JP2008534496A - ＣＢ１’受容体リガンドとしての新規なテトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体 - Google Patents

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Abstract

式I（式中、R1、R2およびR3は明細書中に定義されるとおりである）の化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびに塩および化合物を含む医薬粗製物を製造する。それらは治療、特に疼痛の処置に有用である。
【化１】

Description

本願は、2005年3月22日に出願されたスウェーデン出願第0500654-9号に対して、35 U.S.C. § 119(a)-(d)の下、優先権を主張し、当該出願はその全体が参照によりここで加入される。
本発明は、治療化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法およびそれらの使用に関する。特に、本発明は疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および/または心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
疼痛管理は、長年研究されてきた。カンナビノイド受容体 (例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニストおよび逆アゴニストは、CB1および／またはCB2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減をもたらすことが知られている。一般的に、CB1受容体は主に中枢神経系に存在し、一方CB2受容体は主に末梢に存在し、免疫系から誘導される細胞および組織に主に限定される。
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)およびアナンダミドは動物の抗侵害モデルにおいて有用であるが、これらは望まれていないCNS副作用、例えば精神的副作用、中毒の可能性(abuse potential)、薬物依存および薬物耐性等を引き起こす傾向がある。これらの望まれていない副作用は、CNSに存在するCB1受容体を介することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するかまたはCNSの暴露が僅かであるCB1アゴニストが、非常に改良された全体的インビボプロフィールにより、ヒトまたは動物において疼痛を管理し得ることを示唆する一連の証拠が存在する。
従って、疼痛管理または望ましくないCNS副作用を減少させるかもしくは最小とする他の関連症状もしくは疾患の治療に有用であり得る新規CB1受容体リガンド、例えばアゴニストが求められている。
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用であり得るCB1受容体リガンドを提供する。
用語「Cm-n」または「Cm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の化学基を指す。
用語「アルキル」は、１個〜約12個の炭素原子を含む飽和の１価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルキルの例証となる例としては、これらに限定されないが、C1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチル、およびオクチルを含む。アルキルは非置換でも1または2個の適当な置換基で置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルケニルの二重結合は、非共役でも別の不飽和基に共役されていてもよい。適当なアルケニル基としては、これらに限定されないが、C2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルを含む。アルケニルは非置換でも1または2個の適当な置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個〜約12個の炭素原子を含む飽和１価の環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、C3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンを含む。シクロアルキルは非置換でも1または2個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環または二環式環である。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、そして少なくとも3個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
用語「アリール」は、芳香族特性(例えば4n＋2個の非局在化電子)を有する１またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む１価の炭化水素基を指す。
用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも3個〜約20個の原子を含む、環含有構造または分子を指す。複素環は、飽和していても、または１またはそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、そして複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していても、していなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも2個の環がその間に2個の原子を共有しているものを指す。複素環は芳香族特性を有してもよく、または芳香族特性を有していなくてもよい。
用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも3個〜約20個の原子を含む、環含有構造または分子を指し、ここで環含有構造または分子は芳香族特性(例えば4n＋2個の非局在化電子)を有している。
用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１またはそれ以上の水素を除去することによって誘導される基を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、そこから水素１個を除去することによって複素環から誘導される１価の基を指す。
用語「ヘテロシクリレン」は、2個の構造を連結する、複素環から水素2個を除去することによって誘導される2価の基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は炭素および水素原子および少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そして不飽和でない単環式または多環式環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルを含む。ヘテロシクロアルキル基は非置換でも1または2個の適当な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式環または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここで環は3〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含み、本明細書中でC3-6ヘテロシクロアルキルと言及される。
用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
用語「６員」は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
用語「５員」は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
５員環のヘテロアリールは、環原子５個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、2または3個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
６員環のヘテロアリールは、環原子６個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、2または3個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールが挙げられる。
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、2またはそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の2より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル(芳香族および非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、2またはそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の2より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよび7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、Rが炭化水素基から選択される一般式-O-Rの基を指す。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「RT」または「rt」とは室温を意味する。
一形態において、本発明の実施形態は式Ｉ：
Figure 2008534496
 の化合物、その製薬上許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその混合物を提供する。
式中、
R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
RはC1-6アルキルであり;
R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクリルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクリルは場合により、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、-NH2、-OH、ハロゲン化C1-6アルキル、およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく; そして
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
本発明の別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクロアルキルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクロアルキルは場合により、メチル、エチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、-OH、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく; そして
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-メチル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-メチル; ヒドロキシ-C1-6アルキル、メトキシ-C1-6アルキルおよびエトキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
本発明のさらに別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1は-C(=O)-R4および-NH-C(=O)-R5から選択され ;
R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル、ベンジルおよびC3-5ヘテロアリール-メチルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル、ベンジルおよびC3-5ヘテロアリール-メチルは場合により、メトキシ、エトキシ、-NO2、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R4はピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、ここで該ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは場合により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-OH、ヒドロキシルメチル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され; そして
R9およびR10は-H、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルから独立して選択される。
本発明のさらに別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1は
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
 から選択され;
R2はメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、アリル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、2-メトキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、1-プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、2-(メトキシカルボニル)-フェニルスルホニル; 2-(ヒドロキシカルボニル)-フェニルスルホニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-スルホニル、1H-イミダゾール-1-イル-スルホニル、(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル、モルホリン-4-イルカルボニル、4-アミノ-フェニル、-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-S(=O)2-N(CH3)2、-S(=O)2-NHCH2CH3、-C(=O)-CH2CH2CH3、-CH2-C(=O)-OCH3、-CH2-C(=O)-OCH2CH3、-CH2-CO2H、ベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-メチルスルホニル-ベンジル、4-メチルチオ-ベンジル、4-アセチルアミノ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、4-エトキシ-ベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(5-エトキシカルボニル)-フル-2-イル-メチル、(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-メチル、(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メチル、ピリジン-2-イルメチル、シクロブチルメチル、およびシクロプロピルメチルから選択され;
R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、2-ピリミジニル、1-イミノエチル、2-ピリジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル、2-ピリジニル-メチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-メチル-4-ピペリジニル、4-ピペリジニル、(6-メチル-ピリジン-2-イル)メチル、(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、(3-メチルピリジン-4-イル)メチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-5-イルメチル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、2-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル、3-チエニルメチル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、2-フルオロ-6-メトキシベンジル、2-フェニル-プロピル、2-エチル-ブチル、シクロブチルカルボニル、2,2-ジフルオロプロパノイル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、N-イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニル、およびエチルスルホニルから選択される。
別の特定の実施形態において、R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、2-ピリミジニル、1-イミノエチル、2-ピリジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル、2-ピリジニル-メチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-メチル-4-ピペリジニル、4-ピペリジニル、(6-メチル-ピリジン-2-イル)メチル、(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、(3-メチルピリジン-4-イル)メチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-5-イルメチル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、2-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル、3-チエニルメチル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、2-フルオロ-6-メトキシベンジル、2-フェニル-プロピル、2-エチル-ブチル、シクロブチルカルボニル、2,2-ジフルオロプロパノイル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、N-イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニル、そしてエチルスルホニルから選択される。
本発明のなおさらに別の実施形態は式Ｉの化合物を提供し、ここで
R1は
Figure 2008534496
 から選択され;
R2は-H、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、アリル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、2-メトキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、1-プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、2-(メトキシカルボニル)-フェニルスルホニル; 2-(ヒドロキシカルボニル)-フェニルスルホニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-スルホニル、1H-イミダゾール-1-イル-スルホニル、(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル、モルホリン-4-イルカルボニル、4-アミノ-フェニル、-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-S(=O)2-N(CH3)2、-S(=O)2-NHCH2CH3、-C(=O)-CH2CH2CH3、-CH2-C(=O)-OCH3、-CH2-C(=O)-OCH2CH3、-CH2-CO2H、ベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-メチルスルホニル-ベンジル、4-メチルチオ-ベンジル、4-アセチルアミノ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、4-エトキシ-ベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(5-エトキシカルボニル)-フル-2-イル-メチル、(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-メチル、(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メチル、ピリジン-2-イルメチル、シクロブチルメチル、およびシクロプロピルメチルから選択され;そして
R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1-イミノエチル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、1-メチル-4-ピペリジニル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、および2-エチル-ブチルから選択される。
別の実施形態において、R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1-イミノエチル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-メチル-4-ピペリジニル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、および2-エチル-ブチルから選択される。
当然のことながら本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態で存在し得、そしてそれらの形態としてまたはラセミ混合物として単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、または後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
また当然のことながら、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に当然ながら、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
また、当然ながら本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。更に当然のことながら、本発明は式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当該分野で周知の標準的方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適宜の酸、例えばHClまたは酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得ることができる。また、相当するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩は、適宜の酸性プロトン、例えばカルボン酸またはフェノールを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド(例えばエトキシドもしくはメトキシド)または適宜の塩基性の有機アミン(例えばコリンもしくはメグルミン)で水性媒体中において処理し、次いで慣用の精製技術を行うことにより製造することができる。
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にCB1受容体のモジュレーターまたはリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストとしての活性を有することを新たに発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ様関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛等のような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。更に、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在するかまたはこれが関与するその他の疾患状態において有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、肥満症、胃腸疾患および心血管障害の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は禁煙の効果を高めるのに有用であり得る。
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、植皮、臓器移植および類似の外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するために有用である。
本発明の化合物は、そのパラダイムにカンナビノイド受容体の変性または機能障害が存在するかまたはこれが関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術および陽電子放出断層撮影法(PET)のような画像化用途における、本発明の化合物の同位体標識バージョンの使用を包含し得る。
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群および機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、肥満症、脊髄損傷および薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、および鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを得るためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤およびオピオイドがある。
また、上述したいずれかの状態を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物または医薬として許容し
得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の関連において、用語「治療」はまた、特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。用語「治療の」および「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の用語「治療」は更に、既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の状態の予防のための予防的治療および慢性障害の持続的治療を包含する。
本発明の化合物は治療、特に種々の疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
ヒトのような温血動物の治療用途において、本発明の化合物は慣用の医薬組成物の形態で、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮的、脳室内に、および関節内への注射により投与してよい。
本発明の１つの実施態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画および用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。
固体担体は１またはそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得；またカプセル化物質であることもできる。
散剤において、担体は微粉化された固体(これは微粉化された本発明の化合物との混合物として存在する)、または活性成分である。錠剤において、活性成分は適宜の比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
坐剤組成物を調製するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎこみ、冷まして固化させる。
適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は(他の担体と一緒にまたは他の担体を含まずに)担体により被覆されており、このようにして担体は成分と結合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として用いることができる。
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
経口投与用水性液剤は活性成分を水中に溶解し、所望により適宜の着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製できる。経口用途の水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を粘稠物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより製造できる。
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05％〜99％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量パーセントは全て総組成物に基づく。
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重および反応を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして治療されるかまたは予防される疾患との関連で解釈され得る。
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
更に、様々な疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌性疼痛および内臓痛（ただしこれらに限定されない）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの症状に罹った対象の治療方法である。
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、より詳細には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式III：
Figure 2008534496
 の化合物をR11-CHOの化合物と反応させることを含む、式II：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供する。
式中、R1およびR2は上記で定義されるとおりであり;そして
R11はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR11の定義に使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される。
場合により、式IIIの化合物をR11-CHOの化合物と反応させる工程は、還元剤、例えばトリアセトキシル水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実施される。
別の実施形態において、本発明は式III：
Figure 2008534496
 の化合物を
Figure 2008534496
 の化合物と反応させることを含む、式IV：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供し、
式中、R1およびR2は上記で定義されるとおりであり;そして
Figure 2008534496
 はC3-6ヘテロシクロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選択され、ここで該C3-6ヘテロシクロアルキルおよびC3-6シクロアルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される。
場合により、式IIの化合物を
Figure 2008534496
 の化合物と反応させる工程は、還元剤、例えばトリアセトキシル水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実施される。
別の実施形態において、本発明は式VI：
Figure 2008534496
 の化合物をR5-C(=O)-Clと反応させることを含む、式Ｖ：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供し、
式中、R2、R3およびR5は上記で定義されるとおりである。
場合により、式VIの化合物をR5-C(=O)-Clと反応させる工程は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
別の実施形態において、本発明は式VIII：
Figure 2008534496
 の化合物をR8-SO2-Clと反応させることを含む、式VII：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供し、
式中、R2、R3、R5およびR7は上記で定義されるとおりである。
場合により、式VIIIの化合物をR8-SO2-Clと反応させる工程は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
別の実施形態において、本発明は、式VIII：
Figure 2008534496
 の化合物をR10R9N-SO2-Clと反応させることを含む、式IX：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供し、
式中、R2、R3、R7、R9およびR10は上記で定義されるとおりである。
場合により、式VIIIの化合物をR10R9N-SO2-Clと反応させる工程は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
別の実施形態において、本発明は、式VI：
Figure 2008534496
 の化合物をR6NCOと反応させることを含む、式Ｘ：
Figure 2008534496
 の化合物を製造する方法を提供し、
式中、R2、R3およびR6は上記で定義されるとおりである。
場合により、式VIの化合物をR6NCOと反応させる工程は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
本発明の化合物はまた、スキーム1〜10に示された合成経路に従って製造され得る。
一般的スキーム1: 化合物1-114、116-130、133-139、149-152、192-200および219-221
Figure 2008534496
一般的スキーム2: 化合物115、131、132、201、202-203
Figure 2008534496
一般的スキーム3: 化合物140-148
Figure 2008534496
一般的スキーム4: 化合物153-175
Figure 2008534496
一般的スキーム5: 化合物176-178
Figure 2008534496
一般的スキーム6: 化合物179-191および212-218
Figure 2008534496
一般的スキーム7: 化合物206-208
Figure 2008534496
一般的スキーム8: 204
Figure 2008534496
一般的スキーム9: 205
Figure 2008534496
一般的スキーム10: 化合物209-211
Figure 2008534496
生物学的評価
hCB 1 およびhCB 2 受容体結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)またはBioSignal社製ヒトCB2受容体 (hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージの先端の尖っていないニードルに3回通し、カンナビノイド結合バッファー(50mM Tris、2.5mM EDTA、５mM MgCl2および0.5mg／mL BSA脂肪酸非含有、pH 7.4)中に希釈し、そして適量の蛋白質を含むアリコートを96-ウェルプレート中に分配した。最終容量300μl中でウェルあたり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)にて3H-CP55,940を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のhCB1およびhCB2についてのIC50を評価した。総結合量および非特異的結合量を、それぞれ0.2μMのHU210の非存在下および存在下で決定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、0.5mg BSA pH 7.0) 3mLを用いてTomtecまたはPackard社製ハーベスターを備えるUnifilters GF/B (予め0.1％ ポリエチレンイミン中に浸しておいた)に通して濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。
hCB 1 およびhCB 2 GTPγS結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)またはヒトCB2受容体の膜(BioSignal社製)を37℃で解凍し、25-ゲージの先端の尖っていないニードルに3回通し、GTPγS結合バッファー(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、５mM MgCl2、pH 7.4、0.1％BSA)中に希釈した。最終容量300μl中でウェルあたり適量の膜蛋白質および100000〜130000 dpmのGTPg35S(0.11〜0.14 nM)を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のEC50およびEmaxを評価した。基準および最大の誘導性結合を、それぞれ１μM(hCB2)または10μM(hCB1) Win 55,212-2の非存在下および存在下で決定した。膜を56.25μM(hCB2)または112.5μM(hCB1)のGDPを用いて５分間プレインキュベートし、プレート中に分配した(最終GDP濃度15μM(hCB2)または30μM(hCB1))。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、5mM MgCl2、50mM NaCl、pH 7.0) 3mLを用いてTomtecまたはPackard社製ハーベスターを備えるUnifilters GF/B (予め水に浸しておいた)上で濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。アンタゴニスト逆転(reversal)研究を同様に行ったが、ただし(a)アゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアンタゴニストの存在下で作成するか、または(b)アンタゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアゴニストの存在下で作成した。
上記アッセイに基づいて、本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数(Ki)を、下式を用いて決定した：
Ki ＝ IC50／(１＋[rad]／Kd)
式中、IC50は50％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；
[rad]はその時点の標準または参照の放射活性リガンド濃度であり；そして、
Kdは特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
上記アッセイを用いて、ヒトCB1受容体に対して活性である本発明の化合物が見出される。
本発明は更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的試験を行う方法を記載した以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例1. 5-アリル-2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸の製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(300 ml)および濃塩酸(30 ml)中の4-ヒドラジノ安息香酸塩酸塩(18.6 g, 98.6 mmol)および4-ピペリジノン一水和物塩酸塩 (17.0 g, 110 mmolを終夜加熱還流し、室温に冷やし、そして沈殿物を回収し、そして濾液を真空濃縮して乾燥させ、そして残留物を水(50 mL)で処理し、そして固体を濾過により回収した。固体を合わせ、そして精製なしで用いた。上記固体中間体をメタノール (250 mL)中に溶解し、そしてpHを5N NaOHで〜9-10に調整し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(13.0 g, 59.6 mmol)を添加し、そして反応物を2時間攪拌し、次いでpHを〜9-10に再調整し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(5.0 g, 22.9 mmol)を添加し、そして反応物を室温で、終夜攪拌した。pHを再び、2N NaOHで〜9-10に再調整し、3 gのジ-tert-ブチルジカルボナート(5.0 g, 13.7 mmol)を再度添加し、そして反応物をもう2時間攪拌した。MeOHを真空濃縮し、そして残留物を水(100 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン (2×200 mL)で抽出し、そして水相を攪拌しながら、酢酸でpH〜5に酸性化した。白色固体を回収し、そして乾燥させた(2工程で15.2 g, 48.7%).
工程B: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 工程Aからの生成物 (2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸, 4.80 g, 15.2 mmol)をDMF (80 mL)中に溶解し、4-メチルピペリジン(2 mL, 16.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (7.0 mL, 38.9 mmol)、およびHATU (7.60 g, 20.0 mmol)を連続して添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、そして反応を水(5 mL)でクエンチした。溶媒を真空除去し、明黄色固体を得て、そして固体を水(100 mL)で処理し、そして濾過により回収し、次いでメタノール中で再結晶化し、所望の生成物(4.60 g)を得て、濾液を真空濃縮し、そしてシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の0-40% EtOAc)、追加的に所望の生成物1.10 gを得て、合わせた収率は94.5%であった。MS: 398.1 (M+1).
工程C: tert-ブチル 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (480 mg, 12.0 mmol)を0℃で、窒素下、一度にDMF (50 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (2.42 g, 6.08 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで臭化アリル(1.0 mL, 11.6 mmol)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (150 mL)中に溶解し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の0-30% EtOAc)、所望の生成物を得た(2.48 g, 93.5%)。MS: 438.1 (M+1).
工程D: 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
方法A (HCl塩): tert-ブチル 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (315 mg, 0.720 mmol)を0℃で酢酸エチル(15 mL)中の飽和HCl溶液に添加した。混合物を0℃で、30分間攪拌し、そして溶媒の除去により、その塩酸塩形態として所望の生成物5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(235 mg, 87%)。MS (M+1): 338.0.
方法B (TFA塩): tert-ブチル 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (2.45 g, 5.60 mmol)をジクロロメタン (50 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (10 mL)を反応混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、そのトリフルオロ酢酸塩形態として粗製5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(2.70 g).
工程E: 5-アリル-2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.474 mmol)を、ジクロロメタン (3 mL)中の工程D: 方法Aからの5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールHCl塩 (101 mg, 0.271 mmol)およびシクロプロパンカルバルデヒド (50 μL)に添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物をエチルエーテル(10 mL)中に再溶解し、そしてエチルエーテル中の1N HCl溶液を攪拌しながら滴下した。固体を回収し、そして乾燥させ、そのHCl塩として所望の生成物5-アリル-2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(107 mg, 93%)。MS (M+1): 392.0; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.39-0.62 (m, 2 H), 0.68-0.91 (m, 2 H), 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.07-1.43 (m, 3 H), 1.48-1.97 (m, 3 H), 2.81-3.36 (m, 6 H), 3.52-3.66 (m, 1 H), 3.70-3.92 (m, 1 H), 3.93-4.15 (m, 1 H), 4.44 (d, J=14.25 Hz, 1 H), 4.51-4.70 (m, 1 H), 4.75-4.88 (m, 4 H), 5.14 (dd, J=10.35, 1.17 Hz, 1 H), 5.81-6.16 (m, 1 H), 7.13-7.34 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.17 Hz, 1 H).
