも３０分間は直線的であり、酵素依存性（enzyme dependence）は、２．５μｇのタンパク質までは直線的である（７００ＲＦＵまで）。１〜０．８μｇの抽出タンパク質を使用した場合、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣについてのＫ_ｍは５０μＭである。５００μＭよりも高い基質濃度では蛍光検出について問題（内部フィルター効果）が生じたが、これは、試料を希釈することにより解決することができる。

該アッセイは、３７℃で６０分間のプレインキュベーション時間を使用して、できるだけ効率よく活性阻害薬を検出できるように設計する。該アッセイは、１０μＬ容積の被検化合物及び５５μＬのアッセイ緩衝液（対照の場合は、６５μＬのアッセイ緩衝液）を含んでいるウェルに、１０μＬの酵素溶液（アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝７．５）を使用）中の０．８〜１μｇのタンパク質抽出物を添加することにより実施する。プレインキュベーション期間が終了した後、２５μＬの１ｍＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ基質溶液（最終濃度 ２５０μＭ）を加えることにより、反応を開始させる。最終的な試験容積は１００μＬであり、試験溶液は、被検化合物の溶液に由来する１％ＤＭＳＯを含んでいる。反応時間は、３７℃で３０分間である。反応は、３００μＬの１Ｍ Ｎａ−酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．２）を添加することにより停止させる。形成されたＡＭＣの蛍光（ＲＦＵ）は、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ プレートリーダーにおいて、３６０ｎｍ励起及び４６５ｎｍ発光フィルター（３０μｓ 積分時間， Ｇａｉｎ ２５， Ｆｌａｓｈｅｓ Ｎｏ．５０）を用いて検出する。

対照のＲＦＵ及びブランクのＲＦＵを用いて、阻害率（％）を計算する。

ＩＣ_５０値は、一般式（Ｉ）で表される化合物の該酵素を阻害する効果の特性を示す。一般式（Ｉ）の化合物は、既知化合物と比較して、低いＩＣ_５０値を示す。一般式（Ｉ）の化合物は、強力で長期にわたり作用する、酵素阻害薬である。

一般式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び異性体は、それらを１種以上の製薬上許容される担体（support material）又は希釈剤と混合することにより、自体公知の方法で、経口的又は非経口的に適用可能な医薬組成物に製剤することが可能であり、また、単位投与形態として投与することが可能である。

適切な単位投与形態には、経口用形態（例えば、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤 、散剤、顆粒剤、経口用溶液剤又は経口用懸濁液剤）、舌下用形態、、口腔内用形態、気管内用形態、眼内用形態、鼻腔内用形態（吸入による）、局所用形態、経皮用形態、皮下用形態、筋肉内用形態又は静脈内用形態、直腸用形態、及び、埋込材などが包含される。局所適用に関しては、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤又はローション剤として用いることができる。

例えば、錠剤の形態にある本発明化合物の単位投与形態は、以下の成分を含有することができる。

一般式（Ｉ）の化合物の一日当たりの用量は、幾つかの要因、例えば、患者の疾患の種類と重症度、適用方法、及び、化合物自体に応じて変わる。

本発明のさらなる詳細について以下の実施例によって説明するが、特許請求の範囲に記載されている発明は、当該実施例に限定されるものではない。

（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
一般式（Ｉ）において、Ｒは２−ピリミジニル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ａ）の基を意味する。

（ａ）８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル
（一般式（Ｖ）［式中、Ｒ及びＢは上記で与えられており、Ｙはｔ−ブトキシカルボニル基である］）
１４．７ｇ（６５ｍｍｏｌ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，６５６）及び８．９３ｇ（７８ｍｍｏｌ）の２−クロロピリミジン及び１２．７ｍＬ（８５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを２３０ｍＬのｎ−ペンタノールに溶解させ、４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を２５０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、２×３００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（１：１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の結晶を得た。これを、ｎ−ヘキサンを用いて摩砕した。
収量：１３．２５ｇ（６７％）； Ｍ．ｐ．：１１３〜１１５℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｔ，２Ｈ），１．６６−１．９７（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｔ＋ｂｒ，１＋１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ）。

