HRP20050027A2 - Azabicyclo-octane and nonane derivatives with ddp-iv inhibiting activity - Google Patents

Azabicyclo-octane and nonane derivatives with ddp-iv inhibiting activity Download PDF

Info

Publication number
HRP20050027A2
HRP20050027A2 HR20050027A HRP20050027A HRP20050027A2 HR P20050027 A2 HRP20050027 A2 HR P20050027A2 HR 20050027 A HR20050027 A HR 20050027A HR P20050027 A HRP20050027 A HR P20050027A HR P20050027 A2 HRP20050027 A2 HR P20050027A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
general formula
meaning
formula
compounds
Prior art date
Application number
HR20050027A
Other languages
English (en)
Inventor
Ar�nyi P�ter
Bal�zs L�szl�
Bata Imre
Btori Sndor
Boronkay Va
Kapui Zolt�n
Sus�n Edit
Szab Tibor
T. Nagy Lajos
Urb�n-Szab� Katalin
Varga M�rton
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of HRP20050027A2 publication Critical patent/HRP20050027A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Abstract

Prezentirani izum odnosi se na nave spojeve opće formule (I) koji posjeduju inhibitorno djelovanje za DPP-IV. Ti spojevi sadržavaju tropan blokove zaizgradnju.

Description

Prezentirani izum se odnosi na nove spojeve opće formule (I) koji imaju dipeptidil-peptidaza-IV enzim inhibicijsko djelovanje, kao i na njihove soli, solvate i izomere, na farmaceutske sastave koji ih sadržavaju, na terapijsku aplikaciju spojeva opće formule (I), na postupak proizvodnje spojeva opće formule (I) i nove intermedijere opće formule (II), (IV), (V), (VII), (VIII) i (IX).
Enzim, dipeptidil-peptidaza-IV (DPP-IV), koji je istovjetan s glikoproteinom CD26 površine limfocita, polipeptidom molekulske mase od 110 k Daltona, a formira se u tkivima i organima sisavaca. Ti enzimi mogu se naći, i drugdje, u jetri, u Langerhansovim kanalima, u korteksu bubrega, u plućima, i određenim tkivima prostate i tankog crijeva. Nadalje je značajno DPP-IV djelovanje može se uočiti i u tjelesnim tekućinama (na primjer u plazmi, serumu i urinu).
DPP-IV je serin proteaza tip enzima, koji ima jedinstvenu specifičnost za cijepanje dipeptida od N-krajeva peptida, gdje predzadnja amino kiselina je uglavnom prolin alanin ili hidroksi-prolin.
DPP-IV enzim je odgovoran za dekompoziciju glukagonu sličnih polipeptida, peptida-1 (GLP-1) i GIP (gastric inhibitorv polipeptid) u organizmu. Enzim GLP-1 snažno stimulira produkciju inzulina u pankreasu, pa tako direktno, povoljno djeluje na homeostazu glukoze, zato su DPP-IV inhoibitori pogodni za tretiranje dijabetes melitusa koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM) i drugih bolesti povezanih s djelovanjem DPP-IV enzima uključujući ali ne ograničavajući na dijabetes, pretilost, hiperlipidemiju, poremetnje dermatoloških ili mukoznih membrana, psorijazu, intestinalne bolove, konstipaciju, autoimune poremećaje kao i encefalomijelitis, komplementarno posredovane poremećaje kao i glomerulonefritis, lipodistrofija, i oštećenja tkiva, psihosomatske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti kao i anksioznost, depresija, insomija, shizofrenija, epilepsija, spazam, i komične bolove, HIV infekcija, alergije, upale, artritis, odbacivanje tkiva nakon transplantacije,visioki krvni tlak, kongestivna oštećenja srca, tumori, i abortusi uzrokovani stresom. U literaturi su poznati brojni DPP-IV inhibitori, ali oni imaju nedostatak s obzirom na njihov aktivitet, toksičnost, stabilitet i duljinu trajanja djelovanja.
Naš cilj je proizvesti nove, učinkovite DPP-IV inhibitore. Utvrdili smo da novi spojevi opće formule (I) gdje R stoji za:
- aromatski dio s jednim ili dva prstena koji sadržavaju dušik, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolilnil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil dio koji je po izboru mono- ili disubstituiran neovisno s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, atom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom, C2-5 alkoksikarbonil skupinom ili karboksamino skupinom, ili
- p-tolilsulfonil skupina, ili
- R1a-CH2-skupina, gdje je značenje R1a vodik, C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil/ cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, tienil, furil ili p-toluensulfonil dio nezavisno substituiran s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupinom, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, ili
-R1b-CO-skupina, gdje je značenje R1b C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil ili kvinaksalinil dio substituiran nezavisno s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupina, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, mono- ili disupstituiran amino skupinom, zasićenim heterocikličnim dijelom koji sadržava N, preferirano sa skupinom koja sadržava pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten;
B stoji za skupinu u skladu s formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4);
Z stoji za skupine formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F);
i soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate gore navedenih spojeva koji posjeduju značajne prednosti u njihovom djelovanju, stabilnosti ili toksičnosti.
U skladu s prihvaćenom terminologijom, konfiguracija atoma ugljika do dušika u pentacikličnom prstenu koji sadržava N preporučljivo je R ako Z stoji za formulu (A) i preporučljivo je S ako Z stoji za (B), (C), (D), (E), ili (F). Pojam „atom halogena" znači atom fluora, klora, broma ili joda. Pojam „C1-4 alkil skupina" znači metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil ili tert.-butil skupina. Pojam „C1-4 alkoksi skupina" znači metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi ili tert.-butoksi skupina. U pojmu „trihalogenmetil skupina" halogeni znače fluor, klor, brom ili jod. Pojam „C2-5 alkoksikarbonil" znači metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil ili tert.-butokiskarbonil skupina. Jedna od skupina opće formule (I) koje imaju prednost gdje R znači pirimidinil-, piridinil-, pirazinil, piridazinil-, bnezotiazolil-, benzisotiazolil-, benzoksazolil-, benzisoksazolil-skupina koja je u navedenom slučaju od bilo kojeg drugogh mono- ili disubstituioranog s jednom ili više slijedećih skupina: C1-4 alkil skupine, C1-4 alkoksi skupine, atoma halogena, nitro skupine, cijano skupine, C2-5 alkoksikarbonil skupine ili karboksamido skupine, ili
p-tolilsulfonil-skupine; ili
R1a-CH2-skupina gdje je značenje R1a benzil skupina ili feniletil skupina substituiranau navedenom slučaju nezavisno s jednom ili više Cl-4 alkil ili alkilen dioksi skupina; ili R1bCO-skupina gdje je značenje R1b fenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino skupina koja je u navedenom slučaju nezavisno substituirana od jedne druge s alkilendioksi skupine;
B stoji za skupinu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4);
Z stoji za skupinu formule (A) ili formule (B) ; i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
Osobitu prednost imaju spojevi opće formule (I) gdje je značenje R 2-pirimidil, 2-piridazil ili 2-piridil skupina substituirana s nitro ili cijano skupinom a Z stoji za formulu (A) ili (B) ; takvi spojevi su na primjer (4R)-3-(2-{[8-(2-pirimidinil) -8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il] ekso-amino}acetil) -tiazolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(5-cijano-piridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il] ekso-amino}acetil) -tiazolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]endo-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]ekso-amino}acetil)-tiazolidin-4-karbonitril i (2S)-1-(2-{[8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]ekso-amino}acetil) -pirolidin-2-karbonitril.
Spojeve opće formule (I) u skladu s izumom - gdje je značenje R i B i Z kao što je definirano gore - može se proizvesti alkilacijom primarnih cikličnih amina opće formule (II) s derivatima kloracetilkarbonitrila opće formule (III) - gdje je značenje B i Z kao što je definirano gore - i ako se zahtjeva, nastali spojevi se transformiraju u njihove soli ili solvate (Shema 1).
