CN1678317B - 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物 - Google Patents

用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了以下结构式的NK1拮抗剂，还公开了结构式(I)化合物在制备治疗包括呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽在内的许多生理紊乱、症状或疾病的药物中的用途。

Description

用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物
发明背景
本发明涉及神经激肽-1(NK1或NK-1)受体拮抗剂、包含所述拮抗剂的组合物以及利用所述拮抗剂治疗包括呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽在内的不同疾病和病症的方法。
速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体(例如NK1、NK2和NK3)参与多种生物学过程。它们存在于哺乳动物的神经系统和循环系统以及外周组织。所以，已研究这些类型受体的调节的目的在于治疗或预防不同哺乳动物疾病。例如，据报道NK1受体参与微血管渗漏和粘液分泌。神经激肽受体拮抗剂的典型类型以及可利用它们治疗的病症包括例如睡眠、疼痛、偏头痛、呕吐、伤害性疼痛(nociception)和炎症，参见例如，U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、WO 95/19344、WO 94/13639和WO 94/10165。
提供有效选择性、有益治疗和药理特性以及良好代谢稳定性的NK1拮抗剂将是有益的。提供有效治疗多种生理紊乱、症状和疾病而副作用极小的NK1拮抗剂将更是有益。本发明提供这样的NK1拮抗剂。
发明概要
本发明涉及以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure B038204037D00021
其中
Ar1和Ar2各自独立选自(R19)n7-杂芳基-和
Figure B038204037D00022
X1选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-和-N(SO2R15)-；
R1、R3和R5各自独立选自H和C1-C6烷基；
R2、R4和R6各自独立选自H、-CONR13R14和-(CH2)n1-G；其中G选自H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12和C3-C8环烷基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起构成C3-C6环烷基环；或者
R1和R2与它们连接的碳一起构成下式基团：
Figure B038204037D00023
前提条件是当形成所述结构式基团
Figure B038204037D00024
时，X1为-O-或-NR12；或者
R3和R4与它们连接的碳一起构成下式基团：
Figure B038204037D00025
或者
R5和R6与它们连接的碳一起构成下式基团：
Figure B038204037D00031
R7和R11各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1；其中
n为0-4，并且
G1选自H、-OH、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S(O)n5R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-OC(＝O)R12、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-O-、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、(R19)n7-杂环烷基-和链烯基(例如，-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH2)，以及
前提条件是当n为0时，则G1选自H、(C1-C6)烷基、链烯基、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-和(R19)n7-杂环烷基-；以及
前提条件是当n1为1时，则G1选自H、(C1-C6)烷基、链烯基、-S(O)n5R13、-SO2NR13R14、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-(其中所述杂芳环通过环碳与-(CH2)n1-基团连接)和(R19)n7-杂环烷基-(其中所述杂环烷基环通过环碳与-(CH2)n1-基团连接)；或者
R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式的5-7元杂环烷基环：
Figure B038204037D00032
或者
R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式(A)或(B)的5元环：
X选自-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-和-C(R12)F-；
R8、R9和R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R16)n7-芳基-和(R19)n7-杂芳基-；
R12选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C3烷基-O-CH3、C3-C8环烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-和(R19)n7-杂芳基-(CH2)n6-；或者
R13和R14与它们连接的氮一起构成4-7元环，所述环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子；
R15为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CF3；
R16为1-3个取代基，每个取代基独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和-CF3；
R19为1-3个取代基，每个取代基独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；
R20为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n6-杂环烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-或(R19)n7-杂芳基-(CH2)n6-；
R21和R22各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或者
R21和R22与它们连接的氮一起构成4-7元杂芳环，所述杂芳环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子；
R23和R24各自独立选自H、C1-C6烷基和-CONR13R14；或者
R23和R24与它们连接的碳原子一起构成下式基团：
Figure B038204037D00051
R25、R26、R27和R28各自独立选自H和C1-C6烷基；或者
R25和R26与它们连接的碳原子一起构成下式基团：
；或者
R27和R28与它们连接的碳原子一起构成下式基团：
Figure B038204037D00053
R29选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
n1为1-4；
n2和n3各自独立为0-3，前提条件是n2和n3之和为0-4；
n4为0-2；
n5为0-2；
n6为0-3；而
n7为0-3；以及
前提条件是当n4为0，且R25和R26都为H时，则X不为-O-、-NR20-或-S-。
本发明还涉及一种药用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体。
本发明还涉及一种影响患者NK1受体的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的NK1受体介导疾病(即，NK1受体相关性疾病，或者部分疾病过程涉及NK1受体的疾病)的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的疾病(或紊乱或病症)的方法，其中所述疾病选自：(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏症、咳嗽和支气管痉挛)；(2)炎症性疾病(例如关节炎和牛皮癣)；(3)皮肤病(例如特应性皮炎和接触性皮炎)；(4)眼部病症(例如视网膜炎、眼高压和白内障)；(4)中枢神经系统疾病，例如抑郁症(例如神经性抑郁症)；焦虑症(例如泛化性焦虑症、社交焦虑症和恐慌焦虑症)；恐怖症(例如社交恐怖症)和双相性精神障碍；(5)癖嗜(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)；(6)癫痫症；(7)伤害性疼痛；(8)精神病；(9)精神分裂症；(10)阿耳茨海默氏疾病；(11)AIDs相关性痴呆；(12)Towne氏疾病；(13)应激相关性紊乱(例如创伤性应激紊乱)；(14)强迫症；(15)摄食性紊乱(例如神经性暴食症、神经性厌食和过食症)；(16)睡眠紊乱；(17)躁狂；(18)月经前综合症；(19)胃肠道病症(例如过敏性肠综合症、节段性回肠炎、大肠炎和呕吐)；(20)动脉粥样硬化；(21)纤维化疾病(例如肺纤维化)；(22)肥胖症；(23)II型糖尿病；(24)疼痛相关性疾病(例如头痛(如偏头痛)、神经性疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛综合症)；(25)膀胱和泌尿生殖疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)；(26)呕吐(例如化疗性(例如顺铂、阿霉素和紫杉烷)、放疗性、运动病性、乙醇性以及手术后恶心和呕吐)和(27)恶心，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的疾病(或紊乱或病症)的方法，其中所述疾病选自：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害性疼痛、精神病、精神分裂症、应激相关性紊乱、强迫症、神经性暴食症、神经性厌食、过食症、睡眠紊乱、躁狂、月经前综合症、胃肠道病症、肥胖症、疼痛相关性疾病(例如头痛(如偏头痛)、神经性疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛综合症)、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、呕吐和恶心，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的微血管渗漏和粘液分泌疾病的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的以下疾病的方法：哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关性病症，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的以下疾病的方法：呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种对需要这种治疗患者拮抗P物质对神经激肽-1受体位点作用的方法，该方法包含对所述患者给予至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种对需要这种治疗患者阻断神经激肽-1受体的方法，该方法包含对所述患者给予至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的抑郁症和/或焦虑症的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的一种或多种(例如一种)抗抑郁药物和/或一种或多种(例如一种)抗焦虑药物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的NK1受体介导疾病的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的抑郁症和/或焦虑症的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的NK1受体介导疾病的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和至少一种(例如一种)治疗药物，所述治疗药物选自：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如在上文背景部分引用的神经激肽受体拮抗剂专利中公开的拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素(例如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药物抗性蛋白5抑制剂。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的NK1介导疾病的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的结构式(I)化合物和至少一种(例如一种)治疗药物，所述治疗药物选自：前列腺素类，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼；以及糖皮质素，例如地塞米松。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的NK1介导疾病的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的至少一种(例如一种)治疗药物，所述治疗药物选自：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和多药抗性蛋白5抑制剂。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗患者的呕吐、恶心和/或呕吐的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的至少一种(例如一种)5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)和/或至少一种糖皮质素(例如地塞米松)。
发明详述
除非另有说明，否则下列定义适用于整个说明书和权利要求书。化学命名、普通命名和化学结构可交替使用描述同一结构化合物。除非另有说明，否则不管术语是单独使用还是与其它术语联合使用这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，也适用于“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
(Boc)为叔丁氧基羰基。
(Boc)2O为二碳酸二叔丁酯。
CBS为(S)-甲基氧氮杂硼烷(oxazaborolidine)，其为Corey-Bakshi-Shibata催化剂(参见E.S.Corey，R.K.Bakshi和S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.，109，7925(1987))。
CBZ为羰基苄氧基(即，-C(O)OCH2C6H5)。
CDI为羰基二咪唑。
DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
DCC为1，3-二环己基碳二亚胺。
DIBAL或DIBAL-H为氢化二异丁基铵。
DIEA为二异丙基乙胺。
DMAP为二甲基氨基吡啶。
DMSO为二甲亚砜。
EDC为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl。
HOBT为羟基苯并三唑。
Ph代表苯基。
TEMPO为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基的游离基。
THF为四氢呋喃。
TLC为薄层色谱法。
TMSCl为三甲基氯甲硅烷。
“至少一个”实例包括1-3、1-2或1。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。同一基团中的多个杂原子可以相同或不同。
“一个或多个”实例包括1-3、1-2或1。
“患者”包括哺乳动物(例如人类)和非哺乳动物。
“烷基”是指取代或非取代的直链或支链饱和烃链，其具有指定数的碳原子。其中碳原子数未指定，包括1-20个碳。优选烷基链包含1-12个碳原子。更优选烷基链包含1-6个碳原子。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基和三氟甲基。
“烷氧基”是指-O-烷基基团。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“芳基”是指取代或非取代的芳族单-或双-碳环系统，其具有1-2个芳环。芳基通常包含6-14个碳原子，优选6-10个碳原子并且芳基所有有效可取代的碳原子为可能的连接点。典型实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯基、萘基、茚满基、茚基等。碳环可任选被1-5个、优选1-3个基团取代，所述基团例如1-5个卤基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基等，所述基团独立选定。
“环烷基”或“环烷”是指非取代或取代的饱和稳定的非芳族碳环，优选具有3-15个碳原子，更优选具有3-8个碳原子。环烷基环可与1-3个环烷基、芳族(例如苯并稠合环)、杂环或杂芳族环稠合。环烷基可于形成稳定结构的任何环内碳原子连接。优选碳环具有5-6个碳。环烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子团。氯化物、溴化物和氟化物为优选卤化物。
“杂芳基”是指芳族单-或多-环系统，其包含约5-14个环原子，优选包含约5-10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳原子(例如，氮、氧或硫)，即，杂芳环包含一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。优选杂芳环包含约5-6个环原子。杂芳环的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。典型的杂芳基(杂芳族)基团包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、萃并噻唑基、苯并
Figure B038204037D00111
唑基、唑基、吡咯基、异
Figure B038204037D00113
唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
“杂环烷基”是指非取代或取代的饱和单-或多-环系统，其包含3-15个环原子，并且优选3个环原子，其中1-3个所述环原子为选自-NR30-、-O-和-S-的杂原子(其中R30选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-COCF3)，所述杂环烷基环任选在环碳上被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；
“羟烷基”是指具有至少一个羟基(例如，一个-OH)取代基的烷基。所述烷基也可以被其它基团取代。典型的羟烷基包括羟甲基、羟乙基和羟丙基。
“前体药物”代表药物前体化合物，前体药物在给予患者后，在体内通过化学或生理过程释放药物(例如前体药物在生理pH下或通过酶作用转化为所需药物形式)。前体药物的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drug as Novel Delivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Ass′n and Pergamon Press(1987)，各自通过引用结合到本文中。
“有效量”是指化合物或组合物的剂量，所述剂量足以明显有效改善需要治疗的症状和/或病症(例如产生肯定的临床反应)。药物组合物中有效成分的有效量可随以下情形而变化：所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质和使用的具体有效成分以及其它主治医师知识和专业范围内的类似因素。
除非另有说明，一个取代基通过取代基的后面部分连接到结构。例如，“芳基烷基”取代基通过取代基的“烷基”部分连接到结构。
除非另有说明，当一个取代基在一个结构式中出现一次以上时(例如，(R16)n7其中n7为2或3)，每个取代基的选择独立于其它选择。
本发明涉及结构式(I)化合物，包括所有异构体(例如对映异构体、立体异构体、非对映异构体、阻转异构体、旋转异构体和互变异构体)和结构式(I)化合物的前体药物及其异构体，以及它们相应的盐、溶剂化物(例如水合物)、酯类等。
本发明还涉及药用组合物，所述组合物包含一种或多种结构式(I)化合物和一种或多种药物学上可接受的赋形剂/载体或其盐、溶剂化物和酯类。
结构式(I)化合物可用于治疗多种疾病、症状和生理紊乱，例如呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。因此，本发明还涉及治疗这类疾病、症状和紊乱的方法，所述方法为对需要这种治疗的患者给予有效量的药用组合物，所述组合物包含至少一种结构式(I)化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。
结构式(I)化合物可具有至少一个不对称的碳原子。所有异构体(包括立体异构体、非对映异构体、阻转异构体、对映异构体、互变异构体和旋转异构体，包括纯净形式和混合物形式的异构体，包括外消旋混合物)都被视为本发明的组成部分。结构式(I)化合物或其前体的前体药物、盐、溶剂化物、酯类等也属本发明范畴。本发明包括纯净形式和混合物形式的d-型和l-型异构体，包括外消旋混合物。异构体可通过常规方法制备，或者通过光学纯或光学富集原料反应制备，或者通过分离结构式(I)化合物的异构体制备。