（ｂ）８−（２−ピリミジニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン
（一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ及びＢはステップ１（ａ）で与えられている］）
１２０ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１２０ｍＬのジクロロメタンの混合物に１３ｇ（４３ｍｍｏｌ）の８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチルを溶解させた。この溶液を３０分間撹拌し、蒸発させた。残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、蒸発させた。この方法を３回繰り返した。最後の有機溶液を１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。層を分離し、水相を４×５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、白色の粉末を得た。これを、ｎ−ヘキサンを用いて摩砕した。
収量：６．７ｇ（７７％）； Ｍ．ｐ．：５６〜５９℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２９（ｔ，２Ｈ），１．６４−１．９８（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ）。

（ｃ）（４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
（一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｚは式（Ａ）の基を意味する］）
１１．１ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３７０７）を１２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、８ｍＬ（５７．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物に、−１５℃で、５．８５ｍＬ（４７．６ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを滴下して加えた。この混合物を−１５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、１２．５ｍＬの２５％アンモニア水を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、水、１ＮのＮａＯＨ溶液及び水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。５．９ｇ（８８％）の予期生成物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：□ １．３９（ｓ，９Ｈ），３．００及び３．２５（ｑ，２×１Ｈ），４．３２及び４．５７（ｑ，２×１Ｈ），４．３−４．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．１１及び７．４３（ｓ，２×１Ｈ）。

（ｄ）（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
（一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ａ）の基を意味する］）
９．２５ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルを４５ｍＬの２５％のエタノール性塩化水素溶液に溶解させ、５時間撹拌した。生じた白色の結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：５．４２ｇ（８１％）； ｍｐ．：２１６〜２１７℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：□ ３．０４及び３．６（ｑ，２×１Ｈ），４．８（ｑ，２Ｈ），４．８（ｑ，１Ｈ），７．６及び８．１７（ｓ，２×１Ｈ），１０．０９（広幅，２Ｈ）。

（ｅ）（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボキサミド
（一般式（ＩＸ）［式中、Ｚは式（Ａ）の基を意味する］）
１８０ｍＬのジクロロメタン中の８．８３ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の懸濁液に、０℃で、１４．７ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで、２０ｍＬのジクロロメタン中の４．４６ｍＬ（５６ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を３×２００ｍＬの水で抽出した。水相を合し、減圧下に濃縮してその容積を約１／３とし、２０％のＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性にした。予期生成物を白色の結晶として得た。
収量：８．１２ｇ（７５％）； ｍｐ．：１１９〜１２１℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：□ ３．０５及び３．２３（ｑ，２×１Ｈ），４．３９−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），７．２０及び７．４３（ｓ，２×１Ｈ）。

（ｆ）（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
（一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ａ）の基を意味する］）
７．７８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボキサミドを６５ｍＬの乾燥アセトニトリルに懸濁させ、その懸濁液に、３．７ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドを添加し、次いで、−１０℃で、３．５１ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを８ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌し、６．６ｍＬの乾燥ピリジンを滴下した。１時間撹拌した後、得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合し、１：１の塩酸で洗浄し、次いで、水で洗浄した。乾燥させ、蒸発させた後、予期生成物がエタノールから結晶化する：３．０９ｇ（４３％）。
Ｍｐ：１０６〜１０８℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：□ ３．３３（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｑ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ）。

（ｇ）（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
２４５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン及び１９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル及び０．４２ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させ、７０℃で４時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させて、黄色の濃厚な油状物を得た。これを、溶離剤としてクロロホルム−メタノール（９：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体状の白色の生成物を得た。この生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。
収量：１９１ｍｇ（５３％）； Ｍ．ｐ．：１３５〜１３６℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３３（ｔｄ，２Ｈ），１．６−２．０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｔｔ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ）。

（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒは５−シアノピリジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ａ）の基を意味する。

（ａ）８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル
（一般式（Ｖ）［式中、Ｒ及びＢは上記で与えられており、Ｙはｔ−ブトキシカルボニル基である］）
４１５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−シアノピリジン、６７９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル及び０．４６ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンを２５ｍＬのｎ−ペンタノールに溶解させた溶液を８時間還流した。得られた溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（２：１：１）を使用するクロマトグラフィーで精製した後、６０８ｍｇ（６２％）の標題物質を得た。
Ｍｐ．：１４１〜１４３℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６８（ｔ，２Ｈ），１．６７−２．０１（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。