Za vrijeme alkilacije derivati kloracetilkarbonitrila opće formule (III) ili ciklični primarni amini opće formule (II) koriste se u suvišku, a nastali vodikov klorid se veže s različitim sredstvima za vezivanje kiselina, preferirano na osnovi, kao što su na primjer 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU), trietilamina, kalij karbonata ili polimer poduprt s 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforinom (PBEMP), koji je poznat kao super baza. Reakcija se preferirano izvodi na temperaturi između 25 i 75°C tijekom 3 -16 sati.
Primarni amini opće formule (II) su proizvedeni u dvo-faznoj sintezi (Shema 2). U prvoj fazi starta se s zaštićenim cikličnim sekundarnim aminom -spoj opće formule (IV), gdje Y stoji za tert-butoksikarbonil skupinu -je arilirana sa spojem opće formule (X), gdje je X atom halogena u R-X spojevima, prefreirano atom klora ili broma. Ovisno o značenju R, arilacija se može izvesti u polarnom, protičkom ili aprotičkom otapalu, preferirano u alkoholu (etanol, n-butanol, n-pentanol), na temperaturi između 78 i 136°C, ili bez otapala, u mikrovalnoj pećnici, upotrebom amina ili DBU u suvišku kao sredstva za vezanje.
Za polazni materijal zaštićeni ciklični sekundarni amin opće formule (IV) - poznato je iz literature -da se koristi, tert-butil 8-azabiciklo [3.2.1]okt-2-il-ekso-karbamat (B = formula (1)) i tert-butil 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-endo-karbamat (B = formula (2)) (J.Med. Chem. 1991, 34, 656), ili tert-butil 9-azabiciklo-[3.3.1]non-3-il-ekso-karbamat (B = formula (3)) i tert-butil 9-azabiciklo-[3.3.l]non-3-il-endo-karbamat (B formula (4)) (J.Med. Chem. 1993, 36, 3707)) (Y = tert-butoksikarbonil skupina).
U drugom koraku zaštitna Y skupina se odstrani kiselom hidrolizom od ariliranog amina opće formule (V) - gdje značenje R i Y su kao što je definirano gore. Reakcija se izvodi u vodenoj klorovodičnoj kiselini ili u etanolnoj otopini klorovodika, na temperaturi između 25 i 78°C, za proizvodnju cikličnog primarnog amina opće formule (II) -gdje je značenje R isto kao što je gore definirano.
U slučaju kada je R R1a-CH2- ili R1b-CO skupina, spoj opće formule (IV) reagira sa spojem opće formule (X), odnosno R1a-CH2X ili R1b-COX spojem - gdje je značenje X ostatna skupina, preferirano atom klora, poželjno na temperaturi oko 0°C, upotrebom anorganske ili organske baze, preferirano trietilamin kao kiselo sredstvo za vezanje. Od nastalog spoja opće formule (V) zaštitna skupina Y - gdje je značenje Y tert-butoksikarbonil skupina - je odcijepljena u kiselim uvjetima, preferirano s trifluoroctenom kiselinom u otopini diklormetana, na temperaturi između 0°C i 30°C, da bi se dobio spoj opće formule (II) - gdje je značenje R R1a-CH2- ili R1b-CO- skupina.
Kloracetilcijano spojevi opće formule (III) - gdje je značenje Z kao što je definirano gore - je poznato (Z = (B)i Villhauer et al., J.Med.Chem. 2002, 45, 2362) ili proizveden sintezom u četiri faze (Shema 3).
Polazni materijali su pentaciklična kiselina koja sadržava N s dušikom zaštićenim s tert-butoksikarbonil skupinom - spojevima opće formule (VI) - gdje je značenje Z kao što je definirano gore. Ti spojevi mogu se proizvesti postupcima poznatim u literaturi (Z = (A): J.Kitcin et al. J.Med.Chem. 1994, 31, 3707; Z = (C): S.Conti et al. Tetrahedron 1994, 50, 13493; Z = (D): S.C. Mayer et al. J.Org.Chem. 1994, 59, 5192)) ili komercijalno dostupnim (Z = (E): Aldrich).
U prvoj fazi pomiješani anhidrid je proizveden s pivaloil kloridom ili etil esterom kloroformne kiseline, potom derivatima karbamoila opće formule (VII) - gdje značenje Z je isto kao što je definirano gore - su formirani s vodenim amonijem. Reakcija se prefrirano izvodi u halogeniranom otapalu (kloroform, diklormetan) na -5°C u 2-4 sata reakcije.
U drugoj fazi tert-butoksikarbonil skupina se cijepa s etanolnom otopinom vodik klorida. Hidroliza se izvodi na 0-25°C tijekom 3 -5 sati a dobije se hidroklorid karboksamid opće formule (VIII) - gdje je značenje Z isto kao što je definirano gore.
Nastali pentaciklični karboksamid opće formule (VIII) se u tri faze acilira s kloracetil kloridom, preferirano na 0°C u halogeniranom otapalu (kloroform, diklormetan) tijekom 2-4 sata da se dobiju derivati kloracetilkarbamoila opće formule (IX) -gdje je značenje Z isto kao što je definirano gore.
U četvrtoj fazi derivati kloracteilkarbamoila opće formule (IX) - gdje je značenje Z kao što je definirano gore - se dehidrira da bi se dobilo derivate kloracetilkarbonitrila opće formule (II). Dehidracija se prefreirano izvodi s oksalil kloridom u DMF na tmeparturi ispod 0°C ili s fosfornim oksikloridom u diklormetanu na točki vrenja.
[image]
[image]
Biološka ispitivanja
DPP-IV enzimsko inhibitorno djelovanje spojeva opće formule (I) se određuje slijedećom metodom:
Primijenjeni uvjeti analize:
Izvor DPP-IV: otopljeni sirovi ekstrakt od CaCo/Tc-7-stanica
sadržaj: 0.8-1 μg/analiza
Substart: H-Gly-Pro-AMC (Bachem)
Reakcija: 1 sat predinkubacije s inhibtorima na 37°C,
30 min reakcijsko vrijeme na 37°C
Stop otopina: 1M Na-acetat pufer (pH=4.2)
Reakcijska smjesa: 10 μl otopine enzima
10 μl ispitivanog spoja ili pufera za analizu
55 μl pufera za analizu
25 μl substrata
300 μl stop otopine
Mjerenje: spektrofluorometrijskim određivanjem s Tekan čitačem ploča
(Ex: 360 nm Em: 465 nm)
Reakcija DPP-IV enzima i H-Gly-Pro-AMC substrata se bilježi oslobađanjem AMC (7-amino-4-metilkumarin) na 37°C u 100 mM -tris-HCl, pH=7.5 (pufer za analizu). Standardna krivulja AMC linearna je sve do 31.25 μM koncentracije, to je zato što koristimo relativnu fluorescencijsku jedinicu (RFU) za formiranje AMC. Određuje se upotrebom filtera 360 nm ekscitacije i 465 nm emisije (30 us vrijeme integracije, Gain -5, Br. plamena 50) s Tecan Spectrofluor Plus čitačem ploča. Uz te uvjete enzimska reakcija je linearna u zadnjih 30 min, a enzimska ovisnost linearna sve do 2.5 μg proteina (sve do 700 RFU). Koristeći 1-0.8 μg ekstrakta proteina Km za H-Gly-Pro-AMC je 50 μM. Više od 500 μM koncentracija substrata uzrokuje probleme s fluorescentnom detekcijom (unutarnji učinak filtera) može se riješiti razrjeđivanjem uzorka.
Analiza je dizajnirana tako da najučinkovitije određuje aktivnost inhibitora upotrebom 60 min predinkubacije na 37°C. Analiza se izvodi dodavanjem 0.8-1 ug proteinskog ekstrakta u 10 μl otopine enzima ( upotrebom pufera za analizu: 100 mM Tris-HCl, pH=7.5) u bunariće koji sadržavaju spojeve koji se ispituju u 10 μl volumena i 55 μl pufera za analizu (65 ul pufera za analizu u slučaju kontrole). Nakon razdoblja predinkubacije, reakcija počinje dodavanjem 25 pl otopine H-Gly-Pro-AMC substrata (250 μM finalna koncentracija). Finalni ispitivani volumen je 100 pl a otopina koja se ispituje sadržava 1% DMSO koji je od otopine spojeva koji se ispituju. Vrijeme reakcije je 30 min na 37°C, i reakcija se prekida dodavanjem 300 pl IM Na-acetat pufera, pH=4.2. Fluorescencija (RFU formiranog AMC se određuje upotrebom 360 nm ekscitacije i 465 emisije filtera u Tečan spectrofluor Plus čitaču ploča (30 μs vrijeme integracije, Gain 25 Br. plamena 50).
