EA008166B1 - Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv - Google Patents
Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv Download PDFInfo
- Publication number
- EA008166B1 EA008166B1 EA200500017A EA200500017A EA008166B1 EA 008166 B1 EA008166 B1 EA 008166B1 EA 200500017 A EA200500017 A EA 200500017A EA 200500017 A EA200500017 A EA 200500017A EA 008166 B1 EA008166 B1 EA 008166B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- groups
- general formula
- formula
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- -1 phenylethenyl Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- PRSDPVKGJUBIAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CSCN1 PRSDPVKGJUBIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 abstract 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOAHXPHXLDYFAR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carbonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1CSCN1 OOAHXPHXLDYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHNCCAGEZMNIHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,5a,6,7,8,9-octahydro-2h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1CCCC2CCCCC2=N1 FHNCCAGEZMNIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027123 55 kDa erythrocyte membrane protein Human genes 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001057956 Homo sapiens 55 kDa erythrocyte membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- JOBBTVPTPXRUBP-UHFFFAOYSA-N [3-(3-sulfanylpropanoyloxy)-2,2-bis(3-sulfanylpropanoyloxymethyl)propyl] 3-sulfanylpropanoate Chemical compound SCCC(=O)OCC(COC(=O)CCS)(COC(=O)CCS)COC(=O)CCS JOBBTVPTPXRUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004032 superbase Substances 0.000 description 1
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)обладающих активностью в ингибировании DPP-IV. Эти соединения содержат тропановые блоки.
Description
Описание
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), обладающим активностью в ингибировании дипептидил-пептидазы-ΐν, а также к их солям, сольватам и изомерам, фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, к терапевтическому применению соединений общей формулы (I) и к способу получения соединений общей формулы (I) и новых промежуточных соединений формул (II), (IV), (V), (VII), (VIII) и (IX).
Фермент дипептидил-пептидаза-Ш (ОРР-Е^, идентичный гликопротеину СЭ26 поверхности лимфоцитов, представляющий собой полипептид с молекулярной массой 110000, образуется в тканях и органах млекопитающих. Этот фермент можно найти среди прочих в печени, в островках Лангерхана, в надпочечниках, в легких, в некоторых тканях простаты и тонкого кишечника. Заметную активность ЭРРIV можно наблюдать в жидких средах организма (например, в плазме, сыворотке и моче).
ЭРР-Ш является ферментом типа серин-протеазы, который обладает уникальной специфичностью к отщеплению пептидов от Ν-концевых пептидов, в которых предпоследней аминокислотой является первоначально пролиналанин или гидроксипролин.
Фермент ЭРР-Ш ответственен за разложение пептидов типа глюкагона, пептида-1 (ОЬР-1) и ОГР (желудочные ингибирующие полипептиды) в организме. Фермент ОЬР-1 сильно стимулирует образование инсулина в поджелудочной железе, т. е. оказывает прямое благоприятное воздействие на гомеостаз глюкозы, поэтому ингибиторы ЭРР-Ш пригодны для лечения инсулиннезависимого диабета (ΝΣΟΌΜ) и других заболеваний, связанных с активностью фермента ЭРР-Ш, но не ограничивается ими: диабета, ожирения, гиперлипидемии, дерматологических заболеваний или заболеваний слизистых мембран, псориаза, кишечного дистресса, запоров, аутоиммунных заболеваний, например, энцефаломиелита, заболеваний с участием комплементов, например, гломерунефрита, липодистрофии и повреждения тканей, психосоматических, депрессивных и нейропсихиатрических заболеваний, например, тревоги, депрессии, бессонницы, шизофрении, эпилепсии, спазмов и хронической боли, ВИЧ-инфекции, аллергии, воспаления, артрита, отторжения трансплантатов, высокого кровяного давления, застойной сердечной недостаточности, опухолей и абортов, вызванных стрессом. В литературе известно множество ингибиторов ЭРРIV, но они обладают недостатками, связанными с их активностью, токсичностью, стабильностью и продолжительностью действия. В частности, в ^О-98/19998А, ^0-01/34594, ЕР-1323710А и ^0-01/96295 описываются ингибиторы, содержащие азобициклические кольца, которые отличаются от соединений общей формулы I по настоящему изобретению построением блоков в молекуле. В И8-4273778А промежуточные соединения ингибиторов ЭРР-Ш без пролиноподобных групп.
Целью настоящего изобретения является получение новых эффективных и безопасных ингибиторов БРР-А.
Авторы установили, что соединения общей формулы (I), в которой К. представляет собой азотсодержащий ароматический фрагмент с одним или двумя кольцами, предпочтительно пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил или бензизоксазолил, которые необязательно являются независимо моно- или дизамещенными одной или двумя из следующих групп: С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксильными группами, атомом галогена, тригалогенметильной группой, метилтиогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, С2-5 алкоксикарбонильными группами или карбоксамидогруппами или п-толилсульфонильную группу; или
К1а-СН2-группу, в которой К1а представляет собой водород, С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, фурил или п-толилсульфонильный фрагменты, замещенные независимо одной или несколькими С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметильной, нитро- или цианогруппами, или
К1Ь-СО-группу, в которой К1Ь представляет собой С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил или хиноксалинил, замещенные независимо одной или несколькими С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметильной, нитро- или цианогруппами; моно- или дизамещенными аминогруппами, насыщенными Ν-содержащими гетероциклическими фрагментами, предпочтительно группой, содержащей пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;
В означает группу согласно формуле (1) или (2), или (3), или (4);
Ζ означает группы формулы (А) или (В), или (С), или (Ό), или (Е), или (Е);
и соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты указанных соединений обладают значительными преимуществами в активности, стабильности и токсичности.
В соответствии с принятой терминологией атом углерода, соседний с азотом Ν-содержащего пентациклического кольца, должен иметь К-конфигурацию, если Ζ установлен для формулы (А), и 8
- 1 008166 конфигурацию, если Ζ установлен для формулы (В), (С), (Ό), (Е) или (В). Термин «атом галогена» означает атомы фтора, хлора, брома или иода. Термин «С 1-4 алкильные группы» означает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группы. Термин «С1-4 алкоксигруппы» означает метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси- или трет-бутоксигруппы. В термине «тригалогенметильная группа» галогены означают атомы фтора, хлора, брома или иода. Термин «С2-5 алкоксикарбонил» означает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Одной из предпочтительных групп общей формулы (I) является та, в которой В означает группы пиримидинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, каждый из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенными одной или двумя группами, выбранными из: С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксильных групп, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С2-5 алксоксикарбонильных или карбоксамидных групп, или п-толилсульфонилгруппу; или
В1а-СН2-группу, в которой В1а представляет собой бензильную группу или фенилэтенильную группу, замещенную в данном случае независимо одной или более С1-4 алкильными или алкилендиоксигруппами; или
Вц:-СО-группу. в которой В1ь представляет собой фенильную, бензильную, фенилэтильную, фенилэтинильную или пиперидиногруппу, которая в данном случае замещена независимо друг от друга алкилендиоксигруппами;
В означает группу формулы (1) или (2), или (3), или (4);
Ζ означает группу формулы (А) или формулы (В);
и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой В означает группы: 2пиримидил, 2-пиридазил или 2-пиридил, замещенные нитро- или цианогруппами, и Ζ означает группу формулы (А) ил (В); такими соединениями являются, например, (4В-3-(2-{[8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4карбонитрил, (4В-3-(2-{[8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4карбонитрил, (4В-3-(2-{[8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]эндоамино}ацетил)тиазолидин4-карбонитрил, (4В-3-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4карбонитрил и (28)-1-(2-{[8-(5-нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, в которой значения В и В и Ζ определены выше, могут быть получены алкилированием циклических первичных аминов общей формулы (II) производными хлорацетилкарбонитрила общей формулы (III), в которой значения В и Ζ определены выше, и если необходимо, полученные соединения превращают в их соли или сольваты (схема 1).
В процессе алкилирования производные хлорацетилкарбонитрила общей формулы (III) или циклические первичные амины общей формулы (II) берут в избытке и образовавшийся хлористый водород связывают с помощью различных связывающих реагентов, предпочтительно оснований, например, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ), триэтиламина, карбоната калия или нанесенного на полимер 2трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (РВЕМР), который известен как супероснование. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 25 до 75°С в течение 316 ч.
