CN101175754A - 用作CB1受体配体的新四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如说明书中所定义的，以及盐和包含该化合物的药物组合物的制备。它们可用于治疗，特别是用于疼痛的治疗。

Description

用作CB1受体配体的新四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物
根据35U.S.C.§119(a)-(d)，本申请要求2005年3月22日提交的瑞典申请No.0500654-9的优先权，该申请整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森疾病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默疾病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxietydisorder)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和/或心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。
背景技术
对疼痛控制(pain management)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。
尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酰胺(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。
因此，需要新的CB1受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
具体实施方式
本发明提供CB1受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它有关的症状或疾病。
术语″Cm-n″或″Cm-n基团″是指具有m～n个碳原子的任何基团。
术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和的一价直链或支链烃基。烷基的说明性实例包括但不限于C1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，也可以被一或两个合适的取代基取代。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并且包含至少两个至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。烯基的双键可以是与另一不饱和基团共轭或非共轭的。适宜的烯基包括但不限于C2-6烯基，如乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的，也可以被一或两个合适的取代基取代。
术语“ 环烷基”是指包含至少3个至约12个碳原子的饱和一价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C3-7环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，以及饱和的环状和二环萜烯。环烷基可以是未取代的，也可以被一或两个合适的取代基取代。优选地，该环烷基为单环或双环。
术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少3个至多达约12个碳原子的一价含环烃基。
术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基，其中连接基(radical)位于芳香环的碳上。
术语“ 杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。
术语“杂芳族基团”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个碳原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
术语“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。
术语“杂环基(heterocyclyl)”是指由杂环上除去一个氢衍生而得到的一价基团。
术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。
术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基，吡咯烷子基，哌啶基，哌啶子基，哌嗪基，哌嗪子基，吗啉基，吗啉代，硫吗啉基，硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的，也可以被一或两个合适的取代基取代。优选地，该杂环烷基为单环或双环，更优选为单环，其中该环包括3～6个碳原子以及1～3个杂原子，称之为C3-6杂环烷基。
术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。
术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。
术语″六元″是指具有含六个环原子的环的基团。
术语″五元″是指具有含五个环原子的环的基团。
五元环的杂芳基是指具有含五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元环的杂芳基是指具有含六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环的杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
杂环包括，例如单环杂环，例如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-四氢-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-二氢-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷(1，4-benzodioxan)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基，例如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基。
此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。
除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，异丁氧基，环丙基甲氧基，烯丙氧基和炔丙氧基。
卤素包括氟，氯，溴和碘。
″RT″或″rt″意指室温。
一方面，本发明的实施方案提供式I化合物，或其药学上可接受的盐，它们的非对映异构体、对映异构体或其混合物：
Figure S2006800168097D00061
其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8，-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；
R4选自含氮的C3-9杂环基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，-NH2，-OH，卤代C1-6烷基和卤素；以及
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
本发明的另一实施方案提供式I化合物，其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8，-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-NO2，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基和C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-NO2，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R4选自含氮的C3-9杂环烷基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环烷基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲基，乙基，苯基，甲氧基，乙氧基，-OH，三氟甲基和卤素；以及
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-甲基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-甲基；羟基-C1-6烷基，甲氧基-C1-6烷基和乙氧基-C1-6烷基。
本发明的又一实施方案提供式I化合物，其中
R1选自-C(＝O)-R4和-NH-C(＝O)-R5；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基，苄基和C3-5杂芳基-甲基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基，苄基和C3-5杂芳基-甲基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-NO2，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-甲基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-甲基和C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-甲基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-甲基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素；
R4选自哌啶基，哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基，哌嗪基和吗啉基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OH，羟甲基，三氟甲基和卤素；以及
R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基和C2-6烯基。
本发明的再一实施方案提供式I化合物，其中
R1选自
Figure S2006800168097D00081
Figure S2006800168097D00082
Figure S2006800168097D00091
R2选自甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基，烯丙基，-S(＝O)2-CH3，-S(＝O)2-CH2CH3，2-甲氧基乙基，四氢吡喃-4-基-甲基，1-丙基磺酰基，环丙基磺酰基，苯基，苯磺酰基，2-(甲氧基羰基)-苯磺酰基；2-(羟基羰基)-苯磺酰基，1-甲基-1H-咪唑-4-基-磺酰基，1H-咪唑-1-基-磺酰基，(5-甲基异唑-4-基)磺酰基，吗啉-4-基羰基，4-氨基-苯基，-CH2-C(＝O)-N(CH3)2，-C(＝O)-N(CH3)2，-S(＝O)2-N(CH3)2，-S(＝O)2-NHCH2CH3，-C(＝O)-CH2CH2CH3，-CH2-C(＝O)-OCH3，-CH2-C(＝O)-OCH2CH3，-CH2-CO2H，苄基，4-氨基苄基，4-硝基苄基，4-甲基磺酰基-苄基，4-甲硫基-苄基，4-乙酰氨基-苄基，4-甲氧基-苄基，4-乙氧基-苄基，2，6-二氟苄基，(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基，(5-乙氧基羰基)-呋喃-2-基-甲基，(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基，(5-甲基-异唑-4-基)-甲基，吡啶-2-基甲基，环丁基甲基和环丙基甲基；
R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，2-嘧啶基，1-亚氨基乙基，2-吡啶基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，2-吡啶基-甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-哌啶基，(6-甲基-吡啶-2-基)甲基，(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基甲基，1-乙基-1H-吡唑-4-基，1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基，(3-甲基吡啶-4-基)甲基，1，3-唑-2-基甲基，1，3-唑-5-基甲基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，2-苯基乙基，2-甲氧基苄基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基，2，1，3-苯并二唑-5-基甲基，3-噻吩基甲基，2-三氟甲基-苄基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基，2-氟-6-甲氧基苄基，2-苯基-丙基，2-乙基-丁基，环丁基羰基，2，2-二氟丙酰基，环戊基羰基，四氢-2H-吡喃-4-基羰基，环丙基羰基，丙基羰基，N-乙基氨基羰基，N-异丙基氨基羰基，环丙基磺酰基和乙基磺酰基。
在另一具体实施方案中，R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，2-嘧啶基，1-亚氨基乙基，2-吡啶基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，2-吡啶基-甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-哌啶基，(6-甲基-吡啶-2-基)甲基，(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-3-基甲基，1-乙基-1H-吡唑-4-基，1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基，(3-甲基吡啶-4-基)甲基，1，3-唑-2-基甲基，1，3-唑-5-基甲基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，2-苯基乙基，2-甲氧基苄基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基，2，1，3-苯并二唑-5-基甲基，3-噻吩基甲基，2-三氟甲基-苄基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基，2-氟-6-甲氧基苄基，2-苯基-丙基，2-乙基-丁基，环丁基羰基，2，2-二氟丙酰基，环戊基羰基，四氢-2H-吡喃-4-基羰基，环丙基羰基，丙基羰基，N-乙基氨基羰基，N-异丙基氨基羰基，环丙基磺酰基和乙基磺酰基。
本发明的再一实施方案提供式I化合物，其中
R1选自
R2选自-H，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基，烯丙基，-S(＝O)2-CH3，-S(＝O)2-CH2CH3，2-甲氧基乙基，四氢吡喃-4-基-甲基，1-丙基磺酰基，环丙基磺酰基，苯基，苯磺酰基，2-(甲氧基羰基)-苯磺酰基；2-(羟基羰基)-苯磺酰基，1-甲基-1H-咪唑-4-基-磺酰基，1H-咪唑-1-基-磺酰基，(5-甲基异唑-4-基)磺酰基，吗啉-4-基羰基，4-氨基-苯基，-CH2-C(＝O)-N(CH3)2，-C(＝O)-N(CH3)2，-S(＝O)2-N(CH3)2，-S(＝O)2-NHCH2CH3，-C(＝O)-CH2CH2CH3，-CH2-C(＝O)-OCH3，-CH2-C(＝O)-OCH2CH3，-CH2-CO2H，苄基，4-氨基苄基，4-硝基苄基，4-甲基磺酰基-苄基，4-甲硫基-苄基，4-乙酰氨基-苄基，4-甲氧基-苄基，4-乙氧基-苄基，2，6-二氟苄基，(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基，(5-乙氧基羰基)-呋喃-2-基-甲基，(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基，(5-甲基-异唑-4-基)-甲基，吡啶-2-基甲基，环丁基甲基和环丙基甲基；以及
R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，1-亚氨基乙基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，四氢呋喃-3-基甲基，四氢呋喃-2-基，1-甲基-4-哌啶基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基和2-乙基-丁基。
在另一实施方案中，R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，1-亚氨基乙基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，四氢呋喃-3-基甲基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1-甲基-4-哌啶基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基和2-乙基-丁基。
应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。
还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。
还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学上可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方式中，可将上述式I化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、肥胖、胃肠道疾病和心血管疾病。甚至，本发明的化合物可用于增强吸烟戒断(smoking cessation)
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。
本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、肥胖、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。
本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。
上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“ 治疗的”和“ 治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、经皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供式II化合物的制备方法，包括：
使式III化合物与式R11-CHO的化合物反应，
Figure S2006800168097D00162
其中
R1和R2的定义同上；以及
R11选自C3-6杂环烷基，C3-6环烷基和C1-6烷基，其中定义R11时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6环烷基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素。
任选地，式II化合物与式R11-CHO的化合物反应的步骤在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供式IV化合物的制备方法，包括：
Figure S2006800168097D00163
使式III化合物与式
Figure S2006800168097D00171
的化合物反应，
Figure S2006800168097D00172
其中
R1和R2的定义同上；以及
选自C3-6杂环烷基和C3-6环烷基，其中所述C3-6杂环烷基和C3-6环烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素。
任选地，式II化合物与式
Figure S2006800168097D00174
的化合物反应的步骤在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供式V化合物的制备方法，包括：
Figure S2006800168097D00175
使式VI化合物与R5-C(＝O)-Cl反应，
Figure S2006800168097D00176
VI
其中R2，R3和R5的定义同上。
任选地，式VI化合物与R5-C(＝O)-Cl反应的步骤在碱如三乙胺存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物的制备方法，包括：
使式VIII化合物与R8-SO2-Cl反应，
其中R2，R3，R5和R7的定义同上。
任选地，式VIII化合物与R8-SO2-Cl反应的步骤在碱如三乙胺存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供式IX的化合物的制备方法，包括：
使式VIII化合物与R10R9N-SO2-Cl反应，
Figure S2006800168097D00191
其中R2，R3，R7，R9和R10的定义同上。
任选地，式VIII化合物与R10R9N-SO2-Cl反应的步骤在碱如三乙胺存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供式X的化合物的制备方法，包括：
Figure S2006800168097D00192
使式VI化合物与R6NCO反应，
Figure S2006800168097D00193
其中R2，R3和R6的定义同上。
任选地，式VI化合物与R6NCO反应的步骤在碱如三乙胺存在下进行。本发明的化合物还可以根据方案1～10中所述的合成途径制备。
一般方案1：化合物1-114，116-130，133-139，149-152，192-200和219-221
Figure S2006800168097D00201
一般方案2：化合物115，131，132，201，202-203
Figure S2006800168097D00202
一般方案3：化合物140-148
Figure S2006800168097D00203
一般方案4：化合物153-175
Figure S2006800168097D00211
一般方案5：化合物176-178
Figure S2006800168097D00212
一般方案6：化合物179-191和212-218
Figure S2006800168097D00221
一般方案7：化合物206-208
一般方案8：204
Figure S2006800168097D00223
一般方案9：205
Figure S2006800168097D00231
一般方案10：化合物209-211
Figure S2006800168097D00232
生物学评价
hCB1和hCB2受体结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过Unifilters GF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、0.5mg BSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。
hCB1和hCB2 GTPγS结合
将得自Receptor Biology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win 55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonist reversal)研究，不同之处在于：(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。
基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定：
Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，
其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；
[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和
Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。
上述测定发现本发明的化合物对人类CB1受体具有活性。
实施例
现将通过下面的实施例更具体地说明本发明，所述实施例描述了制备、纯化、分析和生物学试验本发明的化合物的方法，并且不应解释为是对本发明的限制。
实施例1.5-烯丙基-2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00251
步骤A：2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸的制备
Figure S2006800168097D00252
将4-肼基苯甲酸盐酸盐(18.6g，98.6mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(17.0g，110mmol)在二烷(300ml)和浓盐酸(30ml)中加热回流过夜，使之冷却至室温，收集沉淀，真空浓缩滤液至干，残余物用水(50mL)处理，过滤收集固体。合并固体，没有纯化就使用。
将上述固体中间体溶于甲醇(250mL)，用5N NaOH调整pH至约9-10，加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(13.0g，59.6mmol)并将反应物搅拌2小时，然后将pH调整至约9-10，加入一缩二碳酸二叔丁酯(5.0g，22.9mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。再次用2N NaOH将pH调整至约9-10，并再次加入3g的一缩二碳酸二叔丁酯(3.0g，13.7mmol)，且将反应物再次搅拌2小时。真空浓缩MeOH，残余物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)萃取，水相借助于搅拌用乙酸酸化至pH～5。收集白色固体并干燥(15.2g，48.7％于两步骤中)。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00253
将得自步骤A的产物(2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸，4.80g，15.2mmol)溶于DMF(80mL)，依次加入4-甲基哌啶(2mL，16.9mmol)，二异丙基乙基胺(7.0mL，38.9mmol)和HATU(7.60g，20.0mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，并将反应用水(5mL)淬灭。真空除去溶剂得到淡黄色固体，将该固体用水(100mL)处理并通过过滤收集，然后在甲醇中重结晶得到所需产物(4.60g)，将滤液真空浓缩，并于硅胶(0-40％EtOAc/二氯甲烷)上纯化，得到1.10g另外的所需产物，合并的收率为94.5％。MS：398.1(M+1)。
步骤C：5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00261
在0℃和氮气氛下，将60％NaH(480mg，12.0mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.42g，6.08mmol)于DMF(50mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温加入烯丙基溴(1.0mL，11.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(150mL)，用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶(0-30％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(2.48g，93.5％)。MS：438.1(M+1)。
步骤D：5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00262
在0℃，将方法A(HCl盐)的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(315mg，0.720mmol)加至饱和的HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)中。将该混合物在0℃搅拌30分钟，并除去溶剂，得到所需产物5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的盐酸盐形式(235mg，87％)。MS(M+1)：338.0。
将方法B(TFA盐)的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.45g，5.60mmol)溶于二氯甲烷(50mL)并向反应混合物中加入三氟乙酸(10mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的三氟乙酸盐形式(2.70g)。
步骤E：5-烯丙基-2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00271
将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.474mmol)加至得自步骤D之方法A的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚HCl盐(101mg，0.271mmol)和环丙烷甲醛(50μL)的二氯甲烷(3mL)混合物中。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩并将残余物重新溶于乙醚(10mL)，在搅拌下滴加1N的HCl/乙醚溶液。收集固体并干燥，得到所需产物5-烯丙基-2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的HCl盐(107mg，93％)。MS(M+1)：392.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.39-0.62(m，2H)，0.68-0.91(m，2H)，0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.07-1.43(m，3H)，1.48-1.97(m，3H)，2.81-3.36(m，6H)，3.52-3.66(m，1H)，3.70-3.92(m，1H)，3.93-4.15(m，1H)，4.44(d，J＝14.25Hz，1H)，4.51-4.70(m，1H)，4.75-4.88(m，4H)，5.14(dd，J＝10.35，1.17Hz，1H)，5.81-6.16(m，1H)，7.13-7.34(m，1H)，7.49(d，J＝8.40Hz，1H)，7.65(d，J＝1.17Hz，1H)。
实施例2.5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00281
按照实施例1步骤E中所述的一般方法，由四氢-4H-吡喃-4-酮(30mg)，由实施例1步骤D(方法B)中制备的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(50mg)，制备标题化合物。MS(M+1)：422.1。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.01(d，J＝6.14Hz，3H)，1.08-1.32(m，2H)，1.55-1.88(m，3H)，1.87-2.01(m，2H)，2.20(s，2H)，2.88(s，1H)，3.06-3.18(m，1H)，3.19-3.28(m，2H)，3.52(t，J＝11.78Hz，2H)，3.55-3.64(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，4.05(d，J＝10.24Hz，1H)，4.10-4.19(m，2H)，4.54(d，J＝13.31Hz，1H)，4.59-4.67(m，1H)，4.76(d，J＝13.31Hz，1H)，4.81-4.88(m，2H)，4.91-4.93(m，1H)，5.17(d，J＝10.24Hz，1H)，5.94-6.07(m，1H)，7.27(d，J＝8.19Hz，1H)，7.48(d，J＝8.19Hz，1H)，7.63(s，1H)。C26H35N3O2·2C2HF3O2的分析计算值：C，55.46；H，5.74；N，6.47。
实测值：C，55.67；H，5.59；N，6.34。
实施例3-10按与实施例2中所述相同的方法制备。
表1
Figure S2006800168097D00282
Figure S2006800168097D00291
Figure S2006800168097D00301
实施例11-36：一般方法
实施例11-36中的化合物以板形式(plate format)制备：利用Tecan，将5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐的二氯甲烷(～0.16M，0.5mL，80umol)溶液/孔和相应的醛(～0.5M，0.25mL，125umol)/孔分配到板中，并利用固体分配器将NaBH(OAc)3(～30mg)/孔分配到板孔中。将板摇动过夜，加入1N NaOH(0.5mL)/孔，然后将板摇动2分钟，将有机相转移至新板中，水相用二氯甲烷(0.5mL)/孔萃取，借助于经过Hydromatrix(一种硅藻土)(～0.5g/孔)，将每个孔中的合并的有机溶液干燥。通过Genevac蒸发器真空除去溶液。将板通过制备型LCMS进行纯化，并通过分析LCMS(10-95％CH3CN，3分钟)得到化合物的纯度。
表2
Figure S2006800168097D00321
Figure S2006800168097D00331
Figure S2006800168097D00341
实施例37.5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-哌啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00352
步骤A：4-{5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00361
按照实施例2中所述的一般还原胺化方法，在室温，将NaBH(OAc)3(200mg，0.94mmol)加至4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(122mg，0.61mmol)，5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(111mg，0.196mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)稀释，并加入1N NaOH(2mL)。将该混合物搅拌5分钟，然后经过预先填充的Hydromatrix柱(10g)，并将该Hydromatrix柱用二氯甲烷洗涤。除去二氯甲烷得到粗Boc-保护的中间体，其没有纯化就用于下一步骤。
步骤B：5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-哌啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00362
将步骤A的中间体溶于二氯甲烷(10mL)并加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后真空蒸发过量的TFA。残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到所需产物(62mg)，其为TFA盐。MS(M+1)：421.3。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.09(d，J＝6.66Hz，3H)，1.14-1.39(m，2H)，1.63-1.97(m，3H)，2.16-2.30(m，2H)，2.62(d，J＝13.31Hz，2H)，2.88-3.05(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.23-3.31(m，2H)，3.36(t，J＝5.63Hz，2H)，3.76(d，J＝13.31Hz，2H)，3.82-4.02(m，4H)，4.62-4.85(m，3H)，4.88-4.96(m，3H)，5.25 (d，J＝9.22Hz，1H)，6.04-6.16(m，1H)，7.36(d，J＝8.70Hz，1H)，7.57(d，J＝8.70Hz，1H)，7.70(s，1H)。C28H38N4O2.2C2HF3O2.H2O的分析计算值：C，54.23；H，5.97；N，7.91。实测值：C，54.49；H，5.79；N，7.91。
实施例38.5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00371
在N2气氛下，将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(50μL)加至5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(53mg，0.093mmol)和Cs2CO3(200mg)于DMF中的脱气溶液中。将该混合物在110℃于密封管中加热1.5小时，使该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释，经过短的Hydromatrix筒。将该有机溶液真空浓缩，残余物通过HPLC(10-65％CH3CN，30分钟)进行纯化，得到所需产物(16mg)，其为TFA盐，MS(M+1)：436.1。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.09(d，J＝6.66Hz，3H)，1.15-1.37(m，2H)，1.38-1.61(m，3H)，1.63-1.98(m，5H)，2.34-2.48(m，1H)，2.82-3.04(m，1H)，3.10-3.39(m，4H)，3.47-3.54(m，1H)，3.56-3.65(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，3.81-4.13(m，5H)，4.46-4.56(m，1H)，4.62-4.78(m，1H)，4.85-4.97(m，3H)，5.25(d，J＝11.26Hz，1H)，6.10(d，1H)，7.35(d，J＝8.70Hz，1H)，7.56(d，J＝8.70Hz，1H)，7.71(s，1H)。
实施例39.5-烯丙基-2-(2，2-二氟丙酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00372
在室温，将HATU(430mg，1.13mg)加至5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(470mg，0.83mmol)，2，2-二氟丙酸(147mg，1.33mmol)，二异丙基乙基胺(0.8mL)于DMF(5mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，真空浓缩，并加水(10mL)。该混合物用二氯甲烷(40mL)萃取并干燥。除去溶剂，得到所需产物(365mg)。部分粗产物通过HPLC(25-85％CH3CN)纯化，得到用于特异性的纯产物。MS(M+1)：430.1。根据NMR数据，标题化合物为酰胺键引起的两种旋光异构体的～3∶1混合物。
实施例40.5-烯丙基-2-(环戊基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
在室温，将环戊烷甲酰氯(0.1mL)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(0.1mmol)和二异丙基乙基胺(0.3mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，用二氯甲烷(10mL)稀释，并加入1N NaOH(1mL)。然后使该混合物经过Hydromatrix的短垫，将该有机溶液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC(10-75％CH3CN)进行纯化和冻干，得到标题化合物(21mg)。MS(M+1)：434.4。根据NMR数据，标题化合物为酰胺键引起的两种旋光异构体的混合物，在室温二者的比例为～1∶3。
实施例41.5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00382
向得自实施例1D的8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐(82mg，0.20mmol)，二异丙基乙基胺(0.15mL)，四氢-2H-吡喃-4-羧酸(32.5mg，0.25mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，整份地加入HATU(95mg，0.25mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。蒸发DMF，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(68mg)。MS (M+1)：450.0。根据NMR数据，标题化合物为酰胺键引起的两种旋光异构体的混合物，在室温二者的比例为～1∶3。
实施例42.5-烯丙基-2-(环丙基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00391
按照实施例41的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐和环丙烷羧酸，制备标题化合物。MS(M+1)：406.0。根据NMR数据，标题化合物为酰胺键引起的两种旋光异构体的混合物，在室温二者的比例为～1∶3。
实施例43.5-烯丙基-2-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00392
按照实施例41的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐和丁酸制备标题化合物。MS(M+1)：408.0。根据NMR数据，标题化合物为酰胺键引起的两种旋光异构体的混合物，在室温二者的比例为～1∶3。
实施例44.5-烯丙基-N-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酰胺
Figure S2006800168097D00393
向得自实施例1D、方法B的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.15mmol)于无水DMA(2mL)中的溶液中，加入异氰酸乙酯(0.15mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(27mg，35％)。MS(M+1)：409.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.19(t，J＝7.23Hz，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.62-1.85(m，2H)，2.80(t，J＝5.37Hz，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.35(q，J＝7.23Hz，2H)，3.90(t，J＝5.37Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.62-4.71(m，2H)，4.86(d，J＝17.18Hz，1H)，5.15(d，J＝10.54Hz，1H)，5.29-5.68 (m，3H)，5.83-5.96(m，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.61(s，1H)。