（ｂ）８−(５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル−エキソ−アミン
（一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ及びＢはステップ２（ａ）で与えられている］）
６５７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチルを２０ｍＬの１２％のエタノール性塩化水素溶液に溶解させた溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に２０ｍＬの水を添加して、溶液を得た。この溶液を、４０％水酸化カリウムでｐＨが１０を超えるまでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて、２５９ｍｇ（５７％）の標題化合物を得た。
Ｍｐ．：１２３〜１２４℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２６（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。

（ｃ）（４Ｒ）−３−（２−｛８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
１１４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン及び１１４ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリルを２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、この溶液に、４６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＰＢＥＭＰを添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌し、スカベンジャー樹脂を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９：１）を使用するクロマトグラフィーで精製した。エタノール性塩化水素溶液を用いて酸性化し、ジエチルエーテルで沈澱させた後、標題化合物を白色の結晶の形態で得た。
７５ｍｇ（３２％）； ｍｐ：２０４〜２０６℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．７０−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，２Ｈ）。

（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒは２−ピラジニル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ａ）の基を意味する。

（ａ）８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル
（一般式（Ｖ）［式中、Ｒ及びＢは上記で与えられており、Ｙはｔ−ブトキシカルボニル基である］）
０．５４ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のクロロピラジン、１．１３ｇ（６ｍｍｏｌ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル及び０．９７ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを４０ｍＬのｎ−ペンタノールに溶解させ、５０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、５０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、４×３０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム（３：１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の結晶を得た。これをｎ−ヘキサンを用いて摩砕した。
収量：０．５５ｇ（３６％）； Ｍ．ｐ．：１２２〜１２３℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９９（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）。

（ｂ）８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン
（一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ及びＢはステップ３（ａ）で与えられている］）
３．８４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチルを２０ｍＬの１２％のエタノール性塩酸に溶解させ、この溶液を７時間撹拌した。次いで、形成された懸濁液に２０ｍＬの水を添加し、水性水酸化カリウムを用いてｐＨを１１とした。層を分離し、有機相を脱水し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル−メタノール−２５％アンモニア水（１７：３：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物を得た。収量は１６７ｍｇ（６５％）であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２９（ｔ，２Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。

（ｃ）（４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル二塩酸塩
１０７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン及び８６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリルを１５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、この溶液に、０．２１ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム−メタノール（６：１）を使用するクロマトグラフィーで精製した。エタノール性塩化水素溶液を用いて酸性化し、ジエチルエーテルを用いて沈澱させた後、標題化合物を白色の結晶の形態で得た。
３７ｍｇ（１９％）； ｍｐ：１６５〜１７０℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．７６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｓ，２Ｈ）。

（２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
一般式（Ｉ）において、Ｒは５−ニトロピリジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ｂ）の基を意味する。

（ａ）８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル
（一般式（Ｖ）［式中、Ｒ及びＢは上記で与えられており、Ｙはｔ−ブトキシカルボニル基である］）
４７６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリジン、６７９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル及び０．４６ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを２５ｍＬのｎ−ペンタノールに溶解させ、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を４０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、４×４０ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、黄色の結晶を得た。
収量：７３１ｍｇ（７０％）； Ｍ．ｐ．：２１２〜２１４℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．１６（ｍ，６Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）。

（ｂ）８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン
（一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ及びＢはステップ４（ａ）で与えられている］）
６５１ｍｇの８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−カルバミン酸ｔ−ブチル（１．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１２％のエタノール性塩酸に溶解させ、この溶液を３時間撹拌した。冷却しながら、形成した懸濁液に９０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、４×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。層を分離し、有機相を脱水し、蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンを用いて摩砕して、黄色の結晶を得た。収量は４２６ｍｇ（９２％）である。
Ｍ．ｐ．：１７５〜１７８℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２９（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．９８（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，２Ｈ），６，４４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）。