Первичные амины общей формулы (II) получают двухстадийным синтезом (схема 2). На первой стадии исходный защищенный циклический вторичный амин, представляющий собой соединение общей формулы (IV), в которой Υ означает трет-бутоксикарбонильную группу, арилируют с помощью соединения общей формулы (X), в которой X представляет собой атом галогена в соединениях В-Х, предпочтительно атом хлора или брома. В зависимости от природы В арилирование можно проводить в полярном, протонном или апротонном растворителе, предпочтительно в спирте (этаноле, н-бутаноле, н-пентаноле), при температуре от 78 до 136°С, или без растворителя в микроволновой печи, используя избыток амина или ΌΒυ в качестве реагента, связывающего кислоту.
В качестве исходного вещества используют защищенные циклические вторичные амины общей формулы (IV), известные в литературе, например, трет-бутил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат (В = формула (1)) и трет-бутил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-эндокарбамат (В = формула (2)) (1. Меб. С11сш. 1991, 34, 656) или трет-бутил 9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-экзо-карбамат (В = формула (3)) и третбутил 9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-эндо-карбамат (В формула (4)) (1. Меб. Сйеш. 1993, 36, 3707)) (Υ = трет-бутоксикарбонильная группа).
На второй стадии кислотным гидролизом удаляют защитную группу Υ из арилированного амина
- 2 008166 общей формулы (V), в которой значения К и Υ определены выше. Реакцию проводят в водном растворе соляной кислоты или в растворе хлористого водорода в этаноле при температуре от 25 до 78°С с образованием циклических первичных аминов общей формулы (II), в которой значение К такое же, как определено выше.
В случаях, когда К означает К1а-СН2- или Кщ-СО-группу, соединение общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (X), в частности К1а-СН2Х или К1Ь-СОХ, в котором X представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом хлора, желательно при температуре около 0°С с использованием неорганического или органического основания, предпочтительно триэтиламина в качестве реагента, связывающего кислоту. От полученного соединения общей формулы (V) отщепляют защитную группу Υ, которая представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, в кислых условиях, предпочтительно в присутствии раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане при температуре от 0 до 30°С, и получают соединение общей формулы (II), в которой К представляет собой К1а-СН2- или К^СО-группу.
Хлорацетилцианосоединения общей формулы (III), в которой Ζ определен выше, известны (Ζ = (В): \д1111аиет е! а1. I. Меб. СЪет. 2002, 45, 2362) или их можно получить путем четырехстадийного синтеза (схема 3).
Исходными соединениями являются Ν-содержащие пентациклические карбоновые кислоты с атомом азота, защищенным трет-бутоксикарбонильной группой, соединения общей формулы (VI), в которой Ζ определен выше. Эти соединения можно получить способами, описанными в литературе (Ζ = (А): I. Κΐίοΐη е! а1. I. Меб. СЪет. 1994, 37, 3707; (Ζ = (С): 8. Сопи е! а1. ТейаЪебгоп 1994, 50, 13493; (Ζ = (Ό): 8. С. Мауег е! а1. I. Огд. СЪет. 1994, 59, 5192)), или они производятся промышленностью (Ζ = (Е): А1бпеЪ).
На первой стадии получают смешанный ангидрид из пивалоилхлорида или этилового эфира хлормуравьиной кислоты, затем карбамоильные производные общей формулы (VII), в которой Ζ означает то же, что определено выше, получают в водном аммиаке. Реакцию предпочтительно проводят в галогенсодержащем растворителе (хлороформ, дихлорметан) при -5°С в течение 2-4 ч.
На второй стадии трет-бутоксикарбонильную группу отщепляют с помощью раствора хлористого водорода в этаноле. Гидролиз проводят при 0-25°С в течение 3-5 ч, и в результате получают гидрохлориды карбоксамидов общей формулы (VIII), в которой Ζ означает то же, что определено выше.
На третьей стадии полученные пентациклические карбоксамиды общей формулы (VIII) ацилируют хлорангидридом хлоруксусной кислоты, предпочтительно при 0°С в галогенсодержащем растворителе (хлороформ, дихлорметан) в течение 2-4 ч, и получают производные хлорацетилкарбамоила общей формулы (IX), в которой Ζ означает то же, что определено выше.
На четвертой стадии производные хлорацетилкарбамоила общей формулы (IX), в которой Ζ означает то же, что определено выше, дегидратируют с образованием производных хлорацетилкарбонитрила общей формулы (III). Дегидратацию предпочтительно проводят с помощью оксалилхлорида в ДМФА при температуре ниже 0°С или с помощью оксихлорида фосфора в дихлорметане при температуре кипения.
Схема 1
Схема 2
(V)
Фиг. 5 (IV)
Фиг. 4 к----в----νη2 (И)
Фиг. 2
- 3 008166
Схема 3
Биологические исследования
Активность в ингибировании фермента ΌΡΡ-ΐν соединений общей формулы (I) определяли следующим образом.
Условия опыта:
Источник ΌΡΡ-ΐν: солюбизированный сырой экстракт клеток СаСо/Тс-7, содержание: 0,8-1,0 мкг/анализ.
Субстрат: Η-Θ^-Ργο-ΑΜΕ (Васйет).
Реакция: 1 ч предварительной инкубации с ингибиторами при 37°С, время реакции 30 мин при 37°С.
Реакцию прекращают с помощью стоп-раствора - 1М Иа-ацетатного буфера (рН 4,2).
Реакционная смесь: 10 мкл раствора фермента, 10 мкл испытуемого соединения или буферного раствора, 55 мкл буферного раствора, 25 мкл субстрата, 300 мкл стоп-раствора.
Измерение: определение на спектрофлуорометре Тесап р1а!е геабег (Возбуждение: 360 нм; Эмиссия: 465 нм).
За реакцией фермента ΌΡΡ-ΐν и субстрата Η-Θ^-Ργο-ΑΜΕ следят по выделению АМС (7-амино-4метилкумарина) при 37°С в 100 мМ Тпз-нС1, рН 7,5 (буферный раствор). Стандартная кривая накопления АМС линейна вплоть до концентрации 31,25 мкМ, поэтому концентрацию образующегося АМС выражали в относительных единицах интенсивности флуоресценции (ВРИ). Ее измеряли с использованием светофильтров с длиной волны 360 нм для полосы возбуждения и 465 нм для полосы эмиссии (время накопления 30 мкс, 25 сигналов отклика, 50 импульсов возбуждения) на приборе Тесап 8рес1гойиог Ρ1ιΐ8 р1а!е геабег. В этих условиях реакция фермента линейна в течение по меньшей мере 30 мин и зависимость от концентрации фермента линейна вплоть до 2,5 мкг белка (до 700 ВРИ). С использованием 1-0,8 мкг экстрагированного белка найдено Кт для Н-СИу-Гго-АМС, равное 50 мкМ. Концентрация субстрата выше 500 мкМ вызывала проблемы с детектированием флуоресценции (эффект внутреннего фильтра), которые можно разрешить путем разбавления образцов.
Опыт спланирован для максимально эффективного выявления активных ингибиторов с использованием предварительной инкубации в течение 60 мин при 37°С. Опыт проводят путем добавления 0,8-1 мкг белкового экстракта в 10 мкл раствора фермента (с применением буферного раствора: 100 мМ Тп§НС1, рН 7,5) в ячейки, содержащие тестовые соединения в объеме 10 мкл и 55 мкл буферного раствора (в контрольном опыте 65 мкл буфера). После предварительной инкубации реакцию начинают прибавлением 25 мкл 1 мМ раствора субстрата Η-Θ^-Ργο-ΑΜΕ (конечная концентрация 250 мкМ). Конечный объем теста равен 100 мкл, тестовый раствор содержит 1% ДМСО, введенного вместе с раствором испытуемых соединений. Время реакции 30 мин при 37°С, реакцию останавливают добавлением 300 мкл 1М Иаацетатного буфера, рН 4,2. Интенсивность флуоресценции (ВРИ) образующегося АМС детектируют с помощью фильтров с максимумом пропускания 360 нм для полосы возбуждения и 465 нм для полосы эмиссии на приборе Тесап 8рес1гойиог Ρ1ιε р1а!е геабег (время накопления 30 мкс, 25 сигналов отклика, 50 импульсов возбуждения).
Процент ингибирования вычисляют по данным ВРИ для контрольного и холостого опытов.
