KR20110002492A - 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제 - Google Patents

11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1, Ip3의 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학 조성물에 관련되며, 이것들은 포유동물에서 11β-HSD1의 조절 또는 억제와 관련된 질환의 치료적 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 신규 화합물의 약학 조성물 및 이것을 세포 내 코르티솔 생성의 감소 또는 억제, 또는 세포 내 코르티손의 코르티솔로의 전환의 억제에 사용하기 위한 방법에 관련된다.

Description

11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제{CYCLIC INHIBITORS OF 11BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1}
본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1), 이의 약학 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관련된다.
코르티솔(하이드로코르티손)과 같은 당질코르티코이드는 스테로이드 호르몬으로 지방 대사, 기능 및 분배를 조절하고, 탄수화물, 단백질 및 지방 대사에 관여한다. 또한 당질코르티코이드는 발달, 신경생물학, 염증, 혈압, 대사 및 세포예정사(programmed cell death)에 생리학적 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 코르티솔 및 다른 코르티코스테로이드는 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily)의 일종으로 생체 내 코르티솔 기능에 영향을 주는 것으로 보이는 당질코르티코이드 수용체(GR) 및 무기질코르티코이드 수용체(MR) 모두를 결합한다. 이러한 수용체는 DNA-결합 아연 핑거 도메인 및 전사적 활성 도메인을 통해 전사를 직접 조절한다.
최근까지는, 당질코르티코이드 작용의 주요 결정 요인은 다음 세 가지 주요 인자: (1) (시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 의해 우선적으로 구동되는)당질코르티코이드의 순환 수준; (2) 순환 시 당질코르티코이드의 단백질 결합; 및 (3) 목표 조직 내의 세포 내 수용체 밀도에 기인한 것이었다. 최근, 당질코르티코이드 기능의 네 번째 결정 요인이 당질코르티코이드-활성 및 -비활성 효소에 의한 조직-특이적 전-수용체(pre-receptor) 대사인 것으로 밝혀졌다. 이들 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (11β-HSD) 전-수용체 조절 효소는 당질코르티코이드 호르몬을 조절하여 GR 및 MR의 활성화를 조절한다. 지금까지, 두 개의 구별되는 11β-HSD의 동질효소(isozyme), 즉, 11β-HSD1(11-베타-HSD 타입 1, 11베타HSD1 , HSD11B1, HDL 및 HSD11L로도 알려짐) 및 11β-HSD2를 클로닝하여 규정하였다. 11β-HSD1는 불활성 11-케토 형태로부터 활성 코르티솔을 재생하는 양-방향 산화환원효소이고, 11β-HSD2는 생물학적 활성 코르티솔을 코르티손으로 전환하여 이를 불활성화하는 일방향 탈수소효소이다.
상기 두 개의 동질형(isoform)은 구별되는 조직-특이적 방식으로 발현되며 이들의 생리학적 역할의 차이와 일치한다. 11β-HSD1은 쥐 및 사람 조직에 널리 분포되어 있고; 이 효소 및 상응하는 mRNA의 발현은 사람의 간, 지방 조직, 폐, 고환, 뼈 및 섬모체 상피에서 발견되었다. 지방 조직의 경우, 증가된 코르티솔 농도는 지방세포의 분화를 자극하여 내장비만을 촉진하는 역할을 할 수 있다. 눈의 경우, 11β-HSD1은 안압을 조절하며 녹내장의 원인이 될 수 있고; 일부 데이터에서는 11β-HSD1의 억제가 안내 고혈압(intraocular hypertension)을 앓고 있는 환자들에 있어 안압을 감소시키는 요인이 될 수 있는 것으로 제시하고 있다(Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9). 비록 11β-HSD1는 11-베타-탈수소화 및 역 11-산화환원 반응 모두를 촉진하나, 온전한 세포 및 조직에서 대개 NADPH-의존 산화환원효소로서 작용하여, 불활성 코르티손으로부터 활성 코르티솔의 형성을 촉진한다(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174). 대조적으로, 11β-HSD2 발현은 주로 신장(피질 및 수질), 태반, S자 결장 및 직장, 침샘 및 직장 상피 세포주와 같은 무기질코르티코이드 목표 조직에서 발견된다. 11β-HSD2는 코르티솔의 코르티손으로의 불활성화를 촉진하는 NAD-의존성 탈수소효소로 작용하며(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), 당질코르티코이드 과잉(예를 들어, 높은 수준의 수용체-활성 코르티솔)으로부터 MR을 보호하는 것으로 알려져 왔다(Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216).
11β-HSD1 또는 11β-HSD2 유전자 어느 하나의 변이는 사람에게 병을 일으킨다. 예를 들어, 11β-HSD2에 변이를 가진 개체는 이러한 코르티솔-불활성화 활성이 부족하고, 그 결과, 고혈압, 저칼륨혈증 및 나트륨 정체에 의해 규정된 뚜렷한 무기질코르티코이드 과잉 증후군(또한 'SAME'이라고도 함)이 나타난다(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). 이와 유사하게, 11β-HSD1 및 공-분포(co-localized) NADPH-생성 효소, 즉, 6탄당 6-인산 탈수소효소(H6PD)를 암호화하는 유전자의 변이는 코르티손 환원효소 결핍(CRD)을 일으키고; 이들 개체에는 ACTH-매개 안드로겐 과잉증(다모증, 생리불순 및 안드로겐 과잉증), 다낭성 난소 증후군(PCOS) 유사 표현형(Draper et al. (2003)Nat. Genet. 34: 434-439)이 나타난다.
특히, 결핍 또는 과잉 분비나 작용에 의한 HPA 축에서 항상성의 붕괴는 각각 쿠싱 증후군 또는 애디슨병을 야기한다(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524). 쿠싱 증후군을 갖거나 당질코르티코이드 치료를 받은 환자들에서 가역적 내장지방 비만이 생겼다. 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 리벤(Reaven) 대사 증후군(증후군 X 또는 인슐린 저항성 증후군으로도 알려짐) 환자의 표현형과 매우 유사하고, 상기 대사 증후군의 증상은 내장 비만, 포도당 과민증, 인슐린 저항성, 고혈압, 타입 2 당뇨 및 고지혈증을 포함한다(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). 사람의 비만에 있어 당질코르티코이드의 역할이 완전히 규정되지는 않았으나, 11β-HSD1 활성이 비만 및 대사 증후군에 있어 중요한 역할을 한다는 증거가 늘고 있다(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).
쥐 유전자 이식 모델을 이용한 연구 데이터는 지방세포 11β-HSD1의 활성이 내장 비만 및 대사 증후군에 있어 중심적인 역할을 한다는 가설을 뒷받침한다(Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32). 유전자 이식 쥐에서 aP2 프로모터의 조절 하에 지방 조직에서의 11β-HSD1 과발현은 사람의 대사 증후군과 놀랍도록 유사한 표현형을 생성하였다(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83- 90). 게다가, 이들 쥐에서 증가된 11β-HSD1 활성은 사람의 비만에서 관찰되는 그것과 매우 유사하다(Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). 또한, 상동 재조합에 의해 생성된 11β-HSD1-결핍 쥐를 이용한 연구 데이터는 활성 당질코르티코이드 수준에서 조직-특이적 결핍증 때문에 11β-HSD1의 손실이 인슐린 감수성 및 포도당 내성을 증가시킨다는 것을 증명하였다(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938).
상기 발표된 데이터는 증가된 11β-HSD1 발현이 지방 조직에서 코르티손의 코르티솔로의 국부 전환의 증가에 기여하므로 11β-HSD1은 사람에게 복부 비만의 발병 및 대사 증후군의 발생에 관여한다는 가설을 뒷받침한다(Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). 따라서, 11β-HSD1은 대사 증후군의 치료를 위한 유망한 약학적 표적이다(Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). 더구나, 11β-HSD1 활성의 억제는 수많은 당질코르티코이드-관련 장애를 치료하는데 유익하다는 것을 증명할 수 있다. 예를 들어, 11β-HSD1 억제제는 비만을 물리치고 및/또는 포도당 과민증, 인슐린 저항성, 과혈당증, 고혈압, 및/또는 고지혈증을 포함하는 대사 증후군 클러스터(cluster)의 측면에 효과적일 수 있다(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). 또한, 11β-HSD1 활성의 억제는 포도당-자극 인슐린 분비의 향상을 포함하는 췌장에 유익한 효과가 있다(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844).
더욱이, 일반적 인지 기능에 있어 개체간의 차이는 당질코르티코이드에 장기 노출의 가변성과 관련되어 있고(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73) 특정 뇌 하부영역에서 당질코르티코이드 과잉에 만성 노출을 야기하는 HPA축의 불규칙성은 인지 기능의 저하에 기여하는 것으로 이론적으로 정의되어 있는데(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216), 11β-HSD1의 억제는 뇌에서 당질코르티코이드에 노출을 감소시킬 수 있어, 인지 장애, 치매, 및/또는 우울증을 포함하는 신경 기능에 유해한 당질코르티코이드 영향에 대응하여 보호할 수 있음을 예측할 수 있었다. 특히, 스트레스 및 당질코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며(de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790); 뇌에서의 당질코르티코이드 작용의 조절에도 불구하고, 11β-HSD1는 신경독성에 영향을 줄 수 있다는 것이 알려져 있다(Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99).
또한, 당질코르티코이드 및 11β-HSD1는 안압(IOP)을 조절하는 역할을 하며(Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037- 2042); 치료하지 않은 채로 두면, 높아진 IOP가 부분 시야 상실을 야기하여 결국 실명에 이를 수 있다는 증거가 있다. 따라서, 눈에서 11β-HSD1의 억제는 국부 당질코르티코이드의 농도 및 IOP를 줄여주므로, 11β-HSD1는 잠정적으로 녹내장 및 다른 시각 이상을 치료하는데 사용될 수 있다.
유전자 이식 aP2-11βHSD1 쥐는 높은 동맥혈압을 나타내고 식염에 대한 민감성이 증가된다. 게다가, 유전자 이식 쥐에서는 혈장 안지오텐시노겐 수준이 증가하고, 안지오텐신 II 및 알도스테론도 증가하며; 안지오텐신 II 길항물질로 쥐를 치료하면, 고혈압이 경감된다(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). 이는 고혈압이 11β-HSD1 활성에 의해 유발되거나 악화될 수 있다는 것을 암시한다. 따라서, 11β-HSD1 억제제는 고혈압 및 고혈압-관련 심혈관 장애의 치료에 유용할 수 있다. 성숙한 지방세포에서 11β-HSD1의 억제는 또한 독립적인 심혈관 위험 인자인 플라스미노겐 활성물질 억제제 1 (PAI-1)의 분비를 약화시킬 것으로 기대된다(Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097- 4105).
당질코르티코이드는 골격 조직에 불리한 효과가 있을 수 있고, 온건한 당질코르티코이드에조차 장기적으로 노출되면 골다공증이 야기될 수 있다(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 : 3441-3447). 또한, 11β-HSD1는 성인 뼈에서 유래한 세포뿐 아니라 사람의 주요 조골세포의 배양 시 존재하는 것으로 알려져 있고(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), 11β-HSD1 억제제, 카벤옥솔론(carbenoxolne)은 골 결절(bone nodule) 형성에 대한 당질코르티코이드의 부정적인 효과를 약화시키는 것으로 알려져 있다(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). 따라서, 11β-HSD1의 억제는 조골세포 및 용골세포 내에서 국부 당질코르티코이드 농도를 감소시켜, 골다공증을 포함한 다양한 형태의 골 질환에 유익한 효과가 있을 것으로 예상된다.
11β-HSD1 억제제는 또한 면역조절에 유용할 수 있다. 당질코르티코이드가 면역 시스템을 억제하도록 인식되어도, 사실상, HPA축과 면역 시스템 사이에는 복잡하고 역학적인 상호작용이 있다(Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581). 당질코르티코이드는 통상 호르몬성 반응에 관련된 높은 당질코르티코이드 활성을 가지고, 세포-매개성 및 호르몬성 면역 반응 사이에 균형을 조절하는 역할을 한다. 따라서, 11β-HSD1의 억제는 세포-매개성 반응으로의 면역 반응의 전환 수단으로 사용될 수 있다. 더욱 효과적인 면역 반응은 세포-매개성 반응일 수 있으나, 폐결핵, 나병(한센병) 및 건선과 같은 특정 질환의 상태는 호르몬성 반응으로 편향된 면역 반응을 촉발한다. 따라서, 11β-HSD1 억제제는 이러한 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
당질코르티코이드는, 특히, 위궤양이 있는 당뇨 환자에게서, 상처 치유를 억제하는 것으로 보고된 바 있다(Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601 ; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554). 포도당 내성 장애 및/또는 타입 2 당뇨병이 있는 환자는 흔히 상처 치유 장애가 있다. 당질코르티코이드는 감염 위험을 증가시키고 상처 치유를 지연시키는 것으로 알려져 있다(Anstead (1998) Adv. Wound Care 11 :277-285). 더구나, 상처 체액 및 비-치유 상처에서의 코르티솔의 증가 수준 사이에는 상관관계가 있다(EP 특허출원 제0 902 288호). 최근 공개된 특허출원에는 일정한 11β-HSD1 억제제가 상처 치유를 촉진하는데 유용할 수 있음이 제시되어 있다(PCT/US2006/043,951).
본 명세서에 명시된 바와 같이, 11β-HSD1을 억제하는 새롭고 개선된 약물에 대한 지속적인 요구가 있다. 본 발명의 새로운 화합물은 11β-HSD1의 효과적인 억제제이다.
지금부터, 화학식 Im1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 11β-HSD1의 효과적인 억제제임을 확인할 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 Im1으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00001
(Im1).
본 발명의 제1 실시예에서, 화학식 Im1 및 이의 구성 요소는 본원에서 다음과 같이 정의된다:
R1은 (a) 부재하거나 (b) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬로부터 선택되고, 플루오린, 사이아노, 옥소, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4) 2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-, R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2-, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O-, R4OC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 최대 네 개의 기로 선택적으로(optionally) 치환되고;
A1은 (a) 결합이거나, (b) (C1-C3)알킬렌, CH2CH2O(여기서, 산소는 Cy1에 결합됨) , 또는 CH2C(=O)(여기서, 카보닐 탄소는 Cy1에 결합됨)이고;
Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클일이고, 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
화학식 Im1에서 옥소다이하이드로피리딜 고리는 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
E는 (a) 결합이거나 (b) (C1-C3)알킬렌 또는 (C1-C2)알킬렌일옥시(여기서, O는 R2에 결합됨)이고, 이들 각각은 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C5)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬로부터 선택되고, 플루오린, 사이아노, 옥소, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4C(=O)O-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4) 2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-, R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2-, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O-, R4OC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, 스피로사이클로알킬; 헤테로사이클일(이것은 이어서 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있음), 헤테로아릴(이것은 이어서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도, N,N-다이알킬-치환된 아미도, 또는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있음), 아릴아미노(이것은 이어서 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-다이알킬-치환된 아미도로 선택적으로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴아미노(이것은 이어서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도, N,N-다이알킬-치환된 아미도, 또는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 최대 네 개의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
그 대신에, 상기 제1 실시예는 구조식 PR-221 및 PR-313의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 제외한다.
본 발명의 다른 실시예는 i) 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 희석제(diluent), 및 ii) 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1 활성을 억제하는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 11β-HSD1 활성을 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1 활성을 억제하는 치료가 필요한 포유동물에서 11β-HSD1 활성을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 용도이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 용도이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1 활성을 억제하는 치료가 필요한 포유동물에서 11β-HSD1 활성을 억제하는데 사용하기 위한, 화학식 Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시예는 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, Ik, Im1, Im2, Im5, In1, In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 또는 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 화합물은 코르티솔 수준의 감소가 질병 상태의 치료에 효과적인 장애 또는 질환을 개선 또는 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 진성 당뇨병(예를 들어, 타입 II 당뇨병), 비만, 대사 증후군의 증상, 포도당 과민증, 과혈당증, 고혈압, 고지혈증, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 지방이상증, 골다공증, 녹내장, 쿠싱 증후군, 애디슨병, 당질 코르티코이드 요법과 관련된 내장지방 비만, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 치매, 인지저하 (나이 관련 인지저하 포함), 다낭성 난소 증후군, 불임 및 생식샘과다증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알코올성 간 질환과 관련된 가성(pseudo) 쿠싱 증후군의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 면역계의 B 및 T 세포의 기능을 조절하여 결핵, 나병 및 건선과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 특히, 당뇨병 환자에 있어, 상처 치유를 촉진하는 데 사용될 수 있다.
[관련 출원]
본 출원은 2009년 2월 4일에 출원된 미국 가출원(Provisional Application) 제61/206,785호, 2008년 7월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/137,148호, 및 2008년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제61/049,650호의 우선권을 주장한다.
또한, 본 출원은 미국을 지정하고 2008년 7월 25일에 출원되고, 영어로 공개되었으며, 2008년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제61/049,650호의 우선권을 주장하는 국제출원 제PCT/2008/009017호에 대한 우선권을 주장한다.
상기 출원들의 모든 교시는 본원에 참조로서 포함된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 다른 실시예는 화학식 Ik의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이고:
Figure pct00002
;
R1a는 부재하거나, 메틸 또는 에틸이고;
Cy2는 할로, 하이드록시, 메톡시, 하이드록시메틸, 메톡시카보닐, 아미노, 카바모일, 메틸카바모일, 다이메틸카바모일, (2-메톡시에틸)아미노카보닐, 아세틸아미노메틸, 메틸설폰일, 메틸설폰일아미노, 메틸아미노설폰일, 아이소프로필아미노설폰일, 다이메틸아미노설폰일, 피롤리딘-1-설폰일, 메틸설폰일아미노메틸, 테트라졸일, 메틸, 트라이플루오로메틸, 아세틸, 2-하이드록시에틸 및 1-아미노에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딜이고;
R2는 할로, 메틸, 메틸티오 또는 (4-모폴리노)메틸로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 아이소프로필이고;
R3는 메틸, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, 옥소, 사이아노, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-모폴리노, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NC≡N)NH-, Me-, MeS-, MeSO2- MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, 이미다졸일아미노-, 이미다졸일, 테트라졸일, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N- 및 MeCONMe로부터 독립적으로 선택되는 최대 두 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 비닐, 알릴 또는 에톡시에틸이다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 Im1, Im2 및 Im5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Im1 Im2
Figure pct00005
Im5.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에서, 옥소다이하이드로피리딜 고리는 상술한 바와 같이 최대 네 개의 치환기로 선택적으로 치환(수소에 결합된 고리 탄소 및 수소 원자에 결합된 고리 질소 원자에서의 치환을 포함함. 즉, "치환가능한 고리 질소 원자")된다. 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 적절한 치환기 및 R1, R2, R3, A1, Cy1 및 E에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, 화학식 Im1, Im2 및 Im5 에서 Cy1 및 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 적절한 치환기는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬이고; R1, R2, R3, A1, Cy1 및 E에 대한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, Cy1 에 대한 적절한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 및 나이트로를 포함하고; 화학식 Im1, Im2 및 Im5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 적절한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C4)할로알킬을 포함하고; 화학식 Im1, Im2 및 Im5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 고리 탄소 원자에 대한 적절한 치환기는 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)알킬카보닐아미노를 포함하고; R1, R2, R3, A1, Cy1 및 E에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 다른 대안에서, 본 단락의 실시예들은 하기의 화합물들을 제외한다:
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00006
(PR-221); 및
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
(PR-313);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
상기 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Im1, Im2 및 Im5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 화학식 Im1, Im2 및 Im5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; 화학식 Im1, Im2 및 Im5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 한 개 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 In1, In2 및 In5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
In1 In2
Figure pct00010
In5.
화학식 In1, In2 및 In5에서, 옥소다이하이드로피리딜 고리는 Cy2에 대해 상술한 바와 같이 최대 네 개의 치환기로 선택적으로 치환(수소에 결합된 고리 탄소 및 수소 원자에 결합된 질소 원자에서의 치환을 포함함. 즉, "치환가능한 고리 질소 원자")된다. 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 적절한 치환기 및 R1, R2, R3 및 Cy1에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, 화학식 In1, In2 및 In5에서 Cy1 및 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 적절한 치환기는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬이고; R1, R2, R3 및 Cy1에 대한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, Cy1에 대한 적절한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 및 나이트로를 포함하고; 화학식 In1, In2 및 In5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 적절한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 및 (C1-C4)할로알킬을 포함하고; 화학식 In1, In2 및 In5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 고리 탄소 원자에 대한 적절한 치환기는 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)알킬카보닐아미노를 포함하고; R1, R2, R3, 및 Cy1에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 다른 대안에서, 본 단락에 기술된 실시예들은 화합물 PR-221 및 PR-313; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제외한다.
상기 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 In1, In2 및 In5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 화학식 In1, In2 및 In5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; 화학식 In1, In2 및 In5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 한 개 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 Io1, Io2 및 Io5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Io1 Io2
Figure pct00013
Io5.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에서, 화학식 Io1, Io2 및 Io5의 옥소다이하이드로피리딜 고리는 상기 제1 실시예에서 상술한 바와 같이 최대 네 개의 치환기로 선택적으로 치환(수소에 결합된 고리 탄소 및 수소 원자에 결합된 질소 원자에서의 치환을 포함함. 즉, "치환가능한 고리 질소 원자")되고; G1에 대한 적절한 값은 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 적절한 치환기 및 R1, R2 및 R3에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 화학식 Io1, Io2 및 Io5에서 G1에 대한 적절한 값 및 옥소다이하이드로피리딜 고리에 대한 치환기는 독립적으로 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬카보닐이고; R1, R2 및 R3에 대한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 그 대신에, n은 0, 1, 2 또는 3이고; G1에 대한 적절한 값은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 및 나이트로를 포함하고; 화학식 Io1, Io2 및 Io5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 적절한 치환기는 C1-C4 알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 및 C1-C4 할로알킬을 포함하고; 화학식 Io1, Io2 및 Io5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 고리 탄소 원자에 대한 적절한 치환기는 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)알킬카보닐아미노를 포함하고; R1, R2 및 R3에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 다른 대안에서, 본 단락에 기술된 실시예들은 화합물 PR-221 및 PR-313; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 제외한다.
상기 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Io1, Io2 및 Io5에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 화학식 Io1, Io2 및 Io5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 치환가능한 고리 질소 원자에 대한 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2 )할로알킬이고; 화학식 Io1, Io2 및 Io5에서 옥소다이하이드로피리딜 고리의 한 개 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시예(본원에서 "제1 대안 실시예"로 언급됨)는 구조식 Io1, Io2 및 Io5로 표시되는 화합물이다: 여기서, n은 0 또는 1, 바람직하게는 0이고; 각각의 G1은 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고; 옥소다이하이드로피리딜은 그것의 고리 질소 원자에서 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 또는 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로 치환되고; 옥소다이하이드로피리딜은 하나 이상의 치환가능한 고리 탄소 원자에서 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 및 (C1-C4)알킬카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 기로 선택적으로 치환되고; R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 메틸, 메틸티오, (4-모폴리노)메틸 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 최대 세 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 아이소프로필이고; R3는 메틸, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, 옥소, 사이아노, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-모폴리노, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NC≡N)NH-, Me-, MeS-, MeSO2- MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, 이미다졸일아미노-, 이미다졸일, 테트라졸일, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N- 및 MeCONMe로부터 독립적으로 선택되는 최대 두 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 비닐, 알릴 또는 에톡시에틸이다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R2은 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R3 is H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Io1, Io2 및 Io5에 대하여, R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 옥소다이하이드로피리딜 고리의 한 개 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 플루오린, 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 상기 제1 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
상기 일곱 단락들에서 기술된 실시예에 대하여, n은 0이고, 옥소다이하이드로피리딜의 치환가능한 고리 탄소들 모두는 바람직하게는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 Ip1 및 Ip3 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00014
Ip1
Figure pct00015
Ip3.
화학식 Ip1 및 Ip3에서, G1은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고; n은 0, 1 또는 2이고; G2a는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬이고; G2b는 수소, 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C4)알킬카보닐아미노이고; R1, R2 및 R3에 대한 적절한 값은 상기 제1 실시예에서 정의된 바와 같다. 다른 대안에서, 본 단락에 기술된 실시예는 화합물 PR-221 및 PR-313; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제외한다.
상기 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 치환기 G2a는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C2)할로알킬로부터 선택되고; G2b는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택적으로(optionally) 선택된다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 치환기 G2a는 할로알킬, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C2)할로알킬로부터 선택되고; G2b 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택적으로 선택된다.
화학식 Ip1 및 Ip3에 바로 이어지는 단락에서 기술된 각각의 실시예에 대하여, R1은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 치환기 G2a는 다이플루오로메틸, 한 개 내지 세 개의 플루오린으로 치환된 에틸(바람직하게는, 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-플루오로에틸), (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C2)할로알킬로부터 선택되고; G2b 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택적으로 선택된다.
본 발명의 다른 실시예(본원에서 "제2 대안 실시예"로 언급됨)는 구조식 Ip1 및 Ip3로 표시되는 화합물이다: 여기서, n은 0 또는 1, 바람직하게는 0이고; 각각의 G1은 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고; G2a는 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 또는 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬이고; G2b는 수소, 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C4)알킬카보닐아미노이고; R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 메틸, 메틸티오 또는 (4-모폴리노)메틸로부터 독립적으로 선택되는 최대 세 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 아이소프로필이고; R3는 메틸, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, 옥소, 사이아노, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-모폴리노, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NC≡N)NH-, Me-, MeS-, MeSO2- MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, 이미다졸일아미노-, 이미다졸일, 테트라졸일, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N- 및 MeCONMe로부터 독립적으로 선택되는 최대 두 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 비닐, 알릴 또는 에톡시에틸이다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
그 대신에, 구조식 Ip1 및 Ip3에 대하여, R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 옥소다이하이드로피리딜 고리의 한 개 또는 두 개의 치환가능한 고리 탄소 원자는 플루오린, 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 상기 제2 대안 실시예에 대하여 기술된 바와 같다.
상기 일곱 단락들에서 기술된 실시예에 대하여, n은 0이고, G2b는 바람직하게는 -H이다.
본 발명의 다른 실시예는 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온, (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온, 3-{(S)-1-[4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물 또는 일수화물(monohydrate)이다. 상기 수화물 및 일수화물의 중성 및 염 형태 모두를 또한 포함한다. 바람직하게는, 상기 염 형태는 약학적으로 허용가능하다.
또한, 본 발명의 화합물들은 2008년 7월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/61/135,933호, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 I의 억제제(대리인 사건 일람표 제4370.1000-000호); 2008년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제61/135,933호, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 I의 고리형 억제제; 2008년 7월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/137,148호, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 I의 고리형 억제제; 및 2008년 7월 25일에 출원된 국제출원 제PCT/US2008/009017호, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 I의 고리형 억제제에 개시되어 있으며; 이러한 출원들의 모든 교시는 이들 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
정의
용어 "알킬"은 1-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3-10개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 예를 들어, 사이클로프로필(c-Pr), 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 스피로 [4.4]노네인, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐기, 나프틸기, 인다닐기 또는 테트라하이드로나프탈렌기인 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴기는 1-4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 예시적인 치환기는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-다이알킬-치환된 아미도를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 고리에 선택적으로(optionally) 접합될 수 있는 5- 및 6-원 헤테로방향족 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨란일, 2- 또는 3-피롤일, 2-,3-, 또는 4-피리딜, 2-피라진일, 2-, 4-, 또는 5-피리미딘일, 3- 또는 4-피리다진일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살린일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아이소퀴놀린일, 2-, 4-, 또는 5-티아졸일, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피라졸일, 2-, 3-, 4-, 또는 5-이미다졸일인 헤테로방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다. 예시적인 치환기는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-다이알킬-치환된 아미도, 또는 옥소에 의해 형성된 N-옥사이드를 포함한다.
용어 "헤테로사이클일"은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 4-, 5-, 6- 및 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 예시적인 헤테로사이클일은 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1-메틸피롤리딘-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진, 1,2-다이하이드로-2-옥소피리딘, 1,4-다이하이드로-4-옥소피리딘, 피페라진-2-온, 3,4,5,6-테트라하이드로-4-옥소피리미딘, 3,4-다이하이드로-4-옥소피리미딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 아이속사졸리딘(isoxazolidine), 1,3-다이옥솔레인(dioxolane), 1,3-다이티올레인(dithiolane), 1,3-다이옥세인, 1,4-다이옥세인, 1,3-다이티에인(dithiane), 1,4-다이티에인, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2,4-다이온, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 모폴린(morpholine), N-메틸모폴린, 모폴린-3-온, 1,3-옥사지난-2-온, 티오모폴린, 티오모폴린 1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로-1,2,5-티아옥사졸 1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진 1,1-다이옥사이드, 헥사하이드로-1,2,6-티아디아진 1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로-1,2,5-티아디아졸 1,1-다이옥사이드 아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일을 포함한다. 헤테로사이클일은 1-4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 옥소를 포함한다.
용어 "스피로사이클로알킬"은 다른 알킬 또는 사이클로알킬기와 함께 하나의 고리 탄소를 공유하는 사이클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체(subject)" 및 "환자"는 교환적으로 사용될 수 있고, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어, 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 가축(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험동물(예를 들어, 쥐, 생쥐, 기니피그 등)을 의미한다. 통상적으로, 대상체는 치료가 필요한 사람이다.
개시된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 명명되거나 구조로 도시되는 경우, 그 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용매 화합물 또는 수화물도 또한 포함되는 것으로 이해되어야 한다. "용매 화합물"은 용매 분자가 결정화 동안 결정 격자에 포함된 결정형을 의미한다. 용매는 물 또는 에탄올, 아이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 ETOAc와 같은 비수용매를 포함할 수 있다. 물이 결정 격자에 포함된 용매 분자인, 용매 화합물은 통상적으로 "수화물"을 의미한다. 수화물은 가변량의 물을 포함하는 조성뿐만 아니라 화학양론적 수화물을 포함한다. 예시에서 개시된 몇몇의 화합물은 무수형일 수 있다.
또한, 용어 "화합물"은 중수소로 하나 이상의 위치에서의 표지를 포함한다. "어떤 위치에서 중수소로 표지된"은 그 위치에서의 중수소양이 자연 존재비로 존재하는 중수소양보다 더 많은 것을 의미한다. 특정 예에서, 어떤 "화합물" 내 각 위치에서의 중수소는 자연 존재비로 존재한다.
개시된 화합물들 중 어떤 것은 다양한 입체 이성질형으로 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 그것의 공간 배열만이 다른 화합물이다. 거울상 이성질체는 대개 그것이 키랄성 중심(chiral center)으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하고 있기 때문에, 그것의 거울상들이 겹쳐지지 않는 입체 이성질체 쌍이다. "거울상 이성질체"는 서로 거울상이면서 겹치지 않는 한 쌍의 분자를 의미한다. 부분입체 이성질체는 대개 그것이 두 개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문에, 거울상으로서 관련되지 않는 입체 이성질체이다. 구조식 내의 기호 "*"는 키랄성 탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄성 탄소 원자 주변의 치환기들의 배열을 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄성 탄소 원자 주변의 치환기들의 상대적 배열을 의미한다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 두 개의 거울상 이성질체의 등몰량의 화합물들이고, 여기서 이러한 혼합물들은 광학 활성을 나타내지 않는다: 즉, 이들은 편광면을 회전시키지 않는다.
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합에 대한, 사이클로알킬 고리에 대한, 또는 브릿지된(bridged) 바이사이클릭 시스템에 대한 관계에서 치환기 원자들의 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각 측의 원자들(H 이외의)은 E(치환기들이 탄소-탄소-이중결합의 반대 쪽에 있음) 또는 Z(치환기들이 같은 쪽에 있음) 배열일 수 있다.
"R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 중심(core) 분자에 관련된 배열을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이성질체-선택적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터 분리하여 각각의 이성질체로 준비될 수 있다. 종래의 분리 기술은 광학적으로 활성인 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기의 염을 형성하는 단계(이어서, 분별결정하고 유리 염기(free base)를 재생함), 광학적으로 활성인 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형의 염을 형성하는 단계(이어서, 분별결정하고 유리 산(free acid)을 재생함), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 에스터 또는 아마이드를 형성하는 단계(이어서, 크로마토그래피 분리하고 키랄성 보조물(chiral auxiliary)을 제거함), 또는 다양한 널리 공지된 크로마토그래피법들을 사용하여 출발물질 또는 최종생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 단계를 포함한다.
개시된 화합물의 입체 화학이 명명되거나 구조로 도시되는 경우, 명명되거나 도시된 입체 이성질체는 나머지 입체 이성질체에 비하여 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 중량비로 순수하게 존재한다. 단일 거울상 이성질체가 명명되거나 구조로 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상 이성질체는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 중량비로 광학적으로 순수하게 존재한다. 중량 퍼센트 광학적 순도(percent optical purity by weight)는 상기 거울상 이성질체의 중량에 그것의 광학 이성질체의 중량을 더한 것에 대한 상기 거울상 이성질체의 비율이다.
개시된 화합물이 입체 화학을 나타내지 않고 명명되거나 구조로 도시되고, 상기 화합물이 적어도 하나의 키랄성 중심을 갖는 경우, 그 명칭 또는 구조는 상응하는 광학 이성질체가 없는 하나의 거울상 이성질체인 화합물, 상기 화합물의 라세미 혼합물, 및 그것의 상응하는 광학 이성질체에 비해 하나의 거울상 이성질체가 더 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
개시된 화합물이 입체 화학을 나타내지 않고 명명되거나 구조로 도시되고 적어도 두 개의 키랄성 중심을 갖는 경우, 그 명칭 또는 구조는 다른 부분입체 이성질체가 없는 부분입체 이성질체, 다른 부분입체 이성질체 쌍이 없는 부분입체 이성질체의 쌍, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체 쌍들의 혼합물, 하나의 부분입체 이성질체가 나머지 부분입체 이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체 이성질체들의 혼합물, 및 하나의 부분입체 이성질체 쌍이 나머지 부분입체 이성질체 쌍(들)에 비해 풍부한 부분입체 이성질체 쌍들의 혼합물를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약물로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염 형은 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다이에탄올아민, n-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트라이에탄올아민 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 아이오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 나프실레이트(napsylate), 나이트레이트, 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 타네이트(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 및 트라이에티오다이드(triethiodide) 염을 포함한다.
하기의 약어들은 제시된 의미를 갖는다:
Figure pct00016
Figure pct00017