（ｃ）（２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２（ｃ）で記載したようにして、２０ｍＬのアセトニトリル中の４５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＰＢＥＭＰの存在下、１１２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミンを１０３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２３６２）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィー精製（クロロホルム−メタノール ９：１）に付した後、生成物を酢酸エチルから結晶化させた。
７５ｍｇ（４１％）； Ｍｐ．：１７７〜１７９℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３４（ｔ，２Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ）。

（４Ｓ）−３−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ｃ）の基を意味する。

（ａ）（４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
（一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｃ）の基を意味する］）
１５．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，１３４９３）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、この溶液に、８ｍＬ（７３ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加した。得られた混合物に、−１５℃で、７ｍＬ（７３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下して加え、この混合物を−１５℃で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの２５％アンモニア水を滴下して加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ジエチルエーテル９．１０ｇ（５８％）を添加することにより、上記生成物が結晶化した。
Ｍ．ｐ．：９５〜９６℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４９（ｓ，９Ｈ），４．１３（ｍ，ＩＨ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ）。

（ｂ）（４Ｓ）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
（一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｃ）の基を意味する］）
５．４ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルを２５ｍＬの２５％のエタノール性塩化水素溶液に溶解させ、室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液に、１５０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、生じた白色の結晶質物質を濾過した。３．７４ｇ（９８％）の上記生成物を得た。
Ｍ．ｐ．：１５５〜１５８℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．００（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ，２Ｈ）。

（ｃ）（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド
（一般式（ＩＸ）［式中、Ｚは式（Ｃ）の基を意味する］）
２．８２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩を５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、この懸濁液に、５．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物に、−１０℃未満の温度で、２０ｍＬのジクロロメタン中の１．６０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。２時間撹拌した後、この懸濁液を５００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ入れ、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンから結晶化させた。２．３０ｇ（６５％）の上記生成物をベージュ色の結晶質形態で得た。
Ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，２Ｈ），７．２０及び７．４５（ｓ，２×１Ｈ）。

（ｄ）（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
（一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｃ）の基を意味する］）
２．１２ｇ（１１ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミドを２００ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた後、それに、２．６２ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを添加した。この混合物を２４時間加熱した（出発物質が残留していた場合は、さらに還流した）。還流している間に、溶液が赤くなり、粘着性の固体物質が沈澱した。溶液をデカントし、５０ｇの炭酸カリウムを添加した。１時間撹拌した後、固体の塩を濾過し、溶液を蒸発させた。赤色の油状物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール ９：１）で精製した。白色の結晶を集めて、ジエチルエーテルを用いて摩砕した。
収量：１．１ｇ（５３％）； Ｍ．ｐ．：９９〜１００℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ ３．８８−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｑ，２Ｈ）。

（ｅ）（４Ｓ）−３−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
２４５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン及び１７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル及び０．４２ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させ、７０℃で４時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させて、黄色の濃厚な油状物を得た。これを、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物を得た。この生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。
収量：２４８ｍｇ（７３％）； Ｍ．ｐ．：１２２〜１２５℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ １．６０（ｔｄ，２Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂ，１Ｈ），４．８０（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，ｌＨ），６．５２（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ）。

（２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒは５−シアノピリジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ｄ）の基を意味する。

（ａ）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｄ）の基を意味する］）
４．０４ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，５１９２）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。−５℃で、９ｍＬのジクロロメタン中の塩化ピバロイル（２．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。次いで、９．５ｍＬの２５％アンモニア水を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を３×１００ｍＬの水で洗浄した。水相を合し、７×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。油状生成物をゆっくりと結晶化させた。３．０９ｇ（７７％）の上記生成物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１２７〜１３３℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３６（ｓ，９Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ，１Ｈ）。

（ｂ）（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
（一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｄ）の基を意味する］）
６．２７ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチルを１７０ｍＬの２５％のエタノール性塩化水素溶液に溶解させ、室温で６．５時間撹拌した。得られた懸濁液に、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。生じた白色の結晶質物質を濾過した。２．９８ｇ（７０％）の上記生成物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１８１〜１８４℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．００（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒ，１Ｈ）。