实施例45.5-烯丙基-N-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酰胺
Figure S2006800168097D00401
按照与实施例44相同的方法，由5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和异氰酸异丙酯制备标题化合物。MS(M+1)：423.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.15-1.30(m，2H)，1.21(d，J＝6.44Hz，6H)，1.69(m，3H)，2.80(t，J＝5.08Hz，2H)，2.96(s，2H)，3.91(m，2H)，4.04(m，1H)，4.52(s，2H)，4.66(m，2H)，4.87(d，J＝16.99Hz，1H)，5.14(t，J＝10.06Hz，1H)，5.95-6.00(m，4H)，7.18-7.31(m，2H)，7.62(s，1H)。
实施例46.5-烯丙基-2-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
向5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.15mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mmol)，接着加入环丙烷磺酰氯(0.18mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物(28mg)。MS(M+1)：442.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.05(m，3H)，1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.20-1.35(m，3H)，1.58-1.80(m，2H)，2.34(m，1H)，2.91(t，J＝5.62Hz，2H)，3.01-3.12(m1H)，3.77(t，J＝5.62Hz，2H)，3.82-3.98(m，1H)，4.39-4.59(m，3H)，4.62(s，2H)，4.67(m，2H)，4.83(d，J＝16.99Hz，1H)，5.15(d，J＝10.35Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.52(s，1H)。
实施例47.5-烯丙基-2-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00411
向5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.15mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mmol)，继之加入乙磺酰氯(0.18mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物(31mg)。MS(M+1)：430.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.28(m，2H)，1.38(t，J＝7.35Hz，3H)，1.71(m，3H)，2.88(t，J＝5.56Hz，2H)，3.05(q，J＝7.35Hz，2H)，3.54(s，4H)，3.78(t，J＝5.56Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.67(m，2H)，4.84(d，J＝17.18Hz，1H)，5.15(d，J＝10.35Hz，1H)，5.92(m，1H)，7.25(m，2H)，7.51(s，1H)。
实施例48.5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00412
步骤A：5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
按照实施例1步骤C中所述的一般方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.40g)和2-溴乙基甲基醚(1.0mL)，制备5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.35g，49％)。MS(M+1)：456.1。
步骤B：5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐的制备
Figure S2006800168097D00422
按照与实施例1步骤D相同的方法(方法B)，由得自步骤A的5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.35g)，制备标题化合物的二TFA盐(1.45g)。
步骤C：5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00423
按类似于实施例2中所述的方法，由5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：440.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.83(d，J＝6.66Hz，3H)，0.92-1.15(m，2H)，1.39-1.70(m，3H)，1.71-1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.63-2.78(m，1H)，2.88-3.02(m，1H)，3.08(s，3H)，3.15(bs，2H)，3.28-3.42(m，3H)，3.46-3.59(m，3H)，3.60-3.71(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.96(dd，J＝11.52，3.84Hz，2H)，4.23-4.13(m，2H)，4.31(d，J＝13.57Hz，1H)，4.52(d，J＝13.57Hz，2H)，7.09(d，J＝8.45Hz，1H)，7.34(d，J＝8.45Hz，1H)，7.42(s，1H)。
实施例49-64.下面的实施例(表3)由5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐，通过与实施例11-36中所述相同的板方法制备。LCMS条件：10-95％CH3CN，3分钟。
表3
Figure S2006800168097D00451
实施例65.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00461
向5-烯丙基-2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(56mg，0.14mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中加入Pd/C(10mg)并将该混合物置于H2(30psi)下。将该混合物在室温搅拌过夜，然后过滤并浓缩。所得油状物(60mg)通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(30mg)。MS(M+1)：408.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(t，J＝14.84Hz，3H)，0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.37(m，2H)，1.55-1.94(m，9H)，1.95-2.23(m，4H)，2.57-3.11(m，3H)，3.30-3.49(m，2H)，3.52-3.67(m，1H)，3.69-4.08(m，4H)，4.17(d，J＝13.86Hz，1H)，4.71(d，J＝14.25Hz，1H)，4.57-4.78(m，1H)，7.21(d，J＝8.60Hz，1H)，7.29(d，J＝8.60Hz，1H)，7.47(s，1H)。
实施例66.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
方法A：氢化法
将实施例1步骤C的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.10g，2.52mmol)溶于甲醇(40mL)，加入10％的Pd/C(100mg)，并将该混合物在30psi的H2下氢化2小时。滤出Pd/C并除去溶剂，得到所需产物(998mg，90.3％)。MS(M+1)：440.1。
方法B：烷基化法
Figure S2006800168097D00471
在0℃和氮气氛下，将60％NaH(120mg，3.0mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(325mg，0.819mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温加入1-碘丙烷(402mg，2.36mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮于水(10mL)中，收集淡黄色固体，用水(20mL)洗涤，得到得到粗产物(365mg)。将粗产物溶于甲醇，然后真空除去甲醇，得到所需产物(346mg，96％)。MS(M+1)：440.1。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00472
将8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(346mg，0.788mmol)溶于二氯甲烷(8mL)并加入三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟。真空除去二氯甲烷和过量的三氟乙酸(TFA)，将残余物冻干，得到所需产物(371mg)，其为TFA盐。MS(M+1)：340.0。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00481
按照实施例1步骤E的一般方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和3，3，3-三氟丙醛，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：436.4。1HNMR(600Hz，CD3OD)：δppm 1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(d，J＝6.40Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.60-1.95(m，5H)，2.85-3.25(m，4H)，3.37(s，2H)，3.79(t，J＝7.70Hz，2H)，3.95(m，3H)，4.24(s，2H)，4.70(m，3H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)。
实施例67.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00482
按照实施例1步骤E的一般方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：424.11。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.81(t，J＝7.17Hz，3H)，0.87(d，J＝6.14Hz，3H)，0.96-1.15(m，2H)，1.40-1.87(m，7H)，1.97-2.12(m，2H)，2.74(s，1H)，2.98(s，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.26-3.78(m，5H)，3.82-4.11(m，5H)，4.30-4.67(m，3H)，7.13(d，J＝9.22Hz，1H)，7.39(d，J＝9.22Hz，1H)，7.47(s，1H)。
实施例68.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00483
按照实施例1步骤E的一般方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐和四氢呋喃-3-甲醛，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：424.46。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91(t，J＝7.42Hz，3H)，0.96(d，J＝6.25Hz，3H)，1.01-1.27(m，2H)，1.50-1.88(m，6H)，2.15-2.33(m，1H)，2.76-2.95(m，2H)，3.08(d，J＝10.16Hz，1H)，3.18-3.27(m，2H)，3.43(d，J＝7.42Hz，2H)，3.47-3.65(m，2H)，3.68-4.03(m，5H)，4.12(t，J＝7.03Hz，2H)，4.25-4.46(m，1H)，4.50-4.67(m，1H)，4.67-4.85(m，1H)，7.22 (dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.48(d，J＝8.59Hz，1H)，7.54(s，1H)。
实施例69.2-(2，2-二氟乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00491
在N2气氛下，将1，1-二氟-2-碘乙烷(50μL)加至5-丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(100mg，0.176mmol)和Cs2CO3(200mg)于DMF(3mL)中的脱气溶液中。将该混合物在密封管中于140℃加热4小时，使该混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释，经过Hydromatrix柱。将该有机溶液真空浓缩，残余物通过HPLC(10-75％CH3CN，30分钟)进行纯化，得到标题化合物(12mg)，其为TFA盐。MS(M+1)：404.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.92(t，J＝7.42Hz，3H)，0.96(d，J＝6.44Hz，3H)，1.03-1.27(m，2H)，1.49-1.92(m，5H)，2.73-3.17(m，3H)，3.26(s，1H)，3.81-3.97(m，5H)，4.13(t，J＝7.23Hz，2H)，4.47-4.65(m，1H)，4.68(s，2H)，6.51(tt，J＝53.50，3.60Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.59，1.17Hz，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，1H)，7.53(d，J＝1.17Hz，1H)。
实施例70.(1R*，2R*)-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}环戊醇
Figure S2006800168097D00492
在N2气氛下，将6-氧杂二环[3.1.0]己烷(0.1mL)加至5-丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(63mg，0.11mmol)和Cs2CO3(270mg)于DMF(3mL)中的脱气混合物中。将该混合物在140℃加热过夜，使之冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤。将该醚溶液真空浓缩，残余物通过制备型HPLC(5-65％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(13mg)。MS(M+1)：424.1。1HNR(600MHz，CD3OD)：δppm 1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.52-2.00(m，11H)，2.22(m，1H)，2.46(m，1H)，2.95(brs，1H)，3.19(brs，1H)，3.58-4.05(m，3H)，4.23(m，2H)，4.46-4.75(m，5H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(m，2H)。
实施例71.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-吡啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00501
在N2气氛下，将2-溴吡啶(0.1mL)，5-丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(77mg，0.135mmol)和Cs2CO3(100mg)于DMF(2mL)中的脱气混合物在145℃于密封管中加热过夜。经过类似于实施例62中的工作和制备型HPLC(15-70％CH3CN)，得到标题化合物的TFA盐(16mg)。MS(M+1)：417.10；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91(t，J＝7.42Hz，3H)，1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.08-1.30(m，2H)，1.52-1.93(m，5H)，2.72-3.22(m，4H)，3.87(s，1H)，4.07-4.25(m，4H)，4.62(s，1H)，4.92(s，2H)，7.01(t，J＝6.64Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.48(d，J＝8.59Hz，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.88-8.03(m，1H)，8.03-8.14(m，1H)。
实施例72.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(3，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00502
在室温，将6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(0.3mL)加至5-丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚四TFA盐(110mg，138mg)于甲醇(1mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，并通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(35mg)。MS(M+1)：421.10。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.89(t，J＝7.42Hz，3H)，0.97(d，J＝6.45Hz，3H)，1.01-1.29(m，2H)，1.48-2.01(m，10H)，2.74-2.94(m，3H)，2.97-3.12(m，3H)，3.48(q，J＝6.31Hz，2H)，3.82(s，1H)，3.98(t，J＝5.66Hz，2H)，4.05-4.16(m，2H)，4.58(s，1H)，4.74(s，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.41-7.57(m，2H)。
实施例73.2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
在室温，将5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(0.3mL)加至5-丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚四TFA盐(110mg，138mg)于甲醇(1mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，并通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(31mg)。MS(M+1)：407.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91(t，J＝7.42Hz，3 H)，0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.06-1.28(m，2H)，1.55-1.89(m，5H)，2.14-2.39(m，2H)，2.89(s，1H)，3.00-3.21(m，4H)，3.67-3.92(m，3H)，3.94-4.06(m，2H)，4.08-4.18(m，2H)，4.60(s，1H)，4.79-4.89(m，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.41-7.60(m，2H)。
实施例74.2-(环丁基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00512
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐(80mg，0.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入环丁烷甲酰氯(0.1mL)。将该混合物在室温搅拌3分钟，加入1N NaOH(1mL)，并利用二氯甲烷作为洗脱液使该混合物通过Hydromatrix筒(10g)。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(20-75％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物(65mg)。MS(M+1)：422.1。根据NMR谱，标题化合物为酰胺键引起的旋光异构体的2∶1混合物。
实施例75.2-(环戊基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00521
按照实施例74的一般方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二TFA盐和环戊烷甲酰氯，制备标题化合物。MS(M+1)：436.1。根据NMR谱，标题化合物为酰胺键引起的旋光异构体的～3∶1混合物。
实施例76.2-(2，2-二氟丙酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氧-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00522
将5-烯丙基-2-(2，2-二氟丙酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(实施例39的粗产物，301mg)，10％Pd/C(40mg)于甲醇(30mL)中的混合物在30psi下氢化过夜。滤除Pd/C，并除去甲醇，得到粗产物(301mg)。MS(M+1)：432.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.00(t，J＝7.42Hz，3H)，1.08(d，J＝6.40Hz，3H)，1.16-1.41(m，2H)，1.62-2.06(m，8H)，2.84-3.28(m，4H)，3.95(s，1H)，4.10-4.28(m，4H)，4.70(s，1H)，4.92(s，1H)，5.02-5.09(m，1H)，7.29(d，J＝8.45Hz，1H)，7.54(d，J＝8.45Hz，1H)，7.58-7.65(m，1H)。
实施例77.2-(环丙基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00531
步骤A：5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00532
在室温和氮气氛下，将60％NaH(300mg，7.5mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.58g，3.98mmol)于DMF(30mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌20分钟，然后在室温加入4-乙氧基苄基氯于DMF中的溶液(10mL)(由4-乙氧基苄醇(1.10g，7.23mmol)和SOCl2(1.0mL)在二氯甲烷中于0℃新制备的)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其经硅胶(0-50％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(1.40mg，66％)。MS(M+1)：532.2。
步骤B：5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00533
方法A：盐酸盐的制备
将5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(600mg，1.12mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，并加入2N HCl/乙醚溶液，将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(562mg)，其为HCl盐。
方法B：TFA盐的制备
将5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.35g，2.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，并加入TFA(4mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。除去TFA，得到所需产物的TFA盐(1.85g)。
步骤C：2-(环丙基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00541
在室温，将NaBH(OAc)3(160mg，0.758mmol)整份地加至5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐(230mg，0.453mmol)，环丙烷甲醛(0.1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释，并用1N NaOH溶液洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(136mg)。MS(M+1)：486.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.43-0.53(m，2H)，0.72-0.88(m，2H)，1.00(d，J＝6.40Hz，3H)，1.05-1.30(m，3H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.52-1.86(m，3H)，2.75-3.22(m，5H)，3.26(d，J＝7.42Hz，2H)，3.49-3.64(m，1H)，3.81(s，1H)，3.97(q，J＝6.96Hz，2H)，4.43(d，J＝14.45Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.79-4.87(m，1H)，5.30(d，J＝16.40Hz，1H)，5.41(d，J＝16.40Hz，1H)，6.81(d，J＝8.80Hz，2H)，7.02(d，J＝8.80Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.49，1.56Hz，1H)，7.53(d，J＝8.49Hz，1H)，7.61(d，J＝1.56Hz，1H)。
C31H39N3O2·1.5C2HF3O2的分析计算值：C，62.18；H，6.21；N，6.40。实测值：C，61.80；H，6.31；N，6.46。
实施例78.5-(4-乙氧基苄基)-2-异丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00551
利用类似于实施例77步骤C中所述的方法，由5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐和2-甲基丙醛，制备标题化合物。MS(M+1)：488.1。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.09(d，J＝3.71Hz，6H)，1.12-1.27(m，2H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.46-1.91(m，3H)，2.18-2.39(m，1H)，2.74-3.26(m，6H)，3.45-3.63(m，1H)，3.69-3.93(m，2H)，3.97(q，J＝7.03Hz，2H)，4.26-4.47(m，1H)，4.60(s，1H)，4.79(d，J＝14.45Hz，1H)，5.30(d，J＝16.40Hz，1H)，5.40(d，J＝16.40Hz，1H)，6.82(d，J＝8.80Hz，2H)，7.02(d，J＝8.80Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.40，1.56Hz，1H)，7.52(d，J＝8.40Hz，1H)，7.61(d，J＝1.17Hz，1H)。
实施例79.5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00552
利用类似于实施例77步骤C中所述的方法，由5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA和丙醛，制备标题化合物。MS(M+1)：474.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.07(t，J＝7.42Hz，3H)，1.10-1.26(m，2H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.52-1.99(m，5H)，2.75-3.22(m，4H)，3.25-3.36(m，2H)，3.45-3.63(m，1H)，3.75-3.94(m，2H)，3.96(q，J＝7.03Hz，2H)，4.37(d，J＝14.45Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.77(d，J＝14.25Hz，1H)，5.29(d，J＝16.20Hz，1H)，5.39(d，J＝16.20Hz，1H)，6.81(d，J＝8.79Hz，2H)，7.01(d，J＝8.79Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.40，1.56 Hz，1H)，7.51(d，J＝8.40Hz，1H)，7.59(d，J＝1.56Hz，1H)。
实施例80.2-环丁基-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00561
将三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.31mmol)加至5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(由其与MP-碳酸盐的TFA盐和环丁酮新制备的)(28μL，0.37mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌，直至观测不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐，其为白色固体。(30mg，三步17％)。MS(M+1)：486.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.25Hz，3H)，1.02-1.30(m，2H)，1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.49-1.87(m，4H)，1.86-2.02(m，1H)，2.21-2.37(m，2H)，2.51-2.71(m，2H)，2.73-3.09(m，2H)，2.82(d，J＝16.60Hz，1H)，3.10-3.34(m，2H)，3.56-3.86(m，3H)，3.95(q，J＝6.90Hz，3H)，4.59-4.73(m，2H)，5.09-5.25(m，2H)，6.78(d，J＝8.60，2H)，6.85(d，J＝8.60Hz，2H)，7.14-7.28(m，2H)，7.46(bs，1H)。
实施例81.5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00562
利用类似于实施例77步骤C中所述的方法，由5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物。MS(M+1)：516.15。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.08(d，J＝6.14Hz，3H)，1.15(m，2H)，1.42(t，J＝7.17Hz，3H)，1.50-2.07(m，5H)，2.19-2.32(m，2H)，2.95(s，1H)，3.11-3.35(m，2H)，3.49-3.69(m，3H)，3.71-3.83(m，1H)，3.91(s，1H)，4.06(q，J＝7.17Hz，2H)，4.21(d，J＝8.19Hz，2H)，4.61(d，J＝12.29Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.83(d，J＝12.29Hz，1H)，5.39 (d，J＝16.40Hz，1H)，5.51(d，J＝16.40Hz，1H)，5.58(s，2H)，6.91(d，J＝8.19Hz，2H)，7.11(d，J＝8.19Hz，2H)，7.35(d，J＝8.19Hz，1H)，7.63(d，J＝8.19Hz，1H)，7.72(s，1H)。
实施例82.2-(环丁基羰基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00571
利用类似于实施例74中所述的方法，制备标题化合物，由5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA和环丁烷甲酰氯。MS(M+1)：514.2。根据NMR数据，标题化合物为两种由酰胺键引起的旋光异构体的～2∶1混合物。
实施例83.5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-嘧啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00572
在N2气氛下，将5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(100mg)，2-溴嘧啶(35mg)，K2CO3(35mg)于DMF(2mL)中的脱气混合物在微波条件下加热(10分钟，100℃)，然后加入另外的2-溴嘧啶(18mg)，K2CO3(35mg)，并在微波条件下于100℃再加热10分钟。再次重复该过程。使该混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释、用水洗涤。将该有机溶液真空浓缩，残余物通过HPLC(20-80％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(28mg)。MS(M+1)：510.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.21(m，2H)，1.28(t，J＝7.03Hz，3H)，1.49-1.86(m，3H)，2.88(t，J＝5.57Hz，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.76-3.86(m，1H)，3.90(q，J＝7.03Hz，2H)，4.25(t，J＝5.76Hz，2H)，4.56(s，1H)，4.96(s，2H)，5.16-5.33(m，2H)，6.69-6.79(m，3H)，6.91(d，J＝8.79Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.40，1.66Hz，1H)，7.38(d，J＝8.40Hz，1H)，7.55(d，J＝1.66Hz，1H)，8.43(d，J＝5.08Hz，2H)。
实施例84.5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00581
在室温，将6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(0.3mL)加至5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(100mg)于甲醇(1.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜并通过制备型HPLC(10-75％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(45mg)。MS(M+1)：513.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(d，J＝6.64Hz，3H)，1.06-1.27(m，2H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.51-2.01(m，6H)，2.86(t，J＝5.66Hz，2H)，2.98(t，J＝5.47Hz，2H)，3.03-3.15(m，1H)，3.30(s，2H)，3.43-3.55(m，2H)，3.74-3.92(m，1H)，3.96(m，4H)，4.50-4.69(m，1H)，4.78(s，1H)，4.90(s，1H)，5.29-5.35(m，2H)，6.78-6.84(m，2H)，6.98(d，J＝8.59Hz，2H)，7.21(t，J＝7.23Hz，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.53-7.62(m，1H)。
实施例85.1-{5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}乙亚胺
将乙亚胺酸乙酯盐酸盐(30mg)，二异丙基乙基胺(0.1mL)和5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐(33mg)于甲醇-CH3CN(2mL，1∶1)中的溶液在65℃于密封管中加热3小时。真空除去溶剂，残余物通过HPLC(10-70％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的二TFA盐。MS(M+1)：473.3。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm 1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.09-1.28(m，2H)，1.35(t，J＝7.03Hz，3H)，1.55-1.89(m，3H)，2.47(s，3H)，2.77-3.18(m，4H)，3.98(q，J＝7.03Hz，2H)，4.03(t，J＝5.47Hz，2H)，4.62(s，1H)，4.85(s，1H)，4.97(s，1H)，5.35(s，2H)，6.83(d，J＝8.59Hz，2H)，7.00(d，J＝8.59Hz，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.57(7.60)(s，1H)。分析计算C29H36N4O2·2C2HF3O2：C，56.56；H，5.46；N，7.99。实测值：C，56.99；H，5，45；N，7.66。
实施例86.2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00591
利用类似于实施例84中所述的方法，由5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯，制备标题化合物。MS(M+1)：499.12。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.06-1.26(m，2H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.69(s，3H)，2.15-2.36(m，2H)，2.93-3.06(m，3H)，3.07-3.18(m，3H)，3.28-3.32(m，2H)，3.72-3.80(m，3H)，3.96(q，J＝7.03Hz，2H)，4.83(brs，2H)，4.91(brs，1H)，5.33(s，2H)，6.74-6.86(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.15-7.25(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.55(7.59)(d，J＝0.98Hz，1H)。
实施例87.2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
在室温和氮气氛下，将60％NaH(25mg，0.62mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(40mg，0.10mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌20分钟，然后在室温加入4-溴甲基四氢吡喃于DMF中的溶液(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(49mg)，其没有纯化就使用。MS(M+1)：496.1。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00602
将步骤A的粗中间体(49mg)溶于二氯甲烷(5mL)，并在室温加入TFA(1mL)，将该混合物在室温搅拌1.5小时，并真空浓缩。将残余物再次溶于二氯甲烷并加载在硅胶短垫上，用二氯甲烷(20mL)洗涤。然后用2M的NH3/甲醇，将化合物从柱中洗出。除去甲醇，得到标题化合物(38mg，两步96％)。
步骤C：2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
在室温，将NaBH(OAc)3(67mg，0.32mmol)加至步骤B的8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(38mg)，环丙烷甲醛(0.1mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(15-75％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(12mg)。MS(M+1)：450.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.46-0.55(m，2H)，0.79-0.88(m，2H)，0.99(d，J＝6.64Hz，3H)，1.06-1.34(m，4H)，1.37-1.52(m，4H)，1.52-1.92(m，3H)，2.04-2.26(m，1H)，3.22-3.38(m，7H)，3.50-4.14(m，7H)，4.42(d，J＝14.45Hz，1H)，4.49-4.68(m，1H)，4.84(d，J＝14.45Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.40，1.37Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)。
实施例88.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00612
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00613
在室温和氮气氛下，将60％NaH(120mg，3.0mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(397mg，1.00mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在室温滴加丙基磺酰氯(0.2mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过快速色谱(洗脱液0-60％二氯甲烷于EtOAc中)纯化，得到标题化合物(225mg，60％)。MS(M+1)：504.1。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐的制备
将步骤A的8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(225mg，0.447mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并加入TFA(2mL)，且将该混合物在室温搅拌1小时。真空除去过量的TFA，将残余物冻干，得到标题化合物的TFA盐(235mg)。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00622
将NaBH(OAc)3(60mg，0.28mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(70mg，0.135mmol)，四氢-4-吡喃酮(50mg，0.50mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时，用二氯甲烷稀释。将1N NaOH(1ml)加至该混合物中，将该混合物搅拌5分钟，并加载在10g的Hydromatrix筒上。将化合物用二氯甲烷洗脱。真空除去溶剂得到粗产物，其通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)纯化并冻干，得到标题化合物的TFA盐(48mg)。MS(M+1)：488.1。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.97(t，J＝7.42Hz，3H)，0.99(d，J＝6.66Hz，3H)，1.05-1.30(m，2H)，1.44-1.86(m，5H)，1.87-2.00(m，2H)，2.18(d，J＝10.75Hz，2H)，2.78-2.94(m，1H)，3.12(t，J＝11.52Hz，1H)，3.36-3.62(m，7H)，3.65-3.79(m，2H)，3.83-4.08(m，1H)，4.13(dd，J＝11.65，3.71Hz，2H)，4.62(d，J＝8.70Hz，3H)，7.42(dd，J＝8.71，1.41Hz，1H)，7.53-7.77(m，1H)，8.05(d，J＝8.71Hz，1H)。C26H37N3O4·1.75C2HF3O2的分析计算值：C，51.50；H，5.63；N，6.11。
实测值：C，51.07；H，5.45；N，6.07。
实施例89.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00631
向粗产物8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(TFA盐，30mg，0.06mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入3，3，3-三氟丙醛(0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.09mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(18mg，49％)。MS(M+1)：500.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.04(t，J＝7.42Hz，3H)，1.09(d，J＝6.40Hz，3H)，1.23(s，br，1H)，1.35(s，br，1H)，1.75(m，4H)，1.89(s，br，1H)，2.93(m，3H)，3.14(s，br，1H)，3.27(m，2H)，3.51(m，2H)，3.58(s，br，2H)，3.63(s，br，2H)，3.83(s，br，1H)，4.42(s，br，2H)，4.77(s，br，1H)，7.48(d，J＝8.71Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.09(d，J＝8.71H，1H)。
实施例90.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐
Figure S2006800168097D00632
按照类似于实施例89步骤C中所述的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和环戊酮，制备标题化合物。MS(M+1)：472.1。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm 0.97(t，J＝7.13Hz，3H)，1.00(d，J＝6.25Hz，3H)，1.06-1.30(m，2H)，1.48-1.99(m，11H)，2.23-2.44(m，2H)，2.78-2.97(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.38-3.61(m，3H)，3.46(t，J＝7.81Hz，2H)，3.62-3.89(m，2H)，3.92-4.06(m，1H)，4.32-4.50(m，1H)，4.56-4.71(m，1H)，4.82(m，1H)7.42(dd，J＝8.60，0.98Hz，1H)，7.67(d，J＝0.98Hz，1H)，8.06(d，J＝8.60Hz，1H)。
实施例91.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00641
步骤A：二氢呋喃-3(2H)-酮的制备
Figure S2006800168097D00642
在室温，将过钌酸四丙基铵(TPAP，20mg，0.057mmol)加至四氢呋喃-3-醇(616mg，7.0mmol)，N-甲基吗啉N-氧化物(NMO，11mmol)，活化分子筛粉末(3.5g)于二氯甲烷(30mL)中的混合物中，将反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过硅藻土(Celite)短垫减压过滤。将二氢呋喃-3(2H)-酮的二氯甲烷溶液(～20mL)用作储液(～0.3M)。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00643
按照类似于实施例89步骤C中所述的方法，由步骤A的二氢呋喃-3(2H)-酮和8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐，制备标题化合物。MS(M+1)：474.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.80-0.92(m，6H)，0.94-1.21(m，2H)，1.41-1.77(m，5H)，2.16-2.30(m，1H)，2.35-2.48(m，1H)，2.65-2.83(m，1H)，3.01(d，J＝8.19Hz，1H)，3.19(s，1H)，3.27-3.40(m，3H)，3.47-3.76(m，4H)，3.80-3.89(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.11-4.25(m，2H)，4.37-4.68(m，3H)，7.30(d，J＝9.22Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.92(d，J＝9.22Hz，1H)。
实施例92.2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00651
利用类似于实施例86中所述的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯，制备标题化合物。MS(M+1)：471.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(t，J＝7.42Hz，3H)，0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.33(m，2H)，1.46-1.90(m，5H)，2.16-2.40(m，2H)，2.73-2.98(m，1H)，3.00-3.22(m，3H)，3.34-3.46(m，2H)，3.63-3.86(m，3H)，3.97(t，J＝5.76Hz，2H)，4.48-4.68(m，1H)，4.78(s，2H)，4.85-4.93(m，2H)，7.30-7.45(m，1H)，7.53(7.61)(s，1H)，7.99-8.08(m，1H)。
实施例93.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00652
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00661
在0℃和氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(596mg，1.5mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中，整份地加入60％NaH(7.5mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温缓慢地加入甲磺酰氯(7.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过硅胶(5-60％EtOAc/二氯甲烷)进行纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(520mg，73％)。MS(M+1)：476.0。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00662
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(145mg，0.31mmol)于二烷(3mL)中的溶液中，加入4N HCl/二烷(2mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用二乙醚洗涤，过滤，得到所需产物的HCl盐(112mg，96％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：376.0。
步骤C：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00663
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCl盐，56mg，0.13mmol)于无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中，加入环戊酮(0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.39mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg)。MS(M+1)：444.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝6.14Hz，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，1H)，1.59-1.78(m，5H)，1.95(m，2H)，2.10(m，2H)，2.20(m，2H)，2.84(m，1H)，3.09(s，3H)，3.28(m，1H)，3.44(m，2H)，3.61(m，2H)，3.76(m，1H)，3.92(m，1H)，4.05(d，J＝14.23Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.76(d，J＝14.23Hz，1H)，7.38(d，J＝8.25Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.01(d，J＝8.25Hz，1H)。
实施例94.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00671
按照与实施例93步骤C相同的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCl盐，56mg，0.13mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：460.0。1H NMR(600 MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝6.14Hz，3H)，1.15(m，1H)，1.28(m，1H)，1.70(m，2H)，1.83(m，1H)，2.03(m，2H)，2.12(m，2H)，2.85(m，1H)，3.10(m，3H)，3.08(s，3H)，3.30(m，1H)，3.51(m，3H)，3.71(m，2H)，3.87(m，1H)，4.19(m，2H)，4.66(m，2H)，7.39(d，J＝8.35Hz，1H)，7.53(s，1H)，8.02(d，J＝8.35Hz，1H)。
实施例95.2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
按照与实施例93步骤C相同的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环丁酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：430.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.04-1.27(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.64-1.74(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，1.85-1.99(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.41-2.52(m，2H)，2.78-2.90(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.28-3.30(m，3H)，3.32-3.57(m，3H)，3.63-3.74(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.86-4.02(m，1H)，4.12-4.22(m，1H)，4.54-4.62(m，1H)，4.64-4.75(m，1H)，7.40(d，J＝8.59Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例96.2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00681
按照与实施例93步骤C相同的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环丙烷甲醛，制备标题化合物。MS(M+1)：430.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.50(d，J＝4.10Hz，2H)，0.78-0.87(m，2H)，0.97(d，J＝6.45Hz，3H)，1.06-1.34(m，3H)，1.54-1.62(m，1H)，1.64-1.74(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，3.01-3.17(m，1H)，3.29(s，3H)，3.27-3.30(m，2H)，3.38-3.50(m，2H)，3.51-3.62(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.91-4.02(m，1H)，4.35-4.46(m，1H)，4.55-4.63(m，1H)，4.76-4.84(m，1H)，7.41(dd，J＝8.59Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.05(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例97.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00682
按照与实施例93步骤C相同的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和3，3，3-三氟丙醛，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：472.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.54-1.87(m，2H)，2.84-3.00(m，4H)，3.01-3.16(m，1H)，3.29(s，3H)，3.41-3.50(m，2H)，3.64-3.72(m，4H)，3.74-3.82(m，2H)，4.55-4.66(m，2H)，7.41(d，J＝8.59，1H)，7.59(s，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例98.5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00691
步骤A：5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃和氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(0.5mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中，整份地加入60％NaH(1.0mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温缓慢地加入甲磺酰氯(1.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：502.07。
步骤B：5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
向粗5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.5mmol)于二烷(3mL)中的溶液中，加入4N的HCl/二烷(2mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：402.0。
步骤C：5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00702
向粗5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚于无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(38mg，三步13％)。MS(M+1)：486.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.01(d，J＝6.42Hz，3H)，0.97-1.09(m，2H)，1.17(m，1H)，1.32(m，3H)，1.70(m，2H)，1.82(m，1H)，2.03(m，2H)，2.12(m，2H)，2.60(m，1H)，2.85(m，1H)，3.22(m，3H)，3.51(m，3H)，3.58(m，1H)，3.75(m，2H)，3.89(m，1H)，4.19(d，J＝8.71Hz，2H)，4.68(m，2H)，7.36(d，J＝8.45Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.03(d，J＝8.45Hz，1H)。
实施例99.2-环戊基-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00711
步骤A：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00712
在室温和氮气氛下，将60％NaH(140mg，3.50mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(400mg，1.00mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入乙基磺酰氯(0.12mL，1.27mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过采用5-75％CH3CN的反相HPLC纯化，得到所需化合物的TFA盐(0.36g，73％)。MS(M+1)490.4。
步骤B：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00713
将5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.36g，0.73mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，并将三氟乙酸(0.5mL)加至反应混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至原料消失为止。真空除去过量的三氟乙酸，得到所需产物的三氟乙酸盐形式。然后将该盐溶于甲醇(6mL)并加入MP碳酸盐(1.52g)。将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。然后在不需要进一步纯化的情况下，将该游离胺用于下一步骤。MS(M+1)：390.31。
步骤C：2-环戊基-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)加至5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(71mg，0.18mmol)和环戊酮(33μL，0.37mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(8.5mg)。MS(M+1)：458.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δppm 0.87(d，J＝6.66Hz，3H)，0.94-1.16(m，2H)，1.10(t，J＝7.30Hz，3H)，1.44-1.54(m，1H)，1.54-1.83(m，8H)，2.14-2.27(m，2H)，2.75(t，J＝11.65Hz，1H)，3.00(t，J＝11.65Hz，1H)，3.24-3.48(m，3H)，3.39(q，J＝7.34Hz，2H)，3.59(d，J＝11.65Hz，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.81-3.93(m，1H)，4.29(d，J＝14.59Hz，1H)，4.50(d，J＝11.01Hz，1H)，4.68(d，J＝14.08Hz，1H)，7.30(d，J＝8.70Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.92(d，J＝8.70Hz，1H)。
实施例100.5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00722
将三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)加至5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(72mg，0.18mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(34μL，0.37mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐，其为白色固体(18mg)。MS(M+1)：474.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.89(d，J＝6.40Hz，3H)，0.59-1.09(m，2H)，1.13(t，J＝7.42Hz，3H)，1.47-1.76(m，3H)，1.77-1.89(m，2H)，2.08(d，J＝12.29Hz，2H)，2.70-2.83(m，1H)，2.96-3.08(m，1H)，3.29-3.47(m，5H)，3.42(q，J＝7.25Hz，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.85-4.00(m，1H)，4.03(dd，J＝11.65，4.48Hz，2H)，4.34-4.70(m，3H)，7.32(d，J＝8.45Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.95(d，J＝8.45Hz，1H)。
实施例101.2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00731
将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)加至5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚·TFA(90mg，0.23mmol)和环丁酮(38μL，0.51mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(24mg)。MS(M+1)：444.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.25Hz，3H)，1.01-1.31(m，2H)，1.15(t，J＝7.32Hz，2H)，1.53-1.90(m，4H)，1.97(q，J＝9.96Hz，1H)，2.24-2.38(m，2H)，2.57-2.71(m，2H)，2.73-2.88(m，1H)，2.93-3.12(m，2H)，3.23(q，J＝6.58Hz，2H)，3.28-3.40(m，1H)，3.40-3.86(m，5H)，4.54-4.73(m，2H)，7.32(d，J＝8.40Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.94(d，J＝8.40Hz，1H)。
实施例102.2-(环丙基甲基)-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00741
将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)加至5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚·TFA(90mg，0.23mmol)和环丙烷甲醛(38μL，0.51mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(11mg)。MS(M+1)：444.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.46(d，J＝3.71Hz，2H)，0.76-0.87(m，2H)，0.82(m，2H)，0.97(d，J＝6.45Hz，3H)，1.05-1.31(m，2H)，1.17(t，J＝7.32Hz，3H)，1.55-1.86(m，3H)，2.57-2.90(m，1H)，2.93-3.17(m，2H)，3.17-3.44(m，4H)，3.60-3.43(m，1H)，3.63-3.79(m，1H)，3.88-4.01(m，1H)，4.09(d，J＝7.32Hz，1H)，4.66(bs，1H)，4.78(d，J＝14.65Hz，1H)，7.33(d，J＝8.40Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.95(d，J＝8.40Hz，1H)。
实施例103.5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
按照类似于实施例94步骤C的方法，由5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚·TFA和二氢呋喃-3(2H)-酮，制备标题化合物。MS(M+1)：459.98。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.07-1.19(m，2H)，1.21(t，J＝7.32Hz，3H)，1.45-1.92(m，3H)，2.21-2.43(m，1H)，2.42-2.62(m，1H)，2.74-2.96(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，3.38-3.56(m，4H)，3.58-3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.79(q，J＝8.01Hz，2H)，3.95(dd，J＝10.94，6.05Hz，1H)，4.02-4.19(m，1H)，4.19-4.38(m，2H)，4.60(s，2H)，7.41(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.64(d，J＝1.17Hz，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)。C24H33N3O4S·2C2HF3O2·0.5H2O的分析计算值：C，48.27；H，5.21；N，6.03。实测值：C，48.44；H，4.81；N，6.01。
实施例104.2-(2，2-二氟乙基)-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00751
将5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-哚TFA盐(0.179mmol)，K2CO3(110mg，0.797mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物真空脱气，然后用氮气吹洗，重复脱气和吹洗过程三次，然后加入1，1-二氟-2-碘乙烷(50uL)。将该混合物在140℃于密封管中加热2小时，使之冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和水(5mL)稀释。将该混合物搅拌10分钟，经过10g预填充的Hydromatrix筒。除去溶剂得到粗产物，其通过制备型HPLC(10-70％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(31mg)。MS(M+1)：454.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.99(d，J＝6.40Hz，3H)，1.04-1.17(m，2H)，1.22(t，J＝7.30Hz，3H)，1.53-1.64(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，2.79-2.93(m，J＝8.96Hz，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.41(s，2H)，3.49(q，J＝7.30Hz，2H)，3.64-3.86(m，5H)，4.54(s，2H)，4.61(d，J＝11.78Hz，1H)，6.46(dt，J＝53.89，3.07Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.45，1.41Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.05(d，J＝8.45Hz，1H)。
实施例105.5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00752
步骤A：5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00761
在室温和氮气氛下，将60％NaH(56mg，1.40mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入丙烷-2-磺酰氯(55μL，0.49mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需产物(50mg)。MS(M+1)：504.4。
步骤B：5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00762
将5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并将三氟乙酸(0.2mL)加至反应混合物中。搅拌该混合物，直至原料消失为止。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗产物的三氟乙酸盐形式(47mg)。MS(M+1+CH3CN)：445.40。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.18g MP碳酸盐加至上述盐于MeOH(1mL)中的溶液中并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00771
将三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.17mmol)加至5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(47mg，0.12mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(13μL，0.14mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(8mg)。MS(M+1)：488.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.88(d，J＝6.66Hz，3H)，0.93-1.23 (m，3H)1.18(d，J＝6.40Hz，6H)，1.44-1.55(m，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，2.07(d，J＝11.01Hz，2H)，2.69-2.81(m，1H)，3.01(t，J＝12.29Hz，2H)，3.27-3.50(m，2H)，3.40(t，J＝11.65Hz，2H)，3.53-3.67(m，3H)，4.02(dd，J＝11.65，4.22Hz，2H)，4.33-4.72(m，2H)，4.51(d，J＝10.75Hz，1H)，7.30(d，J＝8.70Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.92(d，J＝8.70Hz，1H)。
实施例106.N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
步骤A：5-[(二甲基氨基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D00781
在室温和氮气氛下，将60％NaH(463mg，11.6mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(823mg，2.07mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在室温滴加二甲基氨基磺酰氯(1.10g，7.69mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时，用1N NaOH(6mL)淬灭。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(1.04g)，其没有纯化就用于下一步骤。MS(M+1)：505.0。
步骤B：N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐的制备
Figure S2006800168097D00782
将步骤A的5-[(二甲基氨基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.01g，2.00mmol)溶于TFA(10mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时，然后真空除去TFA，残余物与甲醇共蒸发，得到粗产物(1.60g)。将粗产物溶于水-乙腈并冻干，得到标题化合物的TFA盐(1.07g)。
步骤C：N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D00791
利用类似于实施例93步骤C中所述的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐和四氢-4-吡喃酮，制备标题化合物。MS(M+1)：489.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.01(t，J＝6.91Hz，3H)，1.06-1.33(m，2H)，1.61(s，1H)，1.73(s，1H)，1.82(s，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.11-2.29(m，2H)，2.89(s，3H)，2.91(s，3H)，3.14(s，1H)，3.37-3.65(m，6H)，3.67-3.81(m，2H)，3.95-4.10(m，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.53(s，1H)，4.64(s，1H)，4.75(s，1H)，7.37-7.47(m，1H)，7.65(7.67)(s，1H)，8.09(8.10)(d，J＝8.32Hz，1H)。
实施例107.N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D00792
利用类似于实施例93步骤C中所述的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐和3，3，3-三氟丙醛，制备标题化合物。MS(M+1)：501.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，3H)，1.04-1.36(m，2H)，1.48-1.86(m，3H)，2.85(s，6H)，2.86-3.17(m，4H)，3.44(t，J＝5.86Hz，2H)，3.59-3.86(m，5H)，4.59(s，3H)，7.37(dd，J＝8.59，1.17Hz，1H)，7.57(d，J＝1.17Hz，1H)，8.05(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例108.2-环戊基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D00801
利用类似于实施例93步骤C中所述的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐和环戊酮，制备标题化合物。MS(M+1)：473.01。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.96 (d，J＝6.64Hz，3H)，1.02-1.30(m，2H)，1.49-1.96(m，9H)，2.22-2.36(m，2H)，2.79-2.90(m，1H)，2.85(s，6H)，2.97-3.17(m，1H)，3.32-4.03(m，6H)，4.32-4.81(m，3 H)，7.36(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.56，0.78Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.59，0.78Hz，1H)。C25H36N4O3S·1.25C2HF3O2·H2O的分析计算值：C，52.16；H，6.25；N，8.84。实测值：C，52.14；H，6.46；N，8.51。
实施例109.N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D00802
利用类似于实施例93步骤C中所述的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐和二氢呋喃-3(2H)-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：475.02。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.04-1.29(m，2H)，1.50-1.87(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，2.43-2.59(m，1H)，2.80(d，J＝0.78Hz，1H)，2.84-2.87(m，6H)，2.99-3.17(m，1H)，3.38-3.51(m，2H)，3.63-3.84(m，4H)，3.93(dd，J＝11.13，6.05Hz，1H)，4.09-4.18(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，4.43-4.75(m，3H)，7.37(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.60(d，J＝1.56Hz，1H)，8.05(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例110.2-环丁基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D00811
利用类似于实施例93步骤C中所述的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺TFA盐和环丁酮，制备标题化合物。MS(M+1)：459.01。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.96 (d，J＝6.64Hz，3H)，1.00-1.29(m，2H)，1.41-2.05(m，5H)，2.13-2.56(m，4H)，2.69-2.96(m，1H)，2.85(s，6H)，2.95-3.19(m，1H)，3.30-3.53(m，3H，)3.58-4.01(m，3H)，4.05-4.29(m，1H)，4.35-4.79(m，2H)，7.36(dd，J＝8.01，1.17Hz，1H)，7.59(d，J＝1.17Hz，1H)，8.04(d，J＝8.01Hz，1H)。C24H34N4O3S·1.75C2HF3O2的分析计算值：C，50.18；H，5.47；N，8.51。实测值：C，50.00；H，4.33；N，8.09。
实施例111.N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺
Figure S2006800168097D00812
步骤A：5-[(二甲基氨基)羰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
按照类似于实施例105步骤A的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯和二甲氨基甲酰氯，制备标题化合物。MS(M+1)：469.10。
步骤B：N,N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺TFA盐
Figure S2006800168097D00821
按照类似于实施例93步骤B的方法，由5-[(二甲基氨基)羰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯和TFA/二氯甲烷，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：369.1。
步骤C：N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺的制备
Figure S2006800168097D00822
按照类似于实施例93步骤C的方法，由N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺TFA盐和四氢-4-吡喃酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：453.1。1H NMR(600 MHz，CD3OD)δppm 1.01(d，J＝6.66Hz，3H)，1.08-1.31(m，2H)，1.58-1.88(m，3H)，1.89-2.02(m，2H)，2.20(d，J＝11.26Hz，2H)，2.89(s，1H)，3.02-3.18(m，2H)，3.10(s，6H)，3.23-3.40(m，1H)，3.50-3.56(t，J＝11.52Hz，2H)，3.54-3.65(m，1H)，3.69-3.87(m，2H)，4.02(s，1H)，4.15(dd，J＝11.26，4.10Hz，2H)，4.47-4.80(m，3H)，7.39(d，J＝8.70Hz，1H)，7.48(d，J＝8.70Hz，1H)，7.67(s，1H)。C26H36N4O3·1.75C2HF3O2的分析计算值：C，54.33；H，5.83；N，8.59。实测值：C，54.42；H，5.81；N，8.42。
实施例112.2-环丁基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺
Figure S2006800168097D00831
按照类似于实施例111的方法，由N，N二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺TFA盐和环丁酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：423.0(M+1)。1HNMR(400 MHz，CD3OD)δppm0.97(d，J＝6.45Hz，3H)，1.04-1.33(m，2H)，1.36-2.07(m，5H)，2.18-2.57(m，4H)，2.73-2.96(m，1H)，2.95-3.16(m，2H)，3.06(s，6H)，3.16-3.43(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，3.86-4.03(m，1H)，4.08-4.27(m，1H)，4.48-4.78(m，2H)，7.35 (dd，J＝0.98，8.40，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，7.61(d，J＝0.98Hz，1H)。
实施例113.5-丁酰基-2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00832
步骤A：5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，将60％NaH(58mg，1.45mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(400mg，1mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌1小时，在-20℃滴加丁酰氯(0.12mL，1.20mmol)，并使反应混合物升温至室温。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其提供给制备型HPLC(5-80％CH3CN)纯化，得到标题化合物(363mg，62％)。MS(M+1)：468.4。
步骤B：5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(8mL)，并将三氟乙酸(0.8mL)加至反应混合物中。搅拌该混合物，直至原料消失为止。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗产物。MS(M+1)：368.5。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将1.5g MP碳酸盐加至上述盐于MeOH(6mL)中的溶液中并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：5-丁酰基-2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00842
将三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)加至5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(59mg，0.16mmol)和环丁酮(24μL，0.32mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(34.5mg)。MS(M+1)：422.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.96(d，J＝6.66Hz，3H)，1.02-1.18(m，1H)，1.15-1.32(m，1H)，1.07(t，J＝7.30Hz，3H)，1.51-1.72(m，2H)，1.73-1.90(m，4H)，1.96(q，J＝9.81Hz，1H)，2.75-2.39(m，2H)，2.47-2.67(m，2H)，2.75-3.04(m，4H)，3.11-3.22(m，1H)，3.24-3.39(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，3.56-3.76(m，3H)，3.81-3.93(m，1H)，4.52-4.71(m，2H)，7.23-7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.82(d，J＝8.19Hz，1H)。
实施例114.5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00851
将三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)加至5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.22mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(40μL，0.43mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(40mg)。MS(M+1)：452.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.40Hz，3H)，1.06-1.15(m，1H)，1.08(t，J＝7.42Hz，3H)，1.81-1.31(m，1H)，1.55-1.73(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，1.85-1.90(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.44-2.91(m，6H)，2.96(t，J＝7.17Hz，2H)，2.93-3.11(m，1H)，3.24-3.39(m，1H)，3.45(t，J＝11.65Hz，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.10-4.28(m，1H)，4.15(dd，J＝11.65，3.71Hz，2H)，4.53-4.74(m，2H)，7.34(d，J＝8.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.88(d，J＝8.70Hz，1H)。
实施例115.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00852
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00861
在室温，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中，加入HCl于醚中的溶液(2M，3mL)。搅拌该混合物，直至观察不到任何原料为止，然后减压浓缩。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.51g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(2mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤B：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00862
将三乙酰氧基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(50mg，0.17mmol)和环戊酮(30μL，0.34mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(15mg)。MS(M+1)：366.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，J＝6.44Hz，3H)，0.99-1.35(m，2H)，1.44-2.22(m，12H)，2.57-3.17(m，4H)，2.83(d，J＝15.82Hz，1H)，3.44-3.72(m，3H)，3.90(d，J＝15.82Hz，1H)，4.15-4.36(m，1H)，4.52-4.70(m，1H)，6.89-7.23(m，3H)。
实施例116.2-环戊基-5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00871
步骤A：5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D00872
在室温和氮气氛下，将60％NaH(74mg，1.85mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.503mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入碘甲烷(62μL，0.99mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：412.1。
步骤B：5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00873
在室温，向粗5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(3mL)中的混合物中，加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂得到所需产物的盐酸盐形式。MS(M+1)：312.3。
步骤C：2-环戊基-5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00881
将三乙酰氧基硼氢化钠(136mg，0.64mmol)加至5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(133mg，0.35mmol)和环戊酮(76μL，0.86mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(46.6mg)。MS(M+1)：380.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)d ppm 0.98(d，J＝6.40Hz，3H)，1.56-1.71(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.01-2.17(m，5H)，2.93-3.18(m，6H)，3.36-3.46(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.66(s，3H)，3.72-3.85(m，1H)，3.93(dd，J＝11.14，4.99Hz，1H)，4.17(d，J＝14.34Hz，1H)，4.74(d，J＝14.34Hz，1H)，7.13-7.38(m，2H)，7.47(s，1H)。
实施例117.5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00882
将三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)加至5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.25mmol)和四氢-4H-吡喃4-酮(47μL，0.51mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(20mg)。MS(M+1)：396.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.14Hz，3H)，1.17-1.31(m，1H)，1.58-1.81(m，2H)，1.91-2.15(m，6H)，2.98(d，J＝12.29Hz，2H)，3.30-3.51(m，4H)，3.59-3.81(m，3H)，3.63(s，3H)，3.84-3.93(m，1H)，4.13(d，J＝11.01Hz，2H)，4.24(d，J＝14.34Hz，1H)，4.51-4.72(m，2H)，7.21(d，J＝7.42Hz，2H)，7.40-7.44(m，1H)。
实施例118.2-环戊基-5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00891
步骤A：5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
在室温和氮气氛下，将60％NaH(60mg，1.50mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(160mg，0.40mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，剂如碘乙烷(64μL，0.80mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：426.1。
步骤B：5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
在室温，向粗5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(2mL)中的混合物中加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂，得到所需产物的盐酸盐形式。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.6g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(2mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。MS(M+1)：326.3。
步骤C：2-环戊基-5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D00901
将三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)加至5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(71μL，0.95mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为黄色固体(101mg，三步64％)。MS(M+1)：394.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.28(m，2H)，1.34(t，J＝7.23Hz，3H)，1.56-1.80(m，5H)，1.81-1.97(m，2J＝H)，1.98-2.22(m，4H)，2.76-2.92(m，1H)，2.99(d，J＝16.21Hz，1H)，3.31-3.48(m，2H)，3.52-3.68 (m，1H)，3.86-4.02(m，2H)，4.03-4.23(m，2H)，4.17(d，J＝13.70Hz，1H)，4.74(d，J＝13.70Hz，1H)，4.80-5.02(m，3H)，7.23(d，J＝8.40Hz，1H)，7.30(d，J＝8.40Hz，1H)，7.48(s，1H)。
实施例119.5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00902
按照类似于实施例118步骤C的方法，由5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：410.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm0.83-0.91(m，3H)，0.95-1.16(m，2H)，1.18-1.27(m，3H)，1.33-1.40(m，2H)，1.42-1.75(m，3H)，1.81(q，J＝11.35Hz，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.68-2.84(m，1H)，2.92-3.06(m，1H)，3.09-3.23(m，3H)，3.28-3.51(m，1H)，3.39(t，J＝11.52Hz，1H)，3.64-3.77(m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，3.64-3.77(m，1H)，3.83(d，J＝10.24Hz，0.5H)，3.87-3.97(m，0.5H)，4.01(d，J＝11.52Hz，1H)，4.06-4.16(m，2H)，4.21(d，J＝14.34Hz，0.5H)，4.32-4.42(m，0.5H)，4.43-4.55(m，1H)，4.55-4.67(m，0.5H)，4.63(d，J＝14.34Hz，0.5H)，7.13(d，J＝8.19Hz，1H)，7.39(d，J＝8.19Hz，1H)，7.45(d，J＝12.80Hz，1H)。
实施例120.2-环戊基-5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00911
步骤A：5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，将60％NaH(60mg，1.50mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(160mg，0.40mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入(氯甲基)环丙烷(78μL，0.84mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：452.1。
步骤B：5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00921
在室温，向粗5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(2mL)中的混合物中加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂得到所需产物的盐酸盐形式。MS(M+1)：352.36。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.62g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(2mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：2-环戊基-5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00922
将三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)加至5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(71μL，0.80mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为黄色固体(171mg，三步66％)。MS(M+1)：420.15。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.29(m，2H)，0.53-0.63(m，2H)，0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.19(m，1H)，1.58-1.73(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.01-2.18(m，6H)，2.94-3.07(m，1H)，3.34-3.52(m，3H)，3.54-3.66(m，1H)，3.85-4.04(m，4H，)4.17(d，J＝14.84Hz，1H)，4.73(d，J＝14.84Hz，1H)，7.23(d，J＝8.40Hz，1H)，7.32(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(s，1H)。
实施例121.5-(环丁基甲基)-2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00931
步骤A：5-(环丁基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D00932
在室温和氮气氛下，将60％NaH(60mg，1.50mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(160mg，0.40mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入(溴甲基)环丁烷(80μL，0.71mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：466.1。
步骤B：5-(环丁基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00933
在室温，向粗5-(环丁基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(2mL)中的混合物中加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂，得到所需产物的盐酸盐形式。MS(M+1)：366.38。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：5-(环丁基甲基)-2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)加至5-(环丁基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(71μL，0.80mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(128mg，三步48％)。MS(M+1)：434.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.25Hz，3H)，1.59-1.93(m，12H)，1.93-2.24(m，7H)，2.67-2.78(m，1H)，2.94-3.08(m，1H)，3.31-3.50(m，3H)，3.54-3.68(m，1H)，3.90-4.11(m，3H)，4.17(d，J＝14.65Hz，1H)，4.74(d，J＝14.65Hz，1H)，7.21(d，J＝8.20Hz，1H)，7.31(d，J＝8.20Hz，1H)，7.48(s，1H)。
实施例122.2-环戊基-5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00942
步骤A：5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00951
在室温和氮气氛下，将60％NaH(74mg，1.85mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.503mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入4-(氯甲基)-5-甲基异唑(87mg，0.66mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：493.1。
步骤B：5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00952
在室温，向5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯粗产物于MeOH(2mL)中的混合物中，加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂得到所需产物的盐酸盐形式。MS(M+1)：393.1。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：2-环戊基-5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.85mmol)加至5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(90μL，1.02mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐(20mg，三步6％)。MS(M+1)：461.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.25Hz，3H)，1.03-1.34(m，2H)，1.53-2.22(m，10H)，2.29(m，3H)，2.72-3.08(m，1H)，3.04(d，J＝13.47Hz，1H)，3.24-3.51(m，2H)，3.24-3.51(m，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.67-3.85(m，1H)，3.85-3.98(m，1H)，4.10(d，J＝13.47Hz，1H)，4.55-4.78(m，2H)，5.10-5.30(m，2H)，5.65(s，1H)，7.20(d，J＝8.20Hz，1H)，7.31(d，J＝8.20Hz，1H)，7.45(s，1H)。
实施例123.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00962
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，将60％NaH(74mg，1.85mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.503mmol)于DMF(7mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑(120mg，0.81mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：509.1。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00972
在室温，向粗8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(2mL)中的混合物中，加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，3mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂，得到所需产物的盐酸盐形式。MS(M+1)：409.1。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D00981
将三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.85mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(90μL，1.02mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，接着重结晶，得到所需产物的TFA盐，其为黄色固体(224mg，三步63％)。MS(M+1)：477.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99(d，J＝6.25Hz，3H)，1.48-1.91(m，12H)，1.96-2.10(m，2H)，2.70(s，3H)，2.79-3.02(m，8H)，3.80(s，2H)，5.31(d，J＝0.98Hz，2H)，6.37(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.54(s，1H)。
实施例124.2-{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure S2006800168097D00982
步骤A：5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D00983
在室温和氮气氛下，将60％NaH(87mg，2.17mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(400mg，1mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(180μL，1.75mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：483.2。
步骤B：N，N-二甲基-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酰胺
按照类似于实施例123步骤B的方法，由5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(M+1)：383.4。
步骤C：2-{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure S2006800168097D00992
将三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.40mmol)加至N，N-二甲基-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酰胺(103mg，0.27mmol)和环丁酮(40μL，0.53mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐，其为黄色固体(50mg，28％)。MS(M+1)：437.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.44Hz，10H)，0.98-1.30(m，2H)，1.46-1.84(m，4H)，1.84-1.99(m，1H)，2.36-2.61(m，2H)，2.71-3.18(m，2H)，2.93(s，3H)，3.13(s，3H)，3.47-3.77(m，3H)，2.29(d，J＝7.23Hz，5H)，4.10-4.37(m，1H)，3.69(d，J＝14.45Hz，4H)，4.66 (d，J＝17.18Hz，1H)，4.88(d，J＝17.38Hz，1H)，4.53-7.43(m，1H)，7.04-7.31(m，3H)。
实施例125.2-{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure S2006800168097D01001
将三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.40mmol)加至N，N-二甲基-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酰胺(103mg，0.27mmol)和环戊酮(46μL，0.52mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐，其为白色固体(49mg，27％)。MS(M+1)：451.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.30Hz，3H)，1.01-1.27(m，2H)，1.48-2.19(m，11H)，2.73-2.99(m，8H)，3.09-3.27(m，4H)，3.50(t，J＝5.9Hz，1H)，3.61-3.77(m，1H)，3.89-4.02(m，1H)，4.31-4.49(m，1H)，4.51-4.75(m，1H)，4.65(d，J＝17.38Hz，1H)，4.84(d，J＝17.38Hz，1H)，6.39-6.61(m，1H)，7.11(s，1H)，7.29(s，1H)。
实施例126.2-{2-环己基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure S2006800168097D01002
将三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.40mmol)加至N，N-二甲基-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酰胺(103mg，0.27mmol)和环己酮(56μL，0.54mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌过夜。再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)和环己酮(30μL，0.29mmol)并搅拌该混合物，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的TFA盐，其为淡黄色固体(49.7mg，27％)。MS(MS+1)：465.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.96(d，J＝6.40Hz，3H)，1.14-1.29(m，2H)，1.31-1.45(m，2H)，1.51-1.70(m，4H)，1.75(d，J＝13.06Hz，1H)，1.97(d，J＝13.57Hz，2H)，2.18(t，J＝12.42Hz，2H)，2.85-2.93(m，1H)，2.97(s，3H)，3.13(s，3H)，3.21-3.44(m，9H)，3.76(d，J＝7.94Hz，1H)，4.18(d，J＝13.82Hz，1H)，4.59-4.72(m，1H)，4.68(d，J＝17.41Hz，1H)，4.91(d，J＝17.41Hz，1H)，7.14(d，J＝12.00Hz，1H)，7.18(d，J＝12Hz，1H)，7.38(s，1H)。
实施例127.{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯
Figure S2006800168097D01011
步骤A：5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01012
在室温和氮气氛下，将60％NaH(28mg，0.7mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)于DMF(7mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入溴乙酸乙酯(0.1mL，0.58mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到所需产物。MS(M+1)：484.2。
步骤B：{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯的制备
Figure S2006800168097D01021
在室温，向粗5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于MeOH(2mL)中的混合物中加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂得到所需产物的盐酸盐形式(反应中，乙基与MeOH交换得到甲基酯)。MS(M+1)：370.1。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤C：{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯的制备
Figure S2006800168097D01022
将三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)加至{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯(53mg，0.14mmol)和环丁酮(21μL，0.28mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为黄色固体(19.6mg，22％)。MS(MS+1)：424.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.44Hz，3H)，1.03-1.31(m，2H)，1.47-1.89(m，4H)，1.86-2.04(m，1H)，2.22-2.38(m，2H)，2.47-2.67(m，2H)，2.72-3.10(m，3H)，3.14-3.34(m，2H)，3.56-3.82(m，3H)，3.74(s，3H)，3.87(d，J＝14.65Hz，1H)，4.44-4.86(m，4H)，7.16-7.27(m，2H)，7.38(bs，1H)。
实施例128.{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)加至{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯(53mg，0.14mmol)和环戊酮(25μL，0.28mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需产物的TFA盐，其为白色固体(22mg，24％)。MS(M+1)：438.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，3H)，1.02-1.31(m，2H)，1.52-2.21(m，13H)，2.71-3.08(m，3H)，3.19-3.42(m，2H)，3.48-3.64(m，1H)，3.74(s，3H)，3.80-3.94(m，1H)，4.09(d，J＝13.28Hz，1H)，4.48-4.87(m，3H)，7.20(s，2H)，7.41(s，1H)。
实施例129.{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸
Figure S2006800168097D01032
向{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯(得自0.2g上述的5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯)的溶液中加入MeOH/H2O/THF(各3mL)和NaOH(96mg，0.24mmol)的混合物，并将该混合物在室温搅拌。然后在减压下除去溶剂，并将残余物的pH调整至5。回收所形成的沉淀物。后者通过反相HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到黄色固体(24mg，四步7.3％)。MS(M+1)：424.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.94(bs，3H)，1.11-1.22(m，1H)，1.23-1.42(m，2H)，1.54-2.10(m，9H)，2.13-2.31(m，2H)，2.55-2.62(m，1H)，2.74-2.97(m，2H)，2.98-3.30(m，3H)，3.53-3.66(m，1H)，3.68-3.87(m，2H)，3.94-4.15(m，1H)，4.56-4.84(m，2H)，7.01-7.28(m，2H)，8.21(m，1H)，11.06-11.18(m，1H)。
实施例130.{2-环己基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯
Figure S2006800168097D01041
将三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)加至{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸乙酯(93mg，0.24mmol)和环己酮(60μL，0.58mmol)于无水二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌。再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)和环己酮(30μL，0.29mmol)，但是转化仍不完全，尚余下约20％的原料。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需产物的TFA盐，其为白色固体(18mg，11％)。MS(M+1)：452.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.40Hz，3H)，1.03-1.32(m，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.75(d，J＝9.73Hz，2H)，1.97(d，J＝12.80Hz，2H)，2.14-2.25(m，2H)，2.75-3.08(m，3H)，3.34-3.47(m，2H)，3.73(m，3H)，3.79-3.89(m，1H)，4.23(d，J＝13.82Hz，1H)4.45-4.84(m，3H)5.08-5.40(m，3H)，7.22(m，2H)，7.44(m，1H)。
实施例131.5-({2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}甲基)-2-糠酸甲酯
在室温和氮气氛下，将60％NaH(17mg，0.42mmol)整份地加至2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚粗产物于DMF(3mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入5-(氯甲基)-2-糠酸乙酯(66μL，0.43mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该粗产物通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需化合物，其为白色固体，亦即其二-TFA盐(97.86mg，四步17％)。MS(M+1)：518.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，J＝6.25Hz，3H)，0.99-1.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.13Hz，3H)，1.48-2.08(m，9H)，2.09-2.22(m，2H)，2.67-3.04(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，3.23-3.43(m，2H)，3.54-3.78(m，2H)，3.82-3.94(m，1H)，4.11(d，J＝14.06Hz，1H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，4.50-4.72(m，2H)，5.18(s，2H)，6.16(s，1H)，7.00(d，J＝3.40Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.37(bs，1H)。
实施例132.5-({2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}甲基)-2-糠酸
Figure S2006800168097D01052
向5-({2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}甲基)-2-糠酸甲酯(33mg，0.04mmol)于MeOH/THF/H2O(各1mL)混合物中的溶液中加入NaOH(17mg 0.42mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后除去溶剂，并将残余物的pH调整至5。收集沉淀，然后通过反相HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需化合物的TFA盐(8mg，25％)。MS(MS+1)：490.0。
实施例133.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
步骤A：1-(氯甲基)-4-(甲硫基)苯的制备
Figure S2006800168097D01062
向4-(甲硫基)苄醇(1g，6.48mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.2mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。该氯化物(0.6g，54％)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.49(s，3H)4.57(s，2H)7.22-7.28(m，2H)7.29-7.36(m，2H)。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D01063
在室温和氮气氛下，将60％NaH(74mg，1.85mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)于DMF(7mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入1-(氯甲基)-4-(甲硫基)苯(100mg，0.58mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：534.13。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
在室温，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯粗产物于MeOH(2mL)中的混合物中加入饱和的HCl于醚中的溶液(2M，2mL)。搅拌该混合物，直至原料消失为止。除去溶剂，得到所需产物8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的盐酸盐形式。MS(M+1)：434.09。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.76g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。
步骤D：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将三乙酰氧基硼氢化钠(128mg，0.604mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和环戊酮(89μL，1.01mmol)于无水二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的二TFA盐(43mg，三步14％)。MS (M+1)：502.15。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，3H)，1.52-2.21(m，11H)，2.89(s，3H)，2.84(d，J＝12.89Hz，2H)，3.21-3.36(m，2H)，3.50-3.62 (m，1H)，3.67-3.90(m，2H)，4.14(d，J＝13.86Hz，1H)，4.52-4.76(m，2H)，5.08-5.23(m，2H)，6.83(d，J＝8.20Hz，2H)，7.12(d，J＝8.20Hz，2H)，7.08-7.22(m，2H)，7.46(s，1H)。
实施例134.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚2-氧化物
Figure S2006800168097D01081
向2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(12mg，0.019mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(54mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物过滤并减压浓缩，接着通过反相HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(4mg)。MS(M+1)：550.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98 (d，J＝6.25Hz，3H)，1.56-2.19(m，11H)，2.36-2.59(m，1H)，3.05(s，3H)，3.14-3.67(m，10H)，3.92(t，J＝9.57Hz，1H)，4.00(d，J＝14.65Hz，1H)，4.82-5.05(m，2H)，6.51(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34(d，J＝8.20Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.49，1.66Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.88(d，J＝8.20Hz，2H)。
实施例135.2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01091
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D01092
在室温和氮气氛下，将60％NaH(74mg，1.85mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.503mmol)于DMF(7mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(123mg，0.60mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：566.48。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01093
将粗8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-乙基磺酰基)苄基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(3mL)，并将三氟乙酸(1mL)加至反应混合物中。搅拌该混合物，直至原料消失为止。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的三氟乙酸盐形式。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩。MS(M+1)：466.4。
步骤C：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01101
将三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)加至一半的8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚粗产物和环戊酮(50μL，56mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为淡黄色固体(40mg，三步10％)。MS(M+1)：534.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝6.40Hz，3H)，1.17-1.40(m，2H)，1.63-2.06(m，8H)，2.06-2.38(m，4H)，2.96 (d，J＝18.18Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.32-3.52(m，2H)，3.64-3.78(m，1H)，3.89(bs，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.25(d，J＝13.82Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.86(d，J＝13.31Hz，1H)，5.42(q，J＝17.6Hz，2H)，7.15(d，J＝7.94Hz，2H)，7.20-7.32(m，1H)，7.35(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.90(d，J＝7.94Hz，2H)。
实施例136.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D01112
在室温和氮气氛下，将60％NaH(70mg，1.75mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.503mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入1-氟-4-硝基苯(70μL，0.66mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：519.5。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01113
将8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)，并将三氟乙酸(0.5mL)加至反应混合物中。搅拌该混合物，直至原料消失为止。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗产物的三氟乙酸盐形式。然后将该盐用MP碳酸盐中和：将0.75g MP碳酸盐加至上述盐的MeOH溶液(3mL)中，并将该混合物搅拌1小时，然后过滤并浓缩(0.4g)。MS(M+1)：419.4。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01121
将三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.19mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(35μL，0.38mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC进行纯化(5-75％)，得到所需产物的TFA盐(18mg，14％)。MS(M+1)：503.5。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δppm 0.98(d，J＝6.40Hz，3H)，1.05-1.31(m，2H)，1.51(t，J＝6.91Hz，1H)，1.56-1.86(m，3H)，1.95-2.18(m，4H)，2.73-2.92(m，2H)，2.97-3.11(m，1H)，3.53-3.39(m，1H)，3.48(t，J＝11.65Hz，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.68-3.82(m，2H)，3.83-3.95(m，1H)，4.16(d，J＝9.22Hz，2H)，4.60-4.77(m，2H)，7.20-7.33(m，2H)，7.51-7.63(m，3H)，8.43(d，J＝8.19Hz，2H)。
实施例137.{4-[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]苯基}胺
Figure S2006800168097D01131
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚·2TFA(170mg，0.24mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C，并将该混合物置于H2(30psi)下于室温搅拌过夜。然后将该混合物过滤并减压浓缩，通过反相HPLC(5-75％CH3CN)进行纯化，得到所需化合物的TFA盐(153mg，94％)。MS(M+1)：474.36。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.84-0.92(m，1H)，0.88(d，J＝6.45Hz，3H)，0.95-1.19(m，3H)，1.41-1.74(m，3H)，1.76-1.91(m，1H)，2.08(d，J＝12.11Hz，2H)，2.66-3.12(m，4H)，3.35-3.53(m，1H)，3.41(t，J＝11.32Hz，2H)，3.57-3.94(m，2H)，4.03(dd，J＝11.62，4.00Hz，2H)，4.40-4.57(m，1H)，4.63-4.79(m，2H)，6.95-7.03(m，2H)，7.08-7.18(m，4H)，7.54-7.5(m，1H)。
实施例138.N-{4-[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]苯基}乙酰胺
Figure S2006800168097D01132
将{4-[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]苯基}胺(33mg，0.05mmol)溶于乙酸酐(0.5mL)和吡啶(0.5mL)，并将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物减压浓缩，用二氯甲烷稀释，并用NaHCO3、水和饱和NaCl溶液洗涤。干燥和减压浓缩之后，粗产物通过反相HPLC(5-75％)纯化，得到所需化合物的TFA盐(11.62mg，34％)。MS(M+1)：515.5。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.14Hz，3H)，0.79-1.37(m，4H)，1.45-1.89(m，3H)，1.92-2.34(m，7H)，2.59-2.71(m，1H)，2.76-2.92(m，1H)，2.93-3.07(m，1H)，3.08-3.28(m，2H)，3.42-3.56(m，2H)，3.61-3.83(m，3H)，4.09-4.22(m，2H)，4.28(d，J＝12.54Hz，1H)，4.57-4.80(m，2H)，5.88-6.27(m，3H)，6.86-7.10(m，4H)，7.42-7.72(m，3H)。
实施例139.4-{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}苯基)胺
Figure S2006800168097D01141
步骤A：2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01142
将三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.19mmol)和环戊酮(34μL，0.38mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌，直至观察不到任何原料为止。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。MS(M+1)：487.5。
步骤B：4-{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}苯基)胺的制备
Figure S2006800168097D01151
向上述2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚于MeOH(6mL)中的溶液中加入Pd/C，并将该混合物置于H2(30psi)下于室温搅拌过夜。然后将该混合物过滤并减压浓缩，通过反相HPLC(5-75％)纯化，得到所需化合物的TFA盐(15.69mg，两部12％)。MS(M+1)：457.48。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.83(d，J＝6.70Hz，3H)，0.94-1.16(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.52-1.84(m，9H)，2.10-2.26(m，2H)，2.68-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.90-3.10(m，2H，)3.33-3.45(m，1H)，3.62-3.76(m，2H)，3.77-3.90(m，1H)，4.34(d，J＝14.08Hz，1H)，4.43-4.54(m，1H)，4.73(d，J＝14.59Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.17(d，J＝8.70Hz，2H)，7.26(d，J＝8.45Hz，2H)，7.53(s，1H)。
实施例140.2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01152
步骤A：2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸
Figure S2006800168097D01153
向4-肼基苯甲酸(5g，32mmol)和1-异丙基-4-哌啶酮(4.6g，32mmol)于二烷(100mL)中的溶液中加入浓HCl(10mL)，并将该混合物在100℃加热过夜。然后除去溶剂，该黄色固体(12g)无需进一步纯化即可用于下一步骤，粗产物与二烷复合(～2∶1)。MS(M+1)：259.00。
步骤B：2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01161
按照类似于实施例1步骤C的方法，由粗2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸和4-甲基哌啶，制备标题化合物。MS(M+1)：340.0。
实施例141.5-苄基-2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01162
在室温和氮气氛下，将60％NaH(32mg，0.80mmol)整份地加至2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.22mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入(溴甲基)苯(31μL，0.26mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(24mg)。MS(M+1)：430.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.25Hz，3H)，1.05-1.35(m，1H)，1.47(dd，J＝19.53，6.64Hz，5H)，1.56-1.87(m，1H)，2.51-3.13(m，5H)，2.87(d，J＝17.77Hz，1H)，3.18-3.53(m，2H)，3.78-3.94(m，3H)，4.20(d，J＝13.28Hz，1H)，4.55-4.80(m，1H)，4.60(d，J＝13.86Hz，2H)，5.26(d，J＝7.42Hz，2H)，6.93(d，J＝6.05Hz，2H)，7.07-7.36(m，5H)，7.52(s，1H)。
实施例142.2-异丙基-5-(4-甲氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01171
在室温和氮气氛下，将60％NaH(28mg，0.70mmol)整份地加至2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(73mg，0.21mmol)于DMF(1.5mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(58μL，0.43mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(8mg)。MS(M+1)：460.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.05-1.33(m，3H)，1.47(dd，J＝17.87，6.54Hz，6H)，1.55-1.86(m，3H)，2.75-3.10(m，1H)，2.86(d，J＝15.43Hz，1H)，3.17-3.48(m，2H)，3.74(s，3H)，3.72-3.92(m，2H)，4.20(d，J＝16.01Hz，1H)，4.60(d，J＝13.28Hz，1H)，4.53-4.82(m，2H)，5.12-5.25(m，2H)，6.75-6.91(m，4H)，7.14-7.28(m，2H)，7.52(s，1H)。
实施例143.2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01172
在室温和氮气氛下，将60％NaH(32mg，0.80mmol)整份地加至2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.22mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入1-溴戊烷(55μL，0.44mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到标题化合物的TFA盐(13mg)。MS(M+1)：410.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.79(t，J＝7.03Hz，3H)，0.89(d，J＝6.44Hz，3H)，0.94-1.32(m，4H)，1.40(d，J＝6.45Hz，6H)，1.45-1.74(m，3H)，3.16(t，J＝5.66Hz，2H)，3.37-3.55(m，2H)，3.63-3.86(m，2H)，4.04-4.14(m，2H)，4.36-4.58(m，2H)，7.16(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(d，J＝8.59Hz，1H)，7.49(s，1H)。
实施例144.2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01181
在室温和氮气氛下，将60％NaH(33mg，0.82mmol)整份地加至2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.22mmol)于DMF(1.5mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，加入1-溴丙烷(40μL，0.44mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(8mg)。MS(M+1)：382.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(t，J＝7.42Hz，3H)，0.98(d，J＝6.44Hz，3H)，1.07-1.33(m，2H)，1.47(dd，J＝17.48，6.54Hz，6H)，1.57-1.84(m，6H)，2.74-3.08(m，2H)，2.96(d，J＝16.79Hz，1H)，3.22-3.40(m，1H)，3.41-3.58(m，1H)，3.75-4.10(m，5H)，4.18(d，J＝13.67Hz，1H)，4.54(d，J＝13.86Hz，1H)，7.17-7.33(m，2H)，7.47(s，1H)。
实施例145.5-[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01182
步骤A：2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01191
向溶于DMF(5mL)中的2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(1.65mmol)的溶液中，依次加入4-甲氧基哌啶(1.65mmol)，二异丙基乙基胺(1.65mmol)和HATU(522mg，1.65mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过快速色谱纯化，得到所需产物(230mg，39％)。MS(M+1)：356.3。
步骤B：5-[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01192
向2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.21mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，加入60％NaH(0.42mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入5-氯-6-(氯甲基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯(62mg，0.3mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(32mg，24％)。MS(M+1)：524.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.44-1.54(m，9H)，1.83(m，3H)，3.16(m，3H)，3.37(s，3H)，3.53(m，3H)，3.78(m，1H)，3.87(m，1H)，4.53(m，1H)，4.66(m，1H)，5.42(m，2H)，5.90(s，1H)，5.91(s，2H)，6.97(s，1H)，7.27(d，J＝8.54Hz，1H)，7.41(d，J＝8.54Hz，1H)，7.67(s，1H)。
实施例146.5-(4-乙氧基苄基)-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01201
向2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.21mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，加入60％NaH(0.42mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1-(氯甲基)-4-乙氧基苯(0.3mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(46mg，36％)。MS(M+1)：490.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.40(t，J＝6.83Hz，4H)，1.48(dd，J＝6.06，1.17Hz，6H)，2.85(s，3H)，3.19(m，1H)，3.36(s，3H)，3.53(m，2H)，3.81(m，2H)，3.96(q，J＝7.03Hz，2H)，4.07(m，2H)，4.46(s，2H)，4.59(m，1H)，5.35(m，1H)，6.81(d，J＝8.59Hz，1H)，7.03(m，3H)，7.45(d，J＝8.59Hz，2H)，7.64(s，1H)。
实施例147.5-(2，6-二氟苄基)-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01202
向2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.21mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，加入60％NaH(0.42mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(0.3mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(53mg，42％)。MS(M+1)：482.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.49(dd，J＝6.45，2.74Hz，6H)，1.52-2.06(m，4H)，3.18-3.38(m，3H)，3.36(s，3H)，3.47-3.72(m，4H)，3.77(m，1H)，3.90(m，1H)，4.00(m，1H)，4.53(m，2H)，5.48(m，2H)，7.03(m，2H)，7.25(dd，J＝8.50，1.37Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.56(d，J＝8.50Hz，1H)，7.59(s，1H)。
实施例148.5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01211
步骤A：8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01212
向2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(1.2mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，依次加入4-乙氧基哌啶(1.2mmol，按照文献方法制备，参见Grob，C.A.；Krasnobajew，V.Helvetica Chimica Acta 1964，47，2145)，二异丙基乙基胺(1.2mmol)和HATU(1.44mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过快速色谱纯化，得到所需产物(70mg，16％)。MS(M+1)：370.4。
步骤B：5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01213
向8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-啶并[4，3-b]吲哚(70mg，0.19mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，加入60％NaH(0.38mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1-(氯甲基)-4-乙氧基苯(0.28mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(63mg，54％)。MS(M+1)：504.0。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(t，J＝7.03Hz，3H)，1.33(t，J＝6.83Hz，3H)，1.48(dd，J＝6.05，0.97Hz，6H)，1.75-2.05(m，4H)，3.15-3.25(m，2H)，3.50-3.68(m，6H)，3.80(m，2H)，3.97(q，J＝7.03Hz，2H)，4.49(m，1H)，4.63(m，1H)，5.28-5.46(m，4H)，6.81(d，J＝8.72Hz，2H)，7.03(d，J＝8.72Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.45，1.27Hz，1H)，7.54(d，J＝8.45Hz，1H)，7.64(s，1H)。
实施例149.2-环戊基-8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01221
步骤A：8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01222
将2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(284mg，0.9mmol)溶于DMF(3mL)，并依次加入3-甲基哌啶(1.35mmol)，二异丙基乙基胺(1.08mmol)和HATU(410mg，1.08mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物(361mg，96％)，其没有纯化就用于下一步骤。MS(M+1)：420.1。
步骤B：8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01231
在0℃，将粗产物8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(361mg，0.86mmol)用60％NaH(1.72mmol)于DMF(10mL)中处理30分钟，然后加入碘甲烷(1.03mmol)。待在室温搅拌2小时之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(372mg，99％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：434.4。
步骤C：8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01232
向8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(372mg，0.86mmol)于二烷(5mL)中的溶液中，加入4NHCl/二烷(4mL)。将该溶液在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物用二乙醚洗涤，过滤，得到所需产物的HCl盐(305mg，96％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：334.0。
步骤D：2-环戊基-8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01233
将粗8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCl盐，0.2mmol，74mg)用环戊酮(0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3mmol)于二氯甲烷(4mL)中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg，27％)。MS(M+1)：402.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.69(m，2H)，1.92(m，2H)，1.98-2.22(m，8H)，3.04(m，1H)，3.44(m，2H)，3.50(s，2H)，3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.00(m，2H)，4.20(d，J＝14.08Hz，1H)，4.81(d，J＝14.08Hz，1H)，7.28(d，J＝8.45Hz，1H)，7.34(d，J＝8.45Hz，1H)，7.55(s，1H)。
实施例150.8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01241
将粗8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCl盐，0.2mmol，74mg)用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3mmol)于二氯甲烷(4mL)中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(52mg，49％)。MS(M+1)：418.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.89-2.22(m，8H)，3.04(m，1H)，3.31-3.54(m，4H)，3.68(s，3H)，3.75(m，3H)，3.95(m，1H)，4.17(d，J＝10.75Hz，2H)，4.29(d，J＝13.31Hz，1H)，4.67(d，J＝13.31Hz，1H)，5.30(m，2H)，7.28(d，J＝8.19Hz，1H)，7.33(d，J＝8.19Hz，1H)，7.54(s，1H)。
实施例151.8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01242
按照与实施例1步骤E相同的方法，将粗8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCl盐，0.15mmol，55mg)用二氢呋喃-3(2H)-酮(0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.23mmol)于二氯甲烷(3mL)中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(23mg，30％)。MS(M+1)：404.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.89-2.16(m，4H)，2.45(m，2H)，3.41(m，2H)，3.50(s，2H)，3.69(s，3H)，3.73-4.05(m，7H)，4.19(m，1H)，4.25(m，1H)，4.35(dd，J＝11.01，2.30Hz，1H)，4.66(m，1H)，7.29(d，J＝8.45Hz，1H)，7.33(d，J＝8.45Hz，1H)，7.53(s，1H)。
实施例152.5-烯丙基-2-(环丁基)-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01251
步骤A：8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01252
将2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(316mg，1.0mmol)溶于DMF(3mL)，并依次加入3-甲基哌啶(1.5mmol)，二异丙基乙基胺(1.2mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物的黄色固体。该组产物没有纯化就用于下一步骤。MS(M+1)：398.1。
步骤B：5-烯丙基-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01261
在0℃，将粗产物8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.0mmol)用60％NaH(2mmol)在DMF中处理30分钟，然后加入烯丙基溴(1.5mmol)。待在室温搅拌2小时之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过硅胶短垫(0-30％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(328mg，两步75％)。MS(M+1)：438.1。
步骤C：5-烯丙基-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01262
向5-烯丙基-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(328mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20eq.)，并于室温搅拌1小时。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗5-烯丙基-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的三氟乙酸盐形式。
步骤D：5-烯丙基-2-(环丁基)-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01263
将粗5-烯丙基-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(TFA盐，0.175mmol，60mg)用环丁酮(0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.26mmol)在二氯甲烷中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物5-烯丙基-2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的TFA盐(28 mg，32％)。MS(M+1)：392.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.70-1.07(m，3H)，1.10-1.40(m，3H)，1.48-2.03(m，6H)，2.23-2.42(m，2H)，2.50-2.76(m，2H)，2.85-3.01(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.60-4.00(m，5H)，4.50-4.75(m，2H)，4.79(d，J＝17.18Hz，1H)，5.17(d，J＝10.35Hz，1H)，5.85-6.00(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.49(s，1H)。
实施例153.5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸甲酯
Figure S2006800168097D01271
步骤A：5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸2-叔丁基酯8-甲基酯的制备
Figure S2006800168097D01272
在0℃和氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(3.16g，10mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液中加入60％NaH(80mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温加入碘甲烷(80mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(3.14g，91％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：345.3。
步骤B：5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸甲酯的制备
Figure S2006800168097D01273
按照与实施例1步骤D(方法B)相同的方法，将5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸2-叔丁基酯8-甲基酯(3.14g，9.13mmol)用三氟乙酸在二氯甲烷中于室温处理1小时。真空除去过量的三氟乙酸，得到粗产物的三氟乙酸盐形式(3.44g，96％)。MS(M+1)：244.9。
步骤C：5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸甲酯的制备
Figure S2006800168097D01281
向5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸甲酯(TFA盐，2.83g，7.9mmol)于二氯甲烷/甲醇(1∶1 v/v，80mL)中的溶液中，加入三乙胺(7.9mmol)，接着加入四氢-4H-吡喃-4-酮(11.9mmol)和氰基硼氢化钠(11.9mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜，接着加入另一份四氢-4H-吡喃-4-酮(7.9mmol)和氰基硼氢化钠(7.9mmol)。待在50℃搅拌另外24小时之后，真空除去溶剂，并将残余物吸收于二氯甲烷(100mL)中，用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物经过硅胶短垫进行纯化，得到所需产物，其为白色固体(2.41g，93％)。MS(M+1)：329.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.88-2.00(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.46-3.65(m，3H)，3.71-3.75(m，1H)，3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，4.00-4.09(m，1H)，4.10-4.19(m，2H)，4.55(d，J＝12.03Hz，1H)，4.70-4.82(m，1H)，7.50(d，J＝8.70Hz，1H)，7.92(d，J＝8.70Hz，1H)，8.30(s，1H)。
实施例154.1-{[5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺
Figure S2006800168097D01282
步骤A：5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸的制备
Figure S2006800168097D01291
向5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸甲酯(580mg，1.77mmol)于四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1 v/v，15mL)中的溶液中，加入KOH(297mg，5.31mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。待冷却至室温之后，将该溶液用1M HCl中和至pH～5.0，浓缩，固体在二氯甲烷/甲醇(v/v 1∶1，80mL)中回流5分钟，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到所需产物，其为白色固体(420mg，76％)。MS(M+1)：315.0。
步骤B：1-{[5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure S2006800168097D01292
向溶于DMF(3mL)中的(2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(57mg，0.18mmol)的溶液中，依次加入六氢异烟酰胺(0.22mmol)，二异丙基乙基胺(0.22mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(31mg，32％)。MS(M+1)：425.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.66-1.79(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.27-3.32(m，4H)，3.47-3.56(m，3H)，3.57-3.64(m，1H)，3.69-3.76(m，2H)，3.78(s，3H)，4.02-4.09(m，1H)，4.11-4.19(m，2H)，4.50-4.58(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，7.31(d，J＝8.45Hz，1H)，7.52(d，J＝8.45Hz，1H)，7.64(s，1H)。
实施例155-175：下面的实施例(表4)按与实施例154步骤B中相同的方法制备。
表4
Figure S2006800168097D01301
Figure S2006800168097D01311
Figure S2006800168097D01321
Figure S2006800168097D01341
实施例176.N-(5-烯丙基-2-环戊基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure S2006800168097D01342
步骤A：5-烯丙基-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-烯丙基酯2-叔丁基酯的制备
Figure S2006800168097D01343
在0℃和氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(2.6g，8.2mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中，整份地加入60％NaH(984mg，24.6mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温加入烯丙基溴(2.1mL，24.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其通过硅胶(5-60％EtOAc/二氯甲烷)进行纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(1.58g，48％)。MS(M+1)：397.3。
步骤B：5-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸的制备
Figure S2006800168097D01351
向5-烯丙基-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-烯丙基酯2-叔丁基酯(900mg，2.27mmol)于二烷/甲醇/水(1∶1∶1 v/v，15mL)中的溶液中，加入LiOH(136mg，5.68mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，然后加水(10mL)。将该溶液用HOAc中和至pH～5.0，通过过滤收集沉淀物，得到所需产物，其为白色固体(560mg，69％)。MS(M+1)：357.0。
步骤C：5-烯丙基-8-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01352
向5-烯丙基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(190mg，0.53mmol)于干燥甲苯(12mL)中的悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.64mmol)，接着加入三乙胺(0.64mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基乙醇(1.06mmol)。将该混合物在100℃搅拌6小时。待冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶(5％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(225mg，90％)。MS(M+1)：472.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.04(s，9H)，1.00-1.07(m，2H)，1.48(s，9H)，2.72(s，2H)，3.79(s，2H)，4.22-4.27(m，2H)，4.54-4.62(m，4H)，4.82(d，J＝17.18Hz，1H)，5.08(d，J＝10.15Hz，1H)，5.80-5.92(m，1H)，6.70(s，1H)，6.98(s，1H)，7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，7.66(s，1H)。
步骤D：5-烯丙基-8-(甲基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃和氮气氛下，向5-烯丙基-8-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(225mg，0.48mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中，整份地加入60％NaH(0.72mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温加入碘甲烷(0.72mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：486.1。
步骤E：5-烯丙基-8-(甲基氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01362
向粗5-烯丙基-8-(甲基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.48mmol)于无水THF(6mL)中的溶液中加入TBAF(1M于THF中，0.5mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：342.1。
步骤F：5-烯丙基-8-[甲基(苯磺酰基)氨基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01363
向粗5-烯丙基-8-(甲基氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(实施例XL-4G，0.48mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(0.96mmol)，然后加入三乙胺(0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(20mL)，并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过快速色谱(20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到所需产物，其为油状物(103mg，三步45％)。MS(M+1)：482.3。
步骤G：N-(5-烯丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01371
向5-烯丙基-8-[甲基(苯磺酰基)氨基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(103mg，0.21mmol)于二烷(2mL)中的溶液中，加入4N的HCl/二烷(1.5mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：382.3。
步骤H：N-(5-烯丙基-2-环戊基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
将N-(5-烯丙基-2-环戊基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺(0.1mmol，48mg)用环戊酮(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15mmol)在二氯甲烷中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(16mg，28％)。MS(M+1)：450.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，1H)，1.58-1.73(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.97-2.21(m，4H)，2.89-3.01(m，1H)，3.21 (s，3H)，3.30-3.44(m，2H)，3.59(m，1H)，3.91(m，1H)，4.12(d，J＝14.06Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.68(d，J＝14.25Hz，1H)，4.80(d，J＝16.99Hz，1H)，5.14(d，J＝10.15Hz，1H)，5.79-5.96(m，1H)，6.84(d，J＝9.96Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.43(t，J＝7.71Hz，2H)，7.57(t，J＝8.20Hz，3H)。
实施例177.N-甲基-N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺
Figure S2006800168097D01381
步骤A：N-[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01382
将N-(5-烯丙基-2-环戊基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺(0.05mmol，20mg)用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075mmol)于二氯甲烷(2mL)中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：466.1。
步骤B：N-甲基-N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01391
在5％Pd/C存在和30psi(室温)下，将粗N-[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-N-甲基苯磺酰胺(0.05mmol)于甲醇(5mL)中的溶液氢化3小时。过滤之后，将溶液浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(6mg，两步21％)。MS(M+1)：468.1。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.99(m，3H)，1.34(m，2H)，2.14(m，3H)，2.25(m，1H)，3.06(m，1H)，3.32(s，3H)，3.45(m，1H)，3.57(m，2H)，3.64(m，1H)，3.80(m，1H)，4.06(m，3H)，4.27(m，3H)，4.63(m，1H)，6.92(m，1H)，7.27(m，2H)，7.56(m，2H)，7.68(m，3H)。
实施例178.N-[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺
步骤A：(5-烯丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制备
Figure S2006800168097D01393
向粗5-烯丙基-8-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(930mg，1.97mmol)于二烷(10mL)中的溶液中，加入4N HCl/二烷(6mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用二乙醚洗涤，固体通过过滤收集并真空干燥，得到所需产物的HCl盐(620mg，76％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：372.1。
步骤B：[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制备
Figure S2006800168097D01401
将(5-烯丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(HCl盐，310mg，0.76mmol)用三乙胺(0.76mmol)处理，接着用四氢-4H-吡喃-4-酮(1.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.14mmol)于二氯甲烷(20mL)中进行处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物经硅胶短垫(30～90％乙酸乙酯于二氯甲烷中)纯化，得到所需产物(90mg，27％)。MS(M+1)：456.4。
步骤C：5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺的制备
Figure S2006800168097D01402
向[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(90mg，0.2mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1M于THF中，0.5mL)。将该溶液在室温搅拌3小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(62mg，99％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：312.1。
步骤D：N-[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01411
向粗5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(32mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(0.11mmol)，然后加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)，并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC进行纯化，得到所需产物的TFA盐(34mg，60％)。MS(M+1)：452.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.42(m，2H)，1.60-1.73(m，2H)，3.03(m，2H)，3.21(m，2H)，3.32(m，1H)，3.50(m，2H)，3.80(m，1H)，3.91(m，1H)，4.16(d，J＝9.73Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.62(m，1H)，4.74(d，J＝17.15Hz，1H)，5.11(d，J＝10.50Hz，1H)，5.84(m，1H)，6.76(d，J＝8.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.70Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.39(m，3H)，7.50(m，1H)，7.70(d，J＝7.68Hz，2H)。
实施例179.5-烯丙基-2-环戊基-8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01412
步骤A：8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01413
在密封管中，向4-硝基苯基肼盐酸盐(5mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(5mmol)的混合物中加入甲酸(5mL)并在120℃搅拌过夜。待冷却至室温之后，加入二烷(5mL)过滤收集固体，得到所需产物，其为甲酸盐形式的棕色固体(560mg，43％)。MS(M+1)：217.9。
步骤B：2-环戊基-8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01421
向8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCOOH盐，1.5g，，5.73mmol)于甲醇(80mL)中的悬浮液中加入三乙胺(8.60mmol)，接着加入环戊酮(8.60mmol)和氰基硼氢化钠(11.5mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。加入另一当量的氰基硼氢化钠(5.73mmol)，并在50℃搅拌6小时。在减压下除去溶剂，残余物吸收于二氯甲烷(100mL)中，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(903mg，55％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：286.0。期间沉淀的剩余原料通过过滤回收(～810mg)。
步骤C：5-烯丙基-2-环戊基-8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01422
在0℃，将2-环戊基-8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(4.2mmol)用60％NaH(8.4mmol)于DMF(25mL)中处理30分钟，然后加入烯丙基溴(5.04mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过快速色谱(10-80％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物，其为棕色的油状物(1.3g，95％)。MS(M+1)：326.29。用于生物试验的样品通过反相HPLC进一步纯化，得到TFA盐，其为淡黄色粉末。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.70(m，4H)，1.95(m，2H)，2.17(m，2H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.60(m，2H)，4.03(m，1H)，4.19(m，1H)，4.73(m，2H)，4.81(m，1H)，4.87(d，J＝14.34Hz，1H)，5.22(d，J＝10.50Hz，1H)，5.94(m，1H)，7.33(d，J＝8.96Hz，1H)，8.16(d，J＝8.96Hz，1H)，8.42(s，1H)。
实施例180.5-烯丙基-8-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01431
步骤A：8-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01432
向8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(HCOOH盐，1.7g，，6.49mmol)于甲醇(100mL)中的悬浮液中加入三乙胺(9.74mmol)，然后加入四氢-4H-吡喃-4-酮(9.74mmol)和氰基硼氢化钠(13.0mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。加入另一部分的四氢-4H-吡喃-4-酮(3.25mmol)和氰基硼氢化钠(6.49mmol)并在50℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残余物吸收于二氯甲烷(100mL)中，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(1.84g，94％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(M+1)：302.25。
步骤B：5-烯丙基-8-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01433
在0℃，将8-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(5.0mmol)用60％NaH(10.0mmol)在DMF(20mL)中处理30分钟，然后加入烯丙基溴(6.0mmol)。待在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过快速色谱(10-80％EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物，其为棕色油状物(1.62g，95％)。MS(M+1)：342.04。用于生物试验的样品通过反相HPLC进一步纯化，得到TFA盐，其为淡黄色粉末。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.86(m，2H)，2.07(m，2H)，2.98(m，1H)，3.35(m，1H)，3.54(m，4H)，3.76(t，J＝11.78Hz，1H)，3.95(m，1H)，4.20(m，2H)，4.29(m，1H)，4.73(s，2H)，4.80(d，J＝17.15Hz，1H)，5.22(d，J＝10.24Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.33(d，J＝8.86Hz，1H)，8.16(d，J＝8.86Hz，1H)，8.41(s，1H)。
实施例181.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)苯磺酰胺
步骤A：2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺的制备
Figure S2006800168097D01442
向5-烯丙基-2-环戊基-8-硝基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(490mg，1.51mmol)于乙酸乙酯/甲醇(1∶1 v/v，30mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(50mg)。将该混合物在室温(40psi)氢化5小时。过滤和浓缩之后，得到粗产物(403mg，90％)，其为油状物。MS(M+1)：298.33。
步骤B：N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)苯磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01451
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(0.11mmol)，然后加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)，并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(36mg，65％)。MS (M+1)：438.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.88(t，J＝7.34Hz，3H)，1.72(m，4H)，1.91(m，2H)，2.13(m，4H)，2.95(m，1H)，3.34(m，1H)，3.46(m，1H)，3.61(m，1H)，3.93(m，3H)，4.10(m，1H)，4.70(m，1H)，6.81(d，J＝8.80Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.11(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.41(t，J＝7.63Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.71(d，J＝7.63Hz，2H)。
实施例182.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环丙烷磺酰胺
Figure S2006800168097D01452
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)，并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(32mg，61％)。MS(M+1)：402.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.01(m，4H)，1.15(m，2H)，1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，1.4-1.99(m，3H)，2.15(m，4H)，2.47(m，1H)，2.98(m，1H)，3.36(m，1H)，3.50(m，1H)，3.63(m，1H)，3.92-4.05(m，3H)，4.16(d，J＝13.75Hz，1H)，4.79(d，J＝13.75Hz，1H)，6.41(s，1H)，7.14(d，J＝8.45Hz，1H)，7.27(d，J＝8.45Hz，1H)，7.36(s，1H)。
实施例183.N′-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N， N-二甲基磺酰胺
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水乙腈(2mL)中的溶液中加入二甲氨基磺酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)，并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(23mg，45％)。MS(M+1)：405.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝7.04Hz，3H)，1.68(m，2H)，1.78(m，2H)，1.91(m，2H)，2.00-2.38(m，4H)，2.84(s，6H)，2.97(m，1H)，3.37(m，1H)，3.48(m，1H)，3.62(m，1H)，4.00(m，3H)，4.17(m，1H)，4.77(m，1H)，6.58(s，1H)，7.12(d，J＝8.22Hz，1H)，7.24(d，J＝8.22Hz，1H)，7.31(s，1H)。
实施例184.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)乙磺酰胺
Figure S2006800168097D01462
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入乙磺酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg，56％)。MS(M+1)：390.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.91(t，J＝7.21Hz，3H)，1.40(t，J＝7.04Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，2H)，2.03(m，4H)，2.17(m，2H)，2.98(m，1H)，3.10(q，J＝7.04Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.52(m，1H)，3.61(m，1H)，4.00(m，3H)，4.15(m，1H)，4.78(m，1H)，6.49(s，1H)，7.06(d，J＝8.80Hz，1H)，7.25(d，J＝8.80Hz，1H)，7.33(s，1H)。
实施例185.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)苯甲酰胺
Figure S2006800168097D01471
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HpLC纯化，得到所需产物的TFA盐(33mg，63％)。MS(M+1)：402.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝7.30Hz，3H)，1.67(m，2H)，1.79(m，2H)，1.89(m，2H)，2.07(m，1H)，2.16(m，3H)，2.99(m，1H)，3.42(m，2H)，3.60(m，1H)，4.01(m，3H)，4.19(m，1H)，4.76(m，1H)，7.28(m，1H)，7.29(s，1H)，7.52(m，2H)，7.58(m，1H)，7.92(m，3H)，8.01(s，1H)。
实施例186.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)丙酰胺
Figure S2006800168097D01472
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入丙酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(29mg，62％)。MS(M+1)：354.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.90(t，J＝7.14Hz，3H)，1.29(t，J＝7.41Hz，3H)，1.66(m，2H)，1.77(m，2H)，1.90(s，2H)，2.13(m，4H)，2.43(m，2H)，2.97(m，1H)，3.40(m，2H)，3.58(m，1H)，3.97(m，3H)，4.16(m，1H)，4.71(m，1H)，7.15(d，J＝8.51Hz，1H)，7.23(d，J＝8.51Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.77(s，1H)。
实施例187.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环丙烷甲酰胺
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入环丙烷甲酰氯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(36mg，75％)。MS(M+1)：366.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.83-0.95(m，5H)，1.10(m，2H)，1.56(m，1H)，1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，1.90(m，2H)，1.99-2.16(m，4H)，2.96(m，1H)，3.38(m，2H)，3.58(m，1H)，3.97(m，3H)，4.14(m，1H)，4.70(m，1H)，7.15(d，J＝8.68Hz，1H)，7.22(d，J＝8.68Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.78(s，1H)。C23H31N3O·1.5C2HF3O2的分析计算值：C，58.20；H，6.10；N，7.83。实测值：C，58.03；H，5.89；N，8.28。
实施例188.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环戊烷甲酰胺
Figure S2006800168097D01491
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入环戊烷甲酰氯(0.11mmol)，然后加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)并将该溶液用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg，55％)。MS(M+1)：394.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.90(t，J＝7.27Hz，3H)，1.58-1.72(m，4H)，1.73-1.86(m，4H)，1.86-2.02(m，6H)，2.02-2.18(m，4H)，2.72(m，1H)，2.96(m，1H)，3.41(m，2H)，3.58(m，1H)，3.98(m，3H)，4.15(m，1H)，4.71(m，1H)，7.13(d，J＝8.65Hz，1H)，7.23(d，J＝8.65Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.83(s，1H)。
实施例189.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N′-乙基脲
Figure S2006800168097D01492
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(0.11mmol)，接着加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg，58％)。MS(M+1)：369.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.94(t，J＝7.34Hz，3H)，1.17(t，J＝7.34Hz，3H)，1.75-1.95(m，8H)，2.33(m，2H)，3.25(m，4H)，3.56(m，1H)，3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(m，2H)，4.39(d，J＝13.50Hz，1H)，4.71(d，J＝13.50Hz，1H)，7.03(d，J＝8.55Hz，1H)，7.35(d，J＝8.55Hz，1H)，7.59(s，1H)。
实施例190.N-环戊基-N′-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)脲
Figure S2006800168097D01501
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸环戊酯(0.11mmol)，然后加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(26mg，69％)。MS(M+1)：409.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.94(t，J＝7.34Hz，3H)，1.25(t，J＝7.04Hz，2H)，1.48(m，1H)，1.65(m，1H)，1.70-1.84(m，7H)，1.85-2.00(m，5H)，2.33(m，2H)，3.23(m，2H)，3.56(m，1H)，3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(m，3H)，4.39(d，J＝14.09Hz，1H)，4.70(d，J＝13.50Hz，1H)，7.01(d，J＝8.80Hz，1H)，7.34(d，J＝8.80Hz，1H)，7.60(s，1H)。
实施例191.N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N′-苯基脲
Figure S2006800168097D01502
向粗2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(30mg，0.1mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.11mmol)，然后加入三乙胺(0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(32mg，60％)。MS(M+1)：417.0。1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 0.95(t，J＝7.34Hz，3H)，1.70-1.95(m，6H)，2.34(m，2H)，3.25(m，2H)，3.57(m，2H)，3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，4.11(m，3H)，4.40(d，J＝13.50Hz，1H)，4.74(d，J＝14.09Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.10(d，J＝8.56Hz，1H)，7.30(t，J＝7.63Hz，2H)，7.39(d，J＝8.56Hz，1H)，7.45(d，J＝7.63Hz，2H)，7.71(s，1H)。
实施例192.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01511
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01512
在氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(196mg，0.493mmol)和叔丁醇钾(123mg，1.10mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中滴加苯磺酰氯(90μl，0.70mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后加入H2O(15ml)，收集固体并干燥，得到粗产物(256mg)。MS(M+1)：538.21。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐
在室温，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(256mg，0.476mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将该溶液在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂和过量的三氟乙酸，得到所需产物的TFA盐(280mg)。MS(M+1)：437.96。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01521
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐(250mg，0.453mmol)，四氢-4H-吡喃-4-酮(150mg，1.50mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(215mg，1.01mmol)。将该混合物在氮气氛下搅拌过夜，然后加入1N NaOH(2ml)并将该混合物搅拌1分钟。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，有机层经过预填充的Hydromatrix筒(10g)，并用二氯甲烷(20ml)洗涤。真空浓缩该二氯甲烷，残余物通过制备型HPLC(10-70％CH3CN，30分钟)纯化，得到标题化合物的TFA盐(85mg)。MS(M+1)：521.92。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.03-1.26(m，2H)，1.48-1.95(m，5H)，2.12(d，J＝10.16Hz，2 H)，2.83(t，J＝12.30Hz，1H)，2.98-3.15(m，1H)，3.31-3.76(m，7H)，3.82-4.14(m，3H)，4.33-4.75(m，3H)，7.41(d，J＝8.59Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.65(t，J＝7.32Hz，1H)，7.93(d，J＝8.01Hz，2H)，8.21(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例193.2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
Figure S2006800168097D01522
步骤A：5-{[2-(甲氧基羰基)苯基]磺酰基}-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01531
在氮气氛下，向2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(202mg，0.508mmol)和叔丁醇钾(112mg，1.00mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中滴加90％(2-氯磺酰基)苯甲酸甲酯(258mg，0.989mmol)。将该混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入H2O(15ml)，收集固体并干燥，得到粗产物，其没有纯化就使用。MS(M+1)：595.93。
步骤B：2-({8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}磺酰基)苯甲酸甲酯TFA盐的制备
Figure S2006800168097D01532
在室温，向步骤A的粗5-{[2-(甲氧基羰基)苯基]磺酰基}-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。将该溶液在室温搅拌过夜。真空除去过量的TFA和二氯甲烷，并将残余物冻干，得到粗产物，其没有纯化就使用。MS(M+1)：495.92。
步骤C：2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备
Figure S2006800168097D01541
按照与实施例192步骤C中所述相同的方法，由2-({8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}磺酰基)苯甲酸甲酯TFA盐和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：579.90。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.94(d，J＝7.03Hz，3H)，1.00-1.26(m，2H)，1.38-1.96 (m，4H)，2.14(d，J＝12.50Hz，2H)，2.70-3.14(m，2H)，3.31-3.77(m，7H)，3.77-4.03(m，1H)，3.89(s，3H)，4.09(d，J＝11.72Hz，3H)，4.53(d，3H)，7.33 (d，J＝8.59Hz，1H)，7.43-7.59(m，2H)，7.61(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.92(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例194.2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸
Figure S2006800168097D01542
向2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯TFA盐(21mg，0.036mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.5mL)，并将该混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物再次溶于H2O(1mL)，加入乙酸(0.1mL)。该混合物通过制备型HPLC(10-70％，30分钟)纯化并冻干，得到标题化合物的TFA盐(11mg)。MS(M+1)：566.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(d，J＝6.45Hz，3H)，0.99-1.30(m，2H)，1.40-2.00(m，5H)，2.04-2.21(m，2H)，2.64-3.16(m，2H)，3.33-3.82(m，8H)，4.10(dd，J＝11.62，4.20Hz，2H)，4.41-4.72(m，3H)，7.32(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.65-7.76(m，3H)，7.92(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例195.2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯TFA盐
Figure S2006800168097D01551
按照与实施例192步骤C相同的方法，由2-({8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}磺酰基)苯甲酸甲酯TFA盐和环戊酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：563.88。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.93(t，J＝6.25Hz，3H)，0.99-1.27(m，2H)，1.40-1.97(m，8H)，2.18-2.38(m，2H)，2.70-3.13(m，2H)，3.28-3.67(m，4H)，3.73-4.00(m，3H)，3.82-3.90(m，3H)，4.20-4.79(m，3H)，7.22-7.39(m，1H)，7.40-7.58(m，2H)，7.58-7.65(m，，1H)，7.69(d，J＝5.47Hz，2H)，7.83-7.98(m，1H)。
实施例196.2-环丁基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01552
步骤A：5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
在室温，将叔丁醇钾(98mg，0.875mmol)加至2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(202mg，0.508mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后滴加1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(142mg，0.788mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用1N NaOH(1mL)淬灭并加入H2O(10mL)。收集固体并干燥，得到粗产物，该粗产物经过硅胶纯化，得到所需产物(155mg)。MS(M+1)：541.93。
步骤B：5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐的制备
按照与实施例192步骤B相同的方法，由5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：441.93。
步骤C：2-环丁基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐的制备
Figure S2006800168097D01562
按照类似于实施例192步骤C的方法，由5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和环丁酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：495.98。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(d，J＝6.44Hz，3H)，1.02-1.28(m，2H)，1.40-2.04(m，5H)，2.17-2.53(m，4H)，2.83(t，J＝11.23Hz，1H)，2.98-3.17(m，1H)，3.23-4.00(m，6H)，3.68(s，3H)，4.13(d，J＝13.09Hz，1H)，4.47-4.72(m，2H)，7.34(dd，J＝8.78，1.56Hz，1H)，7.52(d，J＝0.98Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.06(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(s，1H)。
实施例197.5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01571
按照类似于实施例192步骤C的方法，由5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：526.96。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.94(d，J＝6.25Hz，3H)，1.00-1.26(m，2H)，1.36-1.80(m，3H)，1.79-1.94(m，2H)，2.13(d，J＝10.94Hz，2H)，2.66-3.15(m，2H)，3.34-3.80(m，10H)，3.82-4.16(m，3H)，4.31-4.73(m，3H)，7.32(d，J＝8.59Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.63(s，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)，8.05(s，1H)。
实施例198.8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01572
步骤A：8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01573
按照与实施例145步骤A中所述相同的HATU偶联法，制备标题化合物，由2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸和3，4-二氢异喹-2(1H)-啉。MS(M+1)：
步骤B：8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01581
0℃下，向8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.8mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，4.0mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后加入乙磺酰氯(2.4mmol)并于室温搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物吸收于二氯甲烷(30mL)中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，得到所需产物(305mg，73％)。MS(M+1)：524.0。
步骤C：8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01582
将前面步骤的中间体8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.1mmol)在室温用4NHCl/二烷(2mL)处理2小时，然后蒸发至干。粗的HCl盐用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(14mg，22％)。MS(M+1)：508.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.23(t，J＝7.32Hz，3H)，1.78-2.00(m，2H)，2.08-2.22(m，2H)，2.83-3.04(m，2H)，3.40-3.58(m，10H)，3.61-3.79(m，2H)，3.91-4.05(m，1H)，4.11(dd，J＝11.43，3.61Hz，2H)，4.44-4.76(m，2H)，7.05-7.27(m，4H)，7.49(d，J＝8.69Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.07(d，J＝8.69Hz，1H)。
实施例199.8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H)吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01591
将实施例198步骤A的中间体8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.1mmol)在室温用4N HCl/二烷(2mL)处理2小时，然后蒸发至干。粗的HCl盐用二氢呋喃-3(2H)-酮(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(9mg，15％)。MS(M+1)：494.0。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.23(t，J＝7.32Hz，3H)，2.26-2.37(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.84-3.03(m，2H)，3.40-3.56(m，6H)，3.61-3.84(m，4H)，3.92(m，2H)，4.08-4.18(m，1H)，4.18-4.33(m，2H)，4.51-4.72(m，2H)，7.08-7.26(m，4H)，7.49(d，J＝8.61Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.07(d，J＝8.61Hz，1H)。
实施例200.8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H)吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01592
步骤A：8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(丙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，向8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.24mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入t-BuOK(0.48mmol)并在相同温度搅拌10分钟。然后加入丙磺酰氯(0.6mmol)并于室温搅拌过夜。除去溶剂，残余物吸收于二氯甲烷(30mL)中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：538.0。
步骤B：8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01602
将前面步骤的粗8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(丙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)并用TFA(1mL)处理，在室温搅拌2小时。待蒸发至干之后，将粗的TFA盐用1-甲基哌啶-4-酮(0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(29mg，三步16％)。MS(M+1)：535.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(t，J＝7.42Hz，3H)，1.60-1.73(m，2H)，2.11-2.27(m，2H)，2.45-2.59(m，2H)，2.82-3.01(m，3H)，2.90(s，3H)，3.08-3.21(m，2H)，3.38-3.50(m，4H)，3.63-3.81(m，7H)，4.54-4.67(m，3H)，7.05-7.26(m，4H)，7.48(d，J＝8.59Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.06(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例201.5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01611
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01612
向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(796mg，2.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩之后，残余物用四氢-4H-吡喃-4-酮(6.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物通过快速色谱纯化，得到所需产物，其为棕色油状物(650mg，86％)。MS(M+1)：382.0。
步骤B：5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01613
0℃下，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.21mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.42mmol)并于相同温度搅拌30分钟。然后整份地加入3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟甲磺酸盐(triflate)(0.42mmol)并在80℃搅拌过夜。除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷(20mL)中，用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到产物63mg(41％)。MS(M+1)：512.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.04-1.30(m，2H)，1.48-1.82(m，3H)，1.83-1.97(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，2.77-2.94(m，1H)，3.01-3.16(m，1H)，3.39-3.57(m，5H)，3.55-3.84(m，3H)，3.86-4.01(m，1H)，4.11(dd，J＝11.43，3.22Hz，2H)，4.46-4.73(m，2H)，7.00-7.67(m，4H)，8.07-8.91(m，2H)。
实施例202.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吗啉-4-基羰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01621
0℃下，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.2mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.4mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后加入吗啉-4-甲酰氯(0.4mmol)并于室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷(20mL)，用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到TFA盐39mg(32％)。MS(M+1)：495.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.04-1.29(m，2H)，1.51-1.82(m，3H)，1.84-1.98(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.76-2.95(m，1H)，3.02-3.17(m，1H)，3.42-3.61(m，7H)，3.63-3.75(m，5H)，3.75-3.86(m，3H)，3.93-4.04(m，1H)，4.11(dd，J＝11.43，3.61Hz，2H)，4.43-4.55(m，1H)，4.54-4.64(m，1H)，4.66-4.78(m，1H)，7.36(d，J＝8.00Hz，1H)，7.54(d，J＝8.00Hz，1H)，7.62(s，1H)。
实施例203.5-[(5-甲基异唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01631
在室温和氮气氛下，将60％NaH(16mg，0.4mmol)整份地加至8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(75mg，0.2mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入5-甲基异唑-4-磺酰氯(54mg，0.3mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC(10-75％CH3CN)纯化，然后用MeOH重结晶，得到标题化合物(4.5mg)。MS(M+1)：527.0。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.92(d，J＝6.25Hz，3H)，0.99-1.16(m，2H)，1.49-1.85(m，7H)，2.08-2.14(m，2H)，2.69-3.08(m，2H)，3.27-3.45(m，8H)，3.56-3.79(m，2H)，3.88-3.98(m，1H)，4.01(dd，J＝11.33，3.71Hz，2H)，4.34-4.52(m，1H)，4.56-4.67(m，1H)，7.26(d，J＝8.59，1H)，7.58(s，1H)，7.87(d，J＝8.40Hz，1H)，9.85(bs，1H)。
实施例204.2-环戊基-5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01632
步骤A：5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，向8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(60％，10.0mmol)并于相同温度搅拌30分钟。然后整份地加入3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓三氟甲磺酸盐(6.0mmol，制备方法见Serge Beaudoin，Kenneth E.Kinsey和James F.Bums，J Org.Chem.，2003，68(1)，115)，并在80℃搅拌6小时。除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷(50mL)，用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到产物(203mg，19％)。MS(M+1)：528.39。
步骤B：2-环戊基-5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01642
将5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(60mg，0.114mmol)在1M HCl(于二乙醚中，3mL)中的溶液在室温搅拌过夜，形成白色沉淀。除去溶剂之后，将固体吸收于二氯甲烷(3mL)中并用环戊酮(0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.23mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(11mg)。MS(M+1)：496.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(d，J＝6.45Hz，3H)，1.05-1.34(m，2H)，1.51-1.96(m，9H)，2.21-2.36(m，2H)，2.74-2.93(m，1H)，3.01-3.19(m，1H)，3.40-3.66(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.88-4.01(m，1H)，4.28-4.42(m，1H)，4.53-4.65(m，1H)，4.65-4.77(m，1H)，6.99-7.28(m，1H)，7.46-7.66(m，3H)，8.07-8.44(m，2H)。
实施例205.N-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D01651
步骤A：1-({2-(叔丁氧基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲磺酸盐的制备
在0℃，将5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(60mg，0.114mmol)于无水乙腈(2mL)中的溶液加至三氟甲磺酸甲酯于无水乙腈(0.1M，1.25mL)中的溶液中，然后在相同温度搅拌1小时。蒸发之后，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：542.00。
步骤B：5-[(乙基氨基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
向粗1-({2-(叔丁氧基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(0.1mmol)于无水乙腈(3mL)中的溶液中加入2M乙胺/THF(0.5mmol)，然后在室温搅拌过夜。蒸发之后，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：505.25。
步骤C：N-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺
Figure S2006800168097D01661
将前面步骤的粗5-[(乙基氨基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯在室温用4N HCl/二烷(2mL)处理2小时，然后蒸发至干。粗的HCl盐用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该二氯甲烷溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(3.0mg，四步4.4％)。MS(M+1)：489.0。
实施例206.5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01662
步骤A：1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-苄基酯2-叔丁基酯的制备
Figure S2006800168097D01671
将2-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(2g，6.33mmol)溶于DMF(40mL)并在0℃加入DBU(0.95mL，6.35mmol)。然后滴加苄基溴(0.75mL，6.30mmol)。搅拌反应混合物，直至观察不到任何原料为止，然后减压浓缩。接着将该混合物稀释于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。然后将残余物在MeOH中重结晶，得到白色固体(1.72g，67％)。MS(M+1)：407.1。
步骤B：5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-苄基酯2-叔丁基酯的制备
Figure S2006800168097D01672
在室温和氮气氛下，将60％NaH(350mg，8.75mmo1)整份地加至1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-苄基酯2-叔丁基酯(1.12g，2.76mmol)于DMF(17mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在室温加入乙基磺酰氯(500μL，5.28mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。MS(M+1)：490.9。
步骤C：2-(叔丁氧基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸的制备
Figure S2006800168097D01673
将上一步骤的粗5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，8-二羧酸8-苄基酯2-叔丁基酯溶于MeOH，并加入催化量的10％Pd/C。将该混合物氢化过夜。过滤之后，在减压下除去溶剂。MS：408.8。
步骤D：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01681
在室温，向2-(叔丁氧基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸(0.88mmol)，二异丙基乙基胺(1.06mmol)和4-甲氧基哌啶(1.06mmol)于DMF(4mL)中的溶液中，加入HATU(1.06mmol)。将该混合物在室温搅拌几小时，然后减压浓缩，稀释于二氯甲烷中，并依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。减压除去溶剂，得到粗的酰胺中间体，其没有纯化就使用。MS(M+1)：506.0。
步骤E：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01682
按照与实施例192步骤B中所述相同的方法，由粗5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：406.9。
步骤F：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
Figure S2006800168097D01683
将三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.57mmol)加至5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚·TFA(100mg，0.19mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(70μL，0.76mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌。再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg)和四氢-4H-吡喃-4-酮(35μL)，以完成反应。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为白色固体(36mg，30％)。MS(M+1)：490.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(t，J＝7.32Hz，3H)，1.30-1.60(m，3H)，1.62-1.91(m，4H)，2.04(d，J＝10.35Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.25-3.54(m，11H)，3.54-3.65(m，1H)，3.79-4.00(m，1H)，3.98(dd，J＝11.72，4.10Hz，2H)，4.13-4.69(m，2H)，7.28(d，J＝8.69，1H)，7.52(s，1H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例207.(1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲醇
步骤A：5-(乙基磺酰基)-8-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01692
按照与实施例206步骤D中类似的方法，由2-(叔丁氧基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸和哌啶-4-甲醇，制备标题化合物。MS(M+1)：506.0。
步骤B：三氟乙酸1-{[5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲基酯的制备
Figure S2006800168097D01693
按照与实施例192步骤B中所述相同的方法，由5-(乙基磺酰基)-8-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：502.2。
步骤C：(1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲醇的制备
Figure S2006800168097D01701
将三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.61mmol)加至三氟乙酸(1-{[5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲酯·TFA(160mg，0.32mmol)和环丁酮(48μL，0.64mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌几小时，然后加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(76mg)以完成反应。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC(5-75％CH3CN)纯化，得到所需产物的二TFA盐，其为白色固体(36mg，24％)。MS(M+1)：460.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99-1.18(m，2H)，1.03(t，J＝7.32Hz，3H)，1.45-1.86(m，5H)，2.32-2.40(m，4H)，2.63-2.82(m，1H)，2.86-3.04(m，1H)，3.11-3.40(m，8H)，3.50-3.73(m，2H)，3.74-3.88(m，1H)，3.90-4.12(m，1H)，4.41-4.66(m，2H)，7.24(d，J＝8.79，1H)，7.46(s，1H)，7.86(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例208.1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-醇
Figure S2006800168097D01702
步骤A：5-(乙基磺酰基)-8-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01711
按照与实施例206步骤D中类似的方法，由2-(叔丁氧基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-羧酸和哌啶-4-醇，制备标题化合物。MS(M+1)：492.0。
步骤B：1-{[5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-羧酸三氟甲基酯的制备
Figure S2006800168097D01712
按照与实施例192步骤B中所述相同的方法，由5-(乙基磺酰基)-8-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，一起制备标题化合物的TFA盐及其相应的醇。MS(M+1)：488.2和392.2。
步骤C：(1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲醇
Figure S2006800168097D01713
按照类似于实施例207步骤C的方法，由上一步骤的粗产物(1-{[5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-羧酸三氟甲酯·TFA及其相应醇的混合物)和环丁酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：460.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.42Hz，3H)，1.34-1.61(m，2H)，1.69-1.83(m，1H)，1.84-1.99(m，3H)，2.27-2.49(m，4H)，3.17-3.51(m，6H)，3.44(q，J＝7.42Hz，2H)，3.54-3.69(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，3.82-3.98(m，2H)，4.06-4.22(m，2H)，4.60-4.73(m，1H)，7.37(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例209.N-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺
Figure S2006800168097D01721
步骤A：5-(甲基磺酰基)-8-硝基-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01722
在室温和氮气氛下，将60％NaH(110mg，2.75mmol)整份地加至8-硝基-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(600mg，1.89mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌30分钟，在0℃加入甲基磺酰氯(170μL，2.19mmol)，并使反应混合物升温至室温。真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，其没有纯化就用于下一步骤。MS(M+1)：396.9。
步骤B：8-氨基-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01723
将粗5-(甲基磺酰基)-8-硝基-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于THF(15mL)并加入10％Pd/C(60mg)。将反应混合物氢化过夜。然后将该混合物过滤并减压浓缩。MS(M+1)：366.9。
步骤C：8-[(环戊基羰基)氨基]-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure S2006800168097D01731
向8-氨基-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.3mmol)。然后在0℃滴加环戊烷甲酰氯(0.92mmol)。搅拌反应物，直至观察不到任何原料为止。将该混合物稀释于二氯甲烷中并用水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。
步骤D：N-[5-(甲基磺酰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺
Figure S2006800168097D01732
按照与实施例192步骤B中所述相同的方法，由8-[(环戊基羰基)氨基]-5-(甲基磺酰基)-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备所需产物的TFA盐。MS(M+1)：362.0。
步骤E：N-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺的制备
Figure S2006800168097D01733
按照类似于实施例208步骤C的方法，由N-[5-(甲基磺酰基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。MS(M+1)：446.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.51-1.92(m，11H)，2.08(d，J＝10.74Hz，2H)，2.73(q，J＝7.88Hz，1H)，3.12(s，3H)，3.25-3.47(m，1H)，3.41(t，J＝11.23Hz，3H)，3.57-3.70(m，1H)，4.03(dd，J＝11.62，4.20Hz，2H)，4.35-4.58(m，2H)，7.23(dd，J＝8.98，1H)，7.81(d，J＝8.98Hz，1H)，7.90(s，1H)。
实施例210.N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]吡咯烷-1-甲酰胺
Figure S2006800168097D01741
步骤A：5-(乙基磺酰基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
0℃下，向8-硝基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(3.0mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入t-BuOK(6.0mmol)，并于相同温度搅拌10分钟。然后加入乙磺酰氯(6.0mmol)并于室温搅拌3小时。除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷(40mL)，用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，其为黄色固体(1.15g，94％)。MS(M+1)：410.0。
步骤B：8-氨基-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01743
在室温和10％Pd/C存在下，将5-(乙基磺酰基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.0mmol)于甲醇(30mL)中的溶液在40psi下氢化2小时。过滤之后，得到粗苯胺，其为乳白色固体(368mg，97％)，该固体无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：380.0。
步骤C：5-(乙基磺酰基)-8-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01751
向8-氨基-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.3mmol)于无水乙腈(5mL)中的溶液中加入吡咯烷-1-甲酰氯(0.45mmol)，接着加入三乙胺(0.45mmol)，将反应混合物在80℃搅拌过夜。浓缩之后，残余物吸收于二氯甲烷(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物通过快速色谱纯化，得到所需产物，其为油状物(132mg，92％)。MS(M+1)：477.0。
步骤D：N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure S2006800168097D01752
向5-(乙基磺酰基)-8-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.28mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩之后，将该粗TFA盐用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.56mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.56mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(84mg，52％)。MS(M+1)：461.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(t，J＝7.42Hz，3H)，1.81-1.93(m，2H)，1.96(t，J＝6.44Hz，4H)，2.09-2.20(m，2H)，3.36-3.54(m，11H)，3.64-3.76(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，4.11(dd，J＝11.62，4.00Hz，2H)，4.42-4.54(m，1H)，4.55-4.67(m，1H)，7.27(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.69(d，J＝1.95Hz，1H)，7.83(d，J＝8.98Hz，1H)。
实施例211.N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure S2006800168097D01761
步骤A：5-(乙基磺酰基)-8-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
向8-氨基-5-(乙基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.26mmol)于无水二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(0.32mmol)，接着加入三乙胺(0.52mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜，并用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+1)：524.0。
步骤B：N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制备
Figure S2006800168097D01763
向粗5-(乙基磺酰基)-8-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩之后，将该粗TFA盐用四氢-4H-吡喃-4-酮(0.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(38mg，三步21％)。MS(M+1)：508.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(t，J＝7.32Hz，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.09-2.21(m，2H)，3.40(q，J＝7.29Hz，4H)，3.44-3.54(m，3H)，3.66(s，3H)，3.68-3.76(m，1H)，3.87-4.05(m，1H)，4.08-4.16(m，2H)，4.39-4.54(m，1H)，4.56-4.72(m，1H)，7.06(dd，J＝8.95，2.00Hz，1H)，7.46(d，J＝2.00Hz，1H)，7.60(s，1H)7.64(s，1H)，7.77(d，J＝8.95Hz，1H)。
实施例212.(反式-4-{[(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)氨基]羰基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800168097D01771
向2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(0.74mmol)于DMF(8mL)中的溶液中加入[反式-4-(氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.89mmol)，接着加入HATU(0.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.89mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩之后，残余物吸收于二氯甲烷(50mL)中，用饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物(353mg，91％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。部分的粗产物通过反相HPLC纯化，得到TFA盐。MS(M+1)：523.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.90(t，J＝7.42Hz，3H)，1.18-1.33(m，2H)，1.41(s，9H)，1.52-1.69(m，2H)，1.71-1.83(m，5H)，1.83-2.04(m，8H)，2.22-2.36(m，2H)，3.17-3.24(m，3H)，3.46-3.59(m，1H)，3.79(t，J＝7.71Hz，1H)，3.96(d，J＝12.11Hz，1H)，4.02-4.13(m，2H)，4.35(d，J＝14.06Hz，1H)，4.67(d，J＝14.06Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.34(d，J＝8.79Hz，1H)，7.80(d，J＝1.76Hz，1H)。