実施例2. 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例1、工程Eに記載された一般手順に従う: 表題化合物をテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (30 mg)、実施例1、工程D (方法B)から製造された5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (50 mg)から製造した。MS (M+1): 422.1. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.01 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.08-1.32 (m, 2 H), 1.55-1.88 (m, 3 H), 1.87-2.01 (m, 2 H), 2.20 (s, 2 H), 2.88 (s, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.19-3.28 (m, 2 H), 3.52 (t, J=11.78 Hz, 2 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.77 (m, 1 H), 3.77-3.89 (m, 1 H), 4.05 (d, J=10.24 Hz, 1 H), 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.54 (d, J=13.31 Hz, 1 H), 4.59-4.67 (m, 1 H), 4.76 (d, J=13.31 Hz, 1 H), 4.81-4.88 (m, 2 H), 4.91-4.93 (m, 1 H), 5.17 (d, J=10.24 Hz, 1 H), 5.94-6.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H). 分析. C26H35N3O2.2C2HF3O2についての計算値: C, 55.46; H, 5.74; N, 6.47. 実験値: C, 55.67; H, 5.59; N, 6.34.
実施例3-10を実施例2に記載される同じ方法により製造した。
Figure 2008534496
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Figure 2008534496
実施例11-36: 一般手順
実施例11-36の化合物を以下のプレートフォーマットで製造した: ジクロロメタン (〜0.16 M, 0.5 mL, 80 umol )/ウェル中の5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩の溶液、および対応のアルデヒド(〜0.5M, 0.25 mL, 125 umol)/ウェルを、Tecanを使用してプレートに分配し、そして NaBH(OAc)3 (〜30 mg)/ウェルを固体ディスペンサーによりウェルに分配した。プレートを終夜振とうし、1 N NaOH (0.5 mL)/ウェルを添加し、そしてプレートを2分間振とうし、有機相を新しいプレートに移し、水相をジクロロメタン (0.5 mL)/ウェルで抽出し、各ウェル中の合わせた有機溶液をハイドロマトリックス (〜0.5 g/ウェル)に通すことにより乾燥させた。この溶液をGenevacエバポレーターにより真空除去した。プレートを分取LCMSにより精製し、そして化合物純度を分析LCMS (10-95% CH3CN, 3分)により得た。
Figure 2008534496
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Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
実施例37: 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ピペリジン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 4-｛5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例2に記載される一般的な還元的アミノ化手順に従う。NaBH(OAc)3 (200 mg, 0.94 mmol)を室温で、ジクロロメタン (5 mL)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (122 mg, 0.61 mmol)、5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニ
ル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (111 mg, 0.196 mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (20 mL)で希釈し、そして1 N NaOH (2 mL)を添加した。混合物を5分間攪拌し、次いでプレパックハイドロマトリックスカラム(10 g)に通し、ハイドロマトリックスカラムをジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンの除去により、粗製Boc-保護された中間体を得て、これを精製なしに次工程に用いた。
工程B: 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ピペリジン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 工程Aからの中間体をジクロロメタン (10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (3mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで過剰のTFAを真空蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(62 mg)。MS (M+1): 421.3. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.09 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 1.14-1.39 (m, 2 H), 1.63-1.97 (m, 3 H), 2.16-2.30 (m, 2 H), 2.62 (d, J=13.31 Hz, 2 H), 2.88-3.05 (m, 1 H), 3.13-3.23 (m, 1 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.36 (t, J=5.63 Hz, 2 H), 3.76 (d, J=13.31 Hz, 2 H), 3.82-4.02 (m, 4 H), 4.62-4.85 (m, 3 H), 4.88-4.96 (m, 3 H), 5.25 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 6.04-6.16 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H). 分析. C28 H38 N4O2.2 C2 H F3 O2.H2Oについての計算値: C, 54.23; H, 5.97; N, 7.91. 実験値、C, 54.49; H, 5.79; N, 7.91.
実施例38. 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (50 uL)を、N2下、DMF中の5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (53 mg, 0.093 mmol)およびCs2CO3 (200 mg)の脱気した溶液に添加した。混合物を密閉管中、110 ℃で、1.5時間加熱し、混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンおよび水で希釈し、ショートハイドロマトリックスカートリッジに通した。有機溶液を真空濃縮し、そして残留物をHPLC (10-65% CH3CN, 30分)で精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(16 mg), MS (M+1): 436.1. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.09 (d, J=6.66 Hz, 3H), 1.15-1.37 (m, 2 H), 1.38-1.61 (m, 3 H), 1.63-1.98 (m, 5 H), 2.34-2.48 (m, 1 H), 2.82-3.04 (m, 1 H), 3.10-3.39 (m, 4 H), 3.47-3.54 (m, 1 H), 3.56-3.65 (m, 2 H), 3.65-3.74 (m, 1 H), 3.81-4.13 (m, 5 H), 4.46-4.56 (m, 1 H), 4.62-4.78 (m, 1 H), 4.85-4.97 (m, 3 H), 5.25 (d, J=11.26 Hz, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 7.35 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
実施例39. 5-アリル-2-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 HATU (430 mg, 1.13 mg)を室温で、DMF (5 mL)中の5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (470 mg, 0.83 mmol)、2,2-ジフルオロプロパン酸(147 mg, 1.33 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.8 mL)の混合物に添加した。反応物を室温で、30分間攪拌し、真空濃縮し、そして水(10 mL)を添加した。混合物をジクロロメタン (40 mL)で抽出し、そして乾燥させた。溶媒の除去により、所望の生成物を得た(365 mg)。粗製生成物の画分をHPLC (25-85% CH3CN)で精製し、特性評価についての純粋な生成物を得た。MS (M+1): 430.1. NMRデータに基づき、表題化合物はアミド結合から生じる2つのロトマーの〜3:1混合物である。
実施例40. 5-アリル-2-(シクロペンチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 シクロペンタンカルボニルクロライド(0.1 mL)を室温で、ジクロロメタン (2 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アリル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (0.1 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、ジクロロメタン (10 mL)で希釈し、そして1N NaOH (1 mL)を添加した。次いで、混合物をハイドロマトリックスのショートパッドに通し、有機溶液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLC (10-75% CH3CN)および凍結乾燥により精製し、表題化合物を得た(21 mg)。MS (M+1): 434.4. NMRデータに基づき、表題化合物は室温で〜1:3の比のアミド結合から生じる2つのロトマーの混合物である。
実施例41. 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 DMF (3 mL)中の実施例1Dからの 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アリル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸塩 (82 mg, 0.20 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (32.5 mg, 0.25 mmol)の溶液に、HATU (95 mg, 0.25 mmol) を一度に添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。DMFを蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄した。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLC (10-70% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(68 mg)。MS (M+1): 450.0. NMRデータに基づき、表題化合物は室温で〜1:3の比のアミド結合から生じる2つのロトマーの混合物である。
実施例42. 5-アリル-2-(シクロプロピルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例41の手順に従う: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アリル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸塩およびシクロプロパンカルボン酸から製造した。MS (M+1): 406.0. NMRデータに基づき、表題化合物は室温で〜1:3の比のアミド結合から生じる2つのロトマーの混合物である。
実施例43. 5-アリル-2-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例41の手順に従う: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アリル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸塩および酪酸から製造した。MS (M+1): 408.0. NMRデータに基づき、表題化合物は〜1:3の比のアミド結合から生じる2つのロトマーの混合物である。
実施例44. 5-アリル-N-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキサミド
Figure 2008534496
 乾燥DMA (2 mL)中の実施例1D、方法Bからの5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (0.15 mmol)の溶液に、イソシアン酸エチル (0.15 mmol) を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(27 mg, 35%)。MS (M+1): 409.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.19 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.20-1.30(m, 2 H), 1.62-1.85 (m, 2 H), 2.80 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.35 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.62-4.71 (m, 2 H), 4.86 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 5.29-5.68 (m, 3 H), 5.83-5.96 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.61 (s, 1 H).
実施例45. 5-アリル-N-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキサミド
Figure 2008534496
 実施例44と同じ手順に従う: 表題化合物を5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびイソシアン酸イソプロピルから製造した。MS (M+1): 423.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.15-1.30 (m, 2 H), 1.21 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.69 (m, 3 H), 2.80 (t, J=5.08 Hz, 2 H), 2.96 (s, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 4.87 (d, J=16.99 Hz, 1 H), 5.14 (t, J=10.06 Hz, 1 H), 5.95-6.00 (m, 4 H), 7.18-7.31 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H).
実施例46. 5-アリル-2-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (0.15 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.18 mmol)、引き続きシクロプロパンスルホニルクロライド (0.18 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物を得た(28 mg)。MS (M+1): 442.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.92-1.05 (m, 3 H), 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.20-1.35 (m, 3 H), 1.58-1.80 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 2.91 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.01-3.12 (m 1 H), 3.77 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.82-3.98 (m, 1 H), 4.39-4.59 (m, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 4.83 (d, J=16.99 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H).
実施例47. 5-アリル-2-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (0.15 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.18 mmol)、引き続きエタンスルホニルクロライド(0.18 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物を得た(31 mg)。MS (M+1): 430.0. 1H NMR (400 MHz、CDCL3) δ ppm 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 1.38 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 1.71 (m, 3 H), 2.88 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.05 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 3.54 (s, 4 H), 3.78 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 4.84 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H).
実施例48. 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例1、工程Cに記載される一般手順に従う: tert-ブチル 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(1.35 g, 49%)をtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (2.40 g)および2-ブロモエチルメチルエーテル(1.0 mL)から製造した。MS (M+1): 456.1.
工程B: 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩の製造
Figure 2008534496
 実施例1、工程D (方法B)と同じ手順に従う: そのジTFA塩として表題化合物 (1.45 g)を、工程Aのtert-ブチル 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.35 g)から製造した。
工程C: 5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 実施例2に記載された類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 440.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.83 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 0.92-1.15 (m, 2 H), 1.39-1.70 (m, 3 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.63-2.78 (m, 1 H), 2.88-3.02 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.15 (bs, 2 H), 3.28-3.42 (m, 3 H), 3.46-3.59 (m, 3 H), 3.60-3.71 (m, 1 H), 3.80-3.91 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=11.52, 3.84 Hz, 2 H), 4.23-4.13 (m, 2 H), 4.31 (d, J=13.57 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=13.57 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
実施例49-64.
以下の実施例 (表3)を、実施例11-36に記載される同じプレート方法により、5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩から製造した。LCMS条件: 10-95% CH3CN, 3分.
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
実施例65. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (6 mL)中の5-アリル-2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (56 mg, 0.14 mmol)の溶液に、Pd/C (10 mg)を添加し、そして混合物をH2 (30 psi)下に置いた。混合物を終夜かけて室温で攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。得られた油状物(60 mg)を逆相HPLC(5-75 % CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(30 mg)。MS (M+1): 408.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.89 (t, J=14.84 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.37 (m, 2 H), 1.55-1.94 (m, 9 H), 1.95-2.23 (m, 4 H), 2.57
-3.11 (m, 3 H), 3.30-3.49 (m, 2 H), 3.52-3.67 (m, 1 H), 3.69-4.08 (m, 4 H), 4.17 (d, J=13.86 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=14.25 Hz, 1 H), 4.57-4.78 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 8.60 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例66. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
方法A: 水素化方法
Figure 2008534496
 実施例1、工程Cからのtert-ブチル 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.10 g, 2.52 mmol)をメタノール (40 mL)中に溶解し、そして10% Pd/C (100 mg)を添加した。混合物を30 psiのH2で、2時間水素化した。Pd/Cを濾別し、そして溶媒の除去により、所望の生成物を得た(998 mg, 90.3%)。MS (M+1): 440.1.
方法B: アルキル化方法
Figure 2008534496
 60% NaH (120 mg, 3.0 mmol)を一度にDMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (325 mg, 0.819 mmol)の懸濁液に、0℃で、窒素下、添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで1-ヨードプロパン (402 mg, 2.36 mmol)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)中に懸濁し、明黄色固体を回収し、水(20 mL)で洗浄し、粗製生成物(365 mg)を得た。粗製生成物をメタノール中に溶解し、次いでメタノールを真空除去し、所望の生成物を得た(346 mg, 96%)。MS (M+1): 440.1.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (346 mg, 0.788 mmol)をジクロロメタン (8 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (2 mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸 (TFA)を真空除去し、そして残留物を凍結乾燥させ、所望の生成物をそのTFA塩として得た(371 mg)。MS (M+1): 340.0.
工程C: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 実施例1、工程Eの一般手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩および3,3,3-トリフルオロプロパナールから製造した。MS (M+1): 436.4. 1HNMR (600Hz、CD3OD): δ ppm 1.02 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 5H), 2.85-3.25 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.79 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 3.95 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.70 (m, 3H), 7.35 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H).
実施例67. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例1、工程Eの一般手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 424.11. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.81 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 0.96-1.15 (m, 2 H), 1.40-1.87 (m, 7 H), 1.97-2.12 (m, 2 H), 2.74 (s, 1 H), 2.98 (s, 1 H), 3.10-3.17 (m, 2 H), 3.26-3.78 (m, 5 H), 3.82-4.11 (m, 5 H), 4.30-4.67 (m, 3 H), 7.13 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例68. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例1、工程Eの一般手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩およびテトラヒドロフラン-3-カルバルデヒドから製造した。MS (M+1): 424.46. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.91 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.01-1.27 (m, 2 H), 1.50-1.88 (m, 6 H), 2.15-2.33 (m, 1 H), 2.76-2.95 (m, 2 H), 3.08 (d, J=10.16 Hz, 1 H), 3.18-3.27 (m, 2 H), 3.43 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 3.47-3.65 (m, 2 H), 3.68-4.03 (m, 5 H), 4.12 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 4.25-4.46 (m, 1 H), 4.50-4.67 (m, 1 H), 4.67-4.85 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H).
実施例69. 2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン (50 uL)をN2下、DMF (3 mL)中の5-プロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (100 mg, 0.176 mmol)およびCs2CO3 (200 mg)の脱気した溶液に添加した。混合物を密閉管中、140 ℃で、4時間加熱し、混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンおよび水で希釈し、ハイドロマトリックスカラムに通した。有機溶液を真空濃縮し、そして残留物をHPLC (10-75% CH3CN, 30分)で精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(12 mg)。MS (M+1): 404.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.92 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.03-1.27 (m, 2 H), 1.49-1.92 (m, 5 H), 2.73-3.17 (m, 3 H), 3.26 (s, 1 H), 3.81-3.97 (m, 5 H), 4.13 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 4.47-4.65 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 6.51 (tt, J=53.50, 3.60 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.17 Hz, 1 H).
実施例70. (1R*,2R*)-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル｝シクロペンタノール
Figure 2008534496
 6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン (0.1 mL)をN2下、DMF (3 mL)中の5-プロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (63 mg, 0.11 mmol)およびCs2CO3 (270 mg)の脱気した混合物に添加した。混合物を140℃で、終夜加熱し、室温に冷やし、エチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。エーテル溶液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLC (5-65% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(13 mg)。MS (M+1): 424.1. 1HNMR (600 MHz、CD3OD): δ ppm 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.52-2.00 (m, 11H), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.95 (brs, 1H), 3.19 (brs, 1H), 3.58-4.05 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.46-4.75 (m, 5H), 7.34 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H).
実施例71. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 DMF (2 mL)中の2-ブロモピリジン(0.1 mL)、5-プロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (77 mg, 0.135 mmol)およびCs2CO3 (100 mg)の脱気された混合物を145℃で、N2下、密閉管中で終夜加熱した。実施例62と類似の操作および分取HPLC (15-70% CH3CN)による精製により、表題化合物をそのTFA塩として得た(16 mg)。MS (M+1): 417.10; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.91 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.08-1.30 (m, 2 H), 1.52-1.93 (m, 5 H), 2.72-3.22 (m, 4 H), 3.87 (s, 1 H), 4.07-4.25 (m, 4 H), 4.62 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 7.01 (t, J=6.64 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.88-8.03 (m, 1 H), 8.03-8.14 (m, 1 H).
実施例72. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 6-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン(0.3 mL)を室温で、メタノール (1 mL)中の5-プロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールテトラTFA塩 (110 mg, 138 mg)の溶液に添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、そして分取HPLC (10-70% CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物 (35 mg)を得た。MS (M+1): 421.10. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.89 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.01-1.29 (m, 2 H), 1.48-2.01 (m, 10 H), 2.74-2.94 (m, 3 H), 2.97-3.12 (m, 3 H), 3.48 (q, J=6.31 Hz, 2 H), 3.82 (s, 1 H), 3.98 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 4.05-4.16 (m, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 7.15-7.24 (m, 1 H), 7.41-7.57 (m, 2 H).
実施例73. 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール (0.3 mL)を室温で、メタノール (1 mL)中の5-プロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールテトラTFA塩 (110 mg, 138 mg)の溶液に添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、そして分取HPLC (10-70% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(31mg)。MS (M+1): 407.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.91 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.06-1.28 (m, 2 H), 1.55-1.89 (m, 5 H), 2.14-2.39 (m, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 3.00-3.21 (m, 4 H), 3.67-3.92 (m, 3 H), 3.94-4.06 (m, 2 H), 4.08-4.18 (m, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.79-4.89 (m, 2 H), 7.17-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.60 (m, 2 H).
実施例74. 2-(シクロブチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩 (80 mg, 0.14 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL)の溶液に、シクロブタンカルボニルクロライド(0.1 mL) を添加した。混合物を室温で3分間攪拌し、そして1 N NaOH (1 mL)を添加し、そして混合物を溶出剤としてジクロロメタンを用い、ハイドロマトリックスカートリッジ(10 g)に通した。溶媒を真空蒸発させ、そして残留物を分取HPLC (20-75% CH3CN)により精製し、表題化合物を得た(65 mg)。MS (M+1): 422.1. NMRスペクトルに基づき、表題化合物はアミド結合から生じるロトマーの2:1混合物である。
実施例75. 2-(シクロペンチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例74の一般手順に従う: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールジTFA塩およびシクロペンタンカルボニルクロライドから製造した。MS (M+1): 436.1. NMRスペクトルに基づき、表題化合物はアミド結合から生じるロトマーの〜3:1混合物である。
実施例76. 2-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 メタノール (30 mL)中の5-アリル-2-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (実施例39からの粗製生成物, 301 mg)、10% Pd/C (40 mg)の混合物を30 psiで、終夜水素化した。Pd/Cを濾過により除去し、そしてメタノールの除去により、粗製生成物 (301 mg)を得た。MS (M+1): 432.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.00 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.16-1.41 (m, 2 H), 1.62-2.06 (m, 8 H), 2.84-3.28 (m, 4 H), 3.95 (s, 1 H), 4.10-4.28 (m, 4 H), 4.70 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.02-5.09 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.58-7.65 (m, 1 H).
実施例77. 2-(シクロプロピルメチル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (300 mg, 7.5 mmol)を一度にDMF (30 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.58 g, 3.98 mmol)の懸濁液に室温で、窒素下、添加した。混合物を室温で20分間攪拌し、次いでDMF (10 mL)中の4-エトキシベンジルクロライド(0℃で、ジクロロメタン中の4-エトキシベンジルアルコール(1.10 g, 7.23 mmol)およびSOCl2 (1.0 mL)から新しく製造)の溶液を室温で添加し、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の0-50% EtOAc)、所望の生成物を得た(1.40 mg, 66%)。MS (M+1): 532.2.
工程B: 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
方法A:塩酸塩の製造
tert-ブチル5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (600 mg, 1.12 mmol)を酢酸エチル (10 mL)中に溶解し、そしてエチルエーテル中の2 N HCl溶液を添加し、そして混合物を室温で、終夜攪拌した。溶媒の除去により、そのHCl塩として表題化合物(562 mg)の粗製生成物を得た。
方法B: TFA塩の製造
tert-ブチル5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.35 g, 2.53 mmol)をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、そしてTFA (4 mL)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。TFAの除去により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(1.85 g)。
工程C: 2-(シクロプロピルメチル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 NaBH(OAc)3 (160 mg, 0.758 mmol)を室温で、一度にジクロロメタン (5 mL)中の5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸 (230 mg, 0.453 mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド (0.1 mL)の溶液に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして1N NaOH溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして真空濃縮した。残留物を分取HPLC (10-70% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(136 mg)。MS (M+1): 486.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.43-0.53 (m, 2 H), 0.72-0.88 (m, 2 H), 1.00 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.05-1.30 (m, 3 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.52-1.86 (m, 3 H), 2.75-3.22 (m, 5 H), 3.26 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 3.49-3.64 (m, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.97 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.79-4.87 (m, 1 H), 5.30 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.49, 1.56 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.49 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
分析. C31H39N3O2.1.5C2HF3O2についての計算値: C, 62.18; H, 6.21; N, 6.40. 実験値: C, 61.80; H, 6.31; N, 6.46.