합성법의 일반적 설명
화학식 I*의 화합물은 몇몇의 공정으로 제조될 수 있다. 하기의 논의에서, A1, Cy1, E, R1, R2, R3, Y 및 n은 달리 언급되지 않는 한 상기에서 지시된 의미를 갖는다. Cy2는 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딜기이다. 하기에 기술된 화학식 I*의 합성 중간체 및 최종생성물이 원하는 반응을 방해할 수 있는 잠재적으로 반응성인 작용기, 예를 들어, 아미노, 하이드록실, 티올 및 카복실산기를 포함하는 경우, 상기 중간체의 보호된 형태를(protected form) 사용하는 것이 유리할 수 있다. 선별을 위한 방법인, 보호기의 도입 및 뒤이은 제거는 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 널리 공지되어 있다.(T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999). 이러한 보호기 처리는 하기의 논의에서 추정되고, 명시적으로 기술하지는 않는다. 일반적으로, 반응식들의 시약들은 등몰량으로 사용된다; 그러나, 특정 경우에서, 반응을 완결시키기 위해 하나의 시약을 과량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 특히 과량의 시약이 증발 또는 추출에 의해 쉽게 제거될 수 있는 경우이다. 반응 혼합물에서 HCl을 중화하기 위해 사용되는 염기는 일반적으로 약간 내지 상당한 과량(1.05 - 5 당량)으로 사용된다.
제1 공정에서, 화학식 I*의 화합물은, -10℃ 내지 120℃에서, 대개 트라이에틸아민 같은 유기 염기 또는 NaHCO3 같은 무기 염기의 존재에서, THF, CH2Cl2, 톨루엔 또는 MeCN 같은 불활성 용매에서, 화학식 II의 아미노알코올 중간체와 화학식 III의 시약의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, Z1 및 Z2는 클로라이드, 1-이미다졸일 또는 아릴옥사이드 같은 이탈기이다:
Figure pct00018
시약 III의 특정 예는 이것이 상업적으로 이용가능하므로 특히 편리하다. 예를 들어, Z1 및 Z2가 모두 클로라이드인 경우, III은 포스겐이다. Z1 및 Z2가 모두 1-이미다졸일인 경우, III은 카보닐다이이미다졸이다. Z1은 클로라이드이고 Z2는 p-나이트로페녹사이드인 경우, III은 p-나이트로페닐 클로로포르메이트이다. Z1 및 Z2가 모두 OCCl3인 경우, III은 트라이포스겐(triphosgene)이고 몰 당량의 1/3 정도로 적게 사용될 수 있다.
화학식 II의 아미노알코올 중간체는, 1시간 내지 48시간 동안, 20℃ 내지 100℃에서, THF 또는 DME 같은 에테르성의 불활성 용매에서, BH3.THF 용액, BH3.Me2S 또는 LiAlH4 같은 하이드라이드 시약을 사용하여, 화학식 IV의 아마이드의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00019
화학식 IV의 중간체는, 1시간 내지 24시간 동안, 0 - 30℃에서, CH2Cl2 같은 불활성 용매에서, HOBt 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재에서, EDC 같은 표준 펩타이드 커플링 시약(standard peptide coupling reagent)을 사용하여, 화학식 V의 β-하이드록시산과 화학식 VI의 아민의 커플링에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00020
A1 = CH2이고 R1은 부재하는, 화학식 VI의 아민 중간체는, 1시간 내지 48시간 동안, 20℃ 내지 100℃에서, THF 또는 DME 같은 에테르성 불활성 용매에서, BH3.THF 용매, BH3.Me2S 또는 LiAlH4 같은 하이드라이드 시약을 사용하여, 화학식 VII의 아마이드의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00021
A1은 결합이고, R1은 부재하고, Cy1은 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 아닌, 화학식 VI의 아민 중간체는 화학식 IX의 옥심을 경유하여 또는 화학식 VIII의 케톤과 암모니아의 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 화학식 VIII의 케톤으로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00022
케톤에서 옥심으로의 전환을 위한 방법은 문헌[Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001]에 기술되어 있다. 옥심에서 일차 아민으로의 환원을 위한 방법은 문헌[Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001]에 기술되어 있다. 케톤의 환원성 아민화를 위한 방법은 문헌[Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002]에 기술되어 있다.
유사하게, A1은 CH이고, R1은 메틸 또는 에틸인 화학식 VI의 아민 중간체는 화학식 VIIIa의 케톤 및 t-뷰틸설핀아마이드로부터 제조될 수 있는 화학식 VIIIb의t-뷰틸설핀일이민의 환원에 의해, 또는 화학식 VIIIc의 알데하이드로부터 제조될 수 있는 화학식 VIIId의 t-뷰틸설핀일이민에 대한, R1은 Me 또는 Et이고, M은 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI인 화학식 R1M의 유기금속 시약의 첨가에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00023
높은 입체 선택성은 종종 키랄성 t-뷰틸설핀일이민을 사용한 이러한 반응에서 달성된다.
n = 0인 화학식 II의 중간체는, 문헌[Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001]에 기술된 바와 같이, 화학식 X의 옥세테인(oxetane)과 화학식 VI의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00024
또한, 화학식 II의 중간체는 화학식 Xa의 β-하이드록시알데하이드와 화학식 VI의 아민의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다. 알데하이드의 환원성 아민화를 위한 방법은 문헌[Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002]에 기술되어 있다.
Figure pct00025
화학식 Xa의 알데하이드는 OsO4 및 NaIO4로 처리하여 화학식 XXI의 호모알릴릭(homoallylic) 알코올로부터 제조될 수 있다.
A1 = CH2이고, R1은 부재하는 화학식 II의 중간체는, 1시간 내지 48시간 동안, 20℃ 내지 100℃에서, THF 또는 DME 같은 에테르성 불활성 용매에서, BH3.THF 용액, BH3.Me2S 또는 LiAlH4 같은 하이드라이드 시약을 사용하여, 화학식 XI의 아마이드 중간체의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00026
화학식 XI의 아마이드 중간체는, 화학식 XII의 아미노-알코올 중간체와, Z3 = 클로라이드 또는 N-하이드록시-석신이미드 에스터 같은 활성 에스터인 화학식 XIII의 활성 카복실산의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00027
n = 0인 화학식 XII의 아미노-알코올 중간체는, 화학식 XIV의 에폭사이드와 사이아나이드 반응 후에, 수득된 화학식 XV의 하이드록시나이트릴이 촉매의 존재에서 수소 가스로 또는 LiAlH4 같은 하이드라이드 소스로 환원되어 제조될 수 있다:
Figure pct00028
화학식 XIV의 에폭사이드 화합물은, 문헌[Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B. M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992]에 기술된 바와 같은 방법을 포함하는 몇몇의 방법으로 차례로 제조될 수 있다.
화학식 XV의 하이드록시나이트릴 중간체는, 화학식 XVI의 케톤을 저온에서 THF 같은 불활성 무수 용매에서, n-BuLi 또는 LDA로 아세토나이트릴을 처리하여 형성되는 아세토나이트릴 음이온으로 처리하여 제조될 수 있다:
Figure pct00029
n이 O인 화학식 XII의 아미노-알코올 중간체는, RA가 예를 들어, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 p-메틸페닐인 화학식 XVII의 설포네이트 중간체를 암모니아로 처리하여 제조될 수 있다:
Figure pct00030
화학식 XII의 아미노-알코올 중간체는 화학식 XVII의 설포네이트 중간체를 소듐 아자이드로 처리하여 화학식 XVIII의 아자이드 중간체를 형성한 후, 촉매 수소화 또는 습식 THF에서 PPh3로 슈타우딩거 환원(Staudinger reduction)하여 제조될 수 있다:
Figure pct00031
화학식 XVII의 설포네이트 중간체는 화학식 XIX의 다이올 중간체와 설폰일 클로라이드 RASO2Cl로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00032
화학식 XIX의 다이올 중간체는 화학식 XX의 알릴 알코올의 수소화붕소 첨가반응(hydroboration)에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00033
화학식 XIX의 다이올 중간체는 화학식 XXI의 호모알릴 알코올의 가오존분해(ozonolysis) 및 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00034
A1은 결합이고, R1은 부재하고, Cy1은 CF3 같은 적어도 하나의 강한 전자끄는기(electron withdrawing group)를 갖는 헤테로아릴기 또는 아릴기인, 화학식 II의 아미노알코올 중간체는, 화학식 XII의 아미노알코올 중간체와, Cy1이 CF3 같은 적어도 하나의 강한 전자끄는기를 갖는 헤테로아릴기 또는 아릴기이고, RB가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 같은 이탈기인, 화학식 XXII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00035
A1이 (C1)알킬렌인, 화학식 II의 아미노알코올 중간체는, NaCNBH3 또는 Na(OAc)3BH 같은 환원제의 존재에서 화학식 XII의 아미노알코올과 화학식 XII의 알데하이드 또는 메틸 케톤의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00036
알데하이드 및 케톤의 환원성 아민화를 위한 방법은 문헌[Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002]에 기술되어 있다.
제2 공정에서, 화학식 I*의 화합물은, RD가 메틸, t-뷰틸 또는 벤질 같은 알킬 또는 아릴알킬인 화학식 XXIV의 케토카바메이트와, M이 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li를 포함하는, 그러나 이에 제한되지는 않는, 화학식 XXV의 유기금속 시약의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00037
특정 예에서, 유기금속 시약 XXV는 알릴마그네슘 브로마이드, 알릴아연(II) 브로마이드, (2-메틸알릴)마그네슘 클로라이드 또는 (2-메톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드이다. M이 MgCl, MgBr 또는 MgI인 특정 경우에서는, CeCl3를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 유리하다.
화학식 XXIV의 케토카바메이트는 화학식 XXVI의 아미노케톤과, RE가 클로라이드, 석시닐옥시, 이미다졸일 또는 t-뷰톡시카복시카보닐 같은 이탈기인 화학식 XXVII의 중간체의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00038
n = 0인, 화학식 XXVI의 아미노케톤은 화학식 XXVIII의 α,β-불포화된 케톤과 화학식 VI의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00039
n = 0인, 화학식 XXVI의 아미노케톤은, RF가 저급 알킬 특히 메틸인 화학식 XXVIII의 β-다이알킬아미노케톤과, 화학식 VI의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00040
화학식 XXVIII의 β-다이알킬아미노케톤은 화학식 XXVII의 α,β-불포화된 케톤과 화학식 RFNHRF의 다이알킬아민으로부터 차례로 얻어진다.
제3 공정에서, 화학식 I*의 화합물은 염기의 존재에서 화학식 XVII의 화합물과 화학식 XXIX의 아이소사이아네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00041
화학식 XXIX의 아이소사이아네이트는 포스겐, 다이포스겐 또는 트라이포스겐으로 처리되는 화학식 VI의 아민으로부터 제조될 수 있다. 이러한 제3 공정은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제의 합성을 표제로 하는, 2008년 7월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/137,013호(대리인 사건 일람표 제4370.1001-000호)에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 이것의 모든 교시는 본원에 참조로서 포함된다.
제4 공정에서, 화학식 I*의 화합물은, 염기의 존재에서, Hal이 클로린 또는 브로민인 화학식의 할로 화합물과, 화학식 XXIX의 아이소사이아네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00042
화학식 XXX의 할로 화합물은 화학식 XXXI의 β-할로케톤과 M이 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li을 포함하는 라디칼을 포함하는 금속인 화학식 XXV의 유기금속 시약의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 선택적으로(optionally) 무수 세륨 트라이클로라이드의 존재에서 수행된다:
Figure pct00043
제5 공정에서, A1은 CH2 또는 CH2CH2이고, R1은 부재하는, 화학식 I*의 화합물은, NaH 또는 K2CO3 같은 염기의 존재에서, 화학식 XXXII의 화합물과, A1은 CH2 또는 CH2CH2이고 RG는 Br, I, OSO2Me, OSO2CF3 또는 OSO2Ph 같은 이탈기인 화학식 XXXIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00044
화학식 XXXII의 화합물은, -10℃ 내지 120℃에서, 대개 트라이에틸아민 같은 유기 염기 또는 NaHCO3 같은 무기 염기의 존재에서, THF, CH2Cl2, 톨루엔 또는 MeCN 같은 불활성 용매에서, 화학식 XII의 화합물을, Z1 및 Z2가 클로라이드, 1-이미다졸일 또는 아릴옥사이드 같은 이탈기인 화학식 III의 다양한 시약들로 처리하여 제조될 수 있다:
Figure pct00045
제6 공정에서, A1은 결합이고 R1은 부재하는, 화학식 I*의 화합물은, 높은 온도에서, 다이옥세인, DMF 또는 NMP 같은 불활성 용매에서, K2CO3 같은 염기와 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재에서, 화학식 XXXII의 화합물과, RB가 클로로, 브로모, 아이오도 또는 OSO2CF3 같은 이탈기인 화학식 XXII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00046
제7 공정에서, 화학식 I*의 화합물은, Cy1이 아릴 또는 헤테로아릴이고 RX가 브로모, 아이오도, 또는 트라이플루오로메테인설폰일옥시인 화학식 XXXIV의 화합물과, 보론산(RY는 수소) 또는 화학식 XXXV의 보론네이트 에스터(RY는 (C1-C6)알킬이고 합쳐진 두 개의 기 RY는 (C1-C12)알킬렌기를 형성함)의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00047
제8 공정에서, Cy1이 아릴 또는 헤테로아릴이고 RX가 브로모, 아이오도, 또는 트라이플루오로메테인설폰일옥시인 화학식 XXXIV의 화합물은, 팔라듐 촉매의 존재에서 비스(피나콜라토)다이보론과 반응하여 화학식 XXXVI의 보로네이트 에스터를 생성할 수 있으며, 이것은 다시 팔라듐 촉매의 존재에서 RX가 브로모, 아이오도, 또는 트라이플루오로메테인설폰일옥시인 화학식 XXXVII의 헤테로사이클릭 화합물과 반응하여 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pct00048
제9 공정에서, 화학식 I*의 화합물은 화학식 I*의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어:
(1) R1 또는 R3가 ω-하이드록시(C2-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은, 존스 시약(Jones reagent)을 사용하여, R1 또는 R3가 ω-카복시(C1-C5)알킬인 화학식 I*의 화합물로 산화될 수 있다.
(2) R1 또는 R3가 ω-카복시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은, EDC 같은 표준 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 암모니아 또는 (C1-C6)알킬아민과 커플링되어, R1 또는 R3가 ω-H2NC(=O)(C1-C6)알킬 또는 ω-{(C1-C6)알킬NHC(=O)}(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성한다.
(3) R1 또는 R3가 ω-하이드록시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 그것의 메테인설포네이트 또는 트라이플루오로메테인설포네이트로 전환될 수 있고, 소듐 아자이드로 처리되고 환원되어 R1 또는 R3가 ω-아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(4) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 아세틱 안하이드라이드 또는 아세틸 클로라이드와 반응하여, R1 또는 R3가 {아세틸아미노}(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(5) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 메테인설폰일 클로라이드와 반응하여, R1 또는 R3가 {메테인설폰일아미노}(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(6) R1이 (C2-C6)알켄일인 화학식 I*의 화합물은 하이드로보론화되어(hydrobrated), R1이 하이드록시(C2-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성한다.
(7) R3가 (C2-C6)알켄일인 화학식 I*의 화합물은 하이드로보론화되어, R3가 하이드록시(C2-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성한다.
(8) R1이 (C2-C6)알켄일인 화학식 I*의 화합물은 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide) 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드와 반응하여, R1이 이웃자리(vicinal) 다이하이드록시(C2-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(9) R3가 (C2-C6)알켄일인 화학식 I*의 화합물은 오스뮴 테트록사이드 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드와 반응하여, R3가 이웃자리 다이하이드록시(C2-C6)알킬인 화학식 I*의 이웃자리 다이올 화합물을 생성할 수 있다.
(10) R1이 (C2-C6)알켄일인 화학식 I*의 화합물은 오존에 이은 NaBH4와의 반응으로, R1이 ω-하이드록시(C1-C5)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(11) R3가 (C2-C6)알켄일인 화합물 I*의 화합물은 오존에 이은 NaBH4와의 반응으로, R3가 ω-하이드록시(C1-C5)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(12) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 (C1-C6)알킬 아이소사이아네이트와 반응하여, R1 또는 R3가 (C1-C6)알킬아미노카보닐아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(13) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 (C1-C6)알킬 클로로포르메이트와 반응하여, R1 또는 R3가 (C1-C6)알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(14) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 클로로설폰일 아이소사이아네이트 또는 설파마이드(sulfamide)와 반응하여, R1 또는 R3가 아미노설폰일아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(15) R1 또는 R3가 아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 (C1-C6)알킬설파모일 클로라이드와 반응하여, R1 또는 R3가 (C1-C6)알킬아미노설폰일아미노(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(16) R1 또는 R3가 하이드록시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 클로로설폰일 아이소사이아네이트와 반응하여, R1 또는 R3가 아미노설폰일옥시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(17) R1 또는 R3가 하이드록시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 p-나이트로페닐 클로로포르메이트, 펜타플루오로페닐 클로로포르메이트 또는 카보닐 다이이미다졸에 이은 암모니아, (C1-C6)알킬아민 또는 다이(C1-C6)알킬아민과의 반응으로, R1 또는 R3가 아미노카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 아미노카복시(C1-C6)알킬 또는 다이(C1-C6)알킬 아미노카복시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(18) R1 또는 R3가 하이드록시(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물은 POCl3와 반응하여, R1 또는 R3가 (HO)2P(=O)O(C1-C6)알킬인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(19) R3가 알릴 또는 호모알릴인 화학식 I*의 화합물은 PdCl2 및 CuCl의 존재에서 산소와 반응하여, R3가 각각 2-옥소프로필 또는 3-옥소뷰틸인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(20) R3가 2-옥소프로필 또는 3-옥소뷰틸인 화학식 I*의 화합물은, X가 Cl, Br 또는 I인 MeMgX와 반응하여, R3가 각각 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 3-하이드록시-3-메틸프로필인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(21) R3가 -CH2CO2Me인 화학식 I*의 화합물은, X가 Cl, Br 또는 I인 MeMgX로 처리되어, R3가 2-하이드록시-2-메틸프로필인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(22) R3가 알릴 또는 -CH2C(Me)=CH2인 화학식 I*의 화합물은, 트라이페닐실레인 및 다양한 코발트 촉매들의 존재에서 TsCN으로 하이드로사이아네이트화되어(hydrocyanated), R3가 각각 -CH2CH(CN)Me 또는 -CH2CMe2CN인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(23) R3가 CH2C(Me)2CN인 화학식 I*의 화합물은, PdCl2의 존재에서 아세트아마이드로 처리되어, R3가 CH2CMe2CONH2인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
(24) R3가 -CH2C(Me)=CH2인 화학식 I*의 화합물은, m-CPBA에 이어 리튬 트라이에틸보로하이드라이드로 처리되어, R3가 2-하이드록시-2-메틸프로필인 화학식 I*의 화합물을 생성할 수 있다.
제10 공정에서, 화학식 I**인 본 발명의 특정 화합물은 다음과 같이 제조된다:
Figure pct00049
화학식 LIII의 할로 화합물은 화학식 XXXI의 β-할로케톤과 M이 MgCl, MgBr, MgI, ZnBr 또는 ZnI인 화학식 LII의 유기금속 시약의 처리에 의해 형성될 수 있고, 반응은 약 0.5시간 동안 약 -25 내지 0℃에서, 테트라하이드로퓨란 같은 불활성 무수 용매에서, 무수 세륨 트라이클로라이드의 존재에서 선택적으로(optionally) 수행된다.
화학식 LIV의 사이클릭 카바메이트는, 테트라하이드로퓨란 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 환류(refluxing) 불활성 용매에서, DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄) 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 염기의 존재에서, Hal이 클로라이드인 화학식 LIII의 β-할로알코올 및 화학식 XXXIX의 아이소사이아네이트 사이의 반응으로부터 제조될 수 있다.
화학식 LVII의 삼차 알코올은 화학식 LIV의 삼치환된 알켄으로부터 얻을 수 있는데, 먼저 상기 알켄을, 다이클로로메테인 같은 불활성 용매에서, m-CPBA(3-클로로퍼벤조산) 같은 에폭시화 시약(epoxidation reagent)으로 에폭시화하여 화학식 LV의 상응하는 에폭사이드를 생성할 수 있다. 그 다음, 수득된 에폭사이드는 테트라하이드로퓨란 같은 무수 불활성 용매에서, 리튬 트라이에틸보로하이드라이드 같은 강한 하이드라이드 시약으로 처리되어, 환원적으로 고리가 열려 상응하는 삼차 알코올 I*를 생성한다.
제10 공정의 변형에서, 화학식 I***의 본 발명의 화합물은 화학식 LIX의 보로네이트 에스터와 화학식 LX의 할로헤테로사이클의 "스즈키" 커플링 반응을 사용하여 제조된다.
Figure pct00050
화학식 LIX의 보로네이트 에스터는 화학식 LVIII의 브로마이드와 비스(피나콜라토)다이보론의 반응에 의해 제조된다. LIV의 I**로의 전환에서 상술한 바와 같이 에폭시화 및 하이드라이드 고리 열림에 의해 2-메틸-2-하이드록시프로필기가 도입되므로, LVIII은 상술한 바와 같이 알켄 LVII의 에폭시화에 이은 환원성 에폭사이드 열림에 의해 제조된다.
이러한 제10 공정은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제의 합성이라는 표제로, 2008년 7월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/137,013호(대리인 사건 일람표 제4370.1001-000호)에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 이것의 모든 교시는 본원에 참조로서 포함된다.
LC-MS법
방법 1 [LC-MS (3분)]
컬럼:　 Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50 x 4.6 mm; 이동상: A: 0.01%TFA/물, B: 0.01%TFA/CH3CN; 유속: 1 mL/분; 구배:
Figure pct00051
방법 2 (10-80)
Figure pct00052
방법 3 (30-90)
Figure pct00053

