CN101679273B - 1位取代的四氢异喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可用作N型Ca2+通道阻滞剂的化合物。本发明人对具有阻滞N型Ca2+通道作用的化合物进行深入研究，结果发现在1位上具有取代基的本发明四氢异喹啉化合物具有阻滞N型Ca2+通道的作用、抗伤害感受性疼痛的作用、抗神经性疼痛的作用、抑制腹痛的作用以及改善阿片样物质引起的便秘的作用，从而完成本发明。本发明化合物可以用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或腹胀等腹部症状、腹泻或便秘等排便障碍、肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物。

Description

1位取代的四氢异喹啉化合物
技术领域
本发明涉及1位取代的四氢异喹啉化合物，该化合物可用作药物的有效成分、特别是可用作用于预防和/或治疗疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、肠易激综合征的药物组合物的有效成分。 
背景技术
疼痛是通知生物体受到某些侵害的重要的生物体防御机构，但是，即使在将作为疼痛原因的组织损伤或疾病治愈之后，仍持续疼痛或异常感觉，在这种情况下，那些疼痛或异常感觉被视为疾病。疼痛的种类大体上分为伤害感受性疼痛、神经性疼痛。伤害感受性疼痛是由组织的炎症或癌导致的神经压迫等引发的疼痛(炎症性疼痛、癌性疼痛等)，非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs))或阿片样物质对其治疗有效。 
另一方面，神经性疼痛是以神经组织的损伤或压迫等为起因而引发的慢性疼痛。其具有下列症状：持续的或者突发的自发痛、麻木、灼热感、切割样疼痛、针刺样疼痛等不愉快的异常感觉(触物感痛(dysesthesia))、对于一般不会感觉到疼痛程度的弱刺激也感觉到疼痛的症状(痛觉过敏)、以及对于一般来说完全不会感觉到疼痛的衣服等的接触或温度变化也感觉到疼痛的症状(异常性疼痛(allodynia))等。作为神经性疼痛的具体疾病，可以列举三叉神经痛、复合性局部疼痛综合征、脊椎手术后疼痛综合征、幻肢痛、臂丛神经撕脱伤后疼痛、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后疼痛、痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、HIV引起的神经病变、抗癌剂和抗HIV剂诱发的神经病变、还可以列举阿片样物质镇痛效果不充分的癌性疼痛、腰痛症的一部分等。 
已知神经性疼痛是这样一种疼痛：对伤害感受性疼痛有效的 NSAIDs和阿片样物质对其却难以见效。在实际药物治疗中，除了使用抗抑郁药(度洛西汀(duloxetine)、阿米替林(amitriptylin)等)、抗癫痫药(普瑞巴林(pregabalin)、卡马西平(carbamazepine)等)、局部麻醉药(美西律(mexiletine)等)之外，还可以通过将大麻、辣椒碱(capsaicin)乳膏、阿片样物质给药到脊髓内等，从而缓和疼痛。但是，神经性疼痛的发病往往是多种原因叠加而引起的，此外，每个患者的患病程度不同，因此这些药物的效果有限。而且，各药物特有的副作用也成为问题。因此，人们对显示出更有力且镇痛谱广的、副作用少的神经性疼痛治疗剂具有高的需求。 
肠易激综合征(irritable bowel syndrome(IBS))是这样的综合征：虽然没有炎症、肿瘤等器质性病变，但是以大肠为中心的下消化道的功能异常，引起腹痛、腹胀等腹部症状、以及腹泻或排便紧迫感、便秘或排便困难等排便异常，根据排便的情况，肠易激综合征大体上分为腹泻型(diarrhea type IBS(IBS-D))、便秘型(constipation typeIBS(IBS-C))、以及腹泻便秘交替的混合型(mix type IBS(IBS-M))(Gastroenterology 130：1377-90、1480-91(2006))。作为IBS的药物疗法，对腹痛使用抗胆碱药、对消化道的疼痛阈值低下的改善使用三环类抗抑郁药，针对排便异常，对腹泻使用止泻药或整肠药等、对便秘使用盐类泻药等，但是这些都只是对症疗法，并且效果也不明确(過敏性腸症候群～脳と腸の対話を求めて(ISBN4-521-67671-5、2006))。 
作为近年来受到关注的药物，有作为5-HT3受体拮抗药的阿洛司琼(alosetron)以及作为5-HT4受体激动药的替加色罗(tegaserod)，它们分别用于IBS-D和IBS-C。然而，阿洛司琼虽然对腹部症状和腹泻显示出40-60％的较高的改善率，但是，30-35％的患者出现便秘，作为严重的副作用会引起缺血性大肠炎(包括死亡例)，因此对其使用进行了限制(Drug Today 36：595-607(2000)、FDA information aboutlotronex、GlaxoSmithKline press release)。此外，认为替加色罗对便秘的改善效果不充分，而对腹部症状则几乎没有效果，可能会产生快速耐受性(短期内反复服用药物后产生耐受性的现象)(Clinical Therapeutics 25：1952-1974(2003))。在副作用方面，对循环系统会产生不利的影响，因此对其使用进行了严格限制(FDA informationabout zelnorm、Novartis press release)。 
已知作为缓解疼痛药而被广泛使用的吗啡(morphine)等阿片样物质会引起便秘等严重的消化道功能障碍，并将其称为阿片样物质引起的消化道功能障碍(opioid bowel dysfunction(OBD))。在OBD中便秘的发生率非常高，与阿片样物质引起的其他中枢性副作用不同的是，其不产生耐受性，因此需要对其采取充分的措施(American J.Surgery 182：11S-18S(2001)、Jpn.Cancer Chemother.32：1377-1383(2005))。因此，特别是在针对癌性疼痛患者的阿片样物质治疗中，需要采取从开始服药时就并用轻泻剂的预防治疗，但是采用轻泻剂来控制排便并不容易(Drugs 63：649-671(2003)，Pharmacotherapy 22：240-250(2002))。 
消化道内构筑有独立的神经网络，将其称为消化道神经系统。消化道神经系统中存在各种神经细胞，这些神经细胞起到控制各消化道功能的作用。在那些神经细胞中，内在初级传入神经元(IntrinsicPrimary Afferent Neurones：IPANs)是一次性接受消化道内腔的变化的神经细胞，其感知消化道内腔的物理或化学性变化后将信息传递到运动神经细胞或感觉神经细胞。因此，使IPANs的活性发生改变的药物可以对蠕动或内脏知觉等消化道功能带来变化(Progress inNeurobiol.54：1-18(1998))。此外，因为N型Ca2+通道出现在IPANs中并作用于同类细胞的活动(J.Comp.Neurol.409：85-104(1999))，所以可以认为阻滞N型Ca2+通道的化合物会通过改变消化道的功能而对功能性消化道疾病显示疗效。 
此外，已知的是，与躯体痛一样，腹痛信号也经过背根神经节(dorsal root ganglion：DRG)、脊髓而到达脑(Neurogastroentel.Motil.16：113-124(2004))，暗示了在肠易激综合征患者中，由于该传递途径过敏化，从而出现显著的腹部症状(Gut 53：1465-1470(2004))。因此，人们期待着与该痛觉途径的传递有关的N型Ca2+通道阻滞剂会成为对肠易激综合征的腹部症状有效的治疗剂。实际上，已有人报 道了作为Ca2+通道α2δ亚单位配体的加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)在腹痛过敏性动物模型中发挥镇痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.295：162-167(2000)、Anesthesiology 98：729-733(2003))。 
细胞内存在许多Ca2+依赖性功能蛋白，细胞内Ca2+浓度的变动在神经细胞的生存、突触可塑性、基因表达等各种生理机能的表达或调节中起到重要的作用。在存在于细胞膜中的Ca2+通道中，以膜电压为触发器而开放的通道被称为电压依赖性Ca2+通道(voltage-dependent Ca2+ channel：VDCC)，其主要由形成通道本体的α1亚单位、调节其表达水平或通道功能的β亚单位、以及α2δ亚单位构成(Trends Neurosci.21 148-154(1998))。根据α1亚单位的种类和活化电压阈值，Ca2+通道分为作为高阈值型Ca2+通道的L型(α1S、C、D、F)、P/Q型(α1A)、N型(α1B)、R型(α1E)和作为低阈值型Ca2+通道的T型(α1G、H、I)(Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.139：33-87(1999))。 
在高阈值型Ca2+通道中，P/Q、N、R型Ca2+通道存在于神经突触末端，并且起到作为释放神经传递物质的触发器的作用。特别是N型Ca2+通道多在作为感觉神经的细胞体群的背根神经节(dorsal rootganglion：DRG)细胞(J.Neurosci.15：4315-4327(1995))或作为其突触投影目标的脊髓后角(J.Neurosci.18：6319-6330(1998))中表达，而且在神经性疼痛大鼠模型的脊髓后角中随着痛觉过敏的进展其表达也增加(Exp.Brain Res.147：456-463(2002))，因此可以认为N型Ca2+通道起到触发器的作用以将过剩的疼痛信号传递到脑。 
近年来，选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-芋螺毒素(ω-conotoxin，ω-CTx)在伤害感受性、炎症性、神经性疼痛的各动物模型中显示广泛的镇痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-1249(1996)、J.Pharmacol.Exp.Ther.287：232-237(1998)、J.Pharmacol.Exp.Ther.269：1117-1123(1994))，并且α1B缺失型小鼠不会发生神经性疼痛(EMBO J.20：2349-2356(2001))，因此暗示了N型Ca2+通道与神经性疼痛的发病有密切关系。实际上已有报道，如果使用埋泵将齐考 诺肽(ziconotide)(ω-芋螺毒素MVIIA：ω-CTxMVIIA)慢性适用于对吗啡无效的神经性疼痛患者，则可以改善痛觉过敏和异常性疼痛症状(Clin.J.Pain 13：256-259(1997))。而且，已经清楚的是，常用作神经性疼痛治疗剂的加巴喷丁和普瑞巴林高亲和性地结合于Ca2+通道α2δ亚单位从而显示镇痛效果(J.Pharm.Sci.100：471-486(2006))。如上所述，人们期待N型Ca2+通道阻滞剂成为优异的疼痛治疗剂、特别是针对神经性疼痛的治疗剂。此外，N型Ca2+通道与神经细胞的活动过度、细胞死亡等有关，因此，除了上述的疼痛之外，人们也期待其成为预防或治疗与N型Ca2+通道的活化有关的症状和疾病的纽带。因此可以认为，具有阻滞N型Ca2+通道作用的化合物对以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或肠易激综合征等消化道疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病有效。 
迄今为止，已有人报告了阻滞N型Ca2+通道的化合物，例如，专利文献1记载了下述的苯并氮杂 
Figure G200880016865XD00051
衍生物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，并可用作脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心脏手术后的脑脊髓障碍、脊髓血管障碍、应激性高血压、神经症、癫痫、哮喘、频尿、眼病等的预防和/或治疗药、或者疼痛的治疗药(专利文献1)。 
[式1] 
Figure G200880016865XD00052
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，专利文献2记载了下述的二芳基烯烃或二芳基烷烃衍生 物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，并且其对疼痛、脑梗塞、由脑出血的发病后急性期的缺血导致的脑障碍、阿尔茨海默氏病、AIDS相关痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤导致的神经障碍、支气管哮喘、不稳定型心绞痛、肠易激综合征、药物成瘾戒断症状的治疗有效(专利文献2)。 
[式2] 
Figure G200880016865XD00061
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，专利文献3记载了三环式芳杂环化合物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，可用作药物、特别是用作镇痛剂(专利文献3)。 
[式3] 
Figure G200880016865XD00062
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，专利文献4记载了下述取代的哌嗪化合物具有阻滞N型 Ca2+通道的作用，对脑卒中、疼痛、不安、抑郁、胃肠障碍、泌尿生殖器官障碍、心血管障碍、癫痫、糖尿病、癌的治疗有效(专利文献4)。 
[式4] 
Figure G200880016865XD00071
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，专利文献5报道了下式所示的氮杂环化合物对于与感觉神经通道的钠离子流动有关的疾病(例如，慢性和急性疼痛之类的疼痛、膀胱疾病或肠易激综合征之类的过敏性疾病、脱髓鞘疾病)的治疗或预防有效(专利文献5)。 
[式5] 
Figure G200880016865XD00072
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，专利文献6报告了下述化合物具有阻滞法尼基蛋白转移酶的作用，可用作抗癌剂(专利文献6)。 
[式6] 
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。) 
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。 
此外，非专利文献1报告了下述化合物具有抗心律失常的作用(非专利文献1)。 
[式7] 
(关于式中的符号，参见该文献。) 
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。 
此外，非专利文献2报告了下述化合物具有抗心律失常的作用(非专利文献2)。 
[式8] 
Figure G200880016865XD00083
(关于式中的符号，参见该文献。) 
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。 
此外，非专利文献3报告了下述化合物具有阻滞Ca2+通道的作用，可用作降血压剂和抗心律失常剂(非专利文献3)。 
[式9] 
Figure G200880016865XD00091
(关于式中的符号，请参见该文献。) 
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。 
此外，非专利文献4和5报告了下述化合物具有阻滞Ca2+通道作用、阻滞Na+通道作用、以及抑制钙调蛋白的作用，可能对神经保护治疗有效(非专利文献4、5)。 
[式10] 
Figure G200880016865XD00092
(关于式中的符号，参见所述文献。) 
但是，在该文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，非专利文献6报告了下述化合物可用作阿立新-2(Orexin-2)受体拮抗剂(非专利文献6)。另外，还暗示了阿立新-2 受体与伤害性刺激的传递有关。 
[式11] 
Figure G200880016865XD00101
(式中的Me表示甲基。) 
但是，在该文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
此外，作为公开了具有四氢异喹啉骨架的化合物的文献，有专利文献7～9。但是，在这些文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。 
专利文献1：日本专利申请公开特开2002-363163号公报 
专利文献2：国际公开WO 03/018538号小册子 
专利文献3：国际公开WO 2004/089950号小册子 
专利文献4：国际公开WO 2005/021523号小册子 
专利文献5：国际公开WO 2005/005392号小册子 
专利文献6：欧洲专利申请公开EP 0 696 593号公报 
专利文献7：国际公开WO 01/85693号小册子 
专利文献8：国际公开WO 02/079189号小册子 
专利文献9：国际公开WO 03/082828号小册子 
非专利文献1：Fudan University Journal of Medical science，.1987，14(1)，15-20 
非专利文献2：Fudan University Journal of Medical science，.1989，16(1)，71-74 
非专利文献3：Journal of China Pharmaceutical University，.1993，24(4)，193-201 
非专利文献4：Biological & Pharmaceutical Bulletin，.2000，23(3)，375-378 
非专利文献5：Neurochemical Research，.2003，28(12)，1813-1818 
非专利文献6：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，.2003，13(24)，4497-4499 
发明内容
本发明所要解决的问题 
本发明的课题是提供一种具有选择性地阻滞N型Ca2+通道的作用的药物，特别是提供一种化合物，该化合物可用作用于预防和/或治疗疼痛和肠易激综合征的药物组合物的有效成分。 
本发明化合物的结构上的特征在于，在式(1)中，R1a和R1b中的至少一者为-H以外的取代基，并且R22为具有羟基的取代基。此外，本发明的化合物在药理学方面的特征在于，具有阻滞N型Ca2+通道的作用、抗伤害感受性疼痛的作用、抗神经性疼痛的作用、抑制腹痛的作用以及改善阿片样物质引起的便秘的作用。 
解决问题所采用的手段 
本发明人对具有阻滞N型Ca2+通道作用的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的1位取代的四氢异喹啉化合物具有选择性地阻滞N型Ca2+通道的作用、抗伤害感受性疼痛的作用、抗神经性疼痛的作用、抑制腹痛的作用以及改善阿片样物质引起的便秘的作用，从而完成本发明。 
即，本发明涉及式(I)所示化合物或其可药用的盐，以及含有式(I)所示化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂的药物组合物。 
[1]式(I)所示的化合物或其可药用的盐， 
[式12] 
Figure G200880016865XD00111
[式中的符号表示以下的意思。 
R1a、R1b： 
分别相同或不同，为-H、可被取代的C1-6烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、或者可被取代的芳香族杂环。但是，R1a和R1b不能同时表示-H。此外，R1a和R1b可以和它们所结合的碳原子成为一体，而表示可被取代的环烷基。 
R3a、R3b、R4a、R4b： 
分别相同或不同，为-H、或C1-6烷基。 
R5、R6、R7、R8： 
分别相同或不同，为-H、可被取代的C1-6烷基、可被取代的-O-(C1-6烷基)、氰基、可以被一个或两个C1-6烷基取代的氨基甲酰基、或卤素。此外，在这些基团中，相邻的两个基团可以成为一体，而形成-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-。 
R11、R12、R13、R14、R15、R16： 
分别相同或不同，为-H或C1-6烷基。 
R21： 
为-H、可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的环烷基。 
R22： 
(1)为可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且可被进一步取代的环烷基； 
(2)为被一个或两个-OH取代的C1-8烷基。而且，该C1-8烷基还可以具有取代基，还可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-；或者 
(3)为可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且进一步被可被取代的环烷基取代的C1-6烷基。另外，该C1-6烷基可以被-OH取代，并且可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-。 
n、m：分别相同或不同，为0或1。 
此外，R12和R21可以成为一体而形成亚甲基、亚乙基、或三亚甲基。在这种情况下，R11可以表示-OH。此外，R21和R22可以与它们所结合的氮原子成为一体，而形成被-OH或C1-6烷基取代的吖丁 啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(アゾカン)、吗啉、四氢异喹啉或硫代吗啉，其中该C1-6烷基被-OH取代。) 
[2]根据[1]所述的化合物或其可药用的盐，其中m为0，n为0，R1a、R3a、R3b、R4a、R4b、R11、R12、R21分别为-H。 
[3]根据[2]所述的化合物或其可药用的盐，其中R1b为异丙基、甲氧基甲基、苯基、2-(三氟甲基)苄基、或环己基。 
[4]根据[2]或[3]所述的化合物或其可药用的盐，其中R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、甲基、乙基、甲氧基、以及氟构成的组中的基团。 
[5]根据[2]、[3]或[4]所述的化合物或其可药用的盐，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基、或(1-羟基环己基)甲基。 
[6]根据[1]所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物： 
1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(2S)-1-({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)-3-甲氧基丙烷-2-醇， 
1-({[2-(1(1S)-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)丙烷-2-醇， 
1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(2S)-1-甲氧基-3-[(2-氧代-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇， 
1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇， 
(2S)-1-{[2-(1-环己基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-甲氧基丙烷-2-醇， 
(2R)-1-({2-氧代-2-[(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)丙烷-2-醇， 
1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-({[2-(1-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(1S，2S)-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-苯基丙烷-1，3-二醇， 
1-({(2R)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
1-({[2-(3′，4′-二氢-2′H-螺[环己烷-1，1′-异喹啉]-2′-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
1-({[2-[(6-氟-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1，1-二环丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)乙醇， 
1-({[2-(1-叔丁基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-({[2-(1-异丙基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-({[2-(6-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-({[2-(5-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，或者 
(1R，2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)环戊醇。 
[7]一种药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂。 
[8]一种N型Ca2+通道阻滞剂，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。 
[9]一种用于预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。 
[10]根据[9]所述的药物组合物，其为用于预防或治疗疼痛的药物组合物。 
[11]根据[10]所述的药物组合物，其为用于预防或治疗神经性疼痛的药物组合物。 
[12]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗腹部症状的药物组合物。 
[13]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗痉挛性便秘的药物组合物。 
[14]根据[13]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗阿片样物质引起的便秘的药物组合物。 
[15]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。 
[16]根据[15]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗便秘型肠易激综合征的药物组合物。 
[17]一种药物组合物，其以上述[1]所述的化合物或其可药用的盐、以及阿片样物质作为有效成分。 
[18]以上述[1]所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物，其特征在于，与阿片样物质并用。 
[19]上述[1]所述的化合物或其可药用的盐用于制造预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物的用途。 
[20]上述[1]所述的化合物，其用作预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物的有效成分。 
[21]一种预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的方法，包括给患者施用有效量的上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。 
此外，本发明涉及用于治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物，其含有式(I)所示化合物或其可药用的盐；即，本发明涉及用于预防和/或治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿 片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其可药用的盐。 
此外，本发明涉及式(I)所示的化合物或其可药用的盐用于制造治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物的用途；以及治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的方法，包括给患者施用有效量的式(I)所示的化合物或其可药用的盐。 
发明效果 
本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或腹胀等腹部症状、腹泻或便秘等排便障碍、肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物。 
本发明的最佳实施方案 
以下，对本发明进行详细说明。 
在本说明书的定义中，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳数为1到6的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。此外，“C1-8烷基”是指直链或支链的碳数为1到8的烷基，例如除了上述的C1-6烷基之外，还可以是正庚基、正辛基、二异丙基乙基等。 
“卤素”是指F、Cl、Br、I。 
“环烷基”是指C3-10的饱和环烃基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。此外，其还包括具有部分不饱和键的环己烯基、环辛二烯基等。另外，其还包括该环上的一个或两个亚甲基被-O-替换后的基团，例如四氢吡喃基、四氢呋喃 基等。而且，这些环可以与苯环稠合，例如可以列举茚基、二氢茚基、二氢萘基、四氢萘基。 
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香族环烃基，例如为苯基、萘基等。 
“芳香族杂环”是指含有1到3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元到6元的单环杂环基，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。 
“可以被取代”表示“未被取代”或“具有1到5个相同或不同的取代基”。而且，具有多个取代基时，那些取代基可以相同，也可以相互不同。 
在R1a和R1b中，作为“可被取代的C1-6烷基”中的取代基，例如可以列举-OH；-ORz；或者可被一个以上的选自由卤素、RY、以及-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的苯基。此外，RY表示可以被1到5个卤素取代的C1-6烷基，Rz表示可被一个以上的选自由-O-(C1-6烷基)和-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-6烷基(以下相同)。 
在R1a和R1b中，作为“可被取代的环烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、以及-ORY。 
在R1a和R1b中，作为“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香族杂环”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、-ORY、-SRY、氰基、环烷基。 
在R5、R6、R7以及R8中，作为“可被取代的C1-6烷基”和“可被取代的-O-(C1-6烷基)”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、-ORY、-NHCO-(C1-6烷基)。 
在R21中，作为“可被取代的C1-6烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、-ORY、环烷基。 
在R21中，作为“可被取代的环烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、-ORY。 
在R22中，“可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中 的基团取代、而且可进一步被取代的环烷基”是指该环烷基至少具有一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的相同或不同的基团作为取代基，而且还进一步可被其它的取代基取代，作为进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素、RY、-ORY、氧代(＝O)、被乙二醇保护的氧代。 
在R22中，“被一个或两个-OH取代的C1-8烷基。而且，该C1-8烷基还可以进一步具有取代基，还可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-”是指该C1-8烷基的烷基链上的亚甲基可被-O-替换，该C1-8烷基至少具有一个或两个-OH作为取代基，而且进一步可被其它取代基取代，作为进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素；-ORY；环烷基；或者可被一个以上的选自由-OH、卤素、RY、以及-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的芳基。 
在R22中，“可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且进一步被可被取代的环烷基取代的C1-6烷基。另外，该C1-6烷基可以被-OH取代，并且可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-”是指该C1-6烷基可被-OH取代，其烷基链上的亚甲基可被-O-替换，并且该C1-6烷基至少具有可被取代的环烷基作为取代基。而且，作为该C1-6烷基的取代基的环烷基至少具有一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的相同或不同的基团作为取代基，进一步可被其它的取代基取代，作为该进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素、RY、-ORY、氧代(＝O)、被乙二醇保护的氧代。 
“疼痛”是指包括伤害感受性疼痛、以及神经性疼痛在内的各种疼痛。 
“伤害感受性疼痛”是指通过伤害感受器、由所施加的伤害刺激引起的疼痛，例如可以列举组织损伤等所引起的疼痛、组织炎症所引起的疼痛(炎症性疼痛)、癌导致的神经压迫所引起的疼痛(癌性疼痛)。 
“神经性疼痛”是指以神经组织的损伤或压迫等为原因而引起的慢性疼痛，例如可以列举三叉神经痛、复合性局部疼痛综合征、脊椎 手术后疼痛综合征、幻肢痛、臂丛神经撕脱伤后疼痛、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后疼痛、痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、HIV引起的神经病变、抗癌剂和抗HIV剂诱发的神经病变、还可以列举阿片样物质的镇痛效果不充分的癌性疼痛、腰痛症的一部分。 
“腹部症状”是指腹痛和腹胀等腹部不适感。 
“痉挛性便秘”是指消化道痉挛性运动障碍引起的便秘，例如可以列举阿片样物质引起的便秘、便秘型肠易激综合征(IBS-C)中的便秘。 
“阿片样物质引起的便秘”是指吗啡等阿片样物质引起的便秘。 
“肠易激综合征”是指虽然没有发生炎症、肿瘤等器质性变化，但是以大肠为中心的下消化道功能异常，导致腹痛、腹胀等腹部症状以及腹泻或排便紧迫感、便秘或排便困难等排便异常的疾病，根据排便情况，该疾病分为腹泻型肠易激综合征(diarrhea type IBS(IBS-D))、便秘型肠易激综合征(constipation type IBS(IBS-C))、以及腹泻与便秘交替的混合型肠易激综合征(mix type IBS(IBS-M))。 
以下示出本发明的一些实施方式。 
(1)一种化合物，其中在式(I)中，R1a为-H或者可被取代的C1-6烷基。作为其它实施方式的化合物，R1a为-H或者甲基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1a为-H。 
(2)一种化合物，其中在式(I)中，R1b为可被取代的C1-6烷基、可被取代的环烷基、或者可被取代的芳基。作为其它实施方式的化合物，R1b为正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯基、2-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苄基、或者环己基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1b为异丙基、甲氧基甲基、苯基、2-(三氟甲基)苄基、或者环己基。 
(3)一种化合物，其中在式(I)中，R1a和R1b与它们所结合的碳原子成为一体而表示可被取代的环烷基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1a和R1b与它们所结合的碳原子成为一体而表示环己基。 
(4)一种化合物，其中在式(I)中，R3a、R3b、R4a、R4b分别为-H。 
(5)一种化合物，其中在式(I)中，m为0，n为0或1。作为其它实施方式的化合物，m为0，n为0。 
(6)一种化合物，其中在式(I)中，R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、以及卤素构成的组中的基团。作为其它实施方式的化合物，R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、甲基、乙基、甲氧基、以及氟构成的组中的基团。 
(7)一种化合物，其中在式(I)中，R11、R12、R13、R14、R15、R16分别为-H。 
(8)一种化合物，其中在式(I)中，m为0，n为0，R11为-H，R12和R21形成一体而表示亚甲基、亚乙基、或者三亚甲基。作为其它实施方式的化合物，其中m为0，n为0，R11为-H，R12和R21形成一体而表示三亚甲基。 
(9)一种化合物，其中在式(I)中，R21为-H。 
(10)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代的环烷基。作为其它实施方式的化合物，R22为被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代的环戊基或环己基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基环戊基。 
(11)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由-O-(C1-6烷基)、环烷基和芳基构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-8烷基。作为其它实施方式的化合物，其中R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由甲氧基、环丙基和苯基构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-8烷基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由甲氧基、环丙基和苯基构成的组中的相同或不同的基团取代的乙基或丙基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1- 基、1，3-二羟基-1-苯基丙烷-2-基、或者2-羟基-2，2-二环丙基乙基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基丙烷-1-基或2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基。 
(12)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被环烷基取代的C1-6烷基，其中所述环烷基被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代。作为其它实施方式的化合物，其中R22为被-OH取代的环己基甲基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为(1-羟基环己基)甲基。 
(13)一种化合物，其是上述(10)、(11)、或(12)所述的化合物。作为其它实施方式的化合物，其是上述(11)或(12)所述的化合物。 
(14)一种化合物，其是选自由上述(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。 
(15)一种化合物，其是选自由上述(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。 
(16)一种化合物，其是选自由上述(1)、(2)、(4)、(6)、(8)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。 
(17)一种化合物，其是选自由上述(3)、(4)、(6)、(8)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。 
(18)一种化合物，其是上述(14)到(17)中的任意一者。作为其它实施方式的化合物，其是上述(14)所述的化合物。 
(19)一种化合物，其是上述(1)到(12)中不存在矛盾的任意两者以上的组合。 
作为本发明所包含的化合物，可以列举以下的化合物。 
1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(2S)-1-({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)-3-甲氧基丙烷-2-醇， 
1-({[2-(1(1S)-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)丙烷-2-醇， 
1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(2S)-1-甲氧基-3-[(2-氧代-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇。 
此外，作为本发明所包含的化合物的其它实施方式，可以列举以下的化合物。 
1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇， 
(2S)-1-{[2-(1-环己基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-甲氧基丙烷-2-醇， 
(2R)-1-({2-氧代-2-[(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)丙烷-2-醇， 
1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-({[2-(1-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(1S，2S)-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-苯基丙烷-1，3-二醇， 
1-({(2R)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
1-({[2-(3′，4′-二氢-2′H-螺[环己烷-1，1′-异喹啉]-2′-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇， 
(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇， 
1-({[2-[(6-氟-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1，1-二环丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)乙醇， 
1-({[2-(1-叔丁基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-({[2-(1-异丙基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-({[2-(6-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-({[2-(5-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇， 
1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇， 
(1R，2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)环戊醇。 
根据取代基团的种类，本发明的化合物有时候存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了这些异构体的一种形态，但是其它的异构体、异构体分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明范围内。 
另外，当式(I)所示的化合物中具有不对称碳原子或轴不对称时，可以存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的(R)体、(S)体等光学异构体。这些光学异构体的混合物或分离后得到的物质全都包含在本发明范围内。 
此外，本发明还包括式(I)所示化合物的药理学上可容许的前药。所谓“药理学上可容许的前药”为具有这样的基团的化合物，通过溶剂分解或在生理学条件下该基团可以转化为本发明化合物中的氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团，例如可以列举在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品的开发”(廣川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中所描述的基团。 
而且，根据取代基团的种类，本发明化合物有时候也可形成酸加成盐或与碱形成盐，只要该盐为可药用的盐就包括在本发明范围内。具体而言，可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或与有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成盐、与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)或与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐、与各种氨基酸(例如乙酰基亮氨酸等)以及氨基酸衍生物形成的盐、或铵盐等。 
此外，本发明还包括本发明化合物及其可药用的盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。 
(制备法) 
本发明的化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，使用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中，采用适当的保护基(其是能够容易地转化成为该官能团的基团)来替换该官能团，这在制备技术中有时是有效的。作为这样的保护基团，例如可以列举在Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)”中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，引入该保护基团并进行反应之后，根据需要除去该保护基团，从而可以获得所需的化合物。 
另外，与上述保护基的情况相同，在从原料到中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所获得的本发明化合物来进一步进行反应，从而可以制备式(I)所示化合物的前药。可采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行反应。 
以下，对本发明化合物的代表性制备方法进行说明。也可参照记载有说明的参考文献来进行各制备方法。而且，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子 
(第一制法) 
[式13] 
(式中的符号表示与前述相同的意思，X表示离去基团。这些符号在以下具有相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物1a与胺衍生物1b反应，来制备本发明化合物(I)。 
此处，作为离去基团的例子，可以列举卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。 
在该反应中，使用等量的或者其中一者为过量的化合物1a和化合物1b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃～80℃下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、或N-甲基吗啉等)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾等)存在的条件下进行反应、或者在四丁基碘化铵或18-冠-6-醚等相转移催化剂共存的条件下进行反应。 
[文献] 
S.R.Sandler和W.Karo著的“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善) 
(第二制法) 
[式14] 
Figure G200880016865XD00281
(式中的符号表示与前述相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使丙烯酸衍生物2a和胺衍生物1b反应，来制备本发明化合物(I-2)。 
使用等量的或者其中一者为过量的化合物2a和化合物1b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃～120℃下，通常搅拌0.1小时至5天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。在胺衍生物为盐的情况下，为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[4.5.0]十一碳-7-烯、或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)存在的条件下脱盐后进行反应。 
(第三制法) 
[式15] 
Figure G200880016865XD00291
(式中的符号表示与前述相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使四氢异喹啉衍生物3a和氨基酸衍生物3b反应，来制备本发明化合物(I)。 
使用等量的或者其中一者为过量的化合物3a和化合物3b，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-20℃～60℃下，通常搅拌0.1小时至5天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、卤代烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，1′-羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物、三氯氧磷，但是并不局限于这些。为了使反应顺利进行，有时有利的是，使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑等)。 
此外，关于作为氨基酸衍生物3b的反应部位的羧基，还可以采用将其转化成反应性衍生物后与四氢异喹啉衍生物3a进行反应的方法。作为该反应性衍生物，可以列举与卤化剂(例如三氯氧磷、亚硫酰氯等)进行反应后获得的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应后获得的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合后获得的活性酯等。在对反应呈惰性的溶剂(例如卤代烃类、芳烃类、醚类等)中、在从冷却至加热 的条件下、例如在-20℃到60℃下，使化合物3b的这些反应性衍生物与化合物3a进行反应。 
[文献] 
S.R.Sandler和W.Karo著的“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善) 
(第四制法) 
[式16] 
Figure G200880016865XD00301
(式中的符号表示与前述相同的意思，Y表示离去基团。这些符号在以下具有相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使胺衍生物4a与具有离去基团的化合物4b和/或4c反应，来制备本发明化合物(I)。 
可采用第一制法的方法来进行该反应。此外，在R21表示-H的情况下，可以省略使用化合物4b的A)步骤，而且对使用化合物4b的A)步骤和使用化合物4c的B)步骤的顺序没有限定。 
此外，除了使用具有离去基团的化合物4b或4c进行N-烷基化反应之外，本制法还可以采用与化合物4b或4c相对应的环氧衍生物进行N-烷基化反应、以及采用与化合物4b或4c相对应的醛衍生物 进行还原氨基化反应。 
在采用与化合物4b或4c相对应的环氧衍生物进行N-烷基化反应时，可应用第一制法的方法。 
在采用与化合物4b或4c相对应的醛衍生物进行还原氨基化反应时，使用等量的或者其中一者为过量的化合物4a以及与化合物4b或4c相对应的醛衍生物，将它们的混合物在还原剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在-45℃至加热回流条件下、例如在0℃至室温下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类、醚类以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。此外，为了使反应顺利进行，有时有利的是，在分子筛等脱水剂、或者醋酸、盐酸、四异丙醇钛(IV)络合物等酸的存在下进行反应。根据反应，有时候通过化合物4a和与化合物4b或4c相对应的醛衍生物的缩合反应来生成亚胺，并且可以将其作为稳定的中间体而分离。此外，不采用上述的用还原剂进行处理的方法，取而代之的是，可以在醇类、醋酸乙酯等溶剂中，在存在醋酸、盐酸等酸或不存在醋酸、盐酸等酸的条件下，使用还原催化剂(例如，负载有钯的碳、氢氧化钯、雷尼镍等)来进行该反应。在这种情况下，在常压至50大气压的氢气气氛下、在冷却至加热的条件下进行反应。 
[文献] 
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著的“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformation II”、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善) 
此外，可以采用根据第一制法使化合物1a与被保护的胺衍生物进行反应并除去胺的保护基的方法、或者根据第三制法使化合物3a与氨基被保护的氨基酸衍生物进行反应并除去氨基的保护基的方法，来制备本制法的原料化合物4a。 
(原料合成) 
(1)化合物1a和2a的制备 
[式17] 
Figure G200880016865XD00321
(式中的符号表示与前述相同的意思，Hal表示卤素。这些符号在以下具有相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使四氢异喹啉衍生物3a与酰卤5a或5b反应，来制备化合物2a或1a。 
在该反应中，使用等量或者其中一者为过量的化合物3a和化合物5a或5b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃到80℃下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、醚类、卤代烃类、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钾等)、或者其水溶液存在的条件下进行反应，或者在有0.01-0.2当量、优选0.05-0.15当量的N，N-二甲基氨基吡啶等催化剂存在的条件下进行反应。 
(2)化合物3a的制备-1 
[式18] 
Figure G200880016865XD00331
(式中的符号表示与前述相同的意思，M表示碱金属或碱土金属。用R1b-M来表示显示亲核性的R1b的阴离子型金属盐。这些符号在以下具有相同的意思。) 
本制法是这样的方法：使用磷酸衍生物对苯乙基酰胺衍生物6b(其是将苯乙胺衍生物6a进行酰胺化而获得的)进行闭环反应、或者使用草酰氯对苯乙胺衍生物6b进行稠合反应后接着由酸引起开环，从而生成二氢异喹啉衍生物6d，并将化合物6d还原或添加亲和试剂，以制备化合物3a。 
在化合物6a的酰胺化步骤中，可应用第三制法的方法。 
在化合物6b的闭环反应步骤中，在无溶剂下、或在对反应呈惰性的溶剂中、在磷酸衍生物的存在下，将化合物6b通常搅拌1小时 至5天。通常在冷却至加热下、例如在室温至加热回流条件下进行该反应。在无溶剂下进行反应有时是有利的，在使用溶剂时，对溶剂的例子没有特别的限定，可以列举甲苯、二甲苯等高沸点芳烃类。作为磷酸衍生物，可以列举五氧化二磷、五氧化二磷和三氯氧磷的混合物、多聚磷酸、多聚磷酸乙酯等。 
另外，在该步骤中，使草酰氯和酰胺6b进行反应以构建2-氯噁唑酮环之后，在氯化铁等路易斯酸催化剂的存在下进行闭环稠合反应，形成6，10b-二氢-5H-[1，3]异噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮衍生物6c，并将化合物6c在硫酸等强酸的存在下、或者用甲醇钠等碱金属醇盐来进行溶剂分解，从而可以获得化合物6d。 
在R1b为氢的情况下，通过将化合物6d还原，可以获得R1b为氢的化合物3a。通过在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-20℃到80℃下，通常用等量或过量的还原剂将化合物6d处理0.1小时至3天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类、醇类、芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯以及它们的混合物。作为还原剂，可以使用氢化物还原剂(例如硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂等)、金属还原剂(例如钠、锌、铁等)、此外还可以使用下述文献中的还原剂。 
[文献] 
M.Hulicky著的“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年 
R.C.Larock著的“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，VCH Publishers，Inc.，1999年 
T.J.Donohoe著的“Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)”Oxford Science Publications，2000年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善) 
此外，在R1b表示氢以外的基团的情况下，可以使用对化合物6d的亲核试剂6e进行阴离子型加成反应。在该反应中，使用等量或 者其中一者为过量的化合物6d和化合物6e，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-78℃到0℃条件下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类、芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。为了制备化合物6e，可以适当地使用R1b-卤化镁(其是通过将对应的卤化物与镁进行反应而生成的)、R1b-锂。 
另外，式中的R1a和R1b可以相互替换。 
(3)化合物3a的制备-2 
[式19] 
Figure G200880016865XD00351
(式中的符号表示与前述相同的意思。) 
本制法是这样的方法：通过将腈衍生物7a还原来制备化合物3-a。 
通过在氢气气氛下、在对反应呈惰性的溶剂中、在有金属催化剂存在的条件下，将化合物7a通常搅拌1小时至5天，来进行该反应。通常在冷却至加热的条件下、例如在室温下，进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类、醚类、水、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以适当地使用钯催化剂(例如负载有钯的碳、钯黑、氢氧化钯等)、氧化铂等铂催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、雷尼镍、还原铁等铁催化剂等。作为氢气的替代，对化合物7a可以使用等量或过量的甲酸或者甲酸铵作为氢源。 
[文献] 
M.Hudlicky著的“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善) 
此外，式中的R1a也可以是R1b。 
(3)化合物3a的制备-3 
[式20] 
(式中的符号表示与前述相同的意思。) 
本制法是这样的方法：通过将胺衍生物6a与酮8a进行缩合，来制备化合物3a。 
该反应是这样进行的：在对反应呈惰性的溶剂中，使用等量或者其中一者为过量的化合物6a和化合物8a，将它们的混合物在无溶剂条件下或在对反应呈惰性的溶剂中，在脱水剂或路易斯酸催化剂的存在下，在冷却至加热的条件下、例如在室温到加热回流的条件下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以使用卤代烃类、醚类等。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在甲酸-醋酸酐、三氟醋酸等强酸的存在下进行反应。作为脱水剂的例子，可以列举多聚磷酸、醋酸酐、三氟醋酸酐等酸酐。作为路易斯酸催化剂的例子，可以列举四异丙醇钛等。 
本发明的化合物被分离并纯化成为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。可以通过常规的成盐方法来制备式(I)所示化合物的可药用的盐。 
可以采用萃取、分步结晶、各种制备色谱分离法等常规的化学操作来进行分离、纯化。 
可以通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可采用一般的光学拆分法(例如，通过与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以进行分步结晶、或者利用手性柱等的色谱法等)而制得光学异构体。此外，采用合适的光学活性原料化合物也可以制备光学异构体。 
通过以下的试验证实本发明化合物的药理活性。 
试验例1：N型Ca2+通道阻滞试验 
对文献Pflugers Arch.Eur.J.Physiol.，416，170-179(1990)中记载的Carbone等人的方法做修改后，进行人成纤维细胞(IMR-32细胞)的培养和分化诱导。采用含有10％的牛胎儿血清、1％的非必需氨基酸、1％的丙酮酸钠、100μg/mL的链霉素、100U/mL的青霉素的MEM培养基(Invitrogen公司，美国)，进行IMR-32细胞的传代培养。在进行分化诱导时，向上述培养液中加入1mM的二丁酰环磷腺苷和2.5μM的5-溴脱氧尿苷，并培养10-11天，从而表达人N型Ca2+通道。 
将上述的经10-11天分化诱导后的IMR-32细胞以6×105细胞/孔的密度接种在涂敷有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在上述培养液中培养3小时以上后，添加Fluo-3 AM，并在37℃下孵育60分钟。用分析用缓冲液(其包括HBSS、20mM的HEPES、2.5mM的丙磺舒，pH7.4)洗涤后，在1μM的尼群地平的存在下添加试验化合物溶液，10分钟后，用FLIPR(molecular devices公司，美国)，来测定用50mMKCl溶液进行高K+刺激而诱发的细胞内Ca2+浓度的增加。根据将对照组的细胞内Ca2+浓度的最大增加量定为100％时的相对值来算出试验化合物的N型Ca2+通道的阻滞活性。接着，根据非线性回归分析，计算将细胞内Ca2+浓度的增加抑制50％时的化合物浓度(IC50值)。 
结果，本发明的化合物对N型Ca2+通道显示出阻滞作用。关于几种本发明化合物的IC50值示于表1中。Ex表示实施例编号。 
[表1] 
  Ex   IC50值(μM)   Ex   IC50值(μM)   Ex   IC50值(μM)
  1   1.0   292   0.89   435   1.4
  2   0.75   296   2.4   436   1.4
  117   1.4   316   0.89   449   0.85
  121   0.87   319   1.3   461   1.2
  134   2.0   330   1.4   473   1.9
  157   2.1   379   1.2   474   1.6
  174   2.1   386   1.9   476   1.0
[0343] 
  199   1.1   409   1.3   478   2.0
  202   0.78   415   2.1   480   2.0
  236   2.0   429   1.1   490   1.0
  274   1.5   433   2.0   504   0.62
试验例2对伤害感受性疼痛模型的效果(福尔马林试验) 
将文献Eur.J.Pharmacol.419：175-181(2001)中记载的Murakami等人的方法做修改后，进行福尔马林试验。将20μL容量的2.0％福尔马林皮下给药于小鼠(ddY，雄性，5周龄)的足底，从而诱发经处理的足的疼痛行为(抬足行为和舔足行为)。测定福尔马林给药后15分钟到25分钟的疼痛行为的出现时间，从而评价试验化合物对疼痛行为的抑制作用。在福尔马林给药前30分钟，将试验化合物经口给药。将溶剂给药组的疼痛行为的出现时间定为100％时计算试验化合物给药组的阻滞率(％)，由此来评价试验化合物。 
阻滞率(％)＝100-(试验化合物给药组的疼痛行为的平均出现时间)/(溶剂给药组的疼痛行为的平均出现时间)×100 
结果，本发明的化合物对福尔马林诱发的疼痛显示出镇痛作用。关于几种本发明化合物在100mg/kg的用量时的阻滞率(％)示于表2中。 
[表2] 
  Ex   阻滞率(％)
  1   52
  157   52
  415   95
  433   60
  436   55
  575   77
试验例3对神经性疼痛模型的效果(在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的抗异常性疼痛的效果) 
神经性疼痛的主要症状之一是对触觉刺激的反应阈值显著低下(异常性疼痛，allodynia)。通过对L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的镇痛作用的评价，来证实本发明的化合物的抗异常性疼痛效果。将Kim和Chung的方法(Pain 50，355-363，1992)做部分修改后进行评价。 
在戊巴比妥麻醉下，对雄性5-6周龄SD大鼠的左侧L5和L6脊髓神经用丝线实施结扎手术。采用弗莱毛实验(von Frey hair test)来评价镇痛作用。即，用毛发戳动物的后足底，并将引起抬足反应的最小的毛发强度作为对机械刺激的反应阈值(log gram)。根据初步研究，证实了动物的手术侧的足的反应阈值在手术后第7天到第14天之间显著降低(处于机械异常性疼痛状态)，因此，在手术后第7天到第14天之间的任意一天进行评价试验化合物的抗异常性疼痛效果。在评价试验化合物的前一天，测定试验化合物给药之前的反应阈值。为了减小试验化合物给药之前各组之间的反应阈值的平均值的差不齐以及组内反应阈值的平均值的差不齐的现象，将动物分为4-5组。在试验化合物评价试验中，测定试验化合物给药之后的反应阈值。在测定反应阈值之前的30-60分钟，将试验化合物经口给药。将溶剂给药组的手术侧的足和非手术侧的足的反应阈值分别定为0％和100％，根据试验化合物给药组的恢复率(％)来评价试验化合物的抗异常性疼痛作用的效力。 
恢复率(％)＝{(试验化合物给药组中的平均反应阈值)-(溶剂给药组中手术侧的足的平均反应阈值)}/{(溶剂给药组中非手术侧的足的平均反应阈值)-(溶剂给药组中手术侧的足的平均反应阈值)}×100 
结果，在神经性疼痛模型中，本发明的化合物对机械异常性疼痛显示出镇痛作用。关于几种本发明化合物给药组中的恢复率(％)示于表3。 
[表3] 
  Ex   恢复率(％)(用量)
  1   95(30mg/kg)
  157   97(30mg/kg)
  415   100(10mg/kg)
[0357] 
  433   80(10mg/kg)
  436   156(10mg/kg)
  575   83(10mg/kg)
试验例4对腹痛模型的效果(大鼠CRD诱发腹痛的测定试验) 
在结直肠扩张所致的压力刺激中，已知IBS患者表现出这样的现象：消化道感觉阈值的低下(异常性疼痛)，即，对健康人感觉不到的弱刺激也会感觉到不舒服；以及痛觉过敏(hyperalgesia)，即，比健康人更强烈地感觉到消化道感觉(Gastroenterol.130：1377-1390(2006))，并认为这些现象是腹部症状的原因。根据大鼠结直肠扩张刺激(colorectal distension(CRD))诱发腹痛的测定试验，证实了本发明化合物对消化道痛觉的改善作用。参考文献Neurogastroenterol.Motil.15：363-369(2003)中记载的方法并部分修改后，进行大鼠CRD诱发腹痛的测定试验。通过从大鼠(Wistar，雄性，250-350g)的肛门插入长度为6cm的球囊进行扩张，对结直肠施加一定内压的刺激，由此诱发由腹痛引起的腹部屈曲反射行为。通过测量扩张刺激5分钟内的反射行为次数，来评价试验化合物的腹痛抑制作用。在开始扩张刺激前30分钟，将试验化合物经口给药。计算相对于溶剂给药组的腹部屈曲反射行为的抑制率(％)，由此来评价试验化合物。 
结果，本发明的化合物显示出腹痛抑制作用。在10mg/kg的用量下，在45mmHg内压下进行扩张时，几种本发明化合物的腹部屈曲反射行为的抑制率(％)示于表4。 
[表4] 
  Ex   抑制率(％)
  157   59
  415   60
  433   43
  435   46
  436   56
  568   61
[0363] 试验例5对痉挛性便秘模型的效果(洛哌丁胺引起的结直肠玻璃珠运输能力延迟试验) 
已知的是，IBS-C的便秘通常是消化道痉挛性运动障碍引起的，并且已知其在病理生理上与阿片样物质引起的便秘相似(Eur.J.Pharmacol.75：239-245(1981)、American J.Physiol.96：667-676(1931)、Nippon Rinsho 64：1461-1466(2006))。通过小鼠的洛哌丁胺引起的结直肠玻璃珠运输能力延迟试验，来证实本发明化合物对痉挛性便秘的改善作用。参考文献J.Smooth Muscle Res.29：47-53(1993)中记载的方法并部分修改后，进行小鼠洛哌丁胺引起的结直肠微珠运输能力延迟试验。将直径为3mm的玻璃珠插入到距离小鼠(ddY，雄性，6周龄)肛门2cm的深处，并测定排出玻璃珠所需的时间。如果在插入玻璃珠前30分钟以0.3mg/kg的用量将洛哌丁胺皮下给药的话，则会诱发排出时间的延迟。通过对由洛哌丁胺引起的玻璃珠运输能力延迟的改善效果，来评价试验化合物对痉挛性便秘的排便改善作用。在将洛哌丁胺给药的同时(插入玻璃珠前30分钟)将试验化合物经口给药。将试验化合物未给药-洛哌丁胺未给药(溶剂给药-溶剂给药)组的排出玻璃珠的时间定为100％，并且将试验化合物未给药-洛哌丁胺给药(溶剂给药-洛哌丁胺给药)组中的排出玻璃珠的时间定为0％，通过计算试验化合物给药-洛哌丁胺给药组的排出时间改善率，来评价试验化合物。 
结果，本发明的化合物对阿片样物质引起的便秘显示改善作用。将几种本发明化合物在3mg/kg的用量时的排出时间改善率(％)示于表5。 
[表5] 
  Ex   抑制率(％)
  157   40
  415   88
  433   73
  435   67
  436   59
[0368] 
  568   83
试验例6与吗啡并用的效果(1) 
吗啡通过μ阿片受体而对伤害感受性疼痛具有强烈的镇痛效果。例如，在作为伤害感受性疼痛模型的福尔马林试验中，吗啡显示出剂量依赖性的镇痛效果(Pharmacol.Biochem.Behav.84：479-486(2006))。另一方面，在福尔马林试验中，单独使用选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-conotoxin(ω-CTx)也显示出剂量依赖性的镇痛效果，而且，已知通过其与吗啡并用而增加单独使用吗啡时的镇痛效果(附加(add-on)效果)(Pain 84：271-281(2000))。因此，在福尔马林试验中，在将具有N型Ca2+通道阻滞活性的本发明化合物与吗啡并用时，可以证实与单独将吗啡给药或单独将本发明化合物给药时的强烈抗伤害性疼痛作用相同或者更强的作用。 
试验例7与吗啡并用的效果(2) 
已知的是，吗啡只能使在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中可以观察到的机械异常性疼痛部分地恢复。另一方面，如上所述，在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中，本发明化合物对机械异常性疼痛显示出几乎100％的恢复效果。因此，在将本发明化合物与吗啡并用时，通过试验L5/L6脊髓神经结扎大鼠的抗异常性疼痛效果，可以证实与单独将吗啡给药或单独将本发明化合物给药时的强烈抗神经性疼痛作用相同或者更强的作用。 
试验例8与吗啡并用的效果(3) 
吗啡是与洛哌丁胺机制相同的μ阿片受体激动剂，与洛哌丁胺一样，其对小鼠结直肠玻璃珠运输能力具有延迟作用。在大鼠CRD诱发腹痛的测定试验中，吗啡虽然显示出腹痛抑制作用，但是通过将吗啡给药(其用量为在小鼠结直肠玻璃珠运输能力中显示出运输能力延迟作用时的用量)和将试验化合物给药(其用量为能够使显示出运输能力延迟作用时的用量的吗啡所引起的玻璃珠运输能力延迟得到改善时的用量)，在大鼠CRD诱发腹痛测定试验中，显示出与单独将吗啡给药相同或者更强的强烈腹痛抑制作用，而且在玻璃珠运输能 力试验中，可以证实对吗啡所引起的运输能力的延迟具有抑制作用。 
此外，通过将低用量(该低用量是这样的用量：虽然在大鼠CRD诱发腹痛测定试验中腹痛抑制作用不充分，但是在小鼠结直肠玻璃珠运输能力试验中未出现延迟作用)的吗啡和试验化合物给药，可以获得在单独使用低用量的吗啡时得不到的充分的腹痛抑制作用。 
上述的各试验结果证实了本发明化合物具有阻滞N型Ca2+通道的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物的有效成分。 
上述的福尔马林试验结果，证实了本发明化合物具有抗伤害感受性疼痛的作用。此外，上述的L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的抗异常性疼痛效果的试验结果，证实了本发明化合物具有抗神经性疼痛的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗包括神经性疼痛、伤害感受性疼痛在内的各种疼痛的药物组合物的有效成分。而且，在临床试验中，已证实了普瑞巴林(其是Ca2+通道α2δ亚单位配体，并且可用作神经性疼痛治疗剂)对与神经性疼痛的症状有很多共同点的纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)显示出疗效。因此，可以认为本发明化合物也可用作预防和/或治疗纤维肌痛综合征的药物组合物的有效成分。 
上述的大鼠CRD诱发腹痛测定试验的结果，证实了本发明化合物具有腹痛抑制作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗腹部症状、特别是IBS的腹部症状的药物组合物的有效成分。 
上述的洛哌丁胺引起的小鼠结直肠玻璃珠运输能力延迟试验的结果，证实了本发明化合物具有改善阿片样物质引起的便秘的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗痉挛性便秘、特别是OBD便秘的药物组合物的有效成分。此外，由于IBS-C便秘是与阿片样物质引起的便秘相同的痉挛性便秘，因此很显然，本发明化合物也可用作预防和/或治疗IBS-C便秘的药物组合物的有效成分。 
在大鼠CRD诱发腹痛测定试验和洛哌丁胺引起的小鼠结直肠玻璃珠运输能力延迟试验这两个试验中，证实了本发明化合物是有效的，因此，很显然，本发明化合物可用作兼具改善腹部症状作用和改善便秘作用的、优异的预防和/或治疗IBS-C的药物组合物的有效成分。 
已知的是，通过并用选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-conotoxin(ω-CTx)和吗啡，可以增加单独使用吗啡时的镇痛效果(附加(add-on)效果)(Pain 84：271-281(2000)、Life Science 73：2873-2881(2003))。因此，通过将本发明化合物与阿片样物质并用，可以期待其成为能够发挥出比单独使用阿片样物质时更有力的镇痛效果的、优异的预防和/或治疗疼痛的药物组合物。 
虽然阿片样物质可用作癌性疼痛等重度疼痛的治疗剂，但是会用量依赖性地产生呕吐或便秘等消化系统的副作用，这在临床上成为问题(Eur.J.Pharmaceutical Sci.20：357-363(2003))。本发明化合物对阿片样物质引起的便秘显示出优异的改善效果。因此，通过将本发明化合物与阿片样物质并用，可以期待其成为抑制阿片样物质引起的便秘时副作用少的、预防和/或治疗疼痛的药物组合物。此外，通过将本发明化合物与低用量的阿片样物质并用，可以期待其成为这样的优异的预防和/或治疗疼痛的药物组合物：虽然阿片样物质的给药量减少了但是也能够发挥充分的镇痛效果，并且通过减少阿片样物质的用量以减轻便秘。 
使用本领域中通常所使用的药用载体、赋形剂等，根据常规方法，可以来制备含有一种或两种以上的式(I)所示化合物或其可药用的盐作为有效成分的制剂。 
可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等)来进行给药。 
作为本发明中的用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效 成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，在组合物中也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。 
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。 
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们例如可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。 
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基剂或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。 
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、还有pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药、或者可以将化合 物与可药用的载体组合后，作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。 
通常在经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该剂量一次服用或者分2～4次服用。静脉内给药时，合适的1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据不同的情况，而适当地选择给药量。 
本发明化合物可以与疾病的各种治疗剂或预防剂并用，所述疾病为前述的本发明化合物对其显示出有效性的那些疾病。作为可以并用的药剂，可以列举吗啡等阿片样物质；度洛西汀、阿米替林等抗抑郁药；普瑞巴林、美西律等抗癫痫药；双氯芬酸(diclofenac)等非甾体类抗炎药。并用该药剂时，可以选择适当的剂型(例如液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、外用制剂、凝胶剂、喷雾剂、贴剂、栓剂、植入式持续泵剂等)而形成制剂，并且可以同时给药，或者分别且连续地、或按所希望的时间间隔给药，可以采用经口、经静脉、经皮、经鼻、经肠、或者脊髓硬膜外、脊髓蛛网膜下给药。同时给药时的制剂可以是配合剂，也可以是分别形成的制剂。 
实施例
以下根据实施例对本发明化合物的制备方法进行更详细的说明。本发明并不局限于以下实施例。此外，在制备例中示出了原料化合物的制备方法。另外，本发明化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合、或本领域技术人员已知的方法来制备本发明化合物。 
此外，在实施例、制备例和下述表中，使用以下缩写。Rex：制 备例编号，Ex：实施例编号，No：化合物编号，STRUCTURE：化学结构式，Data：物理化学数据(FAB：FAB-MS[M+H]+，FAN：FAB-MS[M-H]-，FA1：FAB-MS[M]+，FA2：FAB-MS[M+2H]+，ES：ESI-MS[M+H]+，ES1：ESI-MS[M]+，ES2：ESI-MS[M+2H]+，ESNa：ESI-MS[M+Na]+，AP：APCI-MS[M+H]+，AP1：APCI-MS[M]+，CI：CI[M+H]+，CIN：CI[M-H]-，CI1：CI[M]+，EI：EI[M+H]+，EIN：EI[M-H]-，EI1：EI[M]+，EIBr：EI[M-Br]-，NMR：DMSO-d6中1H-NMR的峰δ(ppm))，N/D：未测定，salt：盐(空栏或无栏的物质：表示该化合物为游离体，CL：盐酸盐，BR：氢溴酸盐，OX：草酸盐，FM：富马酸盐，MD：D-扁桃酸盐，ML：L-扁桃酸盐，LL：N-乙酰基-L-亮氨酸盐，T1：L-酒石酸盐，T2：D-酒石酸盐，TX：二苯甲酰基-D-酒石酸盐，TY：二对甲苯基-L-酒石酸盐，TP：二对甲苯基-D-酒石酸盐，TQ：二对甲苯基-L-酒石酸盐，MA：L-苹果酸，MB：D-苹果酸)，Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基，tBu：叔丁基，cPr：环丙基，cBu：环丁基，cPen：环戊基，cHeX：环己基，Admt：金刚烷基，ph：苯基，Bn：苄基，Thp：四氢吡喃基，pipe：哌啶基，pipa：哌嗪基，CN：氰基，boc：叔丁氧基羰基，Ac：乙酰基，MOM：甲氧基甲基，TMS：三甲基硅基，di：二，THF：四氢呋喃，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜。取代基前面的数字表示取代位置，例如6-Cl-2-Py表示6-氯吡啶-2-基，3，3-diF-cHex表示3，3-二氟环己基。Rsyn和Syn：制备方法(数字表示该化合物是通过采用与该数字表示的制备例编号或实施例编号的化合物相同的制备方法、并且采用对应的原料而制备的)。此外，在制备例或实施例的表中的化合物中，虽然四氢异喹啉的1位上的取代基的构型未定，但是在表示任意一个单一空间构型的化合物上，暂时标上任意一个空间构型，并在制备例编号或实施例编号上加上＊符号。另一方面，四氢异喹啉的1位上的取代基的空间构型已定的化合物、或者根据其在手性柱色谱法中的行为、或根据其阻滞N型Ca2+通道试验的活性行为等可以合理地推断出其空间构型的化合物，在这些化合物中只表示该取代基的空间构型。 
此外，对于在＊符号的后面附加有相同数字的化合物，虽然该附加有相同数字的化合物的四氢异喹啉的1位上取代基的空间构型未定，但是可以将具有任意一个单一空间构型的化合物作为原料来制备该化合物。 
制备例1 
将431mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在12mL的氯仿中，在冰浴冷却下，添加0.3mL的三氟醋酸酐。在室温下，搅拌10小时后，于60℃下搅拌2小时。蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到419mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。 
制备例2 
将408mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在8mL的丙酮-水(3∶1)混合液中，并加入200mg的4-甲基吗啉4-氧化物和2.5％四氧化锇在叔丁醇中所形成的溶液2.68mL。在室温下搅拌18小时后，减压蒸除反应溶剂，加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到276mg的N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-{2-[顺-1，2-二羟基环己基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺。 
制备例3 
将700mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在15mL的乙腈中，并加入2.1g碳酸钾、1.6g的2-环戊-1-烯-1-基乙胺盐酸盐、以及80mg的四正丁基碘化铵。在70℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，加水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。 
将所获得的化合物溶解在10mL氯仿中，并加入0.34mL三氟醋酸酐。在室温下搅拌14小时后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到450mg的N-[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-(2-环戊-1-烯-1-基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。 
制备例4 
将520mg的(1R)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉(L)-酒石酸盐溶解在10mL EtOAc中，并加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液。在冰浴冷却下，用5分钟滴加0.14mL氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL，并在室温下搅拌1小时。用EtOAc萃取后，并用硫酸镁干燥，从而得到415mg的(1R)-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例5 
向15mL饱和碳酸氢钠水溶液水中，加入899mg的7-氯-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐后，再加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加390mg氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到888mg的7-氯-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例6 
向1.58g的(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉、960mg的碳酸氢钠、25mL的水、以及25mL的EtOAc的混合物中，边搅拌边滴加1.03g氯乙酰氯和5mL EtOAc的混合物，并在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取反应液，将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt 4∶1)纯化所获得的残余物，从而得到2.14g的(1S)-2-(氯乙酰基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例7 
将800mg的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在12mL二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入1.1mL的三乙胺、0.28mL的丙烯酰氯。在冰浴冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌14小时。向反 应液中加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到856mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例8 
将951mg的1-苄基-4-四羟基哌啶-4-羧酸溶解在25mL的DMF中，并加入720mg的N，N′-羰基二咪唑。在室温下搅拌18小时后，加入784mg的N，N-二异丙基乙胺、1.22g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，并在60℃下搅拌18小时。蒸除溶剂，加入水和EtOAc，用硅藻土(Celite)过滤所产生的不溶物后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化后，溶解在12mL的1，4-二噁烷中，加入1.3g的二碳酸二叔丁基酯，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc，然后用氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到115mg的1-苄基-4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇。 
制备例9 
将220mg的1-苄基-4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇溶解在12mL的MeOH中，并加入负载有20％氢氧化钯的碳360mg。在氢气气氛下，于常温常压搅拌15小时后，使用硅藻土过滤掉催化剂。蒸除溶剂，从而得到154mg的4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇。 
制备例10 
在冰浴冷却下，向1.28g的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸在1，2-二氯乙烷中所形成的溶液10mL中，加入0.873mL的N-甲基吗啉，再加入0.734mL的特戊酰氯。将反应液搅拌1小时后，加入1.09mL的N-甲基吗啉和1.00g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入EtOAc和1M HCl水溶液，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤后，减压浓缩滤液，从而得到1.79g的(2S)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。 
制备例11 
将1.00g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在20mL的二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入0.98mL的特戊酰氯和2.2mL的4-甲基吗啉。在室温下搅拌30分钟后，再进行冰浴冷却，并加入1.54g的[(叔丁氧基羰基)氨基]醋酸。在室温下搅拌14小时后，加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.49g的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯。 
制备例12 
向1.79g的(2S)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在EtOAc中所形成的溶液4mL中，加入4mL的4M HCl/EtOAc。将该混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，向残余物中加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，浓缩，从而得到1.26g的1-环己基-2-L-脯氨酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例13 
将1.5g的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在20mL的EtOAc中，在冰浴冷却下，加入3mL的4M HCl/EtOAc。在50℃下搅拌5小时后，蒸除反应溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.09g的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺。 
制备例14 
将695mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在12mL的二氯甲烷中，并加入1.1mL的四异丙醇钛和309mg的1-环己烯-1-甲醛。在室温下搅拌3小时后，蒸除溶剂，加入15mL的MeOH和190mg的氰基硼氢化钠并搅拌14小时。蒸除溶剂，加入水和EtOAc，并用硅藻土过滤后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水 洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到585mg的N-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺。 
将525mg所获得的化合物溶解在10mL的1，4-二噁烷中，并加入312mg的二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到564mg的N-(环己-1-烯-1-基甲基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯。 
制备例15 
向339mg的1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和11.3mg的对甲苯磺酸一水合物在甲苯中所形成的溶液5mL中，加入0.151mL的氯乙酰氯。将该混合物加热回流3小时。减压蒸除溶剂，并向残余物中加入EtOAc和1M HCl水溶液。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩滤液，从而得到452mg的2-(氯乙酰基)-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例16 
向1.81g的2-苄基-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在THF-MeOH(2∶1)中所形成的混合溶液30mL中，加入负载有10％的Pd的碳900mg。将该混合物在氢气气氛下、于室温搅拌16小时。进一步添加负载有10％的Pd的碳900mg之后，搅拌8小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到339mg的1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例17 
在氩气流下、在冰浴中，向8.95g的2-苄基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉溴化氢盐在THF中所形成的溶液80mL中，用1小时滴加1.07M苯基溴化镁在THF中所形成的溶液33.2mL。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc萃取。将该萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.81g的2-苄基-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例18 
向1.96g的6，8-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉的50mL EtOH溶液中，边搅拌边用5分钟来加入450mg的硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，进一步在60℃下搅拌1小时半。冷却至室温后，减压浓缩，向所获得的残余物中加入3M HCl水溶液60mL，并加热回流3分钟。冷却后，加入20％NaOH水溶液，使其成为强碱性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，从而得到1.88g的6，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例19 
将4.84g的1-环己基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉溶解在100mL的MeOH中后，加入966mg的硼氢化钠。在室温下搅拌3小时，并减压蒸除溶剂。向其中加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在100mL的EtOAc中，在冰浴冷却下，加入8mL的4M HCl/EtOAc溶液。在室温下搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，并用EtOAc洗涤，从而得到3.6g的1-环己基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。 
制备例20 
向86g的1-异丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入92g的碳酸钾和500mL的水，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入1100mL的iPrOH和50g的(+)-扁桃酸，在95℃下加热搅拌溶解。冷却后于室温下搅拌过夜，并过滤收集此时所获得的固体。使用iPrOH，将所获得的固体进行重结晶，此过程重复三次，从而得到1-异丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-扁桃酸盐的单一的对映异构体43g。 
制备例21 
在80℃下，将31.1g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在1.26L的EtOH中，然后加入10.83g的(D)-酒石酸。冷却后于室温下搅拌过夜，过滤收集此时所获得的不溶物16.64g，并干燥。 
将该固体与按照相同的方法得到的固体混合，将33.26g的该混合物溶解在1L的EtOH中，在加热回流下搅拌2小时，于80℃下搅拌5小时。在室温下搅拌过夜后，过滤收集不溶物，从而得到30.8g的(1S)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D)-酒石酸盐。 
制备例22 
在氩气气氛下，向8.17g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇和200mL的二乙醚的混合物中，边在内部温度小于或等于5℃的条件下搅拌，边加入110mL的1.0M硼烷-THF络合物溶液。将该混合物进一步在室温下搅拌1小时半。将该混合物冷却至其内部温度为4℃，在内部温度小于或等于5℃的条件下，一点一点地加入10g的1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉，并在该温度下搅拌30分钟。将该混合物在室温下搅拌3天后，向反应混合物中加入61mL的三氟醋酸、并将过量的试剂分解，再进一步加热回流3小时。冷却后，在减压下蒸除二乙醚，并加热回流10分钟。将残余物用氯仿稀释，并用浓氨水使呈碱性后进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH-氨水)纯化所获得的残余物，从而得到8.23g的1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
在70℃下，将8.227g的1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和13.282g的(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸在246mL的乙腈中搅拌溶解。在搅拌下缓慢冷却，过滤收集所生成的结晶，用乙腈洗涤，并减压干燥，从而得到16.193g的(1S)-1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸盐。 
制备例23 
在用干冰-丙酮浴冷却的条件下，向1.03g的氢化铝锂中，加入30mL的THF以形成悬浮液，在氩气气氛下，向其中滴加6.22g的1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉的THF溶液30mL。将该反应溶液在室温下搅拌15小时。将反应液进行冰冷却后，加入饱和罗谢尔盐水溶液1.5mL，使反应停止。在室温下搅拌1小时后，加入硫酸镁和硅藻土。将该混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶 柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到5.42g的1-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例24 
将2.03g的N-[2-(4-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在15mL的1，2-二氯乙烷中，在冰浴冷却下加入0.8mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.49g的氯化铁后，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液并在室温下搅拌30分钟后，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到2.38g的9-氯-10b-环己基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮。 
制备例25 
将2.37g的9-氯-10b-环己基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮溶解在16mL的MeOH中，并加入8mL的硫酸在MeOH中所形成的溶液24mL。在加热回流下搅拌18小时，冷却后，蒸除溶剂并用1M氢氧化钠水溶液进行中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，干燥，从而得到1.78g的7-氯-1-环己基-3，4-二氢异喹啉。 
制备例26 
将2.55g的N-[2-(2-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在25mL的1，2-二氯乙烷中，在冰浴冷却下加入1.0mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.87g的氯化铁后，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液并在室温下搅拌30分钟，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。 
将所获得的残余物2.55g溶解在25mL的1，2-二氯乙烷中，并在冰浴冷却下加入1.0mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.87g的氯化铁，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，并在室温下搅拌30分钟后，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在16mL的MeOH中，并加入8mL硫酸在MeOH中所形成的溶液24mL。在加热回流下搅拌18小时，冷却后，蒸除溶剂，并用1M氢氧化钠水 溶液进行中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，干燥，从而得到2.22g的5-氯-1-环己基-3，4-二氢异喹啉。 
制备例27 
将5.56g的N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在120mL的甲苯中，然后依次加入3.0g的五氧化二磷和6.0mL的三氯氧磷。在加热回流下搅拌5.5小时。冷却后，减压蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入8M氢氧化钾水溶液、水、氯仿，以使不溶物完全溶解，并使其pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.87g的1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉。 
制备例28 
向20.0g的五氧化二磷中，用5分钟加入11.9mL的磷酸。将该混合物在150℃下搅拌0.5小时。向其5.00g的加入3-氟-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺，将其在160℃下搅拌2.5小时。冷却后，向该反应溶液中加入水和28％的氨水而使其成为碱性。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，从而得到4.87g的1-(3-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉。 
制备例29 
向6.4g的3，3-二氟-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺中，加入50mL的多聚磷酸乙酯，在120℃下加热搅拌2小时。将该反应液加入到150mL的冰水中，用氯仿萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到4.1g的1-(3，3-二氟环己基)-3，4-二氢异喹啉。 
制备例30 
向2g的反式-4-甲基-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺中，加入10mL的多聚磷酸乙酯，在120℃下加热搅拌2小时。将该反应液加入到水中，用EtOAc萃取，并将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入10mL的EtOH，在冰浴冷却下加入0.31g的硼氢化钠，直接搅拌2小时。向反应液中加入 水，用EtOAc萃取，并将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到2g的1-(反式-4-甲基环己基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例31 
将4.58g的N-[2-(2-甲基苯基)乙基]丁酰胺溶解在30mL的二甲苯中后，加入10g的五氧化二磷。在140℃下搅拌4小时。冷却后，减压蒸除溶剂，用8M氢氧化钾水溶液、水、氯仿使不溶物完全溶解，并使其pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到2.14g的5-甲基-1-丙基-3，4-二氢异喹啉。 
制备例32 
将7.8g的N-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺溶解在80mL的二甲苯中，并加入11g的五氧化二磷。在140℃下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入6M氢氧化钠水溶液，使pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物。 
将所获得的化合物溶解在30mL的EtOH中，并加入N，N-二异丙基乙胺、负载有20％氢氧化钯的活性碳400mg。在氢气气氛下、于常压常温下搅拌3小时后，通过使用硅藻土过滤催化剂，然后蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入30mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入20mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加1.17mL的氯乙酰氯在EtOAc中形成的溶液10mL。搅拌5小时后，用EtOAc萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到367mg的2-(氯乙酰基)-8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例33 
将3.5g的[2-(4-氯苯基)乙基]胺溶解在EtOAc-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶2)的混合溶液45mL中，向该反应液中，用5分钟滴加3.35mL的环己烷甲酰氯在EtOAc中所形成的溶液18mL。搅拌1.5 小时后，用EtOAc萃取反应液，用1M氢氧化钠水溶液及水进行洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到5.69g的N-[2-(4-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺。 
制备例34 
将1.48g的4，4-二氟环己烷羧酸溶解在20mL的二氯甲烷中，依次加入1.68g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1.21g的1-羟基苯并三唑、1.2mL的(2-苯基乙基)胺。在室温下搅拌18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用水洗涤，进一步用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到1.96g的4，4-二氟-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺。 
制备例35 
在-78℃下，向3.0g的2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉、2.2mL的四甲基乙二胺和40mL的THF的混合物中，加入1.64M叔丁基锂的正戊烷溶液12mL。将该反应液在-78℃下搅拌10分钟后，在-78℃下，进一步加入1.8mL的丙酮，并在-78℃下搅拌1小时。向该反应液中加入2mL的醋酸后，升温至室温。减压蒸除反应液，加入EtOAc和水，进行分液操作，将有机层依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液水溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥并减压蒸除。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.62g的2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]丙烷-2-醇。 
制备例36 
向2.79g的2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]丙烷-2-醇中，加入27mL的三氟醋酸。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。用水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基特戊酸酯。 
将2.79g的1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基特戊酸酯溶解在EtOAc-饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂(1∶4)30mL中，并 在冰浴冷却下滴加0.9mL的氯乙酰氯的EtOAc溶液6mL。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到3.01g的1-[2-(氯乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]-1-甲基乙基特戊酸酯。 
制备例37 
向1.00g的6-溴-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐在1，2-二氯乙烷中所形成的溶液5mL中，加入5mL水和1.04g碳酸钾。向其中加入726mg的二碳酸二叔丁酯，接着加入36.9mg的二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温下搅拌4小时。用氯仿萃取，并将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩，从而得到1.11g的6-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例38 
向1.41g的6-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯、848mg的氰化锌、以及535mg的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯中，加入20mL DMF，用氩气进行净化。接着，向其中加入458mg的三(二亚苄基丙酮)二钯，将该混合物在氩气气氛下、于120℃下搅拌10小时。进一步加入200mg的三(二亚苄基丙酮)二钯、并搅拌10小时。使用硅藻土过滤反应物，并向滤液中加入EtOAc和水。取出有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到361mg的6-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例39 
向361mg的6-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯在EtOAc中所形成的溶液1mL中，加入2mL的4M HCl/EtOAc。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与所析出的结晶一起用5mL的二乙醚稀释，过滤收集结晶，用二乙醚洗涤后，风干，从而得到259mg的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈盐酸盐。 
制备例40 
将861mg的7-(乙酰氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在EtOAc-MeOH(1∶1)混合溶液8mL中，加入2.8mL的4M HCl/EtOAc。在50℃下搅拌6小时后，蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入15mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.2mL的氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到655mg的N-{[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7基]甲基}乙酰胺。 
制备例41 
将9.47g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在150mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入2.97g的三(二亚苄基丙酮)二钯、7.19g的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和11.5g氰化锌。在120℃下搅拌18小时后，加入水，用硅藻土过滤掉不溶物，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到7.19g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-甲腈。 
制备例42 
将4.01g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在100mL的1，4-二噁烷中，并加入7.43g的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、2.39g氟化钾和1.58g四(三苯基膦)钯。在80℃下搅拌5小时后，进一步加入2.47g三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和1.58g四(三苯基膦)钯。搅拌14小时后，使用硅藻土过滤，过滤掉不溶物后，加入20mL 4M HCl/二噁烷，在60℃下搅拌30分钟。蒸除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到2.24g的1-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-基)乙酮。 
制备例43 
将600mg的1-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7基)乙酮溶解在6mL的THF中，并在冰浴冷却下加入0.5M Tebbe试剂的甲苯溶液4.7mL。在室温下搅拌45分钟后，依次加入二乙醚和10滴1M NaOH 水溶液。将反应液用硫酸钠干燥，用硅藻土过滤。 
向所获得的溶液中加入8mL EtOH和负载有20％氢氧化钯的活性碳900mg。在氢气气氛下、于常温常压下搅拌13小时后，通过使用硅藻土过滤掉催化剂后，蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL EtOAc。向该反应液中用5分钟滴加265mg氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到186mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-7-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例44 
将1.0g的6-溴-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在20mL的THF中，并在-78℃下加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液6mL。在-78℃下搅拌0.5小时后，加入20mL丙酮，进一步搅拌2小时。蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入15mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.24mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌18小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到646mg的2-[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]丙烷-2-醇。 
制备例45 
向3.0g的5-溴-1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入30mL EtOH、1.3mL三乙胺和0.30g的负载有10％的钯的碳，在氢气气氛下搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤后，蒸除溶剂，加入1M NaOH水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在30mL EtOAc中，加入5mL的4M HCl/EtOAc，过滤收集所析出的固体，从而得到2.2g的1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。 
制备例46 
将8.2g的(2-溴-5-甲基苯基)乙腈溶解在60mL THF中，加入5mL的硼烷-二甲基硫醚络合物，并在80℃下加热搅拌4小时。将反应液冰浴冷却，加入15mL MeOH，稍微搅拌后，蒸除溶剂。向残余物中加入30mL的4M HCl/二噁烷，在50℃下加热搅拌1小时，冷却后，加入100mL甲苯，过滤收集所析出的固体，从而得到5.5g的2-(2-溴-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐。 
制备例47 
在冰浴冷却下，向9.2g的(2-溴-5-甲基苯基)甲醇、100mL二氯甲烷和8mL三乙胺的混合物中，加入3.9mL甲磺酰氯，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入1M HCl水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥，过滤后，蒸除溶剂。 
向所获得的残余物11g中加入60mL EtOH、40mL水和2.1g氰化钠，在80℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取，将有机层用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到8.3g的(2-溴-5-甲基苯基)乙腈。 
制备例48 
向60mL苯中加入30g氯化铝，在冰浴冷却下，边搅拌边缓慢加入10g 2，6-二甲基苯甲酸，搅拌30分钟，恢复到室温后，再搅拌1小时，接着在加热回流下搅拌4小时。将反应液注入到300mL冰水中，用硅藻土过滤后，用氯仿萃取。用1M NaOH水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。 
将13g所获得的残余物溶解在150mL四氯化碳中，在加热回流下，边搅拌边加入10g N-溴代琥珀酰亚胺和0.20g 2，2′-偶氮二异丁腈，并在加热回流下搅拌7小时。将反应液冷却后，过滤。将所获得的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。 
向15g所获得的残余物中加入60mL EtOH、40mL水和1.5g氰化钠，在80℃下加热搅拌5小时。向反应液中加入200mL水，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到4.7g的(2-苯甲酰基-3-甲基 苯基)乙腈。 
制备例49 
向3.3g(2-苯甲酰基-3-甲基苯基)乙腈中，加入40mL EtOH、5mL的4M HCl/EtOAc和0.53g氧化铂(IV)，在氢气气氛下搅拌5小时。使用硅藻土过滤反应液并浓缩，加入甲苯，用1M HCl水溶液萃取，向水层中加入28％氨水溶液，用甲苯萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物溶解在甲苯中，加入5mL的4M HCl/EtOAc，并浓缩。向所获得的残余物中加入iPrOH和二异丙醚，过滤收集所析出的固体，从而得到1.5g的8-甲基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。 
制备例50 
向4.6g的(2-苯甲酰基-3-甲基苯基)乙腈中，加入70mL EtOH、15mL的4M HCl/EtOAc溶液和0.40g的氧化铂(IV)，在氢气气氛下搅拌3天。使用硅藻土过滤反应液并浓缩，加入甲苯，用1M HCl水溶液萃取，向水层中加入28％氨水溶液，用甲苯萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物溶解在甲苯中，加入7mL的4MHCl/EtOAc后，减压浓缩。向所获得的残余物中加入iPrOH和二异丙醚，过滤收集所析出的固体，从而得到2.2g的1-环己基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。 
制备例51 
将1.50g四氢萘酮、1.86g的3-甲氧基苯乙胺和4.55mL四异丙醇钛的混合物在氩气气氛下、于80℃搅拌1小时。用冰-MeOH浴冷却反应混合物，在内部温度小于或等于0℃的条件下，边搅拌边加入39mL甲酸和97mL醋酸酐的混合物。加入后，在80℃搅拌2小时，向其中加入158mL三氟醋酸，在内部温度为70℃的条件下搅拌3小时。反应后冷却至室温，并减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈弱碱性，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化残余物，从而得到1.86g的6-甲氧基-3，3′，4，4′-四氢-2H，2′H-螺[异喹啉-1，1′-萘]-2-甲醛。 
将1.86g所获得的化合物、15mL二噁烷和3mL浓盐酸的混合 物加热回流2小时。冷却反应液后，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液使所获得的残余物呈碱性后，用氯仿萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所获得的残余物溶解在40mL EtOAc中，并向其中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液。向该混合物中，边搅拌边滴加700mg氯乙酰氯的EtOAc溶液10mL，并在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到1.28g的2-(氯乙酰基)-6-甲氧基-3，3′，4，4′-四氢-2H，2′H-螺[异喹啉-1，1′-萘]。 
制备例52 
在内部温度为90℃的条件下，向由25g的80％磷酸和25g五氧化二磷生成的多聚磷酸中，用5分钟加入5.2g 3-甲氧基苯乙胺和4.13g四氢-4H-4-吡喃酮的混合物。进一步将反应混合物搅拌40分钟，冷却至室温，注入到500mL冰水中，并加入浓氨水使其呈强碱性后，用EtOAc萃取。将萃取物用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH-氨水)纯化所获得的残余物，从而得到2.36g的6-甲氧基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-2H-螺[异喹啉-1，4′-吡喃]。 
制备例53 
在冰-MeOH浴冷却下，向3.03g氢化铝锂中加入80mL THF以形成悬浮液，向该悬浮液中加入8.36g二环丙基[(三甲基硅基)氧基]乙腈。将该混合物在室温下搅拌20小时。用冰浴进行冷却，向其中加入3.35g氟化钠，接着加入4.23mL水。在室温下搅拌1小时后，使用硅藻土进行过滤。减压浓缩滤液，得到4.38g油状物。向其中加入80mL EtOAc并进行冰冷却，加入8mL的4M HCl/EtOAc，与所析出的固体一起在室温下搅拌1小时后，过滤收集固体，用EtOAc洗涤，在减压下、于90℃进行干燥，从而得到3.68g的2-氨基-1，1-二环丙基乙醇。 
制备例54 
在氩气气氛下、在冰浴中，向5.00g二环丙基甲酮的1，2-二氯 乙烷溶液50mL中，加入290mg碘化锌，接着用10分钟滴加6.84mL三甲基氰硅烷。将该混合物在室温下搅拌4小时，进一步加入1.71mL三甲基氰硅烷，在室温下搅拌20小时。将该反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，向其中加入活性碳后，使用硅藻土进行过滤。减压浓缩滤液，从而得到8.36g的二环丙基[(三甲基硅基)氧基]乙腈。 
制备例55 
向1.17g的2-苄基-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的MeOH溶液12mL中，加入300mg的负载有10％的钯的碳。将该反应物在氢气气氛下、于室温搅拌8小时。使用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液，从而得到770mg的1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例56 
在氩气气氛下、在冰-MeOH浴冷却下，向199mg氢化钠(60％)在THF中所形成的溶液5mL中，滴加1.27g的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙烷-2-醇在THF中所形成的溶液7mL。在室温下搅拌0.5小时后，将反应液冰冷却，向其中加入0.42mL碘甲烷。将该混合物在室温下搅拌8小时。加入199mg氢化钠(60％)和0.42mL碘甲烷，在室温下进一步搅拌12小时。向反应溶液中加入水，并用EtOAc萃取。将该萃取物用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)，得到1.17g的2-苄基-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例57 
在氩气气氛下、在干冰-丙酮浴中，向1.99g的2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液20mL中，用15分钟滴加1.0M甲基锂的二乙醚溶液16.2mL。将其在干冰-丙酮浴中搅拌0.5小时后，在冰浴中进一步搅拌1小时。在干冰-丙酮浴中再次冷却该反应液，向其中加入1.04M甲基锂的二乙醚溶液3.24mL。将其在于冰-丙酮浴中搅拌0.5小时后，在冰浴中搅拌1小时。向反 应液中加入水，用EtOAc萃取。将该萃取物用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.27g的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙烷-2-醇。 
制备例58 
在冰浴中，向4.98g的1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯盐酸盐和2.72g苯甲醛在醋酸中所形成的溶液50mL中，加入6.11g三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌15小时。向该反应液中加入1M NaOH水溶液后，用氯仿萃取。将该萃取物用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.99g的2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯。 
制备例59 
将450mg的5-溴-7，8-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉、30mLEtOH、80mg的负载有10％的钯的碳、以及28％甲醇钠的MeOH溶液0.1mL的混合物，在氢气气氛下、于室温搅拌过夜。过滤不溶物，并浓缩滤液，从而得到350mg的7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
向350mg的7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉、50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL EtOAc的混合物中，在搅拌下滴加177mg氯乙酰氯的EtOAc溶液12mL。滴加后搅拌2小时，用EtOAc萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH)纯化所获得的残余物，从而得到349mg的2-(氯乙酰基)-7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例60 
将689mg的1-环己基-N-异丁基-3，4-二氢异喹啉-7-甲酰胺溶解在12mL MeOH中后，加入100mg硼氢化钠。在室温下搅拌5小时，减压蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入水及氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到1-环己基-N-异丁基-1，2，3，4- 四氢异喹啉-7-甲酰胺。 
向所获得的残余物中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入5mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.19mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到410mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-N-异丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺。 
制备例61 
将1.7g的5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉溶解在15mL MeOH中后，加入376mg硼氢化钠。在室温下搅拌5小时，减压蒸除溶剂，然后加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入15mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.66mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到550mg的2-(氯乙酰基)-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例62 
将5.5g的5-溴-8-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在30mL EtOH中后，加入3.4mL DMF和500mg的负载有10％的钯的碳。在氢气气氛下、于常压常温搅拌3小时后，通过硅藻土过滤掉催化剂后，加入740mg硼氢化钠。在室温下搅拌2小时，减压蒸除溶剂，并向所获得的残余物中加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在10mL EtOAc中，在冰浴冷却下加入15mL的4M HCl/EtOAc。在室温下搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，用EtOAc洗涤，从而得到3.67g的8-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例63 
将24.45g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在400mL MeOH中，冷却至0℃，加入4.8g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，减压蒸除溶剂。向残余物中加入水后，用氯仿萃取，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将所获得的残余物溶解在200mL EtOAc中，加入21mL的4M HCl/EtOAc，并过滤收集所获得的固体。 
将1g所获得的残余物溶解在30mL THF中，冷却至-78℃，加入2.6M正丁基锂的正己烷溶液3.7mL，并搅拌30分钟。在-78℃下，加入30mL丙酮后，升温至室温，搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入水后，用氯仿萃取，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在10mL EtOAc和15mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，滴加683mg氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。在室温下搅拌2天后，加入水。用EtOAc萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到606mg的2-[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]丙烷-2-醇。 
制备例64 
将1.01g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-甲腈溶解在15mL EtOH中，加入6M NaOH水溶液7.0mL。在加热回流下，搅拌6小时后，加入水，用EtOAc洗涤。加入1M HCl水溶液使pH值为3左右后，加入饱和硫酸钠水溶液，用氯仿-iPrOH(4∶1)混合溶液萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到1.09g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-羧酸。 
制备例65 
将1.15g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-羧酸溶解在15mL二氯甲烷中，加入2.03g的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、1.55mL的N，N-二异丙基乙胺和0.87mL的2-甲基-1-丙胺。在室温下搅拌18小时后，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到700mg的1-环己基-N-异丁基-3，4-二氢异喹啉-7-甲酰胺。 
制备例66 
在冰浴冷却下，向14.0mL的10b-(氯甲基)-9-乙基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮在MeOH中所形成的悬浮液140mL中，加入9.46g甲醇钠。将该混合物在室温下搅拌0.5小时后，加热回流3小时。向其中加入EtOAc和水，过滤。取出滤液的有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，向其中加入活性碳和硅胶后，过滤。减压浓缩滤液，从而得到4.75g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉。 
制备例67 
向4.21g的5，8-二甲氧基-1-苯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉的THF溶液30mL和100mL EtOH的混合溶液中，在搅拌下、于室温，加入900mg硼氢化钠。在室温下搅拌3小时后，于40℃搅拌30分钟，减压浓缩。向所获得的残余物中加入30mL的3M HCl水溶液并加热回流5分钟。冷却后，用20％NaOH水溶液使反应液呈强碱性后，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，从而得到3.05g的5，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例68 
在氩气气氛下，向1.86g苯甲醛、3.89g硫酸镁和10mL苯的悬浮液中，边搅拌边加入3.175g的2，5-二甲氧基苯乙胺在苯中所形成的溶液4mL。发生放热反应，进一步搅拌一晚。反应后，过滤，减压浓缩滤液，从而得到4.72g的2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(1E)-苯亚甲基]乙胺。 
制备例69 
将4.719g的2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(1E)-苯亚甲基]乙胺溶解在140mL的三氟醋酸中，加热回流2天。冷却至室温后，缓慢加入55mL三氟醋酸酐。将该混合物加热回流3天。冷却至室温后，减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿萃取所获得的残余物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而 得到4.168g的5，8-二甲氧基-1-苯基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例70 
将2.38g的7-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在40mL二氯甲烷中，加入0.99M异丁基氢化铝的正己烷溶液7.8mL。在-78℃下搅拌4小时后，进一步加入0.99M异丁基氢化铝的正己烷溶液28mL。加入饱和罗谢尔盐水溶液，使反应停止后，搅拌过夜。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(苯-EtOAc)进行纯化。 
将所获得的残余物溶解在EtOH-水混合溶剂(8∶1)90mL中，加入812mg羟胺盐酸盐和930mg醋酸钠。在室温下搅拌28小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到2.03g的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例71 
将1.04g的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在EtOH-醋酸-水(8∶1∶1)混合溶剂20mL中，加入500mg的负载有10％的钯的活性碳。在氢气气氛下、于常温常压搅拌4小时后，使用硅藻土进行过滤，蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在12mL二氯甲烷中，加入880mg三乙胺、385mg醋酸酐和70mg 4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌16小时后，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)进行纯化，从而得到875mg的7-(乙酰氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例72 
将995mg的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在20mL的EtOH-醋酸-水(8∶1∶1)中，加入480mg的负载有10％的钯的碳。在氢气气氛下、于常温常压搅拌4小时后，使用硅藻土进行过滤，蒸除溶剂，从而得到956mg的7-(氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例73 
将999mg的7-(氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中，加入0.33mL异丁酸、1.2mL三乙胺和1.32g的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。在室温下搅拌18小时后，加入水，用氯仿萃取。用1M NaOH水溶液及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到468mg的1-环己基-7-[(异丁基氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例74 
将2g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-醇溶解在40mL MeOH中，加入396mg硼氢化钠。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在40mL二噁烷中，加入2.28g二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌2天后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.66g的1-环己基-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例75 
将700mg的1-环己基-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在12mL乙腈中，加入0.2mL 1-氯丙酮、438mg碳酸钾和78mg四正丁基碘化铵。在60℃下搅拌16小时后，加入水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到818mg的1-环己基-7-(2-氧代丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例76 
将808mg的1-环己基-7-(2-氧代丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在15mL二氯甲烷中，在-78℃下，滴加0.65mL的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫的二氯甲烷溶液5mL。在室温下搅拌14小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到747mg的1-环己基-7-(2，2-二氟丙氧 基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例77 
向808mg的(1S)-1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液13.4mL和10mL二氯甲烷的混合溶液冷却至-78℃，向其中滴加通过萃取而得到的残余物的二氯甲烷溶液10mL。逐渐升温，在室温下搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。进行分液，水层用于以下的反应。 
向所获得的水层中加入二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌5小时。用1M HCl水溶液中和，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到973mg的(1S)-8-羟基-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例78 
将973mg的(1S)-8-羟基-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在6mL iPrOH和30％氢氧化钾水溶液3mL的混合溶液中，向反应混合物中通入氯二氟甲烷。在70℃下搅拌20小时后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化残余物。 
将790mg所获得的残余物溶解在EtOAc中，加入5.8mL的4MHCl/EtOAc。在60℃下搅拌18小时后，减压蒸除溶剂，从而得到642mg的(1S)-8-(二氟甲氧基)-1-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。 
制备例79 
向1.81g的(1S)-8-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，并将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液26.3mL和30mL二氯甲烷的混合溶液冷却至-78℃，滴加通过萃取而得到的残余物的二氯甲烷溶液10mL。逐渐升温，并在室温下搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。进行分液，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。 
将1.48g所获得的残余物溶解在50mL THF中，加入8mL的1 M NaOH水溶液和2.87g二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌5小时后，减压蒸除溶剂。向所获得的残余物中，加入水、1M HCl水溶液后，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化。 
将1.24g所获得的残余物溶解在20mL iPrOH和10mL的50％氢氧化钾水溶液的混合溶液中，向反应混合物中通入氯二氟甲烷。在70℃下搅拌14小时后，加入水，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化。 
将927mg所获得的残余物溶解在25mL EtOAc中，加入6.2mL的4M HCl/EtOAc。在60℃下搅拌18小时后，减压蒸除溶剂，从而得到770mg的(1S)-8-(二氟甲氧基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。 
制备例80 
向1-环氧乙烷2-基环己醇中，加入28％氨水后，搅拌11小时。减压蒸除溶剂后，通过与甲苯共沸而除去水。 
将所获得的残余物溶解在EtOH-二乙醚混合溶液中，加入草酸。稍微搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到853mg的1-(2-氨基-1-羟基乙基)环己醇草酸盐。 
制备例81 
将511mg的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇溶解在60mL甲苯中，在冰浴冷却下，加入1M硼烷-THF络合物的THF溶液8.16mL。在室温下搅拌1小时后，加入1g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉，并在室温下搅拌3天。用三氟醋酸使反应停止后，在60℃下进一步搅拌1小时。蒸除溶剂，加入1M氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到1.06g的(1S)-7-溴-1-环己基-3，4-四氢异喹啉粗品。将203mg所获得的粗品溶解在9mL EtOH中，在80℃下加入104mg D-(-)-酒石酸。逐渐冷却至室温，并搅拌12小时。过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到72mg的(1S)-7-溴-1-环己基-3，4-四氢异喹啉。 
制备例82 
在氩气气氛下、在冰浴冷却下，向3.04g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇的甲苯悬浮液60mL中，加入1.09M硼烷-THF溶液18.7mL。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，加入4.00g的1-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉的甲苯溶液20mL。将该混合物在4℃下搅拌45小时。通过加入20mL三氟醋酸使反应停止。将该混合物加热回流1小时后，进行冷却，并加入30mL的28％氨水使混合物呈碱性。用EtOAc萃取该混合物，用水洗涤该萃取物三次，进一步用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，浓缩滤液，从而得到4.11g黄色油状物。将该油状物溶解在80mL乙腈中，并在80℃下加入2.39g的N-乙酰基-L-亮氨酸。缓慢冷却该混合物，在60℃下搅拌2小时后，于室温搅拌12小时。析出结晶，过滤收集，并用冰冷却后的乙腈洗涤，然后风干，从而得到2.48g结晶。将该结晶用50mL乙腈进行重结晶，从而得到1.72g的1-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢异喹啉N-乙酰基-L-亮氨酸盐。 
制备例83 
在氩气气氛下、在冰浴冷却下，向3.79g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇的甲苯悬浮液60mL中，加入1.09M硼烷-THF溶液48.8mL。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，加入4.70g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉的THF溶液40mL。将该混合物在4℃下搅拌8小时。通过加入15mL三氟醋酸使反应停止。将该混合物加热回流1小时后，加入氯仿和28％氨水。将有机层水洗三次，用5％醋酸水溶液萃取。用28％氨水使该萃取物呈碱性后，用EtOAc萃取。水洗该萃取物两次，进一步用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩滤液，从而得到3.15g黄色油状物。将该油状物溶解在63mL iPrOH中，并在90℃下逐渐加入4.14g的(2S，3S)-2，3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸。将该混合物加热回流1小时后，缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌3小时。析出结晶，过滤收集，并用iPrOH和乙醚洗涤后，减压干燥，从而得到5.54g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(2S，3S)-2，3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸盐。 
制备例84 
向7.87g 2-氯-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺的二甲苯溶液140mL中，一边在90℃下搅拌一边用5分钟加入15.85g五氧化二磷。将该反应混合物在120℃下加热并搅拌2小时。冷却至室温后，除去上清液，依次用甲苯和乙醚洗涤残余物。向其中加入150g碎冰并搅拌，进一步加入20％氢氧化钠水溶液使pH值为10以上，然后用氯仿萃取。合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。向其中加入15mL的4M HCl/EtOAc溶液后减压浓缩，从而得到8.5g的1-(氯甲基)-7-乙基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。 
制备例85 
将1.53g(1S)-8-羟基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在20mL二氯甲烷中，在-78℃下，加入1.1mL的2，6-二甲基吡啶和0.9mL三氟甲磺酸酐。在室温下搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶己烷)纯化所获得的残余物，从而得到2.08g的(1S)-1-苯基-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例86 
向3.9g N-[2-(2-溴-5-甲基苯基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺中，加入50mL二甲苯，在60℃的加热搅拌下加入7.0g五氧化二磷，并在140℃下搅拌3小时。冷却后，除去反应混合物的上清液，用水、甲苯、氢氧化钠水溶液进行溶解，并用甲苯萃取。将该萃取液进一步用1M HCl水溶液萃取，将所收集的水层中和后，用甲苯萃取，用硫酸镁干燥。过滤后，加入5mL的4M HCl/EtOAc溶液，减压蒸除溶剂，向获得的残余物中加入50mL EtOH、10mL甲苯、1.0g硼氢化钠，搅拌4天。向反应混合物中加入1M HCl水溶液，搅拌5小时后，加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。蒸除溶剂，在冰浴冷却下，向所获得的残余物中加入1.0g碳酸钠、30mL水、30mL甲苯和0.3mL氯乙酰氯后，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入水，并用氯仿萃取。用1M HCl水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶 柱色谱法纯化所获得的残余物，从而得到0.323g的5-溴-2-(氯乙酰基)-1-(甲氧基甲基)-8-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
制备例87 
将2.06g的8-乙基-5-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在40mL二氯甲烷中，在-78℃下，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液13.6mL。在室温下搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使呈碱性后，向该反应液中加入2.96g二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌3小时。用氯仿萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。将所获得的残余物溶解在20mL二氯甲烷中，加入1.8mL的2，6-二甲基吡啶和1.55mL三氟甲磺酸酐。在室温下搅拌18小时后，加入水，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化。将所获得的残余物溶解在30mL的DMF中，加入305mg醋酸钯(II)、5.4mL三乙基硅烷和750mg的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁。在70℃下搅拌20小时后，加水，用硅藻土过滤后，用二乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化，从而得到2.29g的8-乙基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例88 
在冰浴冷却下、在搅拌下，向100mL甲氧基乙醇中，用20分钟加入氢化钠(将8g的矿物油悬浮物(60％)用己烷洗涤后的物质)的THF混合物10mL，制得2-甲氧基乙醇钠。再搅拌2小时。在冰浴冷却下，向8.5g 1-(氯甲基)-7-乙基-3，4-二氢异喹啉盐酸的甲氧基乙醇溶液50mL中，一边搅拌一边用5分钟加入2-甲氧基乙醇盐的2-甲氧基乙醇溶液55mL。将其加热至60℃，在氩气气氛下搅拌3小时。冷却至室温后，用150mL的THF稀释并过滤。减压浓缩滤液，向所获得的残余物中加入饱和氯化铵水溶液后，用EtOAc萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.13g的7-乙基-1-[(2-甲氧基乙基)甲基]-3，4-二氢异喹啉。 
制备例89 
将3.75g(1S)-1-苯基-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在40mL的N，N-二甲基乙酰胺中，加入537mg锌、1.15g氰化锌、682mg三氟醋酸钯(II)、1.22g的2-(二叔丁基膦)联苯。用45分钟从室温升温到95℃后，在95℃下搅拌18小时。加入水，使用硅藻土过滤后，用二乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化，从而得到796mg的(1S)-8-氰基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。 
制备例90 
在氩气气氛下，向3.07g 1-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的THF溶液60mL中，在-70℃以下，一边搅拌一边用约8分钟加入1.55M正丁基锂的己烷溶液10.94mL，进一步搅拌30分钟。在-70℃下，一边搅拌一边用5分钟加入3.375g的4-甲基苯亚磺酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯的THF溶液25mL，进一步搅拌1小时后，在同一温度下加入饱和饱和磷酸二钠，使温度上升至室温。用乙醚萃取混合物，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.144g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-[(R)-(4-甲基苯基)亚磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Rf值＝0.14)。 
制备例91 
向2.47g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-[(R)-(4-甲基苯基)亚磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉在EtOH中形成的溶液45mL以及10mLTHF的混合溶液中，在0℃下，一边搅拌一边加入3.1mL浓盐酸，再搅拌10分钟。加入饱和碳酸钠水50mL，用EtOAc萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶EtOH∶氨水)纯化所获得的残余物，从而得到1.276g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。 
上述制备例中所制备的化合物的化学结构示于表6～表12中。 另外，分别使用相应的原料，根据与上述制备例中相同的方法，制备了表13～表35中所示的制备例化合物。此外，这些制备例化合物的仪器分析数据示于表36～表42中。 
实施例1 
将4.496g的(1S)-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在100mL乙腈中，加入6.25g碳酸钾、679mg四正丁基碘化铵和4.50g的1-(氨甲基)环己醇盐酸盐。在60℃下搅拌6小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到3.02g的1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇。 
将3.02g所获得的化合物溶解在EtOH中，加入777mg草酸。完全溶解后，稍微搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到2.985g的1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇草酸盐。 
实施例2 
将516mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在15mL的iPrOH中，加入635mg的1-(氨甲基)环己醇盐酸盐和0.59mL三乙胺。在加热回流下搅拌16小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物后，进一步通过碱性硅胶柱色谱法(氯仿)进行纯化，从而得到214mg的1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇。 
将214mg所获得的化合物溶解在8mL EtOH中，加入51mg草酸，从而得到229mg的1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇草酸盐。 
实施例3 
将245mg的1-环己基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉溶解在6mLMeOH中，加入40mg硼氢化钠。在室温下搅拌4小时，减压蒸除溶剂，并加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。 
向所获得的残余物中加入6mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入3mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加氯乙酰氯(102mg)的EtOAc溶液3mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。 
将所获得的残余物溶解在8mL的1，4-二噁烷中，加入180mg(2R)-1-氨基-2-丙醇和146mg的1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。在50℃下搅拌3小时后，蒸除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。 
将211mg所获得的残余物溶解在iPrOH-二乙醚(1∶4)的混合溶液中，加入49mg草酸，从而得到223mg的(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇草酸盐。 
实施例4 
将210mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在5mL二氯甲烷中，加入152mg的75％的3-氯过苯甲酸。在室温下搅拌18小时后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并稍微搅拌。用氯仿萃取后，用1M NaOH水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。 
蒸除溶剂后，将所获得的残余物溶解在THF-1.5％硫酸水溶液(4∶1)的混合溶液7.5mL中，在加热回流下搅拌5小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。 
蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在6mL MeOH中，加入304mg碳酸钾。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到93mg的反式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇。 
将93mg所获得的化合物溶解在氯仿-EtOH混合溶剂中，加入22mg草酸，从而得到66mg的反式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹 啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。 
实施例5 
将296mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(环己基甲基)-2-氧代乙胺溶解在10mL乙腈中，加入400mg 2-溴乙醇、555mg碳酸钾和133mg碘化钾。在加热回流下搅拌16小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到155mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](环己基甲基)氨基}乙醇。 
将155mg所获得的化合物溶解在EtOH中，加入36mg草酸，从而得到159mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](环己基甲基)氨基}乙醇草酸盐。 
实施例6 
在氢气气氛下，将0.14g的1-({[2-(5-溴-1-异丙基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇、10mL EtOH、0.05mL三乙胺和10mg的负载有10％钯的碳的混合物搅拌6小时。将反应液过滤，蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。将所获得的残余物溶解在0.8mL 2-丙醇中，加入23mg草酸和5mL二乙醚，过滤收集所析出的固体，干燥，从而得到0.066g的1-({[2-(1-异丙基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇草酸盐。 
实施例7 
将400mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在10mL EtOH中，加入555mg的2-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷和5mL水。在加热回流下搅拌2天。蒸除溶剂，加入水后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到585mg的1-(1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己醇。 
将325mg所获得的化合物溶解在EtOH-乙腈混合溶液中，加入80mg草酸，从而得到292mg的1-(1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己醇草酸盐。 
实施例8 
将342mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙醇溶解在5mL EtOH中，加入363mg的1-氧杂螺[2.5]辛烷和5mL水。在加热回流下搅拌2天。蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到346mg的1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](2-羟基乙基)氨基}甲基)环己醇。 
将346mg所获得的化合物溶解在10mL的EtOH中，加入76mg草酸，从而得到210mg的1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](2-羟基乙基)氨基}甲基)环己醇草酸盐。 
实施例9 
将255mg的N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-{2-[顺式-1，2-二羟基环己基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在10mL的MeOH中，加入345mg碳酸钾。在60℃下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到212mg的顺式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇。 
将212mg所获得的化合物溶解在EtOH中，加入46mg草酸，从而得到170mg的顺式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。 
实施例10 
将92mg的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]{[(顺式-1，2-二羟基环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯溶解在4mLEtOAc中，加入0.45mL的4M HCl/EtOAc。在室温下搅拌14小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入1M NaOH水溶液，用氯仿 萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到174mg的顺式-1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己烷-1，2-二醇。 
将174mg所获得的化合物溶解在iPrOH中，加入43mg草酸，从而得到88mg的顺式-1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。 
实施例11 
将357mg的[2-(6-氨基甲酰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基][(1-羟基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯溶解在8mLEtOAc中，在冰浴冷却下，加入0.85mL的4M HCl/EtOAc。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入水后，用氯仿洗涤。向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH为8左右，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，从而得到116mg的1-环己基-2-{N-[(1-羟基环己基)甲基]甘氨酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺。 
将116mg所获得的化合物溶解在iPrOH-二乙醚混合溶液中，加入24mg草酸，从而得到70mg的1-环己基-2-{N-[(1-羟基环己基)甲基]甘氨酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺草酸盐。 
实施例12 
将特戊酸1.2g的1-[2-(氯乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]-1-甲基乙酯溶解在20mL乙腈中，加入2.36g碳酸钾、2.26g的1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐和126mg四正丁基碘化铵。在60℃下搅拌5小时后，加入水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化残余物。 
将1.43g所获得的残余物溶解在20mL二氯甲烷中，在-78℃下加入1.01M二异丁基氢化铝/正己烷溶液9.55mL。在-78℃下搅拌5小时后，进一步用2小时的时间升温至0℃。加入罗谢尔盐的饱和水溶液并搅拌20分钟后，向反应液中加入硅藻土，将其过滤除掉。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过 硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到118mg的1-[({2-[1-(1-羟基-1-甲基乙基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇。 
将150mg所获得的化合物溶解在乙腈中，加入41mg草酸，从而得到151mg的1-[({2-[1-(1-羟基-1-甲基乙基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇草酸盐。 
实施例13 
将500mg的2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-{[顺式-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]氧基}乙基)-2-氧代乙胺溶解在8mL MeOH中，在冰浴冷却下，加入0.8mL的4M HCl/AcOEt。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到380mg的顺式-2-(2-{[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙氧基)环戊醇。 
将380mg所获得的化合物溶解在iPrOH中，加入80mg草酸，从而得到384mg的顺式-2-(2-{[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙氧基)环戊醇草酸盐。 
实施例14 
在冰浴冷却下，将200mg的1-(4-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和344mg碳酸钾溶解在4mL的EtOAc-水(1∶1)中，加入0.85mL氯乙酰氯和9.2mg苄基三乙胺氢溴酸盐。在室温下搅拌1小时后，向该混合物中加入190mg的2-氨基-1，1-二环丙基乙醇盐酸盐和246mg碳酸钾。将该混合物在50℃下搅拌8小时。取出有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)，得到143mg的黄色油状物2-({2-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-氧代乙基}氨基)-1，1-二环丙基乙醇。将该油状物溶解在二乙醚-iPrOH(3∶1)混合液4mL中，向其中加入30.2mg草酸，从而得到128mg的2-({2-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-氧代乙基}氨基)-1，1-二环丙基乙醇草 酸盐。 
实施例15 
向324mg的8-({[2-(1-环己基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇在THF中所形成的溶液2mL中，加入1mL水和1mL浓盐酸后，将反应混合物加热回流5小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠使反应液呈碱性，并用氯仿萃取。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化萃取物，从而得到176mg的目标胺。 
将其溶解在3mL iPrOH中，加入41.7mg草酸，并在室温下搅拌2小时。过滤收集所生成的结晶，用乙醚洗涤，在90℃下减压干燥，从而得到139mg的4-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-4-羟基环己酮草酸盐。 
实施例16 
向12mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉在乙腈中所形成的溶液0.5mL中，加入3mg碳酸钾和15mg的(S)-(+)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇盐酸盐。在80℃下搅拌4小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。蒸除溶剂，并通过制备HPLC纯化所获得的残余物，从而得到4.1mg的(2S)-3-环己基-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-1-醇。 
实施例17 
向7mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉在iPrOH中所形成的溶液0.1mL中，加入26mg的2-(异戊氨基)-乙醇。在90℃下搅拌10小时后，通过制备HPLC纯化反应液，从而得到3mg的2-[[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基](2-甲基丁基)氨基]乙醇。 
上述实施例中所制备的化合物的化学结构示于表43～表44中。此外，分别使用相应的原料，根据与上述制备例中相同的方法，制备了表45～表110中所示的实施例化合物。另外，这些实施例化合物的仪器分析数据示于表111～表125中。 
[表6] 
Figure G200880016865XD00851
[表7] 
[表8] 
Figure G200880016865XD00871
[表9] 
Figure G200880016865XD00881
[表10] 
[表11] 
Figure G200880016865XD00901
[表12] 
Figure G200880016865XD00911
[表13] 
Figure G200880016865XD00922
[表14] 
Figure G200880016865XD00931
  制备例编号   RA   RB   RC   RD
  154   iPr   -Br   -H   -OMe
  155   cHex   -Br   -H   -OMe
  156   tBu   -Br   -H   -OMe
  157   Ph   -Br   -H   -OMe
  158   Ph   -H   -OMe   -OMe
  159   cHex   -Br   -H   -F
  160   nPr   -Br   -H   -OMe
  制备例编号   RA   RB   RC   RD
  161   iPr   -Br   -H   Me
  162   -CH2-iPr   -Br   -H   -OMe
  610   iPr   -Br   -H   -F
  615   nPr   -Br   -H   Me
  616   nPr   -Br   -H   -F
  619   -CH2-OMe   -Br   -H   Me
  639   -CH2-Cl   -Br   -H   -F
[表15] 
Figure G200880016865XD00932
  制备例  编号   RA   RB
  163   Me   -F
  164   -F   -CH2-Br
  165   -F   -CH2-CN
[0687] [表16] 
Figure G200880016865XD00941
  制备例  编号   RA   RB   RC   RD   RE
  166   cPen   -H   -H   -H   -H
  167   cHex   -H   -Br   -H   -H
  168   cHex   -H   -H   -H   -Br
  169   cHex   -H   -H   -H   -H
  170   -CHEt2   -H   -H   -H   -H
  171   cHex   -H   -H   -Br   -H
  172   cHex   -H   -H   CN   -H
  173   cHex   -H   -H   -H   -OMe
  174   cHex   -H   -H   -F   -H
  175   cHex   -H   -H   -Cl   -H
  176   iPr   -H   -F   -H   -H
  177   4-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  178   4-CN-Ph   -H   -H   -H   -H
  179   cyclohexen-4-yl   -H   -H   -H   -H
  180   3-CF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  181   2-CF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  182   2-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  183   cHex   -H   -H   -H   -Cl
  184   cHex   -H   -OMe   -OMe   -H
  185   cHex   -H   -OMe   -H   -H
  186   cHex   -H   -H   -OMe   -H
  187   2-Cl-Ph   -H   -H   -H   -H
  188   3-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  189   3-Cl-Ph   -H   -H   -H   -H
  190   cHex   -H   -H   -H   -F
  191   cHex   -H   -F   -H   -H
  192   1-OH-cHex   -H   -H   -H   -H
  193   2-OMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  194   2-OCF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  195   cHex   -H   -H   -CONH2   -H
  196   2-CF3-5-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  197   2-OEt-Ph   -H   -H   -H   -H
  198   tBu   -H   -H   -H   -H
[0690] [表17] 
Figure G200880016865XD00951
Figure G200880016865XD00952
[表18] 
Figure G200880016865XD00961
  制备例  编号   RA   RB   RC   RD   RE
  232   2-OMe-Bn   -H   -H   -H   -H
  233   2-Me-Bn   -H   -H   -H   -H
  234   iPr   -OMe   -H   -H   -H
  235   tBu   -OMe   -H   -H   -H
  236A   2-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  237   Ph   -OMe   -H   -H   -OMe
  238   Ph   -H   -OMe   -H   -H
  241   Ph   -H   -H   Me   -H
  242   iPr   -H   -H   Me   -H
  243   cHex   -H   -H   Me   -H
  244   iPr   -H   Me   -H   -H
  245   -CH2-OMe   -H   -H   -OMe   -H
  246   Ph   -H   -H   -H   Me
  247   iPr   -H   -H   -H   Me
  248   cHex   -H   -H   -H   Me
  249   nPr   -H   -H   -F   -H
  250   Ph   -H   -H   -F   -H
  251   nPr   -H   -H   -H   Me
  252   nPr   -H   -H   -H   -OMe
  253   nPr   -H   -F   -H   -H
  254   nPr   -H   -H   -H   -F
  255   -CH2-OMe   -H   Me   -H   -H
  256   -CH2-OMe   -H   -OMe   -H   -H
  257   nPr   -H   Me   -H   -H
  258   Ph   -OMe   -H   -OMe   -H
  259   -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
  260   -CH2-OMe   -H   -H   -H   -F
  261   nPr   -OMe   -H   -H   -H
  262   -CH2-OMe   -H   -H   Me   -H
  263   nPr   -H   -H   Me   -H
  264   cHex   Me   -H   -H   -H
  265   cHex   -F   -H   -H   -H
[0696] [表19] 
Figure G200880016865XD00971
Figure G200880016865XD00972
[表20] 
  制备例编号   RA   RB   RC   RD   RE
  230*   iPr   -H   -H   -OMe   -H
  240   -CH2-OMe   -H   Et   -H   -H
  287   2-OMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  288   Ph   -H   -H   -H   -H
  289*   cHex   -H   -CMe2-OH   -H   -H
  290*   Ph   -OMe   -H   -H   -H
  653*   Ph   -H   -H   -F   -H
  660*2   -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
[表21] 
Figure G200880016865XD00982
  制备例编号   RA   RB   RC   RD   RE
  231*   iPr   -H   -H   -OMe   -H
  236*   2-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  239   -CH2-OMe   -H   Et   -H   -H
  291   2-OMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  292*   cHex   -H   -CMe2-OH   -H   -H
  293*   cHex   -H   -OMe   -H   -H
  294*   Ph   -H   -OMe   -H   -H
  295*   Ph   -OMe   -H   -H   -H
  296*   iPr   -O-CHF2   -H   -H   -H
  297*   Ph   -O-CHF2   -H   -H   -H
  644*   Ph   -CN   -H   -H   -H
  651*   Ph   -H   -H   -F   -H
  659*1   -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
[0705] [表22] 
Figure G200880016865XD00992
[表23] 
Figure G200880016865XD01001
  制备例编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  303     Ph   -H   Me   -H   -H
  304     -CHEt2   -H   -H   -H   -H
  305     cHex   -H   -H   -Br   -H
  306     iPr   -OMe   -H   -H   -Br
  307     iPr   -H   -OMe   -H   -H
  308     cHex   -H   -OH   -H   -H
  309     cHex   -H   -H   -H   -OMe
  310     cHex   -H   -H   -F   -H
  311     cHex   -H   -H   -Cl   -H
  312     2-CF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  313     cyclohexen-4-yl   -H   -H   -H   -H
  314     3-CF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  315     2-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  316     4，4-diF-cHex   -H   -H   -H   -H
  317     cHex   -H   -H   -H   -F
  318     cHex   -H   -F   -H   -H
  319     2-CF3-5-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  320     2-COCF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  321     2-OEt-Ph   -H   -H   -H   -H
  322     2-Et-Ph   -H   -H   -H   -H
  323     2-SMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  324     2-Cl-Ph   -H   -Cl   -H   -H
  325   CL   2-Cl-Ph   -H   -F   -H   -H
  326     2-OMe-5-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  327     4-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  328     3-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  329     cHex   -H   -CF3   -H   -H
  330     cHex   -H   Et   -H   -H
  331     -CH(Et)-Me   -H   -H   -H   -H
  332     cHex   -H   -OiPr   -H   -H
  333     iPr   -H   -F   -H   -H
  334     -(CH2)2-OMe   -H   -H   -H   -H
  335     -CH2-OMe   -H   -F   -H   -H
[0711] [表24] 
  制备例编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  336     cHex   -OMe   -H   -H   -Br
  337     2-F-Bn   -H   -H   -H   -H
  338     2-OMe-Bn   -H   -H   -H   -H
  339     2-Me-Bn   -H   -H   -H   -H
  340     Ph   -OMe   -H   -H   Br
  341     iPr   -H   -H   -OMe   -H
  342     -CH2-OMe   -H   Me   -H   -H
  343     Ph   -OMe   -H   -OMe   -H
  344     Ph   -H   -H   -H   -F
  345     -CH2-OMe   -H   -H   -OMe   -H
  346     iPr   -H   -H   -H   Me
  347     cHex   -H   -H   -H   Me
  348     iPr   -H   Me   -H   -H
  349     cHex   -H   -H   Me   -H
  350     iPr   -H   -H   Me   -H
  351     Ph   -H   -F   -H   -H
  352     nPr   -H   -H   -H   -OMe
  353     nPr   -H   Me   -H   -H
  354     nPr   -H   -H   -H   -F
  355     nPr   -H   -OMe   -H   -H
  356     -CH2-OMe   -H   -OMe   -H   -H
  357     -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
  358     nPr   -H   -H   Me   -H
  359     nPr   -OMe   -H   -H   -Br
  360     cHex   -F   -H   -H   -Br
  361     -CH2-OMe   -H   -H   -H   -OMe
  362   CL   Ph   -F   -H   -H   -H
  363     -CH2-OMe   -H   -H   -H   -F
  364     4-Thp   -H   -H   -H   -H
  365     2-Cl-3-Py   -H   -H   -H   -H
  366     6-Me-2-Py   -H   -H   -H   -H
  367     6-Br-2-Py   -H   -H   -H   -H
  368     6-Cl-2-Py   -H   -H   -H   -H
  369     4-Cl-2-Py   -H   -H   -H   -H
[0714] [表25] 
Figure G200880016865XD01021
  制备例编号   RA   RB   RC   RD   RE
  370   tBu   -OMe   -H   -H   -Br
  371   iPr   Me   -H   -H   -Br
  372   -CH2-OEt   -H   Me   -H   -H
  373   -CH2-iPr   -H   -OMe   -H   -H
  374   -CH2-iPr   -OMe   -H   -H   -Br
  375   -CH2-O-(CH2)2-OMe   -H   Me   -H   -H
  375A   iPr   -H   -H   -F   -H
  612   iPr   -F   -H   -H   -Br
  620   nPr   Me   -H   -H   -Br
  621   nPr   -F   -H   -H   -Br
  625   Ph   Et   -H   -H   -OMe
  626   nPr   -H   Et   -H   -H
  637   -CH2-OMe   -F   -H   -H   -Br
  643   Me   -H   Et   -H   -H
[0717] [表26] 
Figure G200880016865XD01031
  制备例编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  376   CL   iPr   -H   -H   -OMe   -H
  377     cHex   -H   -H   -H   -H
  378   CL   cHex   -H   -H   -H   -Br
  379     -CHEt2   -H   -H   -H   -H
  380   CL   cHex   -H   -H   -Br   -H
  381   CL   iPr   -OMe   -H   -H   -Br
  382   CL   cHex   -H   -H   -F   -H
  383   CL   cHex   -H   -H   -Cl   -H
  384     环己-4-基   -H   -H   -H   -H
  385     3-CF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  386     2-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  387   CL   cHex   -H   -H   -H   -OMe
  388   CL   4，4-diF-cHex   -H   -H   -H   -H
  389   CL   cHex   -H   -H   -H   -Cl
  390   CL   cHex   -H   -OMe   -H   -H
  391   CL   cHex   -H   -H   -OMe   -H
  392     3-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  393   CL   cHex   -H   -H   -H   -F
  394   CL   2-OCF3-Ph   -H   -H   -H   -H
  395     2-CF3-5-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  396   CL   2-OEt-Ph   -H   -H   -H   -H
  397   CL   2-Et-Ph   -H   -H   -H   -H
  398     2-SMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  399   CL   2-OMe-5-F-Ph   -H   -H   -H   -H
  400     4-Thp   -H   -H   -H   -H
  401   CL   2-Cl-Ph   -H   -Cl   -H   -H
  402   CL   2-Cl-Ph   -H   -F   -H   -H
  403     4-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  404   CL   cHex   -H   CN   -H   -H
  405     3-CF3-Bn   -H   -H   -H   -H
  406   CL   cHex   -H   -CF3   -H   -H
  407   CL   cHex   -H   -CH2NHCO-iPr   -H   -H
  408   CL   -CH(Et)-Me   -H   -H   -H   -H
[0720] [表27] 
  制备例  编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  409   CL   iPr   -H   -OMe   -H   -H
  500   CL   iPr   -H   -F   -H   -H
  501     -(CH2)2-OMe   -H   -H   -H   -H
  502     -CH2-OMe   -H   -F   -H   -H
  503   CL   cHex   -OMe   -H   -H   -Br
  504   CL   cHex   -OMe   -H   -H   -H
  505     -CH2-OMe   -H   Et   -H   -H
  506   CL   2-F-Bn   -H   -H   -H   -H
  507     2-OMe-Bn   -H   -H   -H   -H
  508     2-Me-Bn   -H   -H   -H   -H
  509   CL   tBu   -OMe   -H   -H   -Br
  510   CL   tBu   -OMe   -H   -H   -H
  514   CL   Ph   -H   -H   -H   -F
  515   CL   Ph   -H   -H   -H   Me
  516   CL   iPr   -H   -H   -H   Me
  517   CL   cHex   -H   -H   -H   Me
  518     -CH2-OMe   -H   -H   -OMe   -H
  519     nPr   -H   -H   -F   -H
  520   CL   iPr   -H   Me   -H   -H
  521   CL   Ph   -H   Me   -H   -H
  522   CL   iPr   -H   -H   Me   -H
  523   CL   Ph   -H   -F   -H   -H
  524   CL   nPr   -H   -H   -H   Me
  525   CL   nPr   -H   Me   -H   -H
  526   CL   nPr   -H   -H   -H   -F
  527   CL   nPr   -H   -OMe   -H   -H
  528   CL   -CH2-OMe   -H   Me   -H   -H
  529     nPr   -H   -H   Me   -H
  530   CL   cHex   -F   -H   -H   -Br
[0723] [表28] 
Figure G200880016865XD01051
  制备例  编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  531   BR   cHex   -F   -H   -H   -H
  532   CL   cHex   Me   -H   -H   -H
  533   CL   -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
  534   CL   Ph   Me   -H   -H   -H
  535   CL   Ph   -F   -H   -H   -H
  536   CL   3，3-diF-cHex   -H   -H   -H   -H
  537   CL   2-Cl-3-Py   -H   -H   -H   -H
  538     6-Me-2-Py   -H   -H   -H   -H
  539     6-Br-2-Py   -H   -H   -H   -H
  540     6-Cl-2-Py   -H   -H   -H   -H
  541   CL   4-Cl-2-Py   -H   -H   -H   -H
  542     iPr   Me   -H   -H   -Br
  543     -CH2-OEt   -H   Me   -H   -H
  544     -CH2-iPr   -H   -OMe   -H   -H
  545     -CH2-iPr   -OMe   -H   -H   -Br
  545A   OX   cPen   -H   -H   -H   -H
  546     -CH2-iPr   -OMe   -H   -H   -H
  546A   CL   iPr   -H   -H   -F   -H
  547     -CH2-O-(CH2)2-OMe   -H   Me   -H   -H
  613   CL   iPr   -F   -H   -H   -Br
  622   CL   nPr   Me   -H   -H   -Br
  627     nPr   -H   Et   -H   -H
  631   CL   Me   -H   Et   -H   -H
  634     Ph   Et   -H   -H   -H
  640   CL   -CH2-O-(CH2)3-OMe   -H   Et   -H   -H
  647     -CH2-O-(CH2)2-OMe   -H   Et   -H   -H
  649   CL   Ph   Et   -H   -H   -OMe
  654     -CH2-OMe   -F   -H   -H   -Br
[0726] [表29] 
Figure G200880016865XD01061
  制备例  编号   RA   RB   RC   RD   RE
  548   cHex   -H   -H   -Br   -H
  549   cHex   -H   -H   -F   -H
  550   cHex   -H   -H   -Cl   -H
  551   cHex   -H   -H   -H   -F
  552   cHex   -H   -F   -H   -H
  553   cHex   -H   -CF3   -H   -H
  554   cHex   -H   Et   -H   -H
  555   -(CH2)2-OMe   -H   -H   -H   -H
  556   -CH2-OMe   -H   -F   -H   -H
  557   2-F-Bn   -H   -H   -H   -H
  558   2-OMe-Bn   -H   -H   -H   -H
  559   2-Me-Bn   -H   -H   -H   -H
  560   -CH2-Cl   -H   Et   -H   -H
  561   iPr   -H   -H   -H   Me
  562   cHex   -H   -H   -H   Me
  563   Ph   -H   -H   -H   -F
  564   cHex   -F   -H   -H   -Br
  565   -CH2-iPr   -H   -OMe   -H   H
  611   iPr   -F   -H   -H   -Br
  617   nPr   Me   -H   -H   -Br
  618   nPr   -F   -H   -H   -Br
  623   Ph   Et   -H   -H   -OMe
  636   -CH2-Cl   -F   -H   -H   -Br
  642   Me   -H   Et   -H   -H
[0729] [表30] 
Figure G200880016865XD01071
  制备例编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  566   TQ   -2-OMe-Ph   -H   -H   -H   -H
  567*   T2   Ph   -OMe   -H   -H   -Br
  568*   CL   Ph   -OMe   -H   -H   -H
  570*   T2   iPr   -OMe   -H   -H   -Br
  571*   CL   iPr   -OMe   -H   -H   -H
  645*   CL   Ph   -CN   -H   -H   -H
  650*   T2   Ph   -H   -H   -F   -H
[表31] 
Figure G200880016865XD01072
  制备例编号   盐   RA   RB   RC   RD   RE
  513   TY   -CH2-OMe   -H   Et   -H   -H
  547A*   ML   iPr   -H   -H   -OMe   -H
  572*   T1   cHex   -H   -H   -H   -H
  575*   T1   cHex   -H   -Br   -H   -H
  576*   T1   Ph   -OMe   -H   -H   -Br
  577*   CL   Ph   -OMe   -H   -H   -H
  652*   T1   Ph   -H   -H   -F   -H
  658*2     -CH2-OMe   -H   -H   -H   Me
[0735] [表32] 
Figure G200880016865XD01081
Figure G200880016865XD01082
[表33] 
Figure G200880016865XD01083
Figure G200880016865XD01084
[表34] 
Figure G200880016865XD01091
Figure G200880016865XD01092
[表35] 
Figure G200880016865XD01101
[表36] 
  制备  例编  号   物理化学数  据
  1   FAB：477
  2   FAB：511
  3   ES：493
  4   CI：292
  5   FAB：326
  6   AP1：285.87
  7   FAB：270
  8   FAB：433
  9   FAB：343
  10   APN：411
  11   FAB：373
  12   ES：313
  13   ES：273
  14   FAB：467
  15   ES：362
  16   ES：286
  17   ES：376
  18   AP1：269.96
  19   CI：230
  20   FAB：206
  21   ES：216
  22   ES：240
  23   AP：278
  24   FAB：320
  25   FAB：248
  26   FAB：248
  27   FAB：244
  28   ES：226
  29   FAB：250
  30   AP：230
  31   FAB：188
  制备  例编  号   物理化学数据
  32   CI：284
  33   FAB：266
  34   FAB：268
  35   FAB：276
  36   ESNa：374
  37   ES：418
  38   ES：285
  39   ES：241
  40   FAB：363
  41   EI：238
  42   FAB：256
  43   ES：334
  44   FAB：350
  45   FAB：206
  46   FAB：214
  47   EI1：209
  48   CI：236
  49   FAB：222
  50   FAB：228
  51   FA1：355.98
  52   FAB：234.13
  53   ES：142
  54   ES：183
  55   ES：206
  56   ES：297
  57   ES：283
  58   NMR(CDCl3)：1.28(3  H，t，J＝7Hz)，2.73-2.95  (3H，m)，3.45(1H，m)，3.  80(1H，d，J＝13.4Hz)，3.  87(1H，d，J＝13.4Hz)，4.  16-4.24(2H，m)，4.52(1  H，s)，7.11-7.39(9H，s).
  59   ES：346.05
  60   FAB：391
  61   ES：284
  62   CI：206
  制备  例编  号   物理化学数据
  63   ESNa：372
  64   ES：258
  65   FAB：313
  66   ES：205
  67   FAB：270.98
  68   N/D
  69   ES：366.4
  70   FAB：359
  71   FAN：385
  72   N/D
  73   FAB：413
  74   FA1：331
  75   FAB：388
  76   FAB：410
  77   ESNa：314
  78   ES：242
  79   ES2：277
  80   ES：160
  81   ES1：294
  82   ES：292
  83   ES：207
  84   N/D
  85   FAB：458
  86   CI：348
  87   FAB：338
  88   AP：248.00
  89   ES：357
  90   ES：330.13
  91   ES：192.18
[0750] [表37] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  101   34   ES：270
  102   34   AP：234
  103   34   ES：310，312
  104   33   FAB：262
  105   34   ES：266，268
  106   34   ES：250
  107   33   ES：294
  108   33   ES：244
  109   33   ES：294
  110   33   FAB：230.16
  111   33   ES：244
  112   33   FAB：262
  113   33   FAB：266
  114   33   FAB：246
  115   33   FAB：250
  116   33   FAB：250
  117   33   ES：312
  118   34   ES：310
  119   34   ES：254
  120   34   ES：261
  121   34   ES：308
  122   33   FAB：246
  123   33   FAB：300
  124   33   FAB：210
  125   34   ES：208
  126   33   ES：212.0
  127   33   ES：212
  128   33   ES：222.18
  129   34   ES：254
  130   33   ES：226
  131   33   ES：206.19
  132   33   ES：210.08
  133   33   ES：212.11
  134   33   AP：208.00
  135   33   ES：208.1
  136   33   AP：210.06
  137   33   ES：206.18
  138   33   EI1：204
  139   33   ES：244
  140   33   FAB：240
  141   33   FAB：206
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  142   33   FAB：246
  143   33   FAB：206
  144   33   ES：206.97
  145   33   ES：208.17
  146   34   FAB：268
  147   34   ES：241
  148   34   ES：305
  149   34   ES：261
  150   34   ES：261
  151   34   AP：246
  152   34   ES：222
  153   34   CI：252
  153A   33   FAB：210
  154   33   FAB：302
  155   33   FAB：340
  156   33   FAB：314
  157   33   FAB：334
  158   33   ES：286.79
  159   33   FAB：328
  160   33   CI1：300
  161   33   CI：284
  162   34   CI1：314
  163   48   EIN：213
  164   48   EIBr：213
  165   48   EI1：239
  166   4   FAB：278
  167   4   ES：372
  168   4   ES：371
  169   4   FAB：292.1
  170   4   ES：280
  171   4   ES：370，372
  172   4   ES：317
  173   4   FAB：322
  174   4   ES：310
  175   4   AP：326，328
  176   4   FAB：270
  177   4   ES：304
  178   4   ES：311
  179   4   FA2：291.93
  180   4   ES：354
[0753] [表38] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  181   4   ES：354
  182   4   ES：304
  183   4   ES1：326
  184   4   FAB：352.07
  185   4   FAB：322
  186   4   FA1：322
  187   4   ES：322
  188   4   ES：304
  189   4   ES：320
  190   4   FAB：310
  191   4   ES：310
  192   4   FAB：308
  193   4   ES：316
  194   4   ES：370
  195   Syn：14   N/D
  196   4   ES：372
  197   4   ES：330
  198   4   FAB：266
  199   4   FAB：252
  200   4   ES：314
  201   4   ES：332
  202   4   ES：334
  203   4   FAB：336.07
  204   4   ES：368
  205   4   FAB：354
  206   4   FAB：338
  207   4   FAB：306
  208   4   ES：368
  209   4   FAB：360
  210   4   FAB：300.02
  211   60   FAB：320
  212   4   FAB：391
  213   4   FAB：282
  214   4   FAB：264
  215   4   ES：276
  216   4   FAB：266
  217   40   FAB：372
  218   40   FAB：386
  219   4   ES：268
  220   4   EI1：311
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  221   4   CI：282
  222   4   FAB：296
  223   4   FAB：270
  224   4   ES：272
  225   4   ES：282
  226   4   ES：282
  227   4   ES：318
  228   4   FAB：322
  229   4   FAB：402
  230   4   FAB：282
  231   4   CI：282
  232   4   ES：330
  233   4   ES：314
  234   4   FAB：282
  235   4   FAB：296
  236   4   ES：368
  236A   4   ES：368.08
  237   4   FAB：346.11
  238   4   FAB：316.02
  239   4   ES：282
  240   4   ES：282
  241   4   FAB：300
  242   4   FAB：266
  243   4   ES：306
  244   4   FAB：266
  245   4   ES：284.08
  246   4   FAB：300
  247   4   FAB：266
  248   4   FAB：306
  249   4   ES：270.03
  250   4   ES：304
  251   4   FAB：266
  252   4   FAB：282
  253   60   ES2：271.70
  254   4   CI：270
  255   4   FAB：268
  256   60   FAB：284
  257   4   FAB：266
  258   4   ES2：347.82
  259   4   CI：268
[0756] [表39] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  260   60   ESNa：294
  261   4   CI：282
  262   4   ES2：269.73
  263   4   ES1：265.98
  264   4   CI：306
  265   4   CI：310
  266   4   CI：300
  267   4   CI：304
  268   4   ES：282.07
  269   4   ES：316
  270   4   FAB：328
  271   4   FAB：328
  272   4   FAB：294
  273   4   ES：321
  274   4   ES：321
  275   4   ES：365
  276   4   ES：301
  277   4   ES：321
  278   4   ES：287
  279   4   FAB：00
  280   4   FAB：346
  281   4   CI：282
  282   4   ES：296
  283   4   CI：296
  284   60   CI：312
  285   4   AP：306
  286   4   FAB：344
  287   4   ES：316
  288   4   FAB：286.35
  289   44   ESNa：372
  290   4   EI1：315
  291   4   ES：316
  292   44   CI：350
  293   4   EI：321
  294   4   FAB：316
  295   4   FAB：316
  296   4   ES：318
  297   4   ES：352
  298   4   FAB：306
  299   4   FAB：320.0
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  300   4   FAB：306.06
  301   4   FAB：310.12
  302   4   FAB：238
  303   27   CI：222
  304   28   ES：202
  305   25   ES：292，294
  306   27   FAB：282
  307   26   EIN：202
  308   26   FAB：230
  309   27   FAB：244
  310   25   ES：232
  311   25   ES：248
  312   27   ES：276
  313   27   FA2：213.28
  314   27   ES：276
  315   27   ES：226
  316   27   FAB：250
  317   25   ES：232
  318   25   FAB：232
  319   28   ES：294
  320   27   ES：292
  321   27   ES：252
  322   27   ES：236
  323   27   ES：254
  324   26   FAB：276
  325   26   ES：260
  326   27   ES：256
  327   29   ES：290
  328   29   ES：291
  329   25   FAB：282
  330   25   FAB：242
  331   28   EIN：186
  332   27   FAB：272
  333   27   FAB：192
  334   25   ES：190
  335   25   ES：194.22(M+H)
  336   27   FAB：322
  337   25   ES：241
  338   25   ES：252
  339   25   ES：236
[0759] [表40] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  340   27   FAB：318
  341   27   EIN：202
  342   31   CI：190
  343   31   ES2：269.20
  344   25   ES：226
  345   31   ES：206.23
  346   25   FAB：188
  347   25   FAB：228
  348   27   CI：188
  349   26   CI：228
  350   27   CI：188
  351   26   ES：226
  352   31   FAB：204
  353   31   FAB：188
  354   31   FAB：192
  355   29   FAB：204
  356   29   CI：206
  357   31   CI：190
  358   31   AP：188.15
  359   31   CI1：282
  360   25   EI1：311
  361   29   ES：206
  362   49   EIN：224
  363   31   CIN：192
  364   29   AP：216
  365   28   ES：245
  366   28   ES：223
  367   28   ES：287
  368   28   ES：243
  369   28   ES：243
  370   27   FAB：296
  371   27   EI1：265
  372   31   ES：204
  373   26   ES：218
  374   31   CI1：296
  375   31   CI：234
  375A   27   FAB：192
  376   18   FAB：206
  377   18   FA2：217.3
  378   18   ES：294，296
  379   18   ES：204
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  380   18   ES：296
  381   18   FAB：284
  382   18   ES：234
  383   18   ES：250
  384   18   AP：214.08
  385   18   ES：278
  386   18   ES：228
  387   18   FAB：246
  388   18   FAB：252
  389   18   ES：250
  390   18   FAB：246
  391   18   FAB：246
  392   18   ES：228
  393   18   FAB：243
  394   18   AP：294
  395   23   ES：296
  396   18   ES：254
  397   18   ES：238
  398   18   ES：256
  399   18   ES：258
  400   18   AP：218
  401   18   FAB：278
  402   18   FAB：262
  403   18   ES：292
  404   18   FAB：241
  405   18   ES：292
  406   18   FAB：284
  407   39   FAB：315
  408   18   ES：190
  409   18   FAB：206
  500   18   FAB：194
  501   18   ES：192
  502   18   ES：197
  503   18   FAB：324
  504   45   FAB：246
  505   18   ES：206
  506   18   ES：242
  507   18   ES：254
  508   18   ES：238
  509   18   FAB：298
[0762] [表41] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  510   45   FAB：220
  513   83   ES：206
  514   18   ES：228
  515   18   FAB：224
  516   18   FAB：190
  517   18   FAB：230
  518   18   ES：208.15
  519   18   ES2：195.05
  520   18   CI：190
  521   18   CI：224
  522   18   CI：190
  523   18   ES：228
  524   18   FAB：190
  525   18   FAB：190
  526   18   FAB：194
  527   18   FAB：206
  528   18   CI：192
  529   18   AP：190.19
  530   18   FAB：312
  531   45   FAB：234
  532   18   FAB：230
  533   18   ES：192
  534   18   ES：224
  535   18   CI：228
  536   18   FAB：252
  537   18   ES：245
  538   18   ES：225
  539   18   ES：289
  540   18   ES：245
  541   18   ES：245
  542   18   CI：268
  543   18   ES：206
  544   18   ES：220
  545   18   CI1：298
  546   45   ES：220
  547   60   CI：312
  548   24   ES：364，366
  549   24   ES：304
  550   24   ES：320
  551   24   FAB：304
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数据
  552   24   FAB：304
  553   24   FAB：354
  554   24   FAB：314
  555   25   ESNa：284
  556   24   ES：266
  557   24   ES：312
  558   24   ES：324
  559   24   ES：308
  560   24   ES：280
  561   24   FAB：260
  562   24   FAB：300
  563   24   ES：298
  564   24   FAB：382
  565   26   N/D
  566   22   ES：240
  567   81   EI1：317
  568   45   CI：240
  570   81   ES：286
  571   45   ES：206
  572   21   ES：216
  575   81   FAB：294
  576   81   EI1：317
  577   45   CI：240
  578   10   ES：413
  579   12   ES：313
  580   10   ES：427
  581   Syn：1   ES：442
  582   12   ES：327
  583   Syn：10   ES：342
  584   37   FAB：341
  585   75   FAB：396
  586   7   FAB：294.01
  587   7   FAB：264.01
  588   7   FAB：264.03
  589   Syn：1   ES：331
  590   Syn：1   N/D
  591   Syn：1   ES：313
  592   Syn：1   FAB：369
  593   Syn：1   FAB：317
  594   Syn：1   ES：381
[0765] [表42] 
  制备例  编号   Rsyn   物理化学数  据
  595   2   ES：501
  596   14   FAB：528
  597   2   FAN：541
  598   1   FAB：507
  599   Syn：1   FAB：411
  600   2   ES：526
  601   Syn：1   FAB：475
  602   Syn：10   N/D
  603   Syn：1   FAB：360
  604   Syn：1   FAB：437
  605   33   FA2：261.2
  606   27   FA2：243.5
  607   18   FA2：245.4
  608   80   AP：106.0
  609   33   ES：255.99
  610   33   CI：288
  611   24   CI：344
  612   25   ES：270
  613   18   ES：272
  614   4   CI：350
  615   33   CI：284
  616   33   CI：288
  617   24   FAB：338
  618   24   FAB：342
  619   33   CI：286
  620   25   EIN：264
  621   25   EIN：268
  622   18   ES：268
  623   24   ES：338
  624   33   AP：220.03
  625   25   CI：266
  626   84   AP：202.06
  627   18   AP：204.00
  628   40   EI1：313
  629   4   CI：252
  630   7   CI：230
  631   18   ES：176
  632   7   EI1：215
  633   4   CI：238
  634   40   EI1：237
  制备  例编  号   Rsyn   物理化学数  据
  635   4   CI：344
  636   24   FAB：350
  637   66   N/D
  638   4   CI：350
  639   33   ES：296
  640   88   CI：264
  641   33   EI：192
  642   24   ES：246
  643   25   EI1：173
  644   40   FAB：311
  645   40   ES：235
  646   7   CI：260
  647   18   ES：250.25
  648   4   ES：326
  649   18   ES：268
  650   21   FAB：228
  651   4   CI：304
  652   21   FAB：228
  653   4   FAB：304
  654   18   CI：274
  655   4   CI：340
  656   4   CI：352
  657   90   ES：330.14
  658   91   ES：192.13
  659   4   ES：268.09
  660   4   ES：268.09
  661   34   ES：274
  662   34   ES：308
[0768] [表43] 
[表44] 
Figure G200880016865XD01191
[表45] 
Figure G200880016865XD01201
[表46] 
Figure G200880016865XD01211
[表47] 
Figure G200880016865XD01221
[表48] 
Figure G200880016865XD01231
[表49] 
Figure G200880016865XD01241
[表50] 
Figure G200880016865XD01251
[表51] 
[表52] 
Figure G200880016865XD01271
[表53] 
Figure G200880016865XD01281
[表54] 
Figure G200880016865XD01291
[表55] 
[表56] 
Figure G200880016865XD01311
[表57] 
Figure G200880016865XD01321
[表58] 
Figure G200880016865XD01331
[表59] 
Figure G200880016865XD01341
[表60] 
Figure G200880016865XD01351
[表61] 
[表62] 
[表63] 
Figure G200880016865XD01381
[表64] 
Figure G200880016865XD01391
[表65] 
Figure G200880016865XD01401
[表66] 
[表67] 
Figure G200880016865XD01421
[表68] 
Figure G200880016865XD01431
[表69] 
[表70] 
Figure G200880016865XD01451
[表71] 
[表72] 
Figure G200880016865XD01471
[表73] 
Figure G200880016865XD01481
[表74] 
Figure G200880016865XD01491
[表75] 
[表76] 
[表77] 
Figure G200880016865XD01521
[表78] 
Figure G200880016865XD01531
[表79] 
Figure G200880016865XD01541
[表80] 
Figure G200880016865XD01551
[表81] 
Figure G200880016865XD01561
[表82] 
Figure G200880016865XD01571
[表83] 
Figure G200880016865XD01581
[表84] 
Figure G200880016865XD01591
[表85] 
Figure G200880016865XD01601
[表86] 
Figure G200880016865XD01611
[表87] 
Figure G200880016865XD01621
[表88] 
Figure G200880016865XD01631
[表89] 
Figure G200880016865XD01641
[表90] 
Figure G200880016865XD01651
[表91] 
Figure G200880016865XD01661
[表92] 
Figure G200880016865XD01671
[表93] 
Figure G200880016865XD01681
[表94] 
Figure G200880016865XD01691
[表95] 
[表96] 
Figure G200880016865XD01711
[表97] 
Figure G200880016865XD01721
[表98] 
[表99] 
Figure G200880016865XD01741
[表100] 
Figure G200880016865XD01751
[表101] 
Figure G200880016865XD01761
[表102] 
Figure G200880016865XD01771
[表103] 
Figure G200880016865XD01781
[表104] 
Figure G200880016865XD01791
[表105] 
Figure G200880016865XD01801
[表106] 
[表107] 
Figure G200880016865XD01821
[表108] 
[表109] 
Figure G200880016865XD01841
[表110] 
Figure G200880016865XD01851
[表111] 
  实施例  编号   物理化学  数据
  1   FAB：385
  2   FAB：399
  3   FAB：389
  4   FAB：415
  5   FAB：413
  6   ES：359
  实施例  编号   物理化学  数据
  7   FAB：399
  8   FAB：429
  9   FAB：415
  10   FAB：401
  11   FAB：428
  12   FAB：361
  实施例  编号   物理化学  数据
  13   FAB：431
  14   FAB：426
  15   FAB：399
  16   ES：413
  17   ES：401
[0908] [表112] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  101   1   FAB：385
  102   1   FAB：385
  103   1   FAB：385
  104   1   FAB：385
  105   1   FAB：423
  106   1   FAB：371
  107   1   FAB：393
  108   1   FAB：393
  109   1   FAB：407
  110   1   FAB：407
  111   1   FAB：465
  112   1   FAB：410
  113   1   FAB：403
  114   1   FAB：469
  115   1   FAB：469
  116   1   FAB：419
  117   1   FAB：423
  118   1   FAB：423
  119   1   FAB：449
  120   1   FAB：371
  121   7   FAB：425
  122   1   FAB：425
  123   1   FAB：441
  124   1   FAB：373
  125   1   FAB：373
  126   1   FAB：443
  127   1   FAB：373
  128   7   FAB：425
  129   5   FAB：399
  130   7   FAB：399
  131   1   FAB：385
  132   1   FAB：371
  133   1   FAB：331
  134   1   FAB：331
  135   1   FAB：334
  136   1   FAB：347
  137   1   FAB：343
  138   7   FAB：425
  139   7   FAB：443
  140   1   FAB：387
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  141   7   FAB：439
  143   1   FAB：317.2
  144   1   FAB：359
  145   1   FAB：345
  146   1   FAB：361
  147   1   FAB：345
  148   1   FAB：399
  149   2   FAB：345
  150   1   FAB：415
  151   1   FAB：400.5
  152   1   FAB：345
  153   1   FAB：331
  154   1   FAB：413.3
  155   1   FAB：359.3
  156   7   FAB：447
  157   1   FAB：361
  158   1   FAB：423
  159   1   FAB：397
  160   1   FAB：343
  161   1   FAB：373
  162   7   FAB：455
  163   1   FAB：404
  164   1   FAB：350
  165   1   FAB：447
  166   1   FAB：393
  167   1   FAB：447
  168   1   FAB：383.0
  169   1   FAB：329.1
  170   7   ES：401
  171   1   FAB：423
  172   1   FAB：343
  173   1   FAB：397
  174   1   FAB：393
  175   1   FAB：373
  176   1   FAB：409
  177   1   FAB：439
  178   1   FAB：365
  179   1   FAB：395
  180   1   FAB：439
[0911] [表113] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  181   1   FAB：409
  182   1   FAB：411
  183   1   FAB：439
  184   1   FAB：415
  185   1   FAB：391
  186   1   FAB：419
  187   1   FAB：365
  188   1   FAB：395
  189   1   FAB：419
  190   1   FAB：361
  191   1   FAB：391
  192   1   FAB：415
  193   1   FAB：365
  194   1   FAB：395
  195   1   FAB：391
  196   1   FAB：421
  197   1   FAB：367
  198   1   FAB：397
  199   1   FAB：345.2
  200   1   FAB：445.2
  201   1   FAB：391.2
  202   1   FAB：371.2
  203   1   FAB：361
  204   1   FAB：387
  205   1   FAB：413
  206   1   FAB：359
  207   1   FAB：389
  209   1   FAB：399.2
  210   1   FAB：317.1
  212   1   FAB：397
  213   1   FAB：361
  214   1   FAB：415
  215   1   FAB：349
  216   1   FAB：379
  217   1   FAB：403
  218   1   FAB：349
  219   1   FA1：378
  220   1   FAB：413
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  221   1   FAB：359
  222   1   FAB：373
  223   1   ES：389
  224   1   ES：373
  225   1   FAB：347
  226   1   FAB：319
  227   1   ES：349
  228   1   FAB：349
  229   1   FAB：379
  230   1   FAB：403
  231   1   FAB：380
  232   1   FAB：404
  233   1   FAB：458
  234   1   FAB：360
  235   1   FAB：414
  236   1   FAB：409
  237   1   FAB：439
  238   1   FAB：355
  239   1   FAB：385
  240   1   FAB：411
  241   1   FAB：441
  242   1   ES：369
  243   1   FAB：399
  244   1   FAB：414
  245   1   FAB：360
  246   1   FAB：353
  247   1   FAB：383
  249   1   FAB：386
  250   1   FAB：356
  252   1   FAB：371
  253   1   ES：401
  254   1   FAB：373
  255   1   FAB：403
  256   1   FAB：359
  257   1   FAB：305
  258   1   FAB：335
  259   1   FAB：345
  260   1   FAB：291
[0914] [表114] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学数据
  261   1   FAB：321
  262   1   FAB：403.3
  263   1   FAB：375.2
  264   1   FAB：387
  265   1   FAB：333
  266   1   FAB：363
  267   10   FAB：374
  268   10   N/D
  269   10   FAB：404
  270   1   FAB：416
  271   1   FAB：356
  272   1   FAB：386
  273   1   FAB：345
  274   1   FAB：375
  275   1   FAB：407
  276   1   FAB：437
  277   1   FAB：414
  278   1   FAB：349.14
  279   1   FAB：437
  280   1   FAB：405.2
  281   1   FAB：430
  282   1   FAB：399
  283   1   FAB：429
  284   1   FAB：447
  285   1   ES：393
  286   1   FAB：423
  287   1   FAB：431
  288   1   FAB：377
  289   1   FAB：407
  290   1   FAB：355.24
  291   1   FAB：411.22
  292   1   ES：359
  293   1   ES：389
  294   1   FAB：402
  295   1   ES：379
  296   1   ES：325
  297   1   ES：355
  298   1   FAB：371
  299   1   FAB：317
  300   1   FAB：347
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学数据
  301   1   FAB：383
  302   1   FAB：456
  303   1   FAB：430
  304   1   FAB：407
  305   1   FAB：437
  306   1   FAB：385
  307   1   FAB：385
  308   1   FAB：389
  309   1   FAB：373
  310   1   FAB：399.2
  311   1   FAB：355
  312   1   FAB：417
  313   1   FAB：399
  314   1   FAB：345
  315   1   FAB：375
  316   1   FAB：363
  317   1   FAB：309
  318   1   FAB：339
  319   1   FAB：375
  320   1   FAB：321
  321   1   FAB：351
  322   1   FAB：357
  323   1   FAB：303
  324   1   FAB：333
  325   1   FAB：409
  326   1   FAB：413
  327   2   ES：369
  328   1   ES：417
  329   1   FAB：255
  330   1   FAB：381
  331   1   FAB：381
  332   2   FAB：355.1
  333   2   FAB：411.2
  334   2   FAB：381.2
  335   2   FAB：381.3
  336   2   FAB：325.2
  337   1   FAB：355
  338   1   FAB：381.31
  339   9   FAB：445
  340   1   FAB：373
[0917] [表115] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  341   1   FAB：359
  342   1   FAB：305
  343   1   FAB：335
  344   1   FAB：317
  345   1   FAB：263
  346   1   FAB：347
  347   1   FAB：411
  348   1   FAB：425
  349   1   FAB：355
  350   2   FAB：339.1
  351   2   FAB：367.2
  352   1   FAB：415
  353   9   FAB：431
  354   1   ES：385
  355   1   FAB：311.2
  356   1   FAB：325.2
  357   1   FAB：367.2
  358   1   FAB：399
  359   1   FAB：359
  360   1   FAB：413
  361   1   FAB：373
  362   1   FAB：367
  363   1   FAB：405
  364   1   FAB：351
  365   1   FAB：335
  366   2   FAB：325.2
  367   1   FAB：363
  368   1   FAB：309
  369   1   FAB：353
  370   1   FAB：421
  371   14   FAB：402
  372   1   FAB：349
  373   1   FAB：385
  374   2   FAB：339.4
  375   2   FAB：339.28
  376   2   FAB：367.2
  377   2   FAB：381.2
  378   2   FAB：381.3
  379   1   FAB：377
  380   1   FAB：363
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  381   1   FAB：365
  382   1   FAB：389
  383   1   FAB：417
  384   1   FAB：377
  385   1   FAB：381
  386   1   FAB：365
  387   1   FAB：417
  388   1   FAB：349
  389   1   FAB：347
  390   1   FAB：375
  391   1   FAB：339.3
  392   1   ES：339.3
  393   1   ES：339.3
  394   1   ES：339.3
  395   1   FAB：427
  396   1   FAB：375
  397   1   ES：347
  398   1   ES：355.4
  399   1   ES：355.3
  400   1   ES：357
  401   1   ES：383
  402   1   FAB：375
  403   1   FAB：321
  404   1   FAB：495
  405   1   FAB：441
  406   1   FAB：415
  407   1   FAB：361
  408   1   FAB：415
  409   1   FAB：375
  410   1   ES：395
  411   1   FAB：369
  412   1   FAB：389
  413   1   FAB：331
  414   1   FAB：375
  415   1   ES：375
  416   1   FAB：429
  417   1   FAB：401
  418   1   FAB：443
  419   1   FAB：415
  420   1   FAB：353
[0920] [表116] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  421   1   FAB：401
  422   1   FAB：387
  423   1   FAB：401
  424   1   FAB：455
  425   1   FAB：407.2
  426   1   FAB：407.2
  427   1   FAB：375
  428   1   FAB：321
  429   1   FAB：389
  430   1   FAB：335
  431   1   FAB：429
  432   1   FAB：401
  433   1   FAB：407
  434   1   FAB：427
  435   1   FAB：355
  436   1   FAB：375
  437   1   FAB：355
  438   1   ES：361
  439   1   FAB：375
  440   1   FAB：385.4
  441   1   FAB：411
  442   1   FAB：357
  443   1   FAB：385.3
  444   1   FAB：391
  445   1   ES：355
  446   1   ES：355
  447   1   FAB：339
  448   1   FAB：355
  449   1   FAB：359
  450   1   ES：305
  451   1   FAB：345
  452   1   FAB：359
  453   14   FAB：339
  454   14   FAB：343
  455   14   FAB：355
  456   1   ES：343
  457   14   FAB：343
  458   1   ES：377.86
  459   1   FAB：377.2
  460   1   ES：363.81
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  461   1   FAB：363.2
  462   1   FAB：345
  463   1   FAB：359
  464   1   FAB：339
  465   1   FAB：409
  466   1   FAB：359
  467   1   FAB：375
  468   1   ES：364.31
  469   1   FAB：363.2
  470   1   FAB：359
  471   1   FAB：377
  472   1   FAB：375
  473   1   FAB：361
  474   1   FAB：361
  475   1   ES：377
  476   1   ES：363
  477   1   FAB：385.4
  478   1   ES：365
  479   1   ES：375
  480   1   ES：377
  481   1   ES：403
  482   1   ES：349
  483   1   ES：345
  484   1   ES：397
  485   1   ES：343
  486   1   ES：393
  487   1   ES：339
  488   1   ES：399
  489   1   ES：362.13
  490   1   FAB：361.3
  491   1   ES：360.29
  492   1   FAB：359.3
  493   1   FAB：355
  494   1   AP：375.08
  495   1   FAB：375.2
  496   1   ES：367.3
  497   1   FAB：326
  498   1   FAB：432
  499   1   ES：448
  500   1   FAB：393
[0923] [表117] 
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  501   1   ES：389
  502   14   ES：409
  503   1   ES：409
  504   1   ES：375
  505   1   ES：389
  506   1   ES：321
  507   1   ES：335
  508   1   ES：415
  509   1   ES：409
  510   1   ES：405
  511   16   ES：407
  512   16   ES：399
  513   16   ES：413
  514   16   ES：423
  515   17   ES：331
  516   17   ES：387
  517   17   ES387
  518   17   ES：464
  519   17   ES：435
  520   17   ES：435
  521   17   ES：401
  522   17   ES：421
  523   17   ES：481
  524   17   ES：387
  525   17   ES：407
  526   17   ES：421
  527   16   ES：419
  528   17   ES：371
  529   17   ES：371
  530   17   ES：371
  531   17   ES：385
  532   17   ES：399
  533   17   ES：399
  534   17   ES：399
  535   17   ES：371
  536   17   ES：385
  537   6   ES：363
  538   6   ES：359
  539   6   ES：363
  540   1   FAB：407
  541   1   FAB：345
  实施例  编号   实施例的  制备方法   物理化学  数据
  542   2   FAB：359
  543   1   ES：353
  544   2   FAB：345
  545   1   FAB：331
  546   1   APCI：319.08
  547   1   ES：374.08
  548   6   ES：361
  549   1   ES：357
  550   1   ES：433
  551   6   ES：365
  552   1   ES：350
  553   1   ES：404
  554   1   ES：389
  555   1   FAB：419.3
  556   1   FAB：365.2
  557   1   ES：343
  558   1   ES：343
  559   1   ES：405
  560   1   ES：357
  561   1   ES：361.3
  562   1   ES：361.3
  563   1   ES：437
  564   1   ES：439
  565   1   ES：443
  566   1   ES：441
  567   1   ES：441
  568   1   ES：385.3
  569   1   ES：385.2
  570   1   ES：385.3
  571   1   ES：385.3
  572   1   ES：385.3
  573   1   ES：375.3
  574   1   FAB：375.2
  575   1   FAB：355
  576   1   ES：375.2
  577   1   ES：375.2
  578   1   ES：375.2
  579   1   ES：375.2
[0926] [表118] 
  实施例  编号   物理化学数据
  14   NMR：0.29-0.42(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.88-4.41(8H，m)，6.24 and 6.49(1H，s)，7.20-   7.74(6H，m)，8.43 and 8.56(1H，m).
  15   NMR：1.03-2.53(19H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.57-3.72(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16.2Hz)，4.   13(1H，d，J＝16.2Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.23(4H，m).
  101   NMR：1.01-1.73(11H，m)，2.86(2H，m)，3.58(1H，m)，3.67(1H，m)，3.97(1H，m)，4.12(1H，  m)，5.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14-7.22(4H，m).
  102   NMR：1.03-1.72(16H，m)，2.79-3.01(4H，m)，3.59(1H，m)，3.68(1H，m)，3.78(1H，m)，4.03  (1H，m)，4.16(1H，d，J＝12.0Hz)，5.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16-7.22(4H，m).
  103   NMR：1.03-1.83(16H，m)，2.81-3.01(4H，m)，3.24(1H，m)，3.60(1H，m)，3.66(1H，m)，3.97  -4.19(2H，m)，5.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15-7.23(4H，m).
  104   NMR：0.88-1.72(19H，m)，2.10(1H，m)，2.51-2.99(4H，m)，3.42(1H，m)，3.58(1H，m)，3.66  (1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.8Hz)，4.11(1H，s)，4.28(1H，d，J＝11.8Hz)，5.07(1H，m)，7.15-7.2  3(4H，m).
  105   NMR：1.00-1.76(25H，m)，2.22(1H，s，br)，2.98(2H，m)，3.72(2H，m)，3.94(1H，d，J＝12.0Hz  )，4.10(1H，d，J＝12.0Hz)，5.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14-7.23(4H，m).
  106   NMR：1.00-2.03(19H，m)，2.87-2.99(4H，m)，3.34(1H，m)，3.66(1H，m)，4.04(1H，d，J＝12.  1Hz)，4.19(1H，d，J＝12.1Hz)，5.10(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.23(4H，m).
  107   NMR：0.97-1.66(11H，m)，2.85(2H，m)，3.46(2H，m)，3.67-3.77(3H，m)，4.27(2H，m)，5.10  (1H，m)，7.13-7.21(4H，M)，7.34-7.43(5H，m).
  108   NMR：0.97-1.66(11H，m)，2.85(2H，m)，3.46(2H，m)，3.67-3.77(3H，m)，4.27(2H，m)，5.10  (1H，m)，7.13-7.21(4H，M)，7.34-7.43(5H，m).
  109   NMR：1.04-1.70(11H，m)，2.77-4.24(7H，m)，5.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17-7.34(9H，m).
  110   NMR：1.04-1.70(11H，m)，2.77-4.24(7H，m)，5.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17-7.34(9H，m).
  111   NMR：1.02-1.68(21H，m)，2.82(2H，m)，2.98(2H，m)，3.56-3.67(2H，m)，3.97(1H，d，J＝16.  4Hz)，4.11(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.13(1H，m)，7.36(1H，m)，7.42(1H，m)  ，7.47(1H，d，J＝1.6Hz).
  112   NMR：1.00-1.68(21H，m)，2.85(2H，m)，3.03(2H，m)，3.64(2H，m)，3.98(1H，d，J＝16.4Hz)，  4.12(1H，d，J＝16.0Hz)，5.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，m)，7.69(1H，  m)，7.74(1H，s).
  113   NMR：1.02-1.67(21H，m)，2.86(2H，m)，2.98(2H，m)，3.56-3.68(2H，m)，3.98(1H，d，J＝16.  0Hz)，4.10(1H，d，J＝16.0Hz)，5.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，m)，7.09(1H，m)，7.21(1H，m).
  114   NMR：1.03-1.64(11H，m)，2.77(2H，m)，3.17(2H，m)，3.20-4.11(2H，m)，4.64-4.70(1H，m)  ，5.05(1H，m)，5.28-5.34(1H，m)，7.07-7.23(14H，m).
  115   NMR：1.03-1.64(11H，m)，2.77(2H，m)，3.17(2H，m)，3.20-4.11(2H，m)，4.64-4.70(1H，m)  ，5.05(1H，m)，5.28-5.34(1H，m)，7.07-7.23(14H，m).
  116   NMR：0.99-1.68(21H，m)，2.85(1H，m)，2.98(1H，m)，3.56-3.67(1H，m)，3.98(1H，d，J＝16.  2Hz)，4.12(1H，d，J＝16.2Hz)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19-7.33(3H，m).
  117   NMR：1.01-1.72(11H，m)，2.95(2H，m)，3.26(2H，m)，3.46-3.67(3H，m)，4.03(1H，m)，4.17  (1H，m)，4.75(1H，m)，5.12(1H，m)，7.16-7.22(4H，m)，7.32-7.38(5H，m).
[0928] [表119] 
  实施例  编号   物理化学数据
  118   NMR：1.01-1.72(11H，m)，2.95(2H，m)，3.26(2H，m)，3.46-3.67(3H，m)，4.03(1H，m)，4.17(  1H，m)，4.75(1H，m)，5.12(1H，m)，7.16-7.22(4H，m)，7.32-7.38(5H，m).
  119   NMR：0.98-1.67(17H，m)，1.88(1H，m)，2.05(1H，m)，2.75(1H，m)，2.97(2H，m)，3.49-4.20(  5H，m)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，m)，7.47(1H，s).
  120   NMR：1.03-1.68(17H，m)，1.88(1H，m)，2.05(1H，m)，2.77(1H，m)，2.97(2H，m)，3.48-4.21(  5H，m)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.22(4H，m).
  121   NMR：1.03-4.77(34H，m)，5.14 and 5.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(4H，m).
  122   NMR：1.03-1.68(11H，m)，2.77-4.25(11H，m)，5.14(1H，d，J＝10.0Hz)，7.01-7.35(8H，m).
  123   NMR：1.03-1.71(11H，m)，2.78-4.25(11H，m)，5.14(1H，d，J＝9.2Hz)，7.20-7.34(8H，m).
  124   NMR：0.97-1.69(20H，m)，2.77-4.29(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.22(4H，m).
  125   NMR：0.84-1.70(20H，m)，2.97-4.18(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.23(4H，m).
  126   NMR：1.07-1.81(17H，m)，2.86-2.98(4H，m)，3.38-3.70(2H，m)，3.85(4H，s)，4.00(1H，d，J＝  16.0Hz)，4.14(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14-7.23(4H，m).
  127   NMR：0.85-1.70(20H，m)，2.51-3.04(3H，m)，3.56-4.22(6H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.1  6-7.22(4H，m).
  128   NMR：1.03-4.77(34H，m)，5.14 and 5.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(4H，m).
  129   NMR：1.01-1.68(21H，m)，2.68-2.99(7H，m)，3.65(2H，m)，4.10(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1  H，d，J＝16.2Hz)，5.11(1H，dmJ＝9.6Hz)，7.11-7.22(4H，m).
  130   NMR：1.05-1.73(23H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.55-3.67(2H，m)，4.01(1H，d，J＝16.4Hz)，4.  14(1H，d，J＝16.4Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.23(4H，m).
  132   NMR：1.01-1.71(19H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16.0  Hz)，4.14(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.23(4H，m).
  133   NMR：1.01-1.70(14H，m)，2.74-2.97(4H，m)，3.34-4.19(5H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1  6-7.22(4H，m).
  134   NMR：1.01-1.70(14H，m)，2.74-2.97(4H，m)，3.34-4.19(5H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1  6-7.22(4H，m).
  135   NMR：1.01-2.20(15H，m)，2.56-3.81(6H，m)，4.32(1H，d，J＝16.0Hz)，4.40(1H，m)，4.49(1  H，d，J＝16.0Hz)，5.10(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.23(4H，m).
  136   NMR：1.02-1.70(11H，m)，2.95-3.77(9H，m)，4.05(1H，d，J＝16.2Hz)，4.17(1H，d，J＝16.2H  z)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.22(4H，m).
  137   NMR：1.03-1.60(11H，m)，1.69(1H，m)，1.85(1H，m)，2.96-4.47(11H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6  Hz)，7.14-7.22(4H，m).
  138   NMR：0.31(2H，m)，0.96-1.70(23H，m)，2.49-4.19(9H，m)，5.11(1H，m)，7.12-7.22(4H，m).
  139   NMR：1.06-1.69(21H，m)，2.83-2.96(4H，m)，3.19(3H，s)，3.49-4.20(.12H，m)，5.11(1H，d，  J＝9.2Hz)，7.14-7.21(4H，m).
  140   NMR：1.03-1.70(15H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.34-3.72(6H，m)，3.98(1H，d，J＝16.4Hz)，4.  11(1H，d，J＝16.4Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)m7.14-7.22(4H，m).
[0930] [表120] 
  实施例  编号   物理化学数据
  141   NMR：0.99-1.97(25H，m)，2.84-3.89(11H，m)，5.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10-7.18(4H，m).
  145   NMR：1.00-1.67(17H，m)，2.84-2.97(4H，m)，3.24-3.67(6H，m)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1  1-7.18(4H，m).
  146   NMR：1.03-1.67(11H，m)，2.83-3.97(11H，m)，4.02(1H，d，J＝16.2Hz)，4.14(1H，d，J＝16.2  Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.22(4H，m).
  147   NMR：0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04-1.70(10H，m)，2.78(1H，m)，2.94-3.00(4H，m)，3.56-4.02  (4H，m)，4.04(1H，d，J＝16.0Hz)，4.17(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.23(4  H，m).
  152   NMR：0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00-1.70(13H，m)，2.50(1H，m)，2.92-3.71(6H，m)，4.01(1H，  d，J＝16.0Hz)，4.15(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.22(4H，m).
  153   NMR：1.00-1.67(14H，m)，2.50-3.75(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(2H，s)，7.14-7.19  (4H，m).
  156   NMR：1.07-1.96(15H，m)，2.85-5.19(13H，m)，7.10-7.47(4H，m).
  157   NMR：1.03-1.71(11H，m)，2.86-3.05(4H，m)，3.25-3.37(5H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.01(1  H，m)，4.08(1H，d，J＝16.0Hz)，4.19(1H，d，J＝16.0Hz)，5.10(1H，d，J＝9.2Hz)，5.58(1H，m)，7.  16-7.22(4H，m)，8.75(1H，br).
  158   NMR：1.01-1.70(11H，m)，2.68-3.00(4H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，m)，3.54(1H，m)，3.66(  1H，m)，4.05(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1H，d，J＝16.2Hz)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，6.69(2H，d，J＝  8.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.23(4H，m).
  159   NMR：1.24-1.56(10H，m)，2.78-3.04(4H，m)，3.55(1H，m)，3.64(1H，m)，4.05(1H，d，J＝16.3  Hz)，4.16(1H，d，J＝16.3Hz)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(8H，m).
  160   NMR：1.09(3H，m)，2.74-2.82(2H，m)，2.90-3.01(2H，m)，3.52(1H，m)，3.65(1H，m)，3.96(1  H，m)，4.09(1H，d，J＝16.0Hz)，4.18(1H，m)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(8H，m).
  161   NMR：2.84(1H，m)，6.98(1H，m)，3.27-3.37(5H，m)，3.98(1H，m)，4.10(1H，d，J＝16.1Hz)，4.  19(1H，m)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(4H，m).
  163   NMR：1.15-1.55(10H，m)，2.67-3.04(4H，m)，3.63(2H，m)，4.04(1H，d，J＝16Hz)，4.20(1H，  d，J＝16Hz)，6.66(1H，s)，7.26-7.37(4H，m)，7.43(2H，m)，7.80(2H，m).
  164   NMR：1.10(6H，d，J＝6Hz)，2.67-3.03(4H，m)，3.62(2H，m)，3.96(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.  8Hz)，4.23(1H，m)，6.66(1H，s)，7.27-7.37(4H，m)，7.41(2H，m)，7.80(2H，m).
  165   NMR：1.23-1.57(10H，m)，2.72-3.02(4H，m)，3.56(1H，m)，3.69(1H，m)，3.92(1H，d，J＝16.4  Hz)，4.06(1H，d，J＝16.4Hz)，6.73(1H，s)，7.24-7.31(4H，m)，7.47(1H，m)，7.55-7.58(2H，m)  ，7.64(1H，m).
  166   NMR：1.10(6H，m)，2.73-3.03(4H，m)，3.58(1H，m)，3.66(1H，m)，3.97(1H，m)，4.11(1H，d，  J16.4Hz)，4.24(1H，m)，6.72(1H，s)，7.25-7.30(4H，m)，7.48(1H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.6  5(1H，m).
  167   NMR：1.22-1.56(10H，m)，2.96-3.12(4H，m)，3.54(1H，m)，3.85(1H，m)，4.06(1H，d，J＝16.6  Hz)，4.13(1H，d，J＝16.6Hz)，6.82(1H，s)，7.14-7.31(5H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.80(1H，m).
[0932] [表121] 
  实施例  编号   物理化学数据
  171   NMR：2.80(1H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.07(1H，m)，3.23-3.34(5H，m)，3.55(1H，m)，3.85(1  H，m)，3.95(1H，m)，4.05-4.19(2H，m)，6.80(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.52(1H，m)，7.58(1  H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz).
  172   NMR：1.08(6H，d，J＝6.4Hz)，2.74-4.21(9H，m)，6.73(1H，s)，7.11-7.34(7H，m).
  173   NMR：1.09-1.57(10H，m)，2.81-3.05(4H，m)，3.67-3.72(2H，m)，4.07(1H，d，J＝16.2Hz)，4.  15(1H，d，J＝16.2Hz)，6.73(1H，s)，7.11-7.34(7H，m).
  174   NMR：1.07(6H，d，J＝76.4Hz)，2.72(1H，m)，2.87(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.54(1H，m)，3.  84-3.94(2H，m)，4.04-4.19(2H，m)，6.80-6.83(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.50-7.60(2H，m  )，7.80(1H，d，J＝7.6Hz).
  175   NMR：2.83-3.07(4H，m)，3.24-3.38(5H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.96(1H，m)，4.11-4.21(2H  ，m)，6.74(1H，s)，7.11-7.34(7H，m).
  176   NMR：0.98-1.70(14H，m)，2.72-2.99(4H，m)，3.61(2H，m)，3.96(1H，m)，4.01(1H，d，J＝16H  z)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.47(2H，m).
  177   NMR：1.01-1.70(11H，m)，2.82-3.04(4H，m)，3.24-3.36(5H，m)，3.61(2H，m)，3.98(1H，m)，  4.02(1H，d，J＝16Hz)，4.14(1H，d，J＝16Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3  5-7.47(2H，m).
  180   NMR：1.97-1.68(11H，m)，2.86(2H，m)，2.99(2H，m)，3.26-3.41(5H，m)，3.62(1H，m)，3.73(  1H，m)，3.98(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.2Hz)，4.18(1H，d，J＝16.2Hz)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)，  7.12-7.23(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz).
  181   NMR：0.99-1.68(14H，m)，2.72-3.00(4H，m)，3.62(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.08(  1H，d，J＝16Hz)，4.17(1H，d，J＝16Hz)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12-7.23(2H，m)，7.54(1H，m).
  182   NMR：0.99-1.67(14H，m)，2.72-2.95(4H，m)，3.61(2H，m)，3.95(1H，m)，4.01(1H，d，J＝16H  z)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，5.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19(1H，m)，7.39-7.43(2H，m).
  183   NMR：1.0.95-1.68(11H，m)，2.80-3.04(4H，m)，3.24-3.36(5H，m)，3.61(2H，m)，3.98(1H，  m)，4.02(1H，d，J＝16Hz)，4.14(1H，d，J＝16Hz)，5.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19(1H，m)，7.38-7.4  2(2H，m).
  204   NMR：1.03-1.66(15H，m)，2.87-2.95(4H，m)，3.54-3.80(8H，m)，5.13(1H，d，J＝9.2Hz)，6.5  6(2H，s)，7.12-7.19(4H，m).
  205   NMR：1.21-1.54(10H，m)，2.80-3.07(4H，m)，3.59(1H，m)，3.78(1H，m)，4.10(2H，m)，6.76(  1H，s)，7.06-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz).
  206   NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.70-3.07(4H，m)，3.58(1H，m)，3.79(1H，m)，3.94(1H，m)，4.1  4(2H，m)，6.76(1H，m)，7.04-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz).
  207   NMR：2.81-3.04(4H，m)，3.24-3.35(5H，m)，3.57(1H，m)，3.78(1H，m)，3.95(1H，m)，4.15(2  H，m)，6.76(1H，m)，7.05-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz).
  208   NMR：1.23-1.54(10H，m)，2.38 and 2.48(3H，s)，2.81-4.41(8H，m)，6.15 and 6.43(1H，s)，6.8  3 and 7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.62-7.68(1H，m).
  211   NMR：1.10(3H，d，J＝7.2Hz)，2.74-2.99(4H，m)，3.59-3.64(4H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，d  ，J＝16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，7.00-7.38(4H，m).
[0934] [表122] 
  实施例  编号   物理化学数据
  212   NMR：1.240-1.58(10H，m)，2.77-3.02(4H，m)，3.63(2H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.22(1H  ，d，J＝16Hz)，6.63(1H，s)，7.01-7.38(8H，m).
  220   NMR：1.24-1.58(10H，m)，2.77-3.05(4H，m)，3.57-3.66(2H，m)，4.06(1H，d，J＝16.2Hz)，4.  22(1H，d，J＝16.2Hz)，6.63(1H，s)，7.13-7.41(8H，m).
  221   NMR：1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，2.74-3.04(4H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，d  ，J＝16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，7.11-7.39(8H，m).
  222   NMR：2.78-3.09(4H，m)，3.27-3.37(7H，m)，3.58-3.63(2H，m)，3.99(1H，m)，4.10(1H，d，J＝  16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，6.99-7.37(8H，m).
  223   NMR：2.78-3.09(4H，m)，3.27-3.37(7H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.99(1H，m)，4.11(1H，d，J＝  16.4Hz)，4.24(1H，m)，6.64(1H，s)，7.11-7.39(8H，m).
  224   NMR：0.79-1.67(21H，m)，2.82-2.99(4H，m)，3.58-3.69(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16.4Hz)，4.  12(1H，d，J＝16.4Hz)，5.32(1H，d，J＝9.6Hz)，7.15-7.23(4H，m).
  226   NMR：0.81-0.89(6H，m)，1.09(3H，m)，1.24-1.41(4H，m)，1.67(1H，m)，2.72-2.99(4H，m)，3  .60-3.66(2H，m)，3.95(1H，m)，4.02(1H，d，J＝16.2Hz)，4.14(1H，d，J＝16.2Hz)，5.32(1H，d，J  ＝8.8Hz)，7.17-7.23(4H，m).
  227   NMR：0.80-0.88(6H，m)，1.24-1.41(4H，m)，1.66(1H，m)，2.79-3.02(4H，m)，3.24-3.35(7H  ，m)，3.95(1H，m)，3.99(1H，d，J＝16.4Hz)，4.10(1H，d，J＝16.4Hz)，5.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.1  5-7.23(4H，m).
  231   NMR：1.23-1.54(10H，m)，2.81-3.01(4H，m)，3.33-4.46(4H，m)，6.22 and 6.50(1H，s)，7.13-  8.58(8H，m).
  232   NMR：1.07-1.10(3H，m)，2.75-3.02(4H，m)，3.69(1H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.12(1H，m)，4  .23(1H，m)，6.43(1H，s)，7.20-7.34(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60(1H，m)，7.74(1H，m).
  233   NMR：1.24-1.55(10H，m)，2.79-3.01(4H，m)，3.68(1H，m)，3.94(1H，m)，4.06(1H，d，J＝16.2  Hz)，4.18(1H，d，J＝16.2Hz)，6.43(1H，s)，7.20-7.34(4H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，  J＝7.6Hz)，7.74(1H，m).
  234   NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.75-3.02(4H，m)，3.69(1H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.12(1H，d，J＝  16Hz)，4.23(1H，m)，6.44(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83-7.87(2H，m  ).
  235   NMR：1.23-1.55(10H，m)，2.82-3.02(4H，m)，3.68(1H，m)，3.95(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.6  Hz)，4.22(1H，d，J＝16.6Hz)，6.45(1H，s)，7.21-7.40(5H，m)，7.57(1H，d，J＝7.2Hz)，7.85(1H，  m).
  236   NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.73-3.07(4H，m)，3.58(1H，m)，3.73(1H，m)，3.95(1H，m)，4.1  3(2H，m)，6.82 and 6.83(1H，s)，7.01-7.46(8H，m).
  237   NMR：2.81-3.07(4H，m)，3.23-3.35(5H，m)，3.58(1H，m)，3.72(1H，m)，3.97(1H，m)，4.14(2  H，m)，6.82 and 6.83(1H，s)，7.00-7.46(8H，m).
  238   NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.76-3.00(4H，m)，3.68-4.35(8H，m)，6.23-7.33(9H，m).
  239   NMR：2.86-3.10(4H，m)，3.26-3.35(5H，m)，3.35-4.33(8H，m)，6.23-7.32(8H，m).
  240   NMR：1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.68-3.06(4H，m)，3.60(1H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.06-4.21(  2H，m)，6.63 and 6.65(1H，s)，6.79(1H，m)，7.02(1H，m)，7.18(1H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.8  9(1H，m).
[0936] [表123] 
  实施例  编号   物理化学数据
  241   NMR：2.76-3.06(4H，m)，3.23-3.34(5H，m)，3.59(1H，m)，3.86-3.95(2H，m)，4.09 and 4.11(  1H，d，J＝16.2Hz)，4.19(1H，d，J＝16.8Hz)，6.63 and 6.66(1H，s)，6.80(1H，m)，7.03(1H，m)，7.  18(1H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.89(1H，m).
  242   NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(3H，m)，2.75-4.32(11H，m)，6.70(1H，s)，6.85-7.25(8H，  m).
  243   NMR：1.29(3H，m)，2.85-4.18(16H，m)，6.71(1H，s)，6.85-7.25(8H，m).
  244   NMR：1.26-1.57(10H，m)，2.86-3.01(4Hm)，3.65(1H，m)，3.99(1H，m)，4.12(1H，d，J＝16.2  Hz)，4.25(1H，d，J＝16.2Hz)，6.47(1H，s)，7.20-7.43(5H，m)，7.74(1H，m)，8.43(1H，d，J＝5.2  Hz).
  245   NMR：1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.75-3.00(4H，m)，3.66(1H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.12(1H，d  ，J＝16.2Hz)，4.22 and 4.24(1H，d，J＝16.2Hz)，6.47(1H，s)，7.20-7.43(5H，m)，7.72(1H，m)，8.  43(1H，d，J＝5.2Hz).
  246   NMR：1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.72-3.11(6H，m)，3.38(1H，m)，3.71(1  H，m)，3.96(1H，m)，4.12(2H，m)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.84(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.0  7(1H，m)，7.16(1H，m)，7.22-7.29(4H，m).
  247   NMR：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.72-3.11(7H，m)，3.26(3H，s)，3.32-3.37(2H，m)，3.70(1H，m)  ，3.98(1H，m)，4.13(2H，m)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1  H，m)，7.16(1H，m)，7.22-7.29(4H，m).
  248   NMR1：2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(3H，s)，3.77(2H，m)，6.86(1H，m)，7.1(1H，m)，7.23-7.36  (5H，m)，7.92(1H，m).
  251   NMR1：2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，m)，3.56(3H，s)，5.27(1H，br)，7.04(2H，m)，7.20-7.31(  5H，m)，7.56(2H，m).
  252   NMR：1.08(2H，d，J＝6.4Hz)，5.23(3H，s)，2.62-4.21(9H，m)，6.78(1H，s)，6.91(1H，m)，7.01(  1H，m)，7.07(1H，m)，7.14-7.29(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz).
  253   NMR：2.53(3H，s)，2.62-4.22(14H，m)，6.77 and .78(1H，s)，6.90(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07(  1H，m)，7.14-7.30(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz).
  254   NMR：2.73-4.34(15H，m)，6.63 and 6.64(1H，s)，6.92(1H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.14-7.28(  4H，m).
  255   NMR：2.82-4.35(17H，m)，6.63 and 6.4(1H，s)，6.91(1H，m)，7.00-7.28(6H，m).
  275   NMR：1.04(3H，d，J＝6.4Hz)，2.49-4.02(11H，m)，5.68(1H，m)，7.18-7.73(8H，m).
  276   NMR：2.51-4.05(16H，m)，5.68(1H，m)，7.20-7.71(8H，m).
  277   NMR：1.23-1.56(10H，m)，2.79-3.80(6H，m)，4.11(2H，m)，6.67(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz)  ，7.19-7.38(4H，m)，7.59(1H，m)，8.33(1H，m).
  279   NMR：2.57-4.03(16H，m)，5.71(1H，m)，7.04(1H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.34(1H，m)，7.43(  1H，m)，7.54(1H，m)，7.68(1H，m).
  304   NMR：0.99-1.05(3H，m)，2.17-4.46(11H，m)，5.09 and 5.68(1H，m)，7.19-7.71(8H，m).
  305   NMR：2.26-4.90(16H，m)，5.10 and 5.66(1H，m)，5.18-7.70(8H，m).
  306   NMR：2.74-4.15(19H，m)，6.26 and 6.75(1H，s)，6.67-7.31(8H，m).
  307   NMR：2.74-4.15(19H，m)，6.26 and 6.75(1H，s)，6.67-7.31(8H，m).
[0938] [表124] 
  实施例  编号   物理化学数据
  311   NMR：1.08-1.10(3H，m)，2.73-4.35(12H，m)，6.23 and 6.74(1H，s)，6.64-7.33(8H，m).
  312   NMR：2.88-4.35(11H，m)，4.93-4.95(1H，m)，6.22 and 6.75(1H，s)，6.64-7.38(13H，m).
  325   NMR：1.40-1.54(10H，m)，2.84-2.99(3H，m)，3.62-3.76(1H，m)，3.80 and 3.93(3H，s)，4.06-  4.35(4H，m)，6.23 and 6.73(1H，s)，6.66-7.33(8H，m).
  327   NMR：1.03-1.11(3H，m)，2.72-3.21(8H，m)，3.74-4.30(6H，m)，6.33 and 6.76(1H，s)，6.86-7  .30(8H，m).
  328   NMR：2.87-4.35(11H，m)，4.93(1H，m)，6.26 and 6.74(1H，s)，6.64-7.38(13H，m).
  329   NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.74-3.01(4H，m)，3.63-4.34(8H，m)，6.25 and 6.73(1H，s)，6.63-7  .32(8H，m).
  330   NMR：1.47-1.93(6H，m)，2.87-3.79(4H，m)，3.79 and 3.93(3H，s)，4.01-4.36(4H，m)，6.29 a  nd 6.74(1H，s)，6.65-7.33(8H，m).
  331   NMR：1.45-2.00(6H，m)，2.88-3.76(4H，m)，3.79 and 3.92(3H，s)，3.96-4.35(4H，m)，6.29 a  nd 6.74(1H，s)，6.69-7.32(8H，m).
  337   NMR：2.80-3.21(4H，m)，3.24 and 3.31(3H，s)，3.54-5.58(8H，m)，7.19-7.37(9H，m).
  346   NMR：1.23-1.55(10H，m)，2.79-3.22(4H，m)，3.25 and 3.32(3H，s)，3.55-4.52(6H，m)，5.06  and 5.58(1H，m)，7.18-7.32(4H，m).
  349   NMR：1.08-1.10(3H，m)，2.72-4.35(12H，m)，6.23 and 6.74(1H，s)，6.64-7.33(8H，m).
  354   NMR：1.35-4.56(24H，m)，5.15 and 5.60(1H，m)，7.20-7.33(4H，m).
  358   NMR：1.44-1.47(2H，m)，1.64-1.79(10H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.81-4.52(13H，m)，5.06 a  nd 5.58(1H，m)，7.18-7.31(4H，m).
  359   NMR：0.30-0.43(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.82-4.52(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.1  9-7.31(4H，m).
  360   NMR：1.44-2.20(14H，m)，2.79-4.43(15H，m)，4.82 and 5.54(1H，m)，7.16-7.22(4H，m).
  361   NMR：0.29-0.43(8H，m)，0.85-0.90(2H，m)，1.90-4.42(15H，m)，4.83 and 5.53(1H，m)，7.1  6-7.22(4H，m).
  370   NMR：0.28-0.42(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.89-3.16(4H，m)，3.63-4.35(7H，m)，6.24 and  6.74(1H，s)，6.69-7.33(8H，m).
  371   NMR：0.77-0.82(6H，m)，1.41-1.48(4H，m)，2.78-3.01(4H，m)，5.47 and 3.65(1H，m)，3.97-  4.39(3H，m)，6.25 and 6.48(1H，s)，7.21-7.73(6H，m)，8.43 and 8.55(1H，m).
  372   NMR：0.78-0.83(6H，m)，1.44-1.50(4H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.79-4.42(13H，m)，4.83 an  d 5.53(1H，m)，7.16-7.22(4H，m).
  373   NMR：1.45-4.85(25H，m)，5.26 and 5.57(1H，m)，7.21-7.32(4H，m).
  379   NMR：0.30-0.43(8H，m)，0.87-0.90(2H，m)，2.77-4.52(13H，m)，5.07 and 5.58(1H，m)，7.0  4-7.11(2H，m)，7.34-7.40(1H，m).
  380   NMR：0.86-0.94(12H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.80-4.52(13H，m)，5.05 and 5.58(1H，m)，7.  18-7.32(4H，m).
  381   NMR：1.24-1.55(10H，m)，2.83-4.51(13H，m)，5.07 and 5.57(1H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.  34-7.39(1H，m).
  383   NMR：1.44-1.77(12H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.78-4.52(13H，m)，5.07 and 5.58(1H，m)，7.  05-7.09(2H，m)，7.35-7.38(1H，m).
[0940] [表125] 
  实施例  编号   物理化学数据
  384   NMR：0.28-0.44(8H，m)，0.87-0.90(2H，m)，2.68-4.53(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.0  6-7.25(3H，m).
  385   NMR：0.85-0.94(12H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.78-4.51(13H，m)，5.06 and 5.58(1H，m)，7.  05-7.08(2H，m)，7.35-7.38(1H，m).
  386   NMR：1.27-1.55(10H，m)，2.68-4.48(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.  19-7.25(2H，m).
  387   NMR：1.44-1.79(12H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.69-4.53(13H，m)，5.07 and 5.59(1H，m)，7.  06-7.10(1H，m)，7.20-7.26(2H，m).
  395   NMR：1.13-1.78(18H，m)，2.18(2H，m)，2.88-3.16(7H，m)，3.65(1H，m)，3.85(1H，m)，4.04(  1H，d，J＝16.6Hz)，4.15(1H，d，J＝16.6Hz)，5.45(1H，s)，7.14-7.30(4H，m).
  396   NMR：1.12-1.57(16H，m)，2.81-3.07(7H，m)，3.66(1H，m)，3.84(1H，m)，4.04(1H，d，J＝16.2  Hz)，4.15(1H，d，J＝16.2Hz)，5.44(1H，s)，7.14-7.30(4H，m).
  397   NMR：1.13-2.02(12H，m)，2.83-3.16(7H，m)，3.69-4.23(4H，m)，5.44(1H，s)，7.14-7.31(4  H，m).
  400   NMR：1.01-1.07(3H，m)，2.26-4.43(10H，m)，5.00 and 5.69(1H，m)，7.05-7.40(8H，m).
  401   NMR：1.25-1.94(6H，m)，2.70-4.46(10H，m)，5.02 and 5.67(1H，m)，7.07-7.26(8H，m).
  409   NMR：1.14-1.57(13H，m)，2.53-4.50(15H，m)，5.06 and 5.55(1H，m)，7.05-7.12(4H，m).
  410   NMR：1.25-1.94(6H，m)，2.38-4.47(13H，m)，4.98 and 5.72(1H，m)，6.79-7.29(8H，m).
  411   NMR：1.02-1.06(3H，m)，2.23-4.38(14H，m)，4.96 and 5.72(1H，m)，6.79-7.29(8H，m).
  415   NMR：0.86-0.94(6H，m)，1.15-1.62(10H，m)，1.88-2.04(1H，m)，2.60-5.04(12H，m)，6.52(  2H，s)，6.72-6.79(2H，m)，7.06-7.12(1H，m).
  420   NMR：1.00-1.08(3H，m)，2.10-4.51(14H，m)，4.95 and 5.59(1H，m)，6.83-7.28(8H，m).
  421   NMR：1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，2.58-2.95(4H，m)，3.76-3.88(2H，m)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，4.  18(1H，d，J＝16Hz)，6.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.06-7.32(13H，m).
  422   NMR：2.67-2.97(4H，m)，3.38(2H，m)，3.80(2H，m)，4.19(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，7.06-  7.32(13H，m).
  433   NMR：0.99-1.11(3H，m)，2.12-4.53(13H，m)，4.94 and 5.72(1H，m)，7.03-7.80(8H，m).
  434   NMR：0.99-1.11(3H，m)，2.12-4.53(11H，m)，4.94 and 5.71(1H，m)，7.03-7.80(8H，m).
  436   NMR：1.14-1.55(13H，m)，2.49-4.50(15H，m)，5.08 and 5.56(1H，m)，7.05-7.12(3H，m).
  439   NMR：1.14-1.56(13H，m)，2.49-4.50(15H，m)，5.07 and 5.56(1H，m)，7.05-7.12(3H，m).
  497   NMR：1.09-1.10(3H，m)，2.75-3.00(4H，m)，3.37-4.48(4H，m)，6.22 and 6.50(1H，s)，7.12-8  .58(8H，m).
此外，本发明中其它化合物的结构示于表126～表127中。通过使用上述的制备方法或实施例中记载的方法、以及本领域技术人员已知的方法、或者这些方法的变化方法，可以容易地制备这些化合物。 
此外，在表中，No表示化合物编号。 
[表126] 
[表127] 
采用手性柱色谱法，几种制备例化合物的分析结果示于表128～表129中。 
此外，在表中，RT表示保留时间(分钟)，OP表示光学纯度(％ee)。 
[表128] 
  制备例  编号   条件   RT   OP
  20   柱：ダイセル CHIRALPAK AD-RH 4.6x150mm  检测：UV：230nm  流速：0.5mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40  柱温：40℃   18.22   ＞99.5
  21   柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝50/50  柱温：40℃   24.11   ＞99.5
  22   柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30  柱温：40℃   9.24   99.20
  81   柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55  柱温：40℃   15.95   ＞99
  82   柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30  柱温：40℃   43.39   92
  83   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝20/80  柱温：40℃   52.48   98
  513   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝20/80  柱温：40℃   60.99   97.40
  547A   柱：ダイセル CHIRALPAK AD-RH 4.6x150mm  检测：UV：230nm  流速：0.5mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40  柱温：40℃   15   95
[0952] [表129] 
  制备例  编号   条件   RT   OP
  566   柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30  柱温：40℃   11.28   98.30
  567   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV230nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55  柱温：40℃   28.60   ＞99
  570   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40  柱温：40℃   36.76   ＞99
  572   柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝50/50  柱温：40℃   20.86   ＞99.5
  575   柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55  柱温：40℃   17.02   ＞99
  576   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV230nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55  柱温：40℃   22.72   ＞99
  650   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝65/35  柱温：40℃   25.06   ＞99
  652   柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm  检测：UV210nm  流速：0.8mL/min  洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝65/35  柱温：40℃   26.7   ＞99
工业实用性 
本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性 疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或腹胀等腹部症状、腹泻或便秘等排便障碍、肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物。 

Claims (17)

1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
Figure FSB00000903550800011
式中的符号表示以下的意思：
R1a、R1b：
分别相同或不同，为-H、可被取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、可被取代的苯基，但是，R1a和R1b不能同时表示-H，
这里，“可被取代的C1-6烷基”的取代基表示-OH、-O-C1-6烷基、可被取代的苯基，
“可被取代的苯基”的取代基表示RY或-ORY，其中RY表示可被1至5个卤素取代的C1-6烷基；
R3a、R3b、R4a、R4b：分别为-H；
R5、R6、R7、R8：
分别相同或不同，为-H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)或卤素；
R11、R12、R13、R14、R15、R16：分别为-H；
R21：为-H；
R22：
(1)表示被一个或两个-OH取代的C1-8烷基，而且，该C1-8烷基还可以具有-O-(C1-6烷基)或苯基作为取代基；或者
(2)表示被-OH取代、而且进一步被C3-10环烷基取代的C1-6烷基；
n、m：分别相同或不同，为0或1，
此外，R12和R21成为一体而形成三亚甲基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中m为0，n为0，R1a为-H。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1b为异丙基、甲氧基甲基、苯基、2-(三氟甲基)苄基、或环己基。
4.权利要求2或3所述的化合物或其可药用的盐，其中R5、R6、R7、R8分别相同或不同，表示选自由-H、甲基、乙基、甲氧基、以及氟构成的组中的基团。
5.权利要求2或3所述的化合物或其可药用的盐，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基、或(1-羟基环己基)甲基。
6.权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基、或(1-羟基环己基)甲基。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物：
1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)-3-甲氧基丙烷-2-醇，
1-({[2-(1(1S)-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-甲氧基-3-[(2-氧代-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2S)-1-{[2-(1-环己基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-甲氧基丙烷-2-醇，
(2R)-1-({2-氧代-2-[(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(1S，2S)-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-苯基丙烷-1，3-二醇，
1-({(2R)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
1-({[2-[(6-氟-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1，1-二环丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)乙醇，
1-({[2-(1-叔丁基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(6-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(5-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，或者
1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂。
9.一种N型Ca2+通道阻滞剂，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
10.一种用于预防或治疗疼痛或肠易激综合征的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
11.权利要求10所述的药物组合物，其为用于预防或治疗疼痛的药物组合物。
12.权利要求11所述的药物组合物，其为用于预防或治疗神经性疼痛的药物组合物。
13.权利要求10所述的药物组合物，其是用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。
14.权利要求13所述的药物组合物，其是用于预防或治疗便秘型肠易激综合征的药物组合物。
15.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制造用于预防或治疗疼痛或肠易激综合征的药物组合物中的用途。
16.权利要求15所述的用途，其中所述疼痛为神经性疼痛。
17.权利要求15所述的用途，其中所述肠易激综合征为便秘型肠易激综合征。
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