Значения 1С50 характеризуют эффект ингибирования фермента для соединений общей формулы (I). Эти соединения показывают низкие значения 1С50 по сравнению с известными соединениями. Они являются сильными и действующими в течение продолжительного времени ингибиторами фермента.
Соединения общей формулы (I) и их соли, сольваты и изомеры могут быть приготовлены в виде фармацевтических составов, применяемых перорально или парентерально, известными способами путем
- 4 008166 смешения с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и могут назначаться в виде единичной дозы.
Приемлемая форма единичной дозы включает пероральные формы, например таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы пригодные для введения под язык, за щеку, в трахею, в глаза, в нос, путем ингаляции, для местного, кожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, ректальные формы и имплантаты. Для местного введения соединения настоящего изобретения можно использовать в виде кремов, гелей, мазей и лосьонов.
В качестве примера единичная доза соединения настоящего изобретения в виде таблетки может содержать следующие ингредиенты.
Соединение общей формулы (I) 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Суточная доза соединений общей формулы (I) зависит от нескольких факторов, в том числе от природы и тяжести заболевания у пациента, способа применения и самого соединения. Ниже продемонстрированы подробности изобретения на примерах, которые не ограничивают сферу изобретения.
Фиг. 1 показывает соединения общей формулы (I), фиг. 2 - соединения общей формулы (II), фиг. 3 - соединения общей формулы (III), фиг. 4 - соединения общей формулы (IV), фиг. 5 - соединения общей формулы (V), фиг. 6 - соединения общей формулы (VI), фиг. 7 - соединения общей формулы (VII), фиг. 8 - соединения общей формулы (VIII), фиг. 9 - соединения общей формулы (IX), фиг. 10 - соединения общей формулы (X), фиг. 11 - формулу (1), фиг. 12 - формулу (2), фиг. 13 - формулу (3), фиг. 14 - формулу (4), фиг. 15 - формулу (А), фиг. 16 - формулу (В), фиг. 17 - формулу (С), фиг. 18 - формулу (Ό), фиг. 19 - формулу (Е), фиг. 20 - формулу (Е).
Пример 1. (4К.)-3-(2-([8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.
К означает 2-пиримидинильную группу, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (А) в общей формуле (I).
a) трет-Бутил-8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V) , в которой К и В приведены выше, Υ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
трет-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат (14,7 г, 65 ммоль) (I. Мсб. С11сш. 1991, 34, 656) и 8,93 г (78 ммоль) 2-хлорпиримидина и 12,7 мл (85 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена растворяли в 230 мл н-пентанола и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворители удаляли упариванием, остаток растворяли в 250 мл хлороформа и промывали водой (2x300 мл), сушили над сульфатом натрия, очищали колоночной хроматографией с использованием смеси н-гексан - этилацетат хлороформ (1:1:1) в качестве элюента и получали белые кристаллы, которые растирали в н-гексане. Выход: 13,25 г (67%). Т.пл.: 113-115°С.
'11-ЯМР (СЭС13): δ 1,34 (с, 9Н), 1,49 (т, 2Н), 1,66-1,97 (м, 6Н), 3,89 (ш., 1Н), 4,61 (д, 2Н), 6,60 (т+ш., 1+1Н), 8,34 (д, 2Н).
b) 8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), в которой К и В определены на стадии 1а).
трет-Бутил-8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат (13 г, 43 ммоль) растворяли в смеси 120 мл трифторуксусной кислоты и 120 мл дихлорметана. Раствор перемешивали в течение 30 мин и упаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл дихлорметана и раствор упаривали. Эту процедуру повторяли трижды, и полученный органический раствор экстрагировали 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слои разделяли, и водный слой промывали дихлорметаном 4x50 мл. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали; получали белый порошок,
- 5 008166 который растирали в н-гексане. Выход: 6,7 г (77%). Т.пл.: 56-59°С.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (т, 2Н), 1,64-1,98 (м, 6Н), 3,19 (м, 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 8,33 (д, 2Н) .
с) трет-Бутил-(4В)-4-(аминокарбонил)тиазолидин-3-карбоксилат общей формулы (VII), в которой Ζ означает группу формулы (А).
11,1 г (47,6 ммоль) (4В)-3-(трет-бутоксикарбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (I. Меб. С11сш. 1994, 37, 3707) растворяли в 125 мл дихлорметана и добавляли 8 мл (57,5 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси добавляли по каплям 5,85 мл (47,6 ммоль) пивалоилхлорида при -15°С, смесь перемешивали при этой температуре еще 1 ч, затем добавляли 12,5 мл 25% водного аммиака и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали последовательно водой, раствором 1н. ΝαΟΗ и водой, сушили над сульфатом натрия и получали 5,9 г (88%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,39 (с, 9Н), 3,00 и 3,25 (кв, 2х1Н), 4,32 и 4,57 (кв, 2х1Н), 4,3-4,59 (ш., 1Н), 7,11 и 7,43 (с, 2х1Н).
б) Гидрохлорид (4В)-тиазолидин-4-карбоксамида общей формулы (VIII), в которой Ζ означает группу формулы (А).
трет-Бутил-(4В)-4-(аминокарбонил)тиазолидин-3-карбоксилат (9,25 г, 39,8 ммоль) растворяли в 45 мл 25% раствора хлористого водорода в этаноле и перемешивали в течение 5 ч. Образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Выход: 5,42 г (81%), т.пл.: 216-217°С.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,04 и 3,6 (кв, 2х1Н), 4,8 (кв, 2Н), 4,8 (кв, 1Н), 7,6 и 8,17 (с, 2х1Н), 10,09 (ш., 2Н).
е) (4В)-3-(2-Хлорацетил)тиазолидин-4-карбоксамид общей формулы (IX), в которой Ζ означает группу формулы (А).
К суспензии 8,83 г (52,3 ммоль) гидрохлорида (4В)-тиазолидин-4-карбоксамида в 180 мл дихлорметана добавляли 14,7 мл (105 ммоль) триэтиламина, затем по каплям 4,46 мл (56 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч.
Полученную смесь экстрагировали водой (3x200 мл), объединенные водные вытяжки концентрировали в вакууме до ~1/3 объема и подщелачивали 20% раствором ΝαΟΗ. Целевой продукт получали в виде белых кристаллов. Выход: 8,12 г (75%), т.пл.: 119-121°С.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,05 и 3,23 (кв, 2х1Н), 4,39-4,54 (м, 3Н), 4,71 (д, 2Н), 7,20 и 7,43 (с, 2х1Н).
1) (4В)-3-(2-Хлорацетил)тиазолидин-4-карбонитрил общей формулы (III), в которой Ζ означает группу формулы (А).
К суспензии 7,78 г (37,3 ммоль) (4В)-3-(2-хлорацетил)тиазолидин-4-карбоксамида в 65 мл сухого ацетонитрила добавляли 3,7 мл сухого диметилформамида, затем при -10°С по каплям добавляли раствор 3,51 мл (40,6 ммоль) оксалилхлорида в 8 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 1 ч и прибавляли по каплям 6,6 мл сухого пиридина. После 1 ч перемешивания смесь выпаривали досуха, остаток смешивали с водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали раствором соляной кислоты 1:1 и затем водой. После сушки и выпаривания целевой продукт перекристаллизовывали из этанола, выход: 3,09 г (43%). Т.пл.: 106-108°С.
'Н ЯМР (СБС13): δ 3,33 (д, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,69 (кв, 2Н), 5,27 (с, 1Н).
д) (4В)-3-(2-{[8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил )тиазолидин-4карбонитрил.
8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин (245 мг, 1,2 ммоль) и 191 мг (1 ммоль) (4В)-3-(2-хлорацетил)тиазолидин-4-карбонитрила и 0,42 мл (3 ммоль) триэтиламина растворяли в 20 мл сухого ацетонитрила и перемешивали при 70°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь упаривали и получали желтое густое масло, которое очищали колоночной хроматографией с использованием смеси хлороформ-метанол (9:1) в качестве элюента с образованием твердого белого вещества, который перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход: 191 мг (53%). Т.пл.: 135-136°С.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,33 (тд, 2Н), 1,6-2,0 (м, 5Н), 3,05 (тт, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 3,44 (ддд, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,56 (д, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 5,23 (дд, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 8,33 (м, 2Н).
Пример 2. Дигидрохлорид (4В)-3-(2-{[8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрила.
В общей формуле (I) В означает группу 5-цианопиридин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (А).