제조예 1
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
방법 1
Figure pct00054

단계 1: (S)-1-브로모-4-(1-아이소사이아네이토에틸)벤젠
메틸렌 클로라이드(3 L)와 포화 NaHCO3(3 L) 수용액 내의 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(240 g, 1.2 mol)의 용액에 트라이포스겐(118 g, 0.396 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 1-브로모-4-(1-아이소사이아네이토-에틸)-벤젠(170 g, 63%)을 얻었다.
단계 2: 1-클로로-3-페닐헥-5-센-3-올
무수 THF(1200 mL) 내의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온(170 g, 1.01 mol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드(1.2 L, 1mol/L)를 질소 하에서 -78℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 수용액으로 켄치하였다(quenched). 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100:1)로 정제하여 1-클로로-3-페닐헥-5-센-3-올(180 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H).
단계 3: (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
THF(1700 mL) 내의 1-클로로-3-페닐-헥-5-센-3-올(105 g, 0.050 mmol), (S)-(-)-1-(-브로모페닐)에틸 아이소사이아네이트(170 g, 0.752 mol), 및 DBU(228 g, 1.5 mol)의 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCL 수용액으로 세척하였다. 수성상(aqueous phase)을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =20:1 내지 5:1)로 정제하여, (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(100 g, 34 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).
단계 4: (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온 및 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판알
건조 DMF(150 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(31 g, 78 mmol)과 CuCl (19.3 g, 195 mmol)의 용액에 H2O(50 mL)와 PdCl2(4.10 g, 23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 산소 하에서 밤새 교반하였다. TLC로 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(200 mL)와 EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 유기상을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =5:1 내지 1:1)로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온 및 3-((R)- 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판알의 혼합물,(26 g, 81%)을 얻었다.
단계 5: (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
t-BuOH(250 mL) 및 2-메틸-2-뷰텐(50 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온 및 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판알의 혼합물(20 g, 48.2 mmol)에, H2O(300 mL) 내의 NaClO2(19.3 g, 0.213 mol) 및 NaH2PO4 (28 g, 0.179 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 남기고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc =5:1 내지 2.5:1)로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(10.0 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H).
단계 6: (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)- 6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
무수 THF(200 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(20 g, 46.4 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(31 mL, 144 mmol)을 질소 하에서 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조 하에서 NaHCO3 수용액(50 mL)으로 켄치하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, 진공에서 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =5:1 내지 2:1)로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(13 g, 65%)를 얻었다. EtOH로 재결정한 후, 4 g의 순수한 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H).
방법 1 단계 2에 대한 대안적 과정
Figure pct00055

THF(280 ml) 내의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온(100 g, 0.595 mol)의 용액을 아연 분말(활성화될 필요 없음)(40 g, 1.231 mol), 포화 NH4Cl 수용액(1500 ml) 및 THF(400 ml)의 잘 교반된 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. THF(200 ml)에 용해된 알릴 브로마이드(143 g, 1.19 mol)를 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응은 약간 발열성이었고, 혼합물은 자발적으로 환류하기 시작하였다. 환류가 멈춘 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 1-클로로-3-페닐헥-5-센-3-올(122 g, 97%)을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H).
(R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 (S)-1-(4-브로모페닐)프로판-1-아민으로부터 상기 제조예 1 방법 1 단계 1 내지 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온은 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조예 1 방법 1 단계 4 및 6에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
방법 2
Figure pct00056
단계 1. 1-클로로-5-메틸-3-페닐-헥-5-센-3-올
1500 mL의 THF(칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)에 근거하여 H2O <100 ppm) 내의 마그네슘 부스러기(turning)(46.7 g, 1.94 mol)의 교반된 현탁액에, 53.0 mL의 헥세인 내의 1 M DIBAL-H를 실온에서, 질소 하에서 넣었다. 그 다음, 3-클로로-2-메틸프로-1-펜(160 g, 1.77 mol)을 내부 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 주입하였다. 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1.1'-바이피리딘의 존재에서 적정하여 0.8 M의 상응하는 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 얻었다. 질소 하의 실온에서, 307.0 g의 무수 CeCl3(1.25 mol)을 포함하는 건조 플라스크에 1556.8 mL의 상기 그리냐르 시약(0.8 M, 1.25 mol)을 첨가하였다. 수득된 슬러리를 -10℃로 냉각하고 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리에, 200 mL의 THF 내의 200 g의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온(1.19 mol)을 내부 온도를 0℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 1200 mL의 1 M HCl 수용액을 내부 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 상 분리(phase cut) 후, 수성층을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 1-클로로-5-메틸-3-페닐-헥-5-센-3-올을 생성하였고, 이것을 THF로 추적하여(chased) 칼 피셔 적정에 근거한 H2O <500 ppm를 달성하였다. 미정제 생성물(306 g, 83wt%, 95% 수율)을 직접 단계 3에서 사용하였다. 1H-NMR 분광법 (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 및 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 및 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 및 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 및 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H). 13C-NMR 분광법 (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9.
단계 2. 1-브로모-4-((S)-1-아이소사이아네이토-에틸)-벤젠
10 L 재킷 반응기(jacketed reactor)에 241 g의 소듐 바이카보네이트(2.87 mol, 2.30 equiv)와 5 L의 탈이온수를 넣었다. 수득된 용액을 고체가 용해될 때까지(균일하게), 10-20분 동안 교반하였다. 맑은 용액에, 1.00 L의 다이클로로메테인 내의 250 g(1.25 mol, 1.00 equiv)의 (S)-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 용액을 넣었다. 추가로 4 L의 다이클로로메테인을 상기 반응기에 넣었다. 2상 용액(biphasic solution)을 교반하고 Tint=2-3℃로 냉각하였다. 트라이포스겐(126 g, 424 mmol, 0.340 equiv)을 상기 반응기에 대략 두 개의 동등한 부분으로 나누어 ~ 6분 간격을 두고 넣었다. 약간의 발열이 트라이포스겐의 첨가에서 나타남을 주의해야 한다. 수득된 탁한 용액을 30분 동안 Tint=2-5℃에서 교반하였고, 이 지점에서 HPLC 분석은 >99 A% 전환(220 nm)을 나타낸다. 다이클로로메테인 층을 분리하고 무수 설페이트로 건조하였다. 수득된 용액을 셀라이트 플러그(celite plug)로 통과시키고 ~1.5 L로 농축하였는데, 흰색 고체의 미세한 입자가 나타났다. 상기 용액을 여과하고 감압에 의해 진한 오일로 농축하여, 239 g의 1-브로모-4-((S)-1-아이소사이아네이토-에틸)-벤젠(93.7 wt%, 79.4 % 수율)을 생성하였다. 1H-NMR 분광법 (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H). 상기 물질을 추가 정제 없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3. (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
건조된 10 L 재킷 반응기에 1-클로로-5-메틸-3-페닐-헥-5-센-3-올(167 g, 81.7 wt%, 610 mmol, 1.00 equiv), 1-브로모-4-((S)-1-아이소사이아네이토-에틸)-벤젠(219 g, 93.7 wt%, 911 mmol, 1.50 equiv), 무수 테트라하이드로퓨란(3.00 L), 그 다음, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄(DBU, 409 mL, 2.73 mol, 4.50 equiv)을 질소 분위기 하에서 넣었다. 수득된 용액을 19시간 동안 교반하면서 환류(Tint= 67-69℃, Text= 75℃)하였으며, 이 지점에서 HPLC 분석은 ~ 1A% (220 nm)의 1-클로로-5-메틸-3-페닐-헥-5-센-3-올이 남아 있음을 나타내었다. 짙은 용액을 Tint= 20-25℃로 냉각하였다. 2 리터의 테트라하이드로퓨란을 감압 증류에 의해 제거하였다. 남아 있는 짙은 용액을 4.0 L의 에틸 아세테이트와 1.0 L의 헥세인으로 희석하였다. 수득된 용액을 4.0 L의 1.0 M 수소 클로라이드 수용액으로 세척하였다(주: 상기 세척은 약간 발열성임). 수용액을 분리하고 남아 있는 유기 용액을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 감압에 의해 오일로 농축하였다. 수득된 물질을 플래시(flash) 실리카 크로마토그래피(5-30 % 에틸 아세테이트/헥세인, 1.74 kg의 실리카)하여, 137.8 g의 물질(59 wt%, 원하는 부분입체 이성질체 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온, 32.3 % 수율을 보이는 3.1:1 부분입체 이성질체 비율)을 생성하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 단계 4에서 사용하였다.
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온에 관한 분석 데이터: 1H-NMR 분광법 (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 및 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H). 13C-NMR 분광법 (125 MHz, CD2Cl2) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5.
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온에 관한 분석 데이터: 1H-NMR 분광법 (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 및 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 및 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR 분광법 (100 MHz, CD2Cl2) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4.
단계 4. (6S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-((2-메틸옥시란-2-일)메틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
1.0 L 2구 RBF에 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(135.8 g, 59 wt%, 3.1:1 dr, 193 mmol, 1.00 equiv), 다이클로로메테인(700 mL), 그 다음, 3-클로로퍼벤조산(m-CPBA, 70%, 95.3 g, 386 mmol, 2.0 equiv)을 넣었다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온(Tint=20-25℃)에서 교반하였으며, HPLC 분석은 >99 A% (220 nm) 전환을 나타낸다. 수득된 용액을 700 mL의 메틸 tert-뷰틸 에테르(MTBE)로 희석하고, 1x500 mL의 30 wt% 소듐 티오설페이트 용액과 1x500 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 세척 순서는 m-CPBA의 HPLC 샘플 피크에 상응하는 유기 용액의 HPLC 추적(trace)에 대한 피크가 <2.5 A% (220 nm)가 될 때까지 반복하였으며, 본 예에서 상기 세척 순서는 3회 반복하였다. 수득된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 감압에 의해 오일로 농축하였다. 수득된 물질을 200 mL의 무수 테트라하이드로퓨란으로 희석한 다음, 감압에 의해 진한 오일로 농축하여 (6S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-((2-메틸옥시란-2-일)메틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온을 얻었으며, 이것을 단계 5에서 직접 사용하였다.
단계 5. (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
2.0 L 3구 오븐 건조된 RBF에 미정제 (6S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-((2-메틸옥시란-2-일)메틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온 및 750 mL의 무수 THF를 넣었다. 수득된 용액을 교반하면서 Tint= 2-3℃으로 냉각하였다. 상기 교반된 맑은 용액에, 테트라하이드로퓨란 내의 1.0 M 리튬 트라이에틸보로하이드라이드(슈퍼 하이드라이드(super hydride), 348 mL, 348 mmol, 1.8 equiv)를 넣었다. 첨가는 발열성이고 첨가는 Tint= < 8℃를 유지하도록 조절되었다. 수득된 용액을 1.5시간 동안 Tint= 2-3℃에서 교반한 다음, 2.5시간에 걸쳐 Tint= 10-13℃으로 승온하였으며, HPLC 분석은 ~94 A% (220 nm) 전환을 나타내었다. 교반된 용액에 과산화수소(hydrogen peroxide) 용액(400 mL의 물로 희석된 35 wt% 수용액의 95.7 mL, 1.08 mol, 5.60 equiv)을 넣었다. 첨가는 매우 발열성이고 첨가는 Tint= < 25℃를 유지하도록 조절되었다. 수득된 용액을 1.00 L의 메틸 tert-뷰틸 에테르(MTBE)로 희석하고, 1.00 L의 물로 그 다음, 500 mL의 ~30 wt% 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 감압에 의해 농축하였다. 수득된 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피(10-60% 에틸 아세테이트, 600 g의 실리카)하여 모든 부분입체 이성질체들(1.98:1 dr)로 이루어진 68 g의 물질 및 41 g의 원하는 부분입체 이성질체,(>99:1 dr)를 생성하였다. 혼합 분획들로 이루어진 상기 물질을 250 mL의 아이소프로필 아세테이트(IPAC) 및 200 mL의 헵테인(반용매(anti-solvent))로부터 재결정하여 여과된 31.3 g의 생성물(220 nm에서 95.7 A%, 74:1 dr)을 생성하였다. 두 개의 샘플을 모아서 72.3 g의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(두 단계 공정에 대해 83.6 % 수율). 1H-NMR 분광법 (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 및 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 및 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 및 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). 13C-NMR 분광법 (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6.
제조예 2
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤-안-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00057

건조 DMSO(20 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(6.6 g, 15.2 mmol)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(6.1g, 24.3 mmol)의 용액에 KOAc(4.8 g, 48.6 mmol)와 Pd(dppf)cl2(372 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20시간 동안 100℃로 승온하였다. TLC로 출발물질이 사라진 것을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(60 mL)와 EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤-안-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(4.4 g, 60%)을 얻었다.
(S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
(R)-6-메톡시메틸-6-페닐-3-{(S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-[1,3]옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 3-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-6-메톡시메틸-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
제조예 3
3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00058

코발트(II) 착물의 제조
50 mL 플라스크에 N, N' -비스(3,5-다이-tert-뷰틸살리실리덴)-1,1,2,2-테트라메틸에텐다이아민(0.430 g, 0.78 mmol, 1.0 equiv), EtOH(17 mL), 및 Co(OAc)2(0.139 g, 0.78 mmol, 1.0 equiv)를 넣었다. 혼합물을 탈기한 후, 3시간 동안 질소 하에서 가열 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 자주색 고체를 EtOH(10 mL)로 세척하고 고진공 하에서 건조하여 0.353 g(75%)의 코발트(II) 착물을 얻었다.
에탄올(10 mL) 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(490 mg, 1.18 mmol), 바로 위에서 그 제조가 기술된 코발트(II) 착물(8 mg, 0.01 equiv), TsCN(257 mg, 1.2 equiv), 및 PhSiH3(137 mg, 157 μL, 1.07 equiv)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥세인 내의 25-80% EtOAc 구배로 용리하는, 40g 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여, 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(267 mg, 51% 수율)을 얻었다. LC-MS (3분. 방법) tR = 1.89분., m/z 441, 443 (M+1)
제조예 4
2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴
Figure pct00059

3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(467 mg, 1.06 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(538mg, 2equiv), KOAc(333mg, 3.2 equiv), PdCl2(dppf)CH2Cl2(27 mg, 0.033 equiv)를 건조 DMSO(6 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 탈기하고 N2 가스를 3회 재충전하였다. 그 다음, 혼합물을 N2 가스의 보호 하에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 물(15 mL), 브라인(2 x 10 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 헥세인 내의 20-50% EtOAc 구배로 용리하는, 40g 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피 정제하여, 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(393 mg, 76% 수율).
제조예 5
3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로페인나이트릴
방법 1
Figure pct00060