（ｃ）（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
（一般式（ＩＸ）［式中、Ｚは式（Ｄ）の基を意味する］）
０．４４ｇ（３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、−５℃未満の温度で、４．１ｍＬ（２９．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。この混合物に、０．６６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を滴下して加えた。−５℃で３０分間及び室温で３時間撹拌した後、懸濁液を蒸発させた。残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤としてのジクロロメタン−メタノール（４０：１□１０：１）におけるクロマトグラフィーに付した。０．２６ｇ（４６％）の上記生成物を無色の油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．８５（ｍ，主成分）及び５．１２（ｍ，少量成分）（１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ，主成分）及び７．３３（ｂｒ，少量成分）（１Ｈ），７．３８（ｂｒ，主成分）及び７．６９（ｂｒ，少量成分）（１Ｈ）。

（ｄ）（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
（一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｄ）の基を意味する］）
０．２５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを８ｍＬのアセトニトリル及び０．１５ｍＬのジメチル−ホルムアミドに溶解させた溶液に、−５℃で、２ｍＬのアセトニトリル中の０．１３ｍＬ（１．４５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを滴下して加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水及び水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてのジクロロメタン−メタノール（１００：１）におけるクロマトグラフィーにより精製した。
収量：８４ｍｇ（３７％）の無色の油状物； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），５．４０及び５．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，少量成分）及び５．９２（ｍ，主成分）（１Ｈ），６．１５（ｍ，主成分）及び６．２４（ｍ，少量成分）（１Ｈ）。

（ｅ）（２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル二塩酸塩
０．２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン及び０．１６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを添加し、得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで、水で洗浄し、脱水し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（１０：１）混合物を使用するクロマトグラフィーで精製した。エタノール性塩化水素溶液を用いて酸性化し、ジエチルエーテルを用いて沈澱させた後、標題化合物を白色の結晶の形態で得た。
１７４ｍｇ（３９％），ｍｐ：３０５−９℃； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．７６（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），９．００（ｂｒ，２Ｈ）。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ｅ）の基を意味する。

（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｅ）の基を意味する］）
３６．３２ｇ（１５７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、この溶液に、２４ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物に、−１０℃で、１６．３ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下して加え、−１０℃で１時間撹拌した。温度を−５℃未満に維持しながら、１１０ｍＬの２５％アンモニア水を滴下して加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２７０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。分液させた後、水層を２×５０ｍＬのテトラヒドロフランで抽出した。有機溶液を合し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ジエチルエーテルを添加することで、２１．１９ｇ（５９％）の上記生成物が結晶化した。
Ｍ．ｐ．：１３０〜１３２℃； （ＭＨ^＋）＝２３１。

（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル
（一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚは式（Ｅ）の基を意味する］）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル
７．８２ｇ（３４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを８０ｍＬのピリジンに溶解させ、この溶液に、−２０Ｃ□で、１２ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１日間撹拌した。数滴の水を添加して余分な無水物を加水分解した。この混合物に２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、１０％の水性塩化水素で洗浄し（ｐＨ３〜５になるまで）、５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、及び、５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、油状物を得た。
収量：５．３５ｇ（７４％）； （ＭＨ^＋）＝２１３，（ＭＨ^＋）_２＝４２６。

（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル４−メチルベンゼンスルホネート
６．４０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニトリルを１００ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、この溶液に、８．５６ｇ（４５ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。生じた褐色の油状物に、５００ｍＬのジエチルエーテルを添加した。１０分間撹拌し、冷蔵庫内に一晩維持した。生じた白色の結晶質物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。６．３１ｇ（７３％）の上記生成物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１１０〜１１３℃。

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル
６．３１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル４−メチルベンゼンスルホネートを３７ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、それに、４．１ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物の温度を−１０℃未満に維持しながら、それに、２８ｍＬのジクロロメタン中の２．１ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを滴下して加えた。２時間撹拌した後、この懸濁液を４５０ｍＬの酢酸エチル中に注ぎ入れ、沈澱物を濾過し、濾液を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの直線勾配（０□２０％ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。３．５１ｇ（８４％）の上記生成物を無色の油状物の形態で得た。
（ＭＨ^＋）＝１８９。

（ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エキソ−アミン、１８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニトリル及び０．２５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１５ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させ、７０℃で５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。減圧下にアセトニトリルを除去し、残渣を、１５ｍＬのジクロロメタン及び１５ｍＬのブライン中に溶解させた。分液させた後、水層をジクロロメタンで洗浄した。有機溶液を合して脱水し、蒸発させた。形成された褐色の油状物を、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの直線勾配（０□２０％ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発させて得られた生成物をｎ−ヘキサンで処理した。
収量：１３３ｍｇ（３８％）； Ｍ．ｐ．：１６５〜１６７℃； （ＭＨ^＋）＝３５７； ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．３５（ｔｄ，２Ｈ），１．６−２．０（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ）。

（２Ｓ）−４−オキソ−１−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
一般式（Ｉ）において、Ｒはピリミジン−２−イル基を意味し、Ｂは式（１）の基を意味し、Ｚは式（Ｆ）の基を意味する。

３５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−｛［８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルを２０ｍＬのアセトンに溶解させた。この溶液を撹拌しながら、それに、０℃未満の温度で、１．２５ｍＬのジョーンズ試薬の８Ｎ溶液を滴下して加えた。得られた混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。溶液をデカントし、粘着性の黒色の固体を２×５ｍＬのアセトンで洗浄した。アセトン溶液を合し、それに、ｐＨが１０になるまで、飽和炭酸カリウム溶液を添加した。アセトンを除去し、残渣を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた褐色の油状物を、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールの直線勾配（０□５０％ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発させて得られた生成物は、黄色の油状物であった。
収量：７７ｍｇ（２２％）； （ＭＨ^＋）＝３５５。

実施例１〜実施例８に関して概略を述べた手順に従い、表１に挙げてある化合物を遊離塩基又は塩として調製した。

実施例（１ａ）、実施例（２ａ）、実施例（３ａ）及び実施例（４ａ）に関して概略を述べた手順に従い、表２に挙げてある化合物（Ｖ）を調製した。

実施例（１ｂ）、実施例（２ｂ）、実施例（３ｂ）及び実施例（４ｂ）に関して概略を述べた手順に従い、表３に挙げてある化合物（ＩＩ）を調製した。

一般式（Ｉ）の化合物を示す図である。 一般式（ＩＩ）の化合物を示す図である。 一般式（ＩＩＩ）の化合物を示す図である。 一般式（ＩＶ）の化合物を示す図である。 一般式（Ｖ）の化合物を示す図である。 一般式（ＶＩ）の化合物を示す図である。 一般式（ＶＩＩ）の化合物を示す図である。 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を示す図である。 一般式（ＩＸ）の化合物を示す図である。 一般式（Ｘ）の化合物を示す図である。 式（１）を示す図である。 式（２）を示す図である。 式（３）を示す図である。 式（４）を示す図である。 式（Ａ）を示す図である。 式（Ｂ）を示す図である。 式（Ｃ）を示す図である。 式（Ｄ）を示す図である。 式（Ｅ）を示す図である。 式（Ｆ）を示す図である。

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒは、
   ・ 窒素含有単環式又は二環式芳香族部分（ここで、該芳香族部分は、１つ又は２つの芳香環からなり、該環は、所与の場合において、互いに独立して、以下の基の１つ又は２つにより一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基又はカルボキサミド基）を意味するか；
   又は、
   ・ ｐ−トリルスルホニル基を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、水素、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分、キノキサリニル部分、チエニル部分、フリル部分又はｐ−トリルスルホニル部分であり、これらは、所与の場合において、互いに独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ｂ−ＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分又はキノキサリニル部分（これらは、場合により、互いに独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）であるか；一置換若しくは二置換されているアミノ基、Ｎ含有飽和ヘテロ環部分を意味し；
   Ｂは、式（１）
   

   

   式（２）
   

   

   式（３）
   

   

   又は式（４）
   

   

   で表される基を意味し；
   Ｚは、式（Ａ）
   

   

   式（Ｂ）
   

   

   式（Ｃ）
   

   

   式（Ｄ）
   

   

   式（Ｅ）
   

   

   又は式（Ｆ）
   

   

   の基を意味する］
   で表される化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
2. 芳香族環が、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、オキサジアゾリル環、キノリニル環、イソキノリニル環、シンノリニル環、フタラジニル環、キナゾリニル環、キノキサリニル環、ベンゾイミダゾリル環、インダゾリル環、ベンゾチアゾリル環、ベンゾイソチアゾリル環、ベンゾオキサゾリル環又はベンゾイソオキサゾリル環である請求項１に記載の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
3. Ｎ含有飽和ヘテロ環部分が、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環又はモルホリノ環を含有する基である請求項１に記載の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
4. Ｒが、
   ・ 窒素含有単環式又は二環式芳香族部分（ここで、該芳香族部分は、１つ又は２つの芳香環からなり、該環は、所与の場合において、互いに独立して、以下の基の１つ又は２つにより一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、メチルチオ基、ニトロ基、シアノ基）を意味するか；
   又は、
   ・ ｐ−トリルスルホニル基を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、水素、Ｃ_１−４ アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分、キノキサリニル部分、チエニル部分、フリル部分又はｐ−トリルスルホニル部分であり、これらは、所与の場合において、互いに独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）を意味するか；又は、
   ・ Ｒ_１ｂ−ＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル部分、ベンジル部分、フェニルエチル部分、フェニルエテニル部分、ナフチル部分、ピリジル部分、キノリル部分、イソキノリル部分、シンノリニル部分、フタラジニル部分、キナゾリニル部分又はキノキサリニル部分（これらは、場合により、互いに独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）であるか；一置換若しくは二置換されているアミノ基、Ｎ含有飽和ヘテロ環部分を意味し；
   Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）で表される基を意味し；
   Ｚが、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）の基を意味する；
   請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
5. 芳香族が、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、オキサジアゾリル環、キノリニル環、イソキノリニル環、シンノリニル環、フタラジニル環、キナゾリニル環、キノキサリニル環、ベンゾイミダゾリル環、インダゾリル環、ベンゾチアゾリル環、ベンゾイソチアゾリル環、ベンゾオキサゾリル環又はベンゾイソオキサゾリル環である請求項４に記載の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
6. Ｎ含有飽和ヘテロ環部分が、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環又はモルホリノ環を含有する基である請求項４に記載の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
7. Ｒが、
   ・ ピリミジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基（これらは、所与の場合において、互いに独立して、以下の基の１つ又は２つににより一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル基又はカルボキサミド基）を意味するか；
   又は、
   ・ ｐ−トリルスルホニル基を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、ベンジル基又はフェニルエテニル基であり、その際、該基は、所与の場合において、独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基又はアルキレンジオキシ基で置換されている）を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ｂＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基又はピペリジノ基であり、その際、該基は、所与の場合において、互いに独立して、アルキレンジオキシ基で置換されている）を意味し；
   Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）の基を意味し；
   Ｚが、式（Ａ）又は式（Ｂ）の基を意味する；
   請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
8. Ｒが、
   ・ ピリミジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基（これらは、所与の場合において、互いに独立して、以下の基の１つ又は２つににより一置換又は二置換されている：Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基）を意味するか；
   又は、
   ・ ｐ−トリルスルホニル基を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ａ−ＣＨ_２基（ここで、Ｒ_１ａの意味は、ベンジル基又はフェニルエテニル基であり、その際、該基は、所与の場合において、独立して、１つ以上のＣ_１−４アルキル基又はアルキレンジオキシ基で置換されている）を意味するか；
   又は、
   ・ Ｒ_１ｂＣＯ基（ここで、Ｒ_１ｂの意味は、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルエテニル基又はピペリジノ基であり、その際、該基は、所与の場合において、互いに独立して、アルキレンジオキシ基で置換されている）を意味し；
   Ｂが、式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）の基を意味し；
   Ｚが、式（Ａ）又は式（Ｂ）の基を意味する；
   請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
9. Ｒが、ニトロ基又はシアノ基で置換されているピリミジル基、ピリジル基又はピラジニル基を意味し、Ｂが、式（１）又は式（２）の基を意味し、Ｚが、式（Ａ）又は式（Ｂ）の基を意味する、請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体、互変異性体、水和物若しくは溶媒和物。
10. （４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル。
11. （４Ｒ）−３−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル。
12. （４Ｒ）−３−（２−｛［８−（５−シアノピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エンド−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル。
13. （４Ｒ）−３−（２−｛［８−（２−ピラジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル。
14. （２Ｓ）−１−（２−｛［８−（５−ニトロピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−エキソ−アミノ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル。

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