实施例213.反式-N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]环己烷甲酰胺
Figure S2006800168097D01781
将于EtOAc(5mL)中的粗(反式-4-{[(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)氨基]羰基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15mmol)在室温用4N HCl/二烷(1mL)处理5小时，然后蒸发至干。将该粗HCl盐用环戊酮(0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中处理。将该混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(28mg，30％)。MS(M+1)：507.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.90(t，J＝7.42Hz，3H)，1.15(s，9H)，1.26-1.49(m，2H)，1.61-1.85(m，8H)，1.85-2.00(m，7H)，2.25-2.38(m，2H)，3.15-3.23(m，2H)，3.45-3.59(m，1H)，3.61-3.73(m，1H)，3.79(t，J＝7.81Hz，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.03-4.13(m，2H)，4.35(d，J＝14.06Hz，1H)，4.67(d，J＝14.06Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.75，1.80Hz，1H)，7.34(d，J＝8.75Hz，1H)，7.80(d，J＝1.80Hz，1H)。
实施例214.N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环己烷甲酰胺
Figure S2006800168097D01782
步骤A：5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺的制备
Figure S2006800168097D01791
向5-烯丙基-8-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.6g，4.69mmol)于乙酸乙酯/甲醇(1∶1 v/v，50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。将该混合物在室温(40psi)氢化过夜。过滤和浓缩之后，得到粗产物(1.28g，87％)，其为油状物。MS(M+1)：314.07。
步骤B：N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环己烷甲酰胺的制备
Figure S2006800168097D01792
向5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-胺(0.25mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中加入环己烷羧酸(0.3mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.3mmol)和HATU(0.3mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物用反相HPLC纯化，得到所需产物的TFA盐(54mg，40％)。MS(M+1)：426.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.86(t，J＝7.03Hz，3H)，1.17-1.40(m，3H)，1.42-1.57(m，2H)，1.61-1.95(m，9H)，2.05-2.19(m，2H)，2.25-2.42(m，1H)，3.12-3.22(m，3H)，3.33-3.57(m，3H)，3.58-3.73(m，1H)，3.89-4.01(m，1H)，4.02-4.17(m，3H)，4.34-4.50(m，1H)，4.52-4.66(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)。
实施例215-218：下面的实施例按照与实施例214步骤B中所述相同的方法制备。
Figure S2006800168097D01801
实施例219.8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01811
步骤A：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure S2006800168097D01812
按照类似于实施例135\步骤A的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯和2-(氯甲基)吡啶，制备标题化合物。MS(M+1)：489.14。
步骤B：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
按照类似于实施例135步骤B的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(M+1)：389.06。
步骤C：8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的制备
按照类似于实施例135步骤B的方法，由8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和四氢-4H-吡喃-4-酮，制备标题化合物的TFA盐。
MS(MS+1)：473.0。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.87-1.30(m，5H)，1.41-1.84(m，3H)，1.92-2.05(m，2H)，2.06-2.19(m，2H)，2.73-3.20(m，4H)，3.26-3.39(m，1H)，3.46(t，J＝11.25Hz，2H)，3.54-3.72(m，2H)，3.73-3.87(m，1H)，4.13(d，J＝8.78Hz，2H)，4.21-4.36(m，1H)，4.49-4.66(m，2H)，5.47-5.63(m，2H)，6.93-7.11(m，3H)，7.35-7.44(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.55-8.67(m，1H)。
实施例220.5-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
按照类似于实施例99步骤C的方法，由5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐和1-甲基哌啶-4-酮，制备标题化合物。MS(MS+1)：487.0。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.98(d，J＝6.45Hz，3H)，1.07-1.28(m，2H)，1.18(t，J＝7.32Hz，3H)，1.54-1.86(m，3H)，2.21-2.39(m，2H)，2.56(d，J＝12.69Hz，2H)，2.80-2.98(m，1H)，2.92(s，3H)，3.04-3.27(m，1H)，3.19(t，J＝12.40Hz，2H)，3.41-3.52(m，4H)，3.63-3.90(m，6H)，4.57-4.69(m，3H)，7.40(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62(d，J＝1.17Hz，1H)，8.02(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例221.5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure S2006800168097D01822
按照类似于实施例89步骤C中所述的方法，由实施例91步骤A的二氢呋喃-3(2H)-酮和实施例1步骤D的5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐，制备标题化合物。MS(M+1)：408.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 0.99(d，J＝6.64Hz，3H)，1.06-1.31(m，2H)，1.48-1.89(m，3H)，2.25-2.42(m，1H)，2.47-2.60(m，1H)，2.76-2.98(m，1H)，2.99-3.17(m，1H)，3.19-3.26(m，2H)，3.64-3.89(m，1H)，3.79(q，J＝8.01Hz，3H)，3.91-4.03(m，1H)，4.15(dt，J＝8.69，4.10Hz，1H)，4.21-4.39(m，3H)，4.34-4.77(m，2H)，4.34-4.77(m，3H)，5.15(d，J＝10.55Hz，1H)，5.90-6.06(m，1H)，7.25(d，J＝8.59Hz，1H)，7.46(d，J＝8.40Hz，1H)，7.59(d，J＝0.98Hz，1H)。

Claims (18)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，非对映异构体、对映异构体或其混合物：
Figure S2006800168097C00011
其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8和-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；
R4选自含氮的C3-9杂环基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，-NH2，-OH，卤代C1-6烷基和卤素；以及
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8，-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-NO2，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基和C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-NO2，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R4选自含氮的C3-9杂环烷基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环烷基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲基，乙基，苯基，甲氧基，乙氧基，-OH，三氟甲基和卤素；以及
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-甲基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-甲基；羟基-C1-6烷基，甲氧基-C1-6烷基和乙氧基-C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自-C(＝O)-R4和-NH-C(＝O)-R5；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基，苄基和C3-5杂芳基-甲基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基，苄基和C3-5杂芳基-甲基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，-NO2，-S(＝O)2CH3，甲基，乙基，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3和卤素；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-甲基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-甲基和C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-甲基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-甲基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素；
R4选自哌啶基，哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基，哌嗪基和吗啉基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-OH，羟甲基，三氟甲基和卤素；以及
R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基和C2-6烯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
Figure S2006800168097C00051
R2选自甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基，烯丙基，-S(＝O)2-CH3，-S(＝O)2-CH2CH3，2-甲氧基乙基，四氢吡喃-4-基-甲基，1-丙基磺酰基，环丙基磺酰基，苯基，苯磺酰基，2-(甲氧基羰基)-苯磺酰基；2-(羟基羰基)-苯磺酰基，1-甲基-1H-咪唑-4-基-磺酰基，1H-咪唑-1-基-磺酰基，(5-甲基异唑-4-基)磺酰基，吗啉-4-基羰基，4-氨基-苯基，-CH2-C(＝O)-N(CH3)2，-C(＝O)-N(CH3)2，-S(＝O)2-N(CH3)2，-S(＝O)2-NHCH2CH3，-C(＝O)-CH2CH2CH3，-CH2-C(＝O)-OCH3，-CH2-C(＝O)-OCH2CH3，-CH2-CO2H，苄基，4-氨基苄基，4-硝基苄基，4-甲基磺酰基-苄基，4-甲硫基-苄基，4-乙酰氨基-苄基，4-甲氧基-苄基，4-乙氧基-苄基，2，6-二氟苄基，(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基，(5-乙氧基羰基)-呋喃-2-基-甲基，(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基，(5-甲基-异唑-4-基)-甲基，吡啶-2-基甲基，环丁基甲基和环丙基甲基；
R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，2-嘧啶基，1-亚氨基乙基，2-吡啶基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，2-吡啶基-甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-哌啶基，(6-甲基-吡啶-2-基)甲基，(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-3-基甲基，1-乙基-1H-吡唑-4-基，1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基，(3-甲基吡啶-4-基)甲基，1，3-唑-2-基甲基，1，3-唑-5-基甲基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，2-苯基乙基，2-甲氧基苄基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基，2，1，3-苯并二唑-5-基甲基，3-噻吩基甲基，2-三氟甲基-苄基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基，2-氟-6-甲氧基苄基，2-苯基-丙基，2-乙基-丁基，环丁基羰基，2，2-二氟丙酰基，环戊基羰基，四氢-2H-吡喃-4-基羰基，环丙基羰基，丙基羰基，N-乙基氨基羰基，N-异丙基氨基羰基，环丙基磺酰基和乙基磺酰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自
Figure S2006800168097C00061
R2选自-H，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基，烯丙基，-S(＝O)2-CH3，-S(＝O)2-CH2CH3，2-甲氧基乙基，四氢吡喃-4-基-甲基，1-丙基磺酰基，环丙基磺酰基，苯基，苯磺酰基，2-(甲氧基羰基)-苯磺酰基；2-(羟基羰基)-苯磺酰基，1-甲基-1H-咪唑-4-基-磺酰基，1H-咪唑-1-基-磺酰基，(5-甲基异唑-4-基)磺酰基，吗啉-4-基羰基，4-氨基-苯基，-CH2-C(＝O)-N(CH3)2，-C(＝O)-N(CH3)2，-S(＝O)2-N(CH3)2，-S(＝O)2-NHCH2CH3，-C(＝O)-CH2CH2CH3，-CH2-C(＝O)-OCH3，-CH2-C(＝O)-OCH2CH3，-CH2-CO2H，苄基，4-氨基苄基，4-硝基苄基，4-甲基磺酰基-苄基，4-甲硫基-苄基，4-乙酰氨基-苄基，4-甲氧基-苄基，4-乙氧基-苄基，2，6-二氟苄基，(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基，(5-乙氧基羰基)-呋喃-2-基-甲基，(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基，(5-甲基-异唑-4-基)-甲基，吡啶-2-基甲基，环丁基甲基和环丙基甲基；以及
R3选自乙基，异丙基，丙基，2-甲基-丙基，1-丁基，1-戊基，1-乙酰基-哌啶-4-基，四氢噻吩-3-基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环丁基，环戊基，环己基，4-四氢-2H-吡喃基，四氢-噻喃-4-基，1-亚氨基乙基，3，4，5，6-四氢吡啶-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，四氢呋喃-3-基甲基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1-甲基-4-哌啶基，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，3，3，3-三氟丙基，2，2-二氟乙基，2-羟基环戊基，3-甲基丁基，环己-3-烯-1-基甲基和2-乙基-丁基。
6.一种化合物，其选自：
5-烯丙基-2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-3-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(环戊基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-环己基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(3-甲基丁基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(环己-3-烯-1-基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(2-苯基丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(2-乙基丁基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(1，3-唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(2-甲氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3-噻吩基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[2-(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-哌啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(2，2-二氟丙酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(环戊基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(环丙基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-N-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酰胺；
5-烯丙基-N-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，4a，5，9b-六氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酰胺；
5-烯丙基-2-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(1，3-唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(1，3-唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环戊基甲基)-5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-2-(3-甲基丁基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环己-3-烯-1-基甲基)-5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-丁基-5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2-甲氧基乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(2，2-二氟乙基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
(1R*，2R*)-2-{8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}环戊醇；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-吡啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2-(3，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丁基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环戊基羰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(2，2-二氟丙酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丙基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-2-异丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环丁基-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丁基羰基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-嘧啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
1-{5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}乙亚胺；
2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚TFA盐；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(甲基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(环丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(环丙基甲基)-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-(2，2-二氟乙基)-5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(异丙基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
2-环戊基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
2-环丁基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺；
2-环丁基-N，N-二甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-甲酰胺；
5-丁酰基-2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-丁酰基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-甲基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(环丁基甲基)-2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-[(5-甲基异唑-4-基)甲基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{2-环己基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
{2-环丁基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯；
{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯；
{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸；
{2-环己基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}乙酸甲酯；
5-({2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}甲基)-2-糠酸甲酯；
5-({2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}甲基)-2-糠酸；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚2-氧化物；
2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
{4-[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]苯基}胺；
N-{4-[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]苯基}乙酰胺；
4-{2-环戊基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基}苯基)胺；
2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-苄基-2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-异丙基-5-(4-甲氧基苄基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-异丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(2，6-二氟苄基)-2-异丙基-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(4-乙氧基苄基)-8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-2-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-2-(环丁基)-8-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
1-{[5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺；
1-{[5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-醇；
(1-{[5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲醇；
5-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-甲基-8-(吗啉-4-基羰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-甲基-8-(哌啶-1-基羰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基羰基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
N-(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N，5-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N，5-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
5-甲基-N，2-二(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
5-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
5-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
N-乙基-5-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-甲基-N-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酰胺；
5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-叔丁基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4，4-二甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-甲基-8-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
N-(5-烯丙基-2-环戊基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-甲基-N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺；
N-[5-烯丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]苯磺酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)苯磺酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环丙烷磺酰胺；
N′-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N，N-二甲基磺酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)乙磺酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)苯甲酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)丙酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环丙烷甲酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)环戊烷甲酰胺；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N′-乙基脲；
N-环戊基-N′-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)脲；
N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-N′-苯基脲；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(苯磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯；
2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸；
2-{[8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]磺酰基}苯甲酸甲酯TFA盐；
2-环丁基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-5-(乙基磺酰基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(丙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吗啉-4-基羰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-[(5-甲基异唑-4-基)磺酰基]-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
2-环戊基-5-(1H-咪唑-1-基磺酰基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
N-乙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-磺酰胺；
5-(乙基磺酰基)-8-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
(1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-基)甲醇；
1-{[2-环丁基-5-(乙基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]羰基}哌啶-4-醇；
N-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
(反式-4-{[(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)氨基]羰基}环己基)氨基甲酸叔丁酯；
反式-N-(2-环戊基-5-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]环己烷甲酰胺；
N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环己烷甲酰胺；
N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[5-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]环丁烷甲酰胺；
8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(吡啶-2-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
5-烯丙基-8-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-(四氢呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；
及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其用作药物。
8.根据权利要求1～6中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
9.根据权利要求1～6中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。
10.根据权利要求1～6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症，多发性硬化症，帕金森疾病，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默疾病，胃肠道病症和心血管病症的药物中的用途。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～6中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
12.一种治疗温血动物疼痛的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1～6中任一项的化合物给药于需要这种治疗的动物。
13.一种制备式II化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00211
使式III化合物与式R11-CHO的化合物反应，
Figure S2006800168097C00212
其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8，-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；
R4选自含氮的C3-9杂环基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，-NH2，-OH，卤代C1-6烷基和卤素；
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；以及
R11选自C3-6杂环烷基，C3-6环烷基和C1-6烷基，其中定义R11时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6环烷基和C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素。
14.一种制备式IV化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00221
使式III化合物与式
Figure S2006800168097C00222
的化合物反应，
Figure S2006800168097C00223
其中
R1选自-C(＝O)-R4，-NH-C(＝O)-R5，-NH-C(＝O)-NH-R6，-NR7-S(＝O)2-R8，-NR7-S(＝O)2-NR9R10；
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；
R4选自含氮的C3-9杂环基和-NR9R10，其中所述含氮的C3-9杂环基可任选被一或多个选自下列的基团所取代：C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，-NH2，-OH，卤代C1-6烷基和卤素；
R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；以及
选自C3-6杂环烷基和C3-6环烷基，其中所述C3-6杂环烷基和C3-6环烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：甲氧基，乙氧基，甲基，乙基和卤素。
15.一种制备式V化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00232
使式VI化合物与R5-C(＝O)-Cl反应，
Figure S2006800168097C00233
其中
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；以及
R5，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
16.一种制备式VII化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00241
使式VIII化合物与R8-SO2-Cl反应，
Figure S2006800168097C00251
其中
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；以及
R7，R8，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
17.一种制备式IX的化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00261
使式VIII化合物与R10R9N-SO2-Cl反应，
其中
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；以及
R7，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
18.一种制备式X的化合物的方法，包括：
Figure S2006800168097C00271
使式VI化合物与R6NCO反应，
Figure S2006800168097C00272
其中
R2选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，-C(＝O)-NR9R10，-S(＝O)2-NR9R10，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基，其中定义R2时使用的所述C1-6烷基，C2-6烯基，-S(＝O)2-C1-6烷基，-S(＝O)2-C6-10芳基，-S(＝O)2-C3-5杂芳基，-C(＝O)-C1-6烷基；C6-10芳基-C1-4烷基；和C3-5杂芳基-C1-4烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素，-NO2，-OH，-NH2，-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R3选自C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基，其中定义R3时使用的所述C3-6杂环烷基，C3-6杂环烷基-C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基，C1-6烷基，C1-6烯基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂芳基-C1-4烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，-C(＝O)-C3-6环烷基和-C(＝NH)-C1-6烷基任选被一或多个选自下列的基团所取代：-OR，R，NO2，-CO2H，-CO2-R；-SO2-R；卤素；-OH；-NH2；-NHR，-C(＝O)-NH2和-C(＝O)-NHR；
R为C1-6烷基；以及
R6，R9和R10独立地选自：-H，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4烷基；N，N-二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
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