実施例78. 5-(4-エトキシベンジル)-2-イソブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例77、工程Cに記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸および2-メチルプロパナールから製造した。MS (M+1): 488.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=3.71 Hz, 6 H), 1.12-1.27 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.46-1.91 (m, 3 H), 2.18-2.39 (m, 1 H), 2.74-3.26 (m, 6 H), 3.45-3.63 (m, 1 H), 3.69-3.93 (m, 2 H), 3.97 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.26-4.47 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.79 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J=8.40, 1.56 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.17 Hz, 1 H).
実施例79. 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例77、工程Cに記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFAおよびプロパナールから製造した。MS (M+1): 474.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.07 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.10-1.26 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.52-1.99 (m, 5 H), 2.75-3.22 (m, 4 H), 3.25-3.36 (m, 2 H), 3.45-3.63 (m, 1 H), 3.75-3.94 (m, 2 H), 3.96 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.37 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.77 (d, J=14.25 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.20 Hz, 1 H), 5.39 (d, J=16.20 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J=8.40, 1.56 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
実施例80. 2-シクロブチル-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(65 mg, 0.31 mmol)を、ジクロロメタン (2.5 mL)中のMP-カルボナートを用いてそのTFA塩から新しく製造した5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロブタノン (28 μL, 0.37 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのTFA塩と
して得た。(3工程について30 mg, 17 %)。MS (M+1): 486.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3)
δ ppm 0.97 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.02-1.30 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.49-1.87 (m, 4 H), 1.86-2.02 (m, 1 H), 2.21-2.37 (m, 2 H), 2.51-2.71 (
m, 2 H), 2.73-3.09 (m, 2 H), 2.82 (d, J=16.60 Hz, 1 H), 3.10-3.34 (m, 2 H), 3.56-3.86 (m, 3 H), 3.95 (q, J=6.90 Hz, 3 H), 4.59-4.73 (m, 2 H), 5.09-5.25 (m, 2 H), 6.78 (d, J=8.60, 2 H), 6.85 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.14-7.28 (m, 2 H), 7.46 (bs, 1 H).
実施例81. 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例77、工程Cに記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFAおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 516.15. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.08 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.15 (m, 2 H), 1.42 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 1.50-2.07 (m, 5 H), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 3.11-3.35 (m, 2H), 3.49-3.69 (m, 3 H), 3.71-3.83 (m, 1 H), 3.91 (s, 1 H), 4.06 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=12.29 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.83 (d, J=12.29 Hz, 1 H), 5.39 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=16.40 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 6.91 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H).
実施例82. 2-(シクロブチルカルボニル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例74に記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFAおよびシクロブタンカルボニルクロライドから製造した。MS (M+1): 514.2. NMRデータに基づき、表題化合物はアミド結合から生じる2つのロトマーの〜2:1混合物である。
実施例83. 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ピリミジン-2-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 DMF (2 mL)中の5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール TFA塩 (100 mg)、2-ブロモピリミジン(35 mg)、K2CO3 (35 mg)の脱気された混合物をN2下、マイクロ波条件において加熱し(10分, 100℃)、次いで追加の2-ブロモピリミジン(18 mg)、K2CO3 (35 mg)を添加し、そして別に10分間、100℃で、マイクロ波条件下加熱した。この方法を再度繰り返した。混合物を室温に冷やし、そしてジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機溶液を真空濃縮し、そして残留物をHPLC (20-80% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(28 mg)。MS (M+1): 510.4. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.21 (m, 2 H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.49-1.86 (m, 3 H), 2.88 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 3.22-3.28 (m, 2 H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 3.90 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.25 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 5.16-5.33 (m, 2 H), 6.69-6.79 (m, 3 H), 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.40, 1.66 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.66 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=5.08 Hz, 2 H).
実施例84. 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 6-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン(0.3 mL)を室温で、メタノール (1.5 mL)中の5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール TFA塩 (100 mg)の溶液に添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、そして分取HPLC (10-75% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(45 mg)。MS (M+1): 513.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.06-1.27 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.51-2.01 (m, 6 H), 2.86 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=5.47 Hz, 2 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 3.30 (s, 2 H), 3.43-3.55 (m, 2 H), 3.74-3.92 (m, 1 H), 3.96 (m, 4 H), 4.50-4.69 (m, 1 H),
4.78 (s, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.29-5.35 (m, 2 H), 6.78-6.84 (m, 2 H), 6.98 (d,J=8.59 Hz, 2 H), 7.21 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 7.44-7.50 (m, 1 H), 7.53-7.62 (m, 1 H).
実施例85. 1-｛5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル｝エタンイミン
Figure 2008534496
 メタノール-CH3CN (2 mL, 1:1)中のエチルエタンイミドエートヒドロクロリド (30 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL)および5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール二塩酸 (33 mg)の溶液を65℃で、密閉管中、3時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、そして残留物をHPLC (10-70% CH3CN)により精製し、そのジTFA塩として表題化合物を得た。MS (M+1): 473.3. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.09-1.28 (m, 2 H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.55-1.89 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.77-3.18 (m, 4 H), 3.98 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.03 (t, J=5.47 Hz, 2 H), 4.62 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 6.83 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.19-7.28 (m, 1 H), 7.44-7.53 (m, 1 H), 7.57 (7.60) (s, 1H). 分析 C29H36N4O2.2C2HF3O2についての計算値: C, 56.56; H, 5.46; N, 7.99. 実験値: C, 56.99; H, 5,45; N, 7.66.
実施例86. 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例84に記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール TFA塩および5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールから製造した。MS (M+1): 499.12. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.06-1.26 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.15-2.36 (m, 2 H), 2.93-3.06
(m, 3 H), 3.07-3.18 (m, 3 H), 3.28-3.32 (m, 2 H), 3.72-3.80 (m, 3 H), 3.96 (q,J=7.03 Hz, 2 H), 4.83 (brs, 2H), 4.91 (brs, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 6.74-6.86 (m, 2 H), 6.96-7.01 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.42-7.51 (m, 1 H), 7.55 (7.59)(d, J=0.98 Hz, 1 H).
実施例87. 2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (25 mg, 0.62 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (40 mg, 0.10 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で20分間攪拌し、次いでDMF (1 mL)中の4-ブロモメチルテトラヒドロピランの溶液を室温で添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物 (49 mg)を得て、これを精製なしに用いた。MS (M+1): 496.1.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 工程Aからの粗製中間体 (49 mg)をジクロロメタン (5 mL)中に溶解し、そしてTFA (1 mL)を室温で添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌し、そして真空濃縮した。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、そしてシリカゲルのショートパッドに充填し、そしてジクロロメタン (20 mL)で洗浄した。次いで、化合物をメタノール中の2 M NH3によりカラムから洗い流した。メタノールの除去により、表題化合物を得た(2工程で38 mg, 96%).
工程C: 2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 NaBH(OAc)3 (67 mg, 0.32 mmol)を室温で、ジクロロメタン (3 mL)中の工程Bからの8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (38 mg)、シクロプロパンカルバルデヒド (0.1 mL)の混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、1 N NaOHで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物を分取HPLC (15-75% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(12 mg)。MS (M+1): 450.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.46-0.55 (m, 2 H), 0.79-0.88 (m, 2 H), 0.99 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.06-1.34 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 4 H), 1.52-1.92 (m, 3 H), 2.04-2.26 (m, 1 H), 3.22-3.38 (m, 7 H), 3.50-4.14 (m, 7 H), 4.42 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 4.49-4.68 (m, 1 H), 4.84 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.49-7.61 (m, 2 H).
実施例88. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (120 mg, 3.0 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (20 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (397 mg, 1.00 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで室温でプロピルスルホニルクロライド(0.2 mL)を滴下し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (溶出剤EtOAc中0-60% ジクロロメタン)、表題化合物を得た(225 mg, 60%)。MS (M+1): 504.1.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩の製造
Figure 2008534496
 工程Aからのtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (225 mg, 0.447 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中に溶解し、そしてTFA (2 mL)を添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。過剰のTFAを真空除去し、そして残留物を凍結乾燥させ、表題化合物をそのTFA塩として得た(235 mg).
工程C: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 NaBH(OAc)3 (60 mg, 0.28 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (70 mg, 0.135 mmol)、テトラヒドロ-4-ピラノン (50 mg, 0.50 mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。1N NaOH (1 ml)を混合物に添加し、そして混合物を5分間攪拌し、そして10 g ハイドロマトリックスカートリッジに充填した。化合物をジクロロメタンで溶出した。溶媒の真空除去により、粗製生成物を得て、これを分取HPLC(10-70% CH3CN)により精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物をそのTFA塩として得た(48 mg)。MS (M+1): 488.1. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 1.05-1.30 (m, 2 H), 1.44-1.86 (m, 5 H), 1.87-2.00 (m, 2 H), 2.18 (d, J=10.75 Hz, 2 H), 2.78-2.94 (m, 1 H), 3.12 (t, J=11.52 Hz, 1 H), 3.36-3.62 (m, 7 H), 3.65-3.79 (m, 2 H), 3.83-4.08 (m, 1 H), 4.13 (dd, J=11.65, 3.71 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=8.70 Hz, 3 H), 7.42 (dd, J=8.71, 1.41 Hz, 1 H), 7.53-7.77 (m, 1 H), 8.05 (d, J=8.71 Hz, 1 H). 分析. C26H37N3O4.1.75C2HF3O2についての計算値: C, 51.50; H, 5.63; N, 6.11. 実験値: C, 51.07; H, 5.45; N, 6.07.
実施例89. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (TFA塩, 30 mg, 0.06 mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパナール (0.12 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.09 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(18 mg, 49%)。MS (M+1): 500.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 1.04 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.23 (s, br, 1 H), 1.35 (s, br, 1 H), 1.75 (m, 4 H), 1.89 (s, br, 1 H), 2.93 (m, 3 H), 3.14 (s, br, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.58 (s, br, 2 H), 3.63 (s, br, 2 H), 3.83 (s, br, 1 H), 4.42 (s, br, 2 H), 4.77 (s, br, 1 H), 7.48 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.71 Hz, 1H).
実施例90. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩
Figure 2008534496
 実施例89、工程Cに記載された類似の手順に従う: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩およびシクロペンタノンから製造した。MS (M+1): 472.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.06-1.30 (m, 2 H), 1.48-1.99 (m, 11 H), 2.23-2.44 (m, 2 H), 2.78-2.97 (m, 1 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 3.38-3.61 (m, 3 H), 3.46 (t, J=7.81 Hz, 2 H), 3.62-3.89 (m, 2 H), 3.92-4.06 (m, 1 H), 4.32-4.50 (m, 1 H), 4.56-4.71 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.60, 0.98 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.60 Hz, 1 H).
実施例91: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A:ジヒドロフラン-3(2H)-オンの製造
Figure 2008534496
 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP, 20 mg, 0.057 mmol)を室温で、ジクロロメタン (30 mL)中のテトラヒドロフラン-3-オール (616 mg, 7.0 mmol)、N-メチルモルホリンN-オキシド (NMO, 11 mmol)、活性化モレキュラーシーブ用粉末 (3.5 g)の混合物に添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧下、Celiteのショートパッドにより濾過した。ジヒドロフラン-3(2H)-オンのジクロロメタン溶液 (〜20 mL)をストック溶液として用いた(〜0.3 M)。
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 実施例89、工程Cに記載の手順と類似の手順に従う: 表題化合物を工程Aからのジヒドロフラン-3(2H)-オンおよび8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩から製造した。MS (M+1): 474.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.80-0.92 (m, 6 H), 0.94-1.21 (m, 2 H), 1.41-1.77 (m, 5 H), 2.16-2.30 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 2.65-2.83 (m, 1 H), 3.01 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 3.19 (s, 1 H), 3.27-3.40 (m, 3 H), 3.47-3.76 (m, 4 H), 3.80-3.89 (m, 1 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 4.11-4.25 (m, 2 H), 4.37-4.68 (m, 3 H), 7.30 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.22 Hz, 1 H).
実施例92. 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例86に記載の手順と類似の手順を用いる: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩および5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールから製造した。MS (M+1): 471.1. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.33 (m, 2 H), 1.46-1.90 (m, 5 H), 2.16-2.40 (m, 2 H), 2.73-2.98 (m, 1 H), 3.00-3.22 (m, 3 H), 3.34-3.46 (m, 2 H), 3.63-3.86 (m, 3 H), 3.97 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 4.48-4.68 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.85-4.93 (m, 2 H), 7.30-7.45 (m, 1 H), 7.53(7.61) (s, 1 H), 7.99-8.08 (m, 1 H).
実施例93. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (20 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (596 mg, 1.5 mmol)の溶液に、0℃で、窒素下、一度に60% NaH (7.5 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでメタンスルホニルクロライド(7.5 mmol)を室温でゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (80 mL)中に溶解し、水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の5-60% EtOAc)、黄色油状物として所望の生成物を得た(520 mg, 73%)。MS (M+1): 476.0.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(3 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (145mg, 0.31 mmol)の溶液に、ジオキサン(2 mL)中の4N HClを添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、そのHCl塩として所望の生成物を得て (112 mg, 96%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 376.0.
工程C: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (4 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCl塩, 56 mg, 0.13 mmol)の溶液に、シクロペンタノン (0.26 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.39 mmol)を添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(28 mg)。MS (M+1): 444.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 1.01 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.15 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.59-1.78 (m, 5 H), 1.95 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.28 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.05 (d, J=14.23 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.76 (d, J=14.23 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
実施例94. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cと同じ手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCl塩, 56 mg, 0.13 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 460.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.15 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 3.10 (m, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.30 (m, 1 H), 3.51 (m, 3 H), 3.71 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
実施例95. 2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cと同じ手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロブタノンから製造した。MS (M+1): 430.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.04-1.27 (m, 2 H), 1.50-1.58 (m, 1 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.85-1.99 (m, 2 H), 2.26-2.38 (m, 2 H), 2.41-2.52 (m, 2 H), 2.78-2.90 (m, 1 H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.28-3.30 (m, 3 H), 3.32-3.57 (m, 3 H), 3.63-3.74 (m, 1 H), 3.75-3.82 (m, 1 H), 3.86-4.02 (m, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 4.64-4.75 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例96. 2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cと同じ手順に従う: 表題化合物を8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから製造した。MS (M+1): 430.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.50 (d, J=4.10 Hz, 2 H), 0.78-0.87 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.06-1.34 (m, 3 H), 1.54-1.62 (m, 1 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 1.75-1.85 (m, 1 H), 2.78-2.90 (m, 1 H), 3.01-3.17 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.27-3.30 (m, 2 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.51-3.62 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 3.91-4.02 (m, 1 H), 4.35-4.46 (m, 1 H), 4.55-4.63 (m, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.59 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例97. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cと同じ手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよび3,3,3-トリフルオロプロパナ-ルから製造した。MS (M+1): 472.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.10-1.20 (m, 2 H), 1.54-1.87 (m, 2 H), 2.84-3.00 (m, 4 H), 3.01-3.16 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.41-3.50 (m, 2 H), 3.64-3.72 (m, 4 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 4.55-4.66 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.59, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例98. 5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (4 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (0.5 mmol)の溶液に、0℃で、窒素下、一度に60% NaH (1.0 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでメタンスルホニルクロライド(1.0 mmol)を室温でゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 502.07.
工程B: 5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(3 mL)中の粗製tert-ブチル 5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.5 mmol)の溶液に、ジオキサン(2 mL)中の4N HClを添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 402.0.
工程C: 5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (4 mL)中の粗製5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの溶液に、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.5 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.0 mmol)を添加した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で38 mg, 13%)。MS (M+1): 486.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J=6.42 Hz, 3H), 0.97-1.09 (m, 2 H), 1.17 (m, 1H), 1.32 (m, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.22 (m, 3 H), 3.51 (m, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.89 (m, 1 H), 4.19 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 4.68 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.45 Hz, 1 H).
実施例99. 2-シクロペンチル-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (140 mg, 3.50 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (400 mg, 1.00 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温でエチルスルホニルクロライド(0.12 mL, 1.27 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧濃縮した。逆相HPLC(5-75% CH3CN) を用いる粗製物の精製により、そのTFA塩として所望の化合物(0.36 g, 73%)を得た。MS (M+1) 490.4.
工程B: 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 Tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.36 g, 0.73 mmol)をジクロロメタン (5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を反応混合物に添加した。混合物を室温で出発物質が消えるまで攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩形態として得た。次いで、この塩をメタノール (6 mL)中に溶解し、そしてMPカルボナートを添加した(1.52 g). 混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。次いで、遊離のアミンをこれ以上精製せずに次工程に用いた。MS (M+1): 390.31.
工程C: 2-シクロペンチル-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.28 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (71 mg, 0.18 mmol)およびシクロペンタノン (33 μL, 0.37 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(8.5 mg)。MS (M+1): 458.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD): δ ppm 0.87 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 0.94-1.16 (m, 2 H), 1.10 (t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.44-1.54 (m, 1 H), 1.54-1.83 (m, 8 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 2.75 (t, J=11.65 Hz, 1 H), 3.00 (t, J=11.65 Hz, 1 H), 3.24-3.48 (m, 3 H), 3.39 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 3.59 (d, J=11.65 Hz, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.81-3.93 (m, 1 H), 4.29 (d, J=14.59 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=11.01 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 8.70 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.70 Hz, 1 H).
実施例100. 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.28 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (72 mg, 0.18 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (34 μL, 0.37 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として白色固体として得た(18 mg)。MS (M+1): 474.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.89 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 0.59-1.09 (m, 2 H), 1.13 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.47-1.76 (m, 3 H), 1.77-1.89 (m, 2 H), 2.0
8 (d, J=12.29 Hz, 2 H), 2.70-2.83 (m, 1 H), 2.96-3.08 (m, 1 H), 3.29-3.47 (m, 5 H), 3.42 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 3.55-3.70 (m, 2 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=11.65, 4.48 Hz, 2 H), 4.34-4.70 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.45 Hz, 1 H).
実施例101: 2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.47 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール.TFA (90 mg, 0.23 mmol)およびシクロブタノン (38 μL, 0.51 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(24 mg)。MS (M+1): 444.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.01-1.31 (m, 2 H), 1.15 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 1.53-1.90 (m, 4 H), 1.97 (q, J=9.96 Hz, 1 H), 2.24-2.38 (m, 2 H), 2.57-2.71 (m, 2 H), 2.73-2.88 (m, 1 H), 2.93-3.12 (m, 2 H), 3.23 (q, J=6.58 Hz, 2 H), 3.28-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.86 (m, 5 H), 4.54-4.73 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.40 Hz, 1 H).
実施例102. 2-(シクロプロピルメチル)-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.47 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール.TFA (90 mg, 0.23 mmol)およびシクロプロパンカルバルデヒド (38 μL, 0.51 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(11 mg)。MS (M+1): 444.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.46 (d, J=3.71 Hz, 2 H), 0.76-0.87 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.05-1.31 (m, 2 H), 1.17 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.55-1.86 (m, 3 H), 2.57-2.90 (m, 1 H), 2.93-3.17 (m, 2 H), 3.17-3.44 (m,
4 H), 3.60-3.43 (m, 1 H), 3.63-3.79 (m, 1 H), 3.88-4.01 (m, 1 H), 4.09 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 4.66 (bs, 1 H), 4.78 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H).
実施例103. 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例94、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物を5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール.TFAおよびジヒドロフラン-3(2H)-オンから製造した。MS (M+1): 459.98. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.07-1.19 (m, 2 H), 1.21 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.45-1.92 (m, 3 H), 2.21-2.43 (m, 1 H), 2.42-2.62 (m, 1 H), 2.74-2.96 (m, 1 H), 3.00-3.20 (m, 1 H), 3.38-3.56 (m, 4 H), 3.58-3.85 (m, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 3.79 (q, J=8.01 Hz, 2 H), 3.95 (dd, J=10.94, 6.05 Hz, 1 H), 4.02-4.19 (m, 1 H), 4.19-4.38 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.41 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.64 (d,
J=1.17 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H). 分析. C24 H33 N3 O4S.2C2 H F3O2.0.5H2Oについての計算値: C, 48.27; H, 5.21; N, 6.03. 実験値: C, 48.44; H, 4.81; N, 6.01.
実施例104. 2-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 DMF (2.5 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (0.179 mmol)、K2CO3 (110 mg, 0.797 mmol)の混合物を真空下で脱気し、次いで窒素でパ-ジし、脱気およびパ-ジプロセスを3回繰り返し、次いで1,1-ジフルオロ-2-ヨ-ドエタン (50 uL)を添加した。混合物を140℃で、密閉管中、2時間加熱し、室温に冷やし、ジクロロメタン (50 mL)および水(5 mL)で希釈した。混合物を10分間攪拌し、10 g プレパックハイドロマトリックスカ-トリッジに通した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを分取HPLC(10-70% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(31 mg)。MS (M+1): 454.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.04-1.17 (m, 2 H), 1.22 (t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.53-1.64 (m, 1 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.75-1.88 (m, 1 H), 2.79-2.93 (m, J=8.96 Hz, 1 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.49 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 3.64-3.86 (m, 5 H), 4.54 (s, 2 H), 4.61 (d, J=11.78 Hz, 1 H), 6.46 (dt, J=53.89, 3.07 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.45, 1.41 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.45 Hz, 1 H).