단계 1. 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)헥-5-센-3-올
250-mL 플라스크에 무수 CeCl3(5.58 g, 22.6 mmol)과 THF(40 mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 알릴마그네슘 브로마이드(THF 내 1.0 M, 21 mL, 21.0 mmol) 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, THF(30 mL) 내의 3-클로로-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(2.522 g, 13.5 mmol) 용액을 캐뉼러(cannula)를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새(18 시간) 교반하면서 8℃까지 천천히 승온하였다. 그 다음, 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)헥-5-센-3-올(3.0049 g, 97%)을 오일로 얻었다. LC-MS법 1 t R = 1.79분, m/z 213, 211 (M-OH)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m).
단계 2. (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온 및 (S)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온.
THF(10 mL) 내의 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)헥-5-센-3-올(0.4129 g, 1.8 mmol, 1.0 equiv), (S)-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸 아이소사이아네이트(0.5005 g, 2.2 mmol, 1.2 equiv), 및 DBU(0.7375 g, 4.8 mmol, 2.7 equiv)의 혼합물을 25시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
분석용 샘플을 헥세인/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모-페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온의 두 개의 부분입체 이성질체를 얻었다.
이성질체 1: (S)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온. LC-MS법 1 t R = 2.03분, m/z 420, 418 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m).
이성질체 2: (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온. LC-MS법 1 t R = 1.98분, m/z 420, 418 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m).
단계 3
EtOH(5 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(1.067 g, 2.55 mmol, 1.0 equiv), 제조예 3에서 기술된 코발트(II) 촉매(0.016 g, 0.0264 mmol, 0.010 equiv), TsCN(0.555 g, 3.06 mmol, 1.2 equiv), 및 PhSiH3(0.294 g, 2.72 mmol, 1.07 equiv)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후에, 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 1.0130 g(89%)의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로페인나이트릴을 고체로 얻었다. LC-MS t R = 3분 크로마토그래피에서 1.83, 1.86분, m/z 445, 447 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69(m).
단계 4
THF(12 mL) 내의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로페인나이트릴(0.332 g, 0.746 mmol) 및 MeI(1.40 g, 13 equiv)의 용액에, THF 내의 1.0 M LiHMDS 용액 2.4 mL(2.4 mmol, 3.2 equiv)를 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하면서, 온도를 주위 온도까지 천천히 상승시켰다. 반응 혼합물을 브라인(1 mL)로 켄치하고, CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역상 HPLC (SunFireTM Prep C18 OBDTM 5㎛ 19×50 mm 컬럼, 8분에 걸쳐 10%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 후에, 2분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유속 20 mL/분)로 정제하여, 0.255 g(74%)의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴을 얻었다. LC-MS법 1 t R = 1.89분, m/z 459, 461 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.50 (m).
방법 2
Figure pct00061
단계 1
THF(50 mL) 내의 3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-프로판-1-온(18.6 g, 0.1 mol) 용액을, 포화 NH4Cl 수용액(260 mL)과 THF(65 mL)의 혼합물 내의 아연 분말(13 g, 0.2 mol)의 잘 교반된 현탁액에 첨가하였다. THF(50 mL) 내의 3-아이오도-2-메틸프로-1-펜(36.4 g, 0.2 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 약간 발열성이었고, 자발적으로 환류하기 시작하였다. 환류가 멈춘 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응하지 않은 3-클로로-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온을 나타내었다. THF(30 mL) 내의 3-아이오도-2-메틸프로-1-펜(18.2 g, 0.1 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 50:1→30:1→5:1로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸헥-5-센-3-올(17 g, 수율 76 %)을 오일로 얻었다.
단계 2
THF(80 mL) 내의 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸헥-5-센-3-올(3.15 g, 13 mmol), (S)-(-)-1-(-브로모페닐)에틸 아이소사이아네이트(3.5 g, 16 mmol), 및 DBU (8 g, 33 mmol)의 혼합물을 25시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼으로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온(2.13 g, 수율: 38 %)을 얻었다.
단계 3
EtOH(10 mL) 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온(2.13 g, 4.9 mmol), 제조예 3에서 기술된 코발트(II) 촉매(0.032 g, 0.053 mmol), TsCN(1.11 g, 6.12 mmol), 및 PhSiH3(0.6 g, 5.54 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(1.84 g, 81.1%)을 얻었다.
제조예 6
3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00062
DMSO(8 mL) 내의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(730 mg, 1.59 mmol) 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론(480 mg, 1.89 mmol), KOAc(480 mg, 4.89 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(45 mg, 0.042 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(191 mg, 23.7%)을 얻었다.
제조예 7
(R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00063
DMSO(6 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(0.4910 g, 1.17 mmol, 1.0 equiv), 비스(피나콜라토)다이보론(0.3925 g, 1.55 mmol, 1.3 equiv), KOAc(0.3696 g, 3.76 mmol, 3.2 equiv), 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.0316 g, 0.0386 mmol, 0.033 equiv)의 혼합물을 20시간 동안 N2 하에서, 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.4776 g(87%)의 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온을 흰색 고체로 얻었다.
제조예 8
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00064
테트라하이드로퓨란(60 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(5 g, 12.5 mmol) 용액에 BH3 THF(25 mL, l mol/L, 25 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄치하였다. 그 다음, NaOH(3 mol/L, 10 mL)와 H2O2(15 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(2.5 g, 40%)을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=1.48 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H).
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
제조예 9
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00065
DMSO(30 mL) 내의 ((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6- 페닐-1,3-옥사지난-2-온(2 g, 4.8 mmol) 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론(1.58 g, 6.3 mmol), KOAc(1.51 g, 15.4 mmol) 및 PdCl2(130 mg, 0.16 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(1.7 g, 77%)을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=1.18 (t, 1H), 1.33 (S, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88 (m,2H), 2.1-2.3 (t, 3H), 2.7(m, 1H)，3.5 (m, 2H), 5.5 (m, 1H),6.72 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H),7.48(m, 2H).
(R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
제조예 10
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(메톡시메틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00066
단계 1. 1-메톡시-2-페닐-펜-4-텐-2-올
테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해된 2-메톡시-1-페닐-에탄온(5.00 g)을 테트라하이드로퓨란(21 mL) 내의 2 M 알릴마그네슘 클로라이드에 실온에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 10 % NH4Cl 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 tert-뷰틸 메틸 에테르(3x 50 mL)로 추출하고, 한데 모인 추출물을 물(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
수율: 6.40 g (정량적). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 175 [M+H-H2O]+
단계 2. 5-메톡시-4-페닐-펜테인-1,2,4-트라이올
OsO4(물에서 4%, 2 mL; 대안적으로, K2OsO4가 사용될 수 있음)에 이어서 N-메틸-모폴린-N-옥사이드(5.20 g)를 얼음조에서 냉각된 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 내의 1-메톡시-2-페닐-펜-4-텐-2-올(1.10 g) 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 10% Na2S2O5 수용액(10 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합을 1.5시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 남아 있는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모인 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시켜, 좋은 순도(약 95%)로 표제 화합물을 얻었다. 수율: 1.20 g (이론상의 96%). 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 225 [M-H]-
단계 3. 3-하이드록시-4-메톡시-3-페닐-뷰티르알데하이드
NaIO4(5.20 g)을 얼음조에서 냉각된 5-메톡시-4-페닐-펜테인-1,2,4-트라이올(1.10 g), 다이클로로메테인(10 mL), 및 물(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 냉각조에서 주위 온도까지 승온하면서 격렬히 교반하고, 이 온도에서 밤새 더 교반하였다. 그 다음, 물(20 mL)와 다이클로로메테인(50 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메테인(2x 25 mL)으로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 다음 반응 단계(글리콜 분해)에 직접 사용하였다.
수율: 0.94 g (정량적)
단계 4. 4-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아미노]-1-메톡시-2-페닐-뷰탄-2-올
(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민(0.93 g), NaB(OAc)3(0.98 g), 및 아세트산(0.27 mL)을 주어진 순서대로 테트라하이드로퓨란(20 mL) 내의 3-하이드록시-4-메톡시-3-페닐-뷰티르알데하이드(0.90 g) 용액에 약 10-15℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 물(50 mL)와 1 M NaOH 수용액(20 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 추출물을 물과 브라인으로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후에, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다. 수율: 1.80 g (정량적). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 378/380 (Br) [M+H]+
단계 5. 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(R)-6-메톡시메틸-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온 및 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(S)-6-메톡시메틸-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
트라이포스겐(157 mg)을 다이클로로메테인(5 mL) 내의 4-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아미노]-1-메톡시-2-페닐-뷰탄-2-올(1:1 부분입체 이성질체 혼합물, 200 mg)과 EtNiPr2(91 μL)의 얼음-냉각 용액에 첨가하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 냉각하면서, 그리고 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 역상(MeCN/H2O/NH3)에서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 분리된 분획으로 얻었다.
이성질체 1: 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(R)-6-메톡시메틸-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온. 수율: 45 mg (이론상의 21%). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, AB 신호의 B 부분, J = 10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, AB 신호의 A 부분, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H).
이성질체 2: 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(S)-6-메톡시메틸-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온. 수율: 45 mg (이론상의 21%). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, AB 신호의 B 부분, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, AB 신호의 A 부분, J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H).
제조예 11
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필)-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00067
단계 1
CH2Cl2(5 mL) 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(200 mg, 0.48 mmol) 용액에 Et3N(240 mg, 2.4 mmol)과 메테인설폰일 클로라이드(164 mg, 1.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 H2O로 켄치하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 농축하여 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필 메테인설포네이트(234 mg, 98%)를 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2
CH2Cl2(3 mL) 내의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필 메테인설포네이트(234 mg, 0.24 mmol) 용액에 NaH(82 mg, 3.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, N-메틸아세트아마이드(204 mg, 2.8 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응을 물로 켄치하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용(preparative) TLC로 정제하여 N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필)-N-메틸아세트아마이드(150 mg, 68%)를 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.50분, m/z = 497, 495, 475, 473. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.41 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H).
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 단계 2에서 피롤리딘-2-온을 사용하여 유사한 과정에 따라 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
제조예 12
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-(1,-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00068
혼합물이 파란색으로 변할 때까지, CH2Cl2(50 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(3 g, 7.5 mmol) 용액을 -78℃에서 O3로 처리하였다. 그 다음, 0℃에서 NaBH4(285 mg, 75 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 H2O로 켄치하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모- 페닐)에틸)-6-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(2.5 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 6H).
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 바로 위에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
제조예 13
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00069
단계 1
다이클로로메테인(20 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(300 mg, 0.75 mmol) 용액에 Et3N(390 mg, 3.75 mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(256 mg, 2.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 H2O로 켄치하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 농축하여 2-((S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)에틸-메테인 설포네이트(352.8 mg, 98%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2
아세토나이트릴(10 mL) 내의 2-((S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)에틸-메테인설포네이트(360 mg, 0.75 mmol)와 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)의 용액에 아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드(121 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(2.43 mg, 1%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.37분, m/z = 509, 507. 1H NMR (CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3H);7.35 (m, 3H).
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 유사한 과정에 따라 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 제조하였다.
제조예 14
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00070
단계 1
아세톤(10 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(450 mg, 1.01 mmol) 용액에, 물 내의 KMnO4(190 mg, 1.2 mmol) 및 NaIO4(1.5 g, 7.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 수성 1 N HCl 수용액으로 pH 5-6으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여, 2-((S)-3-((S)-1-(4-브로모펜-일)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세트산(540 mg, 미정제)을 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2
MeOH(20 mL) 내의 2-((S)-3-((S)-1-(4-브로모펜-일)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세트산(540 mg, 1.24 mol) 용액에 SOCl2(5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 메틸 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)-에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세테이트(150 mg, 27%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.49 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H).
단계 3
THF(20 mL) 내의 메틸 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)-에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세테이트(150 mg, 0.33 mmol)와 테트라아이소프로폭시타이타늄(189 mg, 0.66 mmol)의 용액에, 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드(4 mL, 12 mmol)를 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-1,3-옥사지난-2-온(2.51 mg, 2%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 2H).
제조예 15
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필)-N-메틸메테인설폰아마이드
Figure pct00071
DMF(5 mL) 내의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일) 프로필 메테인설포네이트(180 mg, 0.36 mmol) 용액에 NaH(14.6 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 아이오도메테인(153 mg, 1.1 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응을 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필)-N-메틸메테인설폰아마이드 (100 mg, 55%)를 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.41분, m/z = 511, 509. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.45 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H).
실험예 1
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00072
1,4-다이옥세인(3 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(112 mg, 0.259 mmol) 용액에, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일보론산(55 mg, 0.40 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.015 mmol), 그리고 Cs2CO3(0.48 mL, H2O 내 2M) 수용액을 첨가하였다. 환류 응축기를 장착하고, 기구를 탈기하고 N2로 세 번 플러시(flush)하였다. 반응을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세 번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(21.6 mg)을 오일로 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.25분, m/z = 447, 389; 1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H).
실험예 2
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00073
표제 화합물을 실험예 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤-안-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-아이오도피리딘-2(1H)-온으로부터 제조하였다. LC-MS법 1tR = 1.23분, m/z = 389, 447 (M+1); 1H NMR (CD3OD) 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
실험예 3
(S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00074

단계 1. 5-브로모-1-사이클로프로필피리딘-2(1H)-온
다이클로로에테인(30 mL) 내의 5-브로모-2-하이드록시피리딘(0.8300 g, 4.77 mmol, 1.0 equiv), Cu(OAc)2(0.902 g, 4.96 mmol, 1.04 equiv), 바이피리딘(0.785 g, 5.03 mmol, 1.05 equiv), 사이클로프로필보론산(0.846 g, 9.85 mmol, 2.06 equiv) 및 Na2CO3(1.110 g, 10.47 mmol, 2.20 equiv)의 혼합물을 공기 하에서 22시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄치하고, CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 0.585 g(58%)의 5-브로모-1-사이클로프로필피리딘-2(1H)-온을 얻었다. LC-MS법 1 t R = 1.05분, m/z 214, 216 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 162.58, 142.29, 137.00, 121.77, 97.92, 32.83, 6.93.
단계 2. (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
1,4-다이옥세인(16 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(0.729 g, 1.52 mmol) 용액에 5-브로모-1-사이클로프로필피리딘-2(1H)-온(0.323 g, 1.51 mmol), 2 M Cs2CO3 수용액(4 mL), 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.079 g, 0.0964 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 16시간 동안 120℃에서, 질소 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.543 g(74%)의 (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다. LC-MS법 1 t R = 1.41분, m/z 487 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 7H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 165.59, 155.82, 144.08, 141.05, 139.60, 136.60, 136.30, 129.77, 128.86, 128.64, 126.83, 126.15, 121.93, 120.53, 85.33, 71.67, 55.18, 54.78, 37.46, 34.10, 33.04, 31.79, 30.00, 15.60, 7.49, 7.47.
실험예 4
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00075
플리 스터바(flea stirbar)가 장착된 마이크로파 바이알(vial)에 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(20 mg, 0.047 mmol), 5-브로모-1-(다이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(25 mg, 0.113 mmol), Cs2CO3(27 mg, 0.083 mmol), H2O(0.1 mL) 및 건조 다이옥세인(1 mL)을 넣었다. 혼합물에 N2를 10분 동안 살포하고, 0.5시간 동안 마이크로파로 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 빙초산(glacial HOAc)(0.1 mL) 및 MeOH(0.5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 제조용 HPLC에 의해 직접 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-(1-(다이플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(11.8 mg, 57%)을 오일로 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.55분, m/z = 497, 248; 1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15-2.35 (s, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.71 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.52 (1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (t, 1H).
5-브로모-1-(다이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온은 문헌[Ando, M.; Wada, T.; Sato, N. Org . Lett. 2006, 8, 3805-3808]에 기술된 바에 따라 제조하였다.
실험예 5
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(다이플루오로메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00076

단계 1
MeCN(2 mL) 내의 2-클로로-4-아이오도피리딘(1.33 g, 5.6 mmol) 및 분말형 NaHCO3(935 mg, 11.2 mmol)의 교반된 혼합물을 유조(oil bath)에서 40℃로 승온하고, MeCN(10 mL) 내의 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세트산(0.57 mL, 5.6 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물로의 부분적인 전환을 보여주었다. 분말형 NaHCO3(935 mg, 11.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeCN(10 mL) 내의 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세트산(0.57 mL, 5.6 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(25 mL)으로 희석하고, 감압 하에서 농축하였다. 수성 잔류물을 EtOAc(90 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 호박유(amber oil)(1.14 g)을 얻었다. 헥세인 내 0-40% EtOAc 구배로 용리하는, 40-g 실리카 겔 카트리지 상 크로마토그래피에 의해 1-(다이플루오로메틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온(255 mg, 수율 16%, 추정 순도 45%)을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.23분, m/z = 272. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
플리 스터바가 장착된 마이크로파 바이알에 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(52 mg, 0.11 mmol), 1-(다이플루오로메틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온(29 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3(71 mg, 0.22 mmol), H2O(0.1 mL) 및 건조 다이옥세인(1 mL)을 넣었다. 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, PdCl2(dppf)(5 mg, 0.007 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 1시간 동안 마이크로파로 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 5% HCl 수용액(0.2 mL)과 MeOH(2 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 제조용 HPLC에 의해 직접 정제하여 갈색 오일(16.2 mg)을 얻었으며, 이것을 2-g 실리카 SPE 카트리지에 넣고, 헥세인 내 25 및 50% EtOAc(각각 15 mL) 그리고 EtOAc(3 x 15 mL)로 연속적으로 용리하여, 다섯 분획을 얻었다. 분획 3 및 4를 모으고 농축하여 (S)-3-((S)-1-(4-(1-(다이플루오로메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(13.4 mg, 25%)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.57분, m/z = 497, 439; 1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.40-2.60 (2H), 3.08 (m, 1H), 5.59 (q, 1H),6.66 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (1H), 7.79 (t, 1H).
실험예 6
2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드
Figure pct00077

단계 1
2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(392 mg, 0.775 mmol), 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(220 mg, 1.5 equiv), 2M Cs2CO3 수용액(900 μL), Pd(PPh3)2Cl2(40 mg, 7 mol%) 및 무수 1,4-다이옥세인(8.5 mL)의 혼합물을 탈기하고, N2 가스로 3회 재충전하였다. 그 다음, 혼합물을 N2 가스의 보호 하에서 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 물(10 mL), 브라인(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 길슨(Gilson)에 의해 정제하여 34mg 생성물(9% 수율)을 얻었다. LC-MS (3분. 방법) tR = 1.44분, m/z 470 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.68(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.31(q, 2H), 7.16(d, 2H), 7.07(t, 2H), 6.97(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.66(q, 1H), 3.71(s, 3H), 2.99(dt, 1H), 2.47(dd, 2H), 2.27(m, 1H), 2.13(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.44(s, 3H), 1.24(s, 3H).
단계 2
2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(55 mg, 0.12 mmol), 아세트아마이드(177 mg, 3 mmol) 및 PdCl2(21 mg, 0.12 mmol)의 THF:H2O (2mL, 3:1) 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 CH3CN에 다시 녹였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드(28 mg)를 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.25분, m/z = 488 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, 8Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 8Hz), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.1 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.10 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 7Hz), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
실험예 7
(S)-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00078
1:1 CH3CN/H2O(1 mL) 내의 2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드(20 mg, 0.04 mmol)가 담긴 호일(foil)이 덮힌 플라스크를 PhI(O2CCF3)2(31 mg, 0.07 mmol)으로 처리하였다. 반응은 24시간 후에 완결되었다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온 (16 mg)을 얻었다. LC/MS ES+ = 460 (M+1). LC-MS법 1 tR = 1.06분, m/z = 460 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.60 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3Hz), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.1 (d, 2H, J =8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9Hz, 5.61 (q, 1H, J = 7Hz), 3.65 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, 1H, J = 16Hz), 2.23 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.41 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실험예 8
N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)아세트아마이드
Figure pct00079
(S)-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(5 mg, 0.009 mmol)의 CH2Cl2(1 mL) 용액을 DMAP(5mg, 0.04 mmol), i-Pr2NEt(10 방울), 및 아세틱 안하이드라이드(20 방울)로 처리하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)아세트아마이드(0.88 mg)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.3분, m/z = 502 (M+1).
실험예 9
메틸 2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00080
(S)-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(5 mg, 0.009 mmol)의 CH2Cl2(1 mL) 용액을 DMAP(5mg, 0.04 mmol), i-Pr2NEt(10 방울), 및 메틸 클로로포르메이트(20 방울)로 처리하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 제조용 HPLC로 정제하여 메틸 2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일카바메이트(2.58 mg)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.45분, m/z = 518 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.66 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.48 (d, 1H, J = 3Hz), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J =8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.46- 1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
실험예 10
N-(2-메틸-1-((S)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드
Figure pct00081
표제 화합물을 N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로판-2-일)메테인설폰아마이드 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-5-일보론산으로부터 실험예 4에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.3분, m/z = 524 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.81 (d, 1H, J = 9Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8Hz), 7.03 (d, 2H, J =7 Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 5.67 (q, 1H, J = 6Hz), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J =15 Hz), 2.32 (d, 1H, J =15 Hz), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
N-(1-((S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로판-2-일)메테인설폰아마이드는 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴로부터 실험예 6 단계 2, 실험예 7 및 실험예 11에서 기술된 것과 유사한 과정의 연속적인 적용에 의해 제조하였다.
실험예 11
N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드
Figure pct00082
(S)-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(5 mg, 0.009 mmol)의 CH2Cl2(1 mL) 용액을 DMAP(5mg, 0.04 mmol), i-Pr2NEt(10 방울), 및 MsCl(20 방울)로 처리하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드(3.30 mg)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.39분, m/z = 538 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.61 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2Hz), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J = 7Hz), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실험예 12
N-메틸-N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드
Figure pct00083
THF 내의 N-(2-메틸-1-((S)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드(7 mg, 0.013 mmol)의 실온 용액에, NaH(10 mg, 0.20 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 아이오다이드(30 uL, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 플라스크를 실온으로, 그 다음 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭(quenching)하기 전에 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 한데 모인 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 N-메틸-N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드(4.63 mg)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.45분, m/z = 552 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.35 -7.27 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J = 8Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 6.55 (q, 1H, J = 7Hz), 3.62 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, 1H, J = 15Hz), 2.39 -2.36 (m, 2H), 2.25-21.6 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실험예 13
N-(2-메틸-1-((S)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)메테인설폰아마이드
Figure pct00084

단계 1
THF/H2O(3:1, 10 mL)의 혼합물 내의 3-(R-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(1 g, 2.27 mmol) 용액에 아세트아마이드(3.35 g, 56.75 mmol) 및 PdCl2(0.402 g, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 TLC로 정제하여 3-(R-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로판아마이드(0.745 g, 71.6%)을 얻었다.
단계 2
CH3CN/H2O(20 mL, 1:1)의 혼합물 내의 3-(R-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로판아마이드(0.74 g, 1.612 mmol) 용액에 PhI(OC2CCF3)2(1.178 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 반응을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 농축하여 S-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(0.6 g, 87%)을 얻었다.
단계 3
CH2Cl2(10 mL) 내의 S-6-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(0.6 g, 1.39 mmol) 용액에 Et3N(0.84 g, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각하고, MsCl(0.48 g, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 N-1-S-3-S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로판-2-일)-메틸-설폰아마이드(0.5 g, 70.4%)을 얻었다.
단계 4
건조 DMSO(15 mL) 내의 N-1-S-3-S-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2-메틸프로판-2-일)-메틸-설폰아마이드(0.5 g, 0.98 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-(1,3,2-다이옥사보롤레인)(0.399 g, 1.57 mmol)의 용액에 KOAc(0.31 g, 3.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.025 g, 0.03 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(30 mL)와 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 건조 상태가 되도록 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메틸-1-S-2-옥소-6-페닐-3-S-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)-메틸-설폰아마이드(0.2 g, 수율: 37%)를 얻었다.
단계 5
건조 1,4-다이옥세인(5 mL) 내의 N-(2-메틸-1-S-2-옥소-6-페닐-3-S-1-4-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일)-메틸 설폰아마이드(150 mg, 0.27 mmol) 및 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용액에 Cs2CO3(0.3 mL, 6 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2(20 mg)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2분 동안 110℃에서 승온시켰다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(20 mL)과 EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 N-2-메틸-1-S-3-S-1-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-페닐)-에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판-2-일) 메틸 설폰아마이드(20 mg, 14%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.154분, m/z = 538.1; 1H NMR (CDCl3): δ1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H).
실험예 14
2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴
Figure pct00085
표제 화합물을 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴 및 4-아이오도피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 4에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.36분, m/z = 456(M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.77(d, 1H), 7.43-7.32(m, 7H), 7.01(t, 4H), 5.67(q, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.57-2.43(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.17(s, 2H), 1.57(d, 3H), 1.40(s, 3H), 1.33(s, 3H).
실험예 15
3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00086
표제 화합물을 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-5-일보론산으로부터 실험예 4에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.37분, m/z = 474(M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.97, (dd, 1H), 7.73(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.17(t, 2H), 6.98(m, 3H), 5.67(q, 1H), 3.00(dt, 1H), 2.49(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.13(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.45(s, 3H), 1.34(s, 3H).
실험예 16
3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00087
1,4-다이옥세인(5 mL) 내의 3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(100mg, 0.21mmol) 및 4-아이오도-1-메틸-1H-피리딘-2-온(40 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(20 mg), 및 Cs2CO3 수용액(2.0 mL, 2M)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 유기상을 분리하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(55 mg, 66%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.096분, m/z = 488.3; 1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.26 (m, 5H).
실험예 17
6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00088

단계 1
톨루엔(500 mL) 내의 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(72 g, 0.5 mol), 및 에틸렌 글리콜(56 g, 1 mol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(1.9 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류하면서 교반하여 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 소량의 물과 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여, 미정제 메틸 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)-아세테이트(67 g 71% 수율)를 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2
추가 깔대기, 마그네틱 스터링바, 고무 셉텀(septum), 및 질소 주입구를 갖춘 화염-건조된 삼구 플라스크에 LiAlH4(3.12 g, 82.1 mmol) 및 THF(700 mL)를 넣었다. 0℃에서 냉각한 후, THF(160 mL) 내의 메틸 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일) 아세테이트(12 g, 63.8 mmol) 용액을 교반하면서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5 mL), 15% NaOH 수용액(10 mL), 및 물(5 mL)를 천천히 첨가하여 켄치하였다. 유기층을 분리하고, 잔류물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)-에탄올(6.8 g, 67%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H).
단계 3
무수 CH2Cl2(120 mL) 내의 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)-에탄올(8.0 g, 50 mmol) 및 트라이에틸아민(23.5 mL, 170 mmol)의 용액에 메테인설폰일 클로라이드(11.6 mL , 150 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 미정제 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)에틸 메테인설포네이트(12 g, 미정제물)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 4
CH3CN(250 mL) 내의 2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)에틸 메테인설포네이트(12 g, 50 mmol) 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)-에틸 아민(19.9 g, 100 mmol) 용액에 K2CO3(8 g, 58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)에탄아민(6.5 g, 38% 수율)을 얻었다.
단계 5
MeOH(60 mL) 내의 (S)-1-(4-브로모페닐)-N-(2-(2-아이소프로필-1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)에탄아민(6.5 g, 19 mmol) 용액에 진한 HCl(60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 반응이 종료될 때까지 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여, (S)-1-(1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-4-메틸펜탄-3-온(5.5 g, 97% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
단계 6
무수 THF(50 mL) 내의 Mg(11g, 458 mmol)와 I2(0.5g)의 현탁액에 3-클로로-2-메틸프로-1-펜(1 mL)을 첨가하여 반응을 개시하였다. THF(300 mL)를 첨가하고, THF(20 mL) 내의 3-클로로-2-메틸프로-1-펜(15 mL)의 추가 용액을 30분에 걸쳐 N2 하 0℃에서 상기 반응으로 한 방울씩 첨가하였다. THF(50mL) 내의 (S)-1-(1-(4-브로모페닐)-에틸 아미노)-4-메틸펜탄-3-온(5g) 용액을 45분에 걸쳐 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 조심스럽게 켄치하고, 여과하였다. 여과액을 EtOAc(3 ×100 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여, 1-(S-1-(4-브로모페닐아미노)-3-아이소프로필-5-메틸헥-5-센-3-올(6.4 g, 90% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 7
CH2Cl2(260 mL) 내의 1-(S-1-(4-브로모페닐아미노)-3-아이소프로필-5-메틸헥-5-센-3-올(6.4 g, 16.8 mmol) 및 트라이에틸아민(5.34 g, 52 mmol)의 용액에 트라이포스겐(2.52 g, 8.5 mmol)을 N2 하에서 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, CH2Cl2(3 × 50 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온의 두 가지 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 : (1.85 g, 27% 수율) 1H NMR (CDCl3): δ0.83(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20 -2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
이성질체 2: (1.25g, 18% 수율) 1H NMR (CDCl3): δ0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78 -2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 8
건조 CH2Cl2(64 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(500 mg, 1.32mmol) 용액에 m-CPBA(455 g, 2.64 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발물질이 소모될 때까지(TLC로 관찰함) 교반하였다. 혼합물을 (CH3)3COCH3(70 mL)로 희석하고, 30% Na2S2O3, 그리고 NaHCO3 수용액(3 x)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-6-((2-메틸옥시란-2-일)메틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(520 mg, 99%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 9
THF(32 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-6-((2-메틸옥시란-2-일)메틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(520 mg, 1.32 mmol) 용액에 LiEt3BH(슈퍼-하이드라이드, 13.6 mL, 13.6mmol)를 30분에 걸쳐 N2 하에서 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 수득된 용액을 21.5시간 동안 10-13℃에서 교반하였다. 혼합물에 H2O2(40 mL)를 첨가하였다. 수득된 용액을 (CH3)3COCH3(380 mL)로 희석하고, 물, 30% Na2S2O3 수용액, 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(320 mg, 61%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H).
단계 10
DMSO(10 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(315 mg, 0.793 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(602 mg, 2.38 mmol), CH3CO2K(770 mg, 79.3 mmol), Pd(dppf)2Cl2(50 mg, 0.06 mmol)을 N2 하에서 첨가하고, 반응을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, 물과 브라인으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(250 mg, 71%)을 얻었다.
단계 11
1,4-다이옥세인(20 mL) 내의 6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(250 mg, 0.39mmol), 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(127 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3 (2N, 4 mL)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(54 mg, 0.056 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O와 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(79 mg, 47% 수율)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.023분, m/z = 427.6; 1H NMR (CDCl3) 0.85 (d, , 3H), 0.96 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.04 (br, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.80 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.50 (m, 2H).
6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2는 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2로부터 상기 단계 8 - 11에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.. LC-MS법 2 tR = 1.023분, m/z = 427.6; 1H NMR (CDCl3) 0.79 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.58 (d, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 2.0 (br, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 1H),3.04-3.07 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.75 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.51 (m, 2H).
실험예 18
6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00089
3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온의 두 개의 부분입체 이성질체를 메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트로부터 실험예 17 단계 1 - 7에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
단계 1
DMSO(15 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(230 mg, 0.58 mmol) 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(450 mg, 1.77 mmol), CH3CO2K(800 mg, 8.16 mmol), Pd(pddf)2Cl2(50 mg, 0.06 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응을 34시간 동안 90℃에서 교반하고, NH4Cl로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물과 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(140 mg, 54.3%)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(20 mL) 내의 6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(140 mg, 0.316 mmol), 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(74.3 mg, 0.316 mmol), 2 M Cs2CO3 수용액(3 mL)의 용액에 Pd(dppf)2Cl2(30 mg, 0.043 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하고, 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O와 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 정제하여 6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(49.5 mg, 37.7%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.016분, m/z = 367.2; 1H NMR (CDCl3) 0.50 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.97 (m,1H), 1.32 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.97(m, 3H), 2.28 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58 (s,3H) ,5.85 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2는 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2로부터 바로 위의 단계 1 및 2에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 0.99분, m/z = 367.1; 1H NMR (CDCl3) 0.02 (m, 3H), 0.23 (m, 1H), 0.51 (m,1H), 0.96 (s, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.94 (m,1H), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.20 (s,3H) ,5.41 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.98 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)
실험예 19
(R)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00090