% inhibicije se izračunava upotrebom RFU kontrole i RFU slijepe probe.
IC5o vrijednost za inhibicijski učinak na enzim spojeva opće formule (I). Ti spojevi pokazuju nisku IC50 vrijednost u komparaciji s poznatim spojevima. To su jaki i dugo djelujući inhibitori enzima.
Spojevi opće formule (I) i njihove soli, solvati i izomere mogu se formulirati za oralnu ili parenteralnu aplikaciju farmaceutskih sastava od prije poznatim metodama, miješanjem s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih materijala ili diluentom i mogu se aplicirati kao jedinično pakovanje za aplikaciju.
Odgovarajuće jedinično pakovanje obuhvaća oralne oblike, kao što su tablete, čvrste ili meke želatinozne kapsule, prašci, granule i oralne otopine ili suspenzije, sublingvalni, bukalni, intratrahealni, intraokularni, intranazalni oblici, s inhalacijskim, topičkim, transdermalnim, sub-kutanim, intramuskularnim ili intra-venoznim oblicima, rektalnim oblicima i implatantima. Za topičku aplikaciju spojevi izuma mogu se koristiti kao kreme, gelovi, pomade od losiona.
Kao primjer, jediničnog pakovanja za spoj u skladu s izumom u obliku tableta, može obuhvaćati slijedeće sastojke:
A spoj opće formule (I) 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Natrij kroskarmeloza 6.0 mg
Kukuruzni škrob 15.0 mg
Hidroksipropil metilceluloza 2.25 mg
Magnezij sterat 3.0 mg.
Dnevna doza spojeva opće formule (I) ovisi o brojnim faktorima, tako i o prirodi i težini bolesti pacijenta, o načinu aplikacije i o samom spoju.
Drugi detalji o izumu pokazani su na primjer u primjerima koji slijede, bez ograničavanja zahtijeva na primjere.
Slika 1 pokazuje spojeve opće formule (I),
Slika 2 pokazuje spojeve opće formule (II),
Slika 3 pokazuje spojeve opće formule (III),
Slika 4 pokazuje spojeve opće formule (IV),
Slika 5 pokazuje spojeve opće formule (V),
Slika 6 pokazuje spojeve opće formule (VI),
Slika 7 pokazuje spojeve opće formule (VII),
Slika 8 pokazuje spojeve opće formule (VIII),
Slika 9 pokazuje spojeve opće formule (IX),
Slika 10 pokazuje spojeve opće formule (X),
Slika 11 pokazuje formulu (1),
Slika 12 pokazuje formulu (2),
Slika 13 pokazuje formulu (3),
Slika 14 pokazuje formulu (4),
Slika 15 pokazuje formulu (A),
Slika 16 pokazuje formulu (B),
Slika 17 pokazuje formulu (C),
Slika 18 pokazuje formulu (D),
Slika 19 pokazuje formulu (E),
Slika 20 pokazuje formulu (F).
Primjer 1.
(4R)-3- (2-{[8- (2-pirimidinil)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] ekso-amino)acetil)tiazolidin-4-karbonitril
Značenje R je 2-piridinil skupina, B znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (A) u općoj formuli (I)
a.) tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-karbamat
s općom formulom (V) - gdje R i B su dati gore, Y je tert-butoksikarbonil skupina
14.7 g (65 mmol) tert-butil 8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il-ekso-karbamat (J.Med. Chem. 1991, 34, 656) i 8.93 g (78 mmol) 2-klorpirimidina i 12.7 ml (85 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena se rastopi u 230 ml n-pentanola i zagrije se do refluksa kroz 4 sata. Otapala se evaporiraju a ostatak se rastopi u 250 ml kloroforma i ispere s 2x300 ml vode, osuši iznad natrij sulfata, i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom n-heksan-etil acetat-kloroform (1:1:1) kao eluenta što rezultira bijelim kristalima koji se usitne s n-heksanom. Prinos: 13.25 g (67%). T.t.: 113-115°C.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.34 (s,9H), 1.49 (t,2H), 1.66-1.97 (m, 6H), 3.89 (br, 1H), 4.61 (d,2H), 6.60 (t+br, 1+1H), 8.34 (d,2H).
b.) 8- (2-pirimidinil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il-ekso-amin
opće formule (II), gdje R i B su navedeni u prvoj fazi 1a.)
13 g (43 mmol) tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il-ekso-karbamat se rastopi u smjesi od 120 ml trifluoroctene kiseline i 120 ml diklormetana. Otopina se miješa kroz 30 minuta i evaporira. Ostatak se rastopi u 50 ml diklormetana i evaporira. Ovaj postupak se ponovi tri puta a finalna organska otopina se ekstrahira sa 100 ml zasićene vodene otopine natrij karbonata. Slojevi se odvoje a vodena faza se ispere s 4x50 ml diklormetana. Spojeni organski slojevi se osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju da bi se dobio bijeli prašak koji se usitni s n-heksanom. Prinos:6.7 g (77 %). T.t.: 56-59°C. lH-MMR (DMSO-d6) : δ 1.29 (t,2H), 1.64-1.98 (m,6H), 3.19 (m,1H), 4.58 (dd,2H), 6.57 (t,1H), 8.33 (d,2H).
c.) tert-butil (4R)-4-(aminokarbonil)tiazolidin-3-karboksilat
opće formule (VII), gdje Z znači skupinu formule (A)
11.1 g (47.6 mmol) (4R)-3-(tert-butoksikarbonil)tiazolidin-4-karboksilna kiselina (J.Med.Chem 1994, 37, 3707) se rastopi u 125 ml diklormetana i doda se 8 ml (57.5 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu doda se kap po kap 5.85 ml (47.6 mmol) pivaloil klorida na -15°C, smjesa se miješa na temperaturi dodatno kroz 1 sat, potom se doda 12.5 ml 25% vodenog amonija i miješa kontinuirano kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se kasnije ispere s vodom, 1 N otopinom NaOH i vodom, osuši iznad natrij sulfata: dobije se 5.9 g (88 %) očekivanog produkta kao bezbojno ulje. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.39 (s,9H), 3.00 i 3.25 (q,2x1H), 4.32 i 4.57 (q,2x1H), 4.3-4.59 (br,1H), 7.11 i 7.43 (s,2x1H).
d.) (4R) -tiazolidin-4-karboksamid hidroklorid
opće formule (VIII), gdje Z znači skupinu formule (A)
9.25 g (39.8 mmol) tert-butil (4R)-4-(aminokarbonil)tiazo-lidin-3-karboksilata rastopi se u 45 ml 25% etanolne otopine klorovodika i miješa kroz 5 sati. Nastali bijeli kristali se odfiltriraju, isperu s dietil eterom. Prinos: 5.42 g (81 %), t.t.: 216-216°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.04 i 3.6 (q,2x1H), 4.8(q,2H), 4.8 (q,1H), 7.6 i 8.17 (s,2x1H), 10.09 (širok,2H).
e.) (4R)-3-(2-kloracetil)tiazolidin-4-karboksamid
opće formule (IX), gdje Z znači skupina formule (A)
U suspenziju od 8.83 g (52.3 mmol) (4R)-tiazolidin-4-karboksamid hidroklorida u 180 ml diklormetana 14.7 ml (105 mmol) trietilamina, potom se doda kap po kap 4.4 6 ml (56 mmol) kloracetil klorida u 20 ml diklormetana na 0°C. Smjesa se miješa kroz 30 minuta, ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu, i dodatno miješa 2 sata. Nastala smjesa se ekstrahira s 3x200 ml vode, spojene vodene faze se koncentriraju u vakuumu na ~ 1/3 volumena i učine alkalnim s 20% otopinom NaOH. Očekivani produkt se dobije kao bijeli kristale. Prinos: 8.12 g (75%), t.t. : 119-121°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.05 i 3.23 (q,2x1H), 4.39-4.54 (m, 3H), 4.71 (d,2H), 7.20 i 7.43 (s,2x1H).