本发明化合物可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化物形式(药物学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等)与非溶剂化物形式就本发明目的而言是等同的。
本发明化合物可与有机酸和无机酸形成药物学上可接受的盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(例如氨基)的化合物也与弱酸形成盐。形成盐的合适酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。用常规方法制备盐，通过游离碱与足够量的所需酸接触产生盐。游离碱可再生，其方法是用适当稀释的碱性水溶液(例如稀释的氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵和碳酸氢钠水溶液)处理盐。在某些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解性，游离碱可与它们相应的盐略有不同，但盐在其它方面与它们相应的游离碱就本发明目的而言是等同的。本发明的酸性化合物(例如具有羧基或酚羟基的化合物)与无机碱和有机碱形成药物学上可接受的盐。这类盐的典型实例为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药物学上可接受的胺(例如氨水、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲葡糖胺等)形成的盐。本领域已知许多这类盐，例如在WO 87/05297(通过整体引用结合到本文中)中公开的盐。优选阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾)和碱土金属盐(例如镁和钙)。优选阴离子盐包括卤化物(例如氯化物)、乙酸盐和磷酸盐。
所有这样的酸性盐和碱性盐为本发明范畴的药物学上可接受的盐，并且所有酸性盐和碱性盐就本发明目的而言等同于相应化合物的游离形式。
在结构式(I)化合物的一个优选实施方案中：
X1为-O-；且
Ar1和Ar2各自独立为
其中R8、R9和R10同结构式(I)定义。
在结构式(I)化合物的一个更优选实施方案中：
X1为-O-；且
Ar1和Ar2各自独立为
其中R8、R9和R10各自独立选自H、-CH3、卤素和CF3；
R1选自H和CH3；且
R2选自H、CH3和CH2OH。
优选这样的结构式(I)化合物，R4为H，或者R3和R4与它们连接的碳一起构成以下基团
优选这样的结构式(I)化合物，R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式的5-7元杂环烷基环：
Figure B038204037D00144
其中X、R5、R6、R23、R24、R25、R26和n4同结构式(I)的定义。
优选这样的结构式(I)化合物，R8、R9和R10中一个或两个为相同或不同的卤素(例如，每个卤素独立选自F和Cl)，而R8、R9和R10中的另一个或两个均为H。
在结构式(I)化合物的再一个实施方案中，优选：
Ar1为
Figure B038204037D00151
并且
Ar2为
Figure B038204037D00152
其中R8选自H和F，而R9和R10各自独立选自H、-CH3、F、Cl和-CF3。
在结构式(I)化合物的其它实施方案中：
X1优选自-O-和-NR12-，而且更优选X1为-O-，
X优选自-NR20-、-O-和-CH2-，
当Ar1、Ar2、R7和/或R11包含(R19)n7取代基时，则优选n7为1-3，并且每个R19取代基独立选自H和C1-C6烷基(例如，-CH3)；和/或
当X为-NR20-时，则优选R20选自H和C1-C6烷基(例如，-CH3)。
在结构式(I)化合物的再一个实施方案中，优选：
X1为-O-；且
R3、R4、R5、R6、R27和R28均为H。
在结构式(I)化合物的再一个实施方案中，当R7选自H和烷基时，则R11选自C3-C8环烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1。
在结构式(I)化合物的再一个实施方案中，R7选自H和烷基，而R11选自C3-C8环烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1。
在结构式(I)化合物的再一个实施方案中，R7为H，而R11选自-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13和-CO(CH2)n-G1，其中所述R11。
优选结构式(I)化合物为实施例48-64的化合物(参见下表2)。
更优选本发明化合物包括实施例49、51、56、57和64的化合物。
下列方法可用于制备结构式(I)化合物。
结构式(I)化合物可用中间体化合物(5)制备。
制备中间体化合物(5)-方法1-3
方法1
步骤1
Figure B038204037D00161
商售购买的合适取代的哌啶酸(1)可用金属氢化物还原剂(优选LiAlH4)还原为醇。所得反应混合物可用合适的保护基(例如(Boc)2O)处理，获得保护的哌啶醇(2)。
步骤2
Figure B038204037D00171
通过标准条件对醇(2)进行烷化，其中用合适的卤化物处理醇化物(2)获得所需的醚。优选，R1和R2均为H并且离去基团L为溴化物或三氟甲磺酸酯。
步骤3
Figure B038204037D00172
化合物(4)可用强酸(例如HCl(气体或水溶液))在中性不反应的溶剂(例如乙醚或二氧杂环己烷)中去保护。所得哌啶可在双相性水-二氯甲烷混合物(包含NaNO2和HOAc)中处理，获得粗制的亚硝基中间体。粗制的亚硝基中间体化合物可用强还原剂(优选LiAlH4)还原，获得氨基哌啶(5)。
方法2
步骤1
通过下面的反应步骤也可制备Boc-保护的哌啶(4)。
Figure B038204037D00181
用合适的碱(例如NaH)处理芳基腈(6)，然后加入化合物(7)，获得取代的哌啶(8)。反应优选强碱(例如NaH)在极性惰性溶剂(例如DMSO)中进行。
步骤2
用标准还原化学法可将哌啶腈(8)转化为醇化合物(2)。用DIBAL可将腈(8)还原为相应的醛。用NaBH4可将粗制的醛进一步还原为醇(2)。
或者用本领域已知方法，通过水解可将腈(8)转化为相应的酸，然后酯化和还原获得醇(2)。
使用类似于方法1步骤2和3的步骤，可将醇(2)进一步反应产生氨基哌啶(5)。
方法3
步骤1
Figure B038204037D00183
合适取代的哌啶酸(1)可用(Boc)2O和NaOH，在双相性条件(例如水-THF-CH2Cl2)中进行保护。然后可用碳二亚胺(例如DCC)和DMAP，将所得N-保护酸与合适取代的醇偶合产生化合物(9)。优选所述偶合反应用0.25M原料酸(1)在(6∶1)甲苯和CH2Cl2的混合物中进行。
步骤2
通过上述反应用两个步骤，可将酯化合物(9)还原。第一步，酯(9)可部分还原为半缩醛，用适当的酐(例如乙酸酐)、吡啶(Py)和二甲基氨基吡啶于低温(例如-78℃)捕集半缩醛。第二步，中间体乙酰乙缩醛可用Lewis酸和还原剂(例如，BF3醚合物和三乙硅烷组合)于低温(例如，-78℃至0℃)处理，获得Boc保护的哌啶(4)。使用类似于方法1步骤3的步骤，化合物(4)可反应产生氨基哌啶(5)。
用化合物(5)制备结构式(I)化合物-方法4-6
方法4
步骤1
合适取代的氨基哌啶(5)或其相应的HCl盐可用相应的活化羰基衍生物(例如相应的酰基卤、酸酐和异氰酸酯)，存在碱(例如DIEA)的条件下处理，获得含R11基团的(10)。
Figure B038204037D00201
(其中R11为-CO(CH2)n-G1、-CON(R21)(CH2)n-G1或-CONR21R22)。
步骤2
酰化的氨基哌啶(10)可用强碱(例如NaH)和烷化剂(例如烷基溴，或者优选烷基碘)处理，获得结构式(I.1)的结构式(I)化合物。反应可在极性惰性溶剂(例如DMF)中进行。
Figure B038204037D00202
方法5
氨基哌啶(5)可用合适取代的羧酸处理获得氨基酰胺(10.1)。反应可在CH2Cl2中存在偶联剂(例如EDC和HOBt)下进行。
Figure B038204037D00203
(其中R11为-CO(CH2)n-G1)。
方法6
步骤1
合适取代的氨基哌啶(5)或其相应的HCl盐可用合适的磺酰氯(例如，ClSO2(CH2)n-G1)，存在碱(例如DIEA)的条件下处理，获得所需的氨基磺酰胺(10.2)。
Figure B038204037D00211
(其中R11为-SO2(CH2)n-G1)。
步骤2
当n为0且G1为-CH＝CH2时，乙烯基磺酰胺(12)可用胺进一步处理，形成化合物(13)。
Figure B038204037D00212
制备结构式(I.2)化合物-方法7-11
具有结构式(I.2)的结构式(I)化合物
Figure B038204037D00221
可通过方法7-11制备。结构式(I.2)化合物代表这样的结构式(I)化合物：其中R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构的杂环烷基环：
Figure B038204037D00222
方法7
步骤1
将氨基哌啶(5)用合适取代的酰基氯，存在碱(例如DIEA)的条件下处理，获得含离去基团(LG)的中间体(14)。LG可为卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。优选LG为碘化物、氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。更优选LG为碘化物基团。反应可在合适的溶剂(例如CH2Cl2)中进行。
Figure B038204037D00223
步骤2
中间体(14)可用合适的碱(例如NaH)于周围环境温度至-80℃在合适的溶剂(例如THF)中处理，获得结构式(I.2a)的化合物。
Figure B038204037D00231
方法8
步骤1
或者，氨基哌啶(5)可用合适取代的含羰基酯的醛或酮处理，完成还原性胺化过程。还原剂可为NaBH4、NaBH3CN或者优选NaBH(OAc)3。反应可在CH2Cl2或者优选ClCH2CH2Cl中进行。
步骤2
步骤1的粗产物可用Lewis酸(例如AlMe3)，在高沸点惰性溶剂(例如甲苯)中，于约80-125℃处理，完成环闭合。
Figure B038204037D00241
方法9
氨基哌啶(5)可用合适取代的烷基，优选乙基、含离去基团(LG)的酯，于高温下用AlMe3处理，完成环闭合。LG可为卤化物，优选碘化物、氯化物或溴化物，更优选碘化物基团。反应可在甲苯中于周围环境温度至125℃进行。
Figure B038204037D00242
方法10
步骤1
合适取代的氨基醇(16)可用对硝基苯基氯甲酸酯，存在碱(例如NaHCO3)，在THF-水双相性条件下处理，获得保护的氨基醇(17)。
Figure B038204037D00251
步骤2
步骤2的产物(17)可用漂白剂和催化量的TEMPO氧化为相应的醛。反应可在NaHCO3/水双相性条件中，存在NaBr的条件下进行。
Figure B038204037D00252
步骤3
将步骤2的产物(18)用氨基哌啶(5)和金属氢化物(例如NaBH3CN)于周围环境温度在惰性溶剂(例如THF)中处理，然后加热直至反应完成。
Figure B038204037D00253
方法11
步骤1
用常规方法，将方法5含保护的氨基(例如Cbz、苄基，或者优选Boc)的合适取代的化合物去保护。
Figure B038204037D00261