단계 4
THF(2 mL) 내의 N'-아세틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인하이드라자이드(0.1 g, 0.21 mmol) 용액에 버지스 시약(Burgess Reagent)(75 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 바이알에 마이크로파를 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(58 mg, 수율: 59%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ1.49-1.51 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H).
단계 5
건조 DMSO(20 mL) 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(490 mg, 1.04 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(424 mg, 1.67 mmol)의 용액에 KOAc(326 mg, 3.33 mmol)와 Pd(dppf)Cl2(25.3 mg, 0.031 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 승온하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하고, 물(50mL)와 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(0.395 g, 수율:73.6%)을 얻었다.
단계 6
건조 1,4-다이옥세인(15 mL) 내의 (R)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(60 mg, 0.12 mmol) 및 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(33 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2M, 1 mL)와 Pd(PPh3)Cl2(7.7 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 환류에서 가열하고, 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 한데 모인 유기층을 브라인(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(25 mg, 수율: 41.8%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 0.984분, m/z = 499.1; 1H NMR (CDCl3): δ1.48-1.50 (m, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H),2.27-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H).
실험예 20
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00091

단계 1
DMF(3mL) 내의 4-아이오도피리딘-2(1H)-온(50 mg, 0.213 mmol) 혼합물에 2-아이오도에탄올(73 mg, 0.426mmol), K2CO3(88 mg, 0.638 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 TLC로 정제하여 1-(2-하이드록시에틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온(60 mg 100 %)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(8 mL) 내의 화합물 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(72 mg 0.150 mmol), 1-(2-하이드록시에틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온(48 mg 0.181 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(14 mg, 0.020 mmol), 및 Cs2CO3(2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 TLC로 정제하여 화합물 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(19.7 mg, 28 %)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.065분, m/z = 491.2; 1HNMR (CDCl3): δ1.10 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.20 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (m,8H).
실험예 21
(6S)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00092

단계 1
THF(50 mL) 내의 3-클로로-1-페닐프로판-1-온(16.8 g, 0.1 mol) 용액에, 포화 NH4Cl 수용액(260 mL)과 THF(65 mL)의 혼합물 내의 아연 분말(13 g, 0.2 mol)의 잘 교반된 현탁액을 첨가하였다. THF(50 mL) 내의 3-아이오도-2-메틸프로-1-펜(36.4 g, 0.2 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응은 약간 발열성이었고, 혼합물은 자발적으로 환류하기 시작하였다. 환류가 멈춘 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC는 3-클로로-1-페닐프로판-1-온이 완전히 반응하지 않았음을 나타내었다. THF(30 mL) 내의 3-아이오도-2-메틸프로-1-펜(18.2 g, 0.1 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/ EtOAc 50:1→30:1→5:1로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올(17 g, 수율 76 %)을 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ1.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (m, 4H).
단계 2
THF(80 mL) 내의 1-클로로-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올(2.9 g, 13 mmol), (S)-1-브로모-4-(1-아이소사이아네이토에틸)벤젠(3.5 g, 16 mmol), 및 DBU(8 g, 33 mmol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(3 x)로 추출하고, 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(1.62 g, 수율: 30 %)을 얻었다.
단계 3
H2O(6 mL), THF(30 mL) 및 t-BuOH (12 mL)의 혼합물 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(300 mg, 0.726 mmol), 4-메틸모폴린 4-옥사이드(195 mg, 1.44 mmol)의 용액에 오스뮴(VIII) 옥사이드 (4%, 0.231 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 3% NaHSO3(15 mLx3)로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 미정제 생성물 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(242 mg, 74.5%)을 얻었다.
단계 4
DMSO(5 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(235 mg, 0.524 mmol) 용액에 KOAc(771.6 mg, 7.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(40 mg)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(121 mg, 46.6%)을 얻었다.
단계 5
Cs2CO3 수용액(3 mL) 내의 (S)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(105 mg, 211.9 mmol), 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(65 mg, 275.5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(20 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (6S)-6-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온의 두 가지 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (6.11 mg, 6%): LC-MS법 2 tR = 0.84분, m/z = 477.4; 1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.68 (m, 1H) ,6.35 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.36 (m, 8H).
이성질체 2 (6.78 mg, 6.7%): LC-MS법 2 tR = 0.832분, m/z = 477; 1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (m, 8H).
실험예 22
(6S)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00093

단계 1
나트륨(90 mg)을 MeOH(5 mL)에 첨가하였다. 나트륨이 사라졌을 때, 6(S)-3-(S-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-((2-메틸옥시란-2-일)-메틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(500 mg, 1.16mmol) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물에 H2O를 첨가하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAC로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC(2:1 PE/EtOAc)로 정제하여 (S)-3-(S-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(227 mg, 42.3%)을 얻었다.
단계 2
DMSO(5 mL) 내의 (S)-3-(S-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(205 mg, 0.443 mmol) 용액에 KOAc(435.13 mg, 4.43 mmol), Pd(dppf)Cl2(45 mg)를 N2하에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC(PE:EA=1:2)로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(113 mg, 50%)을 얻었다.
단계 3
1,4-다이옥세인(4 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(100 mg, 196.29 mmol), 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(60.49 mg, 255.2mmol), Pd(PPh3)2Cl2(20 mg), 및 Cs2CO3 수용액(2 mol/L, 3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (6S)-6-(2-하이드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온의 두 가지 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (5.25 mg, 5.6%): LC-MS법 2 tR = 0.921분, m/z = 403.2; 1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m,1H), 3.11 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.25 (m,8H).
이성질체 2 (5.40 mg, 5.8%): LC-MS법 2 tR = 0.923분, m/z = 513.1; 1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.26 (m, 8H).
실험예 23
(S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00094

단계 1
CH2Cl2(200 mL) 내의 2-플루오로벤조일 클로라이드(50 g, 0.31 mol) 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민(46 g, 0.47 mol), 및 CH2Cl2(100 mL) 내의 트라이에틸아민(127 g, 1.26 mol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 켄치하고, CH2Cl2(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(48 g, 수율: 84.6 %)를 얻었다.
단계 2
THF(150 mL) 내의 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(16 g, 87.4 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 비닐마그네슘 브로마이드(120 mL, 120 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 10분간 -78℃에서 교반하고, 실온으로 천천히 승온하고, 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액(100 mL)으로 0℃에서 켄치하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-플루오로페닐)-프로-2-펜-1-온(7.6 g, 수율: 58.4 %)을 무색 오일로 얻었다.
단계 3
CH3CN(50 mL) 내의 1-(2-플루오로페닐)-프로-2-펜-1-온(5.6 g, 37.3 mmol) 용액에 (S)-1-(4-브로모페닐)-에틸아민(7.4 g, 37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(1-(4-브로모페닐)-에틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)-프로판-1-온(4 g, 수율: 30.7%)을 노란색 액체로 얻었다.
단계 4
무수 THF(15 mL) 내의 Mg(2.5 g, 104 mmol), I2(0.1 g)의 현탁액에 3-클로로-2-메틸프로-1-펜(0.6 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. THF(120 mL) 내의 3-클로로-2-메틸프로-1-펜(9 mL, 90 mmol) 용액을 30분간 N2 하에서 0℃에서 한 방울씩 떨어뜨린 후, THF(50 mL) 내의 (S)-3-(1-(4-브로모페닐)-에틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)-프로판-1-온(3 g , 8.6 mmol)을 45분에 걸쳐 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 조심스럽게 켄치하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 1-(S-1-(4-브로모페닐)-에틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸헥-5-센-3-올(3.3 g , 수율: 94.5%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 5
1,2-다이클로로에테인(100 mL) 내의 트라이에틸아민(1.5 g, 15 mmol) 용액 내의 1-(S-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-3-(2-플루오로페닐)-5-메틸헥-5-센-3-올(2 g, 5 mmol)의 혼합물에 트라이포스겐(1.46 g, 5 mmol)을 N2 하에서 0℃에서 첨가하고, 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물(2.1 g , 수율: 99 %)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 6
건조 CH2Cl2(100 mL) 내의 (S)-3-(1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸알릴)-1,3-옥사지난-2-온(3.2 g, 7.4 mmol) 용액에 m-CPBA(2.6 g, 14.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 (CH3)3COCH3(100 mL)로 희석하고, 30% Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-(S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸옥시란-2-일-메틸)-1,3-옥사지난-2-온(2.8 g, 수율: 84.3%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 7
THF(100 mL) 내의 3-(S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-메틸옥시란-2-일)-메틸)-1,3-옥사지난-2-온(2.2 g, 4.92 mmol) 용액에 LIEt3BH(슈퍼-하이드라이드, 50 mL, 50 mmol)를 30분 동안 N2 하에서 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 2-3℃에서 교반하고, 10-13℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. H2O2(20 mL)를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 (CH3)3COCH3(280 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물, 30% Na2S2O3 수용액 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온(550 mg, 23.9 %)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 0.8, 15.2 Hz, 1H), 2.77-2. 81 (m, 1H), 5.56 (q, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.82-6.83 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H).
단계 8
DMSO(15 mL) 내의 (S)-3-(S-1-(4-브로모페닐)-에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온(540 mg, 1.2 mmol) 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(900 mg, 3.3 mmol), CH3CO2K(1.5 g, 16 mmol), Pd(dppf)Cl2(108 mg, 0.13 mmol)을 N2하에서 첨가하고, 반응을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄치하고, EtOAc(90 mL)로 추출하였다. 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(360 mg, 62 %)을 노란색 액체로 얻었다.
단계 9
다이옥세인(8 mL) 내의 (S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(120 mg, 0.24 mmol), 5-브로모-1-메틸피리딘-2-(1H)-온(54 mg, 0.28mmo), 2N Cs2CO3 수용액(2 mL)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(17 mg, 0.024 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 물을 가하여 켄치하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 유기층을 H2O와 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(14 mg, 수율:10 %)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.2분, m/z = 473.9; 1H NMR (CDCl3): δ1.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 11.2, 26.4 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48-7.70 (m, 2H).
실험예 24
(S)-6-(3-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00095
표제 화합물을 (S)-3-(1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온으로부터 실험예 23의 단계 4-9에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.416분, m/z = 500.9; 1H NMR (CDCl3) 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.05-2.28 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.64 (q, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H)
(S)-3-(1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온을 하기에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00096

단계 1
THF(150 mL) 내의 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(16 g, 87.4 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 비닐마그네슘 브로마이드(120 mL, 120 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서, 3시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃에서 1 N HCl 수용액(100 mL)을 가하여 켄치하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-플루오로페닐)에탄온(9.7 g, 수율: 75 %)을 무색 오일로 얻었다.
단계 2
1-(3-플루오로페닐)에탄온(17 g, 0.123 mol), 다이메틸아민(13.7 g, 0.172 mol), 및 파라포름알데하이드(5.5 g, 0.185 mol)를 에탄올(50 mL)에 현탁시키고, 진한 HCl 용액(0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(3 x)로 세척하여 3-(다이메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온(20.7 g, 88%)을 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 3
EtOH(50 mL)와 H2O(50 mL)의 혼합물 내의 3-다이메틸아미노-1-(3-플루오로-페닐)-프로판-1-온(17 g, 0.087 mol) 및 (S)-1-(4-브로모페닐)-에탄아민(17 g, 0.087 mol)의 용액을 밤새 80℃에서 환류하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(1-(4-브로모페닐)-에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-프로판-1-온(6.2 g, 20%)을 얻었다.
실험예 25
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00097
1-(2-플루오로에틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온을 4-아이오도피리딘-2(1H)-온 및 2-플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트로부터 실험예 20 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 1-(2-플루오로에틸)-4-아이오도피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.09분, m/z = 515, 493, 475, 435.
실험예 26
(S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00098
표제 화합물을 (S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 23 단계 9에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.58분, m/z = 501, 479, 421.
실험예 27
(S)-6-(3-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00099
표제 화합물을 (S)-6-(3-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 23 단계 9에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.57분, m/z = 501, 479, 421.
실험예 28
6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00100

단계 1
DMSO(5 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(100 mg, 0.26 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(198 mg, 0.783 mmol), 포타슘 아세테이트(256 mg, 2.61 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.0261 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하고, EtOAc(50 mL)와 물(50 mL)로 처리하였다. 유기층을 물(2x50 mL)와 브라인(50 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(40 mg, 35%)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(2 mL) 내의 6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(40 mg, 0.092 mmol), 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(20 mg, 0.085 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6 mg, 0.0085 mmol), 및 Cs2CO3(2 N, 0.425 mL, 0.85 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL)로 처리하고, 유기층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 두 가지 이성질체를 얻었다.
이성질체 1: (2.20 mg, 6%). LC-MS법 2 tR = 1.06분, m/z = 413; m/z = 1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (m, 6H), 1.62 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.75 (m, 3H).
이성질체 2: (2.10 mg, 6%) LC-MS법 2 tR = 1.03분, m/z = 413; 1H NMR (CD3OD): δ 0.86 (m, 6H), 1.53 (m, 5H), 1.71 (m, 4H),1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (m, 3H).
실험예 29
4108.1002-007 실험예 221
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00101

단계 1
1,4-다이옥세인(10 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(150 mg, 0.375 mmol) 및 6-아미노피리딘-3-일보론산(56 mg, 0.45 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(15 mg), 및 Cs2CO3 수용액(0.5 mL, 2 M)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(90 mg, 60%)을 얻었다.
단계 2
테트라하이드로퓨란(10 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(90 mg, 0.23 mmol) 용액에 BH3 THF(3.0 mL, l mol/L, 4 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄치하였다. 그 다음, NaOH(2 mL, 3 mol/L)과 H2O2(1 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(40 mg, 41%)을 얻었다.
단계 3
(R)-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(40 mg, 0.09 mmoL)을 3.5 M H2SO4(10 mL)에 녹이고, 2 M NaNO2(10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, NaOH 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(10 mg, 20%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.66분, m/z = 433, 455; 1H NMR (CDCl3): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).
실험예 30
4108.1002-007 실험예 313
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00102
단계 1
THF(10 mL) 내의 NaH(4.8 g, 0.2 mol) 현탁액에, THF(120 mL) 내의 5-브로모피리딘-2(1H)-온(8.6 g, 0.05 mol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 CH3I(35.5 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(8.9 g, 96.78 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ= 3.5 (S, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.32 (m, 1H),7.45(m, 1H).
단계 2
1,4-다이옥세인(30 mL) 내의 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(1.7 g, 3.7 mmol) 및 5-브로모-1- 메틸피리딘-2(1H)-온(816 mg, 4.4 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (200mg), 및 Cs2CO3 수용액(4mL, 2M)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였으며, 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(614 mg , 37%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.075분, m/z = 447.1; 1H NMR (CDCl3): δ=1.38 (m, 1H),1.47 (d, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.41(m, 6H), 7.48 (m, 1H).
실험예 31
4108.1002-007 실험예458]
(S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00103
THF-H2O(1:1, 6 mL) 내의 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(0.064 g, 0.144 mmol, 1.0 equiv) 용액에 NaIO4(0.145 g, 0.678 mmol, 4.7 equiv) 및 OsO4(t-BuOH 내의 2.5 wt.% 용액, 0.048 g, 0.0047 mmol, 0.033 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(3 mL)에 녹이고 NaBH4(0.100 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 아세톤을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였으며, 잔류물을 포화 브라인으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5mm 19 × 50 mm 컬럼, 8분에 걸쳐 10%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 그 다음 2분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 유속 20 mL/분)로 정제하여 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.21분, m/z = 451 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -117.19 (m).
실험예 32
4108.1002-007 실험예 459]
(S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
방법 1
Figure pct00104

단계 1
1,4-다이옥세인(150 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(1.6 g, 3.84 mmol) 및 6-아미노피리딘-3-일보론산(1.0 g, 4.61 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(150 mg), 및 Cs2CO3 수용액(3.84 mL, 2 M)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(1.5 g, 90%)을 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.51 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
단계 2
3.5 M H2SO4(25 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(1.5 g, 3.47 mmoL) 용액에 2 M NaNO2(15 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 NaOH 수용액(8%)으로 처리하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(891 mg, 59%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.15-2.38 (m, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.20-7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (m, 1H).
단계 3
THF(20 mL) 내의 NaH(330 mg, 8.24 mmol) 현탁액에, THF(30 mL) 내의 (R)-6- 알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(891 mg, 0.174mmol)을 0℃에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. CH3I(2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(634 mg, 69%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.66-5.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H).
단계 4
아세톤(20 mL) 내의 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(320 mg, 0.717 mmol) 용액에, KMnO4 및 NaIO4 수용액(15 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 형성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 1 N HCl 수용액으로 pH = 5-6이 되도록 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출였으며, 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세트산을 얻었다.
단계 5
MeOH(20 mL) 내의 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세트산(290 mg, 0.625 mol) 용액에 SOCl2(2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 메틸 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세테이트(130 mg, 43.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.66 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
단계 6
건조 THF(20 mL) 내의 메틸 2-((S)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)아세테이트(130 mg, 0.22 mmol) 용액에 MeMgBr(2 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 N2 하에서 교반하였다. 반응을 물로 켄치하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(24 mg, 30%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.116분, m/z = 479.1; 1H NMR (CDCl3): 1.1 (m, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 4H).
방법 2
Figure pct00105

단계 1
건조 DMF(50 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(5 g, 12 mmol) 및 CuCl(2.75 g, 27.8 mmol)의 용액에 H2O(20 mL) 및 PdCl2(950 mg, 3.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 산소의 풍선(balloon) 하에서 격렬히 교반하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(200 mL)와 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 × 40 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-옥소프로필)-1,3-옥사지난-2-온(5.25 g, 92%)을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3): 1.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.10-2.36 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 4H).
단계 2
무수 THF(100 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-옥소프로필)-1,3-옥사지난-2-온(5.25 g, 12.1 mmol) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드(20 mL, 60 mmol)를 질소 하에서 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(15 mL)로 추출하고, 브라인(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC 및 키랄성(chiral) HPLC로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온(2.5 mg, 46%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H).
단계 3
DMSO(8 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온(640 mg, 1.42 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(470 mg, 1.85 mmol), PdCl2dppf(40 mg, 0.047mmol)，KOAc(490 mg, 4.97 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(700 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.08 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.51 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.61 (m, 2H).
단계 4
1,4-다이옥세인(15 mL) 내의 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(700 mg, 1.41 mmol), 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(398 mg, 2.12 mmol), PdCl2(Ph3P)2(70 mg), Cs2CO3(1.5 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(150 mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.69 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18 (m, 2H)d7.27 (m, 2H) d 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 1H).
실험예 33
4108.1002-007 실험예 460
(R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00106

단계 1
THF(30 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(1.19g, 2.8mmol) 용액에 BH3 THF(8.5 mL, l mol/L, 8.5mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄치하였다. 그 다음, NaOH(1 mol/L, 6mL)와 H2O2(5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온(1.13 g, 92%)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(20 mL) 내의 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온(520mg, 1.2mmol) 및 6-아미노피리딘-3-일보론산(280mg, 1.44mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(100mg), 및 Cs2CO3 수용액(3mL, 2M)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온(400mg,74%)을 얻었다.
단계 3
(R)-3-((S)-1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-1,3-옥사지난-2-온(400 mg, 0.88 mmoL)을 3.5 M H2SO4(10 mL)에 녹이고, 2 M NaNO2(6 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 NaOH 수용액(8%)으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(350 mg, 0.78 mmol)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.10-1.25 (m, 8H), 1.37 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.10-2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.31-3.97 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 3H), 7.35-7.55 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).
단계 4
CH2Cl2(20 mL) 내의 (R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(100 mg, 0.78 mmol), 이미다졸(142.8 mg, 2.1 mmol), 및 tert-뷰틸클로로다이메틸실레인(350 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 (R)-6-(3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(120 mg)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 5
THF(0.5 mL) 내의 NaH(18 mg, 0.72 mmol) 현탁액에, THF(10 mL) 내의 (R)-6-(3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(100mg, 0.18 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, CH3I(613 mg, 43.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 유기상을 분리하고, 농축하여 (R)-6-(3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(104 mg,100%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 6
CH3CN 내의 (R)-6-(3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)프로필)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(200 mg, 0.35 mmol) 및 TBAF(182 mg,0.7 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(5.01 mg, 4%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.065분, m/z = 464.21; 1H NMR (CDCl3): δ=1.38 (m, 1H),1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.55(m, 1H).
실험예 34
4108.1002-007 실험예 461
N-(3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)프로필)메테인설폰아마이드
Figure pct00107
표제 화합물을 (R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 (i) MeSO2Cl 및 (ii) MeSO2NH2로 처리하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.02분, m/z = 542.3; 1H NMR (CDCl3) 1.35 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H).
실험예 35
4108.1002-007 실험예 484
3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드
Figure pct00108
표제 화합물을 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드로부터 실험예 33 단계 2 및 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 0.999분, m/z = 446.1; 1H NMR (CD3OD) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.24-7.44 (m, 7H), 7.59 (m, 1H), 7.87 (m, 1H).
실험예 36
4108.1002-007 실험예 485
(S)-6-(2-하이드록시에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00109
표제 화합물을 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 33 단계 2 내지 6에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.038분, m/z = 433.1; 1H NMR (CDCl3) 1.48 (d, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.11-2.31 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m ,1H), 3.54 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 1H).
실험예 37
4108.1002-007 실험예 486
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
방법 1
Figure pct00110
표제 화합물을 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 33 단계 2, 3 및 5에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 이어서 제조예 1 단계 4 및 6에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.116분, m/z = 461.1; 1H NMR (CDCl3) 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
방법 2
Figure pct00111
단계 1
건조 DMF(50 mL) 내의 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난- 2-온(20 g, 50 mmol) 및 CuCl(12.4 g, 125 mmol)의 용액에 H2O(12 mL)와 PdCl2(2.66 g, 15 mmol)를 0 ~ -5℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 O2 하에서 48시간 동안 서서히 실온으로 승온하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(200 mL)와 EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 40 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모-페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(12 g, 58%)을 얻었다.
단계 2
무수 THF(100 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-옥소프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(12 g, 28.8 mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(48 mL, 144 mmol)를 질소 하에서 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조(ice water bath)에서 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 켄치하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기상을 브라인(30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC 및 키랄성 HPLC로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(6.6 g, 53%)을 얻었다.
단계 3
건조 DMSO(20 mL) 내의 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(6.6 g, 15.2 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(6.1g, 24.3 mmol)의 용액에 KOAc(4.8 g, 48.6 mmol)와 Pd(dppf)cl2(372 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20시간 동안 100℃로 승온하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(60 mL)와 EtOAc(20mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 제거하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤-안-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(4.4 g, 60%)을 얻었다.
단계 4
건조 1,4-다이옥세인(4 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(2.2 g, 4.58 mmol) 및 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.37 g, 7.33 mmol)의 용액에 CsCO3 수용액(10 mL, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(967 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 110℃에서 가열하였다. TLC로 출발물질이 사라졌음을 확인한 후, 고체를 여과 제거하였다. 물(20 mL)과 EtOAc(10mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 제거하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(730 mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H). 상기 화합물을 두 가지 방법으로 재결정하였다.
재결정법 A
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(약 2.94 g) 및 아이소프로필 아세테이트(160 mL)의 혼합물을 대부분의 고체가 녹을 때까지 실온에서 격렬히 교반하거나 50℃에서 가열하였다. 수득된 혼합물을 HPLC 필터를 통해 여과하고 나서, 여과액을 밤새 실온에서 천천히 교반하였다. 고체를 여과하고, 아이소프로필 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에서 실온에서 건조하여 1.43 g(49%)의 결정질 고체를 얻었다. 녹는점 95-101℃. 이러한 형태는 가열 시 중량비 3.6% 물을 배출하는 수화물로 확인되었다.
재결정법 B
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(약 10.03 g) 및 아이소프로필 아세테이트(600 mL)의 혼합물을 고체가 완전히 녹아 균질 용액을 형성할 때까지 130℃ 유조에서 가열 환류하였다. 가열을 멈추고, 수득된 용액을 밤새도록 유조에서 실온으로 천천히 냉각하면서 천천히 교반하였다. 고체를 여과하고, 아이소프로필 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에서 실온에서 건조하여 7.30 g(73%)의 결정질 고체를 얻었다. 녹는점 180~181℃. 이러한 형태는 무수형으로 확인되었다.
실험예 38
4108.1002-007 실험예 487
3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드
Figure pct00112
표제 화합물을 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 29 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하고, 이어서 (i) 존스 시약 및 (ii) NH3, EDC, HOBt로 처리하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.028분, m/z = 460.2; 1H NMR (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.42 (m, 5H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.95-7.03 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.52 (m, 1H).
실험예 39
4108.1002-007 실험예 488
N-(3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로필)메테인설폰아마이드
Figure pct00113
표제 화합물을 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 (i) MeSO2Cl 및 (ii) MeSO2NH2, K2CO3로 처리하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.095분, m/z = 524.1; 1H NMR (CDCl3) 1.30-1.41 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H).
실험예 40
4108.1002-007 실험예 499
(S)-6-(2-하이드록시에틸)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00114
표제 화합물을 (S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-(2-하이드록시에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 18에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 단계 2에서 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.627분, m/z = 447.1; 1H NMR (CDCl3) 1.06 (m, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.69 (m, 1H),7.03 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (m, 1H).
실험예 41
4108.1002-007 실험예 501
(R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00115
표제 화합물을 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 3-브로모-2-하이드록시피리딘으로부터 실험예 3 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하고, 이어서 실험예 29 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.24, m/z = 452(M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.76(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.42(dd, 2H), 7.24(m, 2H), 7.08-7.00(m, 4H), 6.75(t, 1H), 5.70(m, 1H), 3.58(t, 1H), 2.94(m, 1H), 1.54(d, 3H).
실험예 42
4108.1002-007 실험예 538
(R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00116
단계 1
(R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(18 mg, 0.039 mmol), 3-브로모-2-하이드록시피리딘(14 mg, 2 equiv), Pd(dppf)Cl2(3mg, 10%mol), 2M Na2CO3 수용액(800 μL) 및 1,4-다이옥세인(1.5mL)을 혼합하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 가스(3 x)로 재충전한 후, 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 5% HCl 수용액으로 산성화한 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(7.2mg, 43% 수율)을 얻었다. LC-MS법 1 tR=1.57분, m/z 433 (M+1).
단계 2
DMF(1 mL) 내의 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(15.5 mg, 0.036 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 내 60%, 3 mg, 2 equiv)를 첨가하였다. 20분 후, 아이오도메테인(4.5 μL, 2 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 실온으로 승온하고 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(1mL)으로 켄치하고, 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(13.3 mg, 83% 수율)을 얻었다. LC-MS법 1 tR=1.63분, m/z 447 (M+1).
단계 3
건조 THF(1.5mL) 내의 (R)-6-알릴-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(13.3mg, 0.030mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 다이시아밀 보레인(THF 내 0.5M, 500μL, 과량)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 승온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 물(1 mL)와 NaBO3(10mg)로 켄치하였다. 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 (R)-6-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(4.2mg, 30% 수율)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.33분, m/z = 487(M+1); 1H NMR (CD3Cl) δ 7.47(dd, 1H), 7.38(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.07(t, 2H), 6.96(d, 2H), 6.39(t, 1H), 5.65(m, 1H), 4.26(t, 1H), 3.66(s, 3H), 2.91(m, 1H), 2.40-2.14(m, 3H), 1.54(d, 3H).
실험예 43
4108.1002-007 실험예 540
(R)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00117
표제 화합물을 실험예 30에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 2에서 사용되는 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온을 얻기 위해, 단계 1에서 에틸 아이오다이드를 사용하였다. LC-MS법 2 tR = 1.297분, m/z = 461.1; 1H NMR (CDCl3) 1.31 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.61 (d, 1H).
실험예 44
4108.1002-007 실험예 541
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00118
표제 화합물을 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 30 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.113분, m/z = 461.1; 1H NMR (CDCl3) 0.95 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (m, 1H).
실험예 45
4108.1002-007 실험예 560
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00119
표제 화합물을 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-2-하이드록시피리딘으로부터 실험예 30 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.019분, m/z = 865.4; 1H NMR (CDCl3) 1.29-1.40 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.39 (d, 1H).
실험예 46
4108.1002-007 실험예 565
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00120
표제 화합물을 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 30 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.088분, m/z = 447; 1H NMR (CDCl3) 1.38 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.53 (t, 1H).
6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온은 6-브로모피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 47
4108.1002-007 실험예 566
(R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00121

단계 1
THF(10 mL) 내의 NaH(80 mg, 2 mmol) 현탁액에 4-브로모피리딘-2-올(80 mg, 0.46 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, CH3I(355 mg, 2.5 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(42.3 mg, 50%)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(10 mL) 내의 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(50 mg, 0.11 mmol) 및 4-브로모-1- 메틸피리딘-2(1H)-온(30 mg, 0.16 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(10 mg), 및 Cs2CO3 수용액(4 mL, 2 M)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응이 끝났을 때, 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (R)-6-(3-하이드록시프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(25 mg , 51%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ=1.35 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.51 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H).
실험예 48
4108.1002-007 실험예 588
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
방법 1
Figure pct00122

단계 1
2 M H2SO4(20 mL) 및 2 M Na2NO2(10 mL)의 혼합물 내의 4-브로모피리딘-2-아민(600 mg, 3.5 mmol) 용액을 2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 4-브로모피리딘-2-올(303 mg, 50%)을 얻었다.
단계 2
THF(10 mL) 내의 NaH(300 mg, 7.5 mmol) 현탁액에 4-브로모피리딘-2-올(303 mg, 1.73 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, CH3I(491 mg, 3.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄치하였다. 유기상을 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(161 mg, 50 %)을 얻었다.
단계 3
1,4-다이옥세인(20 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(200 mg, 0.42 mmol), 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(118 mg, 0.63 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(20 mg), 및 2 M Cs2CO3 수용액(5 mL, 10 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 반응이 종료되었을 때, 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(83 mg, 43%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.16분, m/z = 921.5; 1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.22 (t, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.29-7.41 (m, 8H); 1H NMR (CD3OD) 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.42 (d, 2H), 7.70 (d, 1H).
방법 2
Figure pct00123

단계 1
DMF(30 mL) 내의 4-아이오도피리딘-2(1H)-온(3 g, 0.013 mol) 및 K2CO3(3.55 g, 0.026 mol)의 용액에 아이오도메테인(4.7 g, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.6 g, 53%)을 얻었다.
단계 2
1,4-다이옥세인(15 mL) 내의 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.909 g, 3.76 mmol), (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(1.5 g, 3.13 mmol), 2 M Cs2CO3 수용액(3 mL, 6 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(0.201 g, 0.282 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 화합물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC 및 키랄성 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(399 mg, 28%)을 얻었다. LC-MS 및 1H NMR (CD3OD)은 방법 1에 의해 제조된 생성물의 그것들과 동일하다. 상기 화합물을 하기의 방법을 사용하여 재결정하였다.
15 mL의 메탄올 내의 화합물 7.6 g의 용액에 60 mL의 물을 한 방울씩 첨가하여 상기 화합물을 결정질 일수화물로 얻었다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 석션(suction)으로 여과하고, 물과 다이에틸에테르로 세척하고, 진한 황산/수산화칼륨으로 건조기에서 건조하였다. 또한, 상기 화합물을 물/에탄올(80:20)로부터 재결정하여, 상기 일수화물을 또한 얻었다. 녹는점: 118-122℃
상기 화합물을 재결정법 B의 실험예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 106-116℃를 갖는 결정질 고체를 얻었다. 또한, 상기 화합물을 이러한 방법에 의해 EtOAc(mp 90-93℃, mp 102-122℃)로부터, 아이소뷰틸 아세테이트(mp 108-126℃)로부터, EtOH/TBME(mp 108-126℃)로부터, 그리고 2-뷰탄온으로부터 재결정하였다.
방법 3
Figure pct00124
단계 1
(S)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(100 mg, 0.23 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(68 mg, 1.25 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19 mg, 10%mol), 2M Na2CO3 수용액(1 mL), 1,4-다이옥세인(3mL)의 혼합물을 탈기하고, N2 가스로 3회 재충전한 후, 130℃에서 2시간 동안 마이크로파 오븐에 넣었다. LC-MS로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 브라인(8 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 CH2Cl2 내의 0 내지 10% MeOH 구배로 용리하는, 12-g 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(112 mg, 정량적 수율). LC-MS법 1 tR = 1.66분, m/z = 461(M+1).
단계 2
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(28 mg, 0.061 mmol), 탄산칼륨(17 mg, 2equiv), 및 아이오도메테인(40 μL, 10 equiv)을 아세토나이트릴(2.5 mL)과 혼합하고, 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 5% HCl 수용액으로 산성화하고, 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(14.4 mg. 52%)을 얻었다. LC-MS 및 1H NMR (CD3OD)은 방법 1에 의해 제조된 생성물의 그것들과 동일하였다.
실험예 49
4108.1002-007 실험예 593
2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴
Figure pct00125
방법 1
표제 화합물을 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴 및 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.231분, m/z = 470.1; 1H NMR (CDCl3) 1.28 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.43 (m, 1H).
방법 2
Figure pct00126

건조 THF(5 mL) 내의 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(202 mg, 0.444 mmol) 및 MeI(110 μL, 4equiv)의 용액을 0℃로 냉각하였다. NaH(미네랄 오일 내 60%, 36mg, 2equiv)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 서서히 실온으로 승온하고, 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 약 50% 전환을 나타내었다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액(3 mL)으로 켄치하였다. 그 다음, 혼합물을 CH2Cl2(20mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액(5 mL)과 브라인(4 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(177.4 mg, 85% 수율) 생성물을 연한 갈색 오일로 얻었다.
방법 3
Figure pct00127
2,2-다이메틸-3-(3-{(S)-1-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-2-옥소-(S)-6-페닐-[1,3]옥사지난-6-일)-프로피오나이트릴을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴을 제조하기 위한 실험예 71 방법 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-{(S)-1-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온은, 80℃에서 메탄올과 다이옥세인의 혼합물(1:3) 내의 Pd(PPh3)4 및 2 M Na2CO3 수용액의 작용으로 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온과 5-아이오도-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 커플링하여 얻었다. 발포체(foam)로 얻어진 상기 화합물을 소량의 에틸 아세테이트에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 석션으로 여과하고, 소량의 다이에틸에테르로 세척하고 건조하였다. 녹는점: 143-145℃
실험예 50
4108.1002-007 실험예 594[
2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴
Figure pct00128
방법 1
표제 화합물을 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.103, m/z = 470.4; 1H NMR (CDCl3) 1.26 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 6H).
방법 2
Figure pct00129
(S)-2,2-다이메틸-3-(3-{1-[(S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-2-옥소-6-페닐-[1,3]옥사지난-6-일)-프로피오나이트릴을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴을 제조하기 위한 실험예 71 방법 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 출발 화합물인, (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-{(S)-1-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온은, 표준 상태인, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, 2 M Na2CO3 수용액, DMF, 90℃, 2시간을 사용하여, (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온과 트라이플루오로-메테인설폰산 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일 에스터를 커플링하여 얻었다. 수지로 얻어진 상기 화합물을 소량의 EtOAc에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 석션으로 여과하고, 소량의 다이에틸에테르로 세척하고 건조하였다. 녹는점: 195-198℃.
실험예 51
4108.1002-007 실험예 603
2,2-다이메틸-3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로판아마이드
Figure pct00130
표제 화합물을 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 이어서 H2O2, K2CO3로 처리하여 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.133분, m/z = 488.1; 1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.32-2.58 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.61 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (m, 1H).
실험예 52
4108.1002-007 실험예 614
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00131
표제 화합물을 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 2 tR = 1.732분, m/z = 475.1; 1H NMR (CDCl3) 0.95 (s, 3H),1.01 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 7H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H).
실험예 53
4108.1002-007 실험예 615
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00132
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.224분, m/z = 475.1; 1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.50 (d, 1H). 재결정법 B의 실험예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 167-168℃를 갖는 결정질 고체를 얻었다.
실험예 54
4108.1002-007 실험예 616
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00133
표제 화합물을 (R)-6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 2 tR = 1.746분, m/z = 475.2; 1H NMR (CD3OD) 1.04 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.10-7.33 (m, 8H), 7.42(s, 1H), 7.55 (d, 1H).
실험예 55
4108.1002-007 실험예 618
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00134

표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 59 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.203분, m/z = 971.4; 1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.79-2.02 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.40 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H).
실험예 56
4108.1002-007 실험예 622
(R)-6-에틸-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00135
표제 화합물을 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-에틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.6분, m/z = 431 (M+1).
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-에틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 1-클로로-3-페닐펜탄-3-올 및 (S)-1-(4-브로모페닐)프로판-1-아민로부터 실험예 71 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
1-클로로-3-페닐펜탄-3-올은 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 제조예 1 방법 1 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 57
4108.1002-007 실험예 623
(R)-6-에틸-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00136
표제 화합물을 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-에틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 1 tR = 1.68분, m/z = 445 (M+1).
실험예 58
4108.1002-007 실험예 624
(R)-6-에틸-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00137
표제 화합물을 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-에틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 1 tR = 1.58법, m/z = 431 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.33 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.29 - 7.21 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.20 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.05), 6.39 (1H, dd, J = 2.05, 7.03), 5.48 (1H, ap dd, J = 6.44, 9.66), 3.58 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.37-2.14 (3H, m), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.00 (3H, t, J = 7.32), 082 (3H, t, J = 7.61).
실험예 59
4108.1002-007 실험예 628
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00138
단계 1
DMF(10 mL) 내의 5-브로모피리딘-2-올(1 g, 5.75 mmol) 용액에 2-아이오도프로페인(4.9 g, 28.75 mmol) 및 K2CO3(4 g, 28.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 한데 모인 유기상을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 제조용 TLC로 정제하여 5-브로모-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온(380 mg, 31 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 1H).
단계 2
1,4-다이옥세인(2 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(100 mg, 0.21 mmol) 용액에 5-브로모-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온(54.2 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, Pd(PPh3)2Cl2(14 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3(1 mL, 2 M)의 촉매를 첨가하였다. 베셀(vessel)을 셉텀으로 밀봉하고 마이크로파 캐비티(cavity)에 넣었다. 100W의 마이크로파를 조사하여, 온도를 실온에서 120℃로 올렸다. 상기 온도에 도달했을 때, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc(20 mLx4)로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(22 mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (6H), 1.53 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H).
실험예 60
4108.1002-007 실험예 630
(R)-6-에틸-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00139
표제 화합물을 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-에틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 5-브로모-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 1 tR = 1.75분, m/z = 459 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.49, (1H, dd, J = 2.34, 9.37 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.32-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.20), 7.04 (1H, d, J =8.49), 6.66 (1H, d, J =9.37), 5.49 (1H, aq q, J = 6.44, 9.37), 5.33 (1H, m), 2.96-2.91 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.29-2.17 (2H, m), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.41 (6H, dd, J = 1.17, 6.73), 1.01 (3H, t, J = 7.32 Hz), 0.832 (3H, t, J = 7.32 Hz).
5-브로모-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온은 5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 아이소프로필 아이오다이드로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 61
4108.1002-007 실험예 637
(S)-3-((S)-1-(4-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00140
표제 화합물을 실험예 59에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 1에서 1 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온 및 메틸 아이오다이드을 사용하였다. LC-MS법 2 tR = 1.197분, m/z = 475.1; 1H NMR (CDCl3) 1.04 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.18 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.21-7.40 (m, 7H).
실험예 62
4108.1002-007 실험예 638
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00141
표제 화합물을 실험예 59에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 1에서 5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 에틸 아이오다이드를, 단계 2에서 (S)-6-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온을 사용하였다. LC-MS법 2 tR = 1.205분, m/z = 493.2; 1H NMR (CDCl3) 1.16 (d, 6H), 1.39 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (d, 1H). 재결정법 B의 실험예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 172-173.6℃를 갖는 결정질 고체를 얻었다.
실험예 63
4108.1002-007 실험예 639
(R)-6-메틸-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00142
표제 화합물을 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-메틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온으로부터 실험예 32 방법 2 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하되, 단계 4에서 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하였다. LC-MS법 1 tR = 1.55분, m/z = 417 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 7.41 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.29-7.19 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.20), 6.95 (1H, d = 1.76), 6.55 (1H, dd, J = 2, 7.03 Hz), 5.51 (1H, q, J =6.49, 9.66 Hz), 3.65 (3H, s), 3.00-2.95 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.33-2.15 (2H, m), 2.06-1.86 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.32 Hz).
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)프로필)-6-메틸-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온은 4-클로로-2-페닐뷰탄-2-올 및 (S)-1-(4-브로모페닐)프로판-1-아민으로부터 실험예 71 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
4-클로로-2-페닐뷰탄-2-올은 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 제조예 1 방법 1 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 64
4108.1002-007 실험예 641
(S)-3-((S)-1-(4-(1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00143
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.173분, m/z = 475.2; 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H),1.16 (s, 3H), 1.51 (d, 3H),2.18 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 5.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.23-7.34(m, 7H).
4-브로모-1,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온은 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 K2CO3를 사용하여 4-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 메틸 아이오다이드로 메틸화하여 제조하였다.
실험예 65
4108.1002-007 실험예 642
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00144
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 1-에틸-4-아이오도피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.228분, m/z = 971.4; 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 8H).
1-에틸-4-아이오도피리딘-2(1H)-온은 4-아이오도피리딘-2(1H)-온 및 에틸 아이오다이드로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 66
4108.1002-007 실험예 643
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00145
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.871분, m/z = 471.1; 1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16-2.33 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.19-7.38 (m, 8H). 재결정법 B의 실험예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 144-145.5℃를 갖는 결정질 고체를 얻었다.
4-아이오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온은 4-아이오도피리딘-2(1H)-온 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 67
4108.1002-007 실험예 646
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00146
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 5-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.323분, m/z = 471.1; 1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.55 (d, 1H).
5-브로모-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온은 5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 68
4108.1002-007 실험예 647
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00147
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-아이오도-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.846분, m/z = 489.2; 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.39 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 7.40 (d,1H). 재결정법 B의 실험예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 녹는점 134-139℃를 갖는 결정질 고체를 얻었다.
4-아이오도-1-아이소프로필피리딘-2(1H)-온은 4-아이오도피리딘-2(1H)-온 및 아이소프로필 아이오다이드로부터 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 69
4108.1002-007 실험예 651
3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-3-((S)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00148

표제 화합물을 3-((R)-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴 및 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 3 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 1 tR = 1.45분, m/z = 488; 1H NMR (CDCl3) 7.68(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.32(q, 2H), 7.17(d, 2H), 7.06(t, 2H), 6.97(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.66(q, 1H), 3.72(s, 3H), 2.99(dt, 1H), 2.48(dd, 2H), 2.27(m, 1H), 2.11(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.44(s, 3H), 1.34(s, 3H).
실험예 70
4108.1002-007 실험예 655
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00149
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 5-브로모-1-에틸-3-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.314분, m/z = 489; 1H NMR (CDCl3) 1.09 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.15-2.25 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.25-7.36 (m, 7H).
5-브로모-1-에틸-3-메틸피리딘-2(1H)-온은 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 에틸 아이오다이드로 알킬화하여 제조하였다.
실험예 71
4108.1002-007 실험예 658
2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴
방법 1
Figure pct00150

단계 1
250 mL 플라스크에 무수 CeCl3(7.1890 g, 29.2 mmol) 및 THF(55 mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드(THF 내 0.5 M, 56 mL, 28.0 mmol) 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF(30 mL) 내의 3-클로로프로피오페논(3.350 g, 19.8 mmol) 용액을 캐뉼러(cannula)를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새(18시간) 교반하면서 8℃로 천천히 승온하였다. 그 다음, 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 1-클로로-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS법 1 t R = 1.91분, m/z 248, 207 (M-OH)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.55, 141.72, 128.32, 126.88, 125.07, 116.50, 74.44, 51.46, 46.34, 40.19, 24.22.
단계 2
1-클로로-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올(1.28 g, 5.7 mmol), (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(1.37 g, 1.2 equiv), KI(995 mg, 1.05 equiv), K2CO3(1.57 g, 2 equiv)를 아세토나이트릴(15 mL)와 혼합하고, 밤새도록 가열 환류(유조 96℃)하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 농축하고, CH2Cl2 내의 0~8% MeOH로 용리하는, 40-g 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하여 1-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올(1.33 g, 60%)을 얻었다.
단계 3
CH2Cl2(100 mL) 내의 1-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-5-메틸-3-페닐헥-5-센-3-올(1.33 g, 3.43 mmol) 용액에 피리딘(277μL, 1 equiv)과 트라이에틸아민(717 μL, 1.5equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메틸 클로로포르메이트(397 μL, 1.5 equiv)를 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 혼합물을 천천히 실온으로 승온하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에테르(200 mL)로 희석하고, 5% HCl 수용액(2 x 25 mL), 포화 NaHCO3 수용액(25 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 미정제 메틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(3-하이드록시-5-메틸-3-페닐헥-5-센일)카바메이트를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 4
상기 과정에서 얻은 미정제 메틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(3-하이드록시-5-메틸-3-페닐헥-5-센일)카바메이트를 건조 THF(75 mL)에 녹이고, NaH(미네랄 오일 내 60%, 274 mg, 2 equiv)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 켄치하고, 에테르(100 mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액(25 mL) 및 브라인(15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 헥세인 내의 10~35% EtOAc로 용리하는, 40-g 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 두 번째 UV 활성 피크(active peak)를 모아 (R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(490mg, 단계 3 및 4에 관한 총 수율 34.5%)을 얻었다.
단계 5
(R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(2-메틸알릴)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(490 mg, 1.18 mmol), TsCN(257 mg, 1.2 equiv), PhSiH3(157 μL, 1.07 equiv) 및 제조예 3(7.5 mg, 0.01 equiv)에 기술된 대로 제조된 코발트 N, N' -비스(3,5-다이-tert-뷰틸살리실리덴)-1,1,2,2-테트라메틸에텐다이아민 촉매 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 농축하고 ISCO(40g 컬럼, 헥세인 내 25~80% EtOAc)로 정제하여 267mg 생성물(51% 수율)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.89분, m/z 441, 443 (M+1).
단계 6
1,4-다이옥세인(5 mL) 내의 3-((R)-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(208mg, 0.47mmol) 용액에 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일보론산(98mg, 1.5 equiv), 2.0 M Cs2CO3 수용액(500 μL), 및 Pd(dppf)Cl2(20mg, 0.06 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 가스로 3회 재충전한 후, 3시간 동안 90℃(유조)로 가열하였다. LC-MS로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 물(10 mL)와 브라인(8 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 크로마토그래피(12-g 실리카 겔 카트리지, CH2Cl2 내 0~10% MeOH, 주 UV 피크)로 정제하여 2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(202 mg, 94%)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS법 1 tR = 1.34분, m/z = 456 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 8.01 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dt, 6H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.65 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
방법 2
Figure pct00151

단계 1. 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(S)-6-(2-메틸-알릴)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
(메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄 하이드록사이드(1.38 g)를, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 및 톨루엔(15 mL)에 녹인 3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온(2.0 g)에 첨가하였다. 수득된 용액을 0.5시간 동안 실온에서, 그리고 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 NaHCO3 수용액과 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 표제 화합물을 용매를 제거하여 얻었다. 수율: 1.9 g (정량적). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 414/416 (Br) [M+H]+
단계 2. 3-{3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-2-옥소-(S)-6-페닐-[1,3]옥사지난-6-일}-2,2-다이메틸-프로피오나이트릴
3-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-(S)-6-(2-메틸-알릴)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온(0.21 g), p-톨루엔설폰일 사이아나이드(143 mg), tert-BuOOH(데케인 내 5.5 M, 27 μL), 및 페닐실레인(64 μL)을 순서대로, 스터바, (1R,2R)-(-)-1,2-사이클로헥세인다이아미노-N,N'-비스(3,5-다이-tert-뷰틸살리실리덴)코발트(II)(3 mg) 및 에탄올(15 mL)이 담긴 플라스크에 아르곤 분위기에서 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 60:40->0:100)로 정제하여 상기 표제 화합물을 수지상(resin-like) 고체로 얻었다. 수율: 0,16 g (이론상의 70%). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 441/443 (Br) [M+H]+
실험예 72
4108.1002-007 실험예 659
(S)-3-((S)-1-(4-(1-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00152
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.211분, m/z = 489.2; 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.57 (d, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
4-브로모-1-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온은 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 K2CO3를 사용하여 4-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 에틸 아이오다이드로 알킬화하여 제조하였다.
실험예 73
4108.1002-007 실험예 664
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(1,5,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00153
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1,5,6-트라이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 6 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.187분, m/z = 489.2; 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H),1.15 (s, 3H), 1.32 (m, 3H),1.52 (m, 3H), 1.72 (s, 1H),2.18 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 7H).
4-브로모-1,5,6-트라이메틸피리딘-2(1H)-온은 실험예 59 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 K2CO3 사용하여 4-브로모-5,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 메틸 아이오다이드로 알킬화하여 제조하였다. 4-브로모-5,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온은 문헌[McElroy, W. T. and DeShong, P. Org . Lett. 2003, 5, 4779]에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실험예 74
4108.1002-007 실험예 690
3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
Figure pct00154
2,2-다이메틸-3-((R)-2-옥소-3-((S)-1-(4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)프로페인나이트릴(6 mg, 0.013 mmol)을 DMF(2.5 mL)에 녹였다. Cs2CO3(약 15 mg, 과량)와 i-PrI(100μL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 3-((R)-3-((S)-1-(4-(1-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-6-페닐-1,3-옥사지난-6-일)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴(1.99 mg, 30%)을 얻었다. LC-MS법 1 tR = 2.03분, m/z = 498; 1H NMR (CDCl3) 8.35(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.37(m, 5H), 7.22(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.83(d, 1H), 5.66(q, 1H), 5.22(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.16(s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.46(s, 3H), 1.40(d, 6H), 1.33(s, 3H).
실험예 75
4108.1002-007 실험예 674
3-{(S)-1-[4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00155
방법 1
2 M Na2CO3 수용액(0.23 mL)을 다이메틸포름아마이드(3 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온(0.11 g) 및 트라이플루오로-메테인설폰산 1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일 에스터(74 mg; 대안적으로, 4-브로모-1-사이클로프로필-1H-피리딘-2-온이 사용됨)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물에 15분 동안 아르곤을 살포한 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1->90:10)로 정제하여 표제 화합물을 발포상(foam-like) 고체로 얻었으며, 이것을 소량의 에틸 아세테이트로 결정화하였다. 수율: 30 mg (이론상의 27%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 487 [M+H]+. 상기 화합물(1.3 g)을 30 mL의 아이소프로필 아세테이트로부터 재결정하였다. 뜨거운 용액을, 교반하면서, 유조에서 밤새 실온으로 천천히 냉각하여 결정질 일수화물을 얻었다. 녹는점 108-110℃.
또한, 실험예 75의 화합물(2.0 g)을 30 mL의 tert.뷰틸 메틸에테르와 15 mL의 아이소프로판올의 혼합물로부터 재결정하였다. 고체를 석션으로 여과하고, tert.뷰틸 메틸에테르로 세척하고, 45℃에서 그리고 나서 65℃에서 밤새 건조하였다. 100 mg의 상기 고체를 3 mL의 물에서 교반하여, 나중에 흰색 고체로 전환되는 수지성 물질을 먼저 형성하였다. 이것을 한 시간 더 교반하고, 석션으로 여과하고, 실온에서 밤새 그리고 순환식 공기 건조기에서 3시간 동안 65℃에서 건조하여 결정질 일수화물을 얻었다. 녹는점 102-108℃.
중간체 XX
1-사이클로프로필-4-(4-메톡시-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00156
스터바, 4-(4-메톡시-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온(0.60 g), 사이클로프로필보론산(0.45 g), 피리딘(1.50 mL), 트라이에틸아민(1.50 mL), 및 톨루엔(4 mL)이 담긴 마이크로파-적합 베셀에 5분 동안 아르곤을 살포하였다. 그 다음, Cu(OAc)2(0.94 g)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하의 마이크로파 오븐에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고 물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 유기 추출물을 물과 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 건조(MgSO4) 및 용매 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1->95:5)로 정제하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. 수율: 0.17 g (이론상의 25%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 272 [M+H]+.
중간체 XXI
1-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온
Figure pct00157
트라이플루오로아세트산(1 mL)을 스터바 및 1-사이클로프로필-4-(4-메톡시-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온(0.17 g)이 담기고 얼음/EtOH 용기(bath)에서 냉각된 플라스크에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 냉각하면서, 그리고 4.5시간 동안 더 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 tert-뷰틸 메틸 에테르와 함께 가루로 빻고 건조하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. 수율: 0.10 g (정량적). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 152 [M+H]+.
중간체 XXII
트라이플루오로-메테인설폰산 1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일 에스터
Figure pct00158
트라이플루오로메테인설포닉 안하이드라이드(0.12 mL)를 스터바, 1-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-피리딘-2-온(0.10 g), NEt3(0.24 mL), 및 다이클로로메테인(8 mL)이 담기고 얼음/EtOH 용기에서 냉각된 플라스크에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 냉각하면서, 그리고 2시간 동안 더 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 다이클로로메테인으로 희석하고, 물, NaHCO3 수용액, 및 물로 잇달아 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 99:1->90:10)로 정제하여 표제 화합물을 수지상 고체로 얻었다. 수율: 0.07 g (이론상의 36%). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
중간체 XXIII
4-브로모-1-사이클로프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00159
스터바, 4-브로모-1H-피리딘-2-온(1.80 g), 사이클로프로필보론산(2.00 g), Cu(OAc)2(2.00 g), 2,2'-바이피리딘(1.70 g), Na2CO3(2.47 g), 및 1,2-다이클로로에테인(75 mL)이 담긴 플라스크를 70℃로 가열하고, 혼합물을 이 온도에서 공기 중에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 사이클로프로필보론산(0.50 g) 및 Na2CO3(0.55 g)의 추가분을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 더 환류 온도에서 추가적으로 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, NH4Cl 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 50:50->35:65)로 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었으며, 이어서 결정화하였다. 수율: 0.82 g (이론상의 37%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 214/216 (Br) [M+H]+.
방법 2
Figure pct00160

단계 1. 4-아이오도피리딘-2(1H)-온
2-클로로-4-아이오도피리딘(4.943 g, 20.6 mmol)과 포름산(88%, 10 mL)의 혼합물을 21시간 동안 105℃에서 교반하였다. 과량의 포름산을 진공에서 제거하고, 혼합물을 2 M Na2CO3 수용액으로 켄치하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 1.716 g(38%)의 4-아이오도피리딘-2(1H)-온을 고체로 얻었다. LC-MS법 1 t R = 0.82분, m/z = 222 (MH+); 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) d 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
단계 2. (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
1,4-다이옥세인(60 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(2.646 g, 5.52 mmol) 용액에 4-아이오도피리딘-2(1H)-온(1.200 g, 5.43 mmol), 2 M Cs2CO3(14.5 mL), 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.230 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 15시간 동안 120℃에서, 질소 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 1.717 g(71%)의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다. LC-MS법 1 t R = 1.23분, m/z 389, 447 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
단계 3. (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
다이클로로에테인(40 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(1.683 g, 3.77 mmol, 1.0 equiv), Cu(OAc)2(0.692 g, 3.81 mmol, 1.01 equiv), 바이피리딘(0.599 g, 3.83 mmol, 1.02 equiv), 사이클로프로필보론산(0.681 g, 7.93 mmol, 2.10 equiv) 및 Na2CO3(0.890 g, 8.40 mmol, 2.23 equiv)의 혼합물을 공기 하에서 22시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄치하고, CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 1.560 g(85%)의 (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다. LC-MS t R = 3분 크로마토그래피에서 1.41분, m/z 429, 487 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 166.17, 155.63, 152.88, 144.03, 142.27, 138.90, 136.91, 129.71, 128.70, 128.58, 127.67, 126.09, 116.08, 107.10, 85.19, 71.49, 55.13, 54.62, 37.44, 33.24, 32.71, 31.86, 30.03, 15.60, 7.27. (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(약 1.5 g)과 아이소프로필 아세테이트(30 mL)를 120℃ 유조에서 가열하여, 균질 용액을 얻었다. 가열을 멈추고, 수득된 용액을 밤새 유조에서 실온으로 천천히 냉각하면서 천천히 교반하였다. 고체를 여과하고, 아이소프로필 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에서 실온에서 건조하여 결정질 고체를 얻었다. 녹는점 91-94℃.
실험예 76
4108.1002-007 실험예 676
3-{(S)-1-[4-(1-사이클로프로필메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00161
2 M Na2CO3 수용액(0.84 mL)을 다이메틸-포름아마이드(4 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온(0.40 g) 및 5-브로모-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온(0.24 g)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물에 10분 동안 아르곤을 살포한 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(34 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 99:1->95:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 소량의 에틸 아세테이트로 결정화하였다. 수율: 0.19 g (이론상의 46%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
중간체 XXIV
5-브로모-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00162
KO t Bu(0.68 g)을 테트라하이드로퓨란(20 mL) 내의 5-브로모-1H-피리딘-2-온(1.00 g) 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.77 mL)와 다이메틸포름아마이드(3 mL)를 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 70℃로 승온하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응을 완결하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2x 20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세척하였다. 그 다음, 용액을 건조(MgSO4)하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. 수율: 1.18 g (이론상의 90%). 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 228/230 (Br) [M+H]+
실험예 77
4108.1002-007 실험예 678
(R)-6-메톡시메틸-3-{(S)-1-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00163
표제 화합물을 (R)-6-(메톡시메틸)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 76에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
실험예 78
4108.1002-007 실험예 679
(R)-6-메톡시메틸-3-{(S)-1-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00164
표제 화합물을 (R)-6-(메톡시메틸)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 트라이플루오로-메테인설폰산 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일 에스터로부터 실험예 76에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 433 [M+H]+.
실험예 79
3-{(S)-1-[4-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00165
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온으로부터 실험예 76에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 479 [M+H]+. 이어서 오일로 얻어진 상기 화합물을 결정화하였다. 고체를 진공 하에서 80℃에서 건조하였다. 녹는점: 120-125℃ 가스 방출에 이어서 재결정하여 183-184℃에서 녹음.
중간체 XXV
4-브로모-5-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00166
메틸 아이오다이드(0.9 mL)를 실온에서 다이메틸포름아마이드(25 mL) 내의 탄산칼륨(2.34 g) 및 4-브로모-5-플루오로-1H-피리딘-2-온(2.50 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발시켜 미정제 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 Et2O로부터 재결정하였다. 수율: 1.22 g (이론상의 45%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 206/208 (Br) [M+H]+.
실험예 80
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-((S)-1-{4-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일]-페닐}-에틸)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00167
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온으로부터 실험예 75에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
중간체 XXVI
4-브로모-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00168
다이메틸포름아마이드(2.5 mL) 내의 4-브로모-1H-피리딘-2-온(0.25 g), 2,2-다이메틸-옥시레인(0.26 mL), 및 탄산칼륨(0.40 g)의 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.34 g (이론상의 96%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 246/248 (Br) [M+H]+.
실험예 81
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-((S)-1-{4-[1-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일]-페닐}-에틸)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00169
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온으로부터 실험예 75 방법 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
중간체 XXVII
3-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00170
다이메틸포름아마이드(5 mL) 내의 4-브로모-1H-피리딘-2-온(0.50 g), 메틸 2-브로모아이소뷰티레이트(0.45 mL), 및 탄산칼륨(0.68 g)의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모인 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 70:30->50:50)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.53 g (이론상의 67%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 274/276 (Br) [M+H]+. 추가적으로 2-(4-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 얻었다. {수율: 0.15 g; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 274/276 (Br) [M+H]+}
중간체 XXVIII
4-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00171
LiAlH4(테트라하이드로퓨란 내 1 M 용액, 1.16 mL)을 얼음조에서 냉각된 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 내의 3-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(0.53 g) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 냉각하면서 교반한 후, 추가분의 LiAlH4(테트라하이드로퓨란 내1 M, 0.29 mL)를 첨가하였다. 1시간 더 냉각하면서 교반한 후, 반응을 물을 가하여 켄치하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.37 g (이론상의 78%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 246/248 (Br) [M+H]+.
중간체 XXIX
4-브로모-1-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00172
NaH(미네랄 오일 내 60%, 57 mg)를 얼음조에서 냉각된 다이메틸포름아마이드(6 mL) 내의 4-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온(0.53 g) 용액에 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 냉각하면서 교반한 후, 메틸 아이오다이드(110 μL)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다. 수율: 70 mg (이론상의 30%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
실험예 82
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-((S)-1-{4-[1-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일]-페닐}-에틸)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00173
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온으로부터 실험예 75에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
실험예 83
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(1-{4-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일]-페닐}-에틸)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00174
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온 및 4-브로모-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온으로부터 실험예 75 방법 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였댜. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
중간체 XXX
4-브로모-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00175
표제 화합물을 4-브로모-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온 및 메틸 아이오다이드로부터 중간체 XXIX에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
실험예 84
6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00176
단계 1
THF(25 mL) 내의 (S)-1-(1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-4-메틸펜탄-3-온(740 mg, 2.5 mmol) 용액에 알릴마그네슘 브로마이드(25 mL, 25 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액을 가하여 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 1-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-3-아이소프로필헥-5-센-3-올(802 mg, 95% 수율)을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
CH2Cl2(20 mL) 내의 1-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-3-아이소프로필헥-5-센-3-올(802 mg, 2.366 mmol) 및 트라이에틸아민(139 mg, 2.366 mmol)의 용액에 트라이포스겐(348 mg, 1.18 mmol)을 N2 하에서 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(480 mg, 56% 수율)을 얻었다,
단계 3
THF(5 mL) 내의 6-알릴-3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(480 mg, 1.315 mmol) 용액에 BH3.THF(5.3 mL, 5.3 mmol)를 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물, 3 M NaOH 수용액(1 mL), 및 H2O2(5 mL)로 켄치하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC로 정제하여 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다. (110 mg, 22% 수율). 1H NMR (CDCl3): δ0.88 (m, 6H), 1.45 (m, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H),
단계 4
아세톤(10 mL) 내의 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(41 mg, 0.1 mmol) 혼합물에 존스 시약(2.5 M, 1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물 3-(3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)프로판산(51 mg, 95% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 5
MeOH(10 mL) 내의 3-(3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)프로판산(41 mg, 0.1 mmol) 용액에 SOCl2(5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 제조용 TLC로 정제하여 메틸 3-(3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)프로파노에이트(42 mg, 96% 수율)를 얻었다.
단계 6
건조 THF(5 mL) 내의 메틸 3-(3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-아이소프로필-2-옥소-1,3-옥사지난-6-일)프로파노에이트(42 mg, 0.1 mmol) 용액에 MeMgBr(2.5 mL, 2.5 mmol, THF 내 1 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하여 미정제 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온을 얻었다.
두 가지 이성질체를 제조용 HPLC로 분리할 수 있었다.
이성질체 1: (1.1 mg, 12% 수율), 1H NMR (CDCl3): δ0.91 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),
이성질체 2: (0.9 mg, 10% 수율), 1H NMR (CDCl3): δ0.89 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H),
단계 7
DMSO(8 mL) 내의 화합물 3-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(105 mg, 0.255 mmol) 용액에 화합물 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(198.5 mg, 0.781mmol), KOAc(351.6 mg, 3.587 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(21.9 mg, 0.027 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 90℃에서 교반하고, H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 제조용 TLC로 정제하여 6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온의 두 가지 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (17 mg, 15 %).
이성질체 2 (10.3 mg, 9 %).
단계 8
DME(4.6 mL) 내의 화합물 4-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온(17 mg, 0.074 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(6.7 mg, 0.007 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOH(2 mL) 내의 화합물 6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(17 mg, 0.037 mmol) 용액 및 포화 NaHCO3 수용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 화합물 6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1(10.73 mg, 65.8%)을 얻었다. LC-MS법 2 방법 2 tR = 1.03분, m/z = 463, 441; 1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.51(m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.49 (m, 2H).
6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2는 6-(3-하이드록시-3-메틸뷰틸)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 이성질체로부터 바로 위의 단계 8에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 방법 2 tR = 1.00분, m/z = 463, 441;1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.18 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.51 (m,3H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.35(d, 2H), 7.51 (m, 2H).
실험예 85
(S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00177
단계 1
다이클로로에테인(10 mL) 내의 4-아이오도피리딘-2(1H)-온(0.2425 g, 1.10 mmol, 1.0 equiv), Cu(OAc)2(0.2146 g, 1.18 mmol, 1.07 equiv), 바이피리딘(0.1832 g, 1.17 mmol, 1.07 equiv), 사이클로프로필보론산(0.2122 g, 2.47 mmol, 2.25 equiv) 및 Na2CO3(0.2638 g, 2.49 mmol, 2.27 equiv)의 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄치하고, CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 0.2309 g(81%)의 1-사이클로프로필-4-아이오도피리딘-2(1H)-온을 얻었다.
단계 2
DME(2.5 mL) 내의 화합물 1-사이클로프로필-4-아이오도피리딘-2(1H)-온(17.60 mg, 0.067 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(6.12 mg, 0.006 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOH(1 mL) 내의 화합물 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(15 mg, 0.034 mmol) 용액과 포화 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 최종 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 (S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-아이소프로필-1,3-옥사지난-2-온(6.50 mg, 43%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.00분, m/z = 453; 1H NMR (CD3OD): δ0.82 (d, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.58 (d, 2H).
실험예 86
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00178
표제 화합물을 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 5-브로모-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 20 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.08분, m/z = 513, 491; 1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.52 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 0.5H), 3.64 (m, 0.5H), 3.83 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 5.53(m, 1H), 6.61(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.25-7.40(m, 7H), 7.79(m, 2H).
5-브로모-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온은 5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 2-아이오도에탄올으로부터 실험예 20 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실험예 87
(S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00179
단계 1
다이클로로메테인(60 mL) 내의 2-플루오로에탄올(3.2 g, 50 mmol) 및 트라이에틸아민 (5.5 g, 55 mmol)의 용액에 (CF3SO2)2O(15.5 g, 55 mmol)를 N2 하에서 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 10~20℃에서 교반하고, 물(100 mL)로 처리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)과 브라인(100 mL)으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 2-플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(8 g, 수율 82%)를 얻었다.
단계 2
DMF(3 mL) 내의 5-브로모피리딘-2(1H)-온(100 mg, 0.58 mmol), 2-플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(1.1 g, 5.8 mmol), 및 K2CO3(800 mg, 5.8 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 2-플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(1.1 g, 5.8 mmol)와 K2CO3(800 mg, 5.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)로 처리하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 제조용 TLC(1:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 두 가지 이성질체를 얻었다.
5-브로모-1-(2-플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온(30 mg, 수율 24%). 1H NMR (CD3OD): δ 4.25 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H).
5-브로모-2-(2-플루오로에톡시) 피리딘(30 mg, 수율 24%). 1H NMR (CD3OD): δ4.46 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H),
단계 3
1,4-다이옥세인(2 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(20 mg, 0.041 mmol), 5-브로모-1-(2-플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온(9.2 mg, 0.041 mmol), 및 Cs2CO3(2 N, 0.2 mL, 0.41 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(3 mg, 0.0041 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, EtOAc(10 mL)와 물(10 mL)로 처리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-3-((S)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(4.20 mg, 20%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 1.01분, m/z = 515, 493; 1H NMR (CD3OD): δ 0.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.82 (m, 2H).
실험예 88
(S)-3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00180
표제 화합물을 (S)-6-(2-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온 및 1-사이클로프로필-4-아이오도피리딘-2(1H)-온으로부터 실험예 23 단계 9에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. LC-MS법 2 tR = 1.05분, m/z = 505; 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1H), 1.17 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.90 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (t, 1H),7.25-7.36 (m, 4H),7.50 (t,1H).
실험예 89
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00181
단계 1
DMF(15 mL) 내의 화합물 5-브로모피리딘-2(1H)-온(348 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3(830 mg, 6.0 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC(1:1 PE/EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(300 mg, 57.7%)를 얻었다. 1H NMR CDCl3: δ 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H), 1.32-1.23 (q, 3H).
단계 2
무수 THF(5 mL, ) 내의 에틸 2-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(130 mg, 0.5 mmol) 용액에 1 M MeMgBr(5 mL, 5 mmol)을 -78℃에서 교반하면서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, NH4Cl 수용액(5 mL)으로 켄치하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 건조하고 농축하여 미정제 최종 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC(1:1 PE/EtOAc)로 정제하여 5-브로모-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2(1H)-온(65 mg, 52.9%)을 얻었다.
단계 3
DME(6 mL) 내의 5-브로모-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2(1H)-온(20 mg, 81.3 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(10 mg)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOH(2 mL) 내의 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-((S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,3-옥사지난-2-온(38.95 mg, 81.3 mmol) 용액과 포화 NaHCO3 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 물로 켄치하고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모인 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 정제하여 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온(6.5 mg, 15.5%)을 얻었다. LC-MS법 2 tR = 0.99분, m/z = 519; 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.57 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.13-4.09 (s, 2H), 4.05-3.98 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 5H), 1.58-1.53 (d, 3H) , 1.33-1.30 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실험예 90
3-((S)-1-{4-[1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일]-페닐}-에틸)-(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-페닐-[1,3]옥사지난-2-온
Figure pct00182
2 M Na2CO3 수용액(0.32 mL)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 내의 4-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온(0.13 g) 및 (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸]-1,3-옥사지난-2-온(0.15 g)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물에 5분 동안 아르곤을 살포한 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(26 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모인 유기 추출물을 물과 브라인으로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(메탄올/물/NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 수율: 0.10 g (이론상의 60%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
3-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00183
3-브로모-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(0.75 g)를 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL) 내의 4-브로모-1H-피리딘-2-온(0.55 g) 및 탄산칼륨(0.75 g)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 80℃에서 8시간 더 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 모인 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다; 또한, 3-(4-브로모-피리딘-2-일옥시)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(0.35 g)를 본 반응으로부터 얻었다. 수율: 0.29 g (이론상의 32%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 288/300 (Br) [M+H]+.
4-브로모-1-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00184
리튬 보로하이드라이드(25 mg)를 얼음조에서 냉각된 테트라하이드로퓨란(3 mL) 내의 3-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터(0.29 g) 용액에 첨가하였다. 그 다음, 메탄올(45 μL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 냉각조에서 그리고 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로퓨란으로 희석하고, MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. 수율: 0.13 g (이론상의 49%); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
실험예 91
3-((S)-1-(4-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00185
표제 화합물을 다음의 변화와 함께 실험예 23에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 단계 1에서 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 및 카보닐 다이이미다졸을 2-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 사용하였고, 단계 9에서 1-사이클로프로필-4-아이오도피리딘-2(1H)-온을 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 대신하여 사용하였다. 두 가지 이성질체를 분리하였다.
이성질체 1. LC-MS법 2 tR = 0.95분, m/z = 495.
이성질체 2. LC-MS법 2 tR = 0.93분, m/z = 495.
실험예 92
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-((S)-1-(4-(1-트라이듀테로메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-6-페닐-1,3-옥사지난-2-온
Figure pct00186
표제 화합물을 다음의 변화와 함께 실험예 48 방법 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 단계 1에서 트라이듀테로메틸 아이오다이드를 메틸 아이오다이드에 대신하여 사용하였고, 단계 2에서 PdCl2(dppf)를 of PdCl2(PPh3)2에 대신하여 사용하였다. LC-MS법 1 tR = 1.30분, m/z = 464.
생물학적 시험예 1
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 미세소체 생성 억제를 상기 설명한 바와 같이 기본적으로 측정하였다(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384). 모든 반응을 실온에서 96웰 투명 탄성 PET 마이크로베타(Microbeta) 플레이트(PerkinElmer) 내에서 수행하였다. 49 μl의 기질 용액(50mM HEPES, pH 7.4, 100mM KCl, 5mM NaCl, 2mM MgCl2, 2 mM NADPH 및 160 nM [3H]cortisone(1 Ci/mmol))을 분주하고, 0.1 mM에서 시작하여 반-로그 증분(8 포인트)으로 미리 희석된 DMSO 내의 시험 화합물 1 μL에 혼합하여 분석을 시작하였다. 전-배양 10분 후, 사람 11β-HSD1을 과발현(총 단백질의 10-20 μg/ml)하는 CHO 세포로부터 분리된 미세소체를 함유한 50 μL 효소 용액을 첨가하고, 상기 플레이트를 90분간 실온에서 배양하였다. 상기 반응을 슈퍼블록 완충액(Bio-Rad)에 10 μM 18β-글리시레틴산, 단백질 A로 코팅된 5 mg/ml YSi SPA 비즈(GE Healthcare) 및 3.3 μg/ml 항-코르티솔 항체(East Coast Biologies)를 함유한 50 μl SPA 비즈 현탁액을 첨가하여 정지시켰다. 상기 플레이트를 120분간 실온에서 진탕 배양한 후, 마이크로베타 플레이트 리더 상에서 [3H]코르티솔에 대응하는 SPA 신호를 측정하였다.
생물학적 시험예 2
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 억제를 전 세포(whole cell)에서 다음과 같이 측정하였다. 분석을 위한 세포는 두 가지 원료, 즉, 완전 분화된 사람 낭종 지방세포(Zen-Bio, Inc) 및 사람 낭종 지방전구세포(Lonza Group Ltd.)로부터 얻었다. 전-분화된 낭종 지방세포(Zen-Bio Inc.)는 96-웰 플레이트에서 수득하여 전구체 지방전구세포로부터 분화하고 적어도 2주 후에 분석에 사용하였다. 젠-바이오(Zen-Bio)는 지방 및 지질 생성 호르몬(사람 인슐린, 덱사메타손, 아이소뷰틸메틸잔틴 및 PPAR-감마 효능제)으로 배지를 보충하여 지방전구세포의 분화를 유도하였다. 상기 세포를 완전 지방세포 배지(Zen-Bio, Inc.에서 공급된 DMEM/Ham's F-12 (1:1, v/v), HEPES pH 7.4, 우태아혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 엠포테리신 B)에 37℃, 5% CO2 조건 하에 정치하였다.
지방전구세포는 Lonza Group Ltd.로부터 구매하였고, 우태아혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 지방전구세포 성장 배지-2(Lonza에서 공급)에 37℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였다. 지방전구세포는 인슐린, 덱사메타손, 인도메타신 및 아이소뷰틸메틸잔틴(Lonza에서 공급)을 지방전구세포 성장 배지-2에 첨가하여 분화하였다. 세포를 분화 인자에 7일간 노출하였으며, 이때 상기 세포가 분화되어 분석에 사용될 준비가 되었다. 분석 수행 하루 전에, 상기 분화된 낭종 지방세포를 혈청 및 페놀-레드가 없는 배지로 옮겨 밤새 배양하였다. 분석은 총 부피 200 μL에서 수행되었다. 상기 세포를, 에탄올 내 [3H] 코르티손(50Ci/mmol, ARC, Inc.)을 첨가하여 최종 코르티손 농도를 100 nM로 맞추기 전에, 0.1%(v/v) DMSO 및 다양한 농도의 시험 화합물이 함유된 혈청 없는, 페놀-레드 없는 배지에서 적어도 한 시간 전-배양하였다. 상기 세포를 37℃, 5% CO2 조건 하에 3-4 시간 동안 배양하였다. 음성 대조군을 방사능 기질 없이 배양하여 배양의 마지막에 동량의 [3H] 코르티손을 수득하였다. [3H] 코르티솔 형성은 25 μL의 각 상등액을 섬광 근접 분석법(SPA)으로 분석하여 관찰하였다(Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384). 본 발명의 다수의 화합물은 본 분석에서 상당한 활성을 보였다.
생물학적 분석 결과표
Figure pct00187
Figure pct00188