f.) (4R) -3- (2-kloracetil) tiazolidin-4-karbonitril
opće formule (III), gdje Z znači skupina formule (A)
7.78 g (37.3 mmol) (4R)-3-(2-kloracetil)tiazolidin-4-karboksamida se suspendira u 65 ml suhog acetonitrila, doda se 3.7 ml suhog dimetilformamida, potom na -10°C, kap po kap 3.51 ml (40.6 mmol) oksalil klorida u 8 ml acetonitrila. Smjesa se miješa kroz 1 sat, i ukapa 6.6 ml suhog piridina. Nakon 1 sat miješanja smjesa se evaporira do suhoga, ostatak se miješa s vodom i ekstarhira s diklormetanom. Spojene organske faze se isperu s 1:1 klorovodične kiseline, potom s vodom. Nakon sušenja i evaporiranja očekivani produkt se kristalizira iz etanola: 3.09 g (43 %).
T.t.: 106-108°C. 1H-NMR (CDC13) : δ 3.33 (d, 2H), 4.14 (s,2H), 4.69 (q,2H), 5.27 (s,1H).
g.) (4R)-3-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il] ekso-amino}acetil) tiazolidin-4-karbonitril
245 mg (1,2 mmol) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-amin i 191 mg (1 mmol) (4R)-3-(2-kloracetil) tiazolidin-4-karbonitrila i 0.42 ml (3 mmol) trietilamina se rastopi u 20 ml suhog acetonitrila i miješa na 70°C kroz 4 sata i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Potom se smjesa evaporira da se dobije žuto gusto ulje koje se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom kloroform-metanol (9:1) eluenta pa se dobije bijeli produkt koji se kristalizira iz dietil etera. Prinos: 191 mg (53 %). T.t.: 135-136°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.33 (td,2H), 1.6-2.0 (m, 5H), 3.05 (tt,1H), 3.32 (m,2H), 3.44 (ddd,2H), 4.63 (s,2H), 4.56 (d,1H), 4.61 (m,2H), 4.70 (m,1H), 5.23 (dd,1H), 6.60 (t,1H), 8.33 (n,2H).
Primjer 2.
(4R)-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il]-ekso-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril dihidroklorid
U općoj formuli (I) R stoji za 5-cijanopiridin-2-il skupinu, B označava skupinu formule (1), Z stoji za skupinu formule (A).
a.) tert-butil 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-karbamat
opće formule (V), gdje R i B su kao što je dato gore, Y je tert-butoksikarbonil skupina
Otopina od 415 mg (3 mmol) 2-klor-5-cijanopiridina, 679 mg (3 mmol) tert-butil 8-azabiciklo [3.2 .1] okt-3-il-ekso-karbamata i 0.46 ml (3.1 mmol) diazabiciklo[5.4.0]undecena u 25 ml n-pentanola dovede se do refluksa kroz 8 sati. Nastala otopina se evaporira u vakuumu, ostatak se rastopi u diklormetanu, ispere s vodom i osuši iznad natrij sulfata. Nakon purifikacije kromatografijom koristeći n-heksan-etil acetat-kloroform (2:1.1) kao eluenta dobije se 608 mg (62%) imenovanog materijala. T.t.: 141-143°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.38 (s,9H), 1.44-1.68 (t,2H), 1.67-2.01 (m,6H), 3.88 (m,1H), 4.60 (bs,2H), 6.61 (d,1H), 6.80 (d,1H), 7.81 (dd,lH), 8.48 (d,1H).
b.) 8- (5-cijanopiridin-2-il) -8-azabiciklo [3.2 .1] okt-3-il-ekso-amin
opće formule (II) - gdje su R i B dati u fazi 2a.
Otopina od 675 mg (2 mmol) tert-butil 8-(cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il-efcso-karbamata u 20 ml 12% etanolne otopine hidrogen klorida se miješa na sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Nastaloj bijeloj suspenziji doda se 20 ml vode da bi se dobila otopina koja se alkalizira na pH >10 s 40% kalij hidroksidom i ekstrahira s diklormetanom. Organska faza se osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Ostatak se kristalizira iz n-heksana da bi se dobilo 259 mg (57 %) imenovanog spoja, t. t. : 123-124°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.26 (t,2H), 1.68-1.93 (m, 6H), 3.12 (m,1H), 4.57 (b,2H), 6.78 (d,1H), 7.79 (dd,1H), 8.46 (d,1H).
c.) (4R)-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-ekso-amino)acetil)tiazolidin-4-karbonitril dihidroklorid
114 mg (0.6 mmol) 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il-ekso-amina i 114 mg (0.8 mmol) (4R)-3-(2-kloracetil)tiazolidin-4-karbonitrila se rastope u 20 ml acetonitrila i otopina se doda u otopinu od 460 mg (1.1 mmol) PBEMP. Smjesa se miješa na 55°C kroz 16 sati, skupljena smola se odfiltrira a filtrat se evaporira. Ostatak se kromatografski purificira koristeći kloroform-metanol (9:1) kao eluent. Nakon acidifikacije s etanolnom otopinom hidrogen klorida i precipitacije s dietil eterom dobije se imenovani spoj u obliku bijelih kristala: 75 mg (32%), t.t.: 204-206°C. 'H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.70-1.78 (m,4H), 2.01 (m, 4H), 3.37 (m,2H), 3.67 (m,1H), 4.07 (m,1H), 4.21 (m,1H), 4.56 (d,1H), 4.76-4.79 (m,3H), 5.33 (m,1H), 6.89 (d,1H), 7.91 (dd,1H), 8.53 (d,1H), 9.01 (bs,2H).
Primjer 3.
(4R) -3- (2-{[8- (2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il] ekso-amino}acetil tiazolidin-4-karbonitril dihidroklorid
Značenje R je 2-pirazinil skupina, B znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (A) u općoj formuli (I).
a.) tert-butil 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-karbamat
opće formule (V) - gdje R i B su dati gore, Y je tert-butoksikarbonil skupina
0.54 ml (6 mmol) klorpirazina, 1.13 g (6 mmol) tert-butil 8-azabiciklo [3.2 .1] okt-3-il-ekso-karbamata i 0.97 ml (6.5 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena rastopi se u 40 ml n-pentanola i zagrije do refluksa kroz 50 sati. Otapalo se evaporira, ostatak se rastopi i 50 ml kloroforma, ispere s 4x30 ml vode, osuši iznad natrij sulfata, i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom n-heksan-etil acetat-kloroform (3:1:1) kao eluenta da bi se dobili bijeli kristali koji se usitne s n-heksanom. Prinos: 0.55 g (36%). T.t.: 122-123°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.34 (s, 9H), 1.44-1.66 (m, 2H), 1.67-1.99 (m,6H), 3.88 (m,1H), 4.56 (bs,2H), 6.59 (d,1H), 7.77 (d,1H), 8.07 (dd,1H), 8.17 (d,1H).
b.) 8- (2-pirazinil) -8-azabiciklo [3 .2.1] okt-3-il-ekso-amin
opće formule (II) - gdje R i B su dati u fazi 3a.)