実施例105. 5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (56 mg, 1.40 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (6 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (150 mg, 0.38 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、プロパン-2-スルホニルクロライド (55 μL, 0.49 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを分取HPLC (5-75% CH3CN)を用いて精製し、所望の生成物を得た(50 mg)。MS (M+1): 504.4.
工程B: 5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 tert-ブチル 5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニ
ル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (50 mg, 0.08 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (0.2 mL)を反応混合物に添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、粗製生成物をそのトリフルオロ酢酸塩形態として得た(47 mg)。MS (M+1+CH3CN): 445.40. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した:0.18 g MPカルボナートをMeOH (1 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(37 mg, 0.17 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (47 mg, 0.12 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (13 μL, 0.14 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(8 mg)。MS (M+1): 488.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.88 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 0.93-1.23 (m, 3 H) 1.18 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.44-1.55 (m, 1 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.65-1.74 (m, 1 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.07 (d, J=11.01 Hz, 2 H), 2.69-2.81 (m, 1 H), 3.01 (t, J=12.29 Hz, 2 H), 3.27-3.50 (m, 2 H), 3.40 (t, J=11.65 Hz, 2 H), 3.53-3.67 (m, 3 H), 4.02 (dd, J=11.65, 4.22 Hz, 2 H), 4.33-4.72 (m, 2 H), 4.51 (d, J=10.75 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.70 Hz, 1 H).
実施例106. N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)
カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (463 mg, 11.6 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (20 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (823 mg, 2.07 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで室温でジメチルアミノスルホニルクロライド(1.10g, 7.69 mmol)を滴下し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌し、1N NaOH (6 mL)でクエンチした。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て (1.04 g)、これを精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 505.0.
工程B: N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩の製造
Figure 2008534496
 工程Aからのtert-ブチル 5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.01 g, 2.00 mmol)をTFA (10 mL)中に溶解し、そして混合物を室温で1時間攪拌し、次いでTFAを真空除去し、そして残留物をメタノールで共蒸発させ、粗製生成物を得た(1.60 g)。粗製生成物を水-アセトニトリル中に溶解し、そして凍結乾燥させ、表題化合物をそのTFA塩として得た(1.07 g).
工程C: N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cに記載された方法と類似の方法を用いる: 表題化合物をN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩およびテトラヒドロ-4-ピラノンから製造した。MS (M+1): 489.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.01 (t, J=6.91 Hz, 3 H), 1.06-1.33 (m, 2 H), 1.61 (s, 1 H), 1.73 (s, 1 H), 1.82 (s, 1 H), 1.89-2.03 (m, 2 H), 2.11-2.29 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.91 (s, 3H), 3.14 (s, 1 H), 3.37-3.65 (m, 6 H), 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.95-4.10 (m, 1 H), 4.11-4.20 (m, 2 H), 4.53 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 7.37-7.47 (m, 1 H), 7.65(7.67) (s, 1 H), 8.09 (8.10)(d, J=8.32 Hz, 1 H).
実施例107: N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cに記載された方法と類似の方法を用いる: 表題化合物をN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩および3,3,3-トリフルオロプロパナ-ルから製造した。MS (M+1): 501.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.04-1.36 (m, 2 H), 1.48-1.86 (m, 3 H), 2.85 (s, 6 H), 2.86-3.17 (m, 4 H), 3.44 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.59-3.86 (m, 5 H), 4.59 (s, 3 H), 7.37 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例108. 2-シクロペンチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cに記載された方法と類似の方法を用いる: 表題化合物をN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩およびシクロペンタノンから製造した。MS (M+1): 473.01. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.02-1.30 (m, 2 H), 1.49-1.96 (m, 9 H), 2.22-2.36 (m, 2 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 2.85 (s, 6 H), 2.97-3.17 (m, 1 H), 3.32-4.03 (m, 6 H), 4.32-4.81 (m, 3 H), 7.36 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=1.56, 0.78 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.59, 0.78 Hz, 1 H). 分析. C25 H36 N4 O3 S.1.25C2 H F3 O2.H2Oについての計算値: C, 52.16; H, 6.25; N, 8.84. 実験値: C, 52.14; H, 6.46; N, 8.51.
実施例109. N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cに記載された方法と類似の方法を用いる: 表題化合物をそのTFA塩としてN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩およびジヒドロフラン-3(2H)-オンから製造した。MS (M+1): 475.02. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.97 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.04-1.29 (m, 2 H), 1.50-1.87 (m, 3 H), 2.22-2.38 (m, 1 H), 2.43-2.59 (m, 1 H), 2.80 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 2.84-2.87 (m, 6 H), 2.99-3.17 (m, 1 H), 3.38-3.51 (m, 2 H), 3.63-3.84 (m, 4 H), 3.93 (dd, J=11.13, 6.05 Hz, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 4.19-4.33 (m, 2 H), 4.43-4.75 (m, 3 H), 7.37 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例110. 2-シクロブチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cに記載された方法と類似の方法を用いる: 表題化合物をN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミドTFA塩およびシクロブタノンから製造した。MS (M+1): 459.01. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.00-1.29 (m, 2 H), 1.41-2.05 (m, 5 H), 2.13-2.56 (m, 4 H), 2.69-2.96 (m, 1 H), 2.85 (s, 6 H), 2.95-3.19 (m, 1 H), 3.30-3.53 (m, 3 H,) 3.58-4.01 (m, 3 H), 4.05-4.29 (m, 1 H), 4.35-4.79 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=8.01, 1.17 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.01 Hz, 1 H). 分析. C24 H34 N4 O3 S. 1.75C2 H F3 O2についての計算値: C, 50.18; H, 5.47; N, 8.51. 実験値: C, 50.00; H, 4.33; N, 8.09.
実施例111. N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例105、工程Aと類似の手順に従う: 表題化合物をtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートおよびジメチルカルバミンクロライドから製造した。MS (M+1): 469.10.
工程B: N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミドTFA塩.
Figure 2008534496
 実施例93、工程Bと類似の手順に従う: 表題化合物のTFA塩をジクロロメタン中のtert-ブチル 5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレ-トおよびTFAから製造した。MS (M+1): 369.1.
工程C: N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミドの製造
Figure 2008534496
 実施例93、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミドTFA塩およびテトラヒドロ-4-ピラノンから製造した。MS (M+1): 453.1. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.01 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 1.08-1.31 (m, 2 H), 1.58-1.88 (m, 3 H), 1.89-2.02 (m, 2 H), 2.20 (d, J=11.26 Hz, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 3.02-3.18 (m, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 3.23-3.40 (m, 1 H), 3.50-3.56 (t, J=11.52 Hz, 2 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.69-3.87 (m, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 4.15 (dd, J=11.26, 4.10 Hz, 2 H), 4.47-4.80 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H). 分析. C26 H36 N4 O3.1.75C2 H F3 O2についての計算値: C, 54.33; H, 5.83; N, 8.59. 実験値: C, 54.42; H, 5.81; N, 8.42
実施例112. 2-シクロブチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミド
Figure 2008534496
 実施例111と類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてN,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミドTFA塩およびシクロブタノンから製造した。MS (M+1): 423.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.97 (d, J = 6.45 Hz, 3H), 1.04-1.33 (m, 2H), 1.36-2.07 (m, 5H), 2.18-2.57 (m, 4H), 2.73-2.96 (m, 1H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.16-3.43 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 1H), 4.48-4.78 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 0.98, 8.40, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.98 Hz, 1H).
実施例113: 5-ブチリル-2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (58 mg, 1.45 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (400 mg, 1 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を1時間攪拌し、-20℃でブタノイルクロライド(0.12 mL, 1.20 mmol)を滴下し、そして反応混合物を室温まで上げた。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これを分取HPLC (5-80% CH3CN)を用いて精製し、表題化合物を得た(363 mg, 62%)。MS (M+1): 468.4.
工程B: 5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 tert-ブチル 5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートをジクロロメタン (8 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (0.8 mL)を反応混合物に添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 368.5. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 1.5 g MPカルボナートをMeOH (6 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 5-ブチリル-2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(51 mg, 0.24 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中の5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (59 mg, 0.16 mmol)およびシクロブタノン (24 μL, 0.32 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(34.5 mg)。MS (M+1): 422.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 0.96 (d, J=6.66 Hz, 3 H), 1.02-1.18 (m, 1 H), 1.15-1.32 (m, 1 H), 1.07 (t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.51-1.72 (m, 2 H), 1.73-1.90 (m, 4 H), 1.96 (q, J=9.81 Hz, 1 H), 2.75-2.39 (m, 2 H), 2.47-2.67 (m, 2 H), 2.75-3.04 (m, 4 H), 3.11-3.22 (m, 1 H), 3.24-3.39 (m, 1 H), 3.42-3.55 (m, 1 H), 3.56-3.76 (m, 3 H), 3.81-3.93 (m, 1 H), 4.52-4.71 (m, 2 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.19 Hz, 1 H).
実施例114. 5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70 mg, 0.33 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (80 mg, 0.22 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (40 μL, 0.43 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(40 mg)。MS (M+1): 452.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.06-1.15 (m, 1 H), 1.08 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.81-1.31 (m, 1 H), 1.55-1.73 (m, 2 H), 1.74-1.84 (m, 1 H), 1.85-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.15 (m, 2 H), 2.44-2.91 (m, 6 H), 2.96 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 2.93-3.11 (m, 1 H), 3.24-3.39 (m, 1 H), 3.45 (t, J=11.65 Hz, 3 H), 3.76-3.88 (m, 1 H), 4.10-4.28 (m, 1 H), 4.15 (dd, J=11.65, 3.71 Hz, 2 H), 4.53-4.74 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.70 Hz, 1 H).
実施例115. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 メタノール (1 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、室温で、エーテル(2M, 3 mL)中のHClの溶液を添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで攪拌し、次いで減圧濃縮した。次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.51 g MPカルボナートをMeOH (2 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程B: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15 mg, 0.24 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (50 mg, 0.17 mmol)およびシクロペンタノン (30 μL, 0.34 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(15 mg)。MS (M+1): 366.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 0.99-1.35 (m, 2 H), 1.44-2.22 (m, 12 H), 2.57-3.17 (m, 4 H), 2.83 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 3.44-3.72 (m, 3 H), 3.90 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 4.15-4.36 (m, 1 H), 4.52-4.70 (m, 1 H), 6.89-7.23 (m, 3 H).
実施例116. 2-シクロペンチル-5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (74 mg, 1.85 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (5 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.503 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、ヨウ化メチル(62 μL, 0.99 mmol)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 412.1.
工程B: 5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (3 mL)中の粗製tert-ブチル 5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートに、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。MS (M+1): 312.3.
工程C: 2-シクロペンチル-5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(136 mg, 0.64 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (133 mg, 0.35 mmol)およびシクロペンタノン (76 μL, 0.86 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75%CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(46.6 mg)。MS (M+1): 380.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) d ppm 0.98 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.56-1.71 (m, 4 H), 1.84-1.94 (m, 2 H), 2.01-2.17 (m, 5 H), 2.93-3.18 (m, 6 H), 3.36-3.46 (m, 2 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.72-3.85 (m, 1 H), 3.93 (dd, J=11.14, 4.99 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 7.13-7.38 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例117. 5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85 mg, 0.40 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (80 mg, 0.25 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (47 μL, 0.51 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(20 mg)。MS (M+1): 396.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 1.17-1.31 (m, 1 H), 1.58-1.81 (m, 2 H), 1.91-2.15 (m, 6 H), 2.98 (d, J=12.29 Hz, 2 H), 3.30-3.51 (m, 4 H), 3.59-3.81 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 4.13 (d, J=11.01 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 4.51-4.72 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H).
実施例118. 2-シクロペンチル-5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (60 mg, 1.50 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (160 mg, 0.40 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、ヨウ化エチル(64 μL, 0.80 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 426.1.
工程B: 5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中の粗製tert-ブチル 5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートに、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.6 g MPカルボナートをMeOH (2 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。MS (M+1): 326.3.
工程C: 2-シクロペンチル-5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.57 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (71 μL, 0.95 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄色固体として所望の生成物を、そのジ-TFA塩として得た。(3工程で101 mg, 64 %) MS (M+1): 394.0. 1H NMR (400 MHz、CDCL3) δ ppm 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.28 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.56-1.80 (m, 5 H), 1.81-1.97 (m, 2 H), 1.98-2.22 (m, 4 H), 2.76-2.92 (m, 1 H), 2.99 (d, J=16.21 Hz, 1 H), 3.31-3.48 (m, 2 H), 3.52-3.68 (m, 1 H), 3.86-4.02 (m, 2 H), 4.03-4.23 (m, 2 H), 4.17 (d, J=13.70 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=13.70 Hz, 1 H), 4.80-5.02 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H).
実施例119. 5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例118、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 410.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.83-0.91 (m, 3 H), 0.95-1.16 (m, 2 H), 1.18-1.27 (m, 3 H), 1.33-1.40 (m, 2 H), 1.42-1.75 (m, 3 H), 1.81 (q, J=11.35 Hz, 1 H), 2.02-2.12 (m, 1 H), 2.68-2.84 (m, 1 H), 2.92-3.06 (m, 1 H), 3.09-3.23 (m, 3 H), 3.28-3.51 (m, 1 H), 3.39 (t, J=11.52 Hz, 1 H), 3.64-3.77 (m, 1 H), 3.55-3.64 (m, 1 H), 3.64-3.77 (m, 1 H), 3.83 (d, J=10.24 Hz, 0.5 H), 3.87-3.97 (m, 0.5 H), 4.01 (d, J=11.52 Hz, 1 H), 4.06-4.16 (m, 2 H), 4.21 (d, J=14.34 Hz, 0.5 H), 4.32-4.42 (m, 0.5 H), 4.43-4.55 (m, 1 H), 4.55-4.67 (m, 0.5 H), 4.63 (d, J=14.34 Hz, 0.5 H), 7.13 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=12.80 Hz, 1 H).
実施例120. 2-シクロペンチル-5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (60 mg, 1.50 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (160 mg, 0.40 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で(クロロメチル)シクロプロパン (78 μL , 0.84 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 452.1.
工程B: 5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中のtert-ブチル 5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの粗製物に、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。MS (M+1): 352.36. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.62 g MPカルボナートをMeOH (2 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 2-シクロペンチル-5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.57 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (71 μL, 0.80 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄色固体として所望の生成物を、そのジ-TFA塩として得た(3工程で171 mg, 66 %) MS (M+1): 420.15. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.29 (m, 2 H), 0.53-0.63 (m, 2 H), 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.19 (m, 1 H), 1.58-1.73 (m, 4 H), 1.84-1.94 (m, 2 H), 2.01-2.18 (m, 6 H), 2.94-3.07 (m, 1 H), 3.34-3.52 (m, 3 H), 3.54-3.66 (m, 1 H), 3.85-4.04 (m, 4 H,) 4.17 (d, J=14.84 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=14.84 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
実施例121. 5-(シクロブチルメチル)-2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(シクロブチルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (60 mg, 1.50 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (160 mg, 0.40 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で(ブロモメチル)シクロブタン (80 μL , 0.71 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 466.1.
工程B: 5-(シクロブチルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中の粗製tert-ブチル 5-(シクロブチルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートに、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。MS (M+1): 366.38. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 5-(シクロブチルメチル)-2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.57 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(シクロブチルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (71 μL, 0.80 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で128 mg, 48 %)。MS (M+1): 434.2. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.59-1.93 (m, 12 H), 1.93-2.24 (m, 7 H), 2.67-2.78 (m, 1 H), 2.94-3.08 (m, 1 H), 3.31-3.50 (m, 3 H), 3.54-3.68 (m, 1 H), 3.90-4.11 (m, 3 H), 4.17 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H).
実施例122. 2-シクロペンチル-5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (74 mg, 1.85 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (6 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.503 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、4-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール (87 mg , 0. 66 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 493.1.
工程B: 5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中のtert-ブチル 5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの粗製物に、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。MS (M+1): 393.1. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 2-シクロペンチル-5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(180 mg, 0.85 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (90 μL, 1.02 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で20 mg, 6%). MS (M+1): 461.1. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.03-1.34 (m, 2 H), 1.53-2.22 (m, 10 H), 2.29 (m, 3 H), 2.72-3.08 (m, 1 H), 3.04 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 3.24-3.51 (m, 2 H), 3.24-3.51 (m, 2 H), 3.53-3.66 (m, 1 H), 3.67-3.85 (m, 1 H), 3.85-3.98 (m, 1 H), 4.10 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 4.55-4.78 (m, 2 H), 5.10-5.30 (m, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H).
実施例123. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (74 mg, 1.85 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (7 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.503 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で4-(クロロメチル)-2-メチル-1,3-チアゾール (120 mg , 0.81 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 509.1.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中の粗製tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートに、室温で、エーテル(2M, 3 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、所望の生成物をその塩酸塩形態として得た。MS (M+1): 409.1 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(180 mg, 0.85 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (90 μL, 1.02 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製、その後の再結晶化により、黄色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で224 mg, 63 %)。MS (M+1): 477.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.99 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.48-1.91 (m, 12 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.79-3.02 (m, 8 H), 3.80 (s, 2 H), 5.31 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H).
実施例124. 2-｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (87 mg, 2.17 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (400 mg, 1 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド (180 μL , 1.75 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 483.2
工程B: N,N-ジメチル-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセトアミド
Figure 2008534496
 実施例123、工程Bと類似の手順に従う: 表題化合物をtert-ブチル 5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 383.4.
工程C: 2-｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86 mg, 0.40 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中のN,N-ジメチル-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセトアミド (103 mg, 0.27 mmol)およびシクロブタノン (40 μL, 0.53 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(50 mg, 28%)。MS (M+1): 437.0. 1H NMR (400 MHz、CDCL3) δ ppm 0.94 (d, J=6.44 Hz, 10 H), 0.98-1.30 (m, 2 H), 1.46-1.84 (m, 4 H), 1.84-1.99 (m, 1 H), 2.36-2.61 (m, 2 H), 2.71-3.18 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.47-3.77 (m, 3 H), 2.29 (d, J=7.23 Hz, 5 H), 4.10-4.37 (m, 1 H), 3.69 (d, J=14.45 Hz, 4 H), 4.66 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=17.38 Hz, 1 H), 4.53-7.43 (m, 1 H), 7.04-7.31 (m, 3 H).
実施例125. 2-｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86 mg, 0.40 mmol)をジクロロメタン (4 mL)中のN,N-ジメチル-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセトアミド (103 mg, 0.27 mmol)およびシクロペンタノン (46 μL, 0.52 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(49 mg, 27%)。MS (M+1): 451.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.30 Hz, 3 H), 1.01-1.27 (m, 2 H), 1.48-2.19 (m, 11 H), 2.73-2.99 (m, 8 H), 3.09-3.27 (m, 4 H), 3.50 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 3.61-3.77 (m, 1 H), 3.89-4.02 (m, 1 H), 4.31-4.49 (m, 1 H), 4.51-4.75 (m, 1 H), 4.65 (d, J=17.38 Hz, 1 H), 4.84 (d, J=17.38 Hz, 1 H), 6.39-6.61 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H).
実施例126.: 2-｛2-シクロヘキシル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86 mg, 0.40 mmol)をジクロロメタン (4 mL)中のN,N-ジメチル-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセトアミド (103 mg, 0.27 mmol)およびシクロヘキサノン (56 μL, 0.54 mmol)に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.28 mmol)およびシクロヘキサノン (30μL, 0.29 mmol)を添加し、そして混合物を出発物質が観察されなくなるまで攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄白色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(49.7 mg, 27%)。MS (MS+1): 465.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.96 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.14-1.29 (m, 2 H), 1.31-1.45 (m, 2 H), 1.51-1.70 (m, 4 H), 1.75 (d, J=13.06 Hz, 1 H), 1.97 (d, J=13.57 Hz, 2 H), 2.18 (t, J=12.42 Hz, 2 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.21-3.44 (m, 9 H), 3.76 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=13.82 Hz, 1 H), 4.59-4.72 (m, 1 H), 4.68 (d, J=17.41 Hz, 1 H), 4.91 (d, J=17.41 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=12.00 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H).
実施例127. メチル ｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (28 mg, 0.7 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (7 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.50 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル(0.1 mL, 0.58 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、所望の生成物を得た。MS (M+1): 484.2.
工程B:エチル｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテートの製造
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中の粗製tert-ブチル 5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートに、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、その塩酸塩形態として所望の生成物を得た(反応の間、エチル基をMeOHで交換し、メチルエステルを得た)。MS (M+1): 370.1. 次いで、この塩をMPカルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程C: メチル｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテートの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46 mg, 0.22 mmol)を乾燥ジクロロメタン (2 mL)中のエチル ｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート (53 mg, 0.14 mmol)およびシクロブタノン (21 μL, 0.28 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄色固体として所望の生成物を、そのジ-TFA塩として得た(19.6 mg, 22 %)。MS (MS+1): 424.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.03-1.31 (m, 2 H), 1.47-1.89 (m, 4 H), 1.86-2.04 (m, 1 H), 2.22-2.38 (m, 2 H), 2.47-2.67 (m, 2 H), 2.72-3.10 (m, 3 H), 3.14-3.34 (m, 2 H), 3.56-3.82 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.87 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 4.44-4.86 (m, 4 H), 7.16-7.27 (m, 2 H), 7.38 (bs, 1 H).
実施例128. メチル ｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46 mg, 0.22 mmol)を乾燥ジクロロメタン (2 mL)中のエチル ｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート (53 mg, 0.14 mmol)およびシクロペンタノン (25 μL, 0.28 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(22 mg, 24 %)。MS (M+1): 438.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.96 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.02-1.31 (m, 2 H), 1.52-2.21 (m, 13 H), 2.71-3.08 (m, 3 H), 3.19-3.42 (m, 2 H), 3.48-3.64 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.80-3.94 (m, 1 H), 4.09 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.48-4.87 (m, 3 H), 7.20 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H).
実施例129. ｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝酢酸
Figure 2008534496
 メチル｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート (上記のとおりtert-ブチル 5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート0.2 gから得られた)の溶液に、MeOH/H2O/THF (各々3 mL)およびNaOH (96 mg, 0.24 mmol)の混合物を添加し、そして混合物を室温で攪拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、そして残留物のPHを5に調整した。生成された沈殿物を回収した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)によるこの後の精製により、黄色固体を得た(4工程で24 mg, 7.3%)。MS (M+1): 424.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.94 (bs, 3 H), 1.11-1.22 (m, 1 H), 1.23-1.42 (m, 2 H), 1.54-2.10 (m, 9 H), 2.13-2.31 (m, 2 H), 2.55-2.62 (m, 1 H), 2.74-2.97 (m, 2 H), 2.98-3.30 (m, 3 H), 3.53-3.66 (m, 1 H), 3.68-3.87 (m, 2 H), 3.94-4.15 (m, 1 H), 4.56-4.84 (m, 2 H), 7.01-7.28 (m, 2 H), 8.21 (m, 1 H), 11.06-11.18 (m, 1 H).
実施例130. メチル ｛2-シクロヘキシル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 0.38 mmol)を乾燥ジクロロメタン (3 mL)中のエチル ｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート (93 mg, 0.24 mmol)およびシクロヘキサノン (60 μL, 0.58 mmol)に添加した。混合物を室温で攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.28 mmol)およびシクロヘキサノン (30 μL, 0.29 mmol)を添加するが、なお変換が完了せず、そして約20%の出発物質が残った。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのTFA塩として得た(18 mg, 11%)。MS (M+1): 452.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 0.97 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.03-1.32 (m, 3 H), 1.33-1.46 (m, 2 H), 1.52-1.70 (m, 4 H), 1.75 (d, J=9.73 Hz, 2 H), 1.97 (d, J=12.80 Hz, 2 H), 2.14-2.25 (m, 2 H), 2.75-3.08 (m, 3 H), 3.34-3.47 (m, 2 H), 3.73 (m, 3 H), 3.79-3.89 (m, 1 H), 4.23 (d, J=13.82 Hz, 1 H) 4.45-4.84 (m, 3 H) 5.08-5.40 (m, 3 H), 7.22 (m, 2 H), 7.44 (m, 1 H).
実施例131. メチル 5-(｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝メチル)-2-フロエート
Figure 2008534496
 60% NaH (17 mg, 0.42 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (3 mL)中の2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの粗製物の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、エチル 5-(クロロメチル)-2-フロエート (66 μL, 0.43 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の化合物をそのジ-TFA塩として得た(3工程で97.86 mg, 17%)。MS (M+1): 518.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.95 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 0.99-1.26 (m, 2 H), 1.30 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.48-2.08 (m, 9 H), 2.09-2.22 (m, 2 H), 2.67-3.04 (m, 2 H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 3.23-3.43 (m, 2 H), 3.54-3.78 (m, 2 H), 3.82-3.94 (m, 1 H), 4.11 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.50-4.72 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.00 (d, J=3.40 Hz, 1 H), 7.12-7.20 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.37 (bs, 1 H).
実施例132. 5-(｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H- ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝メチル)-2-フロン酸
Figure 2008534496
 MeOH/THF/H2O (各々1 mL)の混合物中のメチル 5-(｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝メチル)-2-フロエート (33 mg, 0.04 mmol)の溶液に、NaOH (17 mg 0.42 mmol)を添加し、そして混合物を室温で、終夜攪拌した。次いで、溶媒を除去し、そして残留物のPhを5に調整した。沈殿物を回収し、次いで逆相HPLC (5-75% CH3CN)により精製し、そのTFA塩として所望の化合物を得た(8 mg, 25%)。MS (MS+1): 490.0.
実施例133. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 1-(クロロメチル)-4-(メチルチオ)ベンゼンの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の4-(メチルチオ)ベンジルアルコ-ル(1 g, 6.48 mmol)の溶液に、チオニルクロライド(0.2 mL)を一滴ずつ添加し、そして混合物を室温で、2時間攪拌し、次いで濃縮した。このクロライドをこれ以上精製せずに用いた(0.6 g, 54 %). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 2.49 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 7.22-7.28 (m, 2 H) 7.29-7.36 (m, 2 H).
工程B: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベ
ンジル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (74 mg, 1.85 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (7 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.50 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で1-(クロロメチル)-4-(メチルチオ )ベンゼン (100 mg, 0.58 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 534.13.
工程C: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの粗製物に、室温で、エーテル(2M, 2 mL)中の飽和HCl溶液を添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。溶媒の除去により、その塩酸塩形態として所望の生成物8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。MS (M+1): 434.09. 次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.76 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。
工程D: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(128 mg, 0.604 mmol)を乾燥ジクロロメタン (3 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (89 μL, 1.01 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、そのジ-TFA塩として所望の生成物を得た(3工程で43 mg, 14 %)。MS (M+1): 502.15. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.96 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.52-2.21 (m, 11 H), 2.89 (s, 3 H), 2.84 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.21-3.36 (m, 2 H), 3.50-3.62 (m, 1 H), 3.67-3.90 (m, 2 H), 4.14 (d, J=13.86 Hz, 1 H), 4.52-4.76 (m, 2 H), 5.08-5.23 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08-7.22 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H).
実施例134. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 2-オキシド
Figure 2008534496
 MeOH (2 mL)中の2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (12 mg, 0.019 mmol)の溶液に、オキソン(54 mg)を添加し 、そして混合物を室温で、終夜攪拌した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、次いで逆相HPLC(5-75% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(4 mg)。MS (M+1): 550.1. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.56-2.19 (m, 11 H), 2.36-2.59 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.14-3.67 (m, 10 H), 3.92 (t, J=9.57 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 4.82-5.05 (m, 2 H), 6.51 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J=8.49, 1.66 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
実施例135. 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (74 mg, 1.85 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (7 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.503 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (123 mg, 0.60 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 566.48.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 粗製tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-エチルスルホニル)ベンジル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートをジクロロメタン (3 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (1 mL)を反応混合物に添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、そのトリフルオロ酢酸塩形態として粗製8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した。MS (M+1): 466.4.
工程C: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 0.38 mmol)をジクロロメタン (2 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびシクロペンタノン (50 μL, 56 mmol)の粗製物の半分に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、黄白色固体として所望の生成物をそのジ-TFA塩として得た(3工程で40 mg, 10 %). MS (M+1): 534.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 1.07 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.17-1.40 (m, 2 H), 1.63-2.06 (m, 8 H), 2.06-2.38 (m, 4 H), 2.96 (d, J=18.18 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.32-3.52 (m, 2 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 3.89 (bs, 1 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 4.25 (d, J=13.82 Hz, 1 H), 4.76 (bs, 1 H), 4.86 (d, J=13.31 Hz, 1 H), 5.42 (q, J=17.6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.20-7.32 (m, 1 H), 7.35 (bs, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.94 Hz, 2 H).
実施例136. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 60% NaH (70 mg, 1.75 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (5 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (200 mg, 0.503 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (70 μL, 0.66 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 519.5.
工程B: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートをジクロロメタン (5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を反応混合物に添加した。混合物を出発物質が消えるまで攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、そのトリフルオロ酢酸塩形態として粗製生成物を得た。次いで、この塩をMP カルボナートで中和した: 0.75 g MPカルボナートをMeOH (3 mL)中の上記塩の溶液に添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして濃縮した(0.4 g). MS (M+1): 419.4.
工程C: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 0.38 mmol)をジクロロメタン (4 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (80 mg, 0.19 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (35 μL, 0.38 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取HPLC (5-75%)による粗製物の精製により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(18 mg, 14%)。MS (M+1): 503.5. 1H NMR (600 MHz、CDCl3): δ ppm 0.98 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.05-1.31 (m, 2 H), 1.51 (t, J=6.91 Hz, 1 H), 1.56-1.86 (m, 3 H), 1.95-2.18 (m, 4 H), 2.73-2.92 (m, 2 H), 2.97-3.11 (m, 1 H), 3.53-3.39 (m, 1 H), 3.48 (t, J=11.65 Hz, 2 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 3.68-3.82 (m, 2 H), 3.83-3.95 (m, 1 H), 4.16 (d, J=9.22 Hz, 2 H), 4.60-4.77 (m, 2 H), 7.20-7.33 (m, 2 H), 7.51-7.63 (m, 3 H), 8.43 (d, J=8.19
Hz, 2 H).
実施例137. ｛4-[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]フェニル｝アミン
Figure 2008534496
 MeOH (8 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール.2TFA (170 mg, 0.24 mmol)の溶液に、Pd/Cを添加し、そして混合物をH2 (30 psi)下におき、そして室温で終夜攪拌した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして逆相HPLC (5-75% CH3CN)により精製し、そのTFA塩として所望の化合物を得た(153 mg, 94%)。MS (M+1): 474.36. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.84-0.92 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 0.95-1.19 (m, 3 H), 1.41-1.74 (m, 3 H), 1.76-1.91 (m, 1 H), 2.08 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.66-3.12 (m, 4 H), 3.35-3.53 (m, 1 H), 3.41 (t, J=11.32 Hz, 2 H), 3.57-3.94 (m, 2 H), 4.03 (dd, J=11.62, 4.00 Hz, 2 H), 4.40-4.57 (m, 1 H), 4.63-4.79 (m, 2 H), 6.95-7.03 (m, 2 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 7.54-7.5 (m, 1 H).
実施例138. N-｛4-[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]フェニル｝アセトアミド
Figure 2008534496
 ｛4-[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]フェニル｝アミン (33 mg, 0.05 mmol)を無水酢酸(0.5 mL)およびピリジン(0.5 mL)中に溶解し、そして混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、次いでジクロロメタン中に希釈し、そしてNaHCO3、水およびNaCl飽和溶液で洗浄した。減圧下での乾燥および濃縮後、粗製物を逆相HPLC (5-75%)により精製し、そのTFA塩として所望の化合物を得た(11.62 mg, 34%)。MS (M+1): 515.5. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.14 Hz, 3 H), 0.79-1.37 (m, 4 H), 1.45-1.89 (m, 3 H), 1.92-2.34 (m, 7 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.76-2.92 (m, 1 H), 2.93-3.07 (m, 1 H), 3.08-3.28 (m, 2 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.61-3.83 (m, 3 H), 4.09-4.22 (m, 2 H), 4.28 (d, J=12.54 Hz, 1 H), 4.57-4.80 (m, 2 H), 5.88-6.27 (m, 3 H), 6.86-7.10 (m, 4 H), 7.42-7.72 (m, 3 H).
実施例139. 4-｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝フェニル)アミン
Figure 2008534496
工程A: 2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(81 mg, 0.38 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (80 mg, 0.19 mmol)、シクロペンタノン (34μL, 0.38 mmol)に添加した。混合物を出発物質が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。MS (M+1): 487.5.
工程B: 4-｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝フェニル)アミンの製造
Figure 2008534496
 MeOH (6 mL)中の上記2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの溶液に、Pd/Cを添加し、そして混合物をH2 (30 psi)下におき、そして室温で終夜攪拌した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして逆相HPLC (5-75%)により精製し、そのTFA塩として所望の化合物を得た(2工程で15.69 mg, 12%)。MS (M+1): 457.48. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.83 (d, J=6.70 Hz, 3 H), 0.94-1.16 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m, 1 H), 1.52-1.84 (m, 9 H), 2.10-2.26 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 2.90-3.10 (m, 2 H,) 3.33-3.45 (m, 1 H), 3.62-3.76 (m, 2 H), 3.77-3.90 (m, 1 H), 4.34 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 4.43-4.54 (m, 1 H), 4.73 (d, J=14.59 Hz, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.17 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.45 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H).
実施例140. 2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸
Figure 2008534496
 ジオキサン(100 mL)中の4-ヒドラジノ安息香酸 (5 g, 32 mmol)および1-イソプロピル-4-ピペリドン (4.6 g, 32 mmol)の溶液に、濃HCl (10 mL)を添加し、そして混合物を100℃で、終夜加熱した。次いで、溶媒を除去し、そして黄色固体 (12 g)をこれ以上精製することなく次工程に用い、粗製生成物をジオキサン(〜2:1)と合わせた。MS (M+1): 259.00.
工程B: 2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例1、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物を粗製 2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸および4-メチルピペリジンから製造した。MS (M+1): 340.0.
実施例141. 5-ベンジル-2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (32 mg, 0.80 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.22 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、(ブロモメチル) ベンゼン (31 μL, 0.26 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLC (5-75% CH3CN)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(24 mg)。MS (M+1): 430.0 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 1.05-1.35 (m, 1 H), 1.47 (dd, J=19.53, 6.64 Hz, 5 H), 1.56-1.87 (m, 1 H), 2.51-3.13 (m, 5 H), 2.87 (d, J=17.77 Hz, 1 H), 3.18-3.53 (m, 2 H), 3.78-3.94 (m, 3 H), 4.20 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.55-4.80 (m, 1 H), 4.60 (d, J=13.86 Hz, 2 H), 5.26 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=6.05 Hz, 2 H), 7.07-7.36 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H).
実施例142. 2-イソプロピル-5-(4-メトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (28 mg, 0.70 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (1.5 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (73 mg, 0.21 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (58 μL, 0.43 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLC(5-75% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(8 mg)。MS (M+1): 460.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05-1.33 (m, 3 H), 1.47 (dd, J=17.87, 6.54 Hz, 6 H), 1.55-1.86 (m, 3 H), 2.75-3.10 (m, 1 H), 2.86 (d, J=15.43 Hz, 1 H), 3.17-3.48 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.72-3.92 (m, 2 H), 4.20 (d, J=16.01 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 4.53-4.82 (m, 2 H), 5.12-5.25 (m, 2 H), 6.75-6.91 (m, 4 H), 7.14-7.28 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H).
実施例143. 2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-ペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (32 mg, 0.80 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.22 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、1-ブロモペンタン (55 μL , 0.44 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLC (5-75% CH3CN)により精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(13 mg)。MS (M+1): 410.2. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.79 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 0.94-1.32 (m, 4 H), 1.40 (d, J=6.45 Hz, 6 H), 1.45-1.74 (m, 3 H), 3.16 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 3.37-3.55 (m, 2 H), 3.63-3.86 (m, 2 H), 4.04-4.14 (m, 2 H), 4.36-4.58 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H).
実施例144. 2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (33 mg, 0.82 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (1.5 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.22 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、1-ブロモプロパン (40 μL, 0.44 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(8 mg)。MS (M+1): 382.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.07-1.33 (m, 2 H), 1.47 (dd, J=17.48, 6.54 Hz, 6 H), 1.57-1.84 (m, 6 H), 2.74-3.08 (m, 2 H), 2.96 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 3.22-3.40 (m, 1 H), 3.41-3.58 (m, 1 H), 3.75-4.10 (m, 5 H), 4.18 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=13.86 Hz, 1 H), 7.17-7.33 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例145. 5-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イル)メチル]-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 DMF (5 mL)中に溶解された2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (1.65 mmol)の溶液に、連続して4-メトキシルピペリジン(1.65 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.65 mmol)、およびHATU (522 mg, 1.65 mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2x20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ-により精製し、所望の生成物を得た(230 mg, 39%)。MS (M+1): 356.3.
工程B. 5-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソ-ル-5-イル)メチル]-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.21 mmol)の溶液に、60% NaH (0.42 mmol)を添加した。混合物を0℃で、30分間攪拌し、次いで5-クロロ-6-(クロロメチル)-1,3-ベンゾジオキソ-ル (62 mg, 0.3 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(32 mg, 24%)。MS (M+1): 524.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.44-1.54 (m, 9 H), 1.83 (m, 3 H), 3.16 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.53 (m, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 5.42 (m, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H).
実施例146. 5-(4-エトキシベンジル)-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.21 mmol)の溶液に、60% NaH (0.42 mmol)を添加した。混合物を0℃で、30分間攪拌し、次いで1-(クロロメチル)-4-エトキシベンゼン (0.3 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(46 mg, 36%)。MS (M+1): 490.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.40 (t, J=6.83 Hz, 4 H), 1.48 (dd, J=6.06, 1.17 Hz, 6 H), 2.85 (s, 3 H), 3.19 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.96 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.03 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H).
実施例147. 5-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.21 mmol)の溶液に、60% NaH (0.42 mmol) を添加した。混合物を0℃で、30分間攪拌し、次いで2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン (0.3 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(53 mg, 42%)。MS (M+1): 482.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.49 (dd, J=6.45, 2.74 Hz, 6 H), 1.52-2.06 (m, 4H), 3.18-3.38 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.47-3.72 (m, 4 H), 3.77 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.00 (m, 1H), 4.53 (m, 2 H), 5.48 (m, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=8.50, 1.37 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
実施例148. 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 DMF (3 mL)中の2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (1.2 mmol)の溶液に、4-エトキシルピペリジン(1.2 mmol, 文献の手順に従い製造される。以下を参照: Grob、C. A.; Krasnobajew, V. Helvetica Chimica Acta 1964, 47, 2145)、ジイソプロピルエチルアミン (1.2 mmol)およびHATU (1.44 mmol)を連続して添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2 x 20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ-により精製し、所望の生成物を得た(70 mg, 16%)。MS (M+1): 370.4.
工程B: 5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (70 mg, 0.19 mmol)の溶液に、60% NaH (0.38 mmol)を添加した。混合物を0℃で、30分間攪拌し、次いで1-(クロロメチル)-4-エトキシベンゼン (0.28 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(63 mg, 54%)。MS (M+1): 504.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.33 (t, J=6.83 Hz, 3 H), 1.48 (dd, J=6.05, 0.97 Hz, 6 H), 1.75-2.05 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 6 H), 3.80 (m, 2 H), 3.97 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 5.28-5.46 (m, 4 H), 6.81 (d, J=8.72 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.72 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.45, 1.27 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
実施例149. 2-シクロペンチル-8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A. tert-ブチル 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸, 284 mg, 0.9 mmol)をDMF (3 mL)中に溶解し、3-メチルピペリジン(1.35 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.08 mmol)、およびHATU (410 mg, 1.08 mmol)を連続して添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2x20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を得て (361 mg, 96%)、これを精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 420.1
工程B: tert-ブチル 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 粗製生成物 tert-ブチル 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (361 mg, 0.86 mmol)を0℃で、30分間、DMF (10 mL)中の60% NaH (1.72 mmol)で処理し、次いでヨ-ドメタン (1.03 mmol)を添加した。室温で2時間攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (50 mL)中に溶解し、水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た(372 mg, 99%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 434.4.
工程C. 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(5 mL)中のtert-ブチル 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (372 mg, 0.86 mmol)の溶液に、ジオキサン(4 mL)中の4N HClを添加した。この溶液を室温で5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、そのHCl塩として所望の生成物を得て (305 mg, 96%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 334.0.
工程D: 2-シクロペンチル-8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 粗製8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCl塩, 0.2 mmol, 74 mg)をジクロロメタン (4 mL)中のシクロペンタノン (0.4 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(28 mg, 27%)。MS (M+1): 402.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.69 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.98-2.22 (m, 8 H), 3.04 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.00 (m, 2 H), 4.20 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
実施例150. 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 粗製8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCl塩, 0.2 mmol, 74 mg)をジクロロメタン (4 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.4 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(52 mg, 49%)。MS (M+1): 418.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.89-2.22 (m, 8 H), 3.04 (m, 1 H), 3.31-3.54 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.75 (m, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 4.17 (d, J=10.75 Hz, 2 H), 4.29 (d, J=13.31 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=13.31 Hz, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H).
実施例151. 8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例1、工程Eと同じ手順に従い、粗製8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCl塩, 0.15 mmol, 55 mg)をジクロロメタン (3 mL)中のジヒドロフラン-3(2H)-オン (0.3 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(23 mg, 30%)。MS (M+1): 404.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.89-2.16 (m, 4 H), 2.45 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.73-4.05 (m, 7 H), 4.19 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=11.01, 2.30 Hz, 1 H), 4.66 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H).
実施例152. 5-アリル-2-(シクロブチル)-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (316 mg, 1.0 mmol)をDMF (3 mL)中に溶解し、3-メチルピペリジン(1.5 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.2 mmol)、およびHATU (456 mg, 1.2 mmol)を連続して添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2x20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体として粗製生成物を得た。粗製物を精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 398.1.
工程B: tert-ブチル 5-アリル-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 粗製生成物tert-ブチル 8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.0 mmol)を0℃で、30分間、DMF中の60% NaH (2 mmol)で処理し、次いで臭化アリル(1.5 mmol)を添加した。室温で2時間攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをシリカゲルのショートパッド (ジクロロメタン中の0-30% EtOAc)で精製し、所望の生成物を得た(2工程で328 mg, 75%)。MS (M+1): 438.1.
工程C: 5-アリル-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 mL)中のtert-ブチル 5-アリル-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (328 mg)の溶液に、室温で、1時間、トリフルオロ酢酸 (20当量)を添加した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、そのトリフルオロ酢酸塩形態として粗製5-アリル-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た。
工程D: 5-アリル-2-(シクロブチル)-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 粗製5-アリル-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (TFA塩, 0.175 mmol, 60 mg)をジクロロメタン中のシクロブタノン (0.35 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、そのTFA塩として所望の生成物5-アリル-2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを得た(28 mg, 32%)。MS (M+1): 392.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ
ppm 0.70-1.07 (m, 3 H), 1.10-1.40 (m, 3 H), 1.48-2.03 (m, 6 H), 2.23-2.42 (m, 2 H), 2.50-2.76 (m, 2 H), 2.85-3.01 (m, 2 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 3.60-4.00 (m, 5 H), 4.50-4.75 (m, 2 H), 4.79 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 5.85-6.00 (m, 1 H), 7.20-7.32 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H).
実施例153. メチル 5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキシレート
Figure 2008534496
工程A: 2-tert-ブチル 8-メチル 5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (50 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (3.16 g, 10 mmol)の溶液に、0℃で、窒素下、60% NaH (80 mmol)を一度に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで室温でヨードメタン (80 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (200 mL)中に溶解し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て(3.14 g, 91%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 345.3.
工程B:メチル 5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例1、工程D (方法B) と同じ手順に従い、2-tert-ブチル 8-メチル 5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレート (3.14 g, 9.13 mmol)を室温で、1時間、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理した。過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、そのトリフルオロ酢酸塩形態として粗製物を得た(3.44 g, 96%)。MS (M+1): 244.9.
工程C:メチル 5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン / メタノール (1:1 v/v, 80 mL)中のメチル 5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキシレート (TFA塩, 2.83 g, 7.9 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (7.9 mmol)、引き続きテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (11.9 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム(11.9 mmol)を添加した。混合物を50oCで、終夜攪拌し、その後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (7.9 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム (7.9 mmol)の別のポーションを添加した。50℃で、さらに24時間攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (100 mL)中にとり、飽和NaHCO3溶液 (50 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルのショートパッドに通すことにより精製し、白色固体として所望の生成物を得た(2.41 g, 93%)。MS (M+1): 329.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.88-2.00 (m, 2 H), 2.13-2.25 (m, 2 H), 3.24-3.35 (m, 2 H), 3.46-3.65 (m, 3 H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.00-4.09 (m, 1 H), 4.10-4.19 (m, 2 H), 4.55 (d, J=12.03 Hz, 1 H), 4.70-4.82 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
実施例154. 1-｛[5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 2008534496
工程A: 5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸の製造
Figure 2008534496
 テトラヒドロフラン / メタノール / 水(1:1:1 v/v, 15 mL)中のメチル 5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキシレート (580 mg, 1.77 mmol)の溶液に、KOH (297 mg, 5.31 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で、3時間攪拌した。室温に冷却後、溶液をpH〜5.0に1M HClで中和し、濃縮し、固体をジクロロメタン / メタノール (v/v 1:1, 80 mL)中で5分間還流し、Celiteにより濾過し、濾液を濃縮し、白色固体として所望の生成物を得た(420 mg, 76%)。MS (M+1): 315.0.
工程B: 1-｛[5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-カルボキサミドの製造
Figure 2008534496
 (2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸, 57 mg, 0.18 mmol)の溶液を、DMF (3 mL)中に溶解し、イソニペコトアミド (0.22 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.22 mmol)、およびHATU (84 mg, 0.22 mmol)を連続して添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2x20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(31 mg, 32%)。MS (M+1): 425.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 1.66-1.79 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.00-2.07 (m, 2 H), 2.15-2.25 (m, 2 H), 2.53-2.61 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 4 H), 3.47-3.56 (m, 3 H), 3.57-3.64 (m, 1 H), 3.69-3.76 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.02-4.09 (m, 1 H), 4.11-4.19 (m, 2 H), 4.50-4.58 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H).
実施例155-171: 以下の実施例 (表3)を実施例154、工程Bに記載される方法と同様の方法により製造した。
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
実施例176. N-(5-アリル-2-シクロペンチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: 8-アリル 2-tert-ブチル 5-アリル-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (30 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (2.6 g, 8.2 mmol)の溶液に、0℃で、窒素下、一度に60% NaH (984 mg, 24.6 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで室温で臭化アリル(2.1 mL, 24.6 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (200 mL)中に溶解し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の5-60% EtOAc)、黄色油状物として所望の生成物を得た(1.58 g, 48%)。MS (M+1): 397.3.
工程B: 5-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸の製造
Figure 2008534496
 ジオキサン/メタノール/水(1:1:1 v/v, 15 mL)中の8-アリル 2-tert-ブチル 5-アリル-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレート (900 mg, 2.27 mmol)の溶液に、LiOH (136 mg, 5.68 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で、3時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、次いで水(10 mL)を添加した。この溶液をHOAcでpH〜5.0に中和し、沈殿物を濾過により回収し、白色固体として所望の生成物を得た(560 mg, 69%)。MS (M+1): 357.0.
工程C: tert-ブチル 5-アリル-8-(｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥トルエン(12 mL)中の5-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (190 mg, 0.53 mmol)の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.64 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.64 mmol)を添加し、次いでトリメチルシリルエタノール(1.06 mmol)を添加した。混合物を100℃で、6時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン (20 mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し(ジクロロメタン中の5% EtOAc)、黄色油状物として所望の生成物を得た(225 mg, 90%)。MS (M+1): 472.3. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 0.04 (s, 9 H), 1.00-1.07 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 2.72 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 4.22-4.27 (m, 2 H), 4.54-4.62 (m, 4 H), 4.82 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 5.80-5.92 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
工程D: tert-ブチル 5-アリル-8-(メチル｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (5 mL)中のtert-ブチル 5-アリル-8-(｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (225 mg, 0.48 mmol)の溶液に、0℃で、窒素下、一度に 60% NaH (0.72 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで室温でヨウ化メチル(0.72 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 486.1.
工程E: tert-ブチル 5-アリル-8-(メチルアミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥THF (6 mL)中の粗製tert-ブチル 5-アリル-8-(メチル｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.48 mmol)の溶液に、TBAF (THF中の1M, 0.5 mL)を添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 342.1
工程F: tert-ブチル 5-アリル-8-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (5 mL)中の粗製tert-ブチル 5-アリル-8-(メチルアミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (実施例XL-4G, 0.48 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(0.96 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.96 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (20 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (ヘキサン中の20% 酢酸エチル)、油状物として所望の生成物を得た(3工程で103 mg, 45%)。MS (M+1): 482.3.
工程G: N-(5-アリル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(2 mL)中のtert-ブチル 5-アリル-8-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (103 mg, 0.21 mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(1.5 mL)を添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (30 mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、所望の生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 382.3.
工程H: N-(5-アリル-2-シクロペンチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 N-(5-アリル-2-シクロペンチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド (0.1 mmol, 48 mg)をジクロロメタン中のシクロペンタノン (0.2 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.15 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(16 mg, 28%)。MS (M+1): 450.0. 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.24 (s, 1 H), 1.58-1.73 (m, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 1.97-2.21 (m, 4 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.21 (
s, 3 H), 3.30-3.44 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.12 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.68 (d, J=14.25 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=16.99 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=10.15 Hz, 1 H), 5.79-5.96 (m, 1 H), 6.84 (d, J=9.96 Hz, 1 H), 7.09-7.19 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.57 (t, J=8.20 Hz, 3 H).
実施例177. N-メチル-N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008534496
工程A. N-[5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 N-(5-アリル-2-シクロペンチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド (0.05 mmol, 20 mg)をジクロロメタン (2 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.1 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.075 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物をさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 466.1.
工程B: N-メチル-N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 メタノール (5 mL)中の粗製N-[5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド (0.05 mmol)の溶液を5% Pd/Cの存在下、30 psi(室温)で、3時間水素化した。濾過後、溶液を濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(2工程で6 mg, 21%)。MS (M+1): 468.1. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.99 (m, 3 H), 1.34 (m, 2 H), 2.14 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.80(m, 1H), 4.06(m, 3 H), 4.27(m, 3 H), 4.63(m, 1 H), 6.92(m, 1H), 7.27 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.68 (m, 3 H).
実施例178. N-[5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: 2-(トリメチルシリル)エチル (5-アリル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)カルバメートの製造
Figure 2008534496
 ジオキサン(10 mL)中の粗製tert-ブチル 5-アリル-8-(｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (930 mg, 1.97 mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(6 mL)を添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾過により回収し、真空乾燥させ、そのHCl塩として所望の生成物を得て (620 mg, 76%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 372.1.
工程B. 2-(トリメチルシリル)エチル [5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルバメートの製造
Figure 2008534496
 2-(トリメチルシリル)エチル (5-アリル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)カルバメート (HCl塩, 310 mg, 0.76 mmol)をトリエチルアミン (0.76 mmol)、引き続きジクロロメタン (20 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (1.52 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.14 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルのショートパッド (ジクロロメタン中の30〜90% 酢酸エチル)に通すことにより精製し、所望の生成物を得た(90 mg, 27%)。MS (M+1): 456.4.
工程C: 5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミンの製造
Figure 2008534496
 乾燥THF (3 mL)中の2-(トリメチルシリル)エチル [5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルバメート (90 mg, 0.2 mmol)の溶液に、TBAF (THF中の1M, 0.5 mL)を添加した。この溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て (62 mg, 99%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 312.1.
工程D: N-[5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (32 mg, 0.1 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(34 mg, 60%)。MS (M+1): 452.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.42 (m, 2 H), 1.60-1.73 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.16 (d, J=9.73 Hz, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.74 (d, J=17.15 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=10.50 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.68 Hz, 2 H).
実施例179. 5-アリル-2-シクロペンチル-8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 工程A: 8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 密閉管において、4-ニトロフェニルヒドラジンヒドロクロリド (5 mmol)および4-ピペリドン一水和物塩酸塩 (5 mmol)の混合物に、ギ酸(5 mL)を添加し、そして120oCで、終夜攪拌した。室温に冷却後、ジオキサン(5 mL)を添加し、そして固体を濾過により回収し、茶色固体として所望の生成物を、そのギ酸塩形態で得た(560 mg, 43%)。MS (M+1): 217.9.
工程B: 2-シクロペンチル-8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 メタノール (80 mL)中の8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCOOH塩, 1.5 g,, 5.73 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (8.60 mmol)、引き続きシクロペンタノン (8.60 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム (11.5 mmol)を添加した。混合物を50oCで、終夜攪拌した。別の当量の水素化シアノホウ素ナトリウム (5.73 mmol)を添加し、そして50oCで、6時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン (100 mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て(903 mg, 55%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 286.0. 後処理(work up)の間に沈殿した残った出発物質を濾過により回収した(〜 810 mg)。
工程C: 5-アリル-2-シクロペンチル-8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 2-シクロペンチル-8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (4.2 mmol)を0℃で、30分間、DMF (25 mL)中の60% NaH (8.4mmol)で処理し、次いで臭化アリル(5.04 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (80 mL)中に溶解し、水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10-80% EtOAc)で精製し、茶色油状物として所望の生成物を得た(1.3 g, 95%)。MS (M+1): 326.29. 生物学的試験の試料を逆相HPLCでさらに精製し、明黄色粉末としてTFA塩を得た。1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 1.70 (m, 4 H), 1.95 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.87 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=10.50 Hz, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.96 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.96 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
実施例180. 5-アリル-8-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A. 8-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 メタノール (100 mL)中の8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (HCOOH塩, 1.7 g,, 6.49 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (9.74 mmol)、引き続きテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (9.74 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム (13.0 mmol)を添加した。混合物を50oCで、終夜攪拌した。テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (3.25 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム (6.49 mmol)の別の部分を添加し、そして50oCで、終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン (100 mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得て (1.84 g, 94%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (M+1): 302.25.
工程B: 5-アリル-8-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 8-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (5.0 mmol)を0℃で、30分間、DMF (20 mL)中の60% NaH (10.0 mmol)で処理し、次いで臭化アリル(6.0 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン (80 mL)中に溶解し、水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10-80% EtOAc)で精製し、茶色油状物として所望の生成物を得た(1.62 g, 95%)。MS (M+1): 342.04. 生物学的試験のサンプルをさらに逆相HPLCで精製し、明黄色粉末としてTFA塩を得た。1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 1.86 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.76 (t, J=11.78 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.80 (d, J=17.15 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=10.24 Hz, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.86 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.86 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H).
実施例181. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: 2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミンの製造
Figure 2008534496
 酢酸エチル / メタノール (1:1 v/v, 30 mL)中の5-アリル-2-シクロペンチル-8-ニトロ-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (490 mg, 1.51 mmol)の溶液に、10% Pd/C (50 mg)を添加した。混合物を室温で (40 psi)、5時間水素化した。濾過および濃縮後、油状物として粗製生成物(403 mg, 90%)を得た。MS (M+1): 298.33.
工程B: N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(36 mg, 65%)。MS (M+1): 438.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.72 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 2.13 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.93 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.41 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.71 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
実施例182. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(32 mg, 61%)。MS (M+1): 402.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.85-1.01 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.69 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4-1.99 (m, 3 H), 2.15 (m, 4 H), 2.47 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.92-4.05 (m, 3 H), 4.16 (d, J=13.75 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=13.75 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.45 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H).
実施例183. N'-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N,N-ジメチルスルファミド
Figure 2008534496
 乾燥アセトニトリル (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、ジメチルスルファモイルスルホニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で、終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(23 mg, 45%)。MS (M+1): 405.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.92 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.00-2.38(m, 4 H), 2.84 (s, 6 H), 2.97 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.00 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H).
実施例184. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)エタンスルホンアミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、エタンスルホニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(28 mg, 56%)。MS (M+1): 390.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.21 Hz, 3 H), 1.40 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.69 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.03 (m, 4 H), 2.17 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.10 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 4.00 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.06 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H).
実施例185. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ベンズアミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(33 mg, 63%)。MS (M+1): 402.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.92 (t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.16 (m, 3 H), 2.99 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 4.01 (m, 3 H), 4.19 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.92 (m, 3 H), 8.01 (s, 1 H).
実施例186. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)プロパンアミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、プロピオン酸クロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(29 mg, 62%)。MS (M+1): 354.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.90 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.29 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 2.13 (m, 4 H), 2.43 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.97 (m, 3 H), 4.16 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H).
実施例187. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(36 mg, 75%)。MS (M+1): 366.0. 1H NMR (600 MHz、CDCl3) δ ppm 0.83-0.95 (m, 5 H),
1.10 (m, 2 H), 1.56 (m, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.99-2.16 (m, 4 H), 2.96 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.97 (m, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H). 分析. C23 H31 N3 O.1.5C2 H F3 O2についての計算値: C, 58.20; H, 6.10; N, 7.83. 実験値: C, 58.03; H, 5.89; N, 8.28.
実施例188. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol) の溶液に、シクロペンタンカルボニルクロライド(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン (10 mL)を添加し、そしてこの溶液を水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(28 mg, 55%)。MS (M+1): 394.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 0.90 (t, J=7.27 Hz, 3 H), 1.58-1.72 (m, 4 H), 1.73-1.86 (m, 4 H), 1.86-2.02 (m, 6 H), 2.02-2.18 (m, 4 H), 2.72 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.98 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.65 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.65 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H).
実施例189. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N'-エチルウレア
Figure 2008534496
 乾燥DMF (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、イソシアン酸エチル(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(28 mg, 58%)。MS (M+1): 369.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.94 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.17 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.75-1.95 (m, 8 H), 2.33 (m, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 3.56 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 2 H), 4.39 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
実施例190. N-シクロペンチル-N'-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ウレア
Figure 2008534496
 乾燥DMF (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、シクロペンチルイソシアネート(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(26 mg, 69%)。MS (M+1): 409.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.94 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.70-1.84 (m, 7 H), 1.85-2.00 (m, 5 H), 2.33 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 4.39 (d, J=14.09 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
実施例191. N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N'-フェニルウレア
Figure 2008534496
 乾燥DMF (2 mL)中の粗製2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (30 mg, 0.1 mmol)の溶液に、イソシアン酸フェニル(0.11 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、TFA塩として所望の生成物を得た(32 mg, 60%)。MS (M+1): 417.0. 1H NMR (600 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.70-1.95 (m, 6 H), 2.34 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.11 (m, 3 H), 4.40 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=14.09 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H).
実施例192. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A. tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (5 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (196 mg, 0.493 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド (123 mg, 1.10 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(90 μl, 0.70 mmol)を窒素下、滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いでH2O (15 ml)を添加し、そして固体を回収し、そして乾燥させ、粗製生成物を得た (256 mg)。MS (M+1): 538.21.
工程B. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 ml)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (256 mg, 0.476 mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸 ( 1ml)を添加した。この溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸の真空除去により、所望の生成物をそのTFA塩として得た(280 mg)。MS (M+1): 437.96.
工程C. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 ml)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩 (250 mg, 0.453 mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (150 mg, 1.50 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(215 mg, 1.01 mmol)を添加した。混合物を窒素下、終夜攪拌し、次いで1 N NaOH (2 ml)を添加し、そして混合物を1分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、そして有機層をプレパックハイドロマトリックスカートリッジ (10 g)に通し、そしてジクロロメタン (20 ml)で洗浄した。ジクロロメタンを真空濃縮し、そして残留物を分取HPLC (10-70% CH3CN, 30分)で精製し、表題化合物をそのTFA塩として得た(85 mg)。MS (M+1): 521.92. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.03-1.26 (m, 2 H), 1.48-1.95 (m, 5 H), 2.12 (d, J=10.16 Hz, 2 H), 2.83 (t, J=12.30 Hz, 1 H), 2.98-3.15 (m, 1 H), 3.31-3.76 (m, 7 H), 3.82-4.14 (m, 3 H), 4.33-4.75 (m, 3 H), 7.41 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H), 7.65 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
実施例193. メチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエート
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-｛[2-(メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル｝-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (5 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (202 mg, 0.508 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド (112 mg, 1.00 mmol)の溶液に、窒素下、90% メチル (2-クロロスルホニル)ベンゾエート (258 mg, 0.989 mmol)を滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いでH2O (15 ml)を添加し、そして固体を回収し、そして乾燥させ、粗製生成物を得て、これを精製なしに用いた。MS (M+1): 595.93.
工程B:メチル 2-(｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝スルホニル)ベンゾエートTFA塩の製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 ml)中の工程Aからの粗製tert-ブチル 5-｛[2-(メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル｝-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(2 ml)を添加した。この溶液を室温で終夜攪拌した。過剰のTFAおよびジクロロメタンを真空除去し、そして残留物を凍結乾燥させ、粗製生成物を得て、これを精製なしに用いた。MS (M+1): 495.92.
工程C:メチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエートの製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Cに記載の方法と同様の方法に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてメチル 2-(｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝スルホニル)ベンゾエートTFA塩およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 579.90. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.94 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.00-1.26 (m, 2 H), 1.38-1.96 (m, 4 H), 2.14 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 2.70-3.14 (m, 2 H), 3.31-3.77 (m, 7 H), 3.77-4.03 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, J=11.72 Hz, 3 H), 4.53 (d, 3 H), 7.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.43-7.59 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.67-7.77 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例194. 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝安息香酸
Figure 2008534496
 メタノール ( 1mL)中のメチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエートTFA塩 (21 mg, 0.036 mmol)の溶液に、1 N NaOH (0.5 mL)を添加し、そして混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をH2O (1 mL)中に再溶解し、そして酢酸 (0.1 mL)を添加した。混合物を分取HPLC(10-70%, 30分)により精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物をそのTFA塩として得た (11 mg)。MS (M+1): 566.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 0.99-1.30 (m, 2 H), 1.40-2.00 (m, 5 H), 2.04-2.21 (m, 2 H), 2.64-3.16 (m, 2 H), 3.33-3.82 (m, 8 H), 4.10 (dd, J=11.62, 4.20 Hz, 2 H), 4.41-4.72 (m, 3 H), 7.32 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.65-7.76 (m, 3 H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例195. メチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエートTFA塩
Figure 2008534496
 実施例192、工程Cに記載の方法と同様の方法に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてメチル 2-(｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝スルホニル)ベンゾエートTFA塩およびシクロペンタノンから製造した。MS (M+1): 563.88. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J=6.25 Hz, 3 H), 0.99-1.27 (m, 2 H), 1.40-1.97 (m, 8 H), 2.18-2.38 (m, 2 H), 2.70-3.13 (m, 2 H), 3.28-3.67 (m, 4 H), 3.73-4.00 (m, 3 H), 3.82-3.90 (m, 3 H), 4.20-4.79 (m, 3 H), 7.22-7.39 (m, 1 H), 7.40-7.58 (m, 2 H), 7.58-7.65 (m, , 1 H), 7.69 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 7.83-7.98 (m, 1 H).
実施例196. 2-シクロブチル-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 カリウムtert-ブトキシド (98 mg, 0.875 mmol)を室温で、無水DMF (3 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (202 mg, 0.508 mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロライド(142 mg, 0.788 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、1 N NaOH (1 mL)でクエンチし、そしてH2O (10 mL)を添加した。固体を回収し、そして乾燥させ、粗製生成物を得て、これをシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た(155 mg)。MS (M+1): 541.93.
工程B: 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩の製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Bに記載の手順と同様の手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩としてtert-ブチル 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 441.93.
工程C: 2-シクロブチル-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩の製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩およびシクロブタノンから製造した。MS (M+1): 495.98. 1HNMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.02-1.28 (m, 2H), 1.40-2.04 (m, 5H), 2.17-2.53 (m, 4H), 2.83 (t, J = 11.23 Hz, 1H), 2.98-3.17 (m, 1H), 3.23-4.00 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.13 (d, J = 13.09 Hz, 1H), 4.47-4.72 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.78, 1.56 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
実施例197. 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例192、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 526.96. 1HNMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.94 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 1.00-1.26 (m, 2H), 1.36-1.80 (m, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.94 Hz, 2H), 2.66-3.15 (m, 2H), 3.34-3.80 (m, 10H), 3.82-4.16 (m, 3H), 4.31-4.73 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
実施例198. 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例145、工程Aに記載の手順と同様のHATUカップリング手順に従う: 表題化合物を2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸および3,4-ジヒドロイソキノ-2(1H)-リンから製造した。MS (M+1):
工程B: tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (5 mL)中のtert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.8 mmol)の溶液に、0℃でNaH (60%, 4.0 mmol)を添加し、そして同じ温度で、30分間攪拌した。次いで、エタンスルホニルクロライド(2.4 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (30 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(305 mg, 73%)。MS (M+1): 524.0.
工程C: 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 前工程からの中間体 tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.1 mmol)を室温、2時間、ジオキサン中の4N HCl(2 mL)で処理し、次いで蒸発乾固させた。この粗製HCl塩をジクロロメタン (3 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.2 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(14 mg, 22%)。MS (M+1): 508.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.78-2.00 (m, 2 H), 2.08-2.22 (m, 2 H), 2.83-3.04 (m, 2 H), 3.40-3.58 (m, 10 H), 3.61-3.79 (m, 2 H), 3.91-4.05 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.43, 3.61 Hz, 2 H), 4.44-4.76 (m, 2 H), 7.05-7.27 (m, 4 H), 7.49 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.69 Hz, 1 H).
実施例199. 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例198、工程Aからの中間体tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.1 mmol)を2時間、室温でジオキサン中の4N HCl(2 mL)で処理し、次いで蒸発乾固させた。この粗製HCl塩をジクロロメタン (3 mL)中のジヒドロフラン-3(2H)-オン (0.2 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(9 mg, 15%)。MS (M+1): 494.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 2.26-2.37 (m, 1 H), 2.44-2.58 (m, 1 H), 2.84-3.03 (m, 2 H), 3.40-3.56 (m, 6 H), 3.61-3.84 (m, 4 H), 3.92 (m, 2 H), 4.08-4.18 (m, 1 H), 4.18-4.33 (m, 2 H), 4.51-4.72 (m, 2 H), 7.08-7.26 (m, 4 H), 7.49 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
実施例200. 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A. tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(プロピルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (2 mL)中のtert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.24 mmol)の溶液に、0oC で、t-BuOK (0.48 mmol)を添加し、そして10分間、同じ温度で攪拌した。次いで、プロパンスルホニルクロライド(0.6 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (30 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をさらに精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 538.0.
工程B: 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 前工程からの粗製tert-ブチル 8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(プロピルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートをジクロロメタン (5 mL)中に溶解し、そしてTFA (1 mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。蒸発乾固後、粗製TFA塩をジクロロメタン (5 mL)中の1-メチルピペリジン-4-オン (0.4 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.4 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で29 mg, 16%). MS (M+1): 535.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.60-1.73 (m, 2 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 2.45-2.59 (m, 2 H), 2.82-3.01 (m, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.08-3.21 (m, 2 H), 3.38-3.50 (m, 4 H), 3.63-3.81 (m, 7 H), 4.54-4.67 (m, 3 H), 7.05-7.26 (m, 4 H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例201. 5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b
]インドール
Figure 2008534496
工程A: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (20 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (796 mg, 2.0 mmol)の溶液に、TFA (3 mL) を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮後、残留物をジクロロメタン (30 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (6.0 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.0 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (20 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、茶色油状物として所望の生成物を得た (650 mg, 86 %)。MS (M+1): 382.0.
工程B: 5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (5 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (80 mg, 0.21 mmol)の溶液に、NaH (60%, 0.42 mmol)を0oCで添加し、そして同じ温度で、30分間攪拌した。次いで、3-(イミダゾール-1-スルホニル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウムトリフレート(0.42 mmol)を一度に添加し、そして80oCで、終夜攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製し、生成物63 mg (41%)を得た。MS (M+1): 512.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.04-1.30 (m, 2 H), 1.48-1.82 (m, 3 H), 1.83-1.97 (m, 2 H), 2.08-2.23 (m, 2 H), 2.77-2.94 (m, 1 H), 3.01-3.16 (m, 1 H), 3.39-3.57 (m, 5 H), 3.55-3.84 (m, 3 H), 3.86-4.01 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.43, 3.22 Hz, 2 H), 4.46-4.73 (m, 2 H), 7.00-7.67 (m, 4 H), 8.07-8.91 (m, 2 H).
実施例202. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (0.2 mmol)の溶液に、0oCで、NaH (60%, 0.4 mmol)を添加し、そして同じ温度で、30分間攪拌した。次いで、モルホリン-4-カルボニルクロライド(0.4 mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (20 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製し、TFA塩 39 mg (32%)を得た。MS (M+1): 495.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.04-1.29 (m, 2 H), 1.51-1.82 (m, 3 H), 1.84-1.98 (m, 2 H), 2.11-2.22 (m, 2 H), 2.76-2.95 (m, 1 H), 3.02-3.17 (m, 1 H), 3.42-3.61 (m, 7 H), 3.63-3.75 (m, 5 H), 3.75-3.86 (m, 3 H), 3.93-4.04 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.43, 3.61 Hz, 2 H), 4.43-4.55 (m, 1 H), 4.54-4.64 (m, 1 H), 4.66-4.78 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H).
実施例203. 5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 60% NaH (16 mg, 0.4 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (2 mL)中の8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (75 mg, 0.2 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、5-メチルイソオキサゾール-4-スルホニルクロライド(54 mg, 0.3 mmols)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを逆相HPLC(10-75% CH3CN)により精製し、その後のMeOHによる再結晶化により、表題化合物を得た(4.5 mg)。MS (M+1): 527.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.92 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 0.99-1.16 (m, 2 H), 1.49-1.85 (m, 7 H), 2.08-2.14 (m, 2 H), 2.69-3.08 (m, 2 H), 3.27-3.45 (m, 8 H), 3.56-3.79 (m, 2 H), 3.88-3.98 (m, 1 H), 4.01 (dd, J=11.33, 3.71 Hz, 2 H), 4.34-4.52 (m, 1 H), 4.56-4.67 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.59, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.85 (bs, 1 H).
実施例204. 2-シクロペンチル-5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (15 mL)中のtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (2.0 mmol)の溶液に、0℃で、NaH (60%, 10.0 mmol)を添加し、そして同じ温度で、30分間攪拌した。次いで、3-(イミダゾール-1-スルホニル)-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウムトリフレート(6.0 mmol, 製造のために以下を参照: Serge Beaudoin, Kenneth E. Kinsey、およびJames F. Burns, J. Org. Chem., 2003, 68(1), 115)を一度に添加し、そして80oCで、6時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (50 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製し、生成物を得た(203 mg, 19%)。MS (M+1): 528.39.
工程B: 2-シクロペンチル-5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 1M HCl (ジエチルエーテル中, 3 mL)中のtert-ブチル 5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (60 mg, 0.114 mmol)の溶液を室温で終夜攪拌し、白色沈殿物を生成した。溶媒の除去後、固体をジクロロメタン (3 mL)中に入れ、そしてシクロペンタノン (0.23 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(11 mg)。MS(M+1): 496.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.05-1.34 (m, 2 H), 1.51-1.96 (m, 9 H), 2.21-2.36 (m, 2 H), 2.74-2.93 (m, 1 H), 3.01-3.19 (m, 1 H), 3.40-3.66 (m, 3 H), 3.70-3.85 (m, 2 H), 3.88-4.01 (m, 1 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 4.53-4.65 (m, 1 H), 4.65-4.77 (m, 1 H), 6.99-7.28 (m, 1 H), 7.46-7.66 (m, 3 H), 8.07-8.44 (m, 2 H).
実施例205. N-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: 1-(｛2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムトリフレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥アセトニトリル (2 mL)中のtert-ブチル 5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]
インドール-2-カルボキシレート (60 mg, 0.114 mmol)の溶液に、0oCで、乾燥アセトニトリル (0.1 M, 1.25 mL)中のメチルトリフロメタンスルホネートの溶液を添加し、次いで同じ温度で1時間攪拌した。蒸発後、粗製物をさらに精製することなく次工程に用いた。MS (M+1): 542.00.
工程B: tert-ブチル 5-[(エチルアミノ)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 乾燥アセトニトリル (3 mL)中の粗製1-(｛2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝スルホニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムトリフレート (0.1 mmol)の溶液に、THF (0.5 mmol)中の2M エチルアミンを添加し、次いで室温で、終夜攪拌した。蒸発後、この粗製物をさらに精製することなく次工程に用いた。MS (M+1): 505.25.
工程C. N-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド
Figure 2008534496
 前工程からの粗製tert-ブチル 5-[(エチルアミノ)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートを2時間、室温で、ジオキサン中の4N HCl(2 mL)で処理し、次いで蒸発乾固させ
た。この粗製HCl塩をジクロロメタン (3 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.2 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。このジクロロメタン溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(4工程で3.0 mg, 4.4 %). MS (M+1): 489.0.
実施例206. 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: 8-ベンジル 2-tert-ブチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (2 g, 6.33 mmols)をDMF (40 mL)中に溶解し、そして0℃でDBU (0.95 mL, 6.35 mmol)を添加した。次いで、臭化ベンジル(0.75 mL, 6.30 mmols)を滴下した。反応混合物を出発物質が観察されなくなるまで攪拌し、次いで減圧濃縮した。次いで、混合物をジクロロメタン中に希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、残留物をMeOH中で再結晶化させ、白色固体を得た (1.72 g, 67 %)。MS (M+1): 407.1.
工程B. 8-ベンジル 2-tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (350 mg, 8.75 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (17 mL)中の8-ベンジル 2-tert-ブチル 1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレート (1.12 g, 2.76 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、室温でエチルスルホニルクロライド(500 μL, 5.28 mmols)を添加し、そして混合物を2時間、室温で攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗製生成物を得た。MS (M+1): 490.9.
工程C. 2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸の製造
Figure 2008534496
 最終工程からの粗製8-ベンジル 2-tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,8-ジカルボキシレートをMeOH中に溶解し、そして触媒量の10% Pd/Cを添加した。混合物を終夜水素化した。濾過後、溶媒を減圧除去した。MS: 408.8.
工程D: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 DMF (4 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸 (0.88 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.06 mmol)および4-メトキシピペリジン (1.06 mmol)の溶液に、室温で、HATU (1.06 mmol)を添加した。混合物を室温で、数時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、ジクロロメタン中に希釈し、そして連続して飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。溶媒の減圧除去により、粗製アミド中間体を得て、これを精製なしに用いた。MS (M+1): 506.0.
工程E: 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Bに記載の手順と同様の手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩として粗製tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 406.9.
工程F: 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.57 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール.TFA (100 mg, 0.19 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (70 μL, 0.76 mmol)に添加した。混合物を室温で攪拌した。次いで、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (60 mg)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (35μL)を添加し、反応を終えた。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのジ-TFA塩として得た。(36 mg, 30 %) MS (M+1): 490.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.06 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.30-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.91 (m, 4 H), 2.04 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.25-3.54 (m, 11 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.79-4.00 (m, 1 H), 3.98 (dd, J=11.72, 4.10 Hz, 2 H), 4.13-4.69 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.69, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例207. (1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メタノール
Figure 2008534496
工程A. tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-｛[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例206、工程Dの手順と同様の手順に従う: 表題化合物を2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸およびピペリジン-4-メタノールから製造した。MS (M+1): 506.0.
工程B: 1-｛[5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メチル トリフルオロアセテートの製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Bに記載の手順と同様の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてtert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-｛[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 502.2.
工程C: (1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メタノールの製造
Figure 2008534496
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (130 mg, 0.61 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中の(1-｛[5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メチルトリフルオロアセテート TFA (160 mg, 0.32 mmol)およびシクロブタノン (48 μL, 0.64 mmol)に添加した。混合物を室温で、約2〜3時間攪拌し、次いで追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(76 mg)を添加し、反応を終えた。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。逆相HPLC (5-75% CH3CN)による粗製物の精製により、白色固体として所望の生成物をそのジ-TFA塩として得た。(36 mg, 24 %)。MS (M+1): 460.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.99-1.18 (m, 2 H), 1.03 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.45-1.86 (m, 5 H), 2.32-2.40 (m, 4 H), 2.63-2.82 (m, 1 H), 2.86-3.04 (m, 1 H), 3.11-3.40 (m, 8 H), 3.50-3.73 (m, 2 H), 3.74-3.88 (m, 1 H), 3.90-4.12 (m, 1 H), 4.41-4.66 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.79, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
実施例208. 1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-オール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例206、工程Dの手順と同様の手順に従う: 表題化合物を2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸およびピペリジン-4-オールから製造した。MS (M+1): 492.0.
工程B:トリフルオロメチル 1-｛[5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例192、工程Bに記載の手順と同様の手順に従う: その対応のアルコールと共に表題化合物をそのTFA塩としてtert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 488.2および392.2.
工程C: (1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メタノール
Figure 2008534496
 実施例207、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として最終工程からの粗製生成物(トリフルオロメチル 1-｛[5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-カルボキシレート.TFAおよびその対応のアルコールの混合物)およびシクロブタノンから製造した。MS (M+1): 460.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.34-1.61 (m, 2 H), 1.69-1.83 (m, 1 H), 1.84-1.99 (m, 3 H), 2.27-2.49 (m, 4 H), 3.17-3.51 (m, 6 H), 3.44 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 3.54-3.69 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.82-3.98 (m, 2 H), 4.06-4.22 (m, 2 H), 4.60-4.73 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例209. N-[5-(メチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(メチルスルホニル)-8-ニトロ-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 60% NaH (110 mg, 2.75 mmol)を室温で、窒素下、一度にDMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-ニトロ-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (600 mg, 1.89 mmol)の懸濁液に添加した。混合物を30分間攪拌し、0℃でメチルスルホニルクロライド (170μL, 2.19 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温まで上げた。溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 396.9.
工程B: tert-ブチル 8-アミノ-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 粗製tert-ブチル 5-(メチルスルホニル)-8-ニトロ-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートをTHF (15 mL)中に溶解し、そして10% Pd/C (60 mg)を添加した。反応混合物を終夜水素化した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。MS (M+1): 366.9.
工程C: tert-ブチル 8-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (10 mL)中のtert-ブチル 8-アミノ-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.8 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (1.3 mmol)を添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロライド(0.92 mmol)を0 ℃で滴下した。反応物を出発物質が観察されなくなるまで攪拌した。混合物をジクロロメタン中に希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。
工程D: N-[5-(メチルスルホニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2008534496
 実施例192、工程Bに記載の手順と同様の手順に従う: 所望の生成物をそのTFA塩としてtert-ブチル 8-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-5-(メチルスルホニル)-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 362.0.
工程E: N-[5-(メチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミドの製造
Figure 2008534496
 実施例208、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩としてN-[5-(メチルスルホニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミドおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。MS (M+1): 446.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.51-1.92 (m, 11 H), 2.08 (d, J=10.74 Hz, 2 H), 2.73 (q, J=7.88 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.25-3.47 (m, 1 H), 3.41 (t, J=11.23 Hz, 3 H), 3.57-3.70 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=11.62, 4.20 Hz, 2 H), 4.35-4.58 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=8.98, 1 H), 7.81 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
実施例210. N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ピロリジン-1-カルボキサミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (10 mL)中のtert-ブチル 8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (3.0 mmol)の溶液に、0oCでt-BuOK (6.0 mmol)を添加し、そして同じ温度で、10分間攪拌した。次いで、エタンスルホニルクロライド(6.0 mmol)を添加し、室温で、3時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン (40 mL)中に入れ、水およびブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、黄色固体として粗製生成物を得た (1.15 g, 94%)。MS (M+1): 410.0.
工程B: tert-ブチル 8-アミノ-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 メタノール (30 mL)中のtert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (1.0 mmol)の溶液を40 psiで、10% Pd/Cの存在下、室温で、2時間水素化した。濾過後、粗製アニリンをオフホワイトの固体として得て(368 mg, 97%)、これをさらなる精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 380.0.
工程C: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)アミノ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥アセトニトリル (5 mL)中のtert-ブチル 8-アミノ-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.3 mmol)の溶液に、ピロリジン-1-カルボニルクロライド(0.45 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.45 mmol)を添加し、反応混合物を80oCで、終夜攪拌した。濃縮後、残留物をジクロロメタン (30 mL)中に入れ、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物として所望の生成物を得た (132 mg, 92%)。MS (M+1): 477.0.
工程D: N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ピロリジン-1-カルボキサミドの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (5 mL)中のtert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)アミノ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.28 mmol)の溶液に、TFA (1 mL)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮後、粗製TFA塩をジクロロメタン (5 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.56 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.56mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(84 mg, 52%)。MS (M+1): 461.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 1.96 (t, J=6.44 Hz, 4 H), 2.09-2.20 (m, 2 H), 3.36-3.54 (m, 11 H), 3.64-3.76 (m, 1 H), 3.92-4.05 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=11.62, 4.00 Hz, 2 H), 4.42-4.54 (m, 1 H), 4.55-4.67 (m, 1 H), 7.27 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.98 Hz, 1 H).
実施例211. N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-｛[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 乾燥ジクロロメタン (8 mL)中のtert-ブチル 8-アミノ-5-(エチルスルホニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.26 mmol)の溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロライド(0.32 mmol)、引き続きトリエチルアミン (0.52 mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌し、そしてジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして粗製生成物をさらに精製なしに次工程に用いた。MS (M+1): 524.0.
工程B: N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの製造
Figure 2008534496
 ジクロロメタン (3 mL)中の粗製tert-ブチル 5-(エチルスルホニル)-8-｛[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ｝-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート (0.26 mmol)の溶液に、TFA (0.5 mL)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮後、粗製TFA塩をジクロロメタン (5 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (0.52 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.52 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(3工程で38 mg, 21%). MS (M+1): 508.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.80-2.00 (m, 2 H), 2.09-2.21 (m, 2 H), 3.40 (q, J=7.29 Hz, 4 H), 3.44-3.54 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 3.87-4.05 (m, 1 H), 4.08-4.16 (m, 2 H), 4.39-4.54 (m, 1 H), 4.56-4.72 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.95, 2.00 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.00Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.95 Hz, 1 H).
実施例212. tert-ブチル (トランス-4-｛[(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)カルバメート
Figure 2008534496
 DMF (8 mL)中の2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (0.74 mmol)の溶液に、tert-ブチル [トランス-4-(アミノカルボニル)シクロヘキシル]カルバメート (0.89 mmol)、引き続きHATU (0.89 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (0.89 mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮後、残留物をジクロロメタン (50 mL)中に入れ、飽和NaHCO3溶液 (10 mL)およびブライン (10 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物 (353 mg, 91%)をさらなる精製なしに次工程に用いることができる。粗製生成物の一部を逆相HPLCにより精製し、TFA塩を得た。MS (M+1): 523.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.90 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.18-1.33 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.52-1.69 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 5 H), 1.83-2.04 (m, 8 H), 2.22-2.36 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 3 H), 3.46
-3.59 (m, 1 H), 3.79 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 4.02-4.13 (m, 2 H), 4.35 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
実施例213. トランス-N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2008534496
 EtOAc ( 5 mL) 中の粗製tert-ブチル (トランス-4-｛[(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)カルバメート (0.15 mmol)を室温で、5時間、ジオキサン中の4N HCl(1mL)で処理し、次いで蒸発乾固させた。この粗製HCl塩をジクロロメタン (3 mL)中のシクロペンタノン (0.3 mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3 mmol)で処理した。混合物を室温で、終夜攪拌し、ジクロロメタン (15 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液 (5 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(28 mg, 30%)。MS (M+1): 507.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.90 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.26-1.49 (m, 2 H), 1.61-1.85 (m, 8 H), 1.85-2.00 (m, 7 H), 2.25-2.38 (m, 2 H), 3.15-3.23 (m, 2 H), 3.45-3.59 (m, 1 H), 3.61-3.73 (m, 1 H), 3.79 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.03-4.13 (m, 2 H), 4.35 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=14.06 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.75, 1.80 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.80 Hz, 1 H).
実施例214. N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2008534496
工程A: 5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミンの製造
Figure 2008534496
 酢酸エチル / メタノール (1:1 v/v, 50 mL)中の5-アリル-8-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (1.6g, 4.69 mmol)の溶液に、10% Pd/C (200 mg)を添加した。混合物を室温(40 psi)で、終夜水素化した。濾過および濃縮後、油状物として、粗製生成物(1.28 g, 87%)を得た。MS (M+1): 314.07.
工程B: N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロヘキサンカルボキサミドの製造
Figure 2008534496
 乾燥DMF (3 mL)中の5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-アミン (0.25 mmol)の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸 (0.3 mmol)、引き続きジイソプロピルエチルアミン (0.3 mmol)およびHATU (0.3 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(10 mL)で処理し、そしてジクロロメタン (2x20 mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を逆相HPLCで精製し、所望の生成物をそのTFA塩として得た(54 mg, 40%)。MS (M+1): 426.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.86 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.17-1.40 (m, 3 H), 1.42-1.57 (m, 2 H), 1.61-1.95 (m, 9 H), 2.05-2.19 (m, 2 H), 2.25-2.42 (m, 1 H), 3.12-3.22 (m, 3 H), 3.33-3.57 (m, 3 H), 3.58-3.73 (m, 1 H), 3.89-4.01 (m, 1 H), 4.02-4.17 (m, 3 H), 4.34-4.50 (m, 1 H), 4.52-4.66 (m, 1 H), 7.07-7.14 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 7.73-7.80 (m, 1 H).
実施例215-218. 以下の実施例を実施例214、工程Bに記載される方法と同様の方法により製造した。
Figure 2008534496
Figure 2008534496
Figure 2008534496
実施例219. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
工程A: tert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートの製造
Figure 2008534496
 実施例135、工程Aと類似の手順に従う: 表題化合物をtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートおよび2-(クロロメチル)ピリジンから製造した。MS (M+1): 489.14.
工程B. 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
Figure 2008534496
 実施例135、工程Bと類似の手順に従う: 表題化合物をtert-ブチル 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートから製造した。MS (M+1): 389.06.
工程C: 8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールの製造
実施例135、工程Bと類似の手順に従う: 表題化合物をそのTFA塩として8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから製造した。
MS (MS+1): 473.0. 1H NMR (600 MHz、CDCL3) δ ppm 0.87-1.30 (m, 5 H), 1.41-1.84 (m, 3 H), 1.92-2.05 (m, 2 H), 2.06-2.19 (m, 2 H), 2.73-3.20 (m, 4 H), 3.26-3.39 (m, 1 H), 3.46 (t, J=11.25 Hz, 2 H), 3.54-3.72 (m, 2 H), 3.73-3.87 (m, 1 H), 4.13 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 4.21-4.36 (m, 1 H), 4.49-4.66 (m, 2 H), 5.47-5.63 (m, 2 H), 6.93-7.11 (m, 3 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.54-7.64 (m, 1 H), 7.99-8.10 (m, 1 H), 8.55-8.67 (m, 1 H).
実施例220. 5-(エチルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例99、工程Cと類似の手順に従う: 表題化合物を5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩および1-メチルピペリジン-4-オンから製造した。MS (MS+1): 487.0. 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 0.98 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.07-1.28 (m, 2 H), 1.18 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.54-1.86 (m, 3 H), 2.21-2.39 (m, 2 H), 2.56 (d, J=12.69 Hz, 2 H), 2.80-2.98 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.04-3.27 (m, 1 H), 3.19 (t, J=12.40 Hz, 2 H), 3.41-3.52 (m, 4 H), 3.63-3.90 (m, 6 H), 4.57-4.69 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
実施例221. 5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
Figure 2008534496
 実施例89、工程Cに記載の手順と類似の手順に従う: 表題化合物を実施例91、工程Aからのジヒドロフラン-3(2H)-オンおよび実施例1、工程Dからの5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩から製造した。MS (M+1): 408.0. 1H NMR (400 MHz、メタノール-D4) δ ppm 0.99 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 1.06-1.31 (m, 2 H), 1.48-1.89 (m, 3 H), 2.25-2.42 (m, 1 H), 2.47-2.60 (m, 1 H), 2.76-2.98 (m, 1 H), 2.99-3.17 (m, 1 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 3.64-3.89 (m, 1 H), 3.79 (q, J=8.01 Hz, 3 H), 3.91-4.03 (m, 1 H), 4.15 (dt, J=8.69, 4.10 Hz, 1 H), 4.21-4.39 (m, 3 H), 4.34-4.77 (m, 2 H), 4.34-4.77 (m, 3 H), 5.15 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 5.90-6.06 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=0.98 Hz, 1 H).

Claims (18)

  1. 式Ｉ:
    Figure 2008534496
     の化合物、その製薬上許容される塩、ジアステレオマ-、エナンチオマ-、またはその混合物。
    式中、
    R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;
    R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクリルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクリルは場合により、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、-NH2、-OH、ハロゲン化C1-6アルキル、およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく; そして
    R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C16アルキルから独立して選択される。
  2. R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
    R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクロアルキルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクロアルキルは場合により、メチル、エチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、-OH、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく; そして
    R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-メチル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-メチル; ヒドロキシ-C1-6アルキル、メトキシ-C1-6アルキルおよびエトキシ-C1-6アルキルから独立して選択される、
    請求項１記載の化合物。
  3. R1は-C(=O)-R4および-NH-C(=O)-R5から選択され ;
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル、ベンジルおよびC3-5ヘテロアリール-メチルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)-C1-6アルキル、ベンジルおよびC3-5ヘテロアリール-メチルは場合により、メトキシ、エトキシ、-NO2、-S(=O)2CH3、メチル、エチル、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R4はピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、ここで該ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは場合により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-OH、ヒドロキシルメチル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換され; そして
    R9およびR10は-H、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルから独立して選択される、
    請求項１記載の化合物。
  4. R1は
    Figure 2008534496
    Figure 2008534496
    Figure 2008534496
     から選択され;
    R2はメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、アリル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、2-メトキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、1-プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、2-(メトキシカルボニル)-フェニルスルホニル; 2-(ヒドロキシカルボニル)-フェニルスルホニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-スルホニル、1H-イミダゾール-1-イル-スルホニル、(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル、モルホリン-4-イルカルボニル、4-アミノ-フェニル、-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-S(=O)2-N(CH3)2、-S(=O)2-NHCH2CH3、-C(=O)-CH2CH2CH3、-CH2-C(=O)-OCH3、-CH2-C(=O)-OCH2CH3、-CH2-CO2H、ベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-メチルスルホニル-ベンジル、4-メチルチオ-ベンジル、4-アセチルアミノ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、4-エトキシ-ベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(5-エトキシカルボニル)-フル-2-イル-メチル、(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-メチル、(5-メチル-イソオキサゾ-ル-4-イル)-メチル、ピリジン-2-イルメチル、シクロブチルメチル、およびシクロプロピルメチルから選択され;
    R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、2-ピリミジニル、1-イミノエチル、2-ピリジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロ-ル-5-イル、2-ピリジニル-メチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-メチル-4-ピペリジニル、4-ピペリジニル、(6-メチル-ピリジン-2-イル)メチル、(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、(3-メチルピリジン-4-イル)メチル、1,3-オキサゾール-2-イルメチル、1,3-オキサゾール-5-イルメチル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、2-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル、3-チエニルメチル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、2-フルオロ-6-メトキシベンジル、2-フェニル-プロピル、2-エチル-ブチル、シクロブチルカルボニル、2,2-ジフルオロプロパノイル、シクロペンチルカルボニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、N-イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニル、およびエチルスルホニルから選択される、
    請求項１記載の化合物。
  5. R1は
    Figure 2008534496
     から選択され;
    R2は-H、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、アリル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、2-メトキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル-メチル、1-プロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、フェニル、フェニルスルホニル、2-(メトキシカルボニル)-フェニルスルホニル; 2-(ヒドロキシカルボニル)-フェニルスルホニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-スルホニル、1H-イミダゾール-1-イル-スルホニル、(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル、モルホリン-4-イルカルボニル、4-アミノ-フェニル、-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-S(=O)2-N(CH3)2、-S(=O)2-NHCH2CH3、-C(=O)-CH2CH2CH3、-CH2-C(=O)-OCH3、-CH2-C(=O)-OCH2CH3、-CH2-CO2H、ベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-メチルスルホニル-ベンジル、4-メチルチオ-ベンジル、4-アセチルアミノ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、4-エトキシ-ベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(5-エトキシカルボニル)-フル-2-イル-メチル、(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-メチル、(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メチル、ピリジン-2-イルメチル、シクロブチルメチル、およびシクロプロピルメチルから選択され;そして
    R3はエチル、イソプロピル、プロピル、2-メチル-プロピル、1-ブチル、1-ペンチル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1-イミノエチル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロ-ル-5-イル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-メチル-4-ピペリジニル、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシシクロペンチル、3-メチルブチル、シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル、および2-エチル-ブチルから選択される、
    請求項１記載の化合物。
  6. 以下の化合物:
    5-アリル-2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-3-チエニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(シクロペンチルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-シクロヘキシル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-[(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(3-メチルブチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(2-フェニルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(2-エチルブチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-ブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[(3-メチルピリジン-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(2-メトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-[(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-[(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-チエニルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ピペリジン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(シクロペンチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(シクロプロピルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-N-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキサミド;
    5-アリル-N-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキサミド;
    5-アリル-2-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(1,3-オキサゾール-5-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-エチル-5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロペンチルメチル)-5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-2-(3-メチルブチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロヘキサ-3-エン-1-イルメチル)-5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロプロピルメチル)-5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-ブチル-5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2-メトキシエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    (1R*,2R*)-2-｛8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル｝シクロペンタノ-ル;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロ-ル-5-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロブチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロペンチルカルボニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロプロピルメチル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-2-イソブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロブチル-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロブチルカルボニル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ピリミジン-2-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    1-｛5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル｝エタンイミン;
    2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロ-ル-5-イル)-5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールTFA塩;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロ-ル-5-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(メチルスルホニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(シクロプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(シクロプロピルメチル)-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(イソプロピルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    2-シクロペンチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    2-シクロブチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミド;
    2-シクロブチル-N,N-ジメチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキサミド;
    5-ブチリル-2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-ブチリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-メチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-(シクロプロピルメチル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(シクロブチルメチル)-2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド;
    2-｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド;
    2-｛2-シクロヘキシル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝-N,N-ジメチルアセトアミド;
    メチル｛2-シクロブチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート;
    メチル ｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート;
    ｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝酢酸;
    メチル ｛2-シクロヘキシル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝アセテート;
    メチル 5-(｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝メチル)-2-フロエート;
    5-(｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H- ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝メチル)-2-フロン酸;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルチオ)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール 2-オキシド;
    2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(4-ニトロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    ｛4-[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]フェニル｝アミン;
    N-｛4-[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]フェニル｝アセトアミド;
    4-｛2-シクロペンチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル｝フェニル)アミン;
    2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-ベンジル-2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-イソプロピル-5-(4-メトキシベンジル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-ペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-イソプロピル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(4-エトキシベンジル)-8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソプロ
    ピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-2-(シクロブチル)-8-[(3-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    1-｛[5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-カルボキサミド;
    1-｛[5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド
    [4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-オール;
    (1-｛[5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メタノール;
    5-メチル-8-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-メチル-8-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-メチル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルカルボニル)-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N,5-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシエチル)-N,5-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    5-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    5-メチル-N,2-ジテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    5-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    5-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    N-エチル-5-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-メチル-N-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボキサミド;
    5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-｛[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル｝-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-メチル-8-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    N-(5-アリル-2-シクロペンチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    N-メチル-N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミド;
    N-[5-アリル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ベンゼンスルホンアミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]イン
    ドール-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド;
    N'-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N,N-ジメチルスルファミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)エタンスルホンアミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ベンズアミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)プロパンアミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N'-エチルウレア;
    N-シクロペンチル-N'-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)ウレア;
    N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-N'-フェニルウレア;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    メチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエート;
    2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝安息香酸;
    メチル 2-｛[8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル]スルホニル｝ベンゾエートTFA塩;
    2-シクロブチル-5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(プロピルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    2-シクロペンチル-5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    N-エチル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-スルホンアミド;
    5-(エチルスルホニル)-8-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    (1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-イル)メタノール;
    1-｛[2-シクロブチル-5-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]カルボニル｝ピペリジン-4-オール;
    N-[5-(メチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミド;
    N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]ピロリジン-1-カルボキサミド;
    N-[5-(エチルスルホニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;
    tert-ブチル (トランス-4-｛[(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)アミノ]カルボニル｝シクロヘキシル)カルバメ-ト;
    トランス-N-(2-シクロペンチル-5-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル)-4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロペンタンカルボキサミド;
    N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
    N-[5-プロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-8-イル]シクロブタンカルボキサミド;
    8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-(エチルスルホニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    5-アリル-8-[(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
    から選択される化合物、および、その製薬上許容される塩。
  7. 医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 疼痛の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  9. 不安障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  10. 癌、多発性硬化症、パ-キンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマ-病、胃腸障害および心血管障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
  12. 疼痛の治療の必要な温血動物に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を投与する工程を含む、温血動物における疼痛の治療の方法。
  13. 式III：
    Figure 2008534496
     の化合物をR11-CHOの化合物と反応させることを含む、式II：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;
    R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクリルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクリルは場合により、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、-NH2、-OH、ハロゲン化C1-6アルキル、およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく;
    R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択され;そして
    R11はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルキルから選択され、ここでR11の定義に使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される。
  14. 式III：
    Figure 2008534496
     の化合物を
    Figure 2008534496
     の化合物と反応させることを含む、式IV：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R1は-C(=O)-R4、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH-R6、-NR7-S(=O)2-R8、-NR7-S(=O)2-NR9R10から選択され;
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;
    R4は窒素を含むC3-9ヘテロシクリルおよび-NR9R10から選択され、ここで該窒素を含むC3-9ヘテロシクリルは場合により、C1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、-NH2、-OH、ハロゲン化C1-6アルキル、およびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換されてよく;
    R5、R6、R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択され;そして
    Figure 2008534496
     はC3-6ヘテロシクロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選択され、ここで該C3-6ヘテロシクロアルキルおよびC3-6シクロアルキルは場合により、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される1またはそれ以上の基で置換される。
  15. 式VI：
    Figure 2008534496
     の化合物をR5-C(=O)-Clと反応させることを含む、式Ｖ：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;そして
    R5、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
  16. 式VIII：
    Figure 2008534496
     の化合物をR8-SO2-Clと反応させることを含む、式VII：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;そして
    R7、R8、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
  17. 式VIII：
    Figure 2008534496
     の化合物をR10R9N-SO2-Clと反応させることを含む、式IX：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;そして
    R7、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
  18. 式VI：
    Figure 2008534496
     の化合物をR6NCOと反応させることを含む、式Ｘ：
    Figure 2008534496
     の化合物を製造する方法。
    式中、
    R2は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-C(=O)-NR9R10、-S(=O)2-NR9R10、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-C6-10アリール、-S(=O)2-C3-5ヘテロアリール、-C(=O)-C1-6アルキル; C6-10アリール-C1-4アルキル;およびC3-5ヘテロアリール-C1-4アルキルは場合により、-OR、R、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    R3はC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルから選択され、ここでR3の定義で使用される該C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロアリール-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-C3-6シクロアルキルおよび-C(=NH)-C1-6アルキルは場合により、-OR、R、NO2、-CO2H、-CO2-R; -SO2-R; ハロゲン; -OH; -NH2; -NHR、-C(=O)-NH2、および-C(=O)-NHRから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
    RはC1-6アルキルであり;そして
    R6、R9およびR10は-H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、およびC3-6シクロアルキル-C1-4アルキル; N,N-ジ(C1-4アルキル)アミド-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルから独立して選択される。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011510932A (ja) * 2008-01-25 2011-04-07 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
JP2014101389A (ja) * 2008-01-25 2014-06-05 Medivation Technologies Inc 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041697A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Medivation, Inc. Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington ' s disease
BRPI0619633A2 (pt) * 2005-12-01 2011-10-04 Elan Pharm Inc 5-(arilsulfonil)-pirazolopiperidinas
WO2008036021A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Astrazeneca Ab Tetrahydro-lh-pyrido [3,4 -b] indole derivatives as cbl receptor ligands
WO2008036022A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Astrazeneca Ab Tetrahydro-lh-pyrido[3,4-b] indole derivatives as cb1 receptor ligands
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
US20090062251A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
MX2010003149A (es) 2007-09-20 2010-11-10 D2E Llc Derivados que contienen fluor de pirido[4,3-b]indoles hidrogenados con propiedades neuroprotectoras y de mejoramiento de cognicion, proceso de preparacion y uso.
US8119809B2 (en) 2007-11-16 2012-02-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AMPK-activating heterocycloalkyloxy(hetero)aryl carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
TWI498328B (zh) * 2008-01-25 2015-09-01 Medivation Technologies Inc 新穎之２，３，４，５－四氫－１ｈ－吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚化合物及其使用方法
CN112079769A (zh) 2008-04-23 2020-12-15 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
US8569287B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
CN102271508B (zh) * 2008-10-31 2015-04-29 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
US8575186B2 (en) 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
CN102153549B (zh) * 2010-12-14 2012-11-14 华东理工大学 γ咔啉化合物、制备方法和用途
AU2012207335A1 (en) 2011-01-19 2013-07-25 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
CN103476417A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 梅迪维新技术公司 治疗糖尿病的化合物和方法
CN103864779B (zh) * 2012-12-07 2016-06-22 天津科技大学 一种1-(苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用
CN103864781A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津科技大学 一种新型1，9-二取代四氢咔啉类衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用
EP3360875A1 (en) * 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
ES2751902T3 (es) 2016-10-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Derivado de 6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4,3-f]isoquinolina útil en el tratamiento del cáncer
AU2018211495B2 (en) 2017-01-30 2020-05-21 Astrazeneca Ab Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US62251A (en) * 1867-02-19 Improvement in machines foe burnishing plated ware
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
US5008272A (en) * 1988-08-15 1991-04-16 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
US6448257B1 (en) * 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2423190A1 (en) * 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
JP2005162657A (ja) * 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
WO2008036021A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Astrazeneca Ab Tetrahydro-lh-pyrido [3,4 -b] indole derivatives as cbl receptor ligands
WO2008036022A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Astrazeneca Ab Tetrahydro-lh-pyrido[3,4-b] indole derivatives as cb1 receptor ligands

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011510932A (ja) * 2008-01-25 2011-04-07 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
JP2014101389A (ja) * 2008-01-25 2014-06-05 Medivation Technologies Inc 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof

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