а) трет-Бутил 8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V), в которой В и В определены выше, Υ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
Раствор 415 мг (3 ммоль) 2-хлоро-5-цианопиридина, 679 мг (3 ммоль) трет-бутил 8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил-экзокарбамата и 0,4 6 мл (3,1 ммоль) диазабицикло [5.4.0]ундецена в 25 мл н-пентанола кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Полученный раствор упаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После очистки методом
- 6 008166 хроматографии с использованием смеси н-гексан - этилацетат - хлороформ (2:1:1) в качестве элюента получено 608 мг (62%) целевого продукта. Т.пл.: 141-143°С.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,38 (с, 9Н), 1,44-1,68 (т, 2Н), 1,67-2,01 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,60 (ш.с, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 8,48 (д, 1Н).
b) 8-(5-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), в которой К и В определены на стадии 2а.
Раствор 657 мг (2 ммоль) трет-бутил-8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат в 20 мл 12% раствора хлористого водорода в этаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной белой суспензии добавляли 20 мл воды, полученный раствор подщелачивали до рН>10 с помощью 40% гидроксида калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из н-гексана; получено 259 мг (57%) целевого соединения. Т.пл.: 123-124°С.
'|| ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,26 (т, 2Н), 1,68-1,93 (м, 6Н), 3,12 (м, 1Н), 4,57 (ш., 2Н), 6,78 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,46 (д, 1Н).
c) Дигидрохлорид (4К)-3-(2-{[8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзо- амино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрила.
114 мг (0,6 ммоль) 8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамина и 114 мг (0,8 ммоль) (4К)-3-(2-хлорацетил)тиазолидин-4-карбонитрила растворяли в 20 мл ацетонитрила и к раствору добавляли 460 мг (1,1 ммоль) РВЕМР. Смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч, образовавшуюся смолу отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией с использованием смеси хлороформ - метанол (9:1) в качестве элюента. После подкисления раствором хлористого водорода в этаноле и осаждения диэтиловым эфиром получали целевое соединение в виде белых кристаллов: 75 мг (32%), т.пл.: 204-206°С.
'|| ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,70-1,78 (м, 4Н), 2,01 (м, 4Н), 3,37 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,56 (д, 1Н), 4,76-4,79 (м, 3Н), 5,33 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 9,01 (ш.с, 2Н).
Пример 3. Дигидрохлорид (4К)-3-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино} ацетил)тиазолидин-4-карбонитрила.
К означает 2-пиразинильную группу, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (А) в общей формуле (I).
a) трет-Бутил-8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V), в которой К и В определены выше, Υ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
Хлорпиразин (0,54 мл, 6 ммоль), 1,13 г (6 ммоль) трет-бутил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата и 0,97 мл (6,5 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена растворяли в 40 мл н-пентанола и кипятили с обратным холодильником в течение 50 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в 50 мл хлороформа, промывали водой (4x30 мл), сушили над сульфатом натрия, очищали колоночной хроматографией с использованием смеси н-гексан - этилацетат - хлороформ (3:1:1) в качестве элюента и получали белые кристаллы, которые растирали в н-гексане. Выход: 0,55 г (36%). Т.пл.: 122-123°С.
'|| ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,34 (с, 9Н), 1,44-1,66 (м, 2Н), 1,67-1,99 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 4,56 (ш.с, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н).
b) 8-(2-Пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), в которой К и В определены на стадии 3а.
трет-Бутил-8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат (3,84 г, 1,26 ммоль) растворяли в 20 мл 12% раствора соляной кислоты в этаноле и раствор перемешивали в течение 7 ч. Затем к образовавшейся суспензии добавляли 20 мл воды и рН доводили до 11 с помощью водного раствора гидроксида калия. Слои разделяли, органическую фазу сушили, упаривали и очищали колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат - метанол - 25% водный раствор аммиака (17:3:1) в качестве элюента и получали бледно-желтое масло. Выход 167 мг (65%).
'|| ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,29 (т, 2Н), 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 3,12 (с, 1Н), 4,57 (дд, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
c) Дигидрохлорид (4К)-3-(2-{[8-(2-пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрила.
8-(2-Пиразинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин (107 мг, 0,52 ммоль) и 86 мг (0,45 ммоль) (4К)-3-(2-хлорацетил)тиазолидин-4-карбонитрила растворяли в 15 мл ацетонитрила и к раствору добавляли 0,21 мл (1,5 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали 4 ч при 75°С и затем упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали хроматографией с использованием смеси хлороформ - метанол (6:1) в качестве элюента. После подкисления раствором хлористого водорода в этаноле и осаждения диэтиловым эфиром получали целевое соединение в виде белых кристаллов: 37 мг (19%), т.пл.: 165-170°С.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,76-1,80 (м, 4Н), 1,95-2,01 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н),
4,18 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,78 (д, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,28 (д, 1Н),
8,99 (ш.с, 2Н).
Пример 4. (28)-1-(2-{[8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил]экзоамино}ацетил)
- 7 008166 пирролидин-2-карбонитрил.
Я означает группу 5-нитропиридин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (В) в общей формуле (I).
a) трет-Бутил 8-(5-нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамат общей формулы (V), в которой Я и В определены выше, Υ представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
2-Хлоро-5-нитропиридин (476 мг, 3 ммоль), 679 мг (3 ммоль) трет-бутил 8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил-экзокарбамата и 0,46 мл (3,1 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена растворяли в 25 мл нпентанола и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали досуха, остаток растворяли в 40 мл хлороформа, промывали водой 4x40 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Твердый остаток растирали в диэтиловом эфире и получали желтые кристаллы. Выход: 731 мг (70%). Т.пл.: 212-214°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,34 (с, 9Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,81-2,16 (м, 6Н), 4,00 (м, 1Н), 4,75 (ш.с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,98 (д, 1Н).
b) 8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин общей формулы (II), в которой Я и В определены на стадии 4а.
трет-Бутил-8-(5-нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзокарбамата (651 мг, 1,87 ммоль) растворяли в 20 мл 12% раствора соляной кислоты в этаноле и раствор перемешивали в течение 3 ч. К полученной суспензии добавляли при охлаждении 90 мл 1н. раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (4x50 мл). Слои разделяли, органический слой сушили, упаривали досуха, остаток растирали в н-гексане и получали желтые кристаллы. Выход 426 мг (92%). Т.пл.: 175-178°С.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 1,29 (т, 2Н), 1,68-1,98 (м, 6Н), 3,17 (м, 1Н), 4,64 (дд, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 8,95 (д, 1Н).
c) (28)-1-(2-{[8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]-октан-3-ил]экзоамино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамин (112 мг, 0,45 ммоль) вводили в реакцию с 103 мг (0,54 ммоль) (28)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрила (1. Меб. С11сш. 2002, 45, 2362) в присутствии 450 мг (1,13 ммоль) РВЕМР в 20 мл ацетонитрила, как описано в примере 2с. После реакции и хроматографической очистки (хлороформ - метанол 9:1) продукт перекристаллизовывали из этилацетата: 75 мг (41%). Т.пл.: 177-179°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,34 (т, 2Н), 1,88 (м, 3Н), 1,93-2,01 (м, 6Н), 2,11 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 4,50 (уш, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,92 (уш, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,97 (д, 1Н).
Пример 5. (48)-3-(2-{[8-(Пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил)-1,3оксазолидин-4-карбонитрил.
Я означает группу пиримидин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (С) в общей формуле (I).
a) трет-Бутил (48)-4-(аминокарбонил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат общей формулы (VII), в которой Ζ означает группу формулы (С).
К раствору 15,8 г (73 ммоль) (48)-3-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-оксазолидин-4-карбоновой кислоты (Те!гайебгоп, 1994, 50, 13493) в 100 мл дихлорметана добавляли 8 мл (73 ммоль) 4-метилморфолина. К полученной смеси добавляли по каплям при -15°С 7 мл (73 ммоль) этилхлороформиата и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем добавляли по каплям 30 мл 25% водного раствора аммиака и смесь перемешивали 1 ч. Реакционную смесь промывали водой, 1н. раствором ΝαΟΗ, затем водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. При добавлении диэтилового эфира выпадали кристаллы указанного в заголовке продукта в количестве 9,10 г (58%). Т.пл.: 95-96°С.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,49 (с, 9Н), 4,13 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 4,80 (д, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 5,67 (ш.с, 1Н), 6,58 (ш.с, 1Н).
b) Гидрохлорид (48)-1, 3-оксазолидин-4-карбоксамида общей формулы (VIII), в которой Ζ означает группу формулы (С).