3.84 g (1.26 mmol) tert-butil 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il-ekso-karbamata rastopi se u 20 ml 12% etanolne otopine klorovodične kiseline i otopina se miješa kroz 7 sati. Potom se doda 20 ml vode da bi nastala suspenzija, a pH se dovede na 11 s vodenim kalij hidroksidom. Slojevi se odvoje, organske faze se osuše, evaporiraju i purificiraju kolonskom kromatografijom upotrebom etil acetat-metanol-25 % vodena otopina amonija (17:3:1) kao eluent da bi se dobilo svijetlo žuto ulje. Prinos je 167 mg (65 %). lH-NMR (DMSO-d6) : δ 1.29 (t,2H), 1.62-1.83 (m,4H), 1.84-2.00 (m,2H), 3.12 (S,1H), 4.57 (dd,2H), 7.74 (d,1H), 8.05 (dd,1H), 8.15 (d,1H).
c.) (4R)-3- (2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il] ekso-amino}acetil) tiazolidin-4-karbonitril dihidroklorid
107 mg (0.52 mmol) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-efcso-amina i 86 mg (0.45 mmol) (4R)-3-(2-kloracetil)tiazolidin-4-karbonitrila rastopi se u 15 ml acetonitrila i u otopinu se doda 0.21 ml (1.5 mmol) trietilamina. Smjesa se miješa kroz 4 sata na 75°C potom evaporira u vakuumu. Ostatak se kromatografski purificira upotrebom kloroform-metanol (6:1) kao eluenta. Nakon acidifikacije s etanolnom otopinom hidrogen klorida i precipitacije s dietil eterom, dobio se je imenovani spoj u obliku bijelih kristala: 37 mg (19 %), t.t.: 165-170°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.76-1.80 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.63 (m,1H), 4.05 (m,1H), 4.18 (m,1H), 4.57 (d,1H), 4.67 (s,2H), 4.78 (d,1H), 5.32 (dd,1H), 7.87 (d,1H), 8.15 (dd,1H), 8.28 (d,1H), 8.99 (bs,2H).
Primjer 4
(2S)-1-(2-{[8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]oktan-3-il]-ekso-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril
Značenje R je 5-nitropiridin-2-il skupina, B označava skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (B) u općoj formuli (I).
a.) tert-butil 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-karbamat
opće formule (V), gdje R i B su dati gore, Y je tert-butoksikarbonil skupina
476 mg (3-mmol) 2-klor-5-nitropiridina, 679 mg (3 mmol) tert-butil 8-azabiciklo [3. 2. l]okt-3-il-ekso-karbamata i 0.46 ml (3.1 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena se rastopi u 25 ml n-pentanola i zagrije do refluksa kroz 1 h. Otapalo se evaporira, ostatak se rastopi u 40 ml kloroforma, ispere s 4x40 ml vode, osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Čvrsti ostatak se usitni s dietil eterom da bi se dobili žuti kristali. Prinos 731 mg (70 %). T.t.: 212-214°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.34 (s,9H), 1.41-1.54 (m,2H), 1.81-2.16 (m,6H), 4.00 (m,1H), 4.75 (bs,2H), 6.63 (d,1H), 6.82 (d,1H), 8.21 (dd,1H), 8.98 (d,1H).
b.) 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-amin
opće formule (II), gdje su R i B dati u fazi 4a.)
651 mg tert-butil 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il-ekso-karbamata (1.87 mmol) se rastopi u 20 ml 12 % etanolne klorovodične kiseline i otopina se miješa kroz 3 sata. Uz hlađenje doda se 90 ml 1N natrij hidroksida u nastalu suspenziju koja se ekstrahira s 4 x 50 ml diklormetana. Slojevi se odvoje, organske faze se osuše, evaporiraju a ostatak se usitni s n-heksanom da bi se dobili žuti kristali.
Prinos je 426 mg (92 %). T.t.: 175-178°C. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1.29 (t,2H), 1.68-1.98 (m,6H), 3.17 (m, 1H), 4.64 (dd,2H), 6.44 (d,1H), 8.12 (dd,1H), 8.95 (d,1H).
c.) (2S)-1-(2-{[8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il] -ekso-amino}acetil) pirolidin-2-karbonitril
112 mg (0.45 mmol) 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il-ekso-amin reagira s 103 mg (0.54 mmol) (2S)-1-(2-kloracetil)pirolidin-2-karbonitrila (J.Med.Chem 2002, 45, 2362) u prisutnosti 450 mg (1.13 mmol) PBEMP u 20 ml acetonitrila, kao što je opisano u Primjeru 2c). Nakon završene reakcije i kormatografske purifikacije (kloroform-metanol 9:1) produkt se kristalizira iz etil acetata: 75 mg (41 %). T.t.: 177-179°C. lH-NMR (DMSO-d6) : δ 1.34 (t,2H), 1.88 (m,3H), 1.93-2.01 (m,6H), 2.11 (m,2H), 3.07 (m,1H), 3.32 (m,1H), 3.38 (m,1H), 3.55 (m,1H), 4.50 (b,lH), 4.71 (m,1H), 4.92 (b,1H), 8.20 (dd,1H), 8.97 (d,1H).
Primjer 5
(4S)-3-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il]ekso-amino}acetil-l,3-oksazolidin-4-karbonitril
Značenje R je pirimidin-2-il skupina, B znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (C) u općoj formuli (I).
a.) tert-butil (4S) -4- (aminokarbonil) -1, 3-oksazolidin-3-karboksilat
opće formule (VII), gdje Z znači skupinu formule (C)
15.8 g (73 mmol) (4S)-3-(tert-butoksikarbonil)-1,3-oksazolidin-4-karboksilna kisleina (Tetrahedron, 1994, 50, 13493) se rastopi u 100 ml diklormetana i doda u otopinu 8 ml (73 mmol) 4-metilmorfolina. U nastalu smjesu doda se kap po kap, na -15°C 7 ml (73 mmol) etil klorformata i smjesa se miješa na toj temperaturi kroz 1 sat, potom se ukapa 30 ml 25 % vodene otopine amonija i smjesa se miješa kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se ispere s vodom, 1N otopinom NaOH, potom s vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Dodavanjem 9.10 g (58 %) dietil etera gore navedeni produkt kristalizira. T.t.: 95-96°C. 1H-NMR (CDCl3) : δ 1.49 (s,9H), 4.13 (m,1H), 4.37 (m,2H), 4.80 (d,1H), 4,98 (d,1H), 5.67 (bs,1H), 6.58 (bs,1H).
b.) (4S)-1,3-oksazolidin-4-karboksamid hidroklorid
opće formule (VIII), gdje Z znači skupinu formule (C)
5.4 g (15.7 mmol) tert-butil (4S)-4-(aminokarbonil)1,3-oksazolidin-3-karboksilat rastopi se u 25 ml 25 % etanolne otopine hidrogen klorida i miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 sata. U nastalu suspenziju doda se 150 ml dietil etera, nastali bijeli kristalni materijal se odfiltrira. Dobije se 3,74 g (98%) gore navedenog produkta.
T.t.: 155-158 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.00 (m,1H), 4.21-4.39 (m, 2H), 4.68 (d,1H), 4.77 (d,1H), 7.82 (s,1H), 8.1-7 (s,1H), 10.12 (br,2H).
c.) (4S)-3-(2-kloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karboksamid
opće formule (IX), gdje Z znači formulu (C)
2.82 g (18 mmol) (4S)-1,3-oksazolidin-4-karboksamid hidroklorida se suspendira u 50 ml diklormetana i u tu suspenziju se doda 5,6 ml (40 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu se ukapa, ispod -10°C 1.60 ml (20 mmol) kloracetil klorida u 20 ml diklormetana. Nakon 2 sata miješanja suspenzija se prelije u 500 ml etil acetata, precipitirani trietilamin hidroklorid se odfiltrira, filtrat se evaporira a ostatak se kristalizira iz diklormetana. Dobije se 2.30 g (65 i) gore navedenog produkta u obliku bež kristala. T.t.: 131-133°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.91 (m,1H), 4.06-4.16 (m,2H), 4.20-4.40 (m,2H), 5.00 (q,2H), 7.20 i 7.45 (s,2x1H).
d.) (4S)-3-(2-kloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karbonitril
opće formule (III), gdje Z znači skupinu formule (C)
2.12 g (11 mmol) (4S)-3-(2-kloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karboksamida se rastopi u 200 ml dikoormetana i 20 ml acetonitrila potom se uz to doda 2.62 ml (28 mmol) fosfornog oksiklorida. Smjesa se zagrije kroz 24 sata (ako preostane početnog materijala on se dovede do refluksa). Tijekom refluksa otopina postane crvena i precipitira u ljepljivi kruti materijal. Otopina se dekantira i doda se 50 g kalij karbonata. Nakon miješanja kroz sat vremena odfiltrira se krute soli a otopina se evaporira. Dobiveno crveno ulje se purificira kolonskom kromatografijom (diklormetan-metanol 9:1). Sakupe se bijeli kristali i usitne s dietil eterom. Prinos: 1.1 g (53 %). T.t.: 99-100 °C. 1H-NMR (CDCl3) : δ 3.88-4.10 (m,2H), 4.10-4.32 (m,2H), 4.76 (m,1H), 5.08 (q,2H).