步骤2
步骤1的化合物(20)可用合适取代的卤乙酰卤处理，然后环化获得所需的二酮哌嗪。本领域技术人员应当知道，可用合成二酮哌嗪的替代方法获得这类化合物。
Figure B038204037D00262
测定
结构式(I)化合物的体外及体内NK1、NK2和NK3活性可采用本领域已知的不同方法测定，例如测试它们抑制NK1激动剂P物质活性的能力。神经激肽激动剂活性的抑制百分率是最大特异性结合百分率(“MSB”)与100％的差。MSB的百分率通过下面的公式确定，其中“dpm”表示“衰变/分钟”：
Figure B038204037D00263
然后用结构式(I)化合物抑制50％结合的浓度采用Chang-Prusoff公式确定抑制常数(“Ki”)。通过抑制激动剂诱导沙鼠足部流出液，可测定体内活性，参见Science，281，1640-1695(1998)，其通过引用结合到本文中。
实施例1-64的最终化合物的Ki值范围为约100nM-0.3nM。
实施例48-64的最终化合物的Ki值范围为约11nM-0.3nM。
实施例49、51、56、57和64的最终化合物的Ki值范围为约3-0.3nM。
实施例56的最终化合物的Ki值为约0.3nM。
结构式(I)化合物为NK1受体的有效拮抗剂，并且为其内源性激动剂P物质作用于NK1受体位点的有效拮抗剂，因此其可用于治疗由所述受体活性引起或加重的病症。
结构式(I)化合物具有许多用途。例如本发明化合物可用作哺乳动物(例如人类)的神经激肽受体(尤其是NK1受体)拮抗剂。同样地，它们可用于治疗和预防需要这种治疗的哺乳动物(人类和动物)患者的一种或多种疾病(生理紊乱、症状和疾病)，其中所述疾病选自：(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏症、咳嗽和支气管痉挛)；(2)炎症性疾病(例如关节炎和牛皮癣)；(3)皮肤病(例如特应性皮炎和接触性皮炎)；(4)眼部疾病(例如视网膜炎、眼高压和白内障)；(5)中枢神经系统病症，例如抑郁症(例如神经性抑郁)、焦虑症(例如泛化性焦虑症、社交焦虑症和恐慌焦虑症)、恐怖症(例如社交恐怖症)和双相性精神障碍；(6)癖嗜(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)；(7)癫痫症；(8)伤害性疼痛；(9)精神病；(10)精神分裂症；(11)阿耳茨海默氏疾病；(12)AIDs相关性痴呆；(13)Towne氏疾病；(14)应激相关性紊乱(例如创伤性应激紊乱)；(15)强迫症；(16)摄食性紊乱(例如神经性暴食症、神经性厌食和过食症)；(17)睡眠紊乱；(18)躁狂；(19)月经前综合症；(20)胃肠道病症(例如过敏性肠综合症、节段性回肠炎、大肠炎和呕吐)；(21)动脉粥样硬化；(22)纤维化疾病(例如肺纤维化)；(23)肥胖症；(24)II型糖尿病；(25)疼痛相关性疾病(例如头痛(如偏头痛)、神经性疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛综合症)；(26)膀胱和泌尿生殖疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)以及(27)恶心。
优选本发明化合物可用于治疗和预防需要这种治疗的哺乳动物(例如人类)患者的一种以下疾病：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐怖症和双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害性疼痛、精神病、精神分裂症、应激相关性紊乱、强迫症、神经性暴食症、神经性厌食和过食症、睡眠紊乱、躁狂、月经前综合症、胃肠道病症、肥胖症、疼痛相关性病症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、呕吐和恶心。结构式(I)化合物尤其用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌相关的疾病。因此，本发明化合物特别用于治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关性病症，又特别是呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。
另一方面，本发明涉及药用组合物，所述药用组合物包含至少一种结构式(I)化合物(例如一种至三种化合物，优选一种化合物)和至少一种药物学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及应用这些药用组合物治疗哺乳动物(例如人类)疾病，例如上述疾病。
再一方面，本发明提供一种在需要这种治疗的哺乳动物(即患者，例如人类患者)体内拮抗P物质作用于神经激肽-1受体位点或阻断一种或多种神经激肽-1受体的方法，该方法包含对哺乳动物给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，有效量的一种或多种本发明NK1受体拮抗剂可与有效量的一种或多种抗抑郁药物和/或一种或多种抗焦虑药物(例如吉派隆(例如盐酸吉派隆)和萘发扎酮(例如盐酸萘发扎酮，例如
Figure B038204037D00281
)联合治疗抑郁症和/或焦虑症。U.S.6,117,855(2000)(该文献公开的内容通过引用结合到本文中)公开了治疗或预防抑郁症或焦虑症的方法，该方法采用特定的NK1受体拮抗剂与抗抑郁药物和/或抗焦虑药物联合应用治疗。因此，抗抑郁药物和/或抗焦虑药物(例如U.S.6,117,855(2000)中公开的药物)可与一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物联合用于治疗哺乳动物(优选人类)的抑郁症和/或焦虑症。
在本发明的再一个实施方案中，有效量的一种或多种(例如一种)本发明NK1受体拮抗剂可与有效量的一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)联合用于治疗多种哺乳动物疾病，例如上述疾病。SSRI通过其对神经元释放的5-羟色胺在突触前再积聚的抑制改变突触的5-羟色胺作用有效性。U.S.6,162,805(2000)(该文献公开的内容通过引用结合到本文中)公开了采用NK1受体拮抗剂和SSRI联合用于治疗肥胖症的方法。结构式(I)的本发明化合物可与SSRI(s)组合为单一药用组合物，或者本发明化合物可与SSRI同时、并行或序贯给药。这种联合用药可用于治疗和预防肥胖症或其它上述人类和动物疾病。具体地说，有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物单独或与有效量的至少一种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一起用于治疗和预防抑郁症和/或焦虑症。
已知许多化学物质通过抑制神经元释放的5-羟色胺在突触前再积聚改变5-羟色胺突触作用有效性。典型的SSRI包括但不限于下列药物：氟西汀(例如盐酸氟西汀，例如
Figure B038204037D00291
)、氟伏沙明(例如马来酸三氟戊肟胺，例如
Figure B038204037D00292
)、帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀，例如
Figure B038204037D00293
)、舍曲林(例如盐酸舍曲林，例如
Figure B038204037D00294
)、西酞普兰(例如氢溴化西酞普兰，例如CelexaTM)、度洛西汀(例如盐酸度洛西汀)和文拉法辛(例如盐酸文拉法辛，例如
Figure B038204037D00295
)。其它SSRI包括U.S.6,162,805(2000)公开的药物。很容易评价其它化合物以确定其选择性地抑制5-羟色胺再摄取的能力。因此，一方面，本发明涉及一种药用组合物，所述组合物包含至少一种(例如一种)结构式(I)的NK1受体拮抗剂、至少一种(例如一种)SSRI和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。另一方面，本发明涉及一种治疗上述哺乳动物(例如人类)疾病的方法，该方法包含对需要这种治疗的患者给予有效量的一种药用组合物，该组合物包含至少一种(例如一种)结构式(I)的NK1受体拮抗剂和联合应用的至少一种(例如一种)SSRI(例如一种上述SSRI药物)和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。
在一个优选方面，本发明涉及一种治疗抑郁症和焦虑症的方法，该方法包含对需要这种治疗患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)的NK1受体拮抗剂和至少一种(例如一种)SSRI(例如一种上述SSRI药物)。当本发明的NK1受体拮抗剂与SSRI联合用于治疗需要这种治疗的患者时，这两种有效成分可同时、连续(在较短时间内相继给予)或序贯(在一定时间内首先给予一种药物，然后给予另一种药物)给予。一般来说，当两种有效成分连续或序贯给药时，优选本发明的NK1受体拮抗剂先于SSRI给予。
本发明的再一个实施方案为应用联合疗法治疗患有多种疾病的患者，所述治疗方法包含对需要这种治疗的患者(例如哺乳动物，优选人类)联合给予至少一种结构式(I)化合物和至少一种其它有效成分(即药物)用于治疗患有一种或多种疾病的所述患者。结构式(I)化合物和其它有效成分可序贯、连续和/或同时给予。结构式(I)化合物和其它有效成分可以合适的剂型单独给予。优选本发明化合物给予剂型为口服剂型或透皮贴剂型。结构式(I)化合物和其它有效成分可一起配制并以联合剂型给予。
因此，本发明化合物可单独应用或与其它活性药物联合应用。联合治疗包括对需要治疗的患者给予两种或多种有效成分。除上述NK1受体拮抗剂/SSRI联合疗法外，结构式(I)化合物可与一种或多种其它活性药物联合应用，例如下列药物：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如在上文发明背景部分引用的神经激肽受体拮抗剂专利中公开的拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼(例如盐酸昂丹司琼，例如
Figure B038204037D00311
)、帕洛诺司琼和格拉司琼(例如盐酸格拉司琼，例如
Figure B038204037D00312
))、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素(例如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或多药抗性蛋白5抑制剂。
用于本发明化合物联合疗法的优选治疗药物如下：前列腺素类，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼；以及糖皮质素，例如地塞米松。在本发明的优选实施方案中，本发明化合物可与以下药物联合应用：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和/或多药抗性蛋白5抑制剂。
本发明的一个优选实施方案涉及一种联合治疗需要这种治疗患者的呕吐和/或恶心的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的至少一种(例如一种)5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)和/或至少一种(例如一种)糖皮质素(例如地塞米松)。优选结构式(I)化合物经口服或IV给予。
本发明的再一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗患者的生理紊乱、症状或疾病的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种结构式I化合物，以及有效量的至少一种选自以下的有效成分：其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和多药抗性蛋白5抑制剂，其中所述生理紊乱、症状或疾病选自：呼吸道疾病、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害性疼痛、精神病、精神分裂症、应激相关性紊乱、强迫症、神经性暴食症、神经性厌食、过食症、睡眠紊乱、躁狂、月经前综合症、胃肠道病症、肥胖症、头痛、神经性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛综合症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、呕吐和恶心。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗NK1受体介导疾病，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中另一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含另一种治疗药物和药物学上可接受的载体，所述治疗药物选自：SSRI、其它类型的NK1受体拮抗剂、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药抗性蛋白5抑制剂。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中另一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含抗抑郁药物和药物学上可接受的载体，和/或其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含抗焦虑药物和药物学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗NK1受体介导疾病，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含SSRI和药物学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含SSRI和药物学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗呕吐和/或恶心，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂和药物学上可接受的载体，和/或其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含糖皮质素和药物学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗呕吐和/或恶心，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含昂丹司琼，和/或其中一个独立容器包含地塞米松。
再一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗NK1受体介导疾病，其中一个容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗药物和药物学上可接受的载体，所述治疗药物选自：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和多药抗性蛋白5抑制剂。
药用组合物可包含约0.1-99.9％(重量)的有效成分(结构式(I)化合物)，或约5-95％(重量)的有效成分，或约20-80％(重量)的有效成分。
对于用本发明介绍的化合物制备药用组合物，药物学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含大约5-95％的有效成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬酯酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服的固体剂型。不同组合物的药物学上可接受的载体和生产方法的实例可参见A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如肠胃外注射的水溶液剂或丙二醇水溶液剂，或者口服的添加甜味剂和遮光剂的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入给药的气雾剂可包括溶液剂和粉剂固体，粉剂固体可用药物学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，如氮气)混合使用。
还包括口服或肠胃外给药形式的固体形式制剂，这种制剂临用前转化为液体形式制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮给药。透皮组合物可为乳膏剂、洗剂、气雾剂/或乳剂，透皮组合物可包含在基质或贮库型透皮贴剂中，就此目的而言，它们在本领域为常规技术。
优选本发明化合物口服应用。
优选药用制剂为单位剂型。这种剂型时，制剂再分为合适大小的单位剂量，单位剂量包含适当量的有效成分，例如达到所需目的的有效量。
根据具体应用，单位剂量制剂的活性化合物的量可不同或调整，一般约0.01mg-4000mg，优选约0.02mg-1000mg，更优选大约0.3mg-500mg，最优选约0.04mg-250mg。
依据患者的需要和所治疗病症的程度，使用的实际剂量可以不同。具体情形的合适剂量方案的确定属于本领域常规技术。为了方便起见，每日总剂量可根据每日需要分为若干份给予。
本发明化合物和/或其药物学上可接受盐的给药量和频率根据主治医师的判断进行调整，主治医师应考虑患者的年龄、病情和体型大小以及要治疗的症状的程度等因素。口服给药的推荐日剂量通常可为约0.02mg/天-2000mg/天的范围，分2-4剂服用。
本发明的药用组合物可以给药大约1-5次/天，或者连续输注。此种给药可用于慢性或急性治疗。
单位剂量制剂中的NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)联合应用的剂量可为约10-300mg的NK1受体拮抗剂而联合应用的SSRI为约10-100mg。在再一种联合用药中，单位剂量制剂中的NK1受体拮抗剂与SSRI联合应用的剂量可为约50-300mg的NK1受体拮抗剂，而联合应用的SSRI为约10-100mg。在再一种联合用药中，单位剂量制剂中的NK1受体拮抗剂与SSRI联合应用的剂量可为约50-300mg的NK1受体拮抗剂，而联合应用的SSRI为约20-50mg。
使用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的程度而变化。具体情形的合适剂量方案的确定属于本领域常规技术。为方便起见，每日总剂量可根据需要分为若干份给予。在患者的状况改善后，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或联合药物。随后，给药的剂量或频率或两者都可根据症状的变化减少到维持改善状态的水平。当症状已缓解到所需水平时，治疗应当中止。然而只要任何疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。
任何具体患者的具体剂量和治疗方案可以不同并且应当依据各种因素而定，包括使用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、全面健康状况、性别和饮食、给药时间、排泄率、具体联合用药、需要治疗症状的程度和病程、患者对所治疗病症的态度和主治医师的判断。具体情形的合适剂量方案的确定属本领域常规技术。
实施例
下面的实施例举例说明本发明而不是限制本发明。
实施例1-47
以下结构式化合物通过表1后的方法制备，
Figure B038204037D00361
其中R7、R8和R11见表1。
表1
Figure B038204037D00371
Figure B038204037D00381
Figure B038204037D00391
Figure B038204037D00411
实施例1
方法1
Figure B038204037D00412
步骤1
于0℃，向商售购买的4-苯基-4-羧基哌啶甲苯磺酸酯(20g，52.9mmol)在100mL无水THF中的混合物滴加入106mL 1.0M的LAH溶于THF的溶液。然后回流所得悬浮液90分钟，冷却至室温，然后加入6.4mL 2N的NaOH水溶液和8mL水猝灭反应。另加入2.1g的NaOH溶于25mL水的溶液，接着加入二碳酸二叔丁酯(11.56g，52.9mmol，1当量)溶于65mL二氯甲烷的溶液。于室温搅拌混合物18小时，然后经硫酸钠垫过滤。真空干燥滤液，然后溶于二氯甲烷。有机溶液用10％NaOH(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)冲洗，然后用无水MgSO4干燥，过滤后浓缩，获得粗产物油，其用乙醚重结晶，获得白色固体Boc-氨基醇23(10.5克，产率69％)。MS：292(M+1)。
步骤2
向甲醇23(3.34g，11.5mmol，1当量)和3，5-二(三氟甲基)苄基溴(2.1mL，11.5mmol，1当量)溶于20mL干燥DMF的溶液缓慢加入60％NaH矿物油分散液(0.59g，14.8mmol，1.29当量)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物倒入500mL水中，然后用230mL的EtOAc萃取。有机层用水(3×230mL)和盐水冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。经快速色谱法，用己烷/EtOAc 95/5→90/10洗脱，获得4.66g产物24(产率78％)。
步骤3
将1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4[(3，5-双三氟甲基)苄氧基甲基]哌啶24(0.965g，1.86mmol，1当量)溶于30mL干燥二乙醚的溶液通入氯化氢气流40分钟。所得溶液于室温再搅拌2.5小时。除去溶剂获得固体。将粗产物溶于二氯甲烷，用1N NaOH(约10mL)中和。用EtOAc进一步萃取水层。合并的有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥后浓缩，获得0.639g游离碱产物25。
步骤4
25(470mg游离形式，1.13mmol，l当量)溶于5mL干燥THF的溶液用NaNO2(160mg，2.25mmol，2当量)溶于5mL水的溶液处理。冷却至0℃后，用0.09mL乙酸处理混合物。搅拌过夜后，用过量的Na2CO3中和混合物。混合物经烧结玻璃漏斗过滤后浓缩。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥后浓缩，获得450mg产物26(90％)。
步骤5
亚硝基化合物26(20.18g，45.2mmol，1当量)溶于250mL干燥Et2O的溶液于-2℃用81mL 1.0M含LAH的Et2O处理30分钟。TLC显示反应几乎完成后，依次加入100mL EtOAc、60mL冰冷水猝灭反应。混合物经烧结玻璃漏斗过滤，用Et2O(3×100mL)冲洗残余物。合并的有机层用Na2SO4干燥后浓缩，获得14.5g产物(产率74％)。由于氨基-派啶比其盐酸盐更稳定，其可通过1当量盐酸的Et2O溶液处理游离碱形式产物获得。
方法2
步骤1
将4-苯基-4-[(3，5-双三氟甲基)苄氧基甲基]哌啶(25))(417mg，1mmol)溶于CH2Cl2(2mL)的溶液滴加入3-(4-氰基苯基)-1-氧氮杂丙啶羧酸酯(246mg，1mmol)溶于乙醚(3mL)的溶液。于23℃搅拌30分钟，浓缩后获得粗产物。经快速色谱法分离，用己烷和EtOAc(1∶9)洗脱，获得产物(411mg，77％)。
步骤2
用类似于实施例1方法1步骤3的步骤，将步骤1的产物用含HCl的乙醚处理，获得所需的产物(约100％)。
实施例2
将实施例1的化合物(120mg，0.28mmol)溶于CH2Cl2(3mL)后，于0℃用乙酰氯和二异丙基乙胺处理。搅拌30分钟后，浓缩后获得粗产物。产物经柱色谱法用1∶99 MeOH(含NH3)和CH2Cl2提纯，获得实施例2的化合物(18mg，14％)。或者，采用标准EDC/HOBt偶合条件，实施例1的化合物与乙酸反应，获得所需的化合物。
实施例3-19
使用类似于实施例2的步骤，用相应的酰基氯或羧酸，获得合适的酰胺。而实施例10和11，使用类似于实施例2的步骤，只是用氯乙酰氯代替乙酰氯，获得粗制的α-氯酰胺。于室温用吡咯烷或吗啉处理α-氯酰胺24-48h，分别获得实施例10和11。
实施例20-22
使用类似于实施例2的步骤，用相应的磺酰氯获得合适的磺酰胺。
实施例23-28
使用类似于实施例2的步骤，用替代的相应的异氰酸酯获得合适的脲。
实施例29
将实施例9的化合物(310mg，0.59mmol)溶于无水DMF(2mL)后，于0℃加入氢化钠(31mg，0.77mmol)，然后搅拌30分钟。用醋酸溴甲酯(68μL，0.71mmol)处理混合物，另外于23℃搅拌2小时。除去溶剂，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩后获得粗产物。经柱色谱法用MeOH(NH3饱和)和CH2Cl2(1∶99)提纯，获得目标化合物。
实施例30
使用类似于实施例29的步骤，只是用噻唑甲基溴代替醋酸溴甲酯获得目标化合物。
实施例31
Figure B038204037D00451
步骤1
向二(2-氯乙基)胺盐酸盐(55g，0.31mol，1.09当量)和(BOC)2O(62g，0.28mmol，1当量)在380mL CH2Cl2中的悬浮液滴加入Et3N(48mL，0.345mol，1.22当量)。于室温搅拌3小时后，TLC(己烷CH2Cl2＝90/10)显示反应完成。悬浮液经烧结玻璃漏斗过滤。用300mL CH2Cl2稀释滤液，然后用1M NaOH(200mL)冲洗。另用300mL CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩获得粗制的液体。反应混合物经硅胶柱提纯，用(CH2Cl2/己烷＝3/2)洗脱，获得液体28(57.18g，产率84％)。MS：188(M-56+1)。
步骤2
向4-氟苯基乙腈(2.7g，10mmol，1当量)溶于30mL DMSO的溶液加入60％NaH矿物油分散液(0.88g，22mmol，2.2equiv)。于室温搅拌1.5小时后，加入BOC氨基-二氯化物28，然后搅拌2小时。将反应混合物倒入150g冰中。用CH2Cl2(2×150mL)萃取混合物。合并的有机层用水(500mL)冲洗，Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得4.5g粗制的液体。粗产物用闪色谱柱(EtOAc/己烷＝5/95)提纯，获得液体29(1.83g，产率60％)。MS：305(M+1)。
步骤3
于0℃，向29(1.69g，5.6mmol，1当量)溶于10mL干燥苯的溶液加入12mL 1.0M含DIBAL(12mmol，2当量)的己烷。于0℃搅拌30分钟后，将溶液升温至室温。TLC(EtOAc/己烷＝1/4)显示反应完成时，用90mL 5％的H2SO4猝灭反应。用Et2O(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得0.72g粗产物。粗产物经快速色谱柱提纯，获得液体30。(454mg，产率26％)。
步骤4
于0℃，醛30(3.9g，12.8mmol，1当量)溶于10mL EtOH的溶液用NaBH4(580mg，15.3mmol，1.2当量)处理。于0℃搅拌30分钟后，反应完成。蒸发溶剂，将粗产物溶于10mL饱和NaHCO3，用CH2Cl2(2×120mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得固体31(3.96g，产率100％)。
步骤5
使用类似于实施例1步骤2的步骤，只是用31代替23，获得实施例31的化合物。
实施例32
使用类似于实施例1步骤3的步骤，获得所述化合物。
实施例33-39
分别使用类似于实施例4-10的步骤，只是用实施例32代替实施例1获得目标化合物。
实施例40
将实施例5的化合物溶于NH3饱和的MeOH，于23℃搅拌密封管中的溶液48小时。蒸发溶剂获得目标化合物。
实施例41-43
使用类似于实施例40的步骤，只是用实施例6、34和35的化合物代替实施例5的化合物，分别获得实施例41、42和43的化合物。
实施例44
步骤1
使用类似于实施例2的EDC偶合步骤，用Boc-甘氨酸为相应的羧酸。
步骤2
使用类似于实施例1步骤3的步骤，处理步骤1的产物，获得目标化合物。
实施例45
将化合物21(15mg，0.03mmol)溶于吡咯烷(2mL)，于23℃搅拌48小时。蒸发溶剂获得目标化合物。
实施例46-47
使用类似于实施例45的步骤，只是用甲胺和吗啉代替吡咯烷，分别获得实施例46和47的化合物。
实施例48-64
以下结构式化合物通过表2后面的方法制备，
Figure B038204037D00481
其中R1、R2、R7、R8和R11见表2。
表2
Figure B038204037D00491
Figure B038204037D00501
实施例48
步骤1
使用类似于实施例2的步骤，只是用5-氯戊酰氯代替乙酰氯，获得粗制的δ-氯酰胺。
步骤2
将步骤1粗制的δ-氯酰胺(572mg，1.03mmol)溶于无水THF(10mL)的溶液于0℃加入氢化钠(49mg，0.77mmol)，然后搅拌30分钟。于60℃加热3小时。除去溶剂，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用CH2Cl2(2×15mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩后获得粗产物。粗产物经柱色谱法用MeOH(NH3饱和)和CH2Cl2(1∶99)提纯，获得目标化合物。
实施例49
使用类似于实施例48的步骤，只是步骤1中用4-氯丁酰氯代替5-氯戊酰氯。使用实施例48步骤2的步骤，获得目标化合物。
实施例50
步骤1
通过标准方式，用Jones试剂将2-(2-氯乙氧基)乙醇氧化，获得相应的羧酸。
步骤2
使用类似于实施例2的步骤，用步骤1的产物作为羧酸进行标准的碳二亚胺偶合。
步骤3
使用类似于实施例48步骤2的步骤，获得目标化合物。
实施例51
步骤1
将饱和NaHCO3溶液(2.78g溶于7mL H2O)加入2-氨基乙醇(2mL，33.1mmol)溶于THF(20mL)的溶液，于0℃搅拌40分钟。反应混合物用对硝基苯基氯甲酸酯(7.0g，34.8mmol)处理，再于0℃剧烈搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩后获得粗产物。粗产物经柱色谱法用己烷和EtOAc(1∶1)提纯获得产物。
步骤2
于0℃，向含步骤1产物(900mg，4mmol)的EtOAc(25mL)依次加入饱和NaHCO3溶液(25mL)、NaBr(445mg，4.4mmol)和Tempo试剂(10mg)。向混合物滴加入商售漂白剂，同时于0℃剧烈搅拌20分钟。用含Na2S2O3(2g)的H2O(10mL)猝灭反应，然后加入NaHCO3溶液(20mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩后获得粗产物。粗产物经柱色谱法用己烷和EtOAc(1∶1)提纯获得产物。
步骤3
将步骤2的产物(100mg，0.45mmol)和实施例1(202mg，0.45mmol)溶于THF，于23℃用NaBH3CN(57mg，0.9mmol)处理。另外于60℃加热18小时，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩后获得粗产物。粗产物经柱色谱法用MeOH(NH3饱和)和CH2Cl2(1∶99)提纯获得目标化合物。
实施例52-54
使用类似于制备实施例48-50化合物的方法制备目标化合物，只是用实施例32的化合物代替实施例1的化合物。
实施例55
步骤1
将实施例44的化合物溶于CH2Cl2，使用类似于实施例2的步骤，只是用氯乙酰氯代替乙酰氯，获得β-酰氨基-δ-氯酰胺。
步骤2
使用类似于实施例48步骤2的步骤，获得目标化合物。
实施例56
步骤1
向烤干的50mL单颈反应瓶加入5.10g(20.1mmol，1.0eq)的S-二苯基脯氨酸醇(32)和56mL无水甲苯。将溶液加热至140-150℃。将36mL干燥甲苯通过装备空气冷凝器的Dean-Stark收集器共沸蒸馏。再加入36mL甲苯后共沸蒸馏三次。然后再加入36mL无水甲苯。冷却溶液至室温。经注射管于5分钟内加入甲基环硼氧烷(1.90mL，13.5mmol，0.67eq)。添加完成后形成固体。于室温搅拌反应混合物30分钟，将36mL甲苯蒸馏掉。再加入36mL干燥甲苯后再次蒸馏掉。重复蒸馏一次，然后制备20mL 1.0M含CBS催化剂(33)的甲苯溶液。该溶液直接用于CBS还原。
步骤2
将1L烘干的圆底烧瓶加入102.14g(0.4mol，1.0eq)的3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮和780mL无水二氯甲烷。将所得溶液移入干燥的滴液漏斗。将3L烘干的圆底烧瓶冷却至-20℃，经注射管加入20mL 1.0MCBS催化剂(33)甲苯溶液，然后加入40mL 10.0～10.3M硼烷-二甲硫络合物。经滴液漏斗滴加入3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮溶液。添加于2天内完成。添加期间，用冷却装置将温度保持于-20℃。一旦添加完成，通过TLC(EtOAc/己烷＝1/4)监测反应。当原料完全反应时，缓慢加入250mL甲醇。放出氢气。然后浓缩反应溶液获得固体。将固体溶于500mL二乙醚，然后于-20℃缓慢加入45mL 2.0M盐酸的二乙醚。形成沉淀物。将反应混合物升温至室温，然后搅拌30～40分钟。混合物经漏斗过滤，浓缩滤液获得101.5g固体34(产率98.7％)。手性HPLC Chiral OD(Chiralcel)柱(己烷/IPA＝98/2)显示为94.6％。
Figure B038204037D00541
步骤3
将氨基酸(20g，53.0mmol，1当量)和二碳酸二叔丁酯(23.13g，106.0mmol，2当量)在二氯甲烷(250mL)、THF(250mL)和水(100mL)中的混合物剧烈搅拌，同时于25分钟内滴加入80mL 1N NaOH溶液。所得悬浮液于室温搅拌过夜。用1N HCl中和反应混合物至pH 5，然后用CH2Cl2(400mL×2)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩为固体粗产物，其用Et2O重结晶，获得9g固体35(产率56％)MS：306.1(M+1)。
步骤4
于0℃，向35(7.15g，23.3mmol，1.2当量)在60mL无水甲苯和10mL干燥CH2Cl2的悬浮液缓慢加入DCC(5.76g，27.9mmol，1.4当量)。于0℃和室温分别搅拌20分钟后，将粘稠的溶液于0℃用甲基-二(三氟甲基)苄醇34(5g，19.4mmol，1当量)和DMAP(2.37g，19.4mmol，1当量)处理。于室温搅拌直至TLC(己烷/EtOAc 3/2)显示34完全消耗。然后浓缩反应混合物，用闪色谱柱(己烷→己烷/EtOAc 90/10溶剂梯度)提纯，获得液体36(产率90％)。MS：546(M+1)。
步骤5
将10mL预先冷却的1.0M DIBAL的己烷溶液于-78℃经套管缓慢加入36(2.48g，4.55mmol，1当量)溶于25mL无水CH2Cl2的溶液，于-78℃搅拌直至TLC(己烷/EtOAc 3/2)显示36完全消耗后，加入1.1mL干燥吡啶、DMAP(1.1g，9mmol，2当量)溶于9mL干燥CH2Cl2的溶液和2.58mL Ac2O。反应溶液于-78℃搅拌15小时，然后升温至-10℃，再搅拌2小时后，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(35mL)和饱和酒石酸钠钾溶液(35mL)猝灭反应。混合物于室温搅拌30分钟后用CH2Cl2(3×125mL)萃取。合并的有机层用1M NaHSO4(2×35mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得2.71g粗制的液体。经快速色谱法进一步提纯，用(溶剂梯度己烷→己烷/EtOAc 97/3/2％Et3N)洗脱，获得液体37(1.55g，产率58％)。
步骤6
将醋酸基醚37(1.48g，2.51mmol，1当量)溶于40mL干燥CH2Cl2的溶液于-78℃用三乙硅烷(2.67mL，16.7mmol，6.5当量)和BF3Et2O(0.57mL，4.50mmol，1.79当量)处理。搅拌溶液过夜，同时升温至0℃。当TLC(己烷/EtOAc 90/10+2％Et3N)显示37完全消耗时，用饱和NaHCO3(40mL)猝灭反应。水层用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4于燥，过滤后浓缩获得液体。将粗产物溶于20mLCH2Cl2，用6.28mL含4.0N HCl的1，4-二氧杂环己烷处理，获得826.4mg固体38。MS：432(M+1)。
步骤7
使用实施例1步骤3的方法，将盐酸盐(38)中和。使用类似于实施例1步骤4-5的步骤，获得氨基哌啶39。
步骤8
将氨基-派啶39(600mg，1.24mmol，1当量)溶于20mL干燥甲苯的溶液用0.75mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液处理。于室温搅拌30分钟后，将溶液加热至125℃，然后用0.18mL的4-溴丁酸乙酯处理。加热混合物至回流3.5小时(TLC(MeOH/CH2Cl2＝5∶95))，然后用15mL饱和酒石酸钠钾猝灭反应，用100mL EtOAc稀释。水层用EtOAc(2×50mL)进一步萃取。合并的有机层用盐水(100mL)冲洗，Na2SO4干燥，过滤后浓缩获得750mg粗产物。其经快速色谱柱(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝95/5溶剂梯度)提纯，获得液体化合物56(442mg，产率69％)。
实施例57
步骤1
用催化量的浓H2SO4将3，5-二(三氟甲基)苯基乙酸溶于MeOH的溶液回流过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于Et2O后用饱和NaHCO3冲洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得液体3，5-二(三氟甲基)苯基醋酸甲酯。(产率95％)。
步骤2
于-9℃，将3，5-二(三氟甲基)苯基醋酸甲酯(2.18g，7.62mmol，1当量)溶于12.5mL干燥CH3CN的溶液用2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物(2.65g，8.56mmol，1.12当量)和1.26mL的DBU处理。于约-8℃至-5℃搅拌1.5小时后，于室温再次搅拌溶液1小时。浓缩溶液后，于柱(己烷/EtOAc＝97/3)提纯，获得产物40(2.27g，产率96％)。
步骤3：
向23(实施例1，步骤1)(2.92g，10mmol，1.74当量)和醋酸铑(II)(5mg，0.011mmol，0.2％当量)溶于5mL干燥苯的溶液，经注射泵以0.09mL/h的速率加入重氮酯40(1.8g，5.77mmol，1当量)溶于2.6mL干燥苯的溶液。添加于29小时内完成。再次搅拌反应混合物30分钟直至TLC(Et2O/己烷＝25％)显示40完全消耗。蒸发溶剂，于柱(己烷/Et2O＝3∶1→3∶2)提纯，获得液体产物41(1.64g，产率49％)。
步骤4
使用类似于实施例1步骤3的方法，将Boc保护的哌啶去保护后中和，获得相应的哌啶。
步骤5
使用类似于实施例1步骤4-5的步骤，获得氨基哌啶43。
步骤6：
使用类似于实施例49的步骤，获得目标化合物。
实施例58
步骤1
将1盐酸盐(2.0g)在1，2二氯乙烷(15mL)中的悬浮液用二甲基-2-氧代-戊二酸酯(0.65mL)和NaB(OAc)3H(1.27g)处理。放出气体后加入HOAc(0.75mL)。所得溶液于23℃搅拌1h后，另外加入NaB(OAc)3H(2g)。搅拌混合物14h，然后倒入饱和NaHCO3(40mL)中，用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)冲洗，(Na2SO4)干燥后浓缩，获得粗制的油(2.51g)。
步骤2：
将步骤1的粗产物溶于干燥甲苯(100mL)，加热至115℃，用Me3Al(2.14mL 2M的甲苯)处理。搅拌所得溶液5h后，另外加入Me3Al(2.14mL 2M的甲苯)。进一步搅拌混合物直至TLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)显示几乎完全反应。用EtOAc(200mL)稀释混合物，冷却至0℃，用饱和酒石酸钠钾(100mL)猝灭反应。于0℃搅拌30分钟后，分离溶液层，水层用EtOAc(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)冲洗，(Na2SO4)干燥，浓缩后获得粗产物。其经硅胶色谱法(己烷→己烷/EtOAc 1∶1)提纯，获得615mg(26％)内酰胺酯。
步骤3
使用类似于实施例40的步骤，只是用上述步骤2的产物内酰胺酯代替5获得58。
实施例59-60
使用类似于实施例58的步骤，只是用取代的甲胺和MeOCH2CH2NH2分别代替步骤3的氨水获得59和60。
实施例61
使用类似于实施例58步骤1-2的步骤，只是用乙酰丙酸甲酯代替二甲基-2-氧代-戊二酸酯，获得目标化合物。
实施例62
将1盐酸盐(500mg)溶于干燥甲苯(100mL)的溶液用琥珀酸酐(133mg)和TsOH(60mg)处理，用Dean Stark收集器加热至回流96h。真空浓缩反应混合物，经硅胶色谱法(己烷/EtOAc 2∶1→己烷/EtOAc1∶1)提纯，获得167mg目标化合物。
实施例63
将1盐酸盐(500mg)和1，2-二甲酰基肼(226mg)溶于干燥吡啶(10mL)的溶液通过减压共沸蒸馏干燥(2×10mL吡啶)。依次加入吡啶(5mL)、TMSCI(2mL)和NEt3。所得溶液于80℃搅拌2.5d，然后真空浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3(15mL)冲洗。水层用CH2Cl2(50mL)萃取，合并的有机层用2N HCl(15mL)/盐水(5mL)冲洗，(Na2SO4)干燥，浓缩后获得获得粗产物。粗产物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)提纯，获得220mg(43％)的目标化合物。
实施例64
Figure B038204037D00611
步骤1
向50mL的圆底烧瓶加入肼基甲酸叔丁酯(0.155g，1.17mmol，1.1当量)和THF(4mL)。向所得无色溶液加入CDI(0.207g，1.28mmol，1.2当量)和少量3
Figure B038204037D00612
分子筛，于约23℃搅拌反应混合物约18小时。向反应混合物依次加入三乙胺(0.18mL 28mmol，1.2当量)和实施例1化合物(0.5g，1.02mmol，1当量)。反应混合物变成白色悬浮液。于约23℃搅拌反应混合物约0.5小时。反应混合物用Biotage(CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得0.23g化合物44。
步骤2
向化合物44(0.1g，0.17mmol，1当量)溶于CH2Cl2(10mL)的溶液加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(0.5mL，2mmol，11.78当量)。于约23℃搅拌反应混合物约3小时。然后蒸发溶剂。向残余物加入MeOH，然后加入原甲酸三甲酯(0.5mL)溶于MeOH(0.3mL)的溶液。于约23℃搅拌反应混合物约18小时。然后浓缩反应混合物，经柱色谱法(己烷，然后40％EtOAc/己烷)提纯，获得实施例64的产物。LCMS(M+H)+501.1。
尽管结合上述具体实施方案说明了本发明，许多替代、修改和变更方案应视为本领域技术人员公知的常规技术。所有这样的替代、修改和变更方案都属于本发明宗旨和范畴。

Claims (23)

1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：
其中
Ar1和Ar2各自独立选自(R19)n7-杂芳基-和
Figure F038204037C00012
X1选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-和-N(SO2R15)-；
R1、R3和R5各自独立选自H和C1-C6烷基；
R2、R4和R6各自独立选自H、-CONR13R14和-(CH2)n1-G；其中G  选自H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12和C3-C8环烷基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起构成C3-C6环烷基环；或者
R1和R2与它们连接的碳一起构成以下基团：
Figure F038204037C00013
前提条件是当形成下式基团时，X1为-O-或-NR12：
Figure F038204037C00014
；或者
R3和R4与它们连接的碳一起构成以下基团：
Figure F038204037C00021
；或者
R5和R6与它们连接的碳一起构成以下基团：
Figure F038204037C00022
R7和R11各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1；其中
n为0-4，并且
G1选自H、-OH、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S(O)n5R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-OC(＝O)R12、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-O-、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-、(R19)n7-杂环烷基-和链烯基，以及
前提条件是当n为0时，则G1选自H、(C1-C6)烷基、链烯基、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-和(R19)n7-杂环烷基-；以及
前提条件是当n1为1时，则G1选自H、(C1-C6)烷基、链烯基、-S(O)n5R13、-SO2NR13R14、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-杂芳基-，其中所述杂芳环通过环碳与-(CH2)n1-基团连接，以及(R19)n7-杂环烷基-，其中所述杂环烷基环通过环碳与-(CH2)n1-基团连接；或者
R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式的5-7元杂环烷基环：
或者
R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式(A)或(B)的5元环：
Figure F038204037C00032
X选自-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-和-C(R12)F-；
R8、R9和R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R16)n7-芳基-和(R19)n7-杂芳基-；
R12选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C3烷基-O-CH3、C3-C8环烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-和(R19)n7-杂芳基-(CH2)n6-；或者
R13和R14与它们连接的氮一起构成4-7元环，该环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子；
R15为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CF3；
每个R16独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和-CF3；
每个R19独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；
R20为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)n6-杂环烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-或(R19)n7-杂芳基-(CH2)n6-；
R21和R22各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或者
R21和R22与它们连接的氮一起构成4-7元杂芳环，该杂芳环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子；
R23和R24各自独立选自H、C1-C6烷基和-CONR13R14；或者
R23和R24与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：
Figure F038204037C00041
R25、R26、R27和R28各自独立选自H和C1-C6烷基；或者
R25和R26与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：
；或者
R27和R28与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：
Figure F038204037C00043
R29选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
n1为1-4；
n2和n3各自独立为1；
n4为0-2；
n5为0-2；
n6为0-3；而
n7为0-3；以及
前提条件是当n4为0，且R25和R26都为H时，则X不为-O-、-NR20-或-S-；
其中，芳基是指取代或非取代的具有6-10个碳原子的芳族单-或双-碳环系统，具有1-2个芳环，所述取代基为1-5个独立选自卤基、C1-6-烷基、三氟甲基、苯基、羟基、C1-6-烷氧基、苯氧基、氨基、单-C1-6-烷基氨基、双-C1-6-烷基氨基；
杂芳基指包含5-6个环原子的芳族环系统，其中一个或多个环原子为独立选自氮、氧和硫的杂原子；
杂环烷基是指非取代或取代的饱和单-或多-环系统，其包含3-15个环原子，其中1-3个所述环原子为选自-NR30-、-O-和-S-的杂原子，其中R30选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-COCF3，所述杂环烷基环任选在环碳上被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)和-O-(C3-C8环烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中R5和R6都为H。
3.权利要求1的化合物，其中R7和R11与它们连接的氮一起构成以下结构式的5-7元环：
Figure F038204037C00051
4.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物：
其中R7、R8和R11选自以下各组：
Figure F038204037C00061
Figure F038204037C00071
Figure F038204037C00081
Figure F038204037C00091
Figure F038204037C00101
5.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00102
其中R1、R2、R7、R8和R11选自以下各组：
Figure F038204037C00121
6.权利要求5的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1、R2、R7、R8和R11选自以下各组：
7.权利要求6的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00132
8.权利要求6的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00141
9.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00142
10.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00143
11.权利要求6的化合物，其为以下结构式化合物：
Figure F038204037C00151
12.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1化合物和药物学上可接受的载体。
13.至少一种权利要求1化合物在制备治疗生理紊乱、症状或疾病的药物中的用途，其中所述生理紊乱、症状或疾病选自：伤害性疼痛、精神分裂症、咳嗽、呕吐、恶心、抑郁症和焦虑症。
14.权利要求13的用途，其中所述生理紊乱、症状或疾病为抑郁症或焦虑症。
15.权利要求14的用途，其中在所述药物中还含有有效量的至少一种抗抑郁药物和/或至少一种抗焦虑药物。
16.权利要求13的用途，其中治疗抑郁症，而且所述用途还包括对患者给予有效量的至少一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
17.至少一种权利要求1化合物和至少一种选自以下的有效成分在制备治疗生理紊乱、症状或疾病的药物中的用途：其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和多药抗性蛋白5抑制剂，
其中所述生理紊乱、症状或疾病选自：伤害性疼痛、精神分裂症、咳嗽、呕吐和恶心。
18.至少一种权利要求1化合物在制备治疗呕吐和/或恶心的药物中的用途，其中所述治疗包括联合给予：
(a)所述药物，和
(b)至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂和/或至少一种糖皮质素。
19.权利要求18的用途，其中所述5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂为昂丹司琼，而且所述糖皮质素为地塞米松。
20.一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症，其中一个容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含有效量的权利要求1化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含抗抑郁药物和药物学上可接受的载体，和/或其中一个独立容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含抗焦虑药物和药物学上可接受的载体。
21.一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗NK1受体介导疾病，其中一个容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含有效量的权利要求1化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含SSRI和药物学上可接受的载体。
22.一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗呕吐和/或恶心，其中一个容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含有效量的权利要求1化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂和药物学上可接受的载体，和/或其中一个独立容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含糖皮质素和药物学上可接受的载体。
23.一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，所述药盒包含的药用组合物联合用于治疗呕吐和/或恶心，其中一个容器包含一种药用组合物，该药用组合物包含有效量的权利要求1化合物和药物学上可接受的载体，而且其中一个独立容器包含昂丹司琼，和/或其中一个独立容器包含地塞米松。
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