a ++는 IC50 = <100 nM, +는 IC50 = 100 - 1000 nM, #는 IC50 > 100 nM, -는 IC50 > 1000 nM를 의미한다.
생물학적 시험예 3
시험 화합물에 의한 11β-HSD1의 시험관 내 억제를 HTRF(균질성 시간 분해 형광) 기술(cisbio international, France)을 이용하여 사람의 간 미세소체에 의해 코르티스테론으로부터 생성된 코르티솔을 검출하여 결정하였다. 간단히, 화합물을 NADPH(200 μM) 및 코르티손(80 nM)이 함유된 트리스(Tris) 완충액(20 mM 트리스, 5 mM EDTA, pH 6.0)에서 37℃에서 한 시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 반응에서 생성된 코르티솔을 두 가지 HTRF 복합물, 즉, XL665에 연결된 코르티솔 및 유로퓸 크립테이트로 표지된 항-코르티솔 항체를 수반한 경쟁적 면역분석법을 이용하여 검출하였다. 검출 반응을 위한 배양기간은 통상 2시간이다. 코르티솔의 양을 웰의 시간-분해된 형광(Ex 320/75 nm; Em 615/8.5 nm 및 665/7.5 nm)을 읽어 결정하였다. 그 다음, 상기 두 개의 발광 신호의 비를 계산하였다(Em665*10000/Em615). 각 분석은 비-억제된 코르티솔 생성을 위한 대조군(100% CTL; '높은 값')의 화합물 대신 비히클(vehicle) 대조군을 함유한 배양, 및 완전 억제된 효소 및 코르티솔 배경을 위한 대조군(0% CTL; '낮은 값')으로 카벤옥솔론을 함유한 배양을 포함하였다. 또한, 각 분석은 형광 데이터를 코르티솔 농도로 변형하기 위한 코르티솔을 이용한 검량선을 포함하였다. 각 화합물의 퍼센트 억제는 카벤옥솔론 신호와 비교하여 결정하였다.
하기의 표에서, 11β-HSD1 억제제 활성을 상술한 바와 같이 결정하였으며, 여기서 100%는 억제가 없음을 의미하고, 0 또는 0 미만의 값은 완전한 억제를 의미한다.
생물학적 시험 3에 관한 생물학적 분석 결과표
Figure pct00189
생물학적 시험예 4
50% 사람 혈장의 존재 하에 본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 미세소체 생성 억제를 다음과 같이 측정하였다. 사람 11β-HSD1을 과발현하는 CHO 세포에서 얻은 미세소체를 25 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM KCl, 2.5 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 및 50%(v/v) 사람 혈장(BioChemed)으로 구성된 반응 완충액으로 희석하였다. 분석은 49 μl의 미세소체 용액을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 분주하고, 1.0 mM에서 시작하여 반-로그 증분(8포인트)으로 미리 희석된 DMSO 내의 시험 화합물 1 μl를 첨가하여 시작하였다. 반응은 2mM NADPH 및 160 nM [3-H]코르티손(1 Ci/mmol)을 함유한 반응 완충액으로 구성된 50 μl 기질 용액을 첨가하여 개시되었다. 상기 플레이트를 실온에서 120분간 배양하고, 상기 반응을 20 mM 코르티손 및 20 mM 코르티솔과 함께 100 μl 아세토나이트릴을 첨가하여 켄치하였다. 실온에서 10분간 배양한 후, 각 웰당 100 μl씩 멀티스크린 HTS, HV 필터 플레이트(Millipore)를 통해 여과하고, 사람 혈장이 없는 100 μl의 반응 완충액으로 희석하였다. [3-H]코르티손 및 [3-H]코르티솔을 0.01% 트라이플루오로아세트산을 함유한 25% 아세토나이트릴 수용액에서의 등용매 용리를 이용하여 Zorbax SB-C8 컬럼(4.6 x 250 mm, Agilent) 상에서 HPLC로 분리하고, 방사능을 인-라인 β-RAM(IN/US Systems, Inc.)으로 측정하였다.
생물학적 시험예 5
(사람 혈장에 결합되지 않은 분획)
화합물의 혈장 단백질 결합을 질량 분리(cut-off)가 5000 Da인 투석막을 이용하여 화합물이 없는 덱스트란 완충액에 대한 스파이크 혈장(spiked plasma)의 평형 투석에 의해 결정하였다. 배양 후 혈장 및 완충액 내 화합물의 농도는 HPLC/질량 분석법을 이용하여 측정하였다.
생물학적 시험예 6
(CYP3A4 억제)
분석은 무디 등(Xenobiotica 1999)에 의해 발표된 방법에 기초하였다. 시험 화합물에 의한 [N-메틸-14C]-에리트로마이신의 시토크롬 P450 3A4-동질효소로 촉매된 N-탈메틸화의 억제를 사람의 재조합 시토크롬 P450 3A4를 사용하여 37℃에서 분석하였다. 모든 분석은 96 웰 플레이트 내에서 로봇 시스템 상에서 수행되었다. 최종 부피가 200 μl인 배양액은 트리스 완충액(0.1 M), MgCl2(5 mM), 재조합 단백질(40 pmol/ml), 에리트로마이신(50 μM) 및 시험 화합물을 포함하며, 네 가지 다른 농도(예를 들어, 차후 연속하여 1:5 희석되는 최고 농도 10-50 μM)로 2개(duplicate) 또는 10 μM 농도로 3개(triplicate) 얻었다. 짧은 전배양 기간에 이어, 반응은 보조인자(NADPH, 1mM)와 함께 시작되었고, 50 μl 트라이클로로아세트산 수용액(10%;w/v)의 첨가에 의해 정지되었다. 배양액의 분취량을 96 웰 고체상 추출(SPE) 플레이트로 옮겨 카트리지 상에서 추출하였다. 결과물인 [14C]-포름알데하이드/포름산은 카트리지 상에 유지되지 않았으므로 상기 SPE 플레이트를 물로 세척하여 대사되지 않은 기질로부터 분리하였다. 용출액의 분취량을 액체 섬광 계측에 적합한 웰 플레이트로 옮겼다. 이러한 배양액 내 [14C]-포름알데하이드/포름산의 형성 속도를 시험 화합물이 함유되지 않은 대조군 활성과 비교하였다. 상기 화합물을 네 가지 농도에서 시험하는 경우, 실험 IC50 값을 계산하였다.
생물학적 시험예 7
(CYP2C9 억제)
생물학적 시험예 6에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용하여, 상기 시험 화합물에 의한 [O-메틸-14C]-나프록센의 시토크롬 P450 2C9-동질효소로 촉매된 O-탈메틸화의 억제를 사람의 재조합 시토크롬 P450 2C9을 이용하여 37℃에서 분석하였다. 실험 IC50을 네 가지 다른 농도에서 % 대조군에 기초하여 계산하였다.
생물학적 시험예 8
(CYP2C19 억제)
생물학적 시험예 6에서 설명한 것과 유사한 과정을 사용하여, 상기 시험 화합물에 의한 [N-메틸-14C]-디아제팜의 시토크롬 P450 2C19-동질효소로 촉매된 N-탈메틸화의 억제를 사람의 재조합 시토크롬 P450 2C19를 이용하여 37℃에서 분석하였다. 실험 IC50을 네 가지 다른 농도에서 % 대조군에 기초하여 계산하였다.
생물학적 시험예 9
(CYP2C9 억제)
본 발명의 화합물에 의한 재조합 CYP2C9의 억제는 인비트로겐(Invitrogen)에서 구매한 상업적 키트(cat #2859)를 사용하여 측정하였다. 사람의 CYP2C9를 발현하도록 조작된 바큘로바이러스에 감염된 곤충 세포에서 분리된 공급 미세소체를 반응 완충액(100 mM 인산 칼륨 완충액, pH 8.0)에서 NADPH 생성 시스템(3.33 mM 포도당-6-인산 및 0.4 U/ml 포도당-6-인산 탈수소효소)을 사용하여 10 mM로 희석하였다. 상기 희석액 89 μl를 분취하여 96 웰, 검정, 폴리스티렌 플레이트의 각 웰에 넣고, 3 mM에서 시작하여 반-로그 증분으로 DMSO에서 미리 희석된 시험 화합물 1 μl와 혼합하였다. 반응 완충액에 희석된 NADP(100 μM)와 함께 10 μl의 형광생성 기질 n-옥틸옥시메틸레조루핀(OOMR, 20 μM)을 첨가하여 분석을 시작하였다. 상기 플레이트를 즉시 퍼킨 엘머 퓨전(Perkin Elmer Fusion) 플레이트 리더에 놓았다. 반응 진행을 총 20분 동안 2분 간격으로 형광(530 nM 여기 필터/605 nM 발광 필터)을 측정하여 관찰하였다.
생물학적 시험 1, 4 및 5에 관한 생물학적 분석 결과표
Figure pct00190
Figure pct00191

ant는 시험하지 않음을 의미하고; b변화는 생물학적 시험예 1에서 결정된 IC5O에 의해 나누어진 생물학적 시험예 4에서 결정된 IC50을 의미한다.
생물학적 시험 6-9에 관한 생물학적 분석 결과표
Figure pct00192
Figure pct00193

생물학적 시험 1, 4 및 5에서 비교 화합물에 관한 생물학적 분석 결과표
Figure pct00194
ant는 시험하지 않음을 의미하고; b변화는 생물학적 시험예 1에서 결정된 IC5O에 의해 나누어진 생물학적 시험예 4에서 결정된 IC50을 의미한다.
생물학적 시험 6-9에서 비교 화합물에 관한 생물학적 분석 결과표
Figure pct00195

Figure pct00196

Figure pct00197
본 발명의 화합물은 코르티솔 수준의 감소가 질병 상태의 치료에 효과적인 장애 또는 질환을 개선 또는 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 진성 당뇨병(예를 들어, 타입 II 당뇨병), 비만, 대사 증후군의 증상, 포도당 과민증, 과혈당증, 고혈압, 고지혈증, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 지방이상증, 골다공증, 녹내장, 쿠싱 증후군, 애디슨병, 당질 코르티코이드 요법과 관련된 내장지방 비만, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 치매, 인지저하 (나이 관련 인지저하 포함), 다낭성 난소 증후군, 불임 및 생식샘과다증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알코올성 간 질환과 관련된 가성(pseudo) 쿠싱 증후군의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 면역계의 B 및 T 세포의 기능을 조절하여 결핵, 나병 및 건선과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 특히, 당뇨병 환자에 있어, 상처 치유를 촉진하는 데 사용될 수 있다.
11β-HSD1 활성과 관련된 추가적인 질환 또는 장애는 지질 장애, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경변성 질환, 망막증, 신장병, 신경병, 당뇨병, 관상동맥 심장병, 뇌졸중, 말초혈관질환, 쿠싱 증후군, 고인슐린혈증, 바이러스성 질환 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 포함한다. 11β-HSD1 활성에 관한 또 다른 질환은 알코올성 간 질환과 연관된 가성 쿠싱 증후군이다.
본 발명의 11β-HSD1 억제제에 대신하여 또는 추가적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 11β-HSD1 억제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 그 대신에, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물 내의 유일한 약학적 활성제로서 본 발명의 11β-HSD1 억제제 화합물 또는 이들의 약학적 염을 포함할 수 있다. 상기 공개된 11β-HSD1 억제제는 단독으로 또는 당뇨, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 암 또는 녹내장의 치료를 위한 하나 이상의 첨가제와 함께 병용 요법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 11β-HSD1 억제제이다. 상기 조성물은 약 1,000 nM 미만; 바람직하게는 약 100 nM 미만; 더 바람직하게는 약 50 nM 미만; 더욱더 바람직하게는 약 5 nM 미만; 및 가장 바람직하게는 약 1 nM 미만의 11β-HSD1 대비 평균 억제 상수(IC50)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 11β-HSD1 억제제, 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 대상체의 11β-HSD1 매개 장애를 치료 또는 개선하는 치료 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는, "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 및 예방적 치료 모두를 포함한다. 치료적 치료는 질환 또는 상태와 연관된 증상을 경감하는 것 및/또는 상기 질환 또는 상태를 가진 대상체의 수명을 연장하는 것을 포함한다. 예방적 치료는 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 대상체의 상기 질환 또는 상태의 시작을 지연시키거나 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 대상체의 상기 질환 또는 상태가 발병될 가능성을 줄이는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시예는 본 발명의 11β-HSD1 억제 화합물 또는 이의 조성물을 당뇨, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 암 또는 녹내장의 치료를 위한 하나 이상의 첨가제와 함께 병용 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 당뇨 치료제는 Humulin® (EIi Lilly), Lantus® (Sanofi Aventis), Novolin (Novo Nordisk), 및 Exubera® (Pfizer)와 같은 인슐린; Avandia® (로시글리타존 말레이트, GSK) 및 Actos® (피오글리타존 하이드로클로라이드, Takeda/Eli Lilly)와 같은 PPAR 감마 작용제; Amaryl® (글리메피라이드, Sanofi Aventis), Diabeta® (글리부라이드, Sanofi Aventis), Micronase®/Glynase® (글리부라이드, Pfizer), 및 Glucotrol®/Glucotrol XL® 및 (글리피자이드, Pfizer)와 같은 설폰일유레아; Prandin®/NovoNorm® (레파글리나이드, Novo Nordisk), Starlix® (나테글리나이드, Novartis), 및 Glufast® (미티글리나이드, Takeda)와 같은 메글리티나이드; Glucophase®/Glucophase XR® (메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb) 및 Glumetza (메트포르민 HCl, Depomed)와 같은 바이구아나이드; 티아졸리딘다이온; 아밀린 아날로그, GLP-1 아날로그; DPP-IV 억제제; PTB-1B 억제제; 단백질 키나아제 억제제(AMP-활성 단백질 키나아제 억제제를 포함); 글루카곤 길항제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 베타 억제제; 포도당-6-인산가수분해효소 억제제; 글리코겐 가인산분해효소 억제제; 나트륨 포도당 공수송체 억제제, 및 Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor® (아카보즈, Bayer) 및 Glyset® (미글리톨, Pfizer)와 같은 알파-글루코시다아제 억제제를 포함한다. 이상지질혈증 및 심혈관 질환의 치료제는 스타틴, 피브레이트, 및 에제티미브(ezetimbe)를 포함한다. 고혈압 치료제는 알파-차단제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 이중 ACE 및 신경 엔도펩티다아제(NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARBs), 알도스테론 합성효소 억제제, 알도스테론-수용체 길항제, 또는 엔도테린 수용체 길항제를 포함한다. 비만 치료제는 올리스탯(orlistat), 펜터민, 시부트라민 및 리모나반트를 포함한다.
본 발명의 일 실시예는 본 발명의 11β-HSD1 억제 화합물 또는 이것의 조성물을 하나 이상의 다른 11β-HSD1 억제제와 병용 요법으로 또는 Avandamet® (메트포르민 HCl 및 로시글리타존 말레이트, GSK); Avandaryl® (글리메피라이드 및 로시글리타존 말레이트, GSK); Metaglip® (글리피자이드 및 메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb); 및 Glucovance® (글리부라이드 및 메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb)과 같은 조합 생성물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 제형으로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉, 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 피하, 십이지장 내 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비강 내 또는 경피 투여될 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게 다음의 제형이 본 발명의 화합물 또는 상응하는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있음이 명확할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제(tablet), 알약(pill), 캡슐, 카세제(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 상기 담체는 미세하게 분할된 유효성분을 가진 혼합물 내에 있는 미세하게 분할된 고체이다.
정제의 경우, 상기 유효성분을 필수적인 결합 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합하여 원하는 형태와 크기로 압축 성형하였다.
상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 7 퍼센트의 유효성분을 포함한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 정제, 분말, 카세제, 로젠지, 빠른-용융 스트립, 캡슐 및 알약은 경구 투여에 적합한 유효성분을 함유한 고체 제형으로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고, 거기에 상기 유효성분을 교반하여 균일하게 분산시킨다. 그 다음, 상기 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 식혀서 고체화한다.
액체형 제제는 용액, 현탁액, 정체 관장제, 및 에멀전, 예를 들어, 물 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 내에서 용액의 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수용액은 유효성분을 물에 용해하고, 필요에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 구강 투여를 위한 수성 현탁액은 상기 미세하게 분할된 유효성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 다른 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산하여 제조할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단위 투여 형태가 바람직하다. 이러한 형태에서, 상기 조성물은 적절한 양의 유효성분을 함유하는 단위 투여량으로 다시 나뉜다. 상기 단위 투여 형태는 포장 제제일 수 있고, 상기 포장은, 예를 들어, 바이알 또는 앰플 내에 각기 다른 양의 정제, 분말 및 캡슐을 포함한다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 그 자체로 정제, 카세제, 캡슐 또는 로젠지이거나 적절한 양의 포장된 형태의 것들 중 어느 하나일 수 있다.
단위 투여 제제의 유효성분 양은 다양하거나 약 0.1 mg 내지 약 1000.0 mg, 바람직하게는, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg으로 조절될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 필요량, 치료될 상태의 중증도 및 사용될 화합물에 따라 다를 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 투여량은 당업계의 기술 범위 내에서 결정된다. 또한, 상기 약학적 조성물은, 원한다면, 다른 양립 가능한 치료제를 함유할 수 있다.
치료적 치료 또는 11β-HSD1 억제제 또는 세포 내 코르티솔의 생성 시의 억제제로서의 용법인 경우, 상기 유효성분은 바람직하게는 상술한 바와 같이 고체 투여 형태로 일일 투여량 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 경구 투여되며, 이때 상기 투여량은 하루 한번 또는 그 이상 투여된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은, 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 명확히 그리고 개별적으로 지적된 것과 마찬가지로 본원에 참조로서 포함된다. 본원에 기술된 실험예 및 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것임이 이해되며, 본 발명은 첨부된 청구항의 적절한 범위 또는 올바른 의미를 벗어남이 없이 변경, 변형 및 변화될 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명은 이의 예시적 실시예와 관련하여 특별히 보여지고 기술되었으나, 첨부된 청구항에 의해 포함되는 발명의 범위를 벗어남이 없이 형식과 내용에서 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 이해될 것이다.

Claims (34)

  1. 화학식 Im1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
    Figure pct00198
    (Im1)
    상기 식에서,
    R1은 (a) 부재하거나 (b) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬로부터 선택되고, 플루오린, 사이아노, 옥소, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4) 2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-, R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2-, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O-, R4OC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 최대 네 개의 기로 선택적으로 치환되고;
    A1은 (a) 결합이거나, (b) (C1-C3)알킬렌, CH2CH2O(여기서, 산소는 Cy1에 결합됨), 또는 CH2C(=O)(여기서, 카보닐 탄소는 Cy1에 결합됨)이고;
    Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클일이고, 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    화학식 Im1에서 상기 옥소다이하이드로피리딜 고리는 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    E는 (a) 결합이거나 (b) (C1-C3)알킬렌 또는 (C1-C2)알킬렌일옥시(여기서, O는 R2에 결합됨)이고, 이들 각각은 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일이고, 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C5)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬로부터 선택되고, 플루오린, 사이아노, 옥소, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4C(=O)O-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4) 2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-, R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2-, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O-, R4OC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, 스피로사이클로알킬; 헤테로사이클일(알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도, N,N-다이알킬-치환된 아미도, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨), 아릴아미노(알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-다이알킬-치환된 아미도로 선택적으로 치환됨) 및 헤테로아릴아미노(알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폰일, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노, 나이트로, 사이아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도, N,N-다이알킬-치환된 아미도, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 최대 네 개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    단, 상기 화합물은 구조식 PR-221 또는 PR-313로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 In1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체인 화합물:
    Figure pct00199
    (In1).
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Io1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00200
    (Io1)
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알켄일, 할로(C2-C6)알켄일, 하이드록시(C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알카인일, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알케인설핀일, (C3-C6)사이클로알케인설핀일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, 할로(C1-C6)알케인설핀일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설핀일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설핀일, (C1-C6)알케인설폰일, (C3-C6)사이클로알케인설폰일, (C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, 할로(C1-C6)알케인설폰일, 할로(C3-C6)사이클로알케인설폰일, 할로(C4-C7)사이클로알킬알케인설폰일, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클일카보닐, (C1-C6)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C6)알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 다이(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설폰일, 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노설폰일, 사이아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬 및 다이(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬이다.
  4. 제3항에 있어서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
    화학식 Io1의 상기 옥소다이하이드로피리딜은 치환가능한 고리 질소 원자에서 C1-C4 알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    화학식 Io1의 상기 옥소다이하이드로피리딜은 고리 탄소 원자에서 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C4)알킬카보닐아미노로 선택적으로 치환되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ip1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00201
    (Ip1)
    상기 식에서,
    G1은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G2a는 (C1-C4 )알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬이고;
    G2b는 수소, 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C4)알킬카보닐아미노이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 상기 치환기 G2a는 (C1-C4 )알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C2)할로알킬로부터 선택되고; G2b는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택적으로 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00202
    .
  14. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00203
    .
  15. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00204
    .
  16. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ip3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00205
    (Ip3)
    상기 식에서,
    G1은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G2a는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬이고;
    G2b는 수소, 플루오린, 클로린, 사이아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, CONH2, (C1-C4)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C4)알킬아미노카보닐 또는 (C1-C4)알킬카보닐아미노이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  19. 제16항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 할로, 사이아노, CONH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 SO2Me로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3는 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필인 화합물.
  20. 제16항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 페닐 또는 플루오로페닐이고; R3는 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-사이아노-2-메틸프로필이고; 상기 치환기 G2a는 (C1-C4 )알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C4)사이클로알킬(C1-C2)알킬, 및 (C1-C2)할로알킬로부터 선택되고; G2b는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택적으로 선택되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00206
    .
  22. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00207
    .
  23. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00208
    .
  24. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00209
    .
  25. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00210
    .
  26. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00211
    .
  27. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00212
    .
  28. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00213
    .
  29. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ik의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체인 화합물:
    Figure pct00214

    R1a는 부재하거나, 메틸 또는 에틸이고;
    Cy2는 할로, 하이드록시, 메톡시, 하이드록시메틸, 메톡시카보닐, 아미노, 카바모일, 메틸카바모일, 다이메틸카바모일, (2-메톡시에틸)아미노카보닐, 아세틸아미노메틸, 메틸설폰일, 메틸설폰일아미노, 메틸아미노설폰일, 아이소프로필아미노설폰일, 다이메틸아미노설폰일, 피롤리딘-1-설폰일, 메틸설폰일아미노메틸, 테트라졸일, 메틸, 트라이플루오로메틸, 아세틸, 2-하이드록시에틸 및 1-아미노에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딜이고;
    R2는 할로, 메틸, 메틸티오 또는 (4-모폴리노)메틸로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 아이소프로필이고;
    R3는 메틸, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, 옥소, 사이아노, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-모폴리노, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NC≡N)NH-, Me-, MeS-, MeSO2- MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, 이미다졸일아미노-, 이미다졸일, 테트라졸일, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N- 및 MeCONMe로부터 독립적으로 선택되는 최대 두 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 비닐, 알릴 또는 에톡시에틸이다.
  30. 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 대상체의 치료 방법.
  31. 11β-HSD1 활성을 억제하는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 11β-HSD1 활성의 억제 방법.
  32. ⅰ) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및
    ⅱ) 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물.
  33. 11β-HSD1의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 갖는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 사람의 치료 방법.
  34. 11β-HSD1 활성을 억제하는 치료가 필요한 사람에게 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 11β-HSD1 활성의 억제 방법.
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