e.) (4S) -3- (2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il] ekso-amino}acetil) -1, 3-oksazolidin-4-karbonitril
245 mg (1.2 mmol) 8- (2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-il-ekso-amina i 175 mg (1 mmol) (4S)-3-(2-kloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karbonitrila i 0.42 ml (3 mmol) trietilamina se rastopi u 20 ml suhog acetonitrila i miješa na 70°C kroz 4 sata i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se zatim evaporira da se dobije žuto ljepljivo ulje koje se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom diklormetan-metanol (9:1) kao eluenta a dobije se čvrsti bijeli produkt koji se kristalizira iz dietil etera. Prinos: 248 mg (73 %). T.t.: 122-125°C. 1H-NMR (CDCl3) : δ 1.60 (td,2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 2.07 (t,2H), 3.13 (m,1H), 3.37 (s,2H), 3.49 (s,1H), 3.55 (b,1H), 4.80 (m,3H), 5.03 (d,1H), 6.52 (t,1H), 8.32 (dd,2H).
Primjer 6
(2S)-1-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il] ekso-amoino}acetil)-2,5-dihidro-1H-pirole-2-karbonitril dihidroklorid
Značenje R je 5-cijanopiridin-2-il skupina, B-znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (D) u općoj formuli (I).
a.) tert-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
opće formule (VII), gdje Z znači skupinu formule (D)
U otopinu od 4.04 g (18.9 mmol) (2S)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksilne kiseline {J.Org.Chem. 1994, 59, 5192) i 60 ml diklormetana doda se 2.9 ml (21 mmol) trietilamina. Pivaloil klorid (2.4 ml, 2 0 mmol) i 9 ml diklormetana se doda kap po kap na -5°C i smjesa se miješa na toj temperaturi kroz 1 sat i potom se doda 9.5 ml 25 % vodene otopine amonija i smjesa se miješa 4 sata. Reakcijska smejsa se ispere s 3x100 ml vode. Spojeni vodeni spoj se ekstrahira s 7x50 ml diklormetana. Spojeni organski sloj se osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Uljni produkt se polako kristalizira. Dobije se 3.09 g (77%) gore navedenog produkta. T.t.: 127-133°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.36 (s,9H), 4.07 (m,2H), 4.70 (m,1H), 5.70 (m,lH), 5.95 (m,1H), 6.99 (br, 1H), 7.38 (br, 1H).
b.) (2S)-2.5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamid klorid
opće formule (VIII), gdje Z znači skupina formule (D)
6.27 g (29.5 mmol) tert-butil (25)-2-(aminokarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat se rastopi u 170 ml 25 % etanolne otopine hidrogen klorida i miješa na sobnoj temperaturi kroz 6.5 sati. U nastalu suspenziju doda se dietil eter (300 ml), nastali bijeli kristalni materijal se odfiltrira. Dobije se 2.98 g (70%) gore navedenog produkta. T.t.: 181-184°C. 1H-NMR (DMS0-d6) : δ 4.00 (m,2H), 4.94 (s,1H), 5.97 (s,2H), 7.77 (S,1H), 8.29 (s,1H), 8.71 (br, 1H), 10.87 (br,1H).
C.) (2S)-1-(2-kloracetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamid
opće formule (IX), gdje Z znači skupinu formule (D)
U otopinu od 0.44 g (3 mmol) (2S)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamid hidroklorida u 20 ml diklormetana doda se 4.1 (2 9.3 mmol) trietilamina na temperaturi ispod -5 °C. U tu smjesu doda se kap po kap otopina od 0.66 g (6.5 mmol) kloracetil klorida u 10 ml diklormetana. Nakon miješanja kroz 30 minuta na -5°C i 3 sata na sobnoj temperaturi suspenzija se evaporira. Ostatak se suspendira u 50 ml etil acetata, odfiltrira i ispere s etil acetatom. Filtrat se evaporira a ostatak se kromatografira u diklormetan-metanol (40:1 D 10:1) kao eluentom. Dobije se 0.26 g (46 %) gore navedenog produkta kao bezbojno ulje.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.32 (m,2H), 4.37 (q,2H), 4.85 (m,veliki) i 5.12 (m,mali) (IH), 5.83 (m,1H), 6.02 (m,1H), 7.01 (br, veliki) i 7.33 (br,mali) (IH), 7.38 (br,veliki) i 7.69 (br,mali) (1H).
d.) (25) -1- (2-kloracetil) -2, 5-dihidro-1H-pirol-2-karbonitril
opće formule (III), gdje Z znači skupinu formule (D)
U otopinu od 0.25 g (1.32 mmol) (2S)-1-(2-kloracetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamida u 8 ml acetonitrila i 0.15 ml dimetil-formamida doda se kap po kap na -5°C 0.13 ml (1.45 mmol) fosfornog oksiklorida u 2 ml acetonitrila. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 sata i potom se razrijedi s 50 ml diklormetana i ispere s vodom i vodenom otopinom hidrogen karbonata, osuši i evaporira. Ostatak se kromtografski purificira u diklormetan-metanol (100:1) kao eluentu. Prinos: 84 mg (37 %), bezbojno ulje. 1H-NMR (CDCl3) : δ 4.08 (s,2H), 4.48 (m, 2H), 5.40 i 5.60 (m,1H), 5.86 (m,mali) i 5.92 (m.veliki)(IH), 6.15 (m,veliki) i 6.24 (m,mali)(1H).
e.) (25) -1- (2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il]ekso-amino}acetil) -2, 5-dihidro-1H-pirol-2-karbonitril dihidroklorid
U otopinu od 0.25 g (1,1-mmol) 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il-e.fcso-amina i 0.16 ml (1.2 mmol) trietilamina u 10 ml acetonitrila doda se 0.17 g (1 mmol) (2S)-1-(2-kloracetil)-2, 5-dihidro-1H-pirol-2-karbonitrila i reakcijska otopina se miješa na 70°C kroz 3 sata. Reakcijska smjesa se evaporira a ostatak se rastopi u 50 ml diklormetana i potom ispere s vodom, osuši i evaporira. Ostatak se kromatografski purificira upotrebom CH2Cl2-Me0H (10:1) smjesom kao eluentom. Nakon acidifikacije s otopinom hidrogen klorida i precipitacije s dietil eterom, imenovani spoj se dobije u obliku bijelih kristala: 174 mg (39 %) ; t.t.: 305-9°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.76 (m,4H), 1.99 (m,4H), 4.05 (t,2H), 4.39 (m,2H), 4.71 (br, 1H), 5.56 (m,1H), 6.00 (m,1H), 6.28 (m,1H), 6.90 (d,1H), 7.92 (dd,1H), 8.55(d,1H), 9.00 (br,2H).
Primjer 7
(2S,4R)-4-hidroksi-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]ekso-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril dihidroklorid
Značenje R je pirimidin-2-il skupina, B znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (E) u općoj formuli (I).
a.) tert-butil (2S,4R)-2-(aminokarbonil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat
opće formule (VII), gdje Z znači skupinu formule (E)
36.32 g (157 mmol) (2S, 4R) -1- (tert-butilkarbonil) -4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilna kiselina (Aldrich) se rastopi u 450 ml tetrahidro-furana i u otopinu se doda 24 ml (172 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu, na -10°C doda se kap po kap 16.3 ml (172 mmol) etil klorformata i na istoj temperaturi se miješa kroz 1 sat. Čuva se na temperaturi ispod -5°C, 110 ml 25 % vodene otopine amonija se doda kap po kap i smjesa se miješa kroz 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se prelije u 270 ml zasićene otopine amonij klorida. Nakon odvajanja vodenog sloja odvoji se s 2x 50 ml tetrahidrofurana. Spojena organska otopina se osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Nakon dodavanja 21,19 g (59 %) dietil etera kristalizira se gore navedeni produkt. T.t.: 130-132 °C. (MH+)= 231.
b.) (25, 4R)-1-(2-kloracetil)-4-hidroksipirolidon-2-karbonitril
opće formule (III), gdje Z znači skupina formule (E)
(25,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril
7.82 g (34 mmol) tert-butil (2S, 4R)-2-(aminokarbonil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat se arstopi u 80 ml piridina i 12 ml (84 mmol) trifluoroctenog anhidrida se doda u otopinu kap po kap -20°C. Smjesa se miješa jedan dan na sobnoj temperaturi. Višak anhidrida se hidrolizira dodavanjem nekoliko kapi vode. U tu smjesu se doda 200 ml etil acetata i ispere se s 10% vodenom otopinom hidrogen klorida (na pH 3-5), 50 ml 2N otopinom natrij hidroksida u 50 ml slane otopine. Organska otopina se osuši iznad natrij sulfata i evaporira da bi se dobilo ulje. Prinos 5.34 g (74 %). (MH+)= 213, (MH+)2= 426.
(2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril-4-metilbenzen sulfonat
6.40 g (30 mmol) (2S, 4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonitril se rastopi u 100 ml acetonitrila i doda se u otopinu 8.56 g (45 mmol) monohidrata 4-metilbnezensulfonske kiseline. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 24 sata i evaporira se pod reduciranim tlakom. Doda se 500 ml dietil etera u nastalo smeđe ulje. Miješa se 10 minuta i čuva se u hladnjaku preko noći. Nastali bijeli kristalni materijal se odfiltrira i ispere s dietil eterom. Dobije se 6.31 g (73 %) gore navedenog produkta. T.t.: 110-113°C.
(2S,4R)-1-(2-kloracetil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril
6.31 d (22 mmol) (2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril-4-metilbenzensulfonata se suspendira u 37 ml diklormetana i u to se doda 37 ml diklormetana i 4.1 ml (48 mmol) trietilamina. Smjesu se čuva na temperaturi ispod -10°C, i u to se doda kap po kap 2,1 ml (26 mmol) kloracetil klorida u 28 ml diklormetana. Nakon 2 sata miješanja suspenzija se prelije u 450 ml etilacetata, precipitat se odfiltrira, filtrat se evaporira i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom linearnog gradijenta metanola u diklormatanu (0 o 20 % v/v) kao eluenta. Dobije se 3.51 g (84 %) gore navedenog produkta u obliku bezbojnog ulja. (MH+)=189.
c.) (25, 4R)-4-hidroksi-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il]ekso-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril
204 mg (1 mmol) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-amina, 189 mg (1 mmol) (2S, 4R)-1-(2-kloracetil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitrila i 0.25 ml (1.8 mmol) trietilamina se rastopi u 15 ml suhog acetonitrila i miješa na 70°C kroz 5 sati i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Acetonitril se odstarni pod reduciranim tlakom a ostatak se rastopi u 15 ml diklormetana i 15 ml slane otopine. Nakon odvajanja vodeni sloj se ispere s diklormetanom, a spojeni organski sloj se osuši i evaporira. Nastalo smeđe ulje se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom linearnog gradijenta metanol i diklormatan (0 □ 20 % v/v) kao eluenta. Evaporirani produkt se tretira s n-heksanom. Prinos: 133 mg (38 %). T.t.: 165-167°C, (MH+)=357. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.35 (td,2H), 1.6-2.0 (m,7H), 2.20 (dd,2H), 3.02 (m,1H), 3.3-3.6 (m,2H), 3.61 (dd,lH), 4.35 (dd,1H), 4.61-4.67 (m,3H), 5.30 (d,1H), 6.60 (t,1H), 8.34(m,2H).
Primjer 8
(2S)-4-okso-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]ekso-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril dihidroklorid
Značenje R je pirimidin-2-il skupina, B znači skupinu formule (1), Z znači skupinu formule (F) u općoj formuli (I).
357 mg (1 mmol) (2S, 4R) -4-hidroksi-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] ekso-amino}acetil) pirolidin-2-karbonitrila se rastopi u 20 ml acetona. Na temperaturi ispod 0°C doda se uz miješanje kap po kap 1.25 ml 8N otopina Jones-ovog reagensa. Smjesa se miješa 16 sati na istoj temperaturi. Otopina se dekantira a ljepljiva crna krutina se ispere s 2x25 ml acetona. Zasićena otopina kalij karbonata se doda da spojena otopina acetona bude pH 10. Aceton se odstrani a ostatak se ekstrahira s 3x20 ml etil acetata. Spojeni ekstrakti se isperu s 15 ml slane otopine, osuše iznad natrij sulfata i evaporiraju. Smeđe ulje se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom linearnog gradijenta metanol u diklormetanu (0 □ 50% v/v) kao eluenta. Evaporirani produkt je žuto ulje. Prinos: 77 mg (22 %). (MH+) =355
Slijedeći postupke, navedene za Primjere 1-8, spojevi nabrojani u Tablici 1 su proizvedeni kao slobodne baze ili kao soli.
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći postupke, navedene za Primjere la), 2a), 3a) i 4a), proizvedeni su spojevi V nabrojani u Tablici 2.
[image]
[image]
[image]
Slijedeći postupke, navedene za Primjere lb), 2b), 3b) i 4b), proizvedeni su spojevi II nabrojani u Tablici 3.
[image]
[image]
[image]

Claims (20)

1. Spojevi opće formule (I) naznačeni time, da R znači - aromatski dio s jednim ili dva prstena koji sadržavaju dušik, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolilnil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil dio koji je po izboru mono- ili disubstituiran neovisno s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, atom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom, C2-5 alkoksikarbonil skupinom ili karboksamino skupinom, ili - p-tolilsulfonil skupina, ili - R1a-CH2-skupina, gdje je značenje Rla vodik, C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, tienil, furil ili p-toluensulfonil dio nezavisno substituiran s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupinom, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, ili - R1b-CO-skupina, gdje je značenje R1b C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil ili kvinaksalinil dio substituiran nezavisno s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupina, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, mono- ili disupstituiran amino skupinom, zasićenim heterocikličnim dijelom koji sadržava N, preferirano sa skupinom koja sadržava pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten; B stoji za skupinu u skladu s formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z stoji za skupine formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F); i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
2. Spojevi opće formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačeni time, da R znači - aromatski dio s jednim ili dva prstena koji sadržavaju dušik, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisokksazolil dio koji je nezavisno jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitroskupinom, cijano skupinom, ili - p-tolilsulfonil skupina, ili - R1a-CH2-skupina, gdje je značenje R1a vodik, C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, tienil, furil ili p-tolilsulfonil dio nezavisno jedan od drugog substituiran s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupinom, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, ili - R1b-CO-skupina, gdje je značenje R1b C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil ili kvinaksalinil dio substituiran nezavisno jedan od drugog s jednom ili više C1-4 alkil skupina, C1-4 alkoksi skupina, alkilendioksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil, nitro ili cijano skupinom, mono- ili disubstituiran amino skupinom, zasićenim heterocikličnim dijelom koji sadržava N, preferirano sa skupinom koja sadržava pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten; B stoji za skupinu u skladu s formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z stoji za skupine formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F); i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
3. Spojeve opće formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačeni time, da - R znači pirimidinil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil-, benzotiazolil-, benzisotiazolil-, benzoksazolil-, benzisoksazolil-skupina, koja je u navedenom slučaju neovisno jedna o drugoj mono-ili disubstituirana s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, nitro skupinom, cijano skupinom, C2-5 alkoksikarbonil skupinom ili karboksamino skupinom; ili p-tolilsulfonil skupina; ili - R1a-CH2-skupina, gdje je značenje Rla benzil skupina ili feniletil skupina substituirana u navedenom slučaju nezavisno s jednom ili više C1-4 alkil pr alkilen dioksi skupinom; ili - R1b-CO-skupina, gdje je značenje R1b, fenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino skupina koja je u navedenom slučaju substituirana neovisno jedna od druge alkilendioksi skupinom; B stoji za skupinu s formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z stoji za skupine formule (A) ili formule (B) ; i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
4. Spojevi opće formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačeni time, da - R znači pirimidinil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil-, benzotiazolil-, benzisotiazolil-, benzoksazolil, benzisoksazolil-skupinu koja je u navedenom slučaju neovisno jedna od druge mono- ili disubstituirana s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, nitro skupinom, cijano skupinom; ili - p-tolilsulfonil skupina, ili - Rla-CH2-skupina, gdje je značenje R1a benzil skupina ili feniletil skupina, neovisno substituirana u navedenom slučaju s jednom ili više C1-4 alkil skupina pr alkilen dioksi skupinom; ili - R1bCO skupina, gdje je značenje R1b fenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino skupina koja je u navedenom slučaju neovisno jedna o drugoj alkilendioksi skupina; B stoji za skupinu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4) ; Z stoji za skupinu formule (A) ili (B) ; - i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
5. Spojevi opće formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačeno -time, da R znači pirimidil ili piridil ili pirazinil skupinu s nitro ili cijano skupinom, B znači skupine formule (1) ili (2), i Z znači skupinu formule (A) ili (B) -kao i njihove, soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.
6. Zahtjev naznačen time, da je (4R)-3-(2-{[8-(2-pirimidinil) -8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]ekso-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitri1;
7. Zahtjev naznačen time, da je (4R) -3- (2-{ [8- (5-cijanopiridin-2-il) -8-azabiciklo [3.2.l]oktan-3-il]ekso-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril;
8. Zahtjev naznačen time, da je (4R)-3-(2-{[8- (5-cijanopiridin-2-il) -8-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il]endo-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril;
9. Zahtjev naznačen time, da je (4R) -3- (2-{[8- (2-pirazinil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] ekso-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril;
10. Zahtjev naznačen time, da je (4S)-1-(2-{[8-(5-nitropiridin-2-il) -8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]ekso-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril ;
11. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadržava spoj opće formule (I) gdje značenje R, B i Z je isto kao što je definirano u Zahtjevu 1, ili njihove izomere ili solvate, u obliku slobodnog spoja ili soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv pomoćni materijal ili diluente.
12. Postupak proizvodnje spojeva opće formule (I) - gdje značenje R, B i Z je isto kao što je naznačeno u Zahtjevu 1, naznačen time, da reagira sa spojem opće formule (II) gdje je značenje R definirano gore sa spojem opće formule (III) gdje značenje Z je definirano gore i izolacija nastalog spoja opće formule (I) ili njegove soli iz reakcijske smjese.
13. Upotreba spoja opće formule (I) gdje je značenje R, B i Z kao što je definirano u Zahtjevu 1, naznačena time, da su za proizvedeni farmaceutski sastavi prikladni za inhibiciju DPP-IV enzimskog djelovanja, tako da su odgovarajući za tretiranje bolesti povezanih s koncentracijom DPP-IV enzima.
14. Proces inhibicije DPP-IV enzima i tretiranja bolesti povezanih s koncentracijom DPP-IV enzima, naznačen time, da se spoj opće formule (I) kao što je definirano u Zahtjevu 1, primjenjuje u terapijski učinkovitoj količini, u obliku slobodnog spoja, ili soli.
15. Spojevi opće formule (II), naznačeni time, da je značenje R i B kao što je definirano i Zahtjevu 1-i njihove soli.
16. Spojevi opće formule (V), naznačeni time, da je značenje R kao što je definirano u Zahtjevu 1 a Y znači tert-butilkarbonil skupina.
17. Spojevi opće formule (VII), naznačeni time, da je značenje Z kao što je definirano u Zahtjevu 1.
18. Spojevi opće formule (VIII), naznačeni time, da je značenje Z kao što je definirano u Zahtjevu 1, i njihove soli.
19. Spojevi opće formule (IX), naznačeni time, da je značenje Z kao što je definirano u Zahtjevu 1.
20. Spojevi opće formule (III), naznačeni time, da je značenje Z kao što je definirano u Zahtjevu 1.
HR20050027A 2002-06-14 2005-01-11 Azabicyclo-octane and nonane derivatives with ddp-iv inhibiting activity HRP20050027A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0202001A HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2002-06-14 DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
PCT/HU2003/000041 WO2003106456A2 (en) 2002-06-14 2003-06-11 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050027A2 true HRP20050027A2 (en) 2006-02-28

Family

ID=90001551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050027A HRP20050027A2 (en) 2002-06-14 2005-01-11 Azabicyclo-octane and nonane derivatives with ddp-iv inhibiting activity

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7781455B2 (hr)
EP (1) EP1517907B1 (hr)
JP (1) JP4502804B2 (hr)
KR (1) KR100756761B1 (hr)
CN (1) CN100347170C (hr)
AT (1) ATE495162T1 (hr)
AU (1) AU2003244880B2 (hr)
BR (1) BR0311771A (hr)
DE (1) DE60335717D1 (hr)
EA (1) EA008166B1 (hr)
HR (1) HRP20050027A2 (hr)
HU (1) HUP0202001A2 (hr)
IL (1) IL165434A0 (hr)
IS (1) IS7638A (hr)
MX (1) MXPA04012691A (hr)
NO (1) NO20050199L (hr)
NZ (1) NZ537633A (hr)
PL (1) PL372799A1 (hr)
RS (1) RS109104A (hr)
WO (1) WO2003106456A2 (hr)
ZA (1) ZA200409907B (hr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1764458A (zh) * 2003-03-26 2006-04-26 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
KR101130433B1 (ko) 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
KR20080042135A (ko) * 2005-08-19 2008-05-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. 감마 세크레타제 억제제로서의 브릿징된 ｎ­비사이클릭설폰아미도
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200811158A (en) 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Piperidine or pyrrolidine urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
TW200811170A (en) 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
FR2902791B1 (fr) * 2006-06-27 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2010004493A (es) * 2007-10-25 2010-06-11 Exelixis Inc Compuestos de tropano.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5592384A (en) * 1978-12-30 1980-07-12 Beecham Group Ltd Compound having pharmacological activity
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
KR100526091B1 (ko) * 2000-10-06 2005-11-08 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 지방족 질소 함유 오원환 화합물
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Also Published As

Publication number Publication date
CN100347170C (zh) 2007-11-07
US7781455B2 (en) 2010-08-24
DE60335717D1 (de) 2011-02-24
KR20050016551A (ko) 2005-02-21
US20050153973A1 (en) 2005-07-14
KR100756761B1 (ko) 2007-09-07
NZ537633A (en) 2006-08-31
JP4502804B2 (ja) 2010-07-14
JP2005532369A (ja) 2005-10-27
BR0311771A (pt) 2005-03-29
ZA200409907B (en) 2006-08-30
IL165434A0 (en) 2006-01-15
NO20050199L (no) 2005-03-04
IS7638A (is) 2005-01-12
AU2003244880A1 (en) 2003-12-31
MXPA04012691A (es) 2005-08-15
EA200500017A1 (ru) 2005-06-30
RS109104A (en) 2007-02-05
EA008166B1 (ru) 2007-04-27
EP1517907B1 (en) 2011-01-12
WO2003106456A2 (en) 2003-12-24
WO2003106456A3 (en) 2004-03-04
HUP0202001A2 (hu) 2005-08-29
EP1517907A2 (en) 2005-03-30
PL372799A1 (en) 2005-08-08
CN1662530A (zh) 2005-08-31
AU2003244880B2 (en) 2009-05-28
US20110118305A1 (en) 2011-05-19
ATE495162T1 (de) 2011-01-15
HUP0202001D0 (hr) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050027A2 (en) Azabicyclo-octane and nonane derivatives with ddp-iv inhibiting activity
KR100977898B1 (ko) 화합물
AU2004268832B2 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors
JP7157771B2 (ja) ピラゾールｍａｇｌ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070517

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn