CN1764458A - 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物 - Google Patents

Abstract

某些新双环N－酰化哌啶衍生物是人黑皮质素受体激动剂，尤其是人黑皮质素－4受体(MC－4R)选择性激动剂。因此它们可用于治疗、控制或预防对激活MC－4R有反应的疾病和病症例如肥胖、糖尿病、包括勃起功能障碍和雌性性功能障碍的性功能障碍。

Description

作为黑皮质素-4受体激动剂的双环哌啶衍生物

                    发明领域

本发明涉及双环哌啶衍生物、它们的合成方法以及它们作为黑皮质素(melanocortin)受体(MC-R)激动剂的用途。更具体地说，本发明化合物是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂，因此可用于治疗对MC-4R激活易感的病症例如肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。

                    发明背景

肥胖可定义为超过理想体重20％以上的体重，它是西方社会主要的健康问题。据估计，在美国约有9千7百万成年人超重或肥胖。由于热量摄取与能量消耗的比率增加的缘固，因此肥胖是能量正平衡的结果。流行病学研究表明超重和肥胖增加的程度是期望寿命减少的重要的指示。肥胖导致或使许多健康问题恶化，二者互不相关但都与其它疾病相关。与肥胖相关的医学问题可能是严重和危及生命的，它包括高血压；2型糖尿病；高血胰岛素浓度；胰岛素抵抗；异常脂血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；呼吸并发症例如阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆结石；动脉硬化；心脏病；异常心律；以及心律失常(Kopelman，P.G.，Nature404，635-643(2000))。肥胖还与早产死亡有关、与中风、心肌梗死、充血性心衰、冠心病以及猝死的死亡率和发病率显著有关。

在绝大多数肥胖个体中，过度肥胖的原因并非直接明了。目前认可的指导性假设为肥胖是对环境刺激例如无限制地利用低成本/高能量食物和久坐产生反应的先天性代谢适应不良(maladaptation)的结果(Hill等，Science 1998；280：1371)。对自由生活人的能量摄取的研究仅取得有限的成绩，缺乏明确的实验证据证明摄食过度造成大多数人的肥胖。随着瘦素(leptin)的发现，对食物摄取的神经激素调节的兴趣又重新恢复。虽然在啮齿类动物和其它动物种类中已获得许多有关食物摄取调节的知识，但是对人摄取食物行为的神经生理学的了解仍知之甚少。

已知前阿黑皮素原(POMC)衍生的肽影响食物摄取。几条证据支持如下主张，与黑皮质素受体(MC-R)家族的G-蛋白偶联受体(GPCRs)是涉及控制食物摄取和代谢的POMC衍生肽的靶标，其中几种受体在脑中表达。尚未发现可能成为控制肥胖的靶标的特异性单一的MC-R，尽管有证据显示MC-4R信号传导在调节摄食行为中很重要(S.Q.Giraudo等，″Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands″(下丘脑注射黑皮质素-4受体配体产生的摄食作用)，Brain Research.80：302-306(1998))。

与肥胖的MC-R’s的有关证据包括：i)异位表达MC-1R、MC-3R及-4R拮抗剂的刺豚鼠(A^vy)是肥胖的，表明阻断这三种MC-R’s的作用可导致摄食过度和代谢紊乱；ii)MC-4R剔除的小鼠(D.Huszar等，Cell，88：131-141(1997))重点阐述了显型刺豚鼠，这些鼠均是肥胖的；iii)给啮齿类动物脑室内(ICV)注射环庚肽MT-II(非选择性MC-1R、-3R、-4R及-5R激动剂)可减少几种动物摄食模型的食物摄取(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗剂；MC-1R和-5R激动剂)使该效果逆转并引起摄食过度；iv)据报道长期腹膜内给予α-NDP-MSH衍生物(HP228)处理Zucker肥胖大鼠可激活MC-1R、-3R、-4R及-5R，从而在12周内减少食物摄取和体重的增加(I.Corcos等，″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fattyrats″(HP228是强效黑皮质素受体-4激动剂，显著减轻Zucker肥胖大鼠的肥胖和糖尿病)，Society for Neuroscience Abstracts，23：673(1997))。

迄今为止，已发现了5个截然不同的MC-R’s，而这些在不同的组织中表达。MC-1R起初是通过控制酪氨酸酶控制褐色素(phaeomelanin)转化为真黑色素(eumelanin)，通过显著增加扩延基因座上的突变功能以影响外层颜色来鉴定的。MC-1R主要在黑色素细胞中表达。MC-2R在肾上腺中表达并代表ACTH受体。MC-3R在脑、肠和胎盘中表达，并可能涉及控制食物的摄取和生热作用。MC-4R只在脑中表达，已证实将其灭活可导致肥胖(A.Kask等，″Selectiveantagonist for the melanocortin-4 receptor(HS014)increases food intakein free-feeding rats″(黑皮质素-4受体选择性拮抗剂增加自由摄食大鼠的食物摄取)，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245：90-93(1998))。MC-5R在许多组织包括白脂肪(white fat)、胎盘和外分泌腺体中表达。在脑中还发现低水平表达。MC-5R剔除的小鼠显示减少的皮质腺脂质生成(Chen等，Cell，91：789-798(1997))。

目前用于治疗肥胖的减肥药效能有限，并有明显的副作用。对减肥药奥利司他(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281：235-42)、右芬氟拉明(Guy Grand，B.等(1989)Lancet 2：1142-5)、西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&：189-98)和芬特明(Douglas，A.等(1983)Int.J.Obes.7：591-5)的研究表明与安慰剂相比药物减轻体重仅限于约5％-10％体重。这些药物和减肥药的副作用还限制其使用。因为怀疑心瓣膜病，右芬氟拉明已从市场上撤出；奥利司他受到胃肠道副作用的限制；托吡酯的使用受到神经系统影响的限制；而西布曲明的使用受到其导致死亡报道的心血管副作用的限制，该药在意大利已从市场上撤出。

需要效能加强而不必要的副作用较少的减肥治疗。本发明通过提供用于治疗和预防肥胖以及与肥胖有关的病症包括糖尿病的黑皮质素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂有针对性地解决这个问题。

还有报道称黑皮质素受体与雄性和雌性性功能障碍有关。

勃起功能障碍是指没有能力完成充分的阴茎勃起使性交成功的医学病症。术语“阳萎″时常用于表达这种普遍病症。全世界约有1亿4千万男性患阳萎或勃起功能障碍，而根据国立卫生研究机构的研究，约有三千万美国男性患阳萎或勃起功能障碍。据估计，到2000年后者的数目可能上升至4千7百万。器质性或心理性的原因可导致勃起功能障碍，这种病例中的约20％属于纯心理原因。勃起功能障碍从40岁的40％增加至75岁的67％，75％以上发生在50岁以上的男性中。尽管这种病症经常发生，但只有少数患者接受治疗，因为现有的治疗选择例如注射疗法、阴茎修复移植术以及真空泵无一例外令人难以接受[有关论述，见″ABC of sexual health-erectiledysfunction″(性健康ABC-勃起功能障碍)，Brit.Med.J.318：387-390(1999)]。直到最近，才出现了可行的治疗用药程式(modalities)，具体地说是口服活性药物例如Pfizer上市的商品名为Viagra^(伟哥)的枸橼酸西地那非(见″Emerging pharmacological therapies for erectiledysfunction″(新出现的治疗勃起功能障碍的药物疗法)，Exp.Opin.Ther.Patents 9：1689-1696(1999))。西地那非是V型磷酸二酯酶(PDE-V)选择性抑制剂，V型磷酸二酯酶是一种环GMP特异性磷酸二酯酶同功酶[见R.B.Moreland等，″Sildenafil：A Novel Inhibitor ofPhosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavemosum Smooth MuscleCells″(西地那非：一种新的人海绵体平滑肌细胞的5型磷酸二酯酶抑制剂)，Life Sci.，62：309-318(1998)]。在Viagra进入市场前，不到10％的患有勃起功能障碍的患者接受治疗。临床上也评估了西地那非用于治疗女性性功能障碍的效果。

行政批准Viagra^用于口服治疗勃起功能障碍鼓舞了寻找治疗勃起功能障碍的更有效方法。几种其它的选择性PDE-V抑制剂正在进行临床试验。UK-114542是Pfizer为西地那非准备的据认为是性质改善的备选药物。据称Tadalafil或IC-351(ICOS公司)在对PDE-V的选择性大于PDE-VI方面比西地那非更好。其它PDE-V抑制剂包括Bayer的伐地那非、Mochida制药公司的M-54033和M-54018以及Eisai有限公司的E-4010。

其它治疗勃起功能障碍的药物方法已有描述[见例如″LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction″(诊断和治疗勃起功能障碍的最新发现)，Drug News&Perspectives，9：572-575(1996)；″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction″(勃起功能障碍的口服药物疗法)，Current Opinion in Urology，7：349-353(1997)]。正在进行临床试验的Zonagen开发的一个产品是商品名为Vasomax^的α-肾上腺素受体拮抗剂甲磺酸酚妥拉明制剂。也评估了Vasomax^治疗女性性功能障碍的效果。

治疗勃起功能障碍的药物作用要么是外周的，要么是中枢的。也将它们按照对在前的刺激是“起动”性反应还是“促进”性反应分类[有关论述见″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for ErectileDysfunction：An Evolutionary imperative″(治疗勃起功能障碍的治疗分类学：进化法则)，Int.J.Impotence Res.，9：115-121(1997)]。虽然西地那非和酚氟拉明的作用是外周性的，它们被看作是对性爱刺激性响应的“增强剂”或“促进剂”，但西地那非似乎对中等器质性和心理性勃起功能障碍都有效。西地那非在口服给药30-60分钟后起效，疗效持续约4小时，而酚氟拉明需要5-30分钟起效，疗效持续2小时。尽管西地那非对大多数患者有效，但该化合物需要相对长的时间产生所需的疗效。较块起效的酚氟拉明似乎疗效较弱，并且作用持续时间比西地那非短。约70％男性口服西地那非有效，而只在35-40％患者中观测到酚氟拉明的适当反应。两种药物均需要性爱刺激发挥疗效。因为西地那非通过强化一氧化氮的平滑肌松驰作用间接增加全身性循环中的血液流动，所以它对患有不稳定性心脏病或心血管疾病的患者，尤其是使用硝酸酯例如硝酸甘油治疗心绞痛的患者是禁用的。其它与西地那非临床应用有关的副作用包括头痛、潮红、消化不良以及“异常视觉”，后者是抑制一种集中在视网膜的环GMP特异性磷酸二酯酶：VI型磷酸二酯酶同工酶(PDE-VI)的结果。“异常视觉”定义为中等和一过性“带蓝色的”色调视觉，而且光敏感性增加或视觉模糊不清。

已证实合成的黑皮质素受体激动剂(促黑素激素肽)起动患有心理性勃起功能障碍男性的勃起[见H.Wessells等，″Synthetic MelanotropicPeptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction：Double-Blind，Placebo Controlled Crossover Study″(合成的促黑素激素肽起动患有心理性勃起功能障碍男性的勃起：双盲、安慰剂对照交叉研究)，J.Urol.，160：389-393(1998)；Fifteenth American PeptideSymposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。激活脑中黑皮质素受体似乎导致对性觉醒的正常刺激。在以上研究中，当给患有心理性勃起功能障碍男性肌肉内或皮下注射时，中枢性作用的刺激α-黑素细胞刺激激素类似物促黑素-II(MT-II)表现出75％的应答率，与使用阿扑吗啡得到的结果相似。MT-II是合成的环庚肽Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH₂，它含有4-10个通常与α-MSH和促肾上腺皮质激素结合的黑皮质素受体结合区域，但以内酰胺桥结合。它是非选择性MC-1R、-3R、-4R以及-5R激动剂(Dorr等，Life Sciences，第58卷，1777-1784，1996)。MT-II(又称为PT-14)(Erectide^))是目前Palatin Technologies公司和TheraTech公司开发的处于临床试验阶段的非阴茎皮下注射剂。据认为它是性响应的“起动剂”。该药物开始勃起的时间相对较短(10-20分钟)，作用时间约2.5小时。使用MT-II发现的副作用包括恶心、潮红、缺乏食欲、紧张(stretching)和打呵欠，可能是激活MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R的结果。MT-II必须经肠胃外给药例如通过皮下、静脉或肌肉内途径给药，因为当它通过口服途径给药时，它不被吸收而进入全身循环。

MT-II勃起的性质显然不限于患有心理性勃起功能障碍的病例，在具有多种器质性风险因素男性中，在皮下注射该药物后产生阴茎勃起；此外，MT-II给药后的性欲水平明显比给予空白剂高[见H.Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analogon Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic ErectileDysfunction″(α-黑素细胞刺激激素类似物对患有器质性勃起功能障碍的男性阴茎勃起和性欲的影响)，Urology，56：641-646(2000)]。

治疗心理性勃起功能障碍的促黑素激素肽的组合物和方法在授权予Competitive Technologies的美国专利号5,576,290中公开。使用促黑素激素肽刺激女性性响应的方法已在美国专利号6,051,555中公开。

作为黑皮质素受体激动剂，尤其是作为MC-4R受体选择性激动剂的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物已在下列专利文献中公开：WO99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)；WO 01/70337(2001年9月27日)；WO01/91752(2001年12月6日)；WO 02/059095(2002年8月1日)；WO02/059107(2002年8月1日)；WO 02/059108(2002年8月1日)；WO02/059117(2002年8月1日)；WO 02/068387(2002年9月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO 03/007949(2003年1月30日)以及WO 03/009847(2003年2月6日)，因此可用于治疗疾病和病症例如肥胖、糖尿病以及性功能障碍包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。

由于上述公开的各种药物未解决的缺陷，所以在医学领域仍然需要改进的方法和治疗患有心理性和/或器质性性功能障碍个体的组合物。此类方法与现有药物相比应该具有更广泛的适用性，增加的便利性、易依从性、起效时间快、合理长的作用时间以及几乎没有禁忌症的最小副作用。

因此本发明的一个目的是提供双环哌啶衍生物，它是黑皮质素受体激动剂，因而可用于治疗肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍。

本发明的另一个目的是提供为黑皮质素-4(MC-4R)受体选择性激动剂的双环哌啶衍生物。

本发明的另一个目的是提供含有本发明的黑皮质素受体激动剂和药学上可接受的载体的药用组合物。

本发明的另一个目的是在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明的化合物和药用组合物提供治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。

本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗或预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。

本发明的另一个目的是通过给予有此需要的哺乳动物本发明的化合物和药用组合物提供治疗勃起功能障碍的方法。

这些和其它目的在以下的详细的说明书中将是显而易见的。

                      发明概述

本发明涉及新的结构式I的双环N-酰替哌啶：

这些双环哌啶衍生物是有效的黑皮质素受体激动剂，尤其是有效的选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)激动剂。因此，它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和雌性性功能障碍，尤其是雄性勃起功能障碍。

本发明还涉及含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

本发明还涉及在有此需要的哺乳动物中通过给予本发明化合物和药用组合物治疗和预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法。

