JP2014524438A - インデノピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
直上の実施態様に記載されているように式(I)の化合物を調製すること、そして
式(I)の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、式(I)の化合物の塩を提供すること
を含む、方法に関する。
[式中、Xは、先に記載されたとおりである]で示される化合物をパラジウム触媒と反応させて、式(III)の化合物を提供することを含む、方法に関する。
[式中、Xは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される]で示される化合物を、2−(フェニルスルホニル)ピリジンと反応させて、式(V)の化合物を提供することを含む、方法に関する。
HCl塩の形態の式(I)の化合物を有機溶媒中の脱水剤と接触させて、HCl塩の形態の式(VI)で示される化合物を提供することを含む、方法に関する。
式(IV):
で示される化合物を、2−(フェニルスルホニル)ピリジンと反応させて、式(V):
で示される化合物を提供すること、
式(V)で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式(III):
で示される化合物を提供すること、
式(III)で示される化合物を、塩化水素及び水を含む組成物と接触させて、式(II)の化合物を提供すること、
式(II)の化合物を、遷移金属触媒の存在下で水素と反応させて、式(I)の化合物を提供すること、そして
場合により、式(I)の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、式(I)の化合物の塩を提供すること
[式中、Xは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される]
を含む、方法に関する。
定義:
DBTA=ジベンゾイル−D−酒石酸
DMF=ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
i−PrOH=イソプロパノール
MeOH=メタノール
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラザン
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
POCl3=ホスホリルクロリド
PPh3=トリフェニルホスフィン
P2O5=五酸化リン
SOCl2=塩化チオニル
THF=テトラヒドロフラン
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボキサミド(I)塩のHCl塩を脱水剤と反応させて、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルのHCl塩を提供すること:
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルのHCl塩を塩基と反応させ、続いてジ−ベンゾイル−d−酒石酸と反応させて、(4aR,9aS)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル・1/2 D−DTBAを提供すること:
そして、(4aR,9aS)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル・1/2 D−DTBAを塩基と反応させ、続いて1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸と反応させて、式(C)の化合物を提供すること
を含む、方法に関する。
直上の実施態様に従って調製した式(C)の化合物をアルコール性溶媒に溶解して、第1溶液を提供すること;そして
処理された第1の溶液を、アルコール性溶媒中のHClの第2溶液で処理して、HCl塩の形態の式(C)の化合物を提供すること
を含む、方法に関する。
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(21.6Kg、131.6mol)を反応器に入れ、酢酸と水(3:1 vol:vol)の溶液60Lで処理した。反応器の内容物を混合し、2−クロロピリジン(30.0Kg、264.2mol)で処理した。反応器の内容物を90℃に加熱し、2時間混合した。酢酸/水(3:1 vol:vol)の60L中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(26Kg、158.4mol)のさらなる溶液を、反応器の内容物を90℃に保持しながら、反応器に5時間かけてゆっくりと加えた。反応器の内容物を90℃で約8時間混合し、20℃に冷却し、水(150L)で処理した。反応器の内容物を30分間撹拌し、遠心濾過器を通して濾過した。フィルターケーキを回収し、イソプロパノール(41.4Kg、52.4L)で処理し、60℃で撹拌した。30分後、混合物を10℃に2時間かけて冷却し、10℃で1時間さらに混合した。混合物を濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール(23.70Kg、30L)で洗浄した。フィルターケーキを回収し、50℃で一晩乾燥させて、2−(フェニルスルホニル)ピリジンを得た。収量/収率:42.5Kg、194mol;73%。
3−ヨード−4−メチルベンゾニトリル(3.49Kg;14.4mol)及び2−(フェニルスルホニル)ピリジン(3.0Kg、13.7mol)が入った反応器を、窒素でパージした。次に反応器にジメチルホルムアミド(17.38L)を入れ、室温で30分間撹拌し、次に10℃に冷却した。内部温度を20℃未満に保持しながら、反応器の内容物を、テトラヒドロフラン(27.4リットル)中のNaHMDS(ヘキサメチルジシラザンナトリウム)の1M 溶液で2時間かけて滴下処理した。次に、内部温度を20℃未満に保持しながら、反応混合物を酢酸(783mL)で処理した。反応混合物を80℃に加熱し、THFを蒸留により除去した。次に反応器の内容物を25℃に冷却し、水(13.69L)で30分間かけて処理し、メチル−テトラヒドロフラン(MeTHF)(27.3L)で処理し、15分間撹拌した。得られた有機相を回収し、水(2×6.85L)で洗浄し、撹拌可能な最小容量まで濃縮した。次に濃縮した混合物をアセトニトリル(27.4L)で処理し、減圧下で撹拌可能な最小容量まで濃縮した。アセトニトリル処理及び濃縮を2回繰り返した。次に得られた濃縮混合物を、乾燥アセトニトリル(8.75L)及び臭化ベンジル(2.57Kg、15.5mol)で処理し、80℃に加熱し、約18時間混合し、25℃に冷却した。混合物をMeTHF(8.75L)で処理し、約1時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキをMeTHFですすぎ、約50℃で約18時間乾燥させて、1−ベンジル−2−(3−ヨード−4−シアノ−フェニル)メチル)ピリジニウムブロミドを得た。収量/収率:5.05Kg、10.28mol;75%。
DMF(8.09Kg)中のPd2(dba)3(0.64Kg、0.70mol)の溶液は、DMFを反応器に入れ、それを窒素で少なくとも15分間スパージすることにより調製した。次にPd2dba3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))を撹拌しながら反応器に入れ、得られた溶液を窒素で少なくとも15分間スパージした。
1,4−ジオキサン(167L)中の4aH−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−ベンジル−6−カルボニトリル(III)(18.78Kg、66.5mol)の撹拌した混合物を、水(3.6L)で処理し、続いて40℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にてHClガス(24.2Kg、663mol)で処理した。次に混合物を45℃に加熱し、24時間撹拌し、減圧下で濃縮し、40℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にて水(36.6L)で処理した。溶液が形成されるまで、得られたスラリーを40℃でさらに混合した。次に40℃のバッチ温度を保持するのに十分な流速にて、反応器の内容物を20%NaOH溶液(20Kg)で処理し、続いて水(97Kg)で1時間かけて処理した。得られたスラリーを20℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキを水(2×20L)ですすぎ、40℃で約18時間乾燥させて、4aH−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−ベンジル−6−カルボキサミド(II)を得た。収量/収率:21.05Kg、62.51mol;94%。
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボキサミド(I)の調製
反応器に、10%Pd/C(3.52Kg、50%湿潤)、Na2CO3(0.707Kg)、4aH−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−ベンジル−6−カルボキサミド(8Kg、26.7mol)及びMeOH(66L)を入れた。得られた混合物を撹拌し、H2で3回不活性化した。次に反応器をH2で200psiに加圧し、内容物を80℃に加熱し、80℃で20時間混合し、20℃に冷却した。次に、N2圧を用い、混合物をCelite-545が予め充填された密閉フィルターを通して周囲温度で濾過した。水素化反応器をMeOH(3×18L)ですすぎ、MeOHのすすぎ液を、Celilteフィルターを通して濾過した。次に合わせたMeOHの濾液内容物を、初期容量の約10%まで減圧下で濃縮した。得られた残留物をイソプロパノール(50L)で処理し、約10Lまで減圧下で濃縮した。残留物を25℃に冷却し、MeOH 20Lで処理し、50〜55℃に加熱して、遊離塩基形態の2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボキサミド(I)を得た。
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル、塩酸塩の調製
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボキサミド(I)、塩酸塩(7.5Kg、25.2mol)とジオキサン(15L)との混合物を、25℃で30分間撹拌し、POCl3(7.77Kg、50.4mol)で処理した。混合物を80℃に1時間かけて加熱し、80℃で2時間維持した。混合物を20〜25℃に冷却し、ジオキサン(30L)中の水(1.376L、75.6mol)の溶液で約30分間かけて処理し、30分間撹拌し、さらなる水(1.376L、75.6mol)で処理した。得られたスラリーを25℃で約18時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキを1,4−ジオキサン中の1%H2O 3.0Lで少しずつ洗浄し、約50℃で約18時間乾燥させて、塩酸塩の形態の2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(III)を得た。収量/収率:4.73Kg、20.16mol;80%。
2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル、塩酸塩(6.22Kg、26.5mol)、水(10L)、MeTHF(31L)及び50%NaOH(水7リットル中4.4Kg)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。得られた有機相を回収し、10%NaOH溶液(50%NaOH 4.25Kg+H2O 17.2L)で洗浄し、10%NaCl溶液(50%NaCl 1.42Kg+H2O 14L)で洗浄した。有機相を濃縮し、アセトニトリル(25L)で処理し、50℃に加熱し、アセトニトリル(9.38L)中の15〜18%ジ−ベンゾイル−d−酒石酸(1.967Kg、5.5mol)の溶液で4時間かけて処理した。反応混合物を20℃に4時間かけて放冷し、濾過した。得られたフィルターケーキをEtOH(5L)で少しずつ洗浄し、減圧下で乾燥させた。フィルターケーキを反応器に入れ、MeOH(5.85L)及びEtOH(15.7L)で処理した。次に混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌し、20℃に2時間かけて冷却し、濾過した。得られたフィルターケーキをEtOH(9Kg)で少しずつ洗浄し、50〜60℃で約18時間乾燥させて、(4aR,9aS)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル・1/2 D−DTBAを得た。収量/収率:4.49Kg、11.93mol:45%(ラセミ化合物の量に基づいて);90%(出発ラセミ化合物の(4aR,9aS)エナンチオマーの量に基づいて)。
反応器に、(4aR,9aS)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル・1/2 D−DTBA(3.396Kg、9mol)、ジクロロメタン(14.4L)及び2N NaOH(13.5L)を入れ、得られた二相性混合物を30分間撹拌した。相を分離させ、得られた有機相を2N NaOH(4.5L)で処理し、10分間撹拌した。有機相を回収し、その元の体積の約半分になるまで濃縮し、DMF(7.2リットル)中の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(1.605Kg、9.9mol)の溶液で処理した。次に混合物を蒸留してあらゆる残留ジクロロメタンを除去した。次に混合物を、1−エチル−3−(3−ジメチルラミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(2.070Kg、10.8mol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H2O)(1.516Kg、9.9mol)及びトリエチルアミン(3.1L)で処理した。混合物を30℃に温め、2時間撹拌し、ジクロロメタン(12.6L)及び水(12.6L)で処理した。得られた二相性混合物を30分間撹拌し、相分離させた。有機層を回収し、水層をジクロロメタン(7.2L)で洗浄した。合わせた有機層を反応器に入れ、2N NaOH(6.75L)溶液で処理し、30分間撹拌した。次に混合物を6N HCl(2.07L)で中和して、pH9〜10に到達した。得られた有機相を回収し、水(2×10L)で洗浄し、元の体積の約1/3まで濃縮し、EtOAc(9L)で処理した。得られた混合物を蒸留してあらゆる残留ジクロロメタンを除去し、25℃に冷却し、30分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをEtOAc(2L)で少しずつ洗浄し、50℃で約18時間乾燥させて、(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(C)をEtOAc溶媒和化合物として得た。収量/収率:2.61Kg(2.22Kg、85%重量%純度の純度について補正後)、6.48mol;72%。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(C)(4.14Kg、12.1mol)と200 proof無水EtOH(13.5Kg)との混合物を、50℃に加熱し、予熱したフィルタ漏斗を通して濾過した。温かい濾液を予熱した反応器に移し、200 proof無水EtOH(2.07Kg)で処理した。反応器の内容物を撹拌し、EtOH中の6.34N HCl溶液0.655Kgで20分間かけてゆっくり処理した。次に反応器の内容物に、(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルHCl(以下実施例5に記載された手順に従って予め調製した)0.105Kgを種晶添加し、50℃で2時間撹拌した。反応器の内容物を、EtOH中の6.34N HCl溶液0.72Kgで一定の添加速度にて処理した。反応器の内容物を約0〜5℃に2時間かけて冷却し、約4時間撹拌し、濾過した。得られたフィルターケーキをヘプタン(5Kg)で洗浄し、約50℃で18時間乾燥させて、(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(C)をHCl塩として得た。収量:4.12Kg、10.9mol。生成物のX線粉体回折パターンは、それがWO2012061708の実施例107に記載されている結晶形(II)であることを示した。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルHCl種晶の調製
上記実施例4の工程3で用いた種晶を、WO2012061708の実施例107の結晶形(II)について記載されている手順に従って調製した。
Claims (8)
- 遊離塩基形態の請求項1記載の式(I)の化合物。
- 塩の形態の請求項1記載の式(I)の化合物。
- 塩が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルホン酸塩、トリフル酸塩、及びメタンスルホン酸塩より選択される、請求項3記載の式(I)の化合物。
- 塩酸塩の形態の請求項1、3又は4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物、又はその塩の調製方法であって、
式(IV):
で示される化合物を、2−(フェニルスルホニル)ピリジンと反応させて、式(V):
で示される化合物を提供すること、
式(V)で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式(III):
で示される化合物を提供すること、そして
式(III)で示される化合物を、塩化水素及び水を含む組成物と接触させて、式(II):
で示される化合物を提供すること、
式(II)で示される化合物を、触媒の存在下で水素と反応させて、式(I)の化合物を提供すること、そして場合により
式(I)の化合物を塩形成の酸を含む組成物と接触させて、塩の形態の式(I)の化合物を提供すること
[式中、Xは、クロロ、ブロモ及びヨードより選択される]
を含む、方法。 - 式(I)の化合物が塩酸塩の形態であり、及び塩形成の酸が塩酸である、請求項6又は7のいずれか一項に記載の方法。
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