Раствор 5,4 г (15,7 ммоль) трет-бутил-(48)-4-(аминокарбонил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата в 25 мл 25% раствора хлористого водорода в этаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К образовавшейся суспензии добавляли 150 мл диэтилового эфира и отфильтровывали выпавшие белые кристаллы. Получали 3,74 г (98%) целевого продукта. Т.пл.: 155-158°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,00 (м, 1Н), 4,21-4,39 (м, 2Н), 4,68 (д, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,12 (уш, 2Н).
c) (48)-3-(2-Хлорацетил)-1,3-оксазолидин-4-карбоксамид общей формулы (IX), в которой Ζ означает группу формулы (С).
Гидрохлорид (48)-1,3-оксазолидин-4-карбоксамида (2,82 г, 18 ммоль) суспендировали в 50 мл дихлорметана и к суспензии добавляли 5,6 мл (40 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси по каплям добавляли при температуре ниже -10°С 1,60 мл (20 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 20 мл дихлорметана. Через 2 ч перемешивания суспензию выливали в 500 мл этилацетата, выпавший в осадок
- 8 008166 гидрохлорид триэтиламина отфильтровывали, фильтрат упаривали и остаток пререкристаллизовывали из дихлорметана. Получали 2,30 г (65%) указанного в заголовке продукта в виде кристаллов бежевого цвета. Т.пл.: 131-133°С.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,91 (м, 1Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,00 (кв, 2Н), 7,20 и 7,45 (с, 2х1Н).
6) (48)-3-(2-Хлорацетил)-1,3-оксазолидин-4-карбонитрил общей формулы (III), в которой Ζ означает группу формулы (С).
(48)-3-(2-Хлорацетил)-1,3-оксазолидин-4-карбоксамид (2,12 г, 11 ммоль) растворяли в 200 мл дихлорметана и 20 мл ацетонитрила и затем добавляли 2,62 мл (28 ммоль) оксихлорида фосфора. Смесь нагревали в течение 24 ч (если исходное вещество оставалось, смесь продолжали кипятить с обратным холодильником). Во время кипячения с обратным холодильником раствор становился красным, и осаждалось вязкое твердое вещество. Раствор декантировали и добавляли 50 г карбоната калия. После перемешивания в течение 1 ч твердые соли отфильтровывали, и раствор упаривали. Получали красное масло, которое очищали колоночной хроматографией (дихлорметан - метанол 9:1). Собирали белые кристаллы и растирали в диэтиловом эфире. Выход: 1,1 г (53%). Т.пл.: 99-100°С.
'|| ЯМР (СБС13): δ 3,88-4,10 (м, 2Н), 4,10-4,32 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 5,08 (кв, 2Н).
е) (48)-3-(2-( [8-(Пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-экзо-амино}ацетил)-1,3-оксазолидин-4-карбонитрил.
8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзо-амин (245 мг, 1,2 ммоль), (48)-3-(2-хлорацетил)-1,3-оксазолидин-4-карбонитрил (175 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) растворяли в 20 мл сухого ацетонитрила и перемешивали при 70°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь упаривали и получали желтое густое масло, которое очищали колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан - метанол (9:1) в качестве элюента и получали твердое белое вещество, которое перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход: 248 мг (73%). Т.пл.: 122-125°С.
'|| ЯМР (СОС13): δ 1,60 (тд, 2Н), 1,72-1,92 (м, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,55 (уш, 1Н), 4,80 (м, 3Н), 5,03 (д, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 8,32 (дд, 2Н).
Пример 6. Дигидрохлорид (28)-1-(2-{[8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино } ацетил)-2,5-дигидро -1 Н-пиррол-2 -карбонитрила.
В означает группу 5-цианопиридин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (Ό) в общей формуле (I).
a) трет-Бутил-(28)-2-(аминокарбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат общей формулы (VII), в которой Ζ означает группу формулы (Ό).
К раствору 4,04 г (18,9 ммоль) (28)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (I. Огд. Сйет. 1994, 59, 5192) в 60 мл дихлорметана добавляли 2,9 мл (21 ммоль) триэтиламина.
Добавляли по каплям раствор пивалоилхлорида (2,4 мл, 20 ммоль) в 9 мл дихлорметана при -5°С, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч; затем добавляли 9,5 мл 25% водного раствора аммиака и смесь перемешивали 4 ч. Реакционную смесь промывали водой (3x100 мл). Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном (7x50 мл).
Объединенные органические вытяжки сушили над сульфатом натрия и упаривали. Маслянистый продукт медленно закристаллизовывали и получали 3,09 г (77%) целевого продукта. Т.пл.: 127-133°С.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 1,36 (с, 9Н), 4,07 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 6,99 (уш, 1Н), 7,38 (уш, 1Н).
b) Гидрохлорид (28)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамида общей формулы (VIII), в которой Ζ означает группу формулы (Ό).
трет-Бутил-(28)-(аминокарбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат (6,27 г, 29,5 ммоль) растворяли в 170 мл 25% раствора хлористого водорода в этаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч. К образовавшейся суспензии добавляли 300 мл диэтилового эфира и выпавшие белые кристаллы отфильтровывали. Получали 2,98 г (70%) целевого продукта. Т.пл.: 181-184°С.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 4,00 (м, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 5,97 (с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,71 (уш, 1Н), 10,87 (уш, 1Н).
с.) (28)-1-(2-Хлорацетил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамид общей формулы (IX), в которой Ζ означает группу формулы (Ό).
К раствору 0,44 г (3 ммоль) (28)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамида гидрохлорида в 20 мл дихлорметана добавляли 4,1 мл (29,3 ммоль) триэтиламина при температуре ниже -5°С. К этой смеси по каплям добавляли раствор 0,66 г (6,5 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 10 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 30 мин при -5°С и 3 ч при комнатной температуре суспензию упаривали. Остаток суспендировали в 50 мл этилацетата, отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали и остаток хроматографировали с использованием смеси дихлорметан - метанол (от 40:1 до 10:1) в качестве элюента. Получали 0,26 г (46%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (ДМСО-66): δ 4,32 (м, 2Н), 4,37 (кв, 2Н), 4,85 (м, интенсивн.) и 5,12 (м, слаб.)(1Н), 5,83 (м,
- 9 008166
1Н), 6,02 (м, 1Н), 7,01 (уш, интенсивн.) и 7,33 (уш, слаб.)(1Н), 7,38 (ш., интенсивн.) и 7,69 (уш, слаб.)(1Н).
й) (2Б)-1-(2-Хлорацетил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбонитрил общей формулы (III), в которой Ζ означает группу формулы (Ό).
К раствору 0,25 г (1,32 ммоль) (2Б)-1-(2-хлорацетил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамида в 8 мл ацетонитрила и 0,15 мл диметилформамида добавляли по каплям 0,13 мл (1,45 ммоль) оксихлорида фосфора в 2 мл ацетонитрила при -5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли 50 мл дихлорметана, промывали водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией с использованием смеси дихлорметан - метанол (100:1) в качестве элюента. Выход: 84 мг (37%) бесцветного масла.
'|| ЯМР (СИС13): δ 4,08 (с, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 5,40 и 5,60 (м, 1Н), 5,86 (м, интенсивн.), 5,92 (м, интенсивн.) (1Н), 6,15 (м, интенсивн.) и 6,24 (м, слаб.)(1Н).
е) Дигидрохлорид (2Б)-1-(2-([8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино} ацетил)-2,5 -дигидро -1 Н-пиррол-2-карбонитрила.
К раствору 0,25 г (1,1 ммоль) 8-(5-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзоамина и 0,16 мл (1,2 ммоль)триэтиламина в 10 мл ацетонитрила добавляли 0,17 г (1 ммоль) (2Б)-1-(2-хлорацетил)2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбонитрила и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали, и остаток растворяли в 50 мл дихлорметана, затем промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией с использованием смеси СН2С12-МеОН (10:1) в качестве элюента. После подкисления раствором хлористого водорода в этаноле и осаждения диэтиловым эфиром получали целевое соединение в виде белых кристаллов: 174 мг (39%), т.пл.: 305-9°С.
'|| ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,76 (м, 4Н), 1,99 (м, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 4,39 (м, 2Н), 4,71 (ш., 1Н), 5,56 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,00 (ш., 2Н).
Пример 7. Дигидрохлорид (2Б,4Я)-4-гидрокси-1-(2-{[8-(пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}экзоамино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Я означает группу пиримидин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (Е) в общей формуле (I).
а.) трет-Бутил-(2Б,4Я)-2-(аминокарбонил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат общей формулы (VII), в которой Ζ означает группу формулы (Е).
(2§,4Я)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (А1йг1сН) (36,32 г, 157 ммоль) растворяли в 450 мл тетрагидрофурана и к раствору добавляли 24 мл (172 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси при -10°С добавляли по каплям 16,3 мл (172 ммоль) этилхлорформиата и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Поддерживая температуру ниже -5°С, добавляли по каплям 110 мл 25% водного раствора аммиака, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 270 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После отделения водный слой экстрагировали тетрагидрофураном (2x50 мл). Объединенные органические вытяжки сушили над сульфатом натрия и упаривали. После добавления диэтилового эфира получали 21,19 г (59%) кристаллов целевого продукта. Т.пл.: 130-132°С. (МН+)=231.
Ь) (2Б,4Я)-1-(2-Хлорацетил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил общей формулы (III), в которой Ζ означает группу формулы (Е).
(2§,4Я)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил.
К раствору 7,82 г (34 ммоль) трет-бутил-(2Б,4Я)-2-(аминокарбонил)-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата в 80 мл пиридина добавляли по каплям 12 мл (84 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты при -20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Избыток ангидрида гидролизовали добавлением нескольких капель воды. К этой смеси добавляли 200 мл этилацетата и промывали 10% водным раствором хлористого водорода (до рН 3-5), 50 мл 2н. раствора гидроксида натрия и 50 мл насыщенного соляного раствора. Органический раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали до образования масла. Выход: 5,35 г (74%). (МН+) = 213, (МН+)2=426.
(2Б,4Я)-4-Гидроксипирролидин-2-карбонитрил 4-метилбензолсульфонат.
К раствору 6,40 г (30 ммоль) (2§,4Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрила в 100 мл ацетонитрила добавляли 8,56 г (45 ммоль) моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и упаривали при пониженном давлении. Добавляли 500 мл диэтилового эфира до образования коричневого масла, которое перемешивали 10 мин и хранили в холодильнике в течение ночи. Образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Получали 6,31 г (73%) целевого продукта. Т.пл.: 110-113°С.
(2Б,4Я)-1-(2-Хлорацетил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил.
К суспензии 6,31 г (22 ммоль) 4-метилбензолсульфоната (2Б,4Я)-4-гидроксипирролидин-2карбонитрила в 37 мл дихлорметана добавляли 4,1 мл (48 ммоль) триэтиламина.
Поддерживая температуру смеси ниже -10°С, добавляли по каплям 2,1 мл (26 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 28 мл дихлорметана. После 2 ч перемешивания суспензию выливали в 450 мл этилацетата, осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией с
- 10 008166 элюированием в режиме линейного градиента системой метанол - дихлорметан (0^20% об./об.). Получали 3,51 г (84%) целевого продукта в виде бесцветного масла. (МН+)=189.
с) (28,4В)-4-гидрокси-1-(2-{[8-(пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Раствор 204 мг (1 ммоль) 8-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-экзо-амина, 189 мг (1 ммоль) (28,4В)-1-(2-хлорацетил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрила и 0,25 мл (1,8 ммоль) триэтиламина в 15 мл сухого ацетонитрила перемешивали при 70°С в течение 5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл дихлорметана и 15 мл насыщенного солевого раствора. После разделения водный слой промывали дихлорметаном, объединенные органические вытяжки сушили и упаривали. Полученное коричневое масло очищали колоночной хроматографией с элюированием в режиме линейного градиента системой метанол - дихлорметан (0^20% об./об.). Упаренный продукт обрабатывали н-гексаном. Выход: 133 мг (38%). Т.пл.: 165-167°С, (МН+)=357.
1Н-ЯМР (ДМСО-Щ): δ 1,35 (тд, 2Н), 1,6-2,0 (м, 7Н), 2,20 (дд, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,61 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,61-4,67 (м, 3Н), 5,30 (д, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 8,34 (м, 2Н).
Пример 8. Дигидрохлорид (28)-4-оксо-1-(2-{[8-(пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]экзоамино } ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
В означает группу пиримидин-2-ил, В означает группу формулы (1), Ζ означает группу формулы (Г) в общей формуле (I).
К раствору 357 мг (1 ммоль) (28,4В)-4-гидрокси-1-(2-{[8-(пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт3-ил] экзоамино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила в 20 мл ацетона при температуре ниже 0°С добавляли по каплям при перемешивании 1,25 мл 8н. раствора реактива Джонса. Смесь перемешивали в течение 16 ч при этой температуре. Раствор декантировали, и густой черный осадок промывали ацетоном (2x5 мл). К объединенному ацетоновому раствору добавляли насыщенный раствор карбоната калия до рН 10. Ацетон удаляли, и остаток экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные вытяжки промывали 15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Коричневое масло очищали колоночной хроматографией с элюированием в режиме линейного градиента системой метанол - дихлорметан (0^-50% об./об.). После упаривания продукт представлял собой желтое масло. Выход: 77 мг (22%). (МН+)=355.
Следуя методикам, описанным в примерах 1-8, соединения, приведенные в табл. 1, получали в виде свободных оснований или солей.
Таблица 1 к~В— о
(I)
Фиг. 1
| Пример | В | в (Формула) | Ζ (Формула) | Температура плавления, состав, физическая форма |
| 9. | (1) | (А) | 190-191 °С, дигидрохлорид желтые кристаллы | |
| 10. | дх | (1) | (А) | 256-158 °С, желтые кристаллы |
| И. | со- | (1) | (А) | 122-123°С. кристаллы цвета сливочного масла |
| 12. | со- | (1) | (А) | 262-265°С, дигидрохлорид белые кристаллы |
| 13. | (1) | (А) | Ароматические протоны: 7,27-7,42 (м, 5Н), желтое масло | |
| 14. | (1) | (А) | 130-134°С, дигидрохлорид белые кристаллы | |
| 15. | (1) | (А) | 87-89°С, белые кристаллы | |
| 16. | <Χθγ | (1) | (А) | 87-90°С, белые кристаллы |
| 17. | IX | (2) | (А) | 1бЗ-166°С, белые кристаллы |
| 18. | (3) | (А) | 103-105°С, гидрохлорид белые кристаллы | |
| 19. | α | (4) | (А) | 240-24ГС, дигидрохлорид белые кристаллы |
- 11 008166
| 20. | (1) | (В) | 172-174°С, дигидрохлорид, бледно-желтые кристаллы | |
| 21. | (1) | (В) | 220-223°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 22. | (1) | (В) | 65-66°С, белые кристаллы | |
| ПО . | (1) | (В) | ||
| Д7 | / ч., иелыв кристаллы | |||
| 24. | лУ | (1) | (В) | 105-107°С, бледно-желтые кристаллы |
| 25. | N ЕЮОС^44^ | (1) | (В) | 164-170°С, гидрохлорид кристаллы бежевого цвета |
| 26. | N | (1) | (В) | гидрохлорид, аморфное твердое вещество бежевого цвета |
| 27. | ау | (1) | (В) | 333-335°С, дигидрохпорид, белые кристаллы |
| 28. | о | (1) | (В) | 266-269°С, дигидрохлорид, белые кристаллы |
| 29. | С·^ | (1) | (В) | 88-90°С, белые кристаллы |
| 30. | 0 | гп | ГЕН Vх-*/ | 60-63°С. белые кристаллы |
| 31. | <:χΧγ 0 | (1) | (В) | 83-86°С, белые кристаллы |
| 33. | (1) | (В) | 77-80°С, дигидрохлорид, белые кристаллы | |
| 33. | στ | (1) | (В) | 151-153°С5 белые кристаллы |
| 34. | Όα Ζ/Ψ о 0 | (1) | (В) | 46-49°С, белые кристаллы |
| 35. | Су о | (1) | (В) | 65-67°С, белые кристаллы |
| 36. | 0 | (1) | (В) | 52-5 5°С, белые кристаллы |
| 37. | ΟίΝ\ζ | 0 | (1) | (В) | 86-89°С, белые кристаллы |
| 38. | О | Х'Ч, χΑκ/ О | (I) | (В) | 70-75оС, белые кристаллы |
| 20 | χχ | (Ό | (В) | ||
| и | и | г 0 | ιυ^ шл ч-х, г\ргю1алло1 | ||
| 40. | ί | К νΧ | (2) | (В) | 141-143°С, белые кристаллы |
| 41. | н5с. | СС | (I) | (С) | 174-176°С, белые кристаллы, дигидрохлорид |
- 12 008166
Следуя методикам, описанным в примерах 1а), 2а), 3а) и 4а), получали соединения V, приведенные в табл. 2.