本发明还涉及通过给予本发明化合物和药用组合物治疗和预防肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍以及雌性性功能障碍的方法。

本发明还涉及通过给予本发明化合物和药用组合物治疗勃起功能障碍的方法。

本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的另一种已知用于治疗该病症的药物联合治疗勃起功能障碍的方法。

本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的另一种已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗肥胖的方法。

本发明还涉及通过给予本发明化合物与治疗有效量的另一种已知用于预防或治疗该病症的药物联合治疗或预防糖尿病的方法。

                     发明详述

本发明涉及用作黑皮质素受体激动剂，特别是用作选择性MC-4R激动剂的双环N-酰替哌啶衍生物。本发明化合物或其药学上可接受的盐由结构式I表述：

其中

X和Y独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)C_2-6链烯基、

(4)-(CH₂)_nC_3-8环烷基、

(5)-(CH₂)_n-苯基、

(6)-(CH₂)_n-萘基、

(7)-(CH₂)_n-杂芳基、

(8)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(9)-(CH₂)_nC≡N、

(10)-(CH₂)_nCON(R⁵)₂、

(11)-(CH₂)_nCO₂R⁵、

(12)-(CH₂)_nCOR⁵、

(13)-(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁵、

(14)-(CH₂)_nNR⁵CO₂R⁵、

(15)-(CH₂)_nNR⁵C(O)N(R⁵)₂、

(16)-(CH₂)_nNR⁵SO₂R⁵、

(17)-(CH₂)_nS(O)_pR⁵、

(18)-(CH₂)_nSO₂N(R⁵)₂、

(19)-(CH₂)_nOR⁵、

(20)-(CH₂)_nOC(O)R⁵、

(21)-(CH₂)_nOC(O)OR⁵、

(22)-(CH₂)_nOC(O)N(R⁵)₂、

(23)-(CH₂)_nN(R⁵)₂和

(24)-(CH₂)_nNR⁵SO₂N(R⁵)₂，

其中链烯基、苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹选自

(1)氢、

(2)脒基、

(3)C_1-4烷基亚氨酰基(iminoyl)、

(4)C_1-10烷基、

(5)-(CH₂)_n-C_3-7环烷基、

(6)-(CH₂)_n-苯基、

(7)-(CH₂)_n-萘基和

(8)-(CH₂)_n-杂芳基，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R²选自

(1)C_1-6烷基、

(2)苯基、

(3)萘基和

(4)杂芳基，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基、

(7)卤素、

(8)OR⁴、

(9)-(CH₂)_nN(R⁴)₂、

(10)-(CH₂)_nC≡N、

(11)-(CH₂)_nCO₂R⁴、

(12)NO₂、

(13)-(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴、

(14)-(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂、

(15)-(CH₂)_nS(O)_pR⁴、

(16)-(CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(17)-(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴、

(19)-(CH₂)_nR⁴CO₂R⁴、

(20)-(CH₂)_nNR⁴C(O)-杂芳基、

(21)-(CH₂)_nC(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(22)-(CH₂)_nC(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(23)O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(24)CF₃、

(25)-CH₂CF₃、

(26)OCF₃和

(27)OCH₂CF₃，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子结合在一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-6烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_n-萘基、

(6)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(7)-(CH₂)_nC_3-7环烷基和

(8)-(CH₂)_nC_3-7双环烷基；

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基以及C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-萘基

(5)-(CH₂)_n-杂芳基和

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基；

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的5元至8元单环或双环环系；R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_nC_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_n-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

r是1或2；

s是0、1或2；

t是1、2或3；

n是0、1或2；和

p是0、1或2。

在结构式I化合物的一个实施方案中，R¹选自氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_0-1C_3-6环烷基以及-(CH₂)_0-1-苯基，其中苯基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

在结构式I化合物的第二个实施方案中，R²是苯基或任选被独立选自R³的1至3个基团取代的噻吩基。在该实施方案的一个组中，R²是任选被独立选自R³的1至3个基团取代的苯基。

在结构式I化合物的第三个实施方案中，R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基、

(7)卤素，

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子一起形成环丙基。

在结构式I化合物的第四个实施方案中，X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_3-8环烷基和

(6)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。在该实施方案的一个组中，X选自氢、-(CH₂)_0-1-苯基、-(CH₂)_0-1-杂芳基、-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基以及-(CH₂)_0-1C_3-8环烷基，其中苯基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和CH₂任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。在该组的一个亚组中，X选自氢和-(CH₂)_0-1-C_3-8环烷基，其中环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。在该组的一个亚组中，X选自氢和环己基，其中环己基任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

在结构式I化合物的第五个实施方案中，Y选自C_1-6烷基、-(CH₂)_n-苯基、-(CH₂)_n-萘基、-(CH₂)_n-杂芳基、-(CH₂)_n-C_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_{2- 8}杂环烷基、-(CH₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(CH₂)_nCO₂R⁵、-(CH₂)_nS(O)_pR⁵、-(CH₂)_nOR⁵、-(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁵和-(CH₂)_nNR⁵SO₂R⁵，其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。在该实施方案的一个组中，Y选自C_1-6烷基、-(CH₂)_0-1-苯基、-(CH₂)_0-1-杂芳基、-(CH₂)_n-C_3-8环烷基、-(CH₂)_0-1C_2-8-杂环烷基、-(CH₂)_0-1NHC(O)R⁵、-(CH₂)_0-1CO₂R⁵、-(CH₂)_0-1C(O)N(R⁵)₂以及-(CH₂)_0-1S(O)_pR⁵，其中苯基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。在该组的-个亚组中，Y选自-(CH₂)_0-1-苯基、-(CH₂)_0-1NHC(O)R⁵、-(CH₂)_0-1C(O)N(R⁵)₂以及-(CH₂)_0-1S(O)_pR⁵，其中(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

在结构式I化合物的另外一个实施方案中，r是1。在一组该实施方案的一个中，r是1，而s是1。

在结构式I化合物的另外一个实施方案中，r是2。在一组该实施方案的一个中，r是2，而s是1。

在结构式I化合物的另一个实施方案中，t是2。

在本发明化合物的又一个实施方案中，提供具有反式取向的R²和桥接的哌啶羰基取代基的标明相对立体化学构型的结构式IIa或IIb化合物或其药学上可接受的盐；

或

其中X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_3-8环烷基，和

(6)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，

其中-苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

Y选自

和

其中苯基和杂芳基为未取代的或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)为未取代的或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹是氢、脒基、C_1-4烷基亚氨酰基、C_1-6烷基、C_5-6环烷基、-(CH₂)_0-1苯基、-(CH₂)_0-1杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基，环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R²是任选被独立选自R³的1至3个基团取代的苯基或噻吩基；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_n-杂芳基、

(3)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(4)卤素、

(5)OR⁴、

(6)-(CH₂)_nN(R⁴)₂、

(7)-(CH₂)_nC≡N、

(8)-(CH₂)_nCO₂R⁴、

(9)-(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴、

(10)-(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂、

(11)-(CH₂)_nS(O)_pR⁴、

(12)-(CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(13)-(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(14)-(CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴、

(15)-(CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴、

(16)-(CH₂)_nNR⁴C(O)-杂芳基、

(17)-(CH₂)_nC(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_nC(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(19)O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(20)CF₃、

(21)CH₂CF₃、

(22)OCF₃和

(23)OCH₂CF₃；

其中苯基萘基和杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基三氟甲基和C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)苯基、

(4)杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基和

(6)C_3-6环烷基；

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-萘基、

(5)-(CH₂)_n-杂芳基和

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基；

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的5元至8元单环或双环环系；

R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_nC_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_n-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

r是1或2；

s是0、1或2；

t是1、2或3；

n是0、1或2；以及

p是0、1或2。

在另一个实施方案中，Y选自

和

其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

在本发明化合物的又一个实施方案中，提供具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基的标明相对立体化学构型的结构式IIIa或IIIb化合物或其药学上可接受的盐：

或

其中

X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_0-1-苯基、

(3)-(CH₂)_0-1-萘基、

(4)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(5)-(CH₂)_0-1C_3-8环烷基和

(6)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

Y选自

和

其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹是氢、C_1-4烷基或-(CH₂)_0-1苯基；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(3)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基、

(4)卤素、

(5)OR⁴、

(6)-(CH₂)_0-1N(R⁴)₂、

(7)-(CH₂)_0-1C≡N、

(8)-(CH₂)_0-1CO₂R⁴、

(9)-(CH₂)_0-1NR⁴SO₂R⁴、

(10)-(CH₂)_0-1SO₂N(R⁴)₂、

(11)-(CH₂)_0-1S(O)_0-3R⁴、

(12)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(13)-(CH₂)_0-1C(O)N(R⁴)₂、

(14)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)R⁴

(15)-(CH₂)_0-1NR⁴CO₂R⁴、

(16)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)-杂芳基、

(17)-(CH₂)_0-1C(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_0-1C(O)MR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(19)O(CH₂)_0-1C(O)N(R⁴)₂、

(20)CF₃、

(21)CH₂CF₃、

(22)OCF₃和

(23)OCH₂CF₃；

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子结合在一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)苯基、

(4)杂芳基、

(5)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基和

(6)C_3-6环烷基；

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有另外选自O、S和-NC_1-4烷基的杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_0-1-苯基、

(4)-(CH₂)_0-1-萘基、

(5)-(CH₂)_0-1-杂芳基和

(6)-(CH₂)_0-1C_3-7环烷基；

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有另外选自O、S和-NC_1-4烷基的杂原子的5元至8元单环或双环环系；

R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_0-1C_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_0-1-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

t是1、2或3；

r是1或2；和

s是0、1或2。

用作黑皮质素-4受体激动剂的示例性但非限制性的本发明化合物或其药学上可接受的盐的实例如下：

和

结构式I化合物是有效的黑皮质素受体激动剂，尤其是有效的MC-4R选择性激动剂。因此它们可用于治疗和/或预防对激活MC-4R有反应的病症例如肥胖、糖尿病以及雄性和/或雌性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，而更具体地说是雄性勃起功能障碍。

本发明的另一方面提供治疗或预防有此需要的哺乳动物的肥胖或糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的结构式I化合物。

本发明的另一方面提供治疗或预防的雄性或雌性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物治疗或预防有效量的结构式I化合物。

本发明的另一方面提供含有结构式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

本发明的另一方面提供治疗或预防的雄性或雌性性功能障碍包括勃起功能障碍的方法，该方法包括联合给予需要这种治疗或预防的哺乳动物治疗或预防有效量的结构式I化合物和治疗有效量的另一种已知用于治疗这些病症的药物。

本发明的另一方面还提供治疗或预防肥胖的方法，该方法包括联合给予需要这种治疗或预防的哺乳动物治疗或预防有效量的结构式I化合物和治疗有效量的另一种已知用于治疗该病症的药物。

本发明的另一方面还涉及式I化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中由治疗或预防或抑制黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面还涉及式I化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制由黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍和雌性性功能障碍。

本发明的另一方面还涉及式I化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或预防或抑制雄性勃起功能障碍的药物中的用途。

本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的治疗有效量的药物：胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药物、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或反向激动剂、黑素浓缩激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及胃饥饿素(ghrelin)受体拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗、控制或预防糖尿病或肥胖的药物中的用途。

本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐和酯和选自以下的治疗有效量的药物：胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药物、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或反向激动剂、黑素浓缩激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂以及胃饥饿素受体拮抗剂及其药学上可接受的盐和酯在制备用于治疗或预防糖尿病或肥胖的药物中的用途，该药物同时或分别含有效量的式I化合物和有效量的上述药物。

本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的治疗有效量的药物：V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α₂-肾上腺素能受体拮抗剂以及多巴胺能药物或其药学上可接受的盐在制备用于在有这种治疗需要的哺乳动物中治疗、控制或预防勃起功能障碍的药物中的用途。

本发明的另一方面还涉及治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐和酯和选自以下的治疗有效量的药物：V型环GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α₂-肾上腺素能受体拮抗剂以及多巴胺能药物及其药学上可接受的盐和酯在制备用于治疗或预防勃起功能障碍的药物中的用途，该药物同时或分别含有有效量的式I化合物和有效量的上述药物。

可提供药剂盒形式的黑皮质素受体激动剂化合物。这种药剂盒通常包括用于给药剂型的活性化合物。剂型中含有足量的活性化合物，以便在规定时间间隔内，例如在1或几目的疗程中每日给予患者1至6次时可获得有益的效果。优选药剂盒内装有说明书，它指明了减肥剂型(例如治疗肥胖或超重)或性功能障碍剂型的使用和在特定时段使用的剂型量。

在本申请全文中，以下术语具有指定的含义：术语“烷基”以及其它具有″alk″前缀的基团例如烷氧基、烷酰基表示可以是直形或分支或其组合的指定长度的碳链。术语烷基还包括以(CH₂)表示的亚甲基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正-辛基、正-壬基等。

术语“链烯基”表示含有至少一个碳-碳双键并可以是直形或分支或其组合的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。

术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键并可以是直形或分支或其组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“C_1-4烷基亚氨酰基”表示C_1-3烷基C(＝NH)-。

术语“芳基”包括只含碳原子的单环或双环芳环。

芳基的实例包括苯基和萘基。

术语“杂芳基”包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳环。其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、氧杂噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。在该实施方案的一个组中，杂芳基选自吡啶基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基。双环杂芳环包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶以及5，6，7，8-四氢喹啉。

术语“环烷基”包括只含碳原子的单环或双环非芳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。

术语“杂环烷基”意欲包括含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族杂环。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂-环己烷。在杂环烷基环上的取代包括在杂环烷基环的碳和/或氮原子上的取代。

某些以上定义的术语可能在上式中不只一次出现，因此这种现象出现后，每个术语的定义彼此相互独立；因此例如NR⁴R⁴可代表NH₂、NHCH₃、N(CH₃)CH₂CH₃等。

术语“患者”表示哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个实施方案是“人”，所述人是男性或女性。本发明化合物还可用于治疗或预防猫和犬的肥胖及与肥胖有关的病症。同样，术语“哺乳动物”包括宠物例如猫和犬。

术语“有此需要的哺乳动物”是指经过研究人员、兽医、医学博士(medical doctor)或其他临床医师确认需要治疗或预防的哺乳动物。

药用组合物中的术语“组合物″包括含活性成分、形成载体的惰性成分的产物以及从任何两种或更多种所述成分的结合、络合或聚合直接或间接产生的；或从一种或多种所述成分中解离直接或间接产生的；或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用中直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。

黑皮质素受体“激动剂”是指能够与黑皮质素受体相互作用的、并启动黑皮质素受体药理反应性质的内源性物质或药物或化合物。黑皮质素受体“拮抗剂”是指对抗通常由另一个生物活性剂诱导的通常与黑皮质素受体有关反应的药物或化合物。在下述的功能测定中测量本发明化合物的“兴奋性”性质。该功能测定不对黑皮质素受体激动剂和黑皮质素受体拮抗剂进行区分。

“结合亲合力”是指化合物/药物与其生物靶标结合的能力，在本发明的具体情况下，则为结构式I化合物与黑皮质素受体结合的能力。在下述的结合测定中测量本发明化合物的结合亲合力，并以IC₅₀表示。

“效能”描述的是激动剂对其产生的不同反应的相对强度，既便是它们以相同亲和力占据相同数目的受体。效能是使药物产生应答的性质。可将化合物/药物的性质分为两组，那些导致它们与受体结合(结合亲和力)为一组，而那些产生刺激(效能)为另一组。术语“效能”用于形容激动剂引发的最大反应水平。不是所有的受体激动剂都能够引发相同的最大反应水平。最大反应取决于受体偶联的效率，即受体偶联从事件级联中产生，药物与受体结合的事件级联导致所需的生物效应。

在下述功能测定中测量以EC₅₀表示的本发明化合物在某一特定浓度的功能活性以及“激动剂效能”。

旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体

结构式I化合物含一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和外消旋体混合物、单独的对映体、非对映体混合物以及单独的非对映体。本发明必须包括结构式I化合物的所有此类异构形式。

本文中所述的某些化合物含有烯双键，因此除另有说明外，它们意欲包括E和Z几何异构体。

本文中所述的某些化合物可能存在互变异构体例如酮-烯醇互变异构体。结构式I化合物包括单一的互变异构体及其混合物。

通过例如在合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶，或通过使用旋光固定相的手性色谱可将结构式I化合物分离成其单一的非对映体。绝对立体异构化学可通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X-射线晶体学测得，如果需要，测定时使用具有非对称中心的已知绝对构型的试剂。

另外，可使用旋光纯原料或已知绝对构型的试剂通过立体有择合成得到通式I、IIa、IIb、IIIa和IIIb化合物的任何立体异构体。

                         盐

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等。

特别优选铵、钙、锂、镁、钾以及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺(包括天然产生的取代胺、环胺)盐；和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸等。具体优选柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

应该理解，当在本文中使用时，有关式I化合物还打算包括药学上可接受的盐例如盐酸盐。

                      实用性

式I化合物是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对激活一种或多种黑皮质素受体包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5有反应的疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括但不限于肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、骨关节炎、癌、胆囊病、睡眠呼吸暂停、抑郁症、焦虑症、强迫症、神经官能症、失眠/睡眠障碍、物质滥用、疼痛、雄性和雌性性功能障碍、发热、炎症、免疫失调、类风湿性关节炎、皮肤灼伤、痤疮和其它皮肤疾病；用于神经保护和认知及记忆提高包括治疗老年痴呆症。相对于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R而言，包括在式I中某些化合物表现出对黑皮质素-4受体(MC-4R)的高选择性亲和力，这使得它们特别适用于预防和治疗肥胖以及雄性和/或雌性性功能障碍，包括勃起功能障碍。

本发明的组合物可用于治疗或预防与过度食物摄取有关的病症例如肥胖和与肥胖有关的病症。本文中的肥胖可能出于各种原因，遗传性或环境因素所致。

本文中的与肥胖有关的病症是与肥胖有关的、由肥胖引起的或因肥胖产生的病症。与肥胖相关的病症的实例包括饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度和胰岛素抵抗、异常脂血症、高脂血症；子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合征(Prader-Willi Syndrome)、弗赫利希氏综合征(Frohlich’s Syndrome)、GH-缺乏患者、正常矮个变异(normal variant short stature)、特纳氏综合征(Turner’s Syndrome)以及其它出现代谢活动减少或总游离脂肪物质静止能量消耗百分比减少的病理性疾病，例如患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。其它的与肥胖有关的病症的实例是代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、性和生殖功能障碍例如不育症、男性性腺功能减退和女性多毛症、胃肠道蠕动障碍例如与肥胖相关的胃食管反流；呼吸障碍例如肥胖-通气不足综合征(匹克威克综合征)、心血管病、炎症例如全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛(lower back pain)、胆囊病、痛风以及肾癌。本发明的组合物还可用于减少肥胖的继发性后果的风险，例如减少左心室肥大的风险。

在Third Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(ATP-III)，E.S.Ford等，JAMA，第287卷(3)，2002年1月16日，第356-359页中对术语“代谢综合征”又称为X综合征进行了定义。简单地说，如果一个人具有以下三项或三项以上的症状，则这个人可定义为患有代谢综合征：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压以及空腹高血糖。这些症状的标准的定义见ATP-III。

本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，又称为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，又称为II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是胰岛素绝对不足的结果，胰岛素是调控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素非依赖性糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)通常发生在正常胰岛素水平或甚至高胰岛素水平的情况下，似乎是组织无力对胰岛素作出适当反应的结果。大多数的II型糖尿病患者也是肥胖患者。可用本发明的组合物治疗I型糖尿病和II型糖尿病。该组合物治疗II型糖尿病特别有效。也可用本发明的化合物或联合药物治疗和/或预防妊娠性糖尿病。

治疗糖尿病是指给予本发明化合物或联合药物治疗糖尿病。治疗的一个结果是可降低高葡萄糖水平患者的葡萄糖水平。治疗的另一个结果是可加强对糖尿病的控制。另一个治疗结果是可降低高胰岛素水平患者的胰岛素水平。另一个治疗结果是可减少高血浆甘油三酯患者的血浆甘油三酯。另一个治疗结果是可降低高LDL胆固醇水平患者的LDL胆固醇。另一个治疗结果是可升高低HDL胆固醇水平患者的HDL胆固醇。另一个治疗结果是可减少有此需要的患者的LDL/HDL比率。另一个治疗结果是可增加胰岛素的敏感性。另一个治疗结果是可促进患有葡萄糖不耐受的患者对葡萄糖耐受性。另一个治疗结果是可减少高胰岛素抵抗或高水平胰岛素患者的胰岛素抵抗性。另一个治疗结果是可减少高甘油三酯患者的甘油三酯。还有一个结果是可改善LDL胆固醇、非HDL胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇或其它脂类分析物的分布。

预防糖尿病是指给予本发明的化合物或联合药物预防有糖尿病风险的哺乳动物发生糖尿病。

“肥胖”是一种病态，在该病态中，身体内存在过多的脂肪。肥胖的可操作的定义根据身体质量指数(BMI)而定，按体重除以身高的平方米(kg/m²)计算。“肥胖”指一种病态，而健康患者的身体质量指数(BMI)大于或等于30kg/m²，或在该状态下，处于至少一种共存病态(co-morbidity)患者的BMI大于或等于27kg/m²。“肥胖患者”是指身体质量指数(BMI)大于或等于30kg/m²的其它健康患者或BMI大于或等于27kg/m²的处于至少一种共存病态的患者。“有肥胖风险的患者”是指BMI等于25kg/m²至小于30kg/m²的其它健康患者或BMI为25kg/m²至小于27kg/m²处于至少一种共存病态的患者。

与肥胖有关的高风险发生在低身体质量指数(BMI)的亚洲人中。在亚洲国家包括日本，“肥胖”是指一种病态，在该病态下处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的患者的BMI大于或等于25kg/m²。在亚洲国家包括日本，“肥胖患者”是指处于至少一种由肥胖引起的或与肥胖有关的共存病态(其需要减肥或通过减肥可以缓解)的患者的BMI大于或等于25kg/m²。在亚太地区“有肥胖风险的患者”是指BMI大于23kg/m²至小于25kg/m²的患者。

本文中使用的术语“肥胖”意欲包括所有以上的肥胖的定义。

由肥胖引起的或与肥胖相关的共存病态包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性-II(2)型糖尿病、葡萄糖耐量减少、空腹葡萄糖异常(impaired fasting glucose)、胰岛素抵抗综合征、异常脂血症、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征(Pickwickian syndrome)、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、一过性缺血发作、矫型外科疾病(orthopedic disorders)、关节炎畸形、腰痛、月经病以及不育症。具体地说，共存病态包括：高血压、高脂血症、异常脂血症、葡萄糖不耐受、心血管病、睡眠呼吸暂停、糖尿病以及其它与肥胖相关的病症。

肥胖和与肥胖有关的病症的治疗是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持肥胖患者的体重。与刚刚给予患者本发明化合物或联合药物前的患者体重相比，治疗的一个结果是可减轻肥胖患者的体重。治疗的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。治疗的另一个结果是可减少肥胖相关疾病的发生和/或严重性。该治疗可适当地导致患者减少食物或热量摄取，包括减少总食物摄取或减少饮食中特定成分例如碳水化合物或脂肪的摄取；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度的减慢；以及使有此需要的患者减肥。该治疗还可改变代谢速度，例如加快代谢速度，甚或除了抑制代谢速度的减慢外同时还加快代谢速度；和/或使通常减肥所致的代谢阻力最小。

预防肥胖和与肥胖相关的病症是指给予本发明化合物或联合药物，以减轻或维持有肥胖风险的患者的体重。与刚刚给予患者本发明化合物或联合药物前的患者体重相比，预防的一个结果是可减轻具有肥胖风险的患者的体重。预防的另一个结果是可防止先前因节食、锻练或药物疗法而减重的体重反弹。如果在有肥胖风险的患者发生肥胖前实施治疗，预防的另一个结果是可防止肥胖出现。如果在有肥胖风险的患者发生肥胖前实施该治疗，预防的另一个结果是可减少与肥胖有关的病症的发生和/或严重性。此外，如果在已经肥胖的患者中开始治疗，这种治疗可防止肥胖相关疾病例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血、高甘油三酯血症及胆石病的发生、进展或恶化。

“雄性性功能障碍”包括阳萎、性欲丧失和勃起功能障碍。

“勃起功能障碍”是涉及雄性哺乳动物无法完成勃起、射精或二者均无法完成的疾病。勃起功能障碍的症状包括不能完成或维持勃起、射精失败、早泄或无法达到性高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加有许多潜在的原因，包括但不限于(1)年老，(b)潜在的生理功能障碍例如创伤、手术和外周血管病，以及(3)药物治疗的副作用、抑郁症和其它CNS疾病。

治疗雄性性功能障碍是指给予本发明化合物或联合药物，以治疗有此需要的雄性哺乳动物的阳萎和/或性欲丧失，和/或勃起功能障碍。治疗的一个结果是可减少阳萎。治疗的另一个结果是可增加性欲。还有一个治疗结果是可减少勃起功能障碍的数量或频率。

治疗雄性性功能障碍是指给予本发明化合物或联合药物治疗有此需要的雄性哺乳动物的一种或多种雄性性功能障碍症状。治疗的一个结果是可提高完成勃起的能力。治疗的另一个结果是可提高维持勃起的能力。治疗的另一个结果是可减少射精失败。治疗的另一个结果是可减少早泄。还有一个治疗结果是提高达到性高潮的能力。

预防雄性性功能障碍和雄性勃起功能障碍是指给予本发明化合物或联合药物，以预防有此风险的雄性哺乳动物的性功能障碍和雄性勃起功能障碍的症状。

可认为“雌性性功能障碍”是多种因素造成的，包括与干扰阴蒂、阴道、尿道周的阴蒂头以及其它性功能触发点有关的性欲、性觉醒、性感受以及性高潮的功能障碍。尤其是这些触发点的解剖学的和功能性的改变可减少乳腺癌和妇科癌患者的性高潮的潜力。用MC-4受体激动剂治疗雌性性功能障碍可导致改善血液流动、改善润滑、改善感觉、促进达到性高潮、减短性高潮间隔的不应期以及提高性觉醒和性欲。按照更广泛的意义，“雌性性功能障碍”还包括性交疼痛、早产和痛经。

术语“给药”和或“给予”化合物应理解为表示向需要治疗的患者提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。

为实施本发明的治疗方法而给予本发明化合物可通过给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的所述化合物来进行。根据本发明方法，通过应用众所周知的风险因素确定预防性给药需求。

本文中的术语“治疗有效量”表示引起组织、系统、患者、哺乳动物或人的生物或医学反应的活性化合物的量，该量正是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所要探寻的，所述生物或医学反应包括缓解所治疗的病症的症状。本发明治疗的新方法用于本领域技术人员已知的病症。

本文中的术语“预防有效量”表示引起组织、系统、患者、哺乳动物或人的生物或医学反应以防止有罹患肥胖或所述病症风险的患者的病症发作的活性化合物的量，该量正是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所要探寻的。

单独化合物的治疗或预防有效量或剂量通过负责该病例的医师在最后的分析中确定，但取决于因素例如治疗的具体疾病、疾病的严重程度以及患者罹患的其它疾病或病症、选择的给药途径、患者同时所需的其它药物和治疗，以及按照医师判断的其它因素。

                    给药和剂量范围

可使用任何合适的给药途径给哺乳动物尤其是人提供有效量或剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选式I化合物经口服或局部给药。

单独治疗肥胖，或与糖尿病和/或高血糖症一起治疗时，当本发明化合物以日剂量约0.001mg至约100mg/kg动物体重给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给或用缓释剂型给药。在70kg成年人病例中，总日剂量通常为约0.07mg至约3500mg。可调整该给药方案以提供最佳的治疗响应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。

当周式I化合物治疗糖尿病和/或高血糖症以及其它疾病或病症时，当本发明化合物以日剂量约0.001mg至约100mg/kg动物体重给药时，通常可以获得满意的效果，优选以单剂量或一日2至6次分剂量给或用缓释剂型给药。在70kg成年人病例中，总日剂量通常为约0.07mg至约350mg。可调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。

为治疗性功能障碍，本发明化合物以0.001mg至约100mg/kg体重的剂量范围给药，优选以单剂量口服或鼻喷雾给药。

在使用口服组合物的情况下，式I化合物的合适的剂量范围是例如约0.01mg至约1500mg/日，优选约0.1mg至约10mg/日。用于口服给药时，优选给接受治疗的患者提供含0.01至1,000mg，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500mg活性成分的片剂形式的组合物，根据症状调整剂量。

在使用鼻内给药组合物时，在可接受的鼻内给药制剂中，可使用含0.001-10％重量的式I化合物溶液或混悬液的用于鼻内给药的鼻内制剂。

在使用静脉给药组合物时，式I化合物的合适的剂量范围是约0.001mg至约100mg/kg体重/日(优选0.01mg至约50mg，更优选0.1mg至10mg/kg体重/日)。可调整该给药方案以提供最佳治疗反应。在某些病例中，可能必须使用这些限度之外的剂量。

为治疗眼疾，在可接受眼用制剂中，可使用含0.001-1％重量的式I化合物溶液或混悬液的用于眼部给药的眼用制剂。

本发明化合物的预防或治疗剂量的大小当然要根据使用的具体化合物、给药模式、治疗的病症和治疗病症的严重程度而定。还要根据具体患者的年龄、重量和反应而定。本领域技术人员可容易地确定这种剂量。

                      联合疗法

式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解给予式I化合物有用的疾病或病症的其它药物联合使用。这类其它药物可通过其常用的途径和常用的量与式I化合物同时或序贯给药。当式I化合物和一种或多种其它药物同时使用时，优选含式I化合物和此类其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物除包含式I化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。

可与式I化合物联合用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(分开给药，或在相同药用组合物中)的实例包括，但不限于：

(a)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ拮抗剂例如格列酮类(glitazones)(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)；吡格列酮；罗西格列酮；曲格列酮；tularik；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD)、GW-0207、LG-100641及LY-300512等)以及在WO 97/10813、97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；(ii)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍；

(b)胰岛素或拟胰岛素药物，例如biota、LP-100、novarapid、地特胰岛素、赖脯人胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(结晶胰岛素锌混悬液和长效胰岛素)；赖脯人胰岛素(Lys-Pro胰岛素)、GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH₂)；

(c)磺酰脲，例如醋磺己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列苯脲；格列吡嗪；格列苯脲；格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；及甲苯磺丁脲；

(d)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、adiposine；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945及MOR 14等；

(e)降胆固醇药，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其它他汀类)，(ii)胆汁酸吸收剂/螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest等，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)增殖剂-活化剂α受体激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特(benzafibrate))，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如stanol酯、β-谷甾醇、甾醇苷例如替奎安；以及氮杂环丁烷酮(azetidinones)，例如依泽替米贝等以及(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂例如阿伐麦布和亚油甲苄胺，(v)抗氧剂例如普罗布考，(vi)维生素E以及(vii)拟甲状腺素(thyromimetics)；

(f)PPARα激动剂例如苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐；及其它fibric酸衍生物例如Atromid；Lopid；和Tricor等以及Glaxo的WO 97/36579中描述的PPARα激动剂；

(g)PPARδ激动剂例如在WO 97/28149中公开的那些；以及

(h)减肥药，例如(1)生长激素促分泌素；生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂例如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255以及例如在美国专利号5,536,716和6,358,951、美国专利号2002/049196和2002/022637和PCT申请号WO 01/56592和WO 02/32888中公开的那些；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体例如大麻素CB₁受体拮抗剂或反向激动剂例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)和SR-147778(Sanofi Synthelabo)以及在美国专利号5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申请号WO 96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869和EPO中请号EP-658546中公开的那些；(4)5-羟色胺能减肥药，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君、Zeneca D7114、SR 59119A和例如在美国专利申请号5,705,515和US5,451,677及PCT专利公布号WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753、WO01/74782及WO02/32897中公开的那些；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、一制胰脂菌素、四氢一制胰脂菌素、茶皂草苷、磷酸二乙基伞形酮酯(diethylumbelliferyl phosphate)和在PCT申请号WO 01/77094中公开的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A和在美国专利号6,001,836及PCT专利公开号WO96/14307、WO 01/23387、WO99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173及WO 01/89528中公开的那些；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104，及在美国专利号6,140,354、6,191,160、6,313,298、6,337332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683；欧洲专利号EP-01010691和EP-01044970以及在PCT专利公开号WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152和WO 02/49648中公开的那些；(9)黑素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂，例如在WO 01/21577和WO 01/21169中公开的那些；(10)黑素-浓缩(concentrating)激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)和在PCT专利申请号WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433和WO02/51809以及在日本专利申请号JP 13226269中公开的那些；(11)黑素-浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)orexin-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A和在PCT专利申请号WO 01/96302、WO01/68609、WO 02/51232和WO 02/51838中公开的那些；(13)5-羟色胺重摄取抑制剂例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，及在关国专利申请号6,365,633、PCT专利申请号WO 01/27060和WO 01/162341中公开的那些；(14)黑皮质素激动剂，例如Melanotan II或在WO99/64002和WO 00/74679中公开的那些；(15)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及在PCT申请号WO 01/991752、WO 01/74844、WO02/12166、WO 02/11715和WO 02/12178中公开的那些；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065和在美国专利号3,914,250、PCT申请号WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公开的那些；(18)galanin拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，例如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131以及在美国专利号5,739,106中公开的那些；(21)GLP-1激动剂；(22)促皮质释放激素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如hioperamide、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)以及在PCT申请号WO 02/15905中公开的那些和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))、含哌啶组胺H₃-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))；(25)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可豆碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯力普兰和西洛司特；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，例如GW320659、despiramine、他舒普仑和诺米芬辛；(29)胃饥饿素拮抗剂，例如在PCT申请号WO 01/87335和WO 02/08250中公开的那些；(30)瘦素，包括重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲二磺酰基人瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物，例如在美国专利号5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT国际公布号WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO96/23518、WO 96/23519及WO 96/23520中公开的那些；(32)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292及PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物例如axokine(Regeneron)和在PCT申请号WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公开的那些；(35)单胺重摄取抑制剂，例如在PCT申请号WO 01/27068和WO 01/62341中公开的那些；(36)UCP-1(解偶联蛋白-1)、2或3活化剂，例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、维甲酸和在PCT专利申请号WO99/00123公开的那些；(37)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)和在PCT申请号WO 02/15845和在日本专利申请号JP 2000256190中公开的那些；(38)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质激素拮抗剂；(43)酰基-雌激素，例如油酰基-雌酮，公开于del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9：202-9(2001)中；(44)二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase)IV(DP-IV)抑制剂，例如DPP-728、P3298、TSL 225、缬氨酸pyrrolidide、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、NVPLAF237、DPP4、SDZ274-444；和在EP 1258476、EP 1258480和WO 03/000180中公开的化合物；(45)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(46)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(47)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(48)磷酸酯转运蛋白抑制剂；(49)甲福明(Glucophage)；以及(50)托吡酯(Topimax)；和(50)肽YY、PYY3-36、肽YY类似物和PYY激动剂例如在WO 03/026591、WO 03/057235和WO 03/027637中公开的那些；和(51)环-加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔、塞来考昔和arcoxia。

可与式I化合物联合使用的其它减肥药的实例在″Patent focus onnew anti-obesity agents″(针对新减肥药物的专利)，Exp.Opin.Ther.Patents，10：819-831(2000)；″Novel anti-obesity drugs″(新的减肥药)，Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)；和″Recent advances infeeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatmentof obesity(抑制饮食药物的最新进展：治疗肥胖的有效治疗策略)，Exp.Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)中公开。在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)中论述了神经肽Y在肥胖中的作用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1553-1571(2000)中论述了大麻素受体配体。

可与式I化合物联合用于治疗或预防雄性或雌性性功能障碍、尤其是雄性勃起功能障碍的其它的活性成分(单独给药或在相同药用组合物中)的实例包括但不限于(a)环GMP-特异性磷酸二酯酶(PDE-V)V型抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括酚氟拉明和育亨宾或其药学上可接受的盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡或其药学上可接受的盐；和(d)一氧化氮(NO)供体。

本发明还包括给予含有与第二种活性成分组合的MC-4R激动剂的单一药物剂型，以及用每个活性药物各自的单独药用剂型给药。当使用分开的剂型时，该组合物中的各个成分基本上可同时给药，即同时发生；或错开时间分别给药，即在该组合物的其它成分给药前或给药后序贯给药。因此，要知道本发明包括所有这样的同时或轮流治疗方案，因此术语“给药”和“给予”要作相应的解释。只要在患者中基本上同时实现MC-4R激动剂和第二种活性成分联合的有益药效，这些各种给药方法就适用于本发明组合物。当在基本相同时间内保持各种活性成分的目标血浓度水平时，优选达到这种有益的效果。优选MC-4R激动剂和第二种活性成分的联合用药按每天一次的给药计划同时给药；但是变化的给药计划例如MC-4R激动剂每天一次给药，而第二种活性成分每天一次、两次或多次给药也包括在本文中。优选含MC-4R激动剂和第二种活性成分的单一口服剂型。单一剂型为患者提供便利，它是特别为需要多种药物的糖尿病患者或肥胖患者作出重要的安排。

在本发明联合疗法中的化合物可分别给药，因此本发明还涉及将分开的各药用组合物装在一个药剂盒中。根据本发明，该药剂盒包含两个独立的药用组合物：第一个单位剂型包含预防或治疗有效量的黑皮质素-4受体激动剂或其药学上可接受的盐或酯和在第一个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂，而第二个单位剂型包含预防或治疗有效量的第二种活性成分或药物或其药学上可接受的盐或酯和在第二个单位剂型中的药学上可接受的载体或稀释剂。

在一个实施方案中，该药剂盒还包含一个容器。此类药剂盒特别适用于输送固体口服剂型例如片剂或胶囊剂。优选这种药剂盒包含多个单位剂量。这种药剂盒可包含一张指明剂量的卡片，以便说明它们的预定用法。这种药剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装(blisterpack)在包装工业领域是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供例如以数字、字母或其它标识形式的记忆辅助物或日历插页，指明治疗计划中的可给予剂量的日期和时间。

                      药用组合物

本发明的另一个方面提供含式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明药用组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，也可含有药学上可接受的载体以及任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指用药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。

尽管在任何具体的情况下，大多数合适的途径取决于所治疗病症的性质、严重程度及活性成分的性质，但该组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼睛(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物。可便利地提供它们的单位剂型，并可通过制药领域中众所周知的方法制备这些剂型。

在实际应用中，按照制药的常规混合技术，可使作为活性成分的式I化合物与药用载体在紧密的混合物中混合。可采用多种形式的载体，取决于所需的给药的制剂形式例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何普通药用介质，在口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂的情况下，可使用例如水、甘油、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂例如散剂、硬和软胶囊剂和片剂的情况下，可使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在固体、液体口服两类制剂中，优选固体口服制剂。

因为片剂和胶囊剂便于给药，它们代表典型的口服单位剂型，在这种情况下，通常使用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水或非水技术给片剂包衣。这类组合物和制剂应该含有至少0.1％活性化合物。在这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以改变，可以方便地在约2％至约60％重量单位之间。这种有效治疗组合物中的活性化合物的量就是能够获得的有效剂量。所述活性化合物也可以例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。

片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂例如磷酸氢二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除了以上种类的材料外，它还可含有液体载体例如脂肪油。

可提供各种其它材料用于包衣或修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖或这两种材料一起包衣。糖浆或酏剂除活性成分外还可含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和丙酯、染料和香精例如草莓或橙香精。

式I化合物也可肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或混悬液可用适宜与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合的水制备。分散液也可用甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。

适用于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时配制无菌注射液或分散液的无菌粉针剂。在所有的情况下，该剂型必须无菌，而且流动程度必须达到注射器易于使用。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇液体)、其合适的混合物和植物油的分散介质。

                  制备本发明化合物

本发明的结构式I化合物可按照以下流程和实施例的方法，用适当的原料制备，并通过以下的具体实施例进一步举例说明。

此外，通过利用在PCT国际申请公开WO 02/068387(2002年9月6日)、WO 02/068388(2002年9月6日)、WO 02/067869(2002年9月6日)和WO 03/007949(2003年1月30日)中详细阐述的方法(这些参考文献通过引用全文结合到本文中)并结合包含在本文中公开的方法，本领域普通技术人员能够容易地制备本文要求保护的其它的本发明化合物。但在实施例中阐述的化合物绝不能视为是本发明的唯一一组化合物。这些实施例进一步阐述制备本发明化合物的细节。本领域技术人员会容易理解以下制备方法的条件和工艺的已知改变可用于制备这些化合物。本发明化合物通常分离为其药学上可接受的盐的形式，例如上文前述的那些。对应于分离的盐的游离胺碱可通过用适当的碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和，然后将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发生成。通过用有机溶剂溶解，随后加入合适的酸，然后蒸发、沉淀或结晶，可将用这种方法分离的胺游离碱进一步转化为另一种药学上可接受的盐。除另有所指外，所有的温度都是摄氏度。质谱(MS)通过电喷雾离子-质量光谱测量。

短语“标准肽偶联反应条件”表示在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在催化剂例如HOBT存在下，用酸活化剂例如EDC、DCC和BOP使羧酸和胺偶合。满足所需的反应并使不需要的反应最小化的胺和羧酸官能团的保护基团的用法已有充分记载。除去保护基团的必要条件可在标准教科书例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991中查找。CBZ和BOC在有机合成中通常用作保护基团，本领域技术人员已知除去它们的条件。例如在贵金属或其氧化物例如披钯活性碳的存在下、在质子溶剂例如甲醇或乙醇中，可通过催化氢化除去CBZ。由于存在其它潜在活性官能团而禁用催化氢化情况下，也可通过用溴化氢的乙酸溶液处理或用TFA和甲硫醚的混合物处理，完成除去CBZ基团。在溶剂例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中，用强酸例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气体除去BOC保护基团。

         在制备本发明化合物说明书中使用的缩写：

AIBN       偶氮二异丁腈

BOC(boc)   叔-丁氧基羰基

BOP        苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐

Bu          丁基

calc.       计算值

celite      Celite^TM硅藻土

CBZ(Cbz)    苄氧基羰基

CH₂Cl₂   二氯甲烷

CH₃OH    甲醇

DCM         4-(二氰基亚甲基)-2-甲基-6-(4-二甲基氨基苯乙烯基)-

            4H-吡喃

DIEA        二异丙基乙胺

DMAP        二甲基氨基吡啶

DMF         N，N-二甲基甲酰胺

DPPA        二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)

dppf        1，1′-双(二苯膦基)二茂铁

EDC         1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl

Et₃N      三乙胺

ESI-MS      电喷雾离子-质量光谱

Et          乙基

EtOAc      乙酸乙酯

h           小时

HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸

            盐

HOAt        1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt        1-羟基苯并三唑水合物

MC-xR       黑皮质素受体(x是数字)

Me          甲基

MS          质谱

Ms          甲磺酰基

NMM         N-甲基吗啉

Otf(OTf)    三氟甲磺酰基

PG          保护基团

Ph          苯基

Pr          丙基

PyBrop      溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐

r.t.        室温

t-bu        叔丁基

TFA         三氟乙酸

THF         四氢呋喃

TLC         薄层层析

反应流程A说明合成结构式(I)化合物中所用的通用方法。如反应流程A所示，通过使4-取代的通式 1桥接哌啶中间体与通式 2的酸偶联生成结构式(I)化合物。

在流程1和2中提供具体的通式 1的桥接哌啶中间体的制备方法。在流程E-1中提供制备下示的通式 2的酸包括吡咯烷酸2A、哌啶酸2B和2C的方法。

除另有说明外，流程中的所有取代基定义同上。

如流程A中所述，在适当的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等中进行形成式(I)化合物的酰胺键偶联反应(amide bondcoupling)，并可用多种适用于酰胺偶联反应的试剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)进行反应。反应流程A中所示的酰胺键偶联反应的优选的条件对有机合成技术人员而言是已知的。这种修饰可包括但不限于使用碱性试剂例如三乙胺(TEA)或N-甲基吗啉(NMM)，或加入添加剂例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBt)。另外，4-取代的式1桥接哌啶可用活性酯或从通式 2的羧酸衍生的酰氯处理，通式 2羧酸也能提供结构式(I)化合物。反应流程A中所示酰胺键偶联通常在0℃至室温之间的温度下，有时也在高温下进行，而该偶联反应是在酸性条件下的合成和脱保护反应，例如在室温下，使用在溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸或在溶剂例如乙酸乙酯中的氯化氢。

                       流程A

反应流程B-J说明合成通式A和B羧酸的方法，其应用了反应流程A中所的示酰胺键偶联反应。

反应流程B说明合成通式2B化合物的优选方法，其中r是2，而s是1，如此得到的杂环是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物 10。合成10从市售获得的β-酮基酯例如 3开始。通常首先进行N-BOC基团对N-苄基的保护基团交换。因此在氢气氛下、在溶剂系统例如乙醇-水1∶1中，用披钯碳催化剂氢解，使式 3的β-酮基酯经历脱苄基化作用。然后在碱和合适的溶剂中，用BOC酐将得到的哌啶酮 4保护为其氨基甲酸叔丁基酯。例如该过程可按所示在氯仿和碳酸氢钠水溶液的两相混合物中完成。然后用两步反应结合3-芳基取代基。首先，在质子惰性溶剂例如二氯甲烷中，用三氟甲磺酸酐和有机碱如N，N-二异丙基乙胺将β-酮基酯基团转化为相应的三氟甲磺酸乙烯基酯 6。然后用钯(II)催化剂例如[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)使得到的三氟甲磺酸乙烯基酯 6和芳基硼酸(7)一起经历钯催化的交叉偶联反应。该反应的优选的条件是在高温例如50-100℃下使用甲苯-乙醇-碳酸钠水溶液溶剂系统，保持2-24小时。用多种已知技术可将得到的芳基取代的四氢吡啶衍生物 8还原为哌啶例如 9，所选的方法决定产物的立体化学归宿。例如在溶剂例如乙醇中，用披钯碳催化剂氢化 8可提供通式 9的顺式-3，4-二取代的哌啶。另外，用金属例如镁的甲醇溶液溶解金属还原来还原 8的双键，生成式 9的顺式和反式3，4-二取代的哌啶的混合物。可层析分离得到的顺式和反式非对映体混合物，或随后用碱如甲醇钠的甲醇溶液处理该混合物可使其差向异构化，得到 9的纯反式异构体。最后，使顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯 9水解，提供相应的通式 2B酸，通式 10的顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸，其中r是2，而s是1。通过已知的有机合成方法制备通式 10的顺式或反式羧酸外消旋体，然后可两种外消旋体中的任一种进行拆分，提供对映体纯化合物。优选的方法包括通过结晶从酸 10和手性胺碱衍生的非对映体盐或使用手性固定相液体色谱柱拆分。

                       流程B

或

                                          10(反式)          10(顺式)

反应流程C说明合成通式 2C化合物的优选方法，其中r是1，而s是2，如此得到的杂环是4-芳基-3-哌啶-羧酸衍生物 17。合成 17与反应流程B中所示的一个方法相似，可从市售获得的β-酮基酯11或12开始。按所示将这些原料之一转化为N-BOC-保护的哌啶 13，然后使得到的β-酮基酯经历前述的两步芳化反应，得到 15。用适合得到顺或反式 17的条件还原 15的双键，随后水解酯，得到通式 17的顺式或反式4-芳基-3-哌啶-羧酸，所述酸对应于通式 2C的酸，其中r是1，而s是2。通过已知的有机合成方法制备通式 17的顺式或反式羧酸外消旋体，然后拆分顺式或反式羧酸外消旋体，提供对映体纯化合物。优选的方法包括通过结晶从酸 17和手性胺碱衍生的非对映体盐或使用手性固定相液体色谱柱拆分。

                     流程C

或  17[反式]

17(顺式)

在反应流程B和C中说明的N-BOC保护的通式 10和 17的羧酸合成方法可用于制备具有上述多种R¹取代基的结构式I的标题化合物。为合成某些结构式I的标题化合物，例如当需要R¹是叔丁基时，优选在合成的初期阶段加入R¹取代基。1-取代的-3-酮基哌啶-4-羧酸酯(21)的合成见反应流程D。在高温下，无需溶剂使具有需要的R¹取代基如叔丁基的伯胺 18与4-溴丁酸乙酯反应，得到N-取代的4-氨基丁酸乙酯 19。然后在高沸点惰性溶剂例如甲苯中，在碱例如碳酸钾粉末存在下用溴代乙酸乙酯使氨基酯 19第二次烷基化。然后用分子内Dieckmann反应使得到的通式 20的氨基二酯环合，得到哌啶例如 21。在室温至溶剂沸点的温度下、在质子惰性溶剂例如THF中，用强碱例如叔丁醇钾等进行Dieckmann反应。得到的1-取代的-3-酮基哌啶-4-羧酸酯 21对应于反应流程B中所示通式 5化合物，其中BOC基团用需要的R¹取代基置换。然后用反应流程B中所述反应顺序可将通式 21化合物转化为通式 2化合物，其中R¹取代基置换BOG基团。

                      流程D

当需要合成其中BOC基团被R¹取代基置换的通式 17化合物时，可按反应流程E所示，采用与反应流程C中阐述的一个相似的反应顺序。在溶剂例如THF或乙醇的存在下，使具有需要的R¹取代基的胺 18和过量的丙烯酸乙酯首先经历Michael加成反应。然后在与反应流程C中所述类似条件下，用分子内Dieckmann反应使得到的二酯 22转化为1取代的-4-酮基哌啶-3-羧酸酯 23。取代的哌啶 23对应于反应流程C中所示的通式 13化合物，其中BOC基团被需要的R₁取代基置换。然后用反应流程C中所述方法将通式 23化合物转化为通式 2化合物，其中R¹取代基置换BOG基团。

                      流程E

反应流程F说明当选择r和s的值以使得到的杂环是3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(29)时，合成通式 2A化合物的策略。优选的合成通式 29化合物的方法涉及通式 25的甲亚胺内鎓盐前体和取代的肉桂酯 24的甲亚胺内鎓盐3+2环加成反应。 24和 25的甲亚胺环加成反应提供3，4-二取代的吡咯烷 26，而新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系取决于肉桂酯 24双键的立体化学。因此反式酯 24提供式 26所示的反式3，4-二取代的吡咯烷。相应的顺式肉桂酯提供通式 26的顺式3，4-二取代的吡咯烷。用方法例如通过使从 26衍生的非对映体盐结晶和使用手性羧酸拆分，或直接通过使用手性固定相液体色谱柱可拆分通式 26的顺式或反式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯，提供对映体纯的化合物。反应流程F说明其中将反式肉桂酯 24转化为反式3，4-二取代的吡咯烷 26，随后将其拆分，提供对映体纯的反式吡咯烷酯 27和 28的事例。最后，将通式 26的酯(或其纯对映体 27和28)水解为相应的如反应流程F底部所示的通式 29的氨基酸盐酸盐。

通式 29的氨基酸为两性离子。因此在某些情况下，在水溶液反应或后续处理中完成有效分离和纯化这些化合物很困难。在这些情况下，优选用试剂例如三甲基硅醇酸钾(potassium trimethylsilanolate)在乙醚中进行水解。在这些条件下，生成所述羧酸的钾盐，该钾盐为在乙醚中容易分离的沉淀。然后用过量的氯化氢，在合适的溶剂例如乙酸乙酯中，将得到的盐转化为相应的氨基酸盐酸盐。或者，在酸性水解条件下，可将酯例如 26直接转化为氨基酸盐酸盐 29。在高温下，通过用浓盐酸进行长时间反应，可完成酯 26水解。例如，该反应可在8M盐酸中回流过夜进行。然后冷却反应混合物，真空蒸发，得到氨基酸盐酸盐 29。通式 29的氨基酸盐酸盐对应于其中r和s均为1的通式 2A的氨基酸盐酸盐，其可直接用于反应流程A中所述的酰胺键偶联步骤，生成本发明的结构式I化合物。

流程F

和

反应流程G说明合成对映体纯的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一个优选的方法。在该合成方法中，先用手性助剂例如(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮( 30)衍生出取代的通式 29的肉桂酸。通过起始活化酸，用式 29的肉桂酸使手性助剂 30酰化，提供混合酐。通常，在碱例如三乙胺的存在下、在合适的质子惰性溶剂例如THF中，使通式29酸与酰氯例如新戊酰氯反应。在氯化锂、胺碱例如三乙胺存在下、在溶剂例如THF中，通过与噁唑烷酮 30应，将中间体肉桂酰-新戊酰酐转化为产物 31，反应在-20℃至室温的温度下进行1-24小时。或者，在低温例如-78℃下，可用强碱例如正丁基锂在THF中使噁唑烷酮 30脱质子(deprotonated)，然后与从酸 29和酰氯如上述新戊酰氯得到的混合酐反应。然后按与反应流程F中所述类似的方法，使用这些方法中的任一方法制备的通式 31肉桂酰噁唑烷酮与甲亚胺内鎓盐前体 25反应，反应产物是通式 33和 34所示的取代的吡咯烷。产物 33和 34是彼此的非对映体，因此可通过标准方法例如重结晶或通过固体载体例如硅胶上的液体层析分离。如以上论述的那样，如果在反应流程G的第一个步骤中使用通式 29的肉桂酸反式异构体，那么生成取代的肉桂酰噁唑烷酮 31的反式异构体。如果然后使这种反式肉桂酰噁唑烷酮与式 25的甲亚胺内鎓盐前体经历甲亚胺内鎓盐环加成反应，则产物为与 33和 34有关的非对映反式二取代的吡咯烷。

                      流程G

和

反应流程F和G所示的甲亚胺内鎓盐环加成反应通常用市售获得的甲亚胺内鎓盐前体N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-苄胺( 25，R¹＝-CH₂Ph)进行。当欲选择结构式I的标题化合物的R¹取代基为非苄基基团时，通常优选从该点上的取代的吡咯烷化合物除去苄基，然后用更容易除去的保护基团例如N-BOC基团置换。反应流程H说明使用通用式 32的3，4-二取代的吡咯烷的方法。除去通式 32化合物的N-苄基的优选方法取决于R³取代基的特性。如果这些取代基不受氢化条件的影响，那么在溶剂例如乙醇中、在氢气或授氢体例如甲酸的存在下，可用披钯碳催化剂氢解除去N-苄基。有时可以优选取代基R³中的一个为卤素或在氢化条件下有活性的、以上定义的另一个取代基。在这些情况下，在室温至110℃的温度下、在惰性溶剂例如甲苯中，使通式 32化合物与氯代甲酸1-氯乙基酯反应(Olafson，R.A.等J.Org.Chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，在甲醇中加热残余物15-60分钟，产物是脱苄基的通式 35的吡咯烷。然后在碱和合适的溶剂的存在下，用BOC酐将得到的吡咯烷 35保护为其氨基甲酸叔丁基酯( 36)。例如该反应可如反应流程H所示，在氯仿和碳酸氢钠水溶液的两相混合物中完成。

下一步从反应流程H底部所示的通式 36的吡咯烷中水解噁唑烷酮手性助剂。用从氢氧化锂和30％过氧化氢水溶液原位生成的氢过氧化锂完成该水解反应。该反应通常在溶剂系统例如THF水溶液中进行，反应在0℃至室温的温度下进行1-6小时。得到的通式 37的羧酸对应于其中r和s均为1的通式2的羧酸。用反应流程A中提供的方法，然后使通式 37化合物转化为本发明结构式I的化合物。

                          流程H

如先前在反应流程D论述中指出的那样，有时在合成的初期阶段，优选将R¹取代基加入到取代的通式 37的吡咯烷上，例如当需要R¹为叔丁基时。在这样的情况下，在反应流程F和G中所述的环加成反应中，使用具有需要的R¹取代基的甲亚胺内鎓盐前体( 25)是可行的。反应流程I说明从通式 18的胺开始，制备式 25的甲亚胺前体。在高温下、无需溶剂，式 18的胺与氯甲基三甲基硅烷反应，得到通式 38的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。随后在甲醇和碱例如碳酸钾的存在下，使 38与甲醛水溶液反应，提供通用内鎓盐前体 25，它可在上述环加成反应使用。

                       流程I

可按照流程1、2或3，用适当的原料制备其中t＝1或3的通式1化合物。例如，为制备其中t＝3的通式1化合物，可用假石榴碱替代流程1中的化合物1-1。

提供以下中间体和实施例说明本发明，但其不以任何方式限制本发明范围。

按流程F中所述制备本发明结构式I化合物通用方法，按流程J所述制备中间体1-10。

                         制备中间体1

(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸盐酸盐(1-10)

步骤A：制备N-叔-丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺

在200℃下、厚壁玻璃管中，加热叔丁胺(18.0mL，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmol)的混合物过夜。冷却至环境温度后，将反应混合物倾入1N NaOH中，然后用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空蒸发挥发物。蒸馏(常压下；-135℃)残余物液体，得到无色液体状标题化合物。

步骤B：制备N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺

在0℃(冰冷却)下、约30分钟内，通过均压加料漏斗将来自步骤A的N-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(8.47g，53.1mmol)滴加至搅拌的甲醛水溶液(5.98mL 37％(重量)水溶液，79.7mmol)中。45分钟后，加入甲醇(6.45mL，159.3mmol)，得到的溶液用碳酸钾饱和。剧烈搅拌约5h后，除去水相。有机相用碳酸钾饱和，然后搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，然后用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)，真空蒸发挥发物。蒸馏(高真空下；～70℃)残余物液体，得到无色液体标题化合物。

步骤C：制备(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯和 (3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯

在环境温度下，将三氟乙酸(116μL，1.51mmol)加入来自步骤B的N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中。18h后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩。通过正相介质加压硅胶液相色谱(梯度洗脱；0-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱液)纯化残余物，得到无色液体状外消旋标题化合物。用制备手性高效液相色谱CHIRALPAK AD Phase(5％异丙醇/庚烷作为洗脱液)将该外消旋标题化合物拆分为其对映体组分，按顺序洗脱，得到：无色油状的标题化合物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯对映体，随后得到无色油状的标题化合物(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯对映体。

步骤D：制备(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸盐酸盐 (1-10)

在室温下，搅拌步骤C的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯对映体(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅烷醇酸钾(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23mL)中的混合物过夜。然后加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，蒸发挥发物，在以下详细的实施例制备中，固体残余物1-10无需进一步纯化而使用。

或者，(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸( 1-10)可按流程I的方法制备：

                        流程I

步骤A：将(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂戊环(oxazaborolidine)(131mL，1M的甲苯溶液)、硼烷-N，N-二乙基苯胺(46.36L)的MTBE溶液(10L)加热至38-42℃，然后在10hr内，加入2-氯-2′，4′-二氟-苯乙酮 I-1(4891g)的MTBE溶液(16L)。在40℃下，搅拌该均相溶液1小时，然后冷却至18℃，搅拌过夜。在60min内，加入甲醇(2.3L)，同时冷却保持温度＜20℃。搅拌反应混合物30min，然后在30min内，加入5.0N HCl水溶液(10L)，同时冷却保持温度在22-25℃。搅拌30min后，分离各相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，然后真空浓缩，得到化合物 I-2溶液。

步骤B：用甲醇(5L)稀释来自步骤A的化合物 I-2的MTBE溶液(5040g，98％重量，25.67mol)，然后加入叔丁胺(25L)。冷却该混合物至25℃，加入NaOH固体颗粒(1048g)，搅拌得到的反应混合物，升温至回流。回流12-20hr后，真空浓缩混合物至1/3体积，然后加入水(5L)和MTBE(20L)。分离各相，水相用MTBE再萃取(2×2L)。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液(1L)洗涤，然后真空浓缩。加入庚烷(40L)，继续浓缩至20L体积。加热混合物至～90℃，以溶解所有的固体，然后冷却至22℃结晶4hr。冷却混合物至0℃，搅拌12-15hr，然后过滤。得到的滤液用冷庚烷(2×5L)洗涤，然后在35℃下真空干燥，得到化合物 I-3。

步骤C：在氮气氛下，加热化合物 I-3(5.205kg，99.9％，22.68mol)和丙烯腈(26.9L，408mol)的混合物至回流(～77℃)。加热20h(～90％转化)后，各加入1当量的乙醇(1.32L，22.68mol)和甲酰胺(0.9L，22.68mol)，继续加热12h。冷却至22℃后，蒸馏(在20-22℃釜温下，80-90托)浓缩溶液至12L，得到的残余物用乙酸异丙基酯(22L)稀释，再浓缩(在22-27℃釜温下，55-75托)。将该过程重复一次。残余物然后用乙酸异丙基酯稀释至总体积34L，上清液用10-15μm孔隙率滤器过滤。滤饼用乙酸异丙基酯洗涤，滤液用总共24L乙酸异丙基酯稀释。合并的滤液(～54L)用水(31.2L)、乙酸(52mL，4mol％)和饱和盐水(3.1L)组成的溶液洗涤，然后用12％NaCl水溶液洗涤(2×34L)。浓缩(15-45托，5-29℃)有机层至～15L体积，然后用5×6L正庚烷冲洗，在此期间产物结晶。浆状物用正庚烷稀释至23L体积，在0-5℃下，搅拌1-3天直至达到10g/18L浓度，然后过滤，用冷(5℃)正庚烷(14L)洗涤。在20℃下，湿滤饼在氮气吹扫下真空干燥，得到化合物 I-4。

步骤D：将化合物 I-4(5.73kg，99.9％，20.28mol)的无水THF溶液(31.3L)冷却至-20℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79kg，21.29mol)。在1.5h内，缓慢加入LiHMDS(1.35M的THF溶液；31.5L，42.58mol)，同时保持反应温度-15℃。在-15℃下搅拌2h后，反应混合物在＜15℃下，用水(50.6L)猝灭，然后在20℃下，用正庚烷(40.5L)萃取。有机层用10％NaCl水溶液(52L)洗涤，然后用3N HCl溶液萃取(40.6L，121.8mol)，同时冷却保持温度＜35℃。用50％NaOH水溶液(6.13L，116.1mol)将水层(58L)调至pH 11-12，然后用正庚烷(54L)萃取。有机相用10％NaCl水溶液(26L)洗涤一次，在步骤E中使用得到的含化合物 I-5的庚烷溶液。

步骤E：将来自步骤D的化合物 I-5(4.88kg，18.46mol)的正庚烷(～65L总量)溶液的溶剂转换至(was solvent-switched to)乙醇(～20.6L总量。在2min内，边搅拌，边向该溶液中加入50％NaOH水溶液(2.7L，51.15mol)。加入NaOH后，将混合物的温度从16℃升至34℃。然后在氮气下，加热混合物至回流(78-80℃)保持5-6h。冷却至20℃后，溶液用乙醇(25.4L)和甲醇(40.6L)稀释。然后冷却溶液至12℃；用96％H₂SO₄(1.42L，25.6mol)调节pH至表观pH 6.8，同时保持温度在～20℃。通过Solka-Floc垫(5kg)和无水Na₂SO₄粉末(4kg)过滤硫酸钠浆状物，然后用1∶1EtOH∶MeOH(20L)洗涤。过滤滤液，浓缩，转换溶剂至2-丙醇溶液(～15L体积)。加热回流(～80℃)得到的浆状物2h，然后冷却至16℃。在5h内，将MTBE(30.4L，相对于IPA 3体积)加入混合物中。在16-17℃下，搅拌3天，过滤得到的浆状物，用12L 1∶3 IPA∶MTBE洗涤。在50℃下，在氮气吹扫下，真空(150托)干燥固体，得到化合物( I-10)。

                    制备中间体2

(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸(1-12)

(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸( 1-12)也按照所述制备中间体1的通用方法，由合适的原料制备。

或者，(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸( 1-12)可按流程J的方法制备：

                       流程J

步骤A：在50℃下，加热化合物 I-3(24g，0.105mol)、4-溴丁腈(42g，0.28mole，2.7当量)、K₂CO₃(22g，0.16mol，1.52当量)和DMF(70mL)的混合物64hr。反应用水(500mL)猝灭，用乙醚萃取(2×250mL)。醚层用1N HCl(2×125mL)萃取，得到的水层用己烷(2×100mL)萃取。然后水层用5N NaOH变为碱性，然后用乙醚(2×250mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。层析(硅胶，9/1己烷/THF，然后4∶1己烷/THF)残余物，得到无色油状化合物 J-1。

步骤B：将化合物 J-1(50g，0.169mol)溶于THF(500mL)，然后将该溶液冷却至-15℃。加入氯代磷酸二乙酯(25mL，1.74mol，1.03当量)，随后滴加1M LiHMDS的THF溶液(350mL，2.07当量)。在100分钟内，加入LiHMDS，同时保持反应温度在-12℃至-15℃之间。让反应缓慢升温至室温，过夜陈化。反应用水猝灭，然后用乙醚萃取两次。醚层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物 J-2。

步骤C：将化合物 J-2溶于乙醇(150mL)，加入50％NaOH(24mL)，然后回流混合物5小时。在其固化的时间点，用12N HCl(60mL)酸化反应物。该物质用乙醇(50mL)和甲醇(200mL)稀释，过滤。滤饼用乙醇洗涤，浓缩滤液，然后用异丙醇(500mL)冲洗。加入额外的异丙醇，浓缩混合物至约300mL。过滤浆状物，得到的滤饼用异丙醇洗涤。合并固体饼，得到化合物 J-3。

步骤D：将化合物 J-3溶于甲醇(1L)，用HCl气体饱和。回流该溶液72hr，然后浓缩，再在乙醚和饱和NaHCO₃溶液之间分配。醚层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到化合物 J-4。通过用HCl/MeOH类似处理以上滤液，随后层析(硅胶90/10/1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)，得到另外一份化合物 J-4。

步骤E：将化合物 J-4溶于6N HCl(300mL)，然后回流该溶液3hr。然后浓缩该溶液，将得到的残余物溶于水，再浓缩。残余物然后用异丙醇(2×300mL)和乙酸乙酯(2×500mL)冲洗。在室温下搅拌得到的浆状物1hr，然后过滤。得到的固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到化合物 1-12。

                       流程1

                      实施例1

N-(叔丁基)-8-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}- 3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(1-11)

步骤A： 制备3-(甲氧基亚甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1- 2)

在0℃下，向N-乙酯基-4-托品酮( 1-1)(8.00g，40.6mmol，Acros)和氯化(甲氧基甲基)三苯膦鎓(16.7g，48.7mmol)的THF溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(48.7mL，48.7mmol，1.0N的THF溶液)。在室温下搅拌过夜后，通过旋转蒸发除去溶剂。混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗残余物。该粗残余物通过快速硅胶层析(梯度洗脱；0-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到无色油状( 1-2)。

步骤B： 制备3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-3)

在室温下，将3-(甲氧基亚甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯( 1-2)(2.31g，10.3mmol)加入HCl水溶液(10.3mL，61.5mmol，6.0N的水溶液)和四氢呋喃(40.0mL)的混合物中。搅拌该混合物3h，然后用水猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到无色油状( 1-3)。

步骤C： 制备8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-4)

用5％NaH₂PO₄水溶液(35.3mL，14.8mmol，0.42N的水溶液)稀释3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯( 1-3)(1.84g，8.71mmol)的t-BuOH溶液(50.0mL)。在室温下，边剧烈搅拌，边加入1.0M KMnO₄水溶液(52.3mL，52.3mmol)。搅拌混合物10分钟，然后用饱和Na₂SO₃水溶液猝灭。得到的化合物的pH用冷的稀HCl(0℃)调至3以溶解胶体MnO₂。然后混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到( 1-4)白色固体。

步骤D： 制备8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-环己-2-烯-1-基酯， 8-乙基酯(1-5)

向8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸( 1-4)(1.88g，8.27mmol)的二氯甲烷溶液(30.0mL)中加入2-环己烯-1-醇(0.812g，8.27mmol，Aldrich)、EDC(2.38g，12.4mmol)和DMAP(0.100g)。在室温下搅拌混合物过夜，用EtOAc(200mL)猝灭。有机溶液用5％HCl水溶液(100mL)、NaHCO₃(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到无色油状( 1-5)。

步骤E： 制备3-环己-2-烯-1-基-8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-甲酸(1-6)

在0℃下，向二异丙基胺(0.471g，4.65mmol)的无水THF溶液(10.0mL)中加入n-BuLi(2.91mL，4.65mmol，1.6N THF溶液)。在该温度下搅拌该混合物15分钟，冷却至-78℃，随后加入8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-环己-2-烯-1-基酯，8-乙酯( 1-5)(1.30g，4.23mmol)的THF溶液(5.0mL)。在-78℃下搅拌30min，加入TMSCl(0.459g，4.23mmol)，在-78℃下搅拌得到的溶液1h。让混合物升温至室温，然后在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将2N HCl水溶液(10mL)加入混合物中。继续搅拌混合物5分钟，然后在Et₂O(50mL)和2N HCl水溶液之间分配。有机相用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗残余物。该粗残余物通过通过快速硅胶层析(梯度洗脱；10％-50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到( 1-6)白色固体。

步骤F： 制备3-环己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸 (1-7)

向3-环己-2-烯-1-基-8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸( 1-6)(1.86g，6.05mmol)的MeOH溶液(20.0mL)中加入PtO₂(68.7mg，0.30mmol)，在氢气氛(50psi)下，将悬浮液放置在振动器上过夜。滤除固体，用MeOH洗涤；浓缩得到的溶液，得到( 1-7)白色固体。

步骤G： 制备3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷- 8-甲酸乙酯(1-8)

向3-环己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸( 1-7)(1.50g，4.85mmol)的CHCl₃溶液(60.0mL)中缓慢加入草酰氯(2.67mL，5.33mmol，2.0N)，随后加入DMF催化剂(3滴)。发泡停止后，搅拌混合物30min，然后真空除去溶剂。向该混合物中加入t-BuNH₂(5.32g，72.7mmol)，使得到的悬浮液升温至80℃过夜。真空除去溶剂；用1N HCl猝灭反应，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩，得到粗残余物。该粗残余物通过通过快速硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)，得到( 1-8)白色固体。

步骤H： 制备3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-环己基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基 碘(1-9)

向3-[(叔丁氨基)羰基]-3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(1-8)(1.00g，2.74mmol)的DCM溶液(20.0mL)中缓慢加入碘代三甲基硅烷(2.20g，11.0mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，固体用乙醚洗涤(2×5mL)，得到( 1-9)黄色固体。

步骤I： 制备N-(叔丁基)-8-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(1- 11)

向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)(0.150g，0.357mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中加入3-[(叔丁氨基)羰基]-3-环己基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘( 1-9)(0.101g，0.357mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.163g，0.428mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，0.058g，0.428mmol)和NMM(0.108g，1.07mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩。得到的粗产物通过高效液相色谱(梯度洗脱，15％-95％乙腈/水为洗脱液)纯化，随后加入1N HCl的乙醚溶液，得到( 1-11)白色固体(m/s(ES)558(MH⁺))。

                      实施例2

氯化(3R，4R)-1-叔丁基-4-({3-[(叔-丁基氨基)羰基]-3-环己基-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(1-13)

步骤A： 制备氯化(3R，4R)-1-叔丁基-4-({3-[(叔丁基氨基)羰基]-3-环己 基-8-氯杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓 (1-13)

向3-[(叔丁氨基)羰基]-3-环己基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘( 1-9)(42.0mg，0.100mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中加入(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸( 1-12)(35.7mg，0.120mmol)、HOBt(16.2mg，0.120mmol)、EDC(23.0mg，0.120mmol)和DIEA(38.8mg，0.300mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的萃取液用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩。通过高效液相色谱(梯度洗脱，15％-95％乙腈/水为洗脱液)纯化粗产物，然后加入1N HCl的乙醚溶液，得到( 1-13)白色固体(m/z(ES)572(MH)⁺)

                       流程2

实施例3

(3S，4R)-3-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯茎基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基)羟基]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐(2-11)

步骤A： 制备3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8- 甲酸乙酯(2-2)

在-78℃下，向N-乙酯基-4-托品酮( 2-1)(15.0g，76.1mmol)的150mL无水四氢呋喃溶液中缓慢加入KN(TMS)₂(182mL，0.5mL的甲苯溶液)。在-78℃下搅拌该溶液30分钟，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(32.6g，91.3mmol)的150mL无水四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌该混合物2h，然后用饱和氯化铵水溶液(150mL)猝灭。真空除去四氢呋喃后，然后水层用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的EtOAc层用1N KOH(150ml)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(梯度洗脱；0-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到无色油状(2-2)。

步骤B： 制备3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-3)

将剧烈搅拌的3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯( 2-2)(24.0g，72.8mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron(20.4g，80.2mmol)、乙酸钾(21.5g，219mmol)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.98g 1∶1与二氯甲烷的络合物，3.64mmol)的二甲亚砜(无水，500mL)悬浮液通过三个真空/氮气进入循环脱气，然后在80℃下加热约15h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾入水/盐水(1∶1)混合物中，然后通过Celite过滤，用乙酸乙酯洗脱。分离滤液，水相用乙酸乙酯再萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水MgSO₄)，过滤，然后真空浓缩。粗产物通过HPLC(梯度洗脱，0-20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到( 2-3)白色固体。

步骤C： 制备三氟甲磺酸4-氯-2-丙酰基苯基酯(2-5)

向5′-氯-2′-羟基苯基·乙基酮( 2-4)(14.0g，75.8mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.93g，7.58mmol)，然后冷却该溶液至-78℃。加入三乙胺(12.5mL，89.5mmol)，随后在30分钟内滴加三氟甲磺酸酐(25.0g，88.7mmol)(保持反应温度低于-70℃，在-78℃下搅拌3h。将混合物倾入冰冷却的水中，用EtOAc稀释；分离各层，水层用2×100mL EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(梯度洗脱；0-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到无色油状( 2-5)。

步骤D： 制备3-(4-氯-2-丙酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸 乙酯(2-6)

向三氟甲磺酸4-氯-2-丙酰基苯基酯( 2-5)(21.0g，66.3mmol)、无水乙醇(120mL)、甲苯(120mL)和2M碳酸钠水溶液(100mL)的混合物中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基(dioxaborolan-2-yl))-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯(2-3)(20.3g，66.3mmol)。将该混合物抽真空，用氮气充气三次。加入四(三苯基膦)合钯(O)(7.69g，6.63mmol)后，在75℃下加热混合物1h，TLC证实无三氟甲磺酸酯存在。冷却至室温后，将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(3×250mL)。合并的有机层用盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到无色油状( 2-6)。

步骤E： 制备3-(4-氯-2-丙酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙 酯(2-7)

在1氢气压、室温下，振摇3-(4-氯-2-丙酰苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸乙酯( 2-6)(1.50g，4.31mmol)的乙醇10mL和乙酸10mL的溶液和氧化铂(980mg，0.431mmol，分批加入)60h。通过Celite垫过滤固体，用乙醇冲洗。浓缩乙醇溶液，得到无色油状( 2-7)。

步骤F： 制备3-[4-氯-2-(1-羟丙基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸 乙酯(2-8)

向(S)(-)-α，α-dephenyl-2-吡咯烷甲醇(0.724g，2.86mmol)的无水四氢呋喃溶液(25mL)中一次性加入硼酸三甲酯(0.446g，4.29mmol)，然后在室温下搅拌1h。在1h内滴加硼烷甲硫醚络合物(7.15mL，14.3mmol，2.0M的THF溶液)。然后用冰浴冷却混合物至0℃，在3h内，滴加3-(4-氯-2-丙酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯( 2-7)(5.00g，14.9mmol)的无水四氢呋喃溶液15mL(保持反应温度低于4℃)。使反应混合物缓慢升温至室温，然后搅拌过夜。反应结束后，边搅拌，边将混合物分批加到2N HCl(125mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离各层，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(5％ethyl acetone/二氯甲烷为洗脱液)纯化，得到无色油状( 2-8)。

步骤G： 制备3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-甲酸乙酯(2-9)

向3-[4-氯-2-(1-羟基丙基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯( 2-8)(2.25g，6.39mmol)的乙腈溶液(100mL)中加入在50mL乙腈中的浓H₂SO₄(5.11mL，95.9mmol)。在60℃下搅拌混合物1h，用1NNaOH(200mL)猝灭，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过快速硅胶层析(二氯甲烷∶MeOH∶30％NH₄OH的9∶1∶0.1混合物为洗脱液)纯化，得到( 2-9)白色固体。

步骤H： 制备3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓双环[3.2.1]辛 基碘(2-10)

向3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2-9)(0.200g，0.51mmol)的DCM溶液(5.0mL)中缓慢加入碘代三甲基硅烷(0.360mL，2.55mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。反应结束后，真空除去溶剂，固体用乙醚洗涤(2×5mL)，得到( 2-10)黄色固体。

步骤I： 制备(3S，4R)-3-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓 三氟乙酸盐(2-11)

向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸( 1-10)(0.144g，0.508mmol)的二氯甲烷溶液(10.0mL)中加入3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘( 2-10)(0.228g，0.508mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.232g，0.610mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，0.083g，0.610mmol)和NMM(0.514g，5.08mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。通过高效液相色谱(15％-95％乙腈/水为洗脱液)纯化粗残余物、分离异构体物，得到( 2-11)白色固体(m/z(ES)586(MH⁺))。

                     实施例4

氯化(3R，4R)-4-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶鎓(2-12)

步骤A： 制备氯化(3R，4R)-4-[(3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌 啶鎓(2-12)

向3-{2-[1-(乙酰氨基)丙基]-4-氯苯基}-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘( 2-10)(46.8mg，0.115mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加入(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-甲酸( 1-12)(34.0mg，0.115mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，52.1mg，0.138mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，19.0mg，0.138mmol)和NMM(35.0g，0.345mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取(3×20mL)。萃取液用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，浓缩。通过制备-TLC(用10％甲醇/二氯甲烷流动相展开)纯化粗残余物，通过高效液相色谱(梯度洗脱：15％-95％乙腈/水为洗脱液)分离异构体，然后加入1N HCl的乙醚溶液，得到( 2-12)白色固体(m/z(ES)600(MH⁺))。

                       流程3

                      实施例5

步骤A： 制备3-羧基-3-环己基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘(3-1)

向3-环己基-8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1-7)(2.50g，8.08mmol)的80mL氯仿溶液中滴加碘代三甲基硅烷(4.75mL，16.8mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后升温至50℃2小时。反应结束后，真空除去挥发物，得到( 3-1)黄色固体。

步骤B： 制备8-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲 酸(3-2)

向3-羧基-3-环己基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘( 3-1)(2.74g，8.08mmol)的二氧六环溶液30mL中加入30mL 1.2N NaOH水溶液，随后加入二碳酸二(叔丁基)酯(3.00g，13.7mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，真空除去挥发物。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用1N HCl水溶液(40mol)猝灭。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到( 3-2)白色固体。

步骤C： 制备3-环己基-3-(羟基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔 丁基酯(3-3)

在室温下，向8-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(3-2)(1.47g，4.35mmol)的50mL无水四氢呋喃溶液中滴加硼烷-甲硫醚复合物(borane-methyl sulfide complex)(8.70mL，17.4mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)。在50℃下搅拌该混合物48小时，然后真空除去挥发物。粗残余物通过快速硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到( 3-3)白色固体。

步骤D： 制备3-环己基-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-4)

向3-环己基-3-(羟基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯( 3-3)(0.870g，2.69mmol)的二氯甲烷溶液中加入二异丙胺(0.562mL，3.23mmol)、二甲氨基吡啶(32.5mg，0.269mmol)和甲磺酰氯(0.229mL，2.97mmol)。在室温下搅拌该混合物4小时，然后用二氯甲烷稀释，用水、饱和NaHCO₃水溶液和1N HCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到无色油状( 3-4)。

步骤E： 制备3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲 酸叔丁基酯(3-5)

向3-环己基-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(3-4)(1.01g，2.69mmol)的50mLDMF溶液中加入硫代甲醇钠(sodium thiomethoxide)(0.943g，13.5mmol)。在60℃下搅拌该混合物3天。冷却至室温后，加入200mL乙醚。过滤固体，滤液用水洗涤三次。有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到澄清黄色油状( 3-5)。

步骤F： 制备3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘(3-6)

向4.0N HCl的二氧六环溶液(20.0mL)中加入3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯( 3-5)(0.870g，2.46mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后真空除去挥发物，得到( 3-6)灰白色固体。

步骤G： 制备氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3- 7)

向(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)(0.170g，0.601mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)至加入3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮鎓双环[3.2.1]辛基碘(3-6)(0.174g，0.601mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.173g，0.901mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT，0.082g，0.603mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.601mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机相经无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。粗残余物通过制备TLC(90％二氯甲烷，9％甲醇，1％的40％NH₄OH水溶液为洗脱液)纯化，随后加入1当量HCl的乙醚溶液，得到( 3-7)白色固体(m/z(ES)519(MH⁺))。

                      实施例6

步骤A： 制备氯化(3R，4R)-1-叔-丁基-3-({3-环己基-3-[(甲基亚磺酰基) 甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯 烷鎓(3-8)

向氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-环己基-3-[(甲硫基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3-7)(0.150g，0.270mmol)的乙醇溶液(6.0mL)中加入NaIO₄(0.1714g，0.813mmol)的水溶液6.0mL。在室温下搅拌该混合物50min。过滤固体，浓缩滤液，然后用二氯甲烷稀释，用饱和Na₂SO₃水溶液洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，随后加入1当量HCl的乙醚溶液，得到( 3-8)白色固体(m/z(ES)534(MH⁺))。

                      实施例7

步骤A： 制备氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-环己基-3-[(甲磺酰基)甲基]- 8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓(3- 9)

向氯化(3R，4R)-1-叔丁基-3-({3-环己基-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷鎓( 3-8)(50mg，0.090mmol)的乙醇溶液(2.0mL)中加入oxone(276mg，0.451mmol)的2.0mL水溶液。在室温下搅拌该混合物40min。过滤固体，浓缩滤液，然后用二氯甲烷稀释，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，随后加入1当量HCl的乙醚溶液，得到( 3-9)白色固体(m/z(ES)551(MH⁺))。

使用适用于肽偶联反应的原料和中间体，包括(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1-10)，按照类似于用于制备化合物 2- 11(实施例3)所述的方法，可制备以下化合物 8-1和 9-1：

                         生物测定

A.结合测定 用膜结合试验鉴定与在小鼠L-或中华仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的克隆人MCRs结合的¹²⁵I-NDP-α-MSH的竟争性抑制剂。

使表达黑皮质素受体的细胞系在含以下组合物中的选择性培养基的T-180瓶中生长：含4.5g L-葡萄糖、25mM Hepes、不含丙酮酸钠、(Gibco/BRI)；100ml 10％加热失活的胎牛血清(Sigma)；10mL10,000单位/mL青霉素&10,000μg/mL链霉素(Gibco/BRI)；10ml 200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1mg/mL遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)的1L Dulbecco′s改良Eagles培养基(DMEM)。使细胞在37℃下、CO₂中生长，控制湿度直至得到需要的细胞密度和细胞数目。

弃去培养基，按10ml/单层加入无酶分解的培养基(SpecialtyMedia Inc.)。在37℃下培养细胞10min或直至当用手拍打烧瓶时细胞脱落。

将采集的细胞放入200mL离心管中，在4℃下，以1000rpm离心10min。弃去上清液，使细胞重悬浮于含有以下组分的5ml/单层膜缓冲制备液：10mM Tris pH 7.2-7.4；4μg/mL亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑酶肽(Sigma)；10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。用电机驱动的杜恩斯匀浆机(Talboy设置40)将细胞搅匀，用10冲程(strokes)、在4℃下以6,000rpm离心该匀浆15min。

将粒状沉淀重悬浮于0.2ml/单层膜缓冲液制剂中，将试样等份放入管中(500-1000μL//管)，然后用液氮迅速冷冻，然后在-80℃下保存。

将测试化合物或未标记的NDP-α-MSH加入100μL膜结合缓冲液至终浓度1μM。该膜结合缓冲液含有：50mM Tris pH 7.2；2mMCaCl₂；1mM MgCl₂；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入含10-40μg膜蛋白的100μl膜结合缓冲液，随后加入100μM ¹²⁵I-NDP-α-MSH至终浓度100pM。短暂搅拌得到的混合物，在室温下培养90-120min，同时振摇。

用使用0.1％聚乙烯亚胺制成的Packard Unifilter 96孔GF/C滤器(Sigma)的Packard微量培养板196过滤器过滤混合物。在室温下，用含有以下组分的滤器洗涤液洗涤(总共10mL/孔，5次)滤器：50mMTris-HCl pH 7.2和20mM NaCl。干燥滤器，然后封底(bottom sealed)，随后向各孔加入50μL Packard Microscint-20。封顶(top was sealed)，用Packard Topcount Microplate Scintillation计数器进行放射性定量。

B.功能测定 开发基于功能细胞的测定，以便将黑皮质素受体激动剂与拮抗剂区分。

通过用无Ca和Mg的磷酸缓冲盐水(14190-136，Life Technologies，Gaithersburg，MD)冲洗，使表达人黑皮质素受体的细胞(例如CHO-或L-细胞或其它真核细胞)(见例如Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol。1997年3月；11(3)：274-80)与组织培养瓶分离，在37℃下，用无酶的解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)培养5min后分离。离心收集细胞，然后使其重悬浮于Earle′s平衡盐溶液(14015-069，LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)和10mM HEPES pH 7.5，5mMMgCl₂、1mM谷氨酰胺和1mg/ml牛血清白蛋白中。记录细胞数目，然后稀释至1至5×10⁶/mL。将磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤加入细胞至0.6mM。

测试化合物用二甲亚砜(DMSO)稀释(10^-5至10^-10M)，将0.1体积的化合物溶液加入0.9体积的细胞悬浮液中；DMSO终浓度为1％。室温培养45min后，通过在100℃下培养5min释放累积的cAMP溶解细胞。

用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP检测测定(RPA556)测量在细胞溶出物的等份试样中的cAMP。将未知化合物导致的cAMP生成量与响应α-MSH生成的cAMP的量比较，α-MSH定义为100％激动剂。EC₅₀定义为与其自身最大刺激水平相比，产生半数最大刺激的化合物浓度。

拮抗剂测定：拮抗剂活性定义为化合物阻断响应α-MSH生成cAMP的能力。按上述制备测试化合物溶液和含细胞的受体悬浮液，并混合；混合物培养15min，然后将EC₅₀剂量(约10nMα-MSH)加入细胞。45min后终止测定，同上定量cAMP。通过比较测试化合物存在时产生的cAMP量和无测试化合物所产生的cAMP量确定抑制百分率。

C.体内食物摄取模式

1) 超重食物摄取黑暗周期(12小时)开始前1小时，给SpragueDawley大鼠脑室内注射测试化合物的50％丙二醇/人工脑脊髓液400nL。用计算机系统确定食物摄取，在该系统中每只大鼠的食物放在计算机监控的天平上。化合物给药后，测量累积食物摄取16h。

2) 食物引起的肥胖小鼠的食物摄取，腹腔给予用高脂肪食物(60％脂肪热量)从4周龄起持续饲养6.5个月的雄性C57/B16J小鼠测试化合物。在8天的时间段内测量食物摄取和体重。测定与肥胖有关的生化参数包括瘦素、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血清葡萄糖水平。

D. 大鼠交配(Ex Copula)测定

使用经手术摘除悬韧带的性成熟雄性Caesarian系SpragueDawley(CD)大鼠(60日龄以上)防止阴茎在交配评价期间退回阴囊。让动物任意饮食，并保持正常的光/暗周期。在光照周期中进行研究。

1) 对仰卧抑制交配反射试验的条件反射该条件反射需要约4天时间。第1天，将动物放入黑暗笼中保持15-30分钟。第2天，将笼中的动物限制在仰卧位置保持15-30分钟。第3天，使限制在仰卧位置的动物的阴囊收缩15-30分钟。第4天，使限制在仰卧位置的动物的阴囊收缩直至出现阴茎反应。有些动物在其完全适应该过程前需要更多几天才有条件反射；在下一步的评价中排除没有反应的动物。进行任何处理或评价后，处理动物以保证正反射增强。

2) 交配反射试验将大鼠轻轻限制在仰卧位置，将其前躯干置于适宜允许头和爪正常梳理的足够大小的圆筒中。对于400-500g大鼠，该圆筒的直径约为8cm。用非粘合材料(vetrap)限制下躯干和后肢。将另外一张有一个阴茎头可以穿过的洞的vetrap系在动物身上，保持阴囊包皮处于收缩位置。会出现阴茎反应，通常称为交配生殖反射器试验。通常阴囊收缩后几分钟内就会自发出现一系列的阴茎勃起。发生正常反射的勃起反应的类型包括伸长、充血、杯状凹陷(cup)和弹性紧绷(flip)。伸长归类为阴茎体的延长。充血是阴茎头膨胀。杯状凹陷定义为其中阴茎头远侧边缘即刻张开形成杯状凹陷的强力勃起。弹性紧绷是指阴茎体背侧屈。

进行基线或载体评价以确定如果动物反应，会如何反应。有些动物在第一次反应前具有较长的传输延迟时间的，而其它动物完全没有反应。在该基线评价期间，记录首次反应传输延迟时间、反应次数和反应类型的反应时间。试验时间设计为首次反应后15分钟。

最少间隔1天的评价后，按20mg/kg。给予这些相同动物测试化合物，评价阴茎反射。所有评价都使用录像方法，以后进行评分。收集数据，用配对双侧t-检验比较基线和/或载体评价与药物处理的评价，对各动物进行分析。用最少4只动物为编组以减少差异。

每项研究都包括阳性参考对照组以确保研究的有效性。可通过多种途径对动物给药，这取决于进行研究的性质。给药途径取包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。

E.雌性性功能障碍模型

雌性性感受性有关的啮齿类动物测定包括脊柱前凸行为模型和直接观察交配活动。还有用于测量雄性和雌性大鼠性高潮的横切麻醉脊柱大鼠的尿道生殖器反射模型。这些和其它已确立的雌性性功能障碍动物模型在McKenna KE等，A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats(一种用于麻醉雄性和雌性大鼠性功能研究的模型)，Am.J.Physiol.(Regulatory IntegrativeComp.Physiol 30)：R1276-R1285，1991；McKenna KE等，ModulationBy Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In FemaleRats(通过外周5-羟色胺调节雌性大鼠性反射阈值).Pharm.Bioch.Behav.，40：151-156，1991；和Takahashi LK等，Dual Estradiol Action InThe Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters(雌二醇对雌性金仓鼠中脑的双向作用和调控社会群体性行为).Brain Res.，359：194-207，1985中有叙述。

测试了本发明代表性化合物，发现它们与黑皮质素-4受体结合。发现这些化合物一般的IC₅₀值小于10μM。还在功能测定中测试了本发明代表性化合物，结果发现通常激活黑皮质素-4受体的EC₅₀小于5μM。

                    药物组合物实施例

作为本发明组合物的口服组合物具体实施方案，将15mg实施例3与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬明胶胶囊的580至590mg总量。

作为本发明化合物的口服组合物的另一个具体实施方案，将10mg实施例4与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬明胶胶囊的580至590mg总量。

作为本发明化合物的口服组合物的另一个具体实施方案，将15mg实施例2与足量乳糖细粉一起配制，提供填充O号硬明胶胶囊的580至590mg总量。

虽然参照其某些优选的实施方案描述和说明本发明，本领域技术人员会认识到可以在其中进行各种改变、修饰和替换，只要不偏离本发明的精神和范围。例如由于接受治疗的哺乳动物对再吸收所致严重骨病反应的改变、或用于上述本发明化合物其它适应症的缘故，可使用上文中列出的非优选的有效剂量。同样，根据和取决于选择的具体活性化合物或是否有药物载体存在、制剂种类和使用的给药模式，出现的具体药物反应可不同，结果中有此类预期变化和差异在预料之中，与本发明的目的和实践一致。因此本发明仅限于随后的权利要求的范围，而且要在合理范围内广义解释这样的权利要求。

Claims (36)

1.一种结构式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中

X和Y独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)C_2-6链烯基、

(4)-(CH₂)_nC_3-8环烷基、

(5)-(CH₂)_n-苯基、

(6)-(CH₂)_n-萘基、

(7)-(CH₂)_n-杂芳基、

(8)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(9)-(CH₂)_nC≡N、

(10)-(CH₂)_nCON(R⁵)₂、

(11)-(CH₂)_nCO₂R⁵、

(12)-(CH₂)_nCOR⁵、

(13)-(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁵、

(14)-(CH₂)_nNR⁵CO₂R⁵、

(15)-(CH₂)_nNR⁵C(O)N(R⁵)₂、

(16)-(CH₂)_nNR⁵SO₂R⁵、

(17)-(CH₂)_nS(O)_pR⁵、

(18)-(CH₂)_nSO₂N(R⁵)₂、

(19)-(CH₂)_nOR⁵、

(20)-(CH₂)_nOC(O)R⁵、

(21)-(CH₂)_nOC(O)OR⁵、

(22)-(CH₂)_nOC(O)N(R⁵)₂、

(23)-(CH₂)_nN(R⁵)₂和

(24)-(CH₂)_nNR⁵SO₂N(R⁵)₂，

其中链烯基、苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹选自

(1)氢、

(2)脒基、

(3)C_1-4烷基亚氨酰基、

(4)C_1-10烷基、

(5)-(CH₂)_n-C_3-7环烷基、

(6)-(CH₂)_n-苯基、

(7)-(CH₂)_n-萘基和

(8)-(CH₂)_n-杂芳基，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R²选自

(1)C_1-6烷基、

(2)苯基、

(3)萘基和

(4)杂芳基，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基、

(7)卤素、

(8)OR⁴、

(9)-(CH₂)_nN(R⁴)₂、

(10)-(CH₂)_nC≡N、

(11)-(CH₂)_nCO₂R⁴、

(12)NO₂、

(13)-(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴、

(14)-(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂、

(15)-(CH₂)_nS(O)_pR⁴、

(16)-(CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(17)-(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴、

(19)-(CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴、

(20)-(CH₂)_nNR⁴C(O)-杂芳基、

(21)-(CH₂)_nC(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(22)-(CH₂)_nC(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(23)O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(24)CF₃、

(25)-CH₂CF₃、

(26)OCF₃和

(27)OCH₂CF₃，

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基以及C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子结合在一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-6烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_n-萘基、

(6)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(7)-(CH₂)_nC_3-7环烷基和

(8)-(CH₂)_nC_3-7双环烷基；

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基以及(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基以及C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-萘基

(5)-(CH₂)_n-杂芳基和

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基；

其中苯基、萘基以及杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的5元至8元单环或双环环系；

R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_nC_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_n-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

r是1或2；

s是0、1或2；

t是1、2或3；

n是0、1或2；和

p是0、1或2。

2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹选自氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_0-1C_3-6环烷基和-(CH₂)_0-1-苯基，其中苯基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R²是苯基或噻吩基，它们任选被独立选自R³的1至3个基团取代。

4.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中R²是任选被独立选自R³的1至3个基团取代的苯基。

5.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_3-8环烷基和

(6)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

6.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐，其中X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_0-1-苯基、

(3)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(4)-(CH₂)_0-1-C_2-8杂环烷基和

(5)-(CH₂)_0-1-C_3-8环烷基，

其中苯基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

7.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中Y选自

(1)C_1-6烷基、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_n-C_3-8环烷基、

(6)-(CH₂)_n-C_2-8杂环烷基、

(7)-(CH₂)_nC(O)N(R⁵)₂、

(8)-(CH₂)_nCO₂R⁵、

(9)-(CH₂)_nS(O)_pR⁵、

(10)-(CH₂)_nOR⁵、

(11)-(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁵和

(12)-(CH₂)_nNR⁵SO₂R⁵，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

8.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐，其中Y选自

(1)C_1-6烷基、

(2)-(CH₂)_0-1-苯基、

(3)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(4)-(CH₂)_0-1-C_3-8环烷基、

(5)-(CH₂)_0-1-C_2-8杂环烷基、

(6)CH₂)_0-1NHC(O)R⁵、

(7)-(CH₂)_0-1CO₂R⁵、

(8)-(CH₂)_0-1C(O)N(R⁵)₂和

(9)-(CH₂)_0-1S(O)_pR⁵

其中苯基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代。

9.权利要求5的化合物，其中R⁶和R⁷是氢。

10.权利要求1的化合物，其中r是1和s是1。

11.权利要求1的化合物，其中r是2，而s是1。

12.标明反式相对立体化学构型的结构式IIa或IIb的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：

或

其中

X选自

(1)氢、

(2)-(CH₂)_n-苯基、

(3)-(CH₂)_n-萘基、

(4)-(CH₂)_n-杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_3-8环烷基和

(6)-(CH₂)_n-C_2-8杂环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

Y选自：

和

其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹是氢、脒基、C_1-4烷基亚氨酰基、C_1-6烷基、C_5-6环烷基、-(CH₂)_0-1苯基、-(CH₂)_0-1杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R²是任选被独立选自R³的1至3个基团取代的苯基或噻吩基；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_n-杂芳基、

(3)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基、

(4)卤素、

(5)OR⁴、

(6)-(CH₂)_nN(R⁴)₂、

(7)-(CH₂)_nC≡N、

(8)-(CH₂)_nCO₂R⁴、

(9)-(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴、

(10)-(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂、

(11)-(CH₂)_nS(O)_pR⁴、

(12)-(CH₂)_nNR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(13)-(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(14)-(CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴

(15)-(CH₂)_nNR⁴CO₂R⁴、

(16)-(CH₂)_nNR⁴C(O)-杂芳基、

(17)-(CH₂)_nC(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_nC(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(19)O(CH₂)_nC(O)N(R⁴)₂、

(20)CF₃、

(21)CH₂CF₃、

(22)OCF₃和

(23)OCH₂CF₃，

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子连接在一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)苯基、

(4)杂芳基、

(5)-(CH₂)_nC_2-8杂环烷基和

(6)C_3-6环烷基，

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_n-苯基、

(4)-(CH₂)_n-萘基、

(5)-(CH₂)_n-杂芳基和

(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的5元至8元单环或双环环系；

R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_nC_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_n-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

r是1或2；

s是0、1或2；

t是1、2或3；

n是0、1或2；和

p是0、1或2。

13.标明反式相对立体化学构型的结构式IIIa或IIIb的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：

或

其中

X选自

(7)氢、

(8)-(CH₂)0_-1-苯基、

(9)-(CH₂)_0-1-萘基、

(10)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(11)-(CH₂)_0-1C_3-8环烷基和

(12)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基，

其中苯基、萘基和杂芳基任选被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中环烷基、杂环烷基和(CH₂)任选被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

Y选自

-CH₂SCH₃，-CH₂S(O)CH₃，-CH₂S(O)₂CH₃，-CH(Et)NHC(O)Me，

               -CH₂CH₂NEt₂，-CH₂CONEt₂，

和

其中苯基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代；

R¹是氢、C_1-4烷基或-(CH₂)_0-1苯基；

每个R³独立选自

(1)C_1-8烷基、

(2)-(CH₂)_0-1-杂芳基、

(3)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基、

(4)卤素、

(5)OR⁴、

(6)-(CH₂)_0-1N(R⁴)₂、

(7)-(CH₂)_0-1C≡N、

(8)-(CH₂)_0-1CO₂R⁴、

(9)-(CH₂)_0-1NR⁴SO₂R⁴、

(10)-(CH₂)_0-1SO₂N(R⁴)₂、

(11)-(CH₂)_0-1S(O)_0-3R⁴、

(12)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)N(R⁴)₂、

(13)-(CH₂)_0-1C(O)N(R⁴)₂、

(14)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)R⁴

(15)-(CH₂)_0-1NR⁴CO₂R⁴、

(16)-(CH₂)_0-1NR⁴C(O)-杂芳基、

(17)-(CH₂)_0-1C(O)NR⁴N(R⁴)₂、

(18)-(CH₂)_0-1C(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴、

(19)O(CH₂)_0-1C(O)N(R⁴)₂、

(20)CF₃、

(21)CH₂CF₃、

(22)OCF₃和

(23)OCH₂CF₃，

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，而其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个取代基取代：卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基，或其中在同一个碳原子上的两个R³取代基与该碳原子连接在一起形成环丙基；

每个R⁴独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)苯基、

(4)杂芳基、

(5)-(CH₂)_0-1C_2-8杂环烷基和

(6)C_3-6环烷基、

其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、双环烷基和(CH₂)未被取代或被独立选自以下的1至3个基团取代：卤素、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基，或两个R⁴基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的4元至8元单环或双环环系；

每个R⁵独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_0-1-苯基、

(4)-(CH₂)_0-1-萘基、

(5)-(CH₂)_0-1-杂芳基和

(6)-(CH₂)_0-1C_3-7环烷基、

其中苯基、萘基和杂芳基未被取代或被独立选自R³的1至3个基团取代，而其中烷基、(CH₂)和环烷基未被取代或被独立选自R³和氧代的1至3个基团取代，或其中两个R⁵基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和-NC_1-4烷基的另外杂原子的5元至8元单环或双环环系；

R⁶和R⁷各自独立选自

(1)氢、

(2)C_1-8烷基、

(3)-(CH₂)_0-1C_3-6环烷基、

(4)-(CH₂)_0-1-芳基、

(5)羟基、

(6)卤素和

(7)氨基；

t是1、2或3；

r是1或2；和

s是0、1或2。

14.权利要求11的化合物，所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

15.权利要求14的化合物，所述化合物是：

或其药学上可接受的盐。

16.权利要求14的化合物，所述化合物是：

或其药学上可接受的盐。

17.权利要求14的化合物，所述化合物是：

或其药学上可接受的盐。

18.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防对激活黑皮质素-4受体有反应的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

19.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防肥胖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

20.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防选自以下的与肥胖有关的病症的方法：饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素抵抗、异常脂血症、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合征、弗赫利希氏综合征、GH-缺乏患者、正常矮个变异、特纳氏综合征、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合征、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风和肾癌、心脏肥大和和左心室肥大，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

21.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

22.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防雄性或雌性性功能障碍的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

23.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防勃起功能障碍的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1的化合物。

24.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

25.权利要求24的药用组合物，所述组合物还包含选自以下的第二种活性成分：胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂。

26.一种在有此需要的哺乳动物中治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求24的组合物。

27.一种在有此需要的哺乳动物中治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括联合给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和V型环-GMP-选择性磷酸二酯酶抑制剂、α₂-肾上腺素能受体拮抗剂或多巴胺能药物。

28.一种在有此需要的哺乳动物中治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求24的组合物。

29.一种在有此需要的哺乳动物中治疗肥胖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求24的组合物。

30.一种在有此需要的哺乳动物中治疗糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括联合给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和胰岛素增敏剂、拟胰岛素药物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药物、β3-肾上腺素受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素CB₁受体拮抗剂或反向激动剂，或黑素浓缩激素受体拮抗剂。

31.权利要求14的化合物，其中所述其药学上可接受的盐是盐酸盐。

32.权利要求14的化合物，其中所述其药学上可接受的盐是三氟乙酸盐。

33.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的人类患者中治疗或预防黑皮质素-4受体介导的疾病的药物中的用途。

34.权利要求33的用途，其中所述黑皮质素-4受体介导的疾病选自肥胖、糖尿病、雄性性功能障碍和雌性性功能障碍。

35.权利要求34的用途，其中所述雄性性功能障碍是雄性勃起功能障碍。

36.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防选自以下与肥胖有关的病症的药物中的用途：饮食过度、暴饮暴食和食欲过盛、高血压、糖尿病、高血胰岛素浓度、胰岛素抵抗、异常脂血症、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、异常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合征、弗赫利希氏综合征、GH-缺乏患者、正常矮个变异、特纳氏综合征、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、性和生殖功能障碍、不育症、性腺功能减退、多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、匹克威克综合征、心血管病、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风和肾癌、心脏肥大和和左心室肥大。