Таблица 2
Фиг. 5
| Пример | К. | в (Формула) | Характеризация (т.пл., ГЖХ/масс-спектроскопия) или ароматические протоны по данным 1Н ЯМР [ДМСО-д6] |
| 2.1. | (1) | 6,75 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н) | |
| 2.2. | НзС-γΝ^ АХ' сц | (1) | 2,37 (с, ЗН), 6,65 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н) |
| 2.3. | N0 Н | (1) | [МН]+ = 330 |
| ’ 2.4. | N | (1) | 227-230°С |
| 2.5. | αν | (1) | 1бЗ-165°С |
| 2.6. | αν | (1) | 7,16 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н) |
| 2.7. | Са | (1) | 177-179°С |
| 2.8. | Си„- | (1) | 127-130°С |
| 2.9. | (1) | 153-156°С | |
| 2.10. | аа О | (1) | 166-169°С |
| 2.11. | 0 | (I) | 153-155°С |
- 13 008166
| 2.12. | ΟΎ | (1) | 139-141°С |
| 2.13. | XX /Л' О О | (1) | 195-198°С |
| 2.14. | Ογ о | (1) | 143-145°С |
| 2.15. | О | (П | 125-128°С |
| 2.16. | О | (1) | 143-146°С |
| 2.17. | (1) | 92-96°С | |
| 2.18. | ον о | (1) | 149-151°С |
| 2.19. | (2) | 154-156°С | |
| 2.20. | ас | (3) | 6,99 (т,1Н), 7,13 (т,1Н), 7,26 (д,1Н), 7,36 (д,1Н) |
| 2.21. | ..Ш γ ст | (4) | 6,50 (т,1Н), 8,33 (м,2Н) |
Следуя методикам, описанным в примерах 1Ь), 2Ь), 3Ь) и 4Ь), получали соединения II, приведенные в табл. 3.
- 14 008166
Таблица 3 к----в----νη2 (II)
Фиг. 2
| Пример | К | в (Формула) | Характеризация (т.пл., ГЖХ/массспектроскопия) или ароматические протоны по данным 1Н ЯМР [ДМСО-с16] |
| 3.1. | (1) | 6,40 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н) | |
| 3.2. | Η,Ο Ν . ТХ | (1) | 2,35 (с, ЗН), 6,62 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н) |
| 3.3. | (1) | 115-117°С | |
| 3.4. | τΥ ΝΟ'Ζ^χ^ | (1) | 120-123°С |
| 3.5. | 0> | (1) | 127-129°С |
| 3.6. | οχ | (1) | 126-127°С |
| 3.7. | (X, | (1) | 7,20-7,35 (м, 1Н) |
| 3.8. | (1) | 109-112°С | |
| 3.9. | (Χγ 0 | (1) | 107-109°С |
| 3.10. | ΟΧγ 0 | (1) | 90-93 °С |
| 3.11. | СЦу 0 | (0 | 7,16-7,33 (м, 1Н) |
- 15 008166
| 3.12. | сот | (1) | 88-90°С |
| 3.13. | Аг О О | (1) | 107-109 °С |
| 3.14. | (у. 0 | (I) | 73-75°С |
| 3.15. | О | (1) | 7,43 (дд, 2Н), 6,87 (дд, 2Н), 3,93 (с, ЗН) |
| 3.16. | Ζ о | (1) | 97-100°С |
| 3.17. | (I) | [М]+ = 280 | |
| 3.18. | ον о | (1) | [МГ = 237 |
| 3.19. | А | (2) | 6,49 (д,1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,43 (д,1Н) |
| 3.20. | а? | (3) | 7,00 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,37 (д. 1Н) |
| 3.21. | а | (4) | 6,50 (т, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н) |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I) (0 в которой К означает азотсодержащий ароматический фрагмент с одним или двумя циклами, состоящий из одного или двух ароматических циклов, предпочтительно пиридила, пиридазинила. пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, бензимидазолила, индазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензоксазолила или бензизоксазолила, каждый из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенным одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильных групп, С1-4 алкоксигрупп, атома галогена, тригалогенметильной группы, метилтиогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, С2-5 алкоксикарбонильных групп или карбоксамидных групп; или п-толилсульфоновую группу; илиК1а-СН2-группу, в которой К1а представляет собой водород, С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, фурил или п-толилсульфонильные фрагменты, замещенные в данном случае независимо друг от друга одной или более С1-4 алкильными группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметилом, нитро- или цианогруппами, илиК1Ь-СО-группу, в которой К1Ь представляет собой С1-4 алкильную группу, фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил или хиноксалинил, необязательно замещенные независимо друг от друга одной или более С1-4 алкильными- 16 008166 группами, С1-4 алкоксигруппами, алкилендиоксигруппами, атомом галогена, тригалогенметилом, нитро или цианогруппами; моно- или дизамещенными аминогруппами, насыщенным Ν-содержащим гетероциклическим фрагментом, предпочтительно группой, содержащей пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;В означает группу согласно формуле (1), или (2), или (3), или (4):Ζ означает группы формулы (А), или (В), или (С), или (Ό), или (Е), или (Е):и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.
- 2. Соединения общей формулы (I), по п.1, в которойК означает пиримидинил-, пиридинил-, пиразинил-, пиридазинил-, бензотиазолил-, бензизотиазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолилгруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С2-5 алкоксикарбонильной группы или карбоксамидогруппы; или п-толилсульфоновую группу; илиК1а-СН2-группу, в которой К1а представляет собой бензильную группу или фенилэтенильную группу, замещенную в данном случае независимо одной или более С1-4 алкильными группами и алкилендиоксигруппами; илиК^-СО-группу, в которой К18 представляет собой фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил или пиперидиногруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга замещена алкилендиоксигруппой;В означает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4);Ζ означает группу формулы (А), или (В);и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.
- 3. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которойК означает пиримидинил-, пиридинил-, пиразинил-, пиридазинил-, бензотиазолил-, бензизотиазолил, бензоксазолил-, бензизоксазолилгруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга является моно- или дизамещенной одной или двумя группами, выбранными из С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, или п-толилсульфоновую группу; илиК1а-СН2-группу, в которой К1а представляет собой бензильную группу или фенилэтенильную группу, замещенную в данном случае независимо одной или более С1-4 алкильными группами или алкилендиоксигруппами; илиК^СО-группу, в которой К18 представляет собой фенил, бензил, фенилэтил, фенилэтенил или пиперидиногруппу, каждая из которых в данном случае независимо друг от друга замещена алкилендиоксигруппой;В означает группу формулы (1), или (2), или (3), или (4);Ζ означает группу формулы (А) или (В);и их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.
- 4. Соединения общей формулы (I), по п.1, в которой К означает пиримидильную или пиридильную или пиразинильную группу, замещенную нитро- или цианогруппой, В означает группы формулы (1) или (2) и Ζ означает группу формулы (А) или (В), а также их соли, изомеры, таутомеры, гидраты или сольваты.
- 5. (4К)-3-(2- {[8-(2-Пиримидинил)-8-азабицикло[3.2.1] окт-3 -ил ]экзоамино } ацетил )тиазолидин-4-кар- 17 008166 бонитрил.
- 6. (4К)-3-(2-{[8-(2-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.
- 7. (4К)-3-(2-{[8-(5-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]эндоамино}ацетил)тиазолидин-4-карбонитрил.
- 8. (4К)-3 -(2- {[8-(2-Пиразинил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 ил]экзоамино } ацетил )тиазолидин-4-карбонитрил.
- 9. (28)-1-(2-{[8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]экзоамино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I), определенное в п.1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 11. Способ получения соединений общей формулы (I), в которой значения К, В и Ζ такие, как определены в п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой значение К определено выше, с соединением общей формулы (III), в которой значение Ζ такое, как определено выше, с последующим выделением целевого соединения общей формулы (I) или его соли из реакционной смеси.
- 12. Применение соединения общей формулы (I), в которой значения К, В и Ζ такие, как определены в п.1, для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для ингибирования активности фермента ЭРР-ГУ и таким образом для лечения заболеваний, связанных с концентрацией фермента ΌΡΡIV.
- 13. Способ ингибирования фермента ЭРР-РУ, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по п.1 применяется в терапевтически эффективном количестве в виде свободного соединения или соли.
- 14. Способ лечения заболеваний, связанных с концентрацией фермента ЭРР-ТУ, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по п.1 применяется в терапевтически эффективном количестве в виде свободного соединения или соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202001A HUP0202001A2 (hu) | 2002-06-14 | 2002-06-14 | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
| PCT/HU2003/000041 WO2003106456A2 (en) | 2002-06-14 | 2003-06-11 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500017A1 EA200500017A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA008166B1 true EA008166B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=90001551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500017A EA008166B1 (ru) | 2002-06-14 | 2003-06-11 | Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7781455B2 (ru) |
| EP (1) | EP1517907B1 (ru) |
| JP (1) | JP4502804B2 (ru) |
| KR (1) | KR100756761B1 (ru) |
| CN (1) | CN100347170C (ru) |
| AT (1) | ATE495162T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003244880B2 (ru) |
| BR (1) | BR0311771A (ru) |
| DE (1) | DE60335717D1 (ru) |
| EA (1) | EA008166B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050027A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0202001A2 (ru) |
| IL (1) | IL165434A0 (ru) |
| IS (1) | IS7638A (ru) |
| MX (1) | MXPA04012691A (ru) |
| NO (1) | NO20050199L (ru) |
| NZ (1) | NZ537633A (ru) |
| PL (1) | PL372799A1 (ru) |
| RS (1) | RS109104A (ru) |
| WO (1) | WO2003106456A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409907B (ru) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1764458A (zh) * | 2003-03-26 | 2006-04-26 | 麦克公司 | 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物 |
| HU227684B1 (en) * | 2003-08-29 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors |
| KR101130433B1 (ko) | 2004-02-05 | 2012-03-27 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 비시클로에스테르 유도체 |
| EP1717225A4 (en) * | 2004-02-18 | 2009-10-21 | Kyorin Seiyaku Kk | BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| EP1719757B1 (en) * | 2004-02-27 | 2013-10-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
| AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| WO2006034315A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| AR051202A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
| CN101083994A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| US7951805B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| CA2580845A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| AU2006239929B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| MX2008001799A (es) * | 2005-08-11 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv. |
| KR20080042135A (ko) * | 2005-08-19 | 2008-05-14 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 감마 세크레타제 억제제로서의 브릿징된 ｎ비사이클릭설폰아미도 |
| WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| US20090156465A1 (en) | 2005-12-30 | 2009-06-18 | Sattigeri Jitendra A | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| CN101395131B (zh) * | 2006-03-08 | 2012-11-14 | 杏林制药株式会社 | 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| TW200811158A (en) | 2006-06-27 | 2008-03-01 | Sanofi Aventis | Piperidine or pyrrolidine urea derivatives, their preparation and their therapeutic application |
| TW200811170A (en) | 2006-06-27 | 2008-03-01 | Sanofi Aventis | Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application |
| FR2902791B1 (fr) * | 2006-06-27 | 2008-08-22 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique |
| RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JPWO2008114857A1 (ja) * | 2007-03-22 | 2010-07-08 | 杏林製薬株式会社 | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
| GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MX2010004493A (es) * | 2007-10-25 | 2010-06-11 | Exelixis Inc | Compuestos de tropano. |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| CA2732984A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
| CN102186474A (zh) * | 2008-08-14 | 2011-09-14 | 杏林制药株式会社 | 稳定的医药组合物 |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| CN102918027A (zh) | 2010-04-06 | 2013-02-06 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2911655A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| ES2805743T3 (es) | 2015-03-24 | 2021-02-15 | Inst Nat Sante Rech Med | Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes |
| CN110996951A (zh) | 2017-04-03 | 2020-04-10 | 科赫罗斯生物科学股份有限公司 | 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273778A (en) * | 1978-12-30 | 1981-06-16 | Beecham Group, Limited | Pharmaceutically active aza-bicyclo-benzamide derivatives |
| WO1998019998A2 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO2001034594A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| WO2001096295A2 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Novartis Ag | 2-cyanopyrrolidine derivatives and their use as medicaments |
| WO2003002553A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1323710A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-07-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogenous five-membered ring compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| EP1254113A1 (en) | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
-
2002
- 2002-06-14 HU HU0202001A patent/HUP0202001A2/hu unknown
-
2003
- 2003-06-11 MX MXPA04012691A patent/MXPA04012691A/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 WO PCT/HU2003/000041 patent/WO2003106456A2/en active Application Filing
- 2003-06-11 AU AU2003244880A patent/AU2003244880B2/en not_active Ceased
- 2003-06-11 NZ NZ537633A patent/NZ537633A/en unknown
- 2003-06-11 KR KR1020047020277A patent/KR100756761B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 CN CNB038138581A patent/CN100347170C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 DE DE60335717T patent/DE60335717D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 BR BR0311771-5A patent/BR0311771A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 RS YUP-1091/04A patent/RS109104A/sr unknown
- 2003-06-11 AT AT03738355T patent/ATE495162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 PL PL03372799A patent/PL372799A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 US US10/518,114 patent/US7781455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 JP JP2004513288A patent/JP4502804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 EP EP03738355A patent/EP1517907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 EA EA200500017A patent/EA008166B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-29 IL IL16543404A patent/IL165434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ZA ZA200409907A patent/ZA200409907B/en unknown
-
2005
- 2005-01-11 HR HR20050027A patent/HRP20050027A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-01-12 IS IS7638A patent/IS7638A/is unknown
- 2005-01-13 NO NO20050199A patent/NO20050199L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-07 US US12/831,771 patent/US20110118305A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273778A (en) * | 1978-12-30 | 1981-06-16 | Beecham Group, Limited | Pharmaceutically active aza-bicyclo-benzamide derivatives |
| WO1998019998A2 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
| WO2001034594A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| WO2001096295A2 (en) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Novartis Ag | 2-cyanopyrrolidine derivatives and their use as medicaments |
| EP1323710A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-07-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogenous five-membered ring compounds |
| WO2003002553A2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100347170C (zh) | 2007-11-07 |
| US7781455B2 (en) | 2010-08-24 |
| DE60335717D1 (de) | 2011-02-24 |
| KR20050016551A (ko) | 2005-02-21 |
| US20050153973A1 (en) | 2005-07-14 |
| KR100756761B1 (ko) | 2007-09-07 |
| NZ537633A (en) | 2006-08-31 |
| JP4502804B2 (ja) | 2010-07-14 |
| JP2005532369A (ja) | 2005-10-27 |
| BR0311771A (pt) | 2005-03-29 |
| ZA200409907B (en) | 2006-08-30 |
| IL165434A0 (en) | 2006-01-15 |
| NO20050199L (no) | 2005-03-04 |
| IS7638A (is) | 2005-01-12 |
| AU2003244880A1 (en) | 2003-12-31 |
| MXPA04012691A (es) | 2005-08-15 |
| HRP20050027A2 (en) | 2006-02-28 |
| EA200500017A1 (ru) | 2005-06-30 |
| RS109104A (en) | 2007-02-05 |
| EP1517907B1 (en) | 2011-01-12 |
| WO2003106456A2 (en) | 2003-12-24 |
| WO2003106456A3 (en) | 2004-03-04 |
| HUP0202001A2 (hu) | 2005-08-29 |
| EP1517907A2 (en) | 2005-03-30 |
| PL372799A1 (en) | 2005-08-08 |
| CN1662530A (zh) | 2005-08-31 |
| AU2003244880B2 (en) | 2009-05-28 |
| US20110118305A1 (en) | 2011-05-19 |
| ATE495162T1 (de) | 2011-01-15 |
| HUP0202001D0 (ru) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA008166B1 (ru) | Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv | |
| JP4559737B2 (ja) | Ｎ−アミノアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびｄｄｐ−ｉｖ阻害剤としてのその使用 | |
| US7652021B2 (en) | Compounds useful for DPP-IV enzyme inhibition | |
| TWI344955B (en) | Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient | |
| KR101634656B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 | |
| AU1940600A (en) | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity | |
| WO2004028530A1 (en) | N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |