TWI498328B - 新穎之２，３，４，５－四氫－１ｈ－吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚化合物及其使用方法 - Google Patents

Description

新穎之2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-B]吲哚化合物及其使用方法 相關申請案之前後參照

本申請案係主張關於2008年1月25日提出申請之美國臨時專利申請案號61/062,430，2008年1月25日提出申請之美國臨時專利申請案號61/062,394及2008年1月25日提出申請之俄國專利申請案號2008102993之優先權，其每一案之揭示內容均以其全文併於本文供參考。

神經遞質，譬如組織胺、血清素、多巴胺及正腎上腺素，係在中樞神經系統(CNS)中以及CNS外部媒介極大數目之過程。異常神經遞質含量係與極多種疾病與症狀有關聯，包括但不限於阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、孤獨癖、Guillain-Barre徵候簇、溫和認知力減弱、精神分裂症、焦慮、多發性硬化、中風、外傷性腦部傷害、脊髓損傷、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、兩極病症、精神病、抑鬱及多種過敏性疾病。會調制此等神經遞質之化合物可為有用之治療劑。

組織胺受體係屬於G蛋白質偶合之七種跨膜蛋白質之超族群。G蛋白質偶合之受體係構成真核細胞中之主要訊息轉導系統之一。在咸認會幫助催動劑-拮抗劑結合位置之區域中，關於此等受體之編碼順序，係為強烈地保守，橫越哺乳動物物種。組織胺受體係在大部份末梢組織中及在中樞神經系統內被發現。已發現能夠調制組織胺受體之化合物可用於療法中，例如，作為抗組織胺類。

代美邦(Dimebon)為已知之抗組織胺藥物，其亦已被特徵鑒定為可用以治療尤其是神經變性疾病之神經保護劑。代美邦已被証實會在阿耳滋海默氏病與亨丁頓氏病之臨床前模式中抑制腦細胞(神經元)之死亡，使得其成為關於此等及其他神經變性疾病之新穎潛在治療藥物。此外，代美邦已被証實會在細胞壓力之環境中以極高功效改善細胞之粒線體功能。例如，以劑量依賴性方式，使用細胞毒素離子黴素治療後，代美邦治療會改善粒線體功能，且增加存活細胞之數目。代美邦亦已被証實會促進神經突向外生長與神經生成，其係為新的及/或經增強神經元細胞接頭形成中重要之過程，及代美邦使用於其他疾病或症狀中之可能性之証據。參閱，例如美國專利案號6,187,785與7,071,206，及PCT申請案號PCT/US2004/041081,PCT/US2007/020483,PCT/US2006/039077,PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516,PCT/US2007/022645,PCT/US2007/002117,PCT/US2008/006667,PCT/US2007/024626,PCT/US2008/009357,PCT/US2007/024623及PCT/US2008/008121。本文中所揭示及在整個譬如公報、專利、專利申請案及已公告之專利申請案中之所有參考資料，均以其全文併於本文供參考。

雖然代美邦握有極大希望作為藥物，以治療神經變性疾病及/或其中神經突向外生長及/或神經生成可與療法有關聯之疾病，但仍然需要關於治療此種疾病或症狀之新穎與替代療法。此外，仍然需要新穎與替代抗組織胺藥物，較佳為其中副作用譬如嗜眠係被降低或消除者。已發現會顯示比代美邦增強及/或較想要性質(例如優越安全性與功效)之化合物可特別用於治療至少是咸認代美邦對其為有利之適應徵。再者，已發現當例如藉由活體外及/或活體內檢測法測定時，會顯示與代美邦不同治療形態之化合物可用於其他疾病與症狀中。

通式(I)化合物係被描述為新穎組織胺受體調制劑。其他化合物亦被詳述於本文中。提供包含該化合物之組合物，包含該化合物之套件以及使用與製造該化合物之方法亦然。亦提供其他化合物。已發現本發明化合物亦可用於治療神經變性疾病。已發現本發明化合物亦可用於治療其中胺能G蛋白質-偶合受體之調制及/或神經突向外生長可與療法有關聯之疾病及/或症狀。已發現本文中所揭示之化合物可使用於本文所揭示之方法中，包括在有需要之個體譬如人類中用於治療、預防、延遲認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症之展開，及/或延遲其發展。

本發明係包含式(I)化合物：

其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基或硝基，或R^3a 與R^3b 係一起採用，以形成羰基部份基團；各X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係獨立為N或CR⁴ ；m與q係獨立為0或1；X¹ 為N或CH；各R⁴ 係獨立為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(e-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基；且Q為醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；其條件是：(1)當X為N時，化合物不為表1中之化合物，與(2)當X¹ 為CH時，化合物不為任何9H-咔唑-9-乙醯胺,5,6,7,8-四氫-3-[[[5-[[(1-甲基乙基)磺醯基]胺基]戊基]胺基]羰基]-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-2-噻唑基-；3,5-吡啶二甲酸,4-(2-氯苯基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙氧基]甲基]-1,4-二氫-6-甲基,3-甲基-5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-N-(2-甲氧苯基)-；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N,N-雙(3-甲基丁基)-；3,5-吡啶二甲酸,4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基甲酯；9H-咔唑-9-丁醯胺,N-[4-[(4-胺基苯基)磺醯基]苯基]-1,2,3,4-四氫-；胺甲基酸,[(1,2,3,4-四氫-3-甲基-9H-咔唑-9-基)乙醯基]-,乙酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-甲基丙基)-N-丙基-；9H-咔唑-9-丁醯胺,N-(9,10-二氫-9,10-二酮基-1-蒽基)-1,2,3,4-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N,N-二丙基-；3,5-吡啶二甲酸,1,4-二氫-2,6-二甲基4-[2-(三氟甲基)苯基]-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基1-甲基乙酯；1H-咔唑-8-羧酸,2,3,4,9-四氫-9-[2-[(2-羥乙基)胺基]-2-酮基乙基]-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-丙基-；3,5-吡啶二甲酸,1,4-二氫-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基1-甲基乙酯；1H-咔唑-8-羧酸,9-[2-(二乙胺基)-2-酮基乙基]-2,3,4,9-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N,N-二丁基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,5,6,7,8-四氫-4-甲氧基-N,N-二丙基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(3,3-二甲基丁基)-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(2,2-二甲基丙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-丙醯胺,3-[[(4-氯苯基)磺醯基]胺基]-6-氟基-1,2,3,4-四氫-N,N-二甲基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(3,3-二甲基丁基)-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(3,3-二甲基丁基)-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-；苯甲醯胺,N-[1-甲基-3-(1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)丙基]-3,5-二硝基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-5-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-丁基-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-1-羥基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-5-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(環丙基甲基)-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-丙基-；乙醯胺,N-[3-(1,2,3,4-四氫-1-酮基-9H-咔唑-9-基)丙基]-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-環己基-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-；胺甲基酸,[(1S)-2-(6-氯基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-,1,1-二甲基乙酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N,N-雙(2-甲基丙基)-5-酮基-；3,5-吡啶二甲酸,4-(2-氯苯基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙氧基]甲基]-1,4-二氫-6-甲基-,3-乙基-5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N,N-二丙基-；苯甲醯胺,3,5-二硝基-N-[3-(1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)丙基]-；胺甲基酸,[(1S)-2-(7-氯基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-,1,1-二甲基乙酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(3,3-二甲基丁基)-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-丙基-；3,5-吡啶二甲酸,2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙氧基]甲基]-1,4-二氫-6-甲基-4-[2-(苯基甲氧基)苯基]-,3-乙基5-甲酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(4-乙氧苯基)-1,2,3,4-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺,1,2,3,4-四氫-6-甲基-1-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-(3,3-二甲基丁基)-N-乙基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-；9H-咔唑-9-丙醯胺,3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-N-(2-羥乙基)-,(R)-；甘胺酸,N-[(1,2,3,4-四氫-3-甲基-9H-咔唑-9-基)乙醯基]-,乙酯；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-(3-甲基丁基)-；3,5-吡啶二甲酸,4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基甲酯；9H-咔唑-9-丁醯胺，N-(2-苯甲醯基-4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-乙基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-甲基丙基)-；3,5-吡啶二甲酸，1,4-二氫-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基甲酯；9H-咔唑-9-丁醯胺，N-(9,10-二氫-9,10-二酮基-2-蒽基)-1,2,3,4-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-環己基-N-乙基-1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-；3,5-吡啶二甲酸，4-(3-氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基1-甲基乙酯；1H-咔唑-8-羧酸，9-(2-胺基-2-酮基乙基)-2,3,4,9-四氫-；9H-咔唑-9-丙醯胺，1,2,3,4-四氫-6-甲基-1-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-2,2-二甲基-N,N-雙(2-甲基丙基)-；9H-咔唑-9-丙醯胺，3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-；1H-咔唑-8-羧酸，9-[2-(二甲胺基)-2-酮基乙基]-2,3,4,9-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-乙基-5,6,7,8-四氫-4-甲氧基-N-(3-甲基丁基)-；9H-咔唑-9-丙醯胺,3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-N-(甲磺醯基)-,(R)-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N,N-二丁基-5,6,7,8-四氫-4-甲氧基-；9H-咔唑-9-丙醯胺，3-[[(4-氯苯基)磺醯基]胺基]-6-氟基-1,2,3,4-四氫-；9H-咔唑-9-乙醯胺,N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-N-2-噻唑基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-2-噻唑基-；9H-咔唑-9-丙醯胺，1,2,3,4-四氫-1-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N,N-雙(3-甲基丁基)-5-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-丁基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-5-酮基-N-丙基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-環己基-N-乙基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，1,2,3,4-四氫-1-酮基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-N,N-二丙基-；9H-咔唑-9-乙醯胺，5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N,N-雙(2-甲基丙基)-；乙醯胺，N-[2-(1,2,3,4-四氫-1-酮基-9H-咔唑-9-基)乙基]-；9H-咔唑-9-乙醯胺，N-(環丙基甲基)-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-N-丙基-；3,5-吡啶二甲酸，4-(2,1,3-苯并二唑-4-基)-2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙氧基]甲基]-1,4-二氫-6-甲基-,3-乙基5-(1-甲基乙基)酯；9H-咔唑-9-乙醯胺，5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-N,N-雙(3-甲基丁基)-；胺甲基酸，[(1S)-2-(7-溴基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)-1-甲基乙基]-,1,1-二甲基乙酯；9H-咔唑-9-乙醯胺，N,N-二丁基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-5-酮基-；3,5-吡啶二甲酸，2-[[2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙氧基]甲基]-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-,3-乙基5-甲酯；9H-咔唑-9-乙醯胺，N,N-二丁基-5,6,7,8-四氫-2-甲氧基-；咔唑-9-乙醯苯胺，1,2,3,4-四氫-6-甲基-1-酮基-；及3,5-吡啶二甲酸，4-(3-氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-,2-[[3-[3-[[(4-氟苯基)磺醯基]胺基]-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基]-1-酮基丙基]胺基]乙基甲酯。

在上文附帶條件(1)中之清單亦於本文中稱為"附帶條件1"。在上文附帶條件(2)中之清單亦於本文中稱為"附帶條件2"。

於一種變型中，化合物係具有式(I)，其中此化合物進一步為類型1化合物。於另一種變型中，化合物係具有式(I)，其中此化合物進一步為類型2化合物。於又另一種變型中，化合物係具有式(I)，其中此化合物進一步為類型3化合物。於進一步變型中，化合物係具有式(I)，其中此化合物進一步為類型4化合物。

其他化合物亦詳述於本文中，包括但不限於式(E)化合物：

其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 與R^3b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；各X⁷ ，X⁸ ，X⁹ 及X¹⁰ 係獨立為N或CR⁴ ；m與q係獨立為0或1；n為0或1；各R⁴ 係獨立為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基、胺基羰基烷氧基、經取代或未經取代之內醯胺或經取代或未經取代之環烷基；其條件是：(ia)當各m、n及q為0時，Q為經取代或未經取代之環烷基或內醯胺部份基團，與(ib)當Q為經取代或未經取代之環烷基或內醯胺部份基團時，m、n及q為0，(ii)只有當各m、n及q為1時，Q為環狀醯基胺基，(iii)當Q為羰基烷氧基時，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 不為環烷基與經取代之烷基；(iv)化合物不為表1中之化合物，及(v)化合物不為5-環己基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與5-環戊基-2,3,4,5-四氫-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮。

或其鹽。

式(Vc)化合物亦於此處詳述：

其中：R¹ 為甲基；m與q係獨立為0或1；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之烷基，或和其所連接之碳與孿R⁸ (^a-f )一起採用，以形成環烷基部份基團；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基，或其鹽。

式(Vf)化合物亦於此處詳述：

其中：R¹ 為甲基；R⁴ 為氯基或甲基；m與q係獨立為0或1；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；其條件是，當R⁴ 為甲基時，Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基，或其鹽。

本發明亦包括本文中所指稱化合物之所有鹽，譬如藥學上可接受之鹽。本發明亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何對掌異構或非對映異構形式，及任何互變異構物或其他形式。除非立體化學係明確地以化學結構或名稱表示，否則該結構或名稱係意欲包含所描繪化合物之所有可能立體異構物。此外，在特定立體化學形式係被描繪之情況下，應明瞭的是，其他立體化學形式亦被本發明所包含。化合物之所有形式亦被本發明所包含，譬如化合物之結晶性或非結晶性形式。包含本發明化合物之組合物亦為所意欲，譬如實質上純化合物之組合物，包括其特定立體化學形式。組合物，其包含呈任何比例之本發明化合物之混合物，亦被本發明所包含，包括呈任何比例之本發明化合物之兩種或多種立體化學形式之混合物，以致化合物之外消旋、非外消旋、對掌富含及呈比例混合物係被包含在內。

於一方面，本發明化合物係用以在有需要之個體譬如人類中治療、預防、延遲下列之任一種或多種之展開，及/或延遲其發展：認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及神經元病症。在一種變型中，本發明化合物係用以治療、預防、延遲胺能G蛋白質-偶合受體之調制對其係被認為是有利或係為有利之疾病或症狀之展開，及/或延遲其發展。在一種變型中，本發明化合物係用以治療、預防、延遲神經突向外生長及/或神經生成及/或神經營養作用對其係被認為是有利或係為有利之任一種或多種疾病或症狀之展開，及/或延遲其發展。在另一種變型中，本發明化合物係用以治療、預防、延遲胺能G蛋白質-偶合受體之調制與神經突向外生長及/或神經生成及/或神經營養作用對其係被認為是有利或係為有利之疾病或症狀之展開，及/或延遲其發展。在一種變型中，疾病或症狀為認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症。

於另一方面，本發明化合物係用以在個體中改善認知功能及/或降低精神病作用，包括對有需要之個體投予一數量有效改善認知功能及/或降低精神病作用之本文中所述化合物或其藥學上可接受之鹽。

於進一步方面，本發明化合物係用以在個體中刺激神經突向外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用，包括對有需要之個體投予一數量有效刺激神經突向外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之本文中所述化合物或其藥學上可接受之鹽。突觸損失係與多種神經變性疾病及症狀有關聯，包括阿耳滋海默氏病、亨丁頓氏病、中風、頭部損傷及脊髓損傷。會刺激神經突向外生長之本發明化合物於此等環境中可具有利益。

於另一方面，本文中所述之化合物係用以調制胺能G蛋白質-偶合之受體，包括對有需要之個體投予一數量有效調制胺能G蛋白質-偶合受體之本文中所述化合物或其藥學上可接受之鹽。在一種變型中，本發明之化合物會調制至少一種下列受體：腎上腺素能受體(例如a1D、a2A及/或a2B)、血清素受體(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如D2L)及組織胺受體(例如H1、H2及/或H3)。在另一種變型中，至少兩種下列受體係經調制：腎上腺素能受體(例如a1D、a2A及/或a2B)、血清素受體(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如D2L)及組織胺受體(例如H1、H2及/或H3)。在另一種變型中，至少三種下列受體係經調制：腎上腺素能受體(例如a1D、a2A及/或a2B)、血清素受體(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如D2L)及組織胺受體(例如H1、H2及/或H3)。在另一種變型中，各下列受體係經調制：腎上腺素能受體(例如a1D、a2A及/或a2B)、血清素受體(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6及/或5-HT7)、多巴胺受體(例如D2L)及組織胺受體(例如H1、H2及/或H3)。在另一種變型中，至少一種下列受體係經調制：a1D、a2A、a2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2及H3。在另一種變型中，至少兩種或三種或四種或五種或六種或七種或八種或九種或十種或十一種下列受體係經調制：a1D、a2A、a2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2及H3。在特定變型中，至少多巴胺受體D2L係經調制。在另一種特定變型中，至少多巴胺受體D2L與血清素受體5-HT2A係經調制。在進一步特定變型中，至少腎上腺素能受體a1D、a2A、a2B及血清素受體5-HT6係經調制。在另一種特定變型中，至少腎上腺素能受體a1D、a2A、a2B、血清素受體5-HT6及一或多種血清素受體5-HT7、5-HT2A、5-HT2C，以及組織胺受體H1與H2係經調制。在進一步特定變型中，組織胺受體H1係經調制。在另一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體調制活性，及進一步刺激神經突向外生長及/或神經生成，及/或增強神經營養作用。

本發明亦針對醫藥組合物，其包含本發明之化合物及藥學上可接受之載劑或賦形劑。包含本發明化合物與使用說明書之套件亦被本發明所包含。

發明詳述

定義

針對本文使用，除非另有清楚地指出，否則使用"一個"、"一種"等術語係指一或多種。

於本文中使用之"約"一詞，係指容易地為此技術範圍內之熟練人員所知之個別值之變型之一般範圍。對"約"之指稱，本文中之數值或參數係包括(及描述)針對該數值或參數本身之具體實施例。

於本文中使用之"胺能G蛋白質-偶合之受體"一詞，係指涉及細胞連絡之跨膜蛋白質之族群。胺能G蛋白質偶合之受體係藉由生物源胺類所活化，且表示G蛋白質偶合受體之超族群之亞組，其在結構上之特徵為七種跨膜螺旋結構。胺能G蛋白質-偶合之受體包括但不限於腎上腺素能受體、血清素受體、多巴胺受體、組織胺受體及二氫咪唑受體。

於本文中使用之"腎上腺素能受體調制劑"一詞係意欲且涵蓋一種化合物，其會結合至腎上腺素能受體，或抑制配位體結合至該受體，或降低或消除或增加或增強或模擬腎上腺素能受體之活性。因此，"腎上腺素能受體調制劑"係涵蓋腎上腺素能受體拮抗劑與腎上腺素能受體催動劑兩者。於一些方面，腎上腺素能受體調制劑會結合至α1-腎上腺素能受體(例如α1A、α1B及/或α1D)及/或α2-腎上腺素能受體(例如α2A、α2B及/或α2C)，或抑制配位體結合至該受體，及/或以可逆或不可逆方式降低或消除或增加或增強或模擬α1-腎上腺素能受體(例如α1A、α1B及/或α1D)及/或α2-腎上腺素能受體(例如α2A、α2B及/或α2C)之活性。於一些方面，當在本文所述之檢測中測定時，腎上腺素能受體調制劑會抑制配位體之結合達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個。於一些方面，腎上腺素能受體調制劑會降低腎上腺素能受體之活性達至少或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個，當與以腎上腺素能受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受腎上腺素能受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。於一些方面，腎上腺素能受體調制劑會增強腎上腺素能受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100或200%或300%或400%或500%或更多之任一個，當與以腎上腺素能受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受腎上腺素能受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。於一些方面，腎上腺素能受體調制劑係能夠結合至腎上腺素能受體之活性位置(例如對於配位體之結合位置)。在一些具體實施例中，腎上腺素能受體調制劑係能夠結合至腎上腺素能受體之異位。

於本文中使用之"多巴胺受體調制劑"一詞係意欲且涵蓋一種化合物，其會結合至多巴胺受體，或抑制配位體結合至該受體，或降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺受體之活性。因此，"多巴胺受體調制劑"係涵蓋多巴胺受體拮抗劑與多巴胺受體催動劑兩者。於一些方面，多巴胺受體調制劑會結合至多巴胺-1(D1)及/或多巴胺-2(D2)受體，或抑制配位體結合至該受體，或以可逆或不可逆方式降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺-1(D1)及/或多巴胺-2(D2)受體之活性。多巴胺D2受體係被區分成兩個種類D2L與D2S，其係藉由差別疊接而製自單一基因。D2L受體具有比D2S較長之胞內功能部位。在一些具體實施例中，當於本文所述之檢測中測定時，多巴胺受體調制劑會抑制配位體之結合達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個。在一些具體實施例中，多巴胺受體調制劑會降低多巴胺受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個，當與以多巴胺受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受多巴胺受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，多巴胺受體調制劑會增強多巴胺受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100或200%或300%或400%或500%或更多之任一個，當與以治療多巴胺受體調制劑前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受多巴胺受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，多巴胺受體調制劑係能夠結合至多巴胺受體之活性位置(例如對於配位體之結合位置)。在一些具體實施例中，多巴胺受體調制劑係能夠結合至多巴胺受體之異位。

於本文中使用之"血清素受體調制劑"一詞係意欲且涵蓋一種化合物，其會結合至血清素受體，或抑制配位體結合至該受體，或降低或消除或增加或增強或模擬血清素受體之活性。因此，"血清素受體調制劑"係涵蓋血清素受體拮抗劑與血清素受體催動劑兩者。在一些具體實施例中，血清素受體調制劑會結合至5-HT1A及/或5-HT1B及/或5-HT2A及/或5-HT2B及/或5-HT2C及/或5-HT3及/或5-HT4及/或5-HT6及/或5-HT7受體，或抑制配位體結合至該受體，或以可逆或不可逆方式降低或消除或增加或增強或模擬5-HT1A及/或5-HT1B及/或5-HT2A及/或5-HT2B及/或5-HT2C及/或5-HT3及/或5-HT4及/或5-HT6及/或5-HT7受體之活性。在一些具體實施例中，當於本文所述之檢測中測定時，血清素受體調制劑會抑制配位體之結合達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個。在一些具體實施例中，血清素受體調制劑會降低血清素受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個，當與以血清素受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受血清素受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，血清素受體調制劑會增強血清素受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100或200%或300%或400%或500%或更多之任一個，當與以血清素受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受血清素受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，血清素受體調制劑係能夠結合至血清素受體之活性位置(例如對於配位體之結合位置)。在一些具體實施例中，血清素受體調制劑係能夠結合至血清素受體之異位。

於本文中使用之"組織胺受體調制劑"一詞係意欲且涵蓋一種化合物，其會結合至組織胺受體，或抑制配位體結合至該受體，或降低或消除或增加或增強或模擬組織胺受體之活性。因此，"組織胺受體調制劑"係涵蓋組織胺受體拮抗劑與組織胺受體催動劑兩者。在一些具體實施例中，組織胺受體調制劑會結合至組織胺H1及/或H2及/或H3受體，或抑制配位體結合至該受體，或以可逆或不可逆方式降低或消除或增加或增強或模擬組織胺H1及/或H2及/或H3受體之活性。在一些具體實施例中，當於本文所述之檢測中測定時，組織胺受體調制劑會抑制配位體之結合達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個。在一些具體實施例中，組織胺受體調制劑會降低組織胺受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100%之任一個，當與以組織胺受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受組織胺受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，組織胺受體調制劑會增強組織胺受體之活性達至少約或約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或100或200%或300%或400%或500%或更多之任一個，當與以組織胺受體調制劑治療前之相同病患中之相應活性比較時，或與未接受組織胺受體調制劑之其他病患中之相應活性比較時。在一些具體實施例中，組織胺受體調制劑係能夠結合至組織胺受體之活性位置(例如對於配位體之結合位置)。在一些具體實施例中，組織胺受體調制劑係能夠結合至組織胺受體之異位。

除非另有清楚地指出，否則於本文中使用之"個體"係意欲為哺乳動物，包括但不限於人類、牛、靈長類動物、馬、犬科動物、貓科動物、豬及羊之動物。因此，發現本發明可用於人類醫藥與獸醫環境兩者中，包括用於農業動物與家庭寵物中。個體可為已被診斷患有或懷疑患有認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症之人類。個體可為顯示一或多種與認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症有關聯之病徵之人類。個體可為具有與認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症有關聯之突變或異常基因之人類。個體可為基因上或其他方面傾向於發展認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症之人類。

當於本文中使用時，"治療"或"處理"係為獲得有利或所要結果(包括臨床結果)之途徑。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於與疾病或症狀有關聯之病徵之減輕，及/或病徵程度之縮小，及/或預防病徵之惡化。在一種變型中，有利或所要之臨床結果包括但不限於與認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症有關聯之病徵之減輕，及/或病徵程度之縮小，及/或預防病徵之惡化。較佳情況是，以本發明化合物或其藥學上可接受之鹽治療疾病或症狀係伴隨著無或較少副作用，相較於伴隨著該疾病或症狀之目前可採用療法，及/或改善個體之生命品質。

當於本文中使用時，"延遲"疾病或症狀之發展，係意謂延緩、阻礙、減緩、阻滯、安定及/或拖延疾病或症狀之發展。此延遲可為改變時間長度，依疾病之病史及/或被治療之個體而定。正如熟諳此藝者所明白，足夠或顯著延遲事實上可涵蓋預防，因該個體不會發展疾病或症狀。例如，會"延遲"阿耳滋海默氏病發展之方法係為會在特定時間架構中降低疾病發展之可能性，及/或在特定時間架構中降低疾病程度之方法，當與未使用該方法比較時。此種比較典型上係以臨床研究為基礎，使用統計學上顯著數目之病患。例如，阿耳滋海默氏病發展可使用標準臨床技術檢出，譬如例行神經病檢查、病患面談、神經成像、偵測血清或腦脊髓液中之特定蛋白質(例如澱粉狀蛋白肽與τ)含量之改變、電腦化局部X射線檢法(CT)或磁共振成像(MRI)。對於其他疾病與症狀，類似技術係為此項技藝中已知。發展亦可指最初不可測得之疾病進展，且包括發生、復發及展開。

當於本文中使用時，"處於危險"個體係為處於發展認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症及/或神經元病症危險下之個體，其可以本發明之化合物治療。"處於危險"之個體可以或可以不具有可測得疾病或症狀，且在本文中所述治療方法之前可以或可以不已顯示可測得疾病。"處於危險"表示個體具有一或多種所謂危險因子，其係為與疾病或症狀之發展有關聯之可度量參數，且為此項技藝中已知。具一或多種此等危險因子之個體係具有比未具此等危險因子之個體發展疾病或症狀之較高可能性。此等危險因子包括但不限於年齡、性別、人種、飲食、以前疾病之病史、先質疾病之存在、基因(意即遺傳)考量及環境曝露。例如，處於阿耳滋海默氏病危險下之個體包括例如具有已經歷此疾病之親戚者，及其危險係藉由基因或生物化學標記物之分析而測得者。關於阿耳滋海默氏病之危險之基因標記物包括APP基因上之突變，特別是在個別被稱為Hardy與Swedish突變之位置717及位置670與671上之突變(Hardy，Trends Neurosci., 20：154-9,1997)。其他危險標記物為在初老素基因上之突變(例如PS1或PS2)、ApoE對偶基因、阿耳滋海默氏病之家族病史、高膽固醇血症及/或動脈粥瘤硬化。其他此種因子係為此項技藝中對其他疾病與症狀所已知。於本文中使用之"前認知"一詞包括但不限於一或多種精神過程之改善，該過程譬如記憶、注意、認知及/或思考，其可藉此項技藝中已知之方法評估。

於本文中使用之"神經營養"作用一詞，係包括但不限於會增強神經元功能(譬如生長、存活及/或神經遞質合成)之作用。

於本文中使用之"認知病症"一詞係指且意欲為咸認會涉及神經元之結構及/或功能之漸進損失(包括神經元之死亡)或與其有關聯，或確實涉及或與其有關聯之疾病與症狀，且其中病症之中心特徵可為認知力(例如記憶、注意、認知及/或思考)之減弱。此等病症包括病原所引致之認知機能障礙，例如HIV有關聯之認知機能障礙與Lyme疾病有關聯之認知機能障礙。認知病症之實例包括阿耳滋海默氏病、亨丁頓氏病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、孤獨癖、溫和認知力減弱(MCI)、中風、外傷性腦部傷害(TBI)及與年齡有關聯之記憶力減弱(AAMI)。

於本文中使用之"精神病症"一詞係指且意欲為咸認會造成或確實會造成異常思考與認知之精神疾病或症狀。精神病症之特徵為失去現實，其可伴隨著妄想、幻覺(於外部刺激不存在下，呈有知覺與清醒狀態之認知，其具有真實認知之品質，因其為逼真、實質，且位於外部客觀空間中)、人格改變及/或混亂思考。其他常見病徵包括不尋常或怪異行為，以及社會交互作用困難與進行每日生活活動上之減弱。舉例之精神病症為精神分裂症、兩極病症、精神病、焦慮及抑鬱。

於本文中使用之"神經遞質所媒介病症"一詞係指且意欲為咸認會涉及神經遞質(譬如組織胺、血清素、多巴胺、正腎上腺素)之異常含量，或減弱之胺能G蛋白質-偶合受體功能，或與其有關聯，或確實會涉及或與其有關聯之疾病或症狀。舉例之神經遞質所媒介病症包括脊髓損傷、糖尿病患者之神經病、過敏性疾病及涉及年老保護活性之疾病，譬如與年齡有關聯之毛髮掉落(禿髮)、與年齡有關聯之體重減輕及與年齡有關聯之視覺障礙(白內障)。異常神經遞質含量係與極多種疾病與症狀有關聯，包括但並不限於阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、孤獨癖、Guillain-Barre徵候簇、溫和認知力減弱、精神分裂症、焦慮、多發性硬化、中風、外傷性腦部傷害、脊髓損傷、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、兩極病症、精神病、抑鬱及多種過敏性疾病。

於本文中使用之"神經元病症"一詞係指且意欲為咸認會涉及神經元細胞死亡及/或減弱神經元功能或降低神經元功能或與其有關聯，或確實會涉及或與其有關聯之疾病或症狀。舉例之神經元適應徵包括神經變性疾病與病症，譬如阿耳滋海默氏病、亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、巴金生氏病、犬科動物認知機能障礙徵候簇(CCDS)、Lewy氏體疾病、Menkes疾病、Wilson疾病、Creutzfeldt-Jakob疾病、Fahr疾病，涉及大腦循環之急性或慢性病症，譬如絕血性或出血性中風或其他大腦出血損傷，與年齡有關聯之記憶力減弱(AAMI)、溫和認知力減弱(MCI)、損傷相關之溫和認知力減弱(MCI)、震盪後徵候簇、創傷後壓力病症、輔助化學療法、外傷性腦部傷害(TBI)、神經元死亡所媒介之眼睛病症、斑點變性、與老化有關聯之斑點變性，孤獨癖，包括孤獨範圍病症，Asperger徵候簇與Rett徵候簇、撕除損傷、脊髓損傷、重症肌無力、Guillain-Barre徵候簇、多發性硬化、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、與脊髓損傷有關聯之神經病、精神分裂症、兩極病症、精神病、焦慮或抑鬱。

於本文中使用之"神經元"一詞係表示衍生自動物神經系統任何部份之外胚層胚胎來源之細胞。神經元會表現經良好特徵鑒定之神經元專一標記物，包括神經纖絲蛋白質、NeuN(神經元核標記物)、MAP2及種類III微管蛋白。被包含作為神經元者為例如海馬、皮質、中腦多巴胺能、脊髓運動神經、感官、交感神經、中隔膽鹼能及小腦神經元。

於本文中使用之"神經突向外生長"或"神經突活化作用"術語係指現有神經元突(例如軸索與樹枝狀突起)之延長及新神經元突(例如軸索與樹枝狀突起)之生長或萌發。神經突向外生長或神經突活化作用可改變神經連接，而造成新突觸之建立或現有突觸之改造。

於本文中使用之"神經生成"一詞係指自未分化之神經元原始粒子細胞(亦稱為多可能性神經元幹細胞)產生新神經細胞。神經生成會主動地產生新神經元、星形細胞、神經膠質、Schwann細胞、寡樹突膠質細胞及/或其他神經家系。許多神經生成係早期發生於人類發育中，惟其後來係於生命中持續進行，特別是在成人腦部之某些定位區域中。

於本文中使用之"神經連接"一詞係指在生物體中神經元間之連接("突觸")數目、類型及品質。突觸係在神經元之間，神經元與肌肉之間("神經肌肉接合處")，及神經元與其他生物結構(包括內部器官、內分泌腺等)之間形成。突觸為特殊化之結構，神經元係藉其傳遞化學或電訊息至彼此，及至非神經元細胞、肌肉、組織及器官。會影響神經連接之化合物可藉由建立新突觸(例如藉由神經突向外生長或神經突活化作用)，或藉由改變或改造現有突觸而如此進行。胞突接合改造係指在特定突觸上所傳遞訊息之品質、強度或類型之改變。

於本文中使用之"神經病"一詞係指其特徵為神經系統之運動神經、感官及自主神經元之經改變功能及/或結構之病症，其係因神經系統之原發性損傷或其他機能障礙所引發或造成。末梢神經病之型式包括多神經病、單神經病、多發性單神經炎及自主神經病。最常見形式為(對稱)末梢多神經病，其主要會影響腳部與腿部。神經根病係涉及脊髓神經根部，但若亦涉及末梢神經，則使用神經根神經病一詞。神經病之形式可藉由主要纖維涉入之原因或大小而進一步分類，例如大纖維或小纖維末梢神經病。中樞神經病原性疼痛可發生於脊髓損傷、多發性硬化及一些中風以及纖維肌痛中。神經病可與虛弱、自主改變及感官改變之不同組合有關聯。肌肉膨鬆度之喪失或形成束，肌肉之一種特定微細抽筋，亦可見及。感官病徵係涵蓋知覺之喪失與"正"現象，包括疼痛。神經病係與多種病症有關聯，包括糖尿病(例如糖尿病患者之神經病)、纖維肌痛、多發性硬化及帶狀疱疹 感染，以及脊髓損傷及其他類型之神經傷害。

於本文中使用之"阿耳滋海默氏病"一詞係指一種變性腦部病症，其臨床特徵為進行性記憶不足、精神混亂、行為問題、無法照顧自己、逐漸身體退化及最後死亡。於組織學上，此疾病之特徵為神經斑點，主要被發現於締合皮質、邊緣系統及基底神經節中。此等斑點之主要成份為澱粉狀蛋白β肽(Aβ)，其係為β澱粉狀蛋白先質蛋白質(βAPP或APP)之分裂產物。APP為類型I跨膜糖蛋白，其含有大異位N-末端功能部位、跨膜功能部位及小細胞質C-末端尾。在染色體21上之單一APP基因轉錄本之替代接合會造成胺基酸數目上不同之數種異構重組物。Aβ顯示在阿耳滋海默氏病之神經病理學上具有中樞角色。該疾病之家族性形式已被連結至APP與初老素基因上之突變(Tanzi等人,1996,Neurobiol. Dis. ,3：159-168；Hardy,1996,Ann. Med. ,28：255-258)。在此等基因上之害病連結突變會造成Aβ之42-胺基酸形式之增加生產，其係為在澱粉狀蛋白斑中所發現之主要形式。粒線體機能障礙亦已被報告為阿耳滋海默氏病之重要成份(Bubber等人，在阿耳滋海默氏腦部中之粒線體異常：機制關聯性,Ann Neurol .,2005,57(5),695-703；Wang等人，在阿耳滋海默氏疾病中洞悉澱粉狀蛋白-β-所引致之粒線體機能障礙，自由基生物學與醫藥 ,2007,43,1569-1573；Swerdlow 等人，在阿耳滋海默氏病中之粒線體，Int. Reν. Neurobiol. ,2002,53,341-385；及Reddy等人，粒線體在阿耳滋海默氏疾病之發病原理中重要嗎?,Brain Res Reν. 2005,49(3),618-32)。已提出粒線體機能障礙具有與神經元功能(包括神經遞質合成與分泌)及存活力之病因關係。因此，會使粒線體安定化之化合物對於阿耳滋海默氏病患可具有有利衝擊。

於本文中使用之"亨丁頓氏病"一詞係指一種致命神經病症，其臨床特徵為以下病徵，譬如不隨意移動、認知力損害或認知功能損失及廣範圍之行為病症。與亨丁頓氏病有關聯之常見運動神經病徵包括舞蹈病(不隨意痛苦與痙攣)、笨拙，以及行走、說話(例如顯示含糊不清之語言)及吞服能力之漸進損失。亨丁頓氏病之其他病徵可包括認知病徵，譬如智能速度、注意力及短期記憶之喪失，及/或行為病徵，其可跨越人格上改變之範圍，抑鬱、刺激性、感情爆發及神氣呆滯。臨床徵候典型上係出現在生命之第四或第五個十年間。亨丁頓氏病為一種毀壞且經常是拖延之疾病，其中死亡通常發生於病徵展開後之大約10-20年。亨丁頓氏病係經過使稱為突變亨丁素蛋白質之異常蛋白質編碼之突變或異常基因而被遺傳；突變亨丁素蛋白質會在腦部之許多不同區域中產生神經元退化。退化係集中於位在基底神經節中之神經元，其係為腦部內深層之結構，其會控制許多重要功能，包括協調移動，及集中於腦部或皮質之外部表面上之神經元，其會控制思考、認知及記憶。

"肌萎縮性側索硬化"或"ALS"係於本文中用以表示進行性神經變性疾病，其會影響上方運動神經元(在腦部中之運動神經元)及/或下方運動神經元(在脊髓中之運動神經元)，且會造成運動神經元死亡。於本文中使用之"ALS"一詞包括此項技藝中已知之ALS之所有分類，包括但不限於古典ALS(典型上會影響下方與上方運動神經元兩者)、原發性側索硬化(PLS，典型上僅會影響上方運動神經元)、進行性延髓麻痺(PBP或延髓展開，ALS之一種變型，其典型上係以吞服、咀嚼及說話困難開始)、進行性肌肉萎縮(PMA，典型上僅會影響下方運動神經元)及家族性ALS(ALS之一種遺傳變型)。

於本文中使用之"巴金生氏病"一詞係指其中個體係經歷一或多種與巴金生氏病有關聯之病徵之任何醫療症狀，譬如而不限於一或多種下列病徵：休息性震顫、齒輪型僵硬、運動徐緩、姿勢反射減弱、對1-多巴治療具有良好回應之病徵、顯著動眼神經麻痺之不存在、小腦或錐體跡象、肌萎縮、運用障礙及/或言語困難。在一項特殊具體實施例中，本發明係被使用於治療多巴胺能機能障礙相關之病症。在一項特殊具體實施例中，患有巴金生氏病之個體係在與巴金生氏病有關聯之合成核素、二乙氯苯或NURR1核酸中具有突變或多形性。於一項具體實施例中，患有巴金生氏病之個體係具有核酸之缺陷或降低之表現，或在核酸上之突變，其會調節多巴胺能神經元之發展及/或存活。

於本文中使用之"犬科動物認知機能障礙徵候簇"或"CCDS"術語係指與老化有關聯之精神功能退化，由會影響受折磨犬科動物正常發揮功能之能力之多發性認知力減弱為代表。與CCDS有關聯之認知能力上之衰退不能完全歸因於一般醫療症狀，譬如贅瘤形成、感染、感覺減弱或器官衰竭。在犬科動物譬如狗中之CCDS診斷通常為排除之診斷，以與其他疾病過程無關聯之完全行為與醫療病歷及CCDS之臨床徵候之存在為基礎。在行為上與老化有關聯變化之所有者觀察，係為一種在老化家庭狗中用以偵測CCDS之可能展開之實用方式。多種實驗室認知工作可用以幫助診斷CCDS，然而血液計數、化學試驗組及尿分析法可用以排除其他可模擬CCDS臨床徵候之從屬疾病。CCDS之徵候包括記憶喪失，其在家庭狗中，可以下列作為表象，亂取向及/或精神混亂、與家族成員之減少或改變之交互作用及/或歡迎行為、在睡眠-甦醒週期上之改變、降低之活動程度及失去居家訓練或頻繁不適當脫除。患有CCDS之犬科動物可顯示一或多種下列臨床或行為徵候：降低之食慾，降低之環境警覺性，降低之辨識熟悉位置、人們或其他動物之能力，降低之聽覺，降低之上下攀爬階梯之能力，降低之獨處忍耐力，強迫行為或重複行為或習慣之發展，繞圈，震顫或搖動，亂取向，降低之活動程度，異常睡眠甦醒週期、失去居家訓練，對家族成員之降低或改變回應性，及減少或改變之歡迎行為。CCDS可顯著地影響受折磨犬科動物之健康與福利。再者，當疾病之嚴重性增加，且其徵候變得較嚴重時，由患有CCDS之寵物動物提供之伴侶關係可能變成較不有益。

於本文中使用之"與年齡有關聯之記憶力減弱"或"AAMI"術語係指可經確認為整體退化量表(GDS)上之GDS階段2之症狀(Reisberg等人(1982)Am. J. Psychiatry 139：1136-1139)，其係以七個主要階段區分老化過程與進行性變性癡呆症。GDS之第一個階段係為其中於任何年齡下之個體既未具有認知力減弱之主觀病苦，亦未具有減弱之客觀証據者。此等GDS階段1個體係被認為是正常。GDS之第二階段係適用於會抱怨記憶與認知發揮功能困難之通常年長人們，譬如不像其五或十年以前能夠回憶名字一樣好，或不像其五或十年以前能夠回憶其放置事物之地點一樣好。此等主觀病苦係顯示極常見於其他正常年長個體中。AAMI係指在GDS階段2中之人們，其在神經生理學上可異於正常且無主觀病苦之年長人們，意即GDS階段1。例如，已發現AAMI病患在電腦分析之EEG上比GDS階段1年長人們具有較大電生理學減緩(Prichep,John,Ferris,Reisberg等人(1994)Neurobiol. Aging 15：85-90)。

於本文中使用之"溫和認知力減弱"或"MCI"術語係指一種認知病症類型，其特徵為認知功能上之較顯著退化，相較於典型正常與老化有關聯之衰退。因此，患有MCI之年長或老化病患進行複雜每日工作與學習具有比正常較大之困難，但不會無法進行正常社會、每天及/或專業功能，其係為患有阿耳滋海默氏病或最後會造成癡呆症之其他類似神經變性病症之病患之典型代表。MCI之特徵在其他損害中特別是認知力、記憶及發揮功能上之難以捉摸臨床上明示短缺，其未具足夠程度以符合關於阿耳滋海默氏病或其他癡呆症診斷之標準。MCI亦涵蓋損傷相關之MCI，於本文中被定義為由於某些類型損傷所造成之認知力減弱，譬如神經損傷(意即戰場傷害，包括震盪後徵候簇等)、神經毒性治療(意即造成"化學腦部"之輔助化學療法等)及由於身體損傷或其他神經變性所造成之組織傷害，其係與由於中風、絕血、出血損傷、鈍力外傷等所造成之溫和認知力減弱分開且不同。

於本文中使用之"外傷性腦部傷害"或"TBI"術語係指因突然外傷所造成之腦部傷害，譬如一拳或顛簸或穿透頭部傷害，其會瓦解功能或傷害腦部。TBI之病徵可涵蓋範圍從溫和、中等至嚴重，且可顯著地影響許多認知(語言與連絡、資訊處理、記憶及知覺技術之不足)、身體(移動、平衡、協調、精密運動神經技術、強度及耐久)及心理學技術。

"神經元死亡所媒介之眼部疾病"係意欲為其中整體或一部份牽連神經元死亡之眼部疾病。此疾病可涉及受光體之死亡。此疾病可涉及視網膜細胞死亡。此疾病可涉及因細胞凋零之眼部神經死亡。特定神經元死亡所媒介之眼部疾病包括但不限於斑點變性、青光眼、色素性視網膜炎、先天性靜止夜盲症(Oguchi疾病)、童年展開嚴重視網膜營養障礙、Leber先天性黑朦、Bardet-Biedle徵候簇、Usher徵候簇、得自視覺神經病之失明、Leber遺傳性視覺神經病、色盲及Hanse-Larson-Berg徵候簇。

於本文中使用之"斑點變性"一詞包括此項技藝中已知之斑點變性之所有形式與分類，包括但不限於其特徵為與Bruch氏膜、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮之異常有關聯之中樞視覺漸進損失之疾病。因此，此術語係涵蓋一些病症，譬如與老化有關聯之斑點變性(ARMD)，以及較稀少、較早期展開之營養障礙，其在一些情況中可於生命之最初十年間檢出。其他斑病包括North Carolina斑點營養障礙、Sorsby氏基底營養障礙、Stargardt氏疾病、型式營養障礙、Best疾病及Malattia Leventinese。

於本文中使用之"孤獨癖"一詞係指一種腦部發育病症，其會減弱社會交互作用與連絡，且造成限制與重複行為，典型上會在嬰兒期或早期童年期間出現。認知與行為缺陷係被認為是部份由於改變之神經連接所造成。孤獨癖係涵蓋有時被稱為"孤獨癖範圍病症"之相關病症，以及Asperger徵候簇與Rett徵候簇。

於本文中使用之"神經損傷"或"神經傷害"術語係指對神經之物理傷害，譬如撕除損傷(意即其中一或多個神經已被撕裂或扯裂)或脊髓損傷(意即對會運送感覺與運動神經訊息往返腦部之白色物質或有髓鞘纖維束之傷害)。脊髓損傷可發生自許多原因，包括身體外傷(意即汽車意外事故、運動傷害等)、碰撞在脊柱上之腫瘤，發展病症，譬如旋轉兩裂等。

於本文中使用之"重症肌無力"或 "MG"術語係指在骨骼肌之神經肌肉接合處因免疫所媒介之乙醯膽鹼受體損失所造成之非認知神經肌肉病症。臨床上，MG典型上首先係以偶爾肌肉虛弱出現在大約三分之二病患中，最常在眼球外肌肉中。此等最初病徵最後會惡化，產生下垂眼瞼(下垂)及/或雙重視覺(複視)，經常會造成病患尋求醫療注意。最後，許多病患會發展一般肌肉虛弱，其可每週、每日或甚至更頻繁地波動。全身化MG經常會影響控制臉部表情、咀嚼、講話、吞服及呼吸之肌肉；在治療之最近進展前，呼吸道衰竭為死亡之最常見原因。

於本文中使用之"Guillain-Barre徵候簇"一詞係指其中身體之免疫系統會攻擊部份末梢神經系統之非認知病症。此病症之第一種病徵包括腳部中不同程度之虛弱或刺痛感覺。在許多情況中，虛弱與異常感覺會擴散至手臂與上身。此等病徵可在強度上增加，直到某些肌肉完全不能使用為止，且當嚴重時，病患幾乎完全癱瘓。在此等情況中，病症為威脅生命-可能干擾呼吸及有時是血壓或心跳速率-且被認為是醫療急症。但是，大部份病患會從Guillain-Barre徵候簇之最嚴重情況恢復，惟一些病患會繼續而具有某種程度之虛弱。

於本文中使用之"多發性硬化"或"MS"術語係指其中免疫系統會攻擊中樞神經系統(CNS)之自身免疫症狀，導致神經元之髓鞘脫失。其可造成許多病徵，其中許多為非認知，且經常會進展至身體病廢。MS會影響腦部與稱為白色物質之脊髓之區域。白色物質細胞係運送訊息，在灰色物質區域(其中係進行該處理)與身體其餘部份之間。更明確言之，MS會破壞寡樹突膠質細胞，其係為負責產生與維持稱為髓磷脂外鞘之脂肪層之細胞，其會幫助神經元運送電訊息。MS會造成髓磷脂之稀化或完全損失，及較不頻繁之神經元延伸或軸索之切割(橫斷)。當失去髓磷脂時，神經元不再可有效地傳導其電訊息。幾乎任何神經病之病徵均可伴隨該疾病。MS係採取數種形式，其中新病徵係以不連續發作(復發形式)發生，或慢慢地隨著時間蓄積(進行性形式)。大部份人們係首先被診斷患有復發-緩和之MS，但於許多年之後發展續發性-進行性MS(SPMS)。在發作之間，病徵可完全遠離，但永久神經病問題係經常持續，尤其是當疾病進展時。

於本文中使用之"精神分裂症"一詞係指一種慢性精神病症，其特徵為一或多種陽性病徵(例如妄想與幻覺)及/或陰性病徵(例如鈍化感情與缺少興趣)及/或混亂病徵(例如混亂之思考與語言能力或混亂之認知與行為)。於本文中使用之精神分裂症包括此項技藝中已知精神分裂症之所有形式與分類，包括但不限於緊張性類型、青春期癡呆類型、混亂類型、類偏狂類型、殘留類型或未鑒別類型精神分裂症及不足徵候簇，及/或在美國精神病學協會：精神病症之診 斷與統計手冊 ,第四版,Washington D.C.,2000中，或在國際疾病與相關健康問題之統計分類中所述者，或熟諳此藝者所已知之其他方面。

於本文中使用之"年老保護活性"或"年老保護劑"係意謂一種生物學活性，其係經由降低不為威脅生命但與老化過程有關聯及對於年長者為典型之病理學疾病或症狀強度之量及/或程度，而減緩老化及/或延長生命及/或增加或改善生命品質。不為威脅生命但與老化過程有關聯之病理學疾病或症狀包括以下病理學疾病或症狀，譬如視力喪失(白內障)、皮毛包膜之退化(禿髮)及由於肌肉及/或脂肪細胞死亡所致之年齡有關聯體重減輕。

於本文中使用之"過敏性疾病"係指一種免疫系統病症，其特徵為肥大細胞與嗜鹼細胞之過度活化作用及IgE免疫球蛋白之生產，而造成極端炎性回應。其表示對於稱為過敏原之環境物質具過敏性之形式，且為後天疾病。常見過敏性反應包括濕疹、蕁麻疹、花粉熱、氣喘、食物過敏，及對螫傷昆蟲譬如土蜂與蜜蜂之毒液之反應。過敏性反應係伴隨著組織胺之過度釋出，且因此可以抗組胺藥劑治療。

當於本文中使用時，所謂"組合療法"係意指包含兩種或多種不同化合物之療法。因此，於一方面，係提供包含本文所詳述化合物與另一種化合物之組合療法。在一些變型中，組合療法係視情況包含一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥活性之化合物及/或惰性物質。在不同具體實施例中，以組合療法治療可造成加成或甚至增效(例如大於加成)結果，與單獨本發明單一化合物之投藥比較。在一些具體實施例中，係使用較低量之各化合物作為組合療法之一部份，與一般用於個別療法之量比較。相同或較大治療利益較佳係使用組合療法達成，相較於利用單獨任何個別化合物。在一些具體實施例中，相同或較大治療利益係在組合療法中使用較少量(例如較低劑量或較不頻繁之服藥時間表)之化合物達成，相較於一般用於個別化合物或療法之量。少量化合物之使用較佳係造成伴隨著化合物之一或多種副作用之數目、嚴重性、頻率及/或延續時間上之降低。

於本文中使用之"有效量"一詞係意欲為本發明化合物之此種量，其係與其功效與毒性之參數合併，以及以從事專門醫師之知識為基礎，在特定治療形式中應為有效。正如此項技藝中所明瞭，有效量可呈一或多種劑量，意即可能需要單一劑量或多劑量以達成所要之治療終點。有效量可在投予一或多種治療劑之背景中被考量，且單一藥劑可被認為是以有效量給予，若搭配一或多種藥劑，可達成或達成所想要或有益之結果。任何共同投予化合物之適當劑量可由於化合物之合併作用(例如加成或增效作用)而視情況被降低。

於本文中使用之"單位劑型"係指適合作為單位劑量之物理上分立單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性成份，且伴隨著所需要之醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。

於本文中使用之"受控釋出"一詞係指含藥物之配方或其分率，其中藥物之釋出不為立即，意即使用"受控釋出"配方，投藥不會造成藥物之立即釋出至吸收庫中。此術語係涵蓋經設計以逐漸釋出醫藥化合物歷經長期時間之積貯配方。受控釋出配方可包括極多種藥物傳輸系統，一般係涉及將醫藥化合物與載劑、聚合體或具有所要釋出特徵(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解度、不同水溶解度等)之其他化合物混合，及根據所要之傳輸途徑(例如經塗覆膠囊、可植入儲器、含有生物可降解膠囊之可注射溶液等)調配混合物。

當於本文中使用時，所謂"藥學上可接受"或"藥理學上可接受"係意指在生物學上或在其他方面不為不期望之物質，例如該物質可被摻入投予病患之醫藥組合物中，而不會造成任何顯著不期望之生物學作用，或不會以有害方式與組合物中所包含之任何其他成份交互作用。藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳係符合毒物學與製造測試之所需要標準，及/或被包含在由美國食品藥物管理局所製備之不活性成份指引上。

"藥學上可接受之鹽"係為會保持自由態(非鹽)化合物之至少一部份生物學活性，且可以藥物或醫藥對個體投予之鹽。藥學上可接受之鹽係意欲為離子性交互作用，而非共價鍵。因此，N-氧化物不被認為是鹽。此種鹽包括例如：

(1)與無機酸類形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者，該酸類譬如醋酸、草酸、丙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸等；

(2)當存在於母體化合物中之酸性質子，被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子置換；或與有機鹼配位時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。藥學上可接受鹽之其他實例包括在Berge等人，醫藥鹽，J. Pharm. Sci. 1977年1月；66(1)：1-19中所列示者。藥學上可接受之鹽可在製造過程中當場製成，或經由分開地使呈其自由態酸或鹼形式之經純化本發明化合物個別與適當有機或無機鹼或酸反應，及在後續純化期間單離如此形成之鹽。應明瞭的是，對藥學上可接受鹽之指稱係包括其溶劑加成形式或結晶形式，特別是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑量，且經常在結晶化作用程序期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。多晶型物包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同X-射線繞射圖樣、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學與電性質、安定性及溶解度。各種因素，譬如再結晶作用溶劑、結晶化作用之速率及儲存溫度，可造成單晶形式占優勢。

於本文中使用之"賦形劑"一詞係意謂惰性或不活性物質，其可用於生產藥物或醫藥，譬如含有本發明化合物作為活性成份之片劑。各種物質可被賦形劑一詞所包含，包括但不限於作為黏合劑、崩解劑、塗層、壓縮/包覆助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、供非經腸投藥用之溶液、用於可咀嚼片劑之物質、增甜劑或矯味劑、懸浮/膠凝劑或濕式造粒劑使用之任何物質。黏合劑包括例如碳聚體(carbomer)、波威酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；塗層包括例如纖維素醋酸酞酸酯、乙基纖維素、膠侖膠、麥芽糖糊精、腸溶性塗層等；壓縮/包覆助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc(dc="直接地可壓縮")、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況併用天冬醯苯丙胺酸甲酯、纖維素或微晶性纖維素)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、膠侖膠、澱粉羥基乙酸鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糖糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸鈉等；用於可咀嚼片劑之物質包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況併用天冬醯苯丙胺酸甲酯或纖維素)等；懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、澱粉羥基乙酸鈉、三仙膠(xanthan gum)等；增甜劑包括例如天冬醯苯丙胺酸甲酯、右旋糖、果糖dc、花楸醇、蔗糖dc等；及濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶性纖維素等。

"烷基"係指且包括飽和線性、分枝狀或環狀單價烴結構及其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子者("C₁ -C₂₀ 烷基")。更特定烷基為具有1至8個碳原子者("C₁ -C₈ 烷基")。當指稱具有特定碳數之烷基殘基時，具有該碳數之所有幾何異構物均意欲被涵蓋在內且被描述；因此，例如"丁基"係意謂包括正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基及環丁基；"丙基"包括正-丙基、異丙基及環丙基。此術語係以下列基團為例，譬如甲基、第三-丁基、正-庚基、辛基、環己基甲基、環丙基等。環烷基為烷基之子集，且可包含一個環，譬如環己基，或多個環，譬如金剛烷基。包含超過一個環之環烷基可為稠合、螺或橋接，或其組合。在稠合環系統中，該環之一或多個可為芳基或雜芳基。具有超過一個環而其中至少一個環為芳族之環烷基，可在非芳族環位置上或在芳族環位置上被連接至母結構。在一種變型中，具有超過一個環而其中至少一個環為芳族之環烷基係在非芳族環位置上被連接至母結構。較佳環烷基為具有3至13個環形碳原子之飽和環狀烴。更佳環烷基為具有3至7個環形碳原子之飽和環狀烴("C₃ -C₇ 環烷基")。環烷基之實例包括金剛烷基、十氫萘基、環丙基、環丁基、環戊基等。

"伸烷基"係指與烷基相同之殘基，但具有二價鍵。伸烷基之實例包括伸乙基(-CH₂ CH₂ -)與伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)。

"烯基"係指不飽和烴基，具有至少一個烯烴不飽和位置(意即具有至少一個式C=C部份基團)，且較佳係具有2至10個碳原子，而更佳為2至8個碳原子。烯基之實例包括但不限於-CH₂ -CH=CH-CH₃ 與-CH₂ -CH₂ -環己烯基，其中後述實例之乙基可在環上之任何可取用位置處連接至環己烯基部份基團。

"炔基"係指不飽和烴基，具有至少一個乙炔性不飽和位置(意即具有至少一個式C≡C部份基團)，且較佳係具有2至10個碳原子，而更佳為3至8個碳原子。

"經取代之烷基"係指烷基，具有1至5個取代基，包括但不限於一些取代基，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。

"經取代之烯基"係指烯基，具有1至5個取代基，包括但不限於一些取代基，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。

"經取代之炔基"係指炔基，具有1至5個取代基，包括但不限於一些基團，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。

"醯基"係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環族-C(O)-及經取代之雜環族-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。

"醯氧基"係指基團H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環族-C(O)O-及經取代之雜環族-C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。

"雜環"、"雜環族"或"雜環基"係指飽和或不飽和非芳族基團，具有單環或多重縮合環，且具有1至10個環形碳原子及1至4個環形雜原子，譬如氮、硫或氧。包含超過一個環之雜環可為稠合、螺或橋接，或其任何組合。在稠合環系統中，該環之一或多個可為芳基或雜芳基。具有超過一個環而其中至少一個環為芳族之雜環可在非芳族環位置上或在芳族環位置上被連接至母結構。在一種變型中，具有超過一個環而其中至少一個環為芳族之雜環係在非芳族環位置上被連接至母結構。

"經取代之雜環族"或"經取代之雜環基"係指雜環基團，其係被1至3個取代基取代，包括但不限於一些取代基，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。在一種變型中，經取代之雜環為被另一個環取代之雜環，其中該另一個環可為芳族或非芳族。

"芳基"或"Ar"係指不飽和芳族碳環基團，具有單環(例如苯基)或多重縮合環(例如萘基或蒽基)，該縮合環可以或可以不為芳族。在一種變型中，芳基含有6至14個環形碳原子。具有超過一個環而其中至少一個環為非芳族之芳基可在芳族環位置上或在非芳族環位置上被連接至母結構。在一種變型中，具有超過一個環而其中至少一個環為非芳族之芳基係在芳族環位置上被連接至母結構。

"雜芳基"或"HetAr"係指不飽和芳族碳環基團，具有2至10個環形碳原子及至少一個環形雜原子，包括但不限於譬如氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可具有單環(例如吡啶基呋喃基)或多重縮合環(例如吲基、苯并噻吩基)，該縮合環可以或可以不為芳族。具有超過一個環而其中至少一個環為非芳族之雜芳基可在芳族環位置上或在非芳族環位置上被連接至母結構。在一種變型中，具有超過一個環而其中至少一個環為非芳族之雜芳基係在芳族環位置上被連接至母結構。

"經取代之芳基"係指芳基，具有1至5個取代基，包括但不限於一些基團，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。

"經取代之雜芳基"係指雜芳基，具有1至5個取代基，包括但不限於一些基團，譬如烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、酮基、羰基伸烷基烷氧基等。

"芳烷基"係指其中芳基部份基團係被連接至烷基殘基，且其中芳烷基可在芳基或烷基殘基上被連接至母結構之殘基。芳烷基較佳係經由烷基部份基團連接至母結構。"經取代之芳烷基"係指其中芳基部份基團係被連接至經取代之烷基殘基，且其中芳烷基可在芳基或烷基殘基上被連接至母結構之殘基。當芳烷基係經由烷基部份基團連接至母結構時，其亦可被稱為"烷芳基"。烷芳基更特別是具有1至3個碳原子在烷基部份基團中者("C₁ -C₃ 烷芳基")。

"烷氧基"係指基團烷基-O-，舉例言之，其係包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。同樣地，烯氧基係指基團"烯基-O-"，而炔氧基係指基團"炔基-O-"。"經取代之烷氧基"係指基團取代之烷基-O。

"未經取代之胺基"係指基團-NH₂ 。

"經取代之胺基"係指基團-NR_a R_b ，其中(a)各R_a 與R_b 基團係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族，其條件是R_a 與R_b 基團兩者不為H；或(b)R_a 與R_b 係和氮原子接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環。

"醯基胺基"係指基團-C(O)NR_a R_b ，其中R_a 與R_b 係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族，或R_a 與R_b 基團可和氮原子接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環。

"非環狀醯基胺基"係指基團-C(O)NR_a R_b ，其中R_a 與R_b 係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族。

"環狀醯基胺基"係指基團-C(O)NR_a R_b ，其中R_a 與R_b 基團係和氮原子接合在一起，以形成雜環或經取代之雜環。環狀醯基胺基之實例包括但不限於-C(O)(1-六氫吡啶基)、-C(O)(1-六氫吡基)、-C(O)(4-甲基-1-六氫吡基)及-C(O)(1-四氫吡咯基)。

"胺基羰基烷氧基"係指基團-NR_a C(O)OR_b ，其中各R_a 與R_b 係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環基。

"胺醯基"係指基團-NR_a C(O)R_b ，其中各R_a 與R_b 係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族或經取代之雜環族。R_a 較佳為H或烷基。

"胺基磺醯基"係指基團-NRSO₂ -烷基、-NRSO₂ 經取代烷基、-NRSO₂ -烯基、-NRSO₂ -經取代烯基、-NRSO₂ -炔基、-NRSO₂ -經取代炔基、-NRSO₂ -芳基、-NRSO₂ -經取代芳基、-NRSO₂ -雜芳基、-NRSO₂ -經取代雜芳基、-NRSO₂ -雜環族及-NRSO₂ -經取代雜環族，其中R為H或烷基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。

"磺醯基胺基"係指基團-SO₂ NH₂ 、-SO₂ NR-烷基、-SO₂ NR-經取代烷基、-SO₂ NR-烯基、-SO₂ NR-經取代烯基、-SO₂ NR-炔基、-SO₂ NR-經取代炔基、-SO₂ NR-芳基、-SO₂ NR-經取代芳基、-SO₂ NR-雜芳基、-SO₂ NR-經取代雜芳基、-SO₂ NR-雜環族及-SO₂ NR-經取代雜環族，其中R為H或烷基，或-SO₂ NR₂ ，其中兩個R基團係一起採用且伴隨著彼等所連接之氮原子，以形成雜環族或經取代之雜環。

"磺醯基"係指基團-SO₂ -烷基、-SO₂ -經取代烷基、-SO₂ -烯基、-SO₂ -經取代烯基、-SO₂ -炔基、-SO₂ -經取代炔基、-SO₂ -芳基、-SO₂ -經取代芳基、-SO₂ -雜芳基、-SO₂ -經取代雜芳基、-SO₂ -雜環族及-SO₂ -經取代雜環族。

"羰基伸烷基烷氧基"係指基團-C(=O)-(CH₂ )_n -OR，其中R為經取代或未經取代之烷基，且n為整數1至100，n更佳為整數1至10，或1至5。

"鹵基"或"鹵素"係指具有原子序9至85之第17族系列之元素。較佳鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。在殘基係被超過一個鹵素取代之情況下，其可利用相應於所連接鹵素部份基團數目之字首指稱，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等，係指被兩個("二")或三個("三")鹵基取代之芳基與烷基，其可為但未必為相同鹵素；因此4-氯基-3-氟苯基係在二鹵芳基之範圍內。烷基，其中各H係被鹵基置換，係被稱為"全鹵烷基"。較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF₃ )。同樣地，"全鹵烷氧基"係指烷氧基，其中鹵素係代替構成烷氧基之烷基部份基團之烴中之各H。全鹵烷氧基之實例為三氟甲氧基(-OCF₃ )。

"羰基"係指基團C=O。

"氰基"係指基團-CN。

"酮基"係指部份基團=O。

"硝基"係指基團-NO₂ 。

"硫基烷基"係指基團-S-烷基。

"烷基磺醯基胺基"係指基團-R¹ SO₂ NR_a R_b ，其中R_a 與R_b 係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族，或R_a 與R_b 基團可和氮原子接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環，且R¹ 為烷基。

當於本文中使用時，"羰基烷氧基"係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代炔基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代雜芳基、-C(O)O-雜環族或-C(O)O-經取代雜環族。

"孿"係指經連接至相同原子之兩個部份基團間之關係。例如，在殘基-CH₂ -CHR¹ R² 中，R¹ 與R² 為孿，且R₁ 可被稱為對R² 之孿R基團。

"毗"係指經連接至相鄰原子之兩個部份基團間之關係。例如，在殘基-CHR¹ -CH₂ R² 中，R¹ 與R² 為毗，且R¹ 可被稱為對R² 之毗R基團。

"實質上純"化合物之組合物係意謂該組合物含有不超過15%，或較佳為不超過10%，或更佳為不超過5%，或又更佳為不超過3%，而最佳為不超過1%不純物，該不純物可為呈不同立體化學形式之化合物。例如，實質上純S化合物之組合物係意謂該組合物含有不超過15%，或不超過10%，或不超過5%，或不超過3%，或不超過1%之R形式化合物。

本發明化合物

根據本發明之化合物係詳述於本文中，包括在發明內容與隨文所附之請求項中。因此，本發明化合物包括本文所詳述之任何化合物。本發明包括使用本文中所述之所有化合物，包括所述化合物之任何與所有立體異構物、鹽及溶劑合物，作為組織胺受體調制劑。使用本發明化合物之其他方法係詳述於整個申請案中。

本發明係包含式(I)化合物：

其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基或硝基，或R^3a 與R^3b 係一起採用，以形成羰基部份基團；各X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係獨立為N或CR⁴ ；m與q係獨立為0或1；X¹ 為N或CH；各R⁴ 係獨立為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(e-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基；Q為醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；其條件是，化合物不為根據附帶條件1與附帶條件2之化合物。在一種變型中，化合物係具有式(I)，其條件是，化合物不為任何化合物1x-6x及附帶條件2之化合物。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(I)化合物，包括在附帶條件1或附帶條件2中所列示者，或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(I)，其條件是，化合物不為式(X)化合物：

其中：R^5c 係選自烷基、經取代之烷基及芳烷基；R^5b 係選自烷基、芳基及經取代之芳基；R^5a 為烷基；且R^5d 為烷基。

在另一種變型中，化合物係具有式(I)，且包括式(X)化合物。

在另一種變型中，本發明係包含式(A)化合物：

其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ ；R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R⁴ ,R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e ,R^8f ,R^10a 及R^10b ；及m與q均如式(I)中之定義，其條件是，化合物不為表1中之化合物，或其鹽。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(A)化合物，包括在表1中所列示者，或其鹽。在另一種變型中，本發明係包含式(A)化合物，其條件是，X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個不為CH。在另一種變型中，本發明係包含式(A)化合物，其中X⁹ 不為CR⁴ ，其中R⁴ 為H、4-甲基-1-六氫吡啶基羰基或甲醯基。

本發明亦包含式(B)化合物：

其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ ；R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R⁴ ,R^8c ,R^8d ,R^8e ,R^8f ,R^10a 及R^10b 均如式(I)中之定義，其條件是，化合物不為任何化合物7x、10x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(B)化合物，包括化合物7x、10x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

本發明亦包含式(C)化合物：

其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ ；R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R⁴ ,R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e ,R^8f ,R^10a 及R^10b 均如式(I)中之定義，或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之一為N。在一種此類變型中，X⁹ 為N，且X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH。在一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁹ 為N，X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，且R¹ 為烷基，例如甲基。在另一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁹ 為N，R¹ 為烷基，且Q為羰基烷氧基、醯基胺基或胺醯基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，R¹ 為烷基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q為羰基烷氧基、醯基胺基或胺醯基。在一種特定變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，且Q為羰基烷氧基、醯基胺基或胺醯基。在一種此類特定變型中，Q為醯基胺基，例如-C(O)NHR'，其中R'為經取代或未經取代之烷基或環烷基。

在一種變型中，化合物係具有式(C)，其中各X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 為CR⁴ ，其中R⁴ 係如式(I)或其任何變型中所定義。在一種此類變型中，X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基。在另一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X9為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，且R¹ 為烷基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為烷基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q為醯基胺基或羰基烷氧基。在一種特定變型中，化合物係具有式(C)，其中X⁷ ,X₈ 及X¹⁰ 為CH，且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，且Q為醯基胺基或羰基烷氧基。在一種此類特定變型中，Q為醯基胺基，例如-C(O)NHR'，其中R'為經取代或未經取代之烷基。

本發明亦包含式(D)化合物：

其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ ；R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R⁴ ,R^8e ,R^8f ,R^10a 及R^10b 均如式(I)中之定義，其條件是，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、8x、9x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、107x、108x、109x及110x或其鹽。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(D)化合物，包括化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、8x、9x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、107x、108x、109x或110x或其鹽。

在一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中：R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、甲基、氟基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H或氟基；且各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、羥基或甲基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。式(I)之此變型係於本文中稱為式"(Ia)"。關於式(I)之所有變型，在適用之情況下，可同樣地適用於任何式(A)-(D)，猶如每一個與各變型係明確地且個別地列示一樣。

在一項特定具體實施例中，化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 為CR⁴ 。於另一項具體實施例中，化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個為N。另一種變型係提供式(I)或(Ia)化合物，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少兩個為N。進一步變型係提供式(I)或(Ia)化合物，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之2個為N，且X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之2個為CR⁴ 。式(I)或(Ia)化合物，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之1個為N，且X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之3個為CR⁴ ，亦被本發明所包含。

本發明進一步包含式(E)化合物：

其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 與R^3b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；各X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係獨立為N或CR⁴ ；m與q係獨立為0或1；n為0或1；各R⁴ 係獨立為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成環烷基部份基團或羰基部份基團；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基、胺基羰基烷氧基、經取代或未經取代之內醯胺或經取代或未經取代之環烷基；其條件是：(ia)當各m、n及q為0時，Q為經取代或未經取代之環烷基或內醯胺部份基團，與(ib)當Q為經取代或未經取代之環烷基或內醯胺部份基團時，m、n及q為0，(ii)只有當各m、n及q為1時，Q為環狀醯基胺基，(iii)當Q為羰基烷氧基時，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 不為環烷基與經取代之烷基；(iv)化合物不為表1中之化合物，及(v)化合物不為5-環己基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與5-環戊基-2,3,4,5-四氫-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮；或其鹽。

在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(E)化合物，包括列示於表1中者、5-環己基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚或5-環戊基-2,3,4,5-四氫-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮，或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，其條件是，化合物不為化合物109x與110x。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，且R¹ 為經取代之烷基或未經取代之烷基，惟異丙基除外。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，且R¹ 為甲基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，n為1，且m與q之至少一個為1。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，且Q不為醯基胺基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為N，且Q為胺醯基、羰基烷氧基或醯氧基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，且R¹ 為甲基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，R¹ 為甲基，且各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各m、n及q為1，且各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH,X⁹ 為N,R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，q為0，m與n為1，且各R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H。在一種特定變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH,X⁹ 為N，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R¹ ₀ ^a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基、胺醯基或羰基烷氧基。

在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且n為1。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，n為1，且m與q之一為1，而另一個為0。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，n為1，且m與q為0。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且R¹ 為烷基，例如甲基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R₄ 為氯基，且Q為醯基胺基或羰基烷氧基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，R¹ 為甲基，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,x8及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹ 0為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，q為0，m與n為1，各R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，且Q不為乙氧羰基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X9為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基或胺醯基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X8及X¹⁰ 為CH，X₉ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且R¹ 為烷基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X9為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，R¹ 為烷基，且各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ，X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，R¹ 為烷基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，R¹ 為烷基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各m、n及q為1，且各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH,X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，R¹ 為烷基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，q為0，m 與n為1，且各R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H。在一種特定變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基、胺醯基或羰基烷氧基。

在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，且各n、m及q為1。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，且R¹ 為烷基，其條件是，化合物不為任何化合物13x、20x及73x。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，且Q不為-C(O)OCH₂ CH₂ 。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，且Q為經取代之醯基胺基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，Q為非環狀醯基胺基，且R¹ 為經取代之烷基或未經取代之烷基，惟異丙基除外。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，且Q為非環狀醯基胺基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R₄ 為烷基，R¹ 為甲基，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X₉ 為CR₄ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q不為乙氧羰基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，各R^2a ，R^2b ，R^3a ，R^3b ，R^10a 及R^10b 為H，q為0，m與n為1，各R^8c ，R^8d ，R^8e 及R^8f 為H，且Q不為乙氧羰基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為烷基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基或胺醯基。在一種特定變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基或胺醯基。

在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中R¹ 為經取代之烷基或未經取代之烷基，惟異丙基除外，且Q為非環狀醯基胺基，惟-C(O)NMe₂ 與-C(O)NH₂ 除外。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中R¹ 為經取代之烷基或未經取代之烷基，惟異丙基除外，且Q為式-C(O)NHR'之醯基胺基，其中R'不為H。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中R¹ 為甲基，且Q為式-C(O)NHR'之醯基胺基，其中R'為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，且Q為非環狀醯基胺基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q為非環狀醯基胺基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為非環狀醯基胺基。在一種特定變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為式-C(O)NHR'之醯基胺基，其中R'為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。

在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為胺醯基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為胺基羰基烷氧基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為式-C(O)NHR'之醯基胺基，其中R'為未經取代或經取代之烷基、經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為羰基烷氧基，惟-C(O)OCH₂ CH₃ 除外。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為式-C(O)OR'之羰基烷氧基，其中R'為未經取代之C₃ -C₈ 烷基、經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為-C(O)NH₂ ，R¹ 為甲基，且X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個不為CH。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為-C(O)NMe₂ ，且R¹ 為甲基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中Q為-C(O)NMe₂ ，且X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或烷基。在一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，且Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，且Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基或甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R¹ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ，R^8b ，R^8c ，R^8d ，R^8e 及 R^8f 為 H，當存在時，且Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ,X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R₁ 為甲基，各R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 為H，各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q為式-NHC(O)R^' 之胺醯基，其中R^' 為H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基或經取代之雜環基。在特定變型中，化合物係具有式(E)，其中各X⁷ ，X⁸ 及X¹⁰ 為CH，X₉ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R₁ 為甲基，各R^2a ，R^2b ，R₃ ^a ，R_3b ，R¹ _0a 及 R¹ _0b 為 H，各R_8a ，R_8b ，R_8c ，R_8d ，R_8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q係具有式-NHC(O)R^' ，其中R^' 為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、烷氧基或經取代之烷氧基。

在一種變型中，本發明係包含式(F)化合物：

或其鹽，其中R¹ ,X⁷ ,X⁸ ,X⁹ ,X¹⁰ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b 及R⁴ 均如式(E)或其任何可應用變型中所定義，且Q為經取代或未經取代之環烷基或內醯胺部份基團，其條件是，化合物不為任何5-環己基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與5-環戊基-2,3,4,5-四氫-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(F)化合物，包括5-環己基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與5-環戊基-2,3,4,5-四氫-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮，或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(F)，其中Q為經取代之環烷基或內醯胺部份基團。內醯胺部份基團可為經取代或未經取代之內醯胺部份基團。當內醯胺係經取代時，在一種變型中，取代基係連接至內醯胺環之氮(例如N-甲基內醯胺)。在另一種變型中，化合物係具有式(F)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個不為CH。在另一種變型中，化合物係具有式(F)，其中Q為選自以下結構之部份基團：

在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，以提供選自下列結構之芳族部份基團：

其中各R⁴ 係如關於式(I)或(Ia)所定義；或在特定變型中，其中各R⁴ 係獨立為羥基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、烷基磺醯基胺基或醯基；或於又再進一步變型中，其中R⁴ 係獨立為鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。

在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，以提供以下結構之芳族部份基團：

其中各R⁴ 係如關於式(I)或(Ia)所定義；或在特定變型中，其中各R⁴ 係獨立為烷基或鹵基，或在又更特定變型中，其中各R⁴ 係獨立為甲基或氯基。

於又再進一步變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，提供選自下列結構之芳族部份基團：

其中R⁴ 係如式(I)中所定義；或在特定變型中，其中R⁴ 為羥基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫基烷基、經取代或未經取代之胺基、烷基磺醯基胺基或醯基；或於又再進一步變型中，其中各R⁴ 係獨立為鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。

於又再進一步變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，提供以下結構之芳族部份基團：

其中R⁴ 係如式(I)中所定義，或在本文之任何特定變型中，譬如當各R⁴ 係獨立為烷基或鹵基時，或在又更特定變型中，其中各R⁴ 係獨立為甲基或氯基。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)，其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，提供以下結構之芳族部份基團：

於另一項具體實施例中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R¹ 為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基。於進一步具體實施例中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。在特定變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R¹ 為甲基、乙基、環丙基、丙酸鹽、三氟甲基、異丙基、第三-丁基、第二-丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥乙基、2-羥基乙醛、2-羥乙基、2-羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、六氫吡啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。在另一種特定變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R¹ 為甲基、乙基、環丙基、丙基、三氟甲基、異丙基、第三丁基、第二-丁基、2-甲基丁基、丙醯基、1-甲基-2-羥乙基、2-羥基乙醯基、2-羥乙基、2-羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、六氫吡啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基環丙-3-基。

在另一種變型中，本發明化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團，且各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基或硝基。在另一種變型中，本發明化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^2a 與R^2b 係獨立為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團，且各R^3a 與R^3b 係獨立為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^3a 與R^3b 係一起採用，以形成羰基部份基團。於又再進一步變型中，本發明化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^2a 與R^2b 係獨立為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團；且各R^3a 與R^3b 係獨立為H、未經取代之C₁ C₈ 烷基、鹵基，或R^3a 與R^3b 係一起採用，以形成羰基部份基團。本發明亦包含根據式(I)之本發明化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^2a 與R^2b 係獨立為H、甲基、鹵基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團，且各R^3a 與R^3b 係獨立為H、甲基、鹵基，或R^3a 與R^3b 係一起採用，以形成羰基部份基團。本發明進一步包含根據式(I)之本發明化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 為H。在一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 之至少一個為經取代或未經取代之C₁ C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或和孿R² 或R³ 一起採用，以形成羰基部份基團。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 之至少兩個為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或和孿R² 或R³ 一起採用，以形成羰基部份基團。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 之至少一個為氟基或甲基，或和孿R² 或R³ 一起採用，以形成羰基部份基團。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^2a 與R^2b 或R^3a 與R^3b 係各為甲基或氟基(例如R^2a 與R^2b 兩者為甲基，或一個為氟基，而一個為甲基)，或一起採用以形成羰基部份基團。在一種變型中，R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團。在另一種變型中，R^2a 與R^2b 之至少一個為羥基或烷氧基。在特定變型中，各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基。在另一種變型中，當X¹ 為N時，各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基。

本發明亦包含根據式(I)之化合物，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。亦包含者為根據式(I)之化合物，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、羥基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中各R^10a 與R^10b 係獨立為H、溴基、甲基、羥基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 與R^10b 之至少一個為未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、鹵基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。於又再進一步變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 與R^10b 之至少一個為甲基、溴基、羥基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 與R^10b 兩者為甲基。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 與 R^10b 係一起採用，以形成羰基。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 為H，且R^10b 為甲基。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ ,R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 均如式(I)中所定義或如本文任何變型中所詳述，其中R^10a 為H，且R^10b 為溴基。當帶有R^10a 與R^10b 之式(I)之碳為光學活性時，其可呈S或R組態，且以任何量包含實質上純R或S化合物或其混合物之組合物係被本發明所包含。

在特定變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中R^2a ,R^2b ,X¹ ,R^10a ,R^10b ,R^3a 及R^3b 係一起採用，以形成環，選自以下結構：

其中在上文結構中之R¹ 係如關於式(I)或本文所詳述任何特定變型之定義。

在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中R^2a ，R^2b ,X¹ ,R^10a ,R^10b ,R^3a 及R^3b 係一起採用，以形成下式之環：

其中R¹ 係如式(I)或本文所詳述任何變型中之定義。

於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中R^2a ,R^2b ,X¹ ,R^10a ,R^10b ,R^3a 及R^3b 係一起採用，以形成下式之環：

且其中X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 係一起採用，提供以下結構之芳族部份基團：

其中R¹ 係如式(I)或本文所詳述任何變型中之定義，譬如當R¹ 為烷基時，或在更特定變型中，當R¹ 為甲基，且R⁴ 係如式(I)中之定義時，或在本文之任何特定變型中，譬如當各R⁴ 係獨立為烷基或鹵基時，或在又更特定變型中，其中各R⁴ 係獨立為甲基或氯基。

式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)化合物亦被本發明所包含：

其中在各(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)中，R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a -R^8f ,m,q及Q均如關於式(I)或其任何可應用變型所述。在一種變型中，本發明係關於式(IIa)化合物。在另一種變型中，本發明係關於式(IIc)化合物。在適用之情況下，於各(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)中，R¹ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a -R^8f ,m,q及Q亦可如關於本文所詳述任何化學式或其任何可應用變型所述，包括但不限於式(A)-(G)。

在一種變型中，化合物係具有式(IIa)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在一種變型中,化合物係具有式(IIa)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIa)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIc)，其條件是，當x¹ 為N時，化合物不為任何化合物109x與110x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(IIc)，其中x¹ 為N，且R¹ 為甲基。在另一種變型中，化合物係具有式(IIc)，其中x¹ 為N，且Q為羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種此類變型中，化合物係具有式(IIc)，其中X¹ 為N，R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)，且Q為羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIc)化合物，包括在表1中所列示者，譬如109x或110x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IId)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物107x與108x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IId)，其中X¹ 為N，且R¹ 為甲基。在進一步變型中，化合物係具有式(IId)，其中X¹ 為N，且Q為羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IId)化合物，包括在表1中所列示者，譬如107x或108x或其鹽。

式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)及(IIIm)化合物係進一步被本發明所包含：

其中在各(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)及(IIIm)中，R¹ ,R⁴ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a -R^8f ,m,q及Q均如關於式(I)或其任何可應用變型所述。在適用之情況下，於各(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIl)及(IIIm)中，R¹ ,R⁴ ,R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a ,R^10b ,R^8a -R^8f ,m,q及Q亦可如關於本文所詳述任何化學式或其任何可應用變型所述，包括但不限於式(A)-(G)。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIa)，其條件是，當X¹ 為N，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIa)，其中X¹ 為N，R⁴ 不為H，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種此類變型中，化合物含有一或多個下述結構特徵：R⁴ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)或鹵基(例如氯基)，且R^2a ,R^2b ,R^3a ,R^3b ,R^10a 及R^10b 各為H。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIa)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其中X¹ 為N，且R⁴ 為氯基。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其中X¹ 為N，R⁴ 為氯基，且R¹ 為甲基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其中X¹ 為N，R⁴ 為氯基，R¹ 為甲基，且q為0。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其中X¹ 為N，R⁴ 與R¹ 各為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIb)，其中X¹ 為N，R⁴ 與R¹ 各為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIb)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIc)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIc)，其中X¹ 為N，R⁴ 不為H，且R¹ 為甲基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIc)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIId)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x及95x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIId)，其中X¹ 為N，R⁴ 不為氫，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIId)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x或95x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIe)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIe)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，且R⁴ 之至少一個為氯基。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIe)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIe)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，R⁴ 之至少一個為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIe)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，R⁴ 之至少一個為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIe)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIf)，其條件是，當X₁ 為N時，化合物不為任何化合物107x與108x，或其鹽。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIf)，其中X¹ 為N，且R¹ 為甲基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIf)，其中X¹ 為N，且m與q之至少一個為1。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIf)化合物，包括在表1中所列示者，譬如107x或108x，或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIk)，其條件是，當X₁ 為N時，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIk)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，至少一個R⁴ 為甲基或氯基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(IIIk)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，至少一個R⁴ 為甲基或氯基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIk)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、96x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIl)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIl)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，且R⁴ 之至少一個不為H。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(III1)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、65x、66x、67x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(IIIm)，其條件是，當X¹ 為N時，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x及95x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIm)，其中X¹ 為N，且各R⁴ 不為H。在另一種變型中，化合物係具有式(IIIm)，其中X¹ 為N，R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IIIm)化合物，包括在表1中所列示者，譬如I1x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、65x、66x、67x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x或95x或其鹽。

式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)及(IVk)化合物係進一步被本發明所包含：

其中在各(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)及(IVk)中，R¹ ,X⁷ ,X⁸ ,X⁹ ,X¹⁰ ,R^8a -R^8f ,m,q及Q均如關於式(I)或其任何可應用變型所述。在適用之情況下，於各(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)及(IVk)中，R¹ ,X⁷ ,X⁸ ,X⁹ ,X¹⁰ ,R^8a -R^8f ,m,q及Q亦可如關於本文所詳述任何化學式或其任何可應用變型所述，包括但不限於式(A)-(G)。

在一種變型中，化合物係具有式(IVa)，其條件是，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x、106x、107x、108x、109x及110x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(IVa)，其中m與q各為1。在一種此類變型中，m與q各為1，且R¹ 為甲基。在另一種此類變型中，m與q各為1，且R¹ 為甲基，及X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)或鹵基(例如氯基)。在另一種變型中，化合物係具有式(IVa)，其中R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(IVa)，其中R¹ 為甲基，且X⁷ -X¹⁰ 之至少一個為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(IVa)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、38x、39x、40x、41x、42x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、49x、50x、51x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、68x、69x、70x、71x、72x、73x、74x、75x、76x、77x、78x、79x、80x、81x、82x、83x、84x、85x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、93x、94x、95x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x、106x、107x、108x、109x或110x或其鹽。

本發明亦包含式(Va)-(Vzf)化合物：

其中於各(Va)-(Vzf)中，R¹ ,R⁴ ,R^8a -R^8f ,m,q及Q均如關於式(I)或其任何可應用變型所述。在一種變型中，本發明係關於式(Vc)或(Vf)化合物。在適用之情況下，於各(Va)-(Vzf)中，R¹ ,R⁴ ,R^8a -R^8f ,m,q及Q亦可如關於本文所詳述任何化學式或其任何可應用變型所述，包括但不限於式(A)-(G)。

在一種變型中，化合物係具有式(Va)，其條件是，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Va)，其中(i)-(iv)之至少一項係適用：(i)m與q之至少一個為1，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；(ii)Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基；(iii)R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；(iv)m與q兩者為1。在一種變型中，係適用(i)-(iv)之至少兩個。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Va)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vc)，其條件是，化合物不為任何化合物109x與110x，或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(Vc)，其中(i)-(iii)之至少一項係適用：(i)R¹ 為甲基；(ii)m與q之至少一個為1；(iii)Q為羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種此類變型中，係適用(i)-(iii)之至少兩個。於又再另一種變型中，化合物係具有式(Vc)，其中Q為胺醯基或羰基烷氧基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(Vc)，其中Q為胺醯基或羰基烷氧基，且R¹ 為甲基。在一種變型中，化合物係具有式(Vc)，其中R¹ 不為異丙基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vc)化合物，包括在表1中所列示者，譬如109x或110x，或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vd)，其條件是，化合物不為任何化合物107x與108x或其鹽。在另一種變型中，化合物係具有式(Vd)，其中Q為羰基烷氧基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vd)化合物，包括在表1中所列示者，譬如107x或108x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Ve)，其條件是，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Ve)，其中Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Ve)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、34x、35x、36x、37x、44x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其條件是，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 為甲基，且Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中m與q各為1。在另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 為甲基，且R⁴ 為氯基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 為甲基，R⁴ 為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 為甲基，R⁴ 為甲基，且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 為甲基，R⁴ 不為H，且Q不為-C(O)O-乙基。在另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 與R⁴ 為甲基，且Q不為-C(O)O-乙基。於又再另一種變型中，化合物係具有式(Vf)，其中R¹ 與R⁴ 為甲基，且Q為非環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vf)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vg)，其條件是，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x及91x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Vg)，其中(i)-(iii)之至少一項係適用：(1)m與q兩者為1；(2)當m與q之一為1，而另一個為0時，則R⁴ 不為H；(3)Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vg)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、28x、34x、35x、36x、37x、44x、52x、63x、64x、69x、72x、74x、76x、86x或91x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vh)，其條件是，化合物不為任何化合物11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x及95x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Vh)，其中(i)-(iii)之至少一項係適用：(1)m與q兩者為1；(2)當m與q之一為1，而另一個為0時，則Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基；(3)Q為胺醯基或胺基羰基烷氧基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vh)化合物，包括在表1中所列示者，譬如11x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、21x、22x、23x、24x、25x、27x、34x、35x、36x、37x、38x、42x、44x、49x、50x、51x、63x、64x、68x、69x、71x、72x、74x、76x、77x、79x、83x、85x、86x、91x、93x、94x及95x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vn)，其條件是，化合物不為任何化合物1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x及106x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Vn)，其中R¹ 為甲基，且(i)-(iii)之至少一項係適用：(i)R⁴ 之至少一個為氯基；(ii)m與q各為1；及(iii)Q為環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基烷氧基。在一種此類變型中，(i)-(iii)之至少兩項係適用。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vn)化合物，包括在表1中所列示者，譬如1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、21x、22x、23x、24x、26x、28x、29x、30x、31x、32x、33x、34x、35x、36x、37x、39x、40x、41x、43x、44x、45x、46x、47x、48x、52x、53x、54x、55x、56x、57x、58x、59x、60x、61x、62x、63x、64x、69x、70x、72x、73x、74x、75x、76x、78x、80x、81x、82x、84x、86x、87x、88x、89x、90x、91x、92x、97x、98x、99x、100x、101x、102x、103x、104x、105x或106x或其鹽。

在一種變型中，化合物係具有式(Vo)，其條件是，化合物不為任何化合物107x與108x或其鹽。在一種變型中，化合物係具有式(Vo)，其中R¹ 為甲基。在另一種變型中，本發明化合物及使用本文所詳述化合物之方法，係涵蓋任何式(Vo)化合物，包括在表1中所列示者，譬如107x或108x或其鹽。

在一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)之任一個，其中各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(e-f) 一起採用，以形成環烷基部份基團。在適用之情況下，此種變型係同樣地適用於本文所詳述之任何化學式，譬如式(A)-(G)。在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或具有式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)之任一個，其中各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、甲基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用，以形成環丙基部份基團。在適用之情況下，此種變型係同樣地適用於本文所詳述之任何化學式，譬如式(A)-(G)。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或為式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IV k)或(Va)-(Vzf)之任一個，其中q為0，且m為I。在適用之情況下，此種變型係同樣地適用於本文所詳述之任何化學式，譬如式(A)-(G)。本發明亦包含根據式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之本發明化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中q與m均為0。在適用之情況下，此種變型係同樣地適用於本文所詳述之任何化學式，譬如式(A)-(G)。本發明進一步包含根據式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中q,m,R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 係一起採用，以形成部份基團，選自下列組成之組群：-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ -C(H)(OH)-、-C(H)(OH)-CH₂ -、-CH₂ -C(OH)(CH₃ )-、-C(OH)(CH₃ )-CH₂ -、-CH₂ -C(H)(CH₃ )-、-C(H)(CH₃ )-CH₂ -、-CH₂ -C(CH₃ )(CH₃ )-、-C(CH₂ CH₂ )-CH₂ -及-CH₂ C-(CH₂ CH₂ )-。在適用之情況下，此種變型係同樣地適用於本文所詳述之任何化學式，譬如式(A)-(G)。

在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中各R⁴ 係獨立為H、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中各R⁴ 係獨立為H或經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基。於又再另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中各R⁴ 為H。本發明亦包含式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之化合物，或根據式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中各R⁴ 係獨立為H、鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 全鹵烷基或經取代或未經取代之芳基。本發明進一步包含式(I)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之化合物，或根據式(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中各R⁴ 係獨立為H、鹵基、甲基、全氟甲基或環丙基。

本發明亦包含式(I)、(E)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中Q為胺醯基部份基團。在一種變型中，Q為胺醯基，其中R_a 與R_b 之至少一個為H，譬如當Q係具有式-NHC(O)R_b 時。在一種變型中，Q為胺醯基部份基團，選自下列組成之組群：-NHC(O)-雜環基、-NHC(O)-取代之雜環基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-烷芳基及-NHC(O)取代之芳基。在另一種變型中，Q為胺醯基部份基團，選自下列組成之組群：-NHC(O)-C₅ -C₇ 雜環基、-NHC(O)-C₁ -C₆ 烷基、-NHC(O)-C₃ -C₇ 環烷基、-NHC(O)-C₁ -C₃ 烷芳基及-NHC(O)-取代之苯基。在特定變型中，Q為下式之部份基團：

在一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)、(E)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中Q為醯氧基。

在一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)、(E)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中Q為羰基烷氧基部份基團。在一種變型中，Q為式-C(O)-O-R之羰基烷氧基部份基團，其中R為H、烷基、經取代之烷基或烷芳基。在一種變型中，Q為式-C(O)O-C₁ -C₆ 烷基之羰基烷氧基部份基團。在特定變型中，Q為式-C(O)-OC₂ H₅ 之羰基烷氧基部份基團。在一種變型中，Q為羰基烷氧基部份基團，選自下列組成之組群：-C(O)-O-C₁ -C₁₀ 烷基、-C(O)-O-C₁ -C₃ 烷芳基、-C(O)-O-C₁ -C₃ 取代之烷基及-C(O)-OH。在另一種變型中，Q為-C(O)-O-C₁ -C₆ 烷基。在特定變型中，Q為下式之部份基團：

在另一種特定變型中，Q為下式之部份基團：

在另一種變型中，本發明之化合物係具有式(I)、(E)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中Q為胺基羰基烷氧基部份基團。在一種變型中，Q為式-NHC(O)-O-R_b 之胺基羰基烷氧基部份基團。在另一種變型中，Q為式-NHC(O)-O-R_b 之胺基羰基烷氧基部份基團，其中R_b 為經取代之烷基。在特定變型中，Q為式-NH-C(O)-O-CH₂ -C(Cl)₃ 之部份基團。

本發明亦包含式(I)、(E)或(Ia)或本文所詳述之前文任何變型之化合物，或根據式(IIa)-(IIh)、(IIIa)-(IIIm)、(IVa)-(IVk)或(Va)-(Vzf)任一個之化合物，其中Q為醯基胺基部份基團。在一種變型中，Q為醯基胺基，其中R_a 與R_b 之至少一個為H，譬如當Q係具有式-C(O)N(H)(R_b )時。在另一種變型中，Q為醯基胺基，其中R_a 與R_b 兩者為烷基。在一種變型中，Q為醯基胺基部份基團，選自下列組成之組群：-C(O)-N(H)(烷基)、-C(O)-N(烷基)₂ 、-C(O)-N(H)(烷芳基)及-C(O)-N(H)(芳基)。在另一種變型中，Q為醯基胺基部份基團，選自下列組成之組群：-C(O)-N(H)₂ 、-C(O)-N(H)(C₁ -C₈ 烷基)、-C(O)-N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 及-C(O)-N(H)(C₁ -C₃ 烷芳基)。在特定變型中，Q為下式之部份基團：

於又進一步變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基或鹵基；各R^3a 與R^3b 係獨立為H或鹵基；各X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 為CR⁴ ，其中R⁴ 係如式(I)中或特定變型中所定義，R⁴ 為H、鹵基、吡啶基甲基或三氟甲基；R^10a 與R^10b 均為H。在一種變型中，係提供本文所詳述變型之化合物，其中R¹ 為丙酸鹽、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、異丙基、第三-丁基、第二-丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥乙基、2-羥基乙醛、2-羥乙基、2-羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、六氫吡啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。在另一種變型中，係提供本文所詳述變型之化合物，其中R¹ 為丙基、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、異丙基、第三-丁基、第二-丁基、2-甲基丁基、丙醯基、1-甲基-2-羥乙基、2-羥基乙醯基、2-羥乙基、2-羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、六氫吡啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。

於又再進一步變型中，本發明之化合物係具有式(I)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；各R^2a ,R^2b ,R^3a 及R^3b 係獨立為H或鹵基；X¹ 為N；各R⁴ 係獨立為H、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H。本發明亦包含式(I)化合物，其中R¹ 為甲基；X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 之至少一個為CR⁴ ，且各R⁴ 係獨立為H、鹵基、甲基或三氟甲基。

在特定變型中，化合物係具有式(I)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，或R^2a 與R^2b 係一起採用，以形成羰基部份基團；R^3a 與R^3b 均為H；X¹ 為N，各R⁴ 係獨立為H、鹵基或經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；各R^8a ,R^8b ,R^8c ,R^8d ,R^8e 及R^8f 為H；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 係一起採用，以形成羰基，其條件是，R^10a 與R^10b 之至少一個不為H。於此變型之又再另一方面，X⁷ ,X⁸ ,X⁹ 及X¹⁰ 為CR⁴ ，且各R⁴ 係獨立為H、鹵基或甲基。

根據本發明之化合物之實例係描繪於表2中。所描繪之化合物可以鹽存在，即使鹽並未被描繪，且應明瞭的是，本發明係包含此處所描繪化合物之所有鹽與溶劑合物，以及該化合物之非鹽與非溶劑合物形式，其係為熟練技師所極為明瞭。

亦被本發明所包含者為式(G)化合物：

或其鹽，其中：R^1a 為烷基；R^4a 係選自烷基、芳基及經取代之芳基；R⁵ 為烷基；且R^8g 係選自烷基、經取代之烷基及芳烷基。

在式(G)之一種變型中，R^8g 為烷基，例如甲基或異丙基。在式(G)之另一種變型中，R^8g 為經取代之烷基，被一或多個烷基或烷氧基取代。在式(G)之又再另一種變型中，R^8g 為經取代之烷基，被烷氧基取代，例如甲氧基甲基。於又再另一種變型中，R^8g 為經取代之芳烷基，其中芳烷基之芳基部份基團係距R^8g 所連接之碳至少3個碳原子，例如3-苯基丙基。

在一些具體實施例中，R^8g 係選自烷基、經取代之烷基及烷基-苯基。在一些具體實施例中，R^8g 係選自C₁ -C₄ 烷基、經取代之C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷基苯基。在一些具體實施例中，R^8g 係選自甲基、異丙基、甲氧基甲基及苄基。

在一些具體實施例中，R^4a 係選自烷基、苯基及經取代之苯基。在一些具體實施例中，R^4a 係選自C₁ -C₄ 烷基、苯基及被C₁ -C₄ 烷氧基或C₁ -C₄ 烷基部份基團取代之苯基。在一些具體實施例中，R^4a 係選自甲基、苯基、4-甲氧苯基及4-甲基苯基。

在一些具體實施例中，R^1a 為C₁ -C₄ 烷基。在一些具體實施例中，R^1a 為甲基。

在一些具體實施例中，R⁵ 為C₁ -C₄ 烷基。在一些具體實施例中，R⁵ 為乙基。

在一種變型中，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^8g 與R^4a 係如藉本文之任何變型所定義。

在一些具體實施例中，R^4a 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^8g 係選自烷基、經取代之烷基及C₁ -C₄ 芳烷基，其中芳烷基係經由烷基部份基團連接至母殘基。

在一些具體實施例中，R^4a 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^8g 係選自C₁ -C₄ 烷基、經取代之C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷基-苯基。

在一些具體實施例中，R^4a 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^8g 係選自甲基、異丙基、甲氧基甲基及苄基。

在一些具體實施例中，R^8g 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^4a 係選自烷基、苯基及經取代之苯基。

在一些具體實施例中，R^8g 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^4a 係選自C₁ -C₄ 烷基、苯基及被C₁ -C₄ 烷氧基或C₁ -C₄ 烷基部份基團取代之苯基。

在一些具體實施例中，R^8g 為甲基，R^1a 為甲基，R⁵ 為乙基，且R^4a 係選自甲基、苯基、4-甲氧苯基及4-甲基苯基。

在一些具體實施例中，化合物係選自2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯；2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯基丙酸乙酯；2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲氧基丙酸乙酯；2-(2-甲基-8-苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；2-(8-(4-甲氧苯基)-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯；及2-(2-甲基-8-對-甲苯基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸乙酯。

根據本發明化合物之某些實例係描繪於表3中。所描繪之化合物可以鹽存在，即使鹽並未被描繪，且應明瞭的是，本發明係包含此處所描繪化合物之所有鹽、水合物及溶劑合物，以及該化合物之非鹽、非水合物、非溶劑合物形式，其係為熟練技師所極為明瞭。因此，應明瞭的是，根據本發明化合物之藥學上可接受鹽係為所意欲。

本文所詳述之任何化合物之醫藥組合物係被本發明所包含。因此，本發明包含醫藥組合物，其包含本發明化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑或賦形劑。根據本發明之醫藥組合物可採取適合口腔、面頰、非經腸、鼻、局部或直腸投藥之形式或適於藉吸入投藥之形式。

生物學檢測之一般描述

於本文中所揭示之化合物對胺能G蛋白質-偶合受體試驗組，包括腎上腺素能受體、多巴胺受體、血清素受體、組織胺受體及二氫咪唑受體之結合性質可經測定。結合性質可藉此項技藝中已知之方法評估，譬如競爭性結合檢測。在一種變型中，化合物係藉由本文所詳述之結合檢測評估。於本文中所揭示之化合物亦可在以細胞為基礎之檢測中或在活體內模式中測試，以供進一步特徵鑒定。於一方面，本文中所揭示之化合物係具有本文所詳述之任何化學式，及進一步顯示一或多種下列特徵：配位體對腎上腺素能受體(例如α_1D 、α_2A 及α_2B )結合之抑制，配位體對血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及5-HT₇ )結合之抑制，配位體對多巴胺受體(例如D_2L )結合之抑制，及配位體對組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及H₃ )結合之抑制；對血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT₆ )之催動劑/拮抗劑活性；對多巴胺受體(例如D_2L 、D_2S )之催動劑/拮抗劑活性；對組織胺受體(例如H₁ )之催動劑/拮抗劑活性；在神經突向外生長檢測中之活性；在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙臨床前模式中之功效；及在精神分裂症之臨床前模式中之功效。

在一種變型中，配位體對受體結合之抑制係於本文所述之檢測中度量。在另一種變型中，配位體結合之抑制係於此項技藝中已知之檢測中度量。在一種變型中，當於此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文所述之檢測中測定時，配位體對受體之結合係被抑制達至少約80%。在一種變型中，當於此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文所述之檢測中測定時，配位體對受體之結合係被抑制達大於約80%、85%、90%、95%、100%之任一個，或在約85-95%之間，或約90-100%。在一種變型中，當於此項技藝中已知之檢測中測定時，配位體對受體之結合係被抑制達至少約80%±20%。

在一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對本文所詳述至少一種及多達十一種受體(例如α_1D 、α_2A 、α_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT6、5-HT₇ 、D_2L 、H₁ 、H₂ 、H₃ )之結合。在一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，及進一步顯示對一或多種本文所詳述受體(例如，血清素受體5-HT_2A 、血清素受體5-HT₆ 、多巴胺受體D_2L 與多巴胺受體D_2S 、組織胺受體H₁ )之催動劑或拮抗劑活性，當在本文所述之檢測中度量時。在一種變型中，當於適當檢測譬如本文所述之檢測中測定時，血清素受體5-HT_2A 之催動劑回應係藉由本發明化合物抑制達至少約50%、50%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%之任一個。

在一種變型中，本發明之化合物係顯示上述神經遞質受體結合形態，意即抑制配位體對本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，及進一步刺激神經突向外生長，例如當藉由本文中所述之檢測度量時。在一種變型中，本發明之化合物係在神經突向外生長檢測中顯示活性，使用在培養中之主要神經元。在另一種變型中，本發明之化合物具有在量上可比擬天然生成之原型神經營養蛋白質，譬如腦部衍生之神經營養因子(BDNF)與神經生長因子(NGF)之活性。值得注意的是，神經突向外生長係扮演新胞突接合形成之一個關鍵部份，其對於神經元病症之治療係為有利。在一種變型中，當於此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文所述之檢測中度量時，發現神經突向外生長具有功效為約1μM。在另一種變型中，發現神經突向外生長具有功效為約500nM。在進一步變型中，發現神經突向外生長具有功效為約50nM。在另一種變型中，發現神經突向外生長具有功效為約5nM。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對如本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性，及進一步刺激神經突向外生長。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對如本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，及/或顯示上述神經遞質受體結合形態，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效，意即在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用。在一種變型中，本發明之化合物係在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中為有效。因H₁ 拮抗作用可助長鎮靜作用、體重增加及降低認知力，故對於此受體之低親和力(低於新安替根結合之約80%抑制，在1μM下，於本文所述之檢測中)可能與前認知作用及較想要之副作用分佈形態有關聯。再者，具有作為5-HT₆ 拮抗劑之增加功效之本發明化合物可具有認知力-增強作用，因經過此受體作用之血清素可減弱記憶。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制如本文所詳述至少一種及多達十一種受體，進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效，意即在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用，及進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性。

在進一步變型中，本發明之化合物會抑制配位體對如本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效，意即在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用，及進一步刺激神經突向外生長。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制如本文所詳述之至少一種及多達十一種受體，進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效，意即在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用，進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性，及進一步刺激神經突向外生長。

在進一步變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，且當在精神分裂症之臨床前模式中度量時，進一步具有抗精神病作用，意即在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，及進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性。

在進一步變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，及進一步刺激神經突向外生長。

在進一步變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效，及進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，進一步刺激神經突向外生長，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。

在進一步變型中，本發明之化合物會抑制對本文所詳述至少一種及多達十一種受體之結合，進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性，進一步刺激神經突向外生長，及進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效。

在另一種變型中，本發明之化合物會抑制配位體對至少一種及多達十一種受體之結合，進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，進一步顯示對一或多種本文所詳述受體之催動劑或拮抗劑活性，進一步刺激神經突向外生長，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。

在另一種變型中，本發明之化合物係刺激神經突向外生長。於另一種變型中，本發明之化合物係在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，及進一步刺激神經突向外生長。在另一種變型中，本發明之化合物係刺激神經突向外生長，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。於另一種變型中，本發明之化合物係在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效，進一步刺激神經突向外生長，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。

於一方面，本發明化合物會抑制配位體對腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B 之結合，且抑制配位體對血清素受體5-HT6之結合。在另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B ，對血清素受體5-HT₆ ，及對任一種或多種下列受體之結合：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 及5-HT_2C 。在另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B ，對血清素受體5-HT₆ ，及對任一種或多種下列受體之結合：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 及5-HT_2C ，及進一步顯示配位體對組織胺受體H₁ 及/或H₂ 結合之弱抑制。在一種變型中，亦會顯示配位體對血清素受體5-HT₇ 結合之強抑制之本發明化合物係為特別想要。在另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B ，對血清素受體5-HT₆ 之結合，及進一步顯示配位體對組織胺受體H₁ 及/或H₂ 結合之弱抑制。配位體對組織胺H₁ 受體結合之弱抑制係被允許，因為此受體之催動劑係與刺激記憶以及體重增加有關聯。在一種變型中，對組織胺受體H₁ 之結合係被抑制達小於約80%。在另一種變型中，當藉此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文中所述之檢測測定時，配位體對組織胺受體H₁ 之結合係被抑制達小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%之任一個。

在另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對多巴胺受體D_2L 之結合。於另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對多巴胺受體D_2L ，及對血清素受體5-HT_2A 之結合。在另一種變型中，本發明化合物會抑制配位體對組織胺受體H₁ 之結合。於某些方面，本發明化合物進一步顯示一或多種下列性質：配位體對血清素5-HT₇ 受體結合之強抑制、配位體對血清素5-HT_2A 受體結合之強抑制、配位體對血清素5-HT_2C 受體結合之強抑制、配位體對組織胺H₁ 受體結合之弱抑制、配位體對組織胺H₂ 受體結合之弱抑制及對血清素受體5-HT_2A 之拮抗劑活性。

在一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體結合方面，及進一步顯示對一或多種下列受體之催動劑/拮抗劑活性：血清素受體5-HT_2A 、血清素受體5-HT6、多巴胺受體D_2L 、多巴胺受體D_2S 及組織胺受體H₁ 。在一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體結合方面，及進一步刺激神經突向外生長。在一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體結合方面，及進一步在與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式中顯示功效。在一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體結合方面，及進一步在精神分裂症之臨床前模式中顯示功效。在一種變型中，本發明化合物係顯示本文所詳述之任何受體結合方面，及進一步在任何一或多種催動劑/拮抗劑檢測(例如對血清素受體5-HT_2A 、5-HT6，多巴胺受體D_2L ，多巴胺受體D_2S ，及組織胺受體H₁ )、神經突向外生長、與膽鹼能機能過度有關聯之記憶機能障礙之臨床前模式及精神分裂症之臨床前模式中顯示功效。

在某些方面，當於此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文所述之檢測中測定時，本發明化合物會抑制配位體對腎上腺素能受體a1D、a2A、a2B、血清素受體5-HT₆ 及多巴胺受體D_2L 之結合達至少約80%。在一種變型中，當在適當檢測譬如本文所述之檢測中度量時，結合係被抑制達至少約80%。於一種變型中，當於此項技藝中已知之適當檢測，譬如本文所述之檢測中測定時，配位體對受體之結合係被抑制達大於約80%、85%、90%、95%、100%之任一個，或在約85-95%之間，或約90-100%。

於某些方面，本發明化合物係顯示上述神經遞質受體結合形態，及進一步顯示抗精神病作用。在一種變型中，本發明化合物具有類似具有抗精神病活性之化合物之結合形態。於另一種變型中，本發明化合物係在精神分裂症之臨床前模式中為有效。此外，本發明化合物可具有代美邦(dimebon)之認知力增強性質，且因此增加此等抗精神病分子之有利藥理學作用形態。在一種變型中，本發明化合物係顯示上述神經遞質受體結合形態，及進一步在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用。於另一種變型中，本發明化合物係顯示上述神經遞質受體結合形態，而不會在記憶機能障礙之臨床前模式中顯示前認知作用。

在一種變型中，本發明化合物係在記憶機能障礙之臨床前模式中展現前認知作用。於另一種變型中，本發明化合物係在精神分裂症之臨床前模式中具有抗精神病作用。在另一種變型中，本發明化合物係在記憶機能障礙之臨床前模式中展現前認知作用，及進一步在精神分裂症之臨床前模式中具有抗精神病作用。

方法之概論

本文中所述之化合物可用以在個體譬如人類中治療、預防、延遲認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及神經元病症之展開，及/或延遲其發展。於一方面，本文中所述之化合物可用以治療、預防、延遲認知病症之展開，及/或延遲其發展。於另一方面，本文中所述之化合物可用以治療、預防、延遲精神病症之展開，及/或延遲其發展。於又另一方面，本文中所述之化合物可用以治療、預防、延遲神經遞質所媒介病症之展開，及/或延遲其發展。於一項具體實施例中，神經遞質所媒介之病症包括脊髓損傷、糖尿病患者之神經病、過敏性疾病(包括食物過敏)，及涉及年老保護活性之疾病，譬如與年齡有關聯之毛髮掉落(禿髮)、與年齡有關聯之體重減輕及與年齡有關聯之視覺障礙(白內障)。在另一種變型中，神經遞質所媒介之病症包括脊髓損傷、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛及過敏性疾病(包括食物過敏)。於又另一項具體實施例中，神經遞質所媒介之病症包括阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、孤獨癖、Guillain-Barre徵候簇、溫和認知力減弱、多發性硬化、中風及外傷性腦部傷害。於又再另一項具體實施例中，神經遞質所媒介之病症包括精神分裂症、焦慮、兩極病症、精神病及抑鬱。於另一方面，本文中所述之化合物可用以治療、預防、延遲神經元病症之展開，及/或延遲其發展。於一方面，本文中所述之化合物亦可用以治療、預防、延遲胺能G蛋白質-偶合受體之調制對其係被認為是有利或係為有利之認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症之展開，及/或延遲其發展。

本發明亦提供改善認知功能及/或降低精神病作用之方法，其包括對有需要之個體投予一數量有效改善認知功能及/或降低精神病作用之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。

本發明亦提供在個體中刺激神經突向外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法，其包括對有需要之個體投予一數量有效刺激神經突向外生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。

本發明係進一步涵蓋調制胺能G蛋白質-偶合受體之方法，其包括對有需要之個體投予一數量有效調制胺能G蛋白質-偶合受體之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。

應明瞭的是，本文中所述方法亦涵蓋投予包含本發明化合物之組合物之方法。

治療、預防、延遲認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症之展開，及/或延遲其發展之方法

於一方面，本發明係提供治療、預防、延遲胺能G蛋白質-偶合受體之調制對其係被認為是有利或係為有利之認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症之展開，及/或延遲其發展之方法，此方法包括對有需要之個體投予本發明之化合物。在一些變型中，腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B ，血清素受體5-HT_2A 、5-HT6、5HT7，組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之調制，對於認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被預期為有利或係為有利。在一些變型中，腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B 及血清素受體5-HT₆ 受體之調制，對於認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被預期為有利或係為有利。在一些變型中，腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B 及血清素受體5-HT₆ 受體之調制，以及一或多種下列受體血清素5-HT₇ 、5-HT_2A 、5-HT_2C 及組織胺H₁ 與H₂ 之調制，對於認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被預期為有利或係為有利。在一些變型中，多巴胺受體D_2L 之調制，對於認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被預期為有利或係為有利。在某些變型中，多巴胺D_2L 受體與血清素受體5HT_2A 之調制，對於認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被預期為有利或係為有利。在一些變型中，認知病症、精神病症、神經遞質所媒介病症及/或神經元病症係被治療、預防，及/或其展開或發展係被延遲，其方式是投予本發明之化合物。

改善認知功能及/或降低精神病作用之方法

本發明係提供改善認知功能之方法，其方式是對有需要之個體投予本發明化合物。在一些變型中，一或多種腎上腺素能受體α_1D 、α_2A 、α_2B ，血清素受體5-HT_2A 、5-HT6、5HT7，組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之調制係為所需要或預期為所需要以改善認知功能。在一些變型中，α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素能受體及血清素5HT₆ 受體之調制係為所需要或預期為所需要以改善認知功能。在一些變型中，α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素能受體及血清素受體5-HT₆ 之調制，以及一或多種下列受體之調制：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 、5-HT_2C 及組織胺受體H₁ 與H₂ ，係為所需要或預期為所需要以改善認知功能。於另一方面，本發明係涵蓋降低精神病作用之方法，其方式是對有需要之個體投予本發明化合物。在一些具體實施例中，多巴胺D_2L 受體之調制係預期為所需要或係為所需要以降低精神病作用。在一些具體實施例中，多巴胺D_2L 受體與血清素5-HT_2A 受體之調制係預期為所需要或係為所需要以降低精神病作用。在一些變型中，本發明之化合物係被投予有需要之個體。

刺激神經突向外生長、促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法

於進一步方面，本發明係提供刺激神經突向外生長及/或增強神經生成及/或增強神經營養作用之方法，其包括在足以刺激神經突向外生長及/或增強神經生成及/或增強神經營養作用之條件下，對有需要之個體投予本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。在一些變型中，當於適當檢測譬如本文所述之檢測中度量時，本發明之化合物係在功效為約1μM下刺激神經突向外生長。在一些變型中，當於適當檢測譬如本文所述之檢測中度量時，本發明之化合物係在功效為約500nM下刺激神經突向外生長。在一些變型中，當於適當檢測譬如本文所述之檢測中度量時，本發明之化合物係在功效為約50nM下刺激神經突向外生長。在一些變型中，當於適當檢測譬如本文所述之檢測中度量時，本發明之化合物係在功效為約5nM下刺激神經突向外生長。

調制胺能G蛋白質-偶合受體之方法

本發明係進一步意欲涵蓋調制胺能G蛋白質-偶合受體活性之方法，其包括在足以調制胺能G蛋白質-偶合受體活性之條件下，投予本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素能受體及血清素5-HT₆ 受體。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素能受體及血清素5-HT₆ 與5-HT₇ 受體。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素能受體，血清素5-HT₆ ，及一或多種下列受體：血清素5-HT-7、5-HT_2A 及5-HT_2C ，以及組織胺H₁ 與H₂ 受體。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為多巴胺D_2L 受體。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為多巴胺D_2L 受體與血清素5-HT_2A 受體。在一些變型中，胺能G蛋白質-偶合受體為組織胺H₁ 受體。

一般合成方法

本發明化合物可藉由如一般性地描述於下文，且更特別是在後文實例中之許多方法製成。在下述方法說明中，應明瞭當使用於所描繪之化學式中時，符號係表示上文關於式(I)所述之組群或其變型，除非另有指出。

在一般期望獲得化合物之特定對掌異構物之情況下，其可使用關於分離或解析對掌異構物之任何適當習用程序，自相應之對掌異構物混合物達成。因此，例如非對映異構衍生物可經由對掌異構物之混合物例如外消旋物與適當對掌性化合物之反應而製成。然後，可將非對映異構物藉任何合宜方式分離，例如藉由結晶化作用，並回收所要之對掌異構物。在另一種解析方法中，外消旋物可使用對掌性高性能液相層析法分離。或者，若需要，則特定對掌異構物可於所述方法之一中，利用適當對掌性中間物獲得。

在一般期望獲得化合物之特定異構物或以其他方式純化反應產物之情況下，層析、再結晶作用及其他習用分離程序亦可與中間物或最後產物一起使用。

下列縮寫係使用於本文中：薄層層析法(TLC)；小時(h)；乙醇(EtOH)；二甲亞碸(DMSO)；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；三氟醋酸(TFA)；四氫呋喃(THF)；當量濃度(N)；水溶液(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；滯留因數(Rf)。

藉由一般方法1與8所製成之化合物亦可作為關於合成本發明其他化合物之中間物使用。

一般方法1

使化合物A(1當量)、三乙胺(3當量)及化合物B(1當量)溶於EtOH中，並於25℃下攪拌1小時，然後在90℃下3小時，接著使內含物冷卻至25℃，及蒸發至乾涸，以獲得粗製物C。使殘留物以含乙醇HCl酸化，並於減壓下移除揮發性物質。添加乙醇，接著為化合物D(1至1.5當量)，並將內含物在90℃下加熱另外16小時。於真空中移除溶劑。將其餘殘留物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。將水層以醋酸乙酯萃取兩次，並使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及濃縮。將所形成之粗產物藉矽膠層析(100-200網目或230-400網目)，使用甲醇-二氯甲烷梯度液，藉由中性氧化鋁，使用醋酸乙酯-己烷梯度液，及/或藉由逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=在水中之0.05% TFA，B=在乙腈中之0.05% TFA，梯度液：10% B至80% B，在30分鐘內，注射體積5毫升)純化。類似合成細節可被採用於根據圖式1-B所製成之化合物。此程序係以化合物CD11、CD17、CD19、CD27及CD29之合成為例。

一般方法2

將化合物E(1當量)與F(不含溶劑或水溶液，10-25倍w/v)之混合物在100-120℃下加熱3-4小時，然後使反應混合物蒸發至乾涸。使所形成之粗產物藉矽膠層析(100-200網目或230-400網目)，使用甲醇-二氯甲烷梯度液，藉由中性氧化鋁，使用醋酸乙酯-己烷梯度液，及/或藉逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=在水中之0.05% TFA，B=在乙腈中之0.05% TFA，梯度液：10% B至80% B，在30分鐘內，注射體積5毫升)純化。類似合成細節可被採用於根據圖式2-B所製成之化合物。

一般方法3

根據圖式3-A與3-B之一般方法係於下文針對CD63之合成作為舉例。

上文關於4-氯苯基肼，其可被擴大至任何經適當取代之苯基肼(譬如H或H-1)，與溴基(或氯基)醋酸乙酯，在適當烷基化條件下所述之反應，係造成內部經取代肼(I38)之形成。(I38)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，係造成咔啉(II38)之形成。(II38)之水解作用係獲得酸38。類似合成細節可被採用於根據圖式3-A或3-B之反應中。

一般方法4

根據圖式4-A與4-B之一般方法係於下文針對CD55之合成作為舉例。

4-氯苯基肼，其可被擴大至任何經適當取代之苯基肼(譬如H-2)，與3-溴基(或氯基)丙酸乙酯，在適當烷基化條件下之反應，係造成內部經取代肼(III39)之形成。(III39)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，係造成咔啉(IV39)之形成。(IV39)之水解作用係獲得酸(39)。類似合成細節可被採用於根據圖式4-A之反應中。

一般方法5

本發明之某些化合物係根據圖式5-A與5-B合成，如以根據圖式5-C與5-D之方法為例。二氯甲烷可替代DMF或除了DMF以外作為溶劑使用，如圖式5-A至5-D中所示。例如，二氯甲烷係在化合物CD13與CD15之合成中作為溶劑使用。

可將上述一般結構之羧酸類(於上文關於3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸所舉例)以DCC/DMAP，在適當溶劑，譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之醇(R_a -OH)處理，以提供其相應之酯類。此等酯類之單離與純化可使用標準處理及正相或逆相層析方法進行。

一般方法6

本發明之某些化合物係根據圖式6-A與6-B合成，如以根據圖式6-C與6-D之方法為例。二氯甲烷可替代DMF或除了DMF以外作為溶劑使用，如圖式6-A至6-D中所示。例如，二氯甲烷係在化合物CD25之合成中作為溶劑使用。

可將上述一般結構之羧酸類(於上文關於3-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙酸所舉例)以DCC/DMAP，在適當溶劑，譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之胺(R_a -NH₂ )處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理及正相或逆相層析方法進行。

一般方法7

根據圖式7-A之一般方法係以CD33-CD35(酯類)與CD36-CD38(胺類)之合成為例。

4-吡啶基肼與4-溴基(或氯基)丁酸乙酯，在適當烷基化條件下之反應，係造成內部經取代之肼(i)之形成。(i)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，係造成咔啉(ii)之形成。(ii)之水解作用係獲得酸(iii)。可將羧酸類，包括(iii)，以DCC/DMAP，在適當溶劑，譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以(a)所要之醇(R-OH)處理，以提供其相應之酯類，或以(b)所要之胺(R_a -NH₂ )處理，以提供其相應之醯胺類。此等酯類之單離與純化可使用標準處理及正相或逆相層析方法進行。

一般方法8

根據圖式8-A之一般方法係以CD39-CD41之合成為例。

4-吡啶基肼與3-溴基(或氯基)丙腈，在適當烷基化條件下之反應，係造成內部經取代肼(V)之形成，其在以N-甲基-4-六氫吡啶酮處理，及其相應咔啉之還原作用時，係造成胺(42)之形成。胺(42)之轉化成上述醯胺類可使用標準肽偶合條件，在適當溶劑，譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，接著以所要之酸類處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理及正相或逆相層析方法進行。

4-吡啶基肼與溴基(或氯基)乙腈，在適當烷基化條件下之反應，係造成內部經取代肼(VI)之形成，其在以N-甲基-4-六氫吡啶酮處理，及其相應咔啉之還原作用時，係造成胺(43)之形成。胺(43)之轉化成上述醯胺類可使用標準肽偶合條件，在適當溶劑，譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，接著以所要之酸類處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理及正相或逆相層析方法進行。

一般方法9

本發明之某些化合物係使用氯化醯中間物合成，如圖式9中所示。此一般方法係以化合物CD16、CD18及CD20-CD22之合成為例。

一般方法10

本發明之某些化合物係使用酸胺轉移方法合成，如圖式10中所示。此一般方法係以化合物CD2、CD3、CD5、CD23及CD24之合成為例。

一般方法11

本發明之某些化合物係使用EDCI作為偶合試劑合成，如圖式中所示。關於反應之溶劑，例如DMF或二氯甲烷，可由熟諳此藝者選擇，例如以起始物質之選擇為基礎。此一般方法係以化合物CD4、CD12、CD14、CD26、CD30、CD31及CD54之合成為例。

一般方法12

結構103 化合物可使用一般方法1中所概述之一般合成擬案合成。可使經適當取代之結構101 化合物，其中R² 與R³ 均如上文所述，於標準烷基化條件下，與經適當取代之結構102 化合物反應，其中R¹ 與R⁴ 均如上文所述，且X為鹵素，選自Cl、Br及I，獲得結構103 化合物。

在一種變型中，係將氫化鈉(260毫莫耳)添加至101 在DMF(150毫升)中之溶液內，並攪拌，及冷卻。30分鐘之後，逐滴添加102 (260毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液至反應混合物中，歷經10-15分鐘。將所獲得之混合物在70℃下攪拌10小時。使反應混合物在真空下蒸發至乾涸；將殘留物倒入冰水(100毫升)中，並以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，在真空下蒸發溶劑，並使殘留物自苯再結晶，或使其在乾燥管柱上，於系統石油醚-醋酸乙酯中，以濃度梯度液至高達後者之15%層析，以獲得103 。

一般方法13a

結構103 化合物亦可使用一般方法2a中所概述之一般合成擬案合成。可使經適當取代之結構201化合物，其中R² 係如上文所述，在標準烷基化條件下，與經適當取代之結構102化合物反應，其中R¹ 與R⁴ 係於上文所述，且X係選自Cl、Br及I，獲得結構202化合物。結構202化合物，在標準Fischer吲哚合成條件下，與結構203化合物之反應，其中R³ 係如上文所述，獲得結構103化合物。

一般方法13b

在另一種變型中，結構103化合物可根據一般方法2b中所概述之一般合成擬案合成。使苯胺(10毫莫耳)、102之酯(10毫莫耳)及二異丙基乙胺(10毫莫耳)在THF(40毫升)中之溶液回流24小時。將反應混合物倒入冰水(100毫升)中，並以二氯甲烷(4x50毫升)萃取。使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，在真空下蒸發溶劑，並使殘留物溶於乙醇中，及添加醚中之過量氯化氫溶液。在真空下移除揮發性成份，並使殘留物自乙醇-醚混合物再結晶，以提供結構200化合物。

將200之鹽酸鹽(5.2毫莫耳)全部立即添加至氫氧化鉀(5.2毫莫耳)在水中之50毫升冷溶液內，且冷卻及激烈攪拌。將胺以醚(3x50毫升)萃取，以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，並使萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，使殘留物溶於無水THF(10毫升)中，並將亞硝酸乙酯(~7.2毫莫耳)在醇中之14%溶液分次添加至所獲得之溶液中，且冷卻及攪拌。將反應混合物在室溫下，於黑暗中保持12小時。在真空下，以40℃之浴溫移除揮發性成份，而獲得式201 化合物。此化合物係被使用於後來之轉化中，無需另外純化。

將濃HCl(72毫升)與(分次並激烈攪拌)鋅粉(75毫莫耳)添加至201 之亞硝基胺(9毫莫耳)在無水甲醇(100毫升)中之溶液內，並在氬大氣下冷卻至-80℃。將反應混合物於-80℃至-70℃之溫度下，在氬大氣中激烈攪拌6-8小時。還原作用之完成係藉TLC監測。濾出過量鋅，將殘留物以甲醇(20毫升)洗滌，使濾液在真空下，於室溫下蒸發降至體積為~20毫升，倒入冰水(100毫升)中，並藉由添加氨之24%水溶液(20毫升)使其呈鹼性。將其以二氯甲烷(4x50毫升)萃取，以飽和氯化鈉溶液(30毫升)洗滌萃液，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。在真空下移除溶劑之後，獲得式202 化合物。使用此物質而無需另外純化。

將結構203 化合物(4毫莫耳)與催化量之對-甲苯磺酸添加至化合物202 (4毫莫耳)在苯(10毫升)中之溶液內，並使混合物以Dean與Stark蒸餾器頭部沸騰8小時。腙之形成係藉LC-MS確認。在減壓下移除苯，使殘留物溶於甲苯(40毫升)中，添加Amberlist 15(3克)，並將混合物在90-100℃下攪拌激烈3小時。將樹脂過濾，以醋酸乙酯(60毫升)洗滌，在真空中蒸發濾液，並使殘留物於矽膠管柱上，在系統石油醚-醋酸乙酯中，以濃度梯度液至高達後者之15%層析，以提供式103 化合物。

化合物G1-G7係使用一般方法12、13a或13b，或本文中所述之可應用一般方法與合成程序進行合成。化合物18(CD19)係根據一般方法1製成。化合物55(CD65)與58(CD69)係根據一般方法6製成。化合物57(CD67)係根據一般方法8製成，其中X⁹ 為CR⁴ 。

上文詳述之方法可經修改，如由熟諳此藝者所已知。各一般方法之特定實例係提供於下文實例中。

提供下述實例以說明而非限制本發明。

本文中所揭示之所有參考資料係以其全文併於本文供參考。

實例 實例1 3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD1)之製備

標題化合物之製備係根據一般方法1進行。將乙醇(200毫升)中之對-甲苯基肼鹽酸鹽(20克，126毫莫耳)、3-溴基丙酸乙酯(22.8克，126毫莫耳)及三乙胺(38.1克，378毫莫耳)於25℃下攪拌1小時，然後，將內容物在90℃下加熱3小時。使內容物冷卻至25℃，並蒸發至乾涸。以含乙醇HCl使殘留物酸化，及在減壓下移除揮發性物質。添加乙醇(200毫升)，接著為N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(2.87克，18.9毫莫耳)。於90℃下持續加熱16小時。使內容物在真空中濃縮，藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗產物於中性氧化鋁上藉層析純化，使用甲醇-二氯甲烷梯度液，獲得1.5克3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。

實例2 4-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯(CD6)之製備

標題化合物之製備係根據一般方法1，利用對-甲苯基肼鹽酸鹽(600毫克，3.7毫莫耳)、4-氯基丁酸乙酯(0.54毫升，3.7毫莫耳)、三乙胺(1.5毫升，11.3毫莫耳)及N-甲基-4-六氫鄲啶酮鹽酸鹽(0.563克，3.7毫莫耳)在乙醇(10毫升)中進行，於矽膠(230-400網目)上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得130毫克4-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例3

2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(CD11)之製備

標題化合物之製備係根據一般方法1，利用4-氯苯基肼鹽酸鹽(5克，27.9毫莫耳)、溴醋酸乙酯(4.6克，27.9毫莫耳)、三乙胺(11.6毫升，83.2毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(5.2克，34.9毫莫耳)在乙醇(50毫升)中進行，於中性氧化鋁上層析純化，以二氯甲烷-己烷梯度液溶離後，獲得1.3克2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯。

實例4 3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD59)之製備

標題化合物之製備係根據一般方法1，利用4-氯苯基肼鹽酸鹽(10克，55毫莫耳)、3-溴基丙酸乙酯(7.2毫升，55毫莫耳)、三乙胺(23毫升，165毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(8.3克，55毫莫耳)在乙醇(100毫升)中進行，於中性氧化鋁上層析純化，以二氯甲烷-己烷梯度液溶離後，獲得1.4克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。

實例5 2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙腈(CD61)之製備

標題化合物之製備係根據一般方法8，利用對-甲苯基肼鹽酸鹽(10克，63毫莫耳)、溴基乙腈(7.56毫升，63毫莫耳)、三乙胺(19.1克，189毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(2.54克，17毫莫耳)在乙醇(30毫升)中進行，於中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得1.8克2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙腈。此物質之TFA鹽係藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)獲得。

實例6

2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(CD9)之製備

標題化合物之製備係使用對-甲苯基肼鹽酸鹽(396毫克，2.5毫莫耳)、2-溴基乙基胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(750毫克，2.5毫莫耳)、三乙胺(1毫升，7.4毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(394毫克，2.6毫莫耳)在乙醇-HCl(15毫升)中進行，於矽膠(230400網目)上層析，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離，接著為逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得160毫克2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯，為TFA鹽。

實例7 N-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺(CD50)之製備

標題化合物之製備係使用對-甲苯基肼鹽酸鹽(1.1克，7.4毫莫耳)、3-氯-N-(4-氟苯基)丙醯胺(1.5克，7.4毫莫耳)、三乙胺(2.2克，22.3毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(1.1克，7.4毫莫耳)在乙醇-HCl(12毫升)中進行，於矽膠(230-400網目)上層析，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離，接著為逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得N-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺，為TFA鹽。

實例8 3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-甲基丙醯胺(CD2)之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100毫克，0.33毫莫耳)與甲胺(40%水溶液，2.5毫升)之混合物於100-120℃下加熱3-4小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使殘留物藉由於中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離，獲得10毫克3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-甲基丙醯胺。

實例9 N-乙基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺(CD3)之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100毫克，0.33毫莫耳)與乙胺(40%水溶液，2.5毫升)之混合物在100-120℃下加熱3-4小時，於中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得19毫克N-乙基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺。

實例10

N-環戊基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺(CD5)之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100毫克，0.33毫莫耳)與環戊胺(1毫升，10毫莫耳)之混合物於100-120℃下加熱3-4小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得17毫克N-環戊基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺。

實例11 N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丁醯胺(CD7)之製備

將4-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丁酸乙酯(80毫克，0.2毫莫耳)與乙胺(0.8毫升)於100-120℃下一起攪拌3-4小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得40毫克N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丁醯胺。

實例12 2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(CD62)之製備

於80℃下，將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙腈(500毫克，2毫莫耳)以氫化二異丁基鋁(6.2毫升，6.2毫莫耳)在甲苯(10毫升)中處理，於矽膠(230-400網目)上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得250毫克2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺。

實例13 3-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(CD8)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.4毫莫耳)與EDCI(78毫克，0.4毫莫耳)及N-Boc-(S)-六氫菸鹼酸(94毫克，0.4毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中混合，並將反應混合物攪拌16小時，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得3-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為TFA鹽。

實例14 N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)六氫吡啶-3-羧醯胺(CD10)之製備

將3-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(40毫克，0.08毫莫耳)與三氟醋酸(0.1毫升)在二氯甲烷(2毫升)中一起攪拌，於藉逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得10毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)六氫吡啶-3-羧醯胺，為二-TFA鹽。

實例14A 化合物54(CD64)之製備

實例14B 化合物56(CD66)之製備

實例15 3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸(CD47)之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(100毫克，0.33毫莫耳)(1.5克)與NaOH(3N，30毫升)在乙醇(30毫升)中之混合物於50℃下攪拌3小時，然後，使其冷卻至室溫，並以濃HCl中和。在減壓下移除溶劑，獲得粗製3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸。

實例16 CD63之製備

上文關於4-氯苯基肼(其可擴大至任何經適當取代苯基肼)與溴基(或氯基)醋酸乙酯，於適當烷基化條件下所述之反應，係造成內部取代肼(1)之形成。(I)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，係造成咔啉(II)之形成。(II)之水解作用獲得酸38。

實例17 CD23-CD27及CD54之製備

可將上述一般結構之羧酸類(上文關於2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸所舉例)以DCC/DMAP，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之胺(R_a -NH₂ )處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例18 CD2-CD5與CD29-CD31之製備

可將上述一般結構之羧酸類(上文關於3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸所舉例)以DCC/DMAP，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之胺(R_a -NH₂ )處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例19 CD33、CD34及CD35之製備

4-吡啶基肼與4-溴基(或氯基)丁酸乙酯，於適當烷基化條件下之反應，造成經內部取代肼(i)之形成。(i)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，造成咔啉(ii)之形成。(ii)之水解作用獲得酸(iii)。可將包含(iii)之羧酸類以DCC/DMAP，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之醇(R-OH)處理，以提供其相應之酯類。此等酯類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例20 CD36、CD37及CD38之製備

4-吡啶基肼與4-溴基(或氯基)丁酸乙酯，於適當烷基化條件下之反應，造成經內部取代肼(i)之形成。(i)與N-甲基-4-六氫吡啶酮之反應，造成咔啉(ii)之形成。(ii)之水解作用獲得酸(iii)。可將包含(iii)之羧酸類以DCC/DMAP，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中處理，接著以所要之胺(R_a -NH₂ )處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例21 CD39、CD40及CD41之製備

4-吡啶基肼與3-溴基(或氯基)丙腈，於適當烷基化條件下之反應，造成經內部取代肼(V)之形成，其在以N-甲基-4-六氫吡啶酮處理，且其相應咔啉之還原作用時，造成胺(CD68)之形成。胺(CD68)之轉化成上述醯胺類可使用標準肽偶合條件，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，接著以所要之酸類處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例22 CD42、CD43、CD44及CD45之製備

4-吡啶基肼與溴基(或氯基)乙腈，於適當烷基化條件下之反應，造成經內部取代肼(VI)之形成，其在以N-甲基-4-六氫吡啶酮處理，且其相應咔啉之還原作用時，造成胺(CD70)之形成。胺(CD70)之轉化成上述醯胺類可使用標準肽偶合條件，在適當溶劑譬如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行，接著以所要之酸類處理，以提供其相應之醯胺類。此等醯胺類之單離與純化可使用標準處理，及正相或逆相層析方法進行。

實例23 CD46之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯與NaOH在乙醇中之混合物，於50℃下攪拌3小時，然後，使其冷卻至室溫，並以濃HCl中和。於減壓下移除溶劑，獲得粗製2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸。

實例24 CD51之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克)與二甲胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N,N-二甲基乙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例25 CD17之製備

將乙醇中之4-氯苯基肼鹽酸鹽、3-溴基丙酸乙酯及三乙胺於25℃下攪拌1小時，然後，將內容物在90℃下加熱3小時。使內容物冷卻至25℃，並蒸發至乾涸。以含乙醇HCl使殘留物酸化，及在減壓下移除揮發性物質。添加乙醇，接著為N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽。於90℃下持續加熱16小時。使內容物在真空中濃縮，藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗產物於中性氧化鋁上藉層析純化，使用甲醇-二氯甲烷梯度液，獲得3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯。

實例26 CD52與CD60之製備

將3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD17)(100毫克)與二甲胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N,N-二甲基丙醯胺(CD52)。藉由乙醇-HCl之處理，使自由態鹼轉化成其HCl鹽。

化合物CD60係根據本文中所述之方法，使用經適當取代之試劑製成。

實例27 CD57之製備

標題化合物之製備係根據利用對-甲苯基肼鹽酸鹽、溴醋酸乙酯、三乙胺及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽在乙醇中進行，於中性氧化鋁上層析純化，以二氯甲烷-己烷梯度液溶離後，獲得2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯。

實例28 CD58之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯與NaOH在乙醇中之混合物，於50℃下攪拌3小時，然後，使其冷卻至室溫，並以濃HCl中和。於減壓下移除溶劑，獲得粗製2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸。

實例29 CD23之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克)與乙胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得N-乙基-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺(CD23)。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例30 CD26之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸(CD58)與EDCI及苄胺混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得N-苄基-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例31 CD28之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克)與環戊胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-環戊基乙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例32 CD53之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺與EDCI及吡啶-4-羧酸在二氯甲烷中混合，並將反應混合物攪拌16小時，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05)純化後，獲得N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)異菸鹼醯胺，為TFA鹽

實例33 CD54之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸(CD58)與EDCI及4-氟苯胺混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得N-(4-氟苯基)-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例34 CD12之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸與EDCI及異丙醇混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸異丙酯。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例35 CD30之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸與EDCI及苯胺在二氯甲烷中混合，並將反應混合物攪拌16小時，於中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得CD30。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例36 CD32之製備

將3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD17)(100毫克)與環戊胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-環戊基丙醯胺(CD32)。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例37 CD55之製備

將3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(CD17)與NaOH在乙醇中之混合物，於50℃下攪拌3小時，然後，使其冷卻至室溫，並以濃HCl中和。於減壓下移除溶劑，獲得粗製3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸。

實例38 CD56之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲-53基)醋酸與EDCI及1-丁醇混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸丁酯。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例39 CD4之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙酸與EDCI(78毫克，0.4毫莫耳)及環己胺在二氯甲烷中混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得N-環己基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺。

實例40 CD48之製備

使2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(0.1克，0.35毫莫耳)溶於4毫升氨水中，並在微波中，於120℃下5分鐘加熱。於反應後，使沉澱析出之固體產物經過布氏漏斗過濾，且以10%碳酸氫鈉(10毫升x2)洗滌，接著為脫礦質水(10毫升x2)洗滌。使產物真空乾燥，及溶於5毫升含乙醇HC1中，攪拌15分鐘，在真空中濃縮，而得38毫克2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺，為鹽酸鹽。¹ HNMR(DMSO)HC1鹽10.38(bs,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H)，7.43(d,1H)，7.38(s,1H)，7.18(d,1H)，4.79(d,2H),4.62(d,1H),4.21-4.31(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.04-3.14(m,2H),2.96(s,3H).

實例40A

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克)與六氫吡啶(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05)純化後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(六氫吡啶-1-基)乙酮為TFA鹽。

實例41 CD14之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸與EDCI及苄醇混合，並將反應混合物攪拌16小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸苄酯。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例42 CD24之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克)與異丙胺(1毫升)之混合物在120℃下加熱15小時，在中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-異丙基乙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

實例43 CD31之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸與EDCI及環己基甲胺在二氯甲烷中混合，並將反應混合物攪拌16小時，於中性氧化鋁上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得N-(環己基甲基)-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺。藉由草酸(1當量)在無水THF中之處理，使自由態鹼轉化成其草酸鹽。

根據實例製成之化合物係進一步詳述於表4中。

根據本文中所述一般方法與合成程序製成之化合物係進一步詳述於下文。

實例44 3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-甲基四氫吡咯-2-酮(化合物71)之製備

將NaH(36毫克，1.5毫莫耳)與2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100毫克，0.5毫莫耳)在DMF(5毫升)中之懸浮液，於0℃下攪拌。將DMF(3毫升)中之3-溴基-1-甲基四氫吡咯-2-酮(176毫克，1.0毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，將其在室溫下攪拌12小時。於反應完成後，以冰冷水使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取產物。將經單離之有機層以水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使所獲得之粗製物藉管柱層析純化，獲得20毫克3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-甲基四氫吡咯-2-酮。¹ H NMR(CDCl₃ )自由態鹼7.10(s,1H),7.05(d,1H),6.92(d,1H),5.05(m,1H),4.80(m,1H),3.80(m,1H),3.50(m,2H),3.40(m,1H),3.20(m,3H),3.0(s,3H),2.80(s,3H),2.40(s,3H),2.20(m,2H).

化合物70(CD72)與化合物72係根據關於化合物71之程序，使用適當起始物質製成。

實例45 2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)環己醇(化合物73)之製備

使2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1克，5毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中。將NaH(300毫克，12.5毫莫耳)添加至其中，並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。使7-氧雙環并[4.1.0]庚烷(0.9毫升，9.0毫莫耳)溶於DMF(3毫升)中，且逐滴添加至反應混合物中。在添加完成後，將反應混合物在60-65℃下加熱過夜。反應係藉LCMS監測。於反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，並以水使反應淬滅，以醋酸乙酯(3×25毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，獲得粗產物。使此粗製藉矽膠管柱層析純化(溶離劑：20%甲醇在DCM中)，獲得900毫克2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)環己醇,為黃色半固體。¹ H NMR(CDCl₃ )自由態鹼7.37-7.30(m,2H),7.20(s,1H),4.37-4.22(bs,1H),3.67-3.64(s,1H),3.61-3.57(m,2H),3.0-2.80(m,3H),2.60-2.40(m,7H),1.98-1.82(m,4H),1.50-1.38(m,4H).

實例46 2,8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(CD73)之製備

使對-甲苯基肼鹽酸鹽(600毫克，3.7毫莫耳)、溴化炔丙烷(在甲苯中之80重量%溶液，0.34毫升，3.7毫莫耳)、三乙胺(1.5毫升，11.3毫莫耳)及N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(316毫克，2.1毫莫耳)溶於乙醇(15毫升)中，在矽膠(230-400網目)上層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離後，獲得80毫克2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ )7.30-7.25(d,1H),7.20(s,1H),7.00-6.90(d,1H),4.80(s,2H),3.70(s,2H),2.95(m,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),2.10-2.00(t,1H).

實 例47 N-苄基3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺(CD74)之製備

將3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(200毫克，0.66毫莫耳)添加至苄胺(2.0毫升，過量)中，並將反應混合物在100℃下加熱14小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，使其濃縮，且以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，及以醋酸乙酯萃取。使有機層濃縮至乾涸，並使所獲得之粗製物藉矽膠層析純化(溶離劑：10% MeOH在二氯甲烷中)，獲得70毫克(產率：29.16%)N-苄基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺，為自由態鹼。在已溶於THF(5.0毫升)中之自由態鹼(40毫克，0.11毫莫耳)內，慢慢添加THF(5.0毫升)中之草酸(13毫克，0.10毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘，且過濾所獲得之固體，以醚洗滌，及乾燥，獲得35毫克(產率：71.4%)N-苄基-3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)7.50-7.30(t,3H),7.20-7.10(m,3H),7.0-6.90(m,2H),4.40-4.30(m,4H),4.30-4.20(t,2H),4.0(s,2H),3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.60-2.50(t,3H),2.40(s,3H).

實例48 2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-環己基乙醯胺(CD75)之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(500毫克，1.63毫莫耳)在氯化草醯(2.0克，16.33毫莫耳)中之溶液，於25℃下攪拌3小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，將環己胺(1.0毫升，過量)添加至其中，並將反應混合物在80℃下加熱3小時。使反應混合物濃縮，且以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，及以醋酸乙酯萃取。使有機層濃縮至乾涸，並將所形成之粗製物藉逆相層析純化(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)，獲得10毫克(產率：2.0%)2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-N-環己基乙醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)10.0(bs,1H),8.30(d,1H),7.60(s,1H),7.5(d,1H),7.21(d,1H),4.80(m,2H),4.6(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.41(m,2H),3.10(bs,2H),3.0(s,3H),1.80-1.20(m,10H).

實例49 N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)異丁醯胺(CD76)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.411毫莫耳)、異丁酸(36毫克，0.411毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.452毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55毫克，0.452毫莫耳)在無水二氯甲烷(5.0毫升)中之混合物，於室溫下攪拌4小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並使用迴轉式蒸發器濃縮,於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得16毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)異丁醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)9.95(bs,1H),7.9(t,1H),7.4(d,1H),7.2(s,1H),7.0(d,1H),4.5-4.61(m,1H),4.1-4.28(m,3H),3.7-3.9(m,2H),3.1-3.2(m.2H),2.95(s,3H),2.4(s,3H),2.19-2.3(m,1H),1.2-1.38(m,2H),0.9(d,6H).

實例50 N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)環己烷羧醯胺(CD77)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.41毫莫耳)、環己烷羧酸(52毫克，0.41毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.45毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55毫克，0.45毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並使用迴轉式蒸發器濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得10毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)環己烷羧醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)9.94(bs,1H),7.86(t,1H),7.38(d,1H),7.11(s,1H),7.0(d,1H),4.56-4.63(m，1H),4.22-4.29(m,1H),4.08-4.13(m,3H),3.72-3.81(m,3H),3.08-3.14(m,3H),2.97(s,3H),2.38(s,3H),1.95-2.0(m,1H),1.50-1.84(m,5H),1.02-1.2(m,4H).

實例51 2-氯基-4-氟-N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲醯胺(CD78)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.41毫莫耳)、2-氯基4-氟苯甲酸(71.8毫克，0.41毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.45毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55.22毫克，0.45毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並藉迴轉式蒸發濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內，注射體積0.5毫升)純化後，獲得2.93毫克2-氯基4-氟-N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)10.0(bs,1H),8.6(t,1H),7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.1-7.25(m,3H),7.0(d,1H),4.55-4.60(m,1H),4.15-4.35(m,4H),3.70-3.8(m,2H),3.09-3.2(m,3H),2.95(s,3H),2.4(s,3H).

實例52 2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺(CD79)之製備

使2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(0.5克，1.75毫莫耳)溶於4毫升氨水中，並使用Initiator(Biotage微波)，在120℃下微波5分鐘。於反應後，使沉澱析出之固體產物經過布氏漏斗過濾，且以10%碳酸氫鈉(10毫升x2)洗滌，接著為脫礦質水(10毫升x2)洗滌。使產物真空乾燥，及溶於5毫升含乙醇HCl中，攪拌15分鐘，在真空中濃縮，而得13毫克2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺，為HCl鹽。¹ H NMR(DMSO)10.2(bs,1H),7.62(s,1H),7.21-7.3(m,3H),6.9(d,1H),4.75(s,2H),4.45-4.51(m,1H),4.21-4.25(m,1H),3.12-3.17(m,4H),2.97(s,3H),2.19(s,3H).

實例53 4-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯與N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)六氫吡啶-4-羧醯胺(CD80)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.41毫莫耳)、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-羧酸(94毫克，0.41毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.45毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55毫克，0.45毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並使用迴轉式蒸發器濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得14毫克4-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。使所獲得之化合物溶於3毫升在二氧陸圜中之HCl內，並攪拌1小時，獲得5毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)六氫吡啶-4-羧醯胺，為HCl鹽。¹ H NMR(DMSO)10.78(bs,1H),8.1(bs,1H),7.40(d,1H),7.2(s,1H),7.05(d,1H),4.6--4.2(m,1H),4.3-4.2(m,1H),4.2(m,2H),4.0-3.8(m,3H),3.35-3.05(m,4H),3.0(s,3H),2.95-2.8(m,2H),2.4(s,3H),2.3-2.2(m,1H),2.1-2.00(m,1H),1.8-1.6(m,4H).

實例54 4-氟-N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲醯胺(CD81)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(0.1克，0.41毫莫耳)、4-氟苯甲酸(57毫克，0.41毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.45毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55毫克，0.45毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並藉迴轉式蒸發濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得19.22毫克4-氟-N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)苯甲醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)9.98(bs,1H),8.72(t,1H),7.80-7.84(m,2H),7.45(d,1H),7.25-7.30(m,2H),7.20(s,1H),7.0(d,1H),4.50-4.59(m,1H),4.17-4.30(m,2H),3.73-3.80(m,2H),(3.50-3.59(m,3H),3.05-3.15(m,2H),2.92(s,3H),2.37(s,3H).

實例55 3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺(CD82)之製備

使3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(0.1克，0.315毫莫耳)溶於4毫升氨水中，並在120℃下微波5分鐘。於反應後，使沉澱析出之固體產物經過布氏漏斗過濾，且以10%碳酸氫鈉(10毫升x2)洗滌，接著為脫礦質水(10毫升x2)洗滌，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內,注射體積5毫升)純化後，獲得1.25毫克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)9.85(bs,1H),7.5-7.6(m,2H),7.4(s,1H),7.2(d,1H),6.85(s,1H),4.64.7(m,2H),4.4(t,2H),3.7-3.8(m,2H),3.1-3.2(m,4H),3.0(s,3H).

實例56 N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)環戊烷羧醯胺(CD83)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(100毫克，0.41毫莫耳)、環戊烷羧酸(46毫克，0.41毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(93毫克，0.45毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(55毫克，0.45毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積0.5毫升)純化後，獲得40毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2，8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)環戊烷羧醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)9.98-10.09(bs,1H),7.93(t,1H),7.37(d,1H),7.20(s,1H),7.0(d,1H),4.59-4.63(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.07-4.15(m,2H),3.73-3.84(m,2H),3.07-3.15(m,2H),2.99(s,3H),2.59-2.68(m,2H),2.4-2.48(m,1H),2.38(s,3H),1.4-1.84(m,8H).

實例57 N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)-3-甲基吡啶-4-羧醯胺(CD84)之製備

將2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙胺(0.1克，0.411毫莫耳)、3-甲基吡啶-4-羧酸(0.056克，0.411毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(0.093克，0.452毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(0.055克，0.452毫莫耳)在無水二氯甲烷(2.0毫升)中之混合物，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中，添加10毫升水，並將產物以二氯甲烷(10毫升x 3)萃取。使合併之二氯甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，於藉逆相層析(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內，注射體積5毫升)純化後，獲得7毫克N-(2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙基)-3-甲基吡啶-4-羧醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)10.05(bs,1H),8.7(t,1H),8.45-8.55(m,2H),7.4(d,1H),7.22(s,1H),7.15(d,1H)，7.0(d,1H),4.6(d,1H),3.72-3.85(m,3H),3.4-3.6(m,3H),3.1-3.2(m,3H),3.0(s,3H),2.4(s,3H),2.2(s,3H).

實例58 3-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-醇(CD87)之製備

在室溫下，於5-烯丙基-8-氯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(300毫克，1.15毫莫耳，1當量)在6毫升無水THF中之溶液內，逐滴添加0.5M 9-硼雙環并[3.3.1]壬烷(2.54毫升，1.26毫莫耳，1.1當量)。90分鐘後，添加第二份9-硼雙環并[3.3.1]壬烷(2.3毫升，1.15毫莫耳)，並攪拌16小時。於攪拌30分鐘下，在5-10℃下，以8毫升20%NaOH與4毫升30%H₂ O₂ 溶液使其淬滅。將反應混合物以醋酸乙酯(20毫升)稀釋，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉預備之HPLC純化，而得3-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-醇，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)10.0(bs,1H),7.55-7.51(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.62-4.50(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.19-4.16(t,2H),3.78(bs,1H),3.36-3.34(m,3H),3.16(bs,2H),2.99(s,3H),1.8-1.78(t,2H).

實例59 5-(2-溴基乙基)-8-氯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(CD88)之製備

將2-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(0.2克，0.75毫莫耳)在HBr水溶液(2毫升)中之溶液，於120℃下加熱15小時。反應係藉TLC與LCMS監測。以固態碳酸氫鈉使反應混合物鹼化，以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠(100-200網目)層析，接著預備之TLC純化，獲得5毫克5-(2-溴基乙基)-8-氯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，為自由態鹼。使自由態鹼(0.005克0.0152毫莫耳)進一步溶於2毫升THF中，將THF(1毫升)中之草酸(0.001克，0.015毫莫耳)添加至其中，並將所形成之混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾所獲得之沉澱物，及在真空下乾燥，而得1.5毫克5-(2-溴基乙基)-8-氯基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，為草酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD)7.55(s,1H),7.5(d,1H),7.2(d,1H),4.6(t,2H),4.5(s,2H),3.8(t,2H),3.7-3.6(m,2H),3.3(bs,2H),3.1(s,3H).

實例60 2-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(CD89)之製備

在0℃下，於氫化鋰鋁(0.059克，1.5毫莫耳)在THF(30毫升)中之溶液內，逐滴添加THF(10毫升)中之2-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)醋酸乙酯(0.4克，1.3毫莫耳)。將反應混合物於100℃下進一步加熱6小時。反應係藉TLC與LCMS監測。在反應完成時，以H₂ O：NaOH：H₂ O(1:1:3)使反應混合物淬滅，並過濾內容物。將所獲得之濾液以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物(300毫克)。使100毫克粗製物藉預備之TLC純化，獲得5毫克2-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇，為自由態鹼。使自由態鹼(0.015克0.056毫莫耳)進一步溶於THF(2毫升)中，將THF(1毫升)中之草酸(0.007克，0.056毫莫耳)添加至其中，且將所形成之混合物在室溫下進一步攪拌30分鐘。過濾所獲得之沉澱物，及在真空下乾燥，而得20毫克2-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇，為草酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD)7.45(s,1H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),4.3(s,2H),4.2(t,2H),3.9(t,2H),3.5(t,2H),3.2(t,2H),2.9(s,3H).

實例61 2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(CD90)之製備

將氫化鋰鋁(0.088克，2.3毫莫耳)添加在無水THF(5毫升)中，並使內容物冷卻至0℃。然後，將2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)醋酸(0.2克，0.77毫莫耳)分次添加至其中。使反應混合物回流過夜。使反應混合物冷卻至0℃，且以硫酸鈉水溶液使反應淬滅。經過矽藻土過濾所形成之固體，以THF洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，接著，使其藉管柱層析純化，而得2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇。使其中10毫克溶於無水THF(2毫升)中，將草酸(5毫克)添加至其中。在減壓下蒸發溶劑，而得0.1克2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)7.4(d,1H),7.2(s,1H),7.0(d,1H),4.4(bs,1H),4.2(s,2H),3.7(bs,2H),3.2(bs,2H),2.9(s,3H),2.6-2.4(m,4H),2.3(s,3H).

實例62 (2-溴基乙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(CD91)之製備

將HBr水溶液(0.9毫升，10次)添加至2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(0.09克，0.368莫耳)中，並將內容物加熱至120℃，歷經10小時。使反應混合物冷卻至0℃，且以飽和NaOH溶液鹼化。將產物以醋酸乙酯萃取，使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物，使其藉預備之HPLC純化，獲得5-(2-溴基乙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，為TFA鹽。¹ H NMR(CD₃ OD)2.4,3H(s)；3.15,3H(s)；3.5-3.65,2H(m)；3.7-3.8,2H(t)；3.85-3.95,2H(m)；4.3-4.4,2H(m)；4.5-4.6,2H(t)；7.05-7.1,1H(d)；7.25-7.3,1H(s)；7.35-7.4,1H(d).

實例63 3-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈(CD92)之製備

使2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.5克，7.5毫莫耳)溶於20毫升苯：甲苯混合物(1:1)中，伴隨著丙烯腈(1毫升，15毫莫耳)，冷卻至0℃，接著添加Triton鹼(0.3毫升)。將內容物攪拌15分鐘。添加丙烯腈與Triton鹼(相同量)，並於室溫下攪拌1小時。反應係藉TLC與LCMS監測。在反應完成時，以水使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得固體物質，將其使用乙醚結晶，而產生3-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈(產量：1克)。¹ H NMR(CDC1₃ )7.25(s,1H),7.18-7.15(d,1H),7.08-7.03(d,1H),4.38-4.32(t,2H),3.70-3.65(m,2H),2.95-2.90(m,4H),2.78-2.70(t,2H),2.58(s,3H),2.45(s,3H).

實例64 3-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈(CD94)之製備

將8-氯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.00克，4.5毫莫耳)在苯(15毫升)與甲苯(20毫升)中攪拌。於此溶液中，添加丙烯腈(0.5毫升，7.5毫莫耳)。將所形成之反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。將1毫升之冰冷溶液添加至其中。將反應混合物於室溫下再一次攪拌4小時。反應係藉TLC，在10%甲醇氯甲烷中監測。將水添加至反應混合物中，並將經萃取之有機層給予水洗滌(3次)。然後，使有機層濃縮，且藉矽膠(100-200網目)層析純化，使用0-10%甲醇：二氯甲烷作為溶離劑。使所獲得之3-(8-氯基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙腈轉化成其草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)7.65(d,1H),7.55(s,1H),7.20(d,1H),4.50(t,2H),4.30(m,2H),3.40(m,2H),3.20(m,2H),3.0(t,2H),2.90(s,3H).

實例65 CD12之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸乙酯(100毫克，0.32毫莫耳)添加至丙-2-醇(1.0毫升，過量)中，並將反應混合物在100℃下加熱14小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，使反應混合物濃縮，且以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取。使有機層濃縮至乾涸，及使所獲得之粗製物藉矽膠層析純化(溶離劑：10% MeOH在二氯甲烷中)，獲得10毫克(產率：10%)2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸異丙酯。使自由態鹼產物(10毫克，0.03毫莫耳)溶於THF(1.0毫升)中，慢慢添加THF(1.0毫升)中之草酸(4毫克，0.03毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘，並過濾所獲得之固體，以醚洗滌，及乾燥，獲得10毫克(產率：83%)2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸異丙酯，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),5.1(s,2H),4.90(m,1H),4.50(m,1H),4.20(m,1H),3.5(m,2H),3.10(bs,2H),3.0(s,3H),1.10(d,6H).

實例66 CD13之製備

將8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸(150毫克，0.540毫莫耳)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(133毫克，0.647毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(99毫克，0.810毫莫耳)在無水二氯甲烷(4.0毫升)中之混合物，於室溫下攪拌15分鐘。於此反應混合物中，添加第三-丁醇(48毫克，0.647毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。以二氯甲烷萃取產物，並以水洗滌。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，於藉逆相層析純化(C-18，500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內，注射體積0.5毫升)後，獲得85毫克2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸第三-丁酯，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)TFA鹽10.1(bs,1H),7.58(d,1H),7.5(d,1H),7.18(d,1H),5.1(dd,2H),4.65(m,1H),4.3(m,1H),3.8(m,1H),3.5(m,1H),3.02-3.14(m,2H),2.9(s,3H),1.2(s,9H).

實例67 CD15之製備

於2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸(200毫克，0.7毫莫耳)與環己基甲醇(80毫克，0.7毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(177毫克，0.86毫莫耳)與4-二甲胺基吡啶(105毫克，0.86毫莫耳)，並將內容物在25℃下攪拌16小時。使反應混合物濃縮至乾涸，獲得粗製化合物，使其藉逆相層析純化(C-18,500毫米x50毫米，流動相A=0.05%TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80%B，於30分鐘內，注射體積5毫升)，而得30毫克(11.3%)2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸環己基甲酯，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)TFA鹽10.39(bs,1H),7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.2(d,1H),5.3-5.1(dd,2H),4.70(d,1H),4.30(bs,1H),4.0(d,2H),3.85(bs,1H),3.50(bs,1H),3.10(s,2H),2.85(s,3H),1.60-0.90(m,11H).

實例68 CD16之製備

將2-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸(150毫克，0.53毫莫耳)、二氯化亞硫醯(0.6毫升)及環戊醇(1.5毫升，16.48毫莫耳)之混合物在90℃下加熱3小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，於真空中移除溶劑，並藉矽膠(230-400網目)層析純化，以甲醇-二氯甲烷梯度液溶離，獲得30毫克標題化合物，為自由態鹼。於標題化合物(30毫克，0.08)在無水THF(5毫升)中之溶液內，逐滴添加草酸(11毫克，0.08毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。將所形成之混合物攪拌10分鐘，且過濾所獲得之固體，及乾燥，獲得15毫克標題化合物，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.80(s,1H),7.50-7.40(d,1H),7.20-7.10(d,1H),5.15(bs,1H),5.1(s,2H),4.3(bs,2H),3.5(bs,2H),3.05(bs,2H),2.90(s,3H),1.90-0.80(m,8H).

實例69 CD18之製備

使二氯甲烷(3毫升)中之3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1克，0.34毫莫耳)冷卻至0℃。將氯化草醯(0.04毫升，0.41毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。將催化量(1滴)之二甲基甲醯胺添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾出過量氯化草醯。在氮氣及室溫下，於此殘留物中，添加異丙醇(0.028毫升，0.374毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液與4-二甲胺基吡啶(0.055克，0.45毫莫耳)，並將反應物質在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以10%碳酸氫鈉中和，以醋酸乙酯(10毫升x 2)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式管柱層析進一步純化，使用甲醇：二氯甲烷(5:95)作為溶離劑，而得27毫克產物。將此產物在THF(2毫升)與草酸(10毫克，0.080毫莫耳)中攪拌15分鐘，及使混合物在真空下濃縮，而得31毫克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸異丙酯，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.60-7.50(m,2H),7.20(d,1H),4.80(m,1H),4.40(m,4H),3.4(m,1H),3.8(m,1H),3.4(m,2H),2.90(s,3H),2.70(t,2H),1.10(d,6H).

實例70 CD20之製備

使二氯甲烷(3毫升)中之3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1克,0.34毫莫耳)冷卻至0℃。將氯化草醯(0.04毫升，0.41毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。將催化量(1滴)之二甲基甲醯胺添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾出過量氯化草醯。在氮氣及室溫下，於此殘留物中，添加苄醇(0.038毫升，0.374毫莫耳)在2毫升二氯甲烷中之溶液與4-二甲胺基吡啶(0.055克，0.45毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以10%碳酸氫鈉中和，以醋酸乙酯(10毫升x 2)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式管柱層析進一步純化，使用甲醇：二氯甲烷(5:95)作為溶離劑，而得23毫克產物。將此產物在THF(2毫升)與草酸(7毫克，0.06毫莫耳)中攪拌15分鐘，及使混合物在真空下濃縮，而得35毫克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸苄酯，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.26(d,2H),7.35-7.40(m,3H),7.20-7.25(m,2H),7.15(d,1H),5.1(s,2H),4.4(m,4H),3.4(m,2H),3.19-3.0(m,2H),2.95(s,3H),2.8(m,2H).

實例71 CD21之製備

使3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1克，0.34毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中，並冷卻至0℃。將氯化草醯(0.04毫升，0.41毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。將催化量(1滴)之二甲基甲醯胺添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾出過量氯化草醯。在氮氣及室溫下，於此殘留物中，添加環己基甲醇(0.046毫升，0.374毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液與4-二甲胺基吡啶(0.055克，0.45毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以10%碳酸氫鈉中和，以醋酸乙酯(10毫升x 2)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式管柱層析進一步純化，使用甲醇：二氯甲烷(5:95)作為溶離劑，而得20毫克產物。將此產物在THF(2毫升)與草酸(6毫克，0.0515莫耳)中攪拌15分鐘，及使混合物在真空下濃縮，而得26毫克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸環己基甲酯，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.52-7.56(m,2H),7.15(d,1H),4.4(t,2H),4.26(bs,2H),3.80(d,2H),3.50(bs,2H),3.1(bs,2H),2.90(s,3H),2.80(t,2H),1.70-0.807(m,11H).

實例72 CD22之製備

使3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸(0.1克，0.34毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中，並冷卻至0℃。將氯化草醯(0.04毫升，0.41毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。將催化量(1滴)之二甲基甲醯胺添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾出過量氯化草醯。在氮氣及室溫下，於此殘留物中，添加環戊醇(0.034克，0.374毫莫耳)在2毫升二氯甲烷中之溶液與4-二甲胺基吡啶(0.055克，0.45毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，且以10%碳酸氫鈉中和，以醋酸乙酯(10毫升x 2)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式管柱層析進一步純化，使用甲醇：二氯甲烷(5:95)作為溶離劑，而得20毫克產物。將此產物在THF(2毫升)與草酸(7毫克，0.0555莫耳)中攪拌15分鐘，及使混合物在真空下濃縮，而得27毫克3-(8-氯基-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸環戊酯，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO)草酸鹽7.4-7.6(m,2H),7.2(d,1H),5.0-5.10(m,2H),4.35(t,2H),3.8-3.2(m,5H),2.9(s,3H),2.8(m,2H),1.8-1.9(m,3H),1.4-1.6(m,5H).

實例73 CD49之製備

使3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙酸乙酯(0.1克,0.33毫莫耳)溶於4毫升氨水中，並於120℃下使用微波加熱5分鐘。於反應後，使沉澱析出之固體產物經過布氏漏斗過濾，且以10%碳酸氫鈉(10毫升x 2)洗滌，接著為脫礦質水(10毫升x 2)洗滌，於藉逆相層析純化(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)後，獲得1.25毫克3-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙醯胺，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO)TFA鹽9.85(bs,1H),7.4-7.45(m,2H),7.2(s,1H),7.0(d,1H),6.85(s,1H),4.3-4.2(m,3H),3.6-3.4(m,2H),3.2-3.1(m,2H),3.0(s,3H),2.7(m,2H),2.3(s,3H).

實例74 CD25之製備

於2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)醋酸(200毫克,0.77毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(191毫克，0.92毫莫耳)，接著添加4-二甲胺基吡啶(113毫克，0.93毫莫耳)與第三丁胺(67毫克，0.93毫莫耳)。將所形成之混合物在25℃下攪拌14小時。於真空中移除溶劑，並藉逆相層析純化(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05%TFA在乙腈中，梯度液：10%B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)，獲得35毫克N-第三-丁基-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺，為三氟醋酸鹽。¹ H NMR(DMSO-D2O)TFA鹽7.21-7.20(d,2H),7.0-6.95(d,1H),4.60-4.50(d,2H),3.75-3.65(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.10-3.0(m,2H),2.90(s,3H),2.30(s,3H),1.20(s,9H).

實例75 CD27之製備

將對-甲苯基肼鹽酸鹽(500毫克，3.16毫莫耳)、2-氯-N-(環己基甲基)乙醯胺(600毫克，3.16毫莫耳)、三乙胺(1.31毫升，9.4毫莫耳)及乙醇(20毫升)一起攪拌，獲得870毫克2-(1-對-甲苯基肼基)-N-(環己基甲基)乙醯胺。使中間物(870毫克，3.15毫莫耳)與N-甲基-4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(471毫克，3.16毫莫耳)溶於含乙醇HCl(20毫升)中，並於室溫下攪拌15分鐘，然後於真空中移除溶劑。使所獲得之反應混合物溶於乙醇中，且於90℃下加熱14小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，使反應混合物濃縮至乾涸，並以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：10% MeOH在二氯甲烷中)，而產生70毫克(產率：6.27%)N-(環己基甲基)-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醯胺。使所獲得之自由態鹼(70毫克，0.19毫莫耳)溶於THF(10.0毫升)中，慢慢添加THF(10.0毫升)中之草酸(24毫克，0.19毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘，且過濾所獲得之固體，以醚洗滌，及乾燥，獲得70毫克(產率：80.4%)N-(環己基甲基)-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b)吲哚-5-基)乙醯胺，為草酸鹽。¹ H NMR(DMSO-D2O)草酸鹽8.3-8.2(t,1H),7.30(d,1H),7.2(s,1H),7.0-6.9(d,1H),4.70(s,2H)，4.3(bs,2H),3.80-3.2(m,4H),3.1(bs,2H),2.90(s,3H),2.30(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.40-1.30(m,1H),1.20-1.0(m,4H),0.90-0.70(m,1H).

實例76 CD29之製備

於第三-丁基胺(1.0克，13.6毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液內，在-20℃下同時添加氯化3-氯基丙醯(2.06克，16.3毫莫耳)與NaOH(650毫克，16.25，在2.0毫升H₂ O中)溶液，歷經1小時。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層以5% HCl，接著以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥，及濃縮，獲得2.23克(產率：99%)N-第三-丁基-3-氯基丙醯胺，為白色固體。於對-甲苯基肼鹽酸鹽(500毫克，3.16毫莫耳)在乙醇(15毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1.31毫升，9.4毫莫耳)與N-第三-丁基-3-氯基丙醯胺(510毫克，3.12毫莫耳)。將所形成之反應混合物在90℃下加熱14小時。使反應混合物濃縮至乾涸，並以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得粗製物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：10% MeOH在二氯甲烷中)，獲得500毫克(產率：63.3%)3-(1-對-甲苯基肼基)-N-第三-丁基丙醯胺。使所獲得之醯胺(500毫克，2.0毫莫耳)與N-甲基4-六氫吡啶酮鹽酸鹽(298毫克，2.0毫莫耳)溶於含乙醇HCl(20毫升)中，並在室溫下攪拌15分鐘。於真空中移除溶劑。使所獲得之反應混合物溶於乙醇中，且於90℃下加熱14小時。於反應完成(藉LCMS監測)後，使反應混合物濃縮至乾涸，並以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取，使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所獲得之粗製物藉逆相層析純化(C-18，500毫米x 50毫米，流動相A=0.05% TFA在水中，B=0.05% TFA在乙腈中，梯度液：10% B至80% B，於30分鐘內，注射體積5毫升)，獲得10毫克(產率：1.12%)所要之產物，為TFA鹽。¹ H NMR(DMSO-D2O)TFA鹽7.30-7.25(d,1H),7.20(s,1H),7.0-6.95(d,1H),4.5(m,1H),4.30-4.15(m,3H),3.70-3.65(m,1H),3.50-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.50-2.40(d,2H),2.30(s,3H),1.10(s,9H).

實例77 本發明化合物結合組織胺受體之能力之測定 組織胺H ₁

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞中之人類重組組織胺H₁ 受體(De Backer,M.D.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 197(3)：1601,1993)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH7.4,2mM MgCl₂ ,100mM NaCl,250mM蔗糖)中。將本發明化合物於25℃下，以1.2nM[³ H]新安替根培養180分鐘。非專一性結合係於1μM新安替根存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]新安替根。化合物係在1μM下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表5中提出。

組織胺H ₂

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)K1細胞中之人類重組組織胺H₂ 受體(Ruat,M.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(5)：1658,1990)，在50mM磷酸鹽緩衝劑pH 7.4中。將本發明化合物於25℃下，以0.1nM[¹²⁵ I]胺基波騰太定(Aminopotentidine)培養120分鐘。非專一性結合係於3μM提歐提定(Tiotidine)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[¹²⁵ I]胺基波騰太定(Aminopotentidine)。化合物係在1μM下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表5中提出。

組織胺H ₃

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組組織胺H₃ 受體(Yanai K等人,Jpn J Pharmacol. 65(2)：107,1994；Zhu Y等人,Mol Pharmacol. 59(3)：434,2001)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,5mM MgCl₂ ,0.04% BSA)中。將本發明之化合物於25℃下，以3nM[³ H]R(-)-α-甲基組織胺培養90分鐘。非專一性結合係於1μM R(-)-α-甲基組織胺存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]R(-)-α-甲基組織胺。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比提出。

實例78 本發明化合物結合二氫咪唑I ₂ 受體之能力之測定 中心二氫哚唑I ₂

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用得自Wistar大白鼠大腦皮質之大白鼠中心二氫咪唑I₂ 受體(Brown,C.M.等人,Br. J. Pharmacol. 99：803,1990)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl緩衝劑，pH 7.4,0.5mM EDTA)中。將本發明化合物於25℃下，以2nM[³ H]衣達坐山(Idazoxan)培養30分鐘。非專一性結合係於1μM衣達坐山(Idazoxan)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]衣達坐山(Idazoxan)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表5中提出。

實例79 本發明化合物結合腎上腺素能受體之能力之測定 腎上腺素能α _1A

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用得自Wistar大白鼠頷下腺之大白鼠腎上腺素能α_1A 受體(Michel,A.D.等人,Br. J. Pharmacol. 98：883,1989)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl緩衝劑，pH 7.4,0.5mM EDTA)中。將本發明化合物於25℃下，以0.25nM[³ H]普左辛(Prozosin)培養60分鐘。非專一性結合係於10μM酚妥拉明(phentolamine)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]普左辛(Prozosin)。本發明化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

腎上腺素能 α _{1 B}

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用得自Wistar鼠肝之大白鼠腎上腺素能α_{1 B} 受體(Garcia-S'ainz,J.A.等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 186：760,1992；Michel A.D.等人,Br. J. Pharmacol. 98：883,1989)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl緩衝劑,pH 7.4,0.5mM EDTA)中。將本發明化合物於25℃下，以0.25nM[³ H]普左辛(Prozosin)培養60分鐘。非專一性結合係於10μM酚妥拉明(phentolamine)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]普左辛(Prozosin)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

腎上腺素能 α _{1 D}

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於人類胚胎腎臟(HEK-293)細胞中之人類重組腎上腺素能α_{1 D} 受體(Kenny,B.A.等人Br. J. Pharmacol. 115(6)：981,1995)，在50mM Tris-HCl緩衝劑pH 7.4中。將本發明之化合物於25℃下，以0.6nM[³ H]普左辛(Prozosin)培養60分鐘。非專一性結合係於10μM酚妥拉明(phentolamine)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]普左辛(Prozosin)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1%DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

腎上腺素能 α_{2 A}

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於昆蟲Sf9細胞中之人類重組腎上腺素能α_2A 受體(Uhlen s等人，J Pharmacol Exp Ther. 271：1558,1994)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH7.4,12.5mM MgCl₂ ,2mM EDTA)中。將本發明之化合物於25℃下，以1nM[³ H]MK-912培養60分鐘。MK912為(2s-反式)-1,3,4,5',6,6',7,12b-八氫-1',3'-二甲基-螺[2H-苯并呋喃并[2,3-a]喹-2,4'(1'H)-嘧啶]-2'(3'H)-酮鹽酸鹽。非專一性結合係於10μM WB-4101(2-(2,6-二甲氧基苯氧基乙基)胺基甲基-1,4-苯并二氧陸圜鹽酸鹽)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]MK-912。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

腎上腺素能 α_{2 B}

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組腎上腺素能α_2B 受體(Uhlen S等人，Eur. J. Pharmacol. 343(1)：93,1998)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH7.4,12.5mM MgCl₂ ,1mM EDTA,0.2% BSA)中。將本發明化合物於25℃下，以2.5nM[³ H]勞瓦辛(Rauwolscine)培養60分鐘。非專一性結合係於10μM普左辛(Prozosin)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]勞瓦辛(Rauwolscine)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

縈上腺素能 α _2C

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於昆蟲Sf9細胞中之人類重組腎上腺素能α_2C 受體(Uhlen S等人，J Pharmacol Exp Ther. 271：1558,1994)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4，12.5mM MgCl₂ ,2mM EDTA)中。將本發明化合物於25℃下，以1nM[³ H]MK-912培養60分鐘。非專一性結合係於10μM WB-4101存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]MK-912。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

實例80 本發明化合物結合多巴胺受體之能力之測定 多巴胺D _2L

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞中之人類重組多巴胺D_2L 受體(Grandy,D.K.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86：9762,1989；Hayes,G.等人,Mol. Endocrinol. 6：920,1992)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,1.4mM抗壞血酸0.001% BSA,150mM NaCl)中。將本發明化合物於25℃下，以0.16nM[³ H]史皮普酮(Spipeione)培養120分鐘。非專一性結合係10μM鹵哌啶酮於存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]史皮普酮(Spiperone)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表6中提出。

實例81 本發明化合物結合血清素受體之能力之測定 血清素(5-羥色胺)5-HT _1A

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_1A 受體(Martin GR與Humphrey PPA. Neuropharmacol. 33：261,1994；May JA等人J Pharmacol Exp Ther. 306(1)：301,2003)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,0.1%抗壞血酸,0.5mM EDTA,10mM MgSO₄ )中。將本發明之化合物於25℃下，以1.5nM[³ H]8-OH-DPAT培養60分鐘。非專一性結合係於10μM美特麥角林(Metergoline)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]8-OH-DPAT。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT _{1 B}

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用得自Wistar大白鼠大腦皮質之血清素(5-羥色胺)5-HT_1B 受體(Hoyer等人Eur. J. Pharmacol. 118：1,1985；Pazos等人Eur J Pharmacol. 106：531,1985)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,154mM NaCl,10μM巴吉林(Pargyline),30μM異丙腎上腺素)中。將本發明之化合物於37℃下，以10pM[¹²⁵ I]氰基品多羅(Cyanopindolol)培養90分鐘。非專一性結合係於10μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[¹²⁵ I]氰基品多羅(Cyanopindolol)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT _2A

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2A 受體(Bonhaus,D.W.等人Br. J. Pharmacol. 115：622,1995；Saucier,C.與Albert,P.R.,J. Neurochem. 68：1998,1997)，在50mM Tris-HCl緩衝劑pH 7.4中。將本發明化合物於25℃下，以0.5nM[³ H]凱坦斯林(Ketanserin)培養60分鐘。非專一性結合係於1μM米安斯林(Mianserin)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]凱坦斯林(Ketanserin)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

血清素(5-羥色胺)5-HT _2B

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2B 受體(Bonhaus,D.W.等人,Br. J. Pharmacol. 115：622,1995)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,4mM CaCl₂ ,0.1%抗壞血酸)中。將本發明之化合物於37℃下，以1.2nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)培養60分鐘。非專一性結合係於10μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]LSD。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

血清素(5-羥色胺)5-HT _2C

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2C 受體(Wolf,W.A.與Schutz,J.S.,J. Neurochem. 69：1449,1997)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,0.1%抗壞血酸，10μM巴吉林(Pargyline))中。將本發明化合物於25℃下，以1nM[³ H]甲蘇麥角素(Mesulergine)培養60分鐘。非專一性結合係於1μM米安斯林(Mianserin)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]甲蘇麥角素(Mesulergine)。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

血清素(5-羥色胺)5-HT ₃ 為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於人類胚胎腎臟(HEK-293)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT₃ 受體(Miller K等人Synapase. 11：58,1992；Boess FG等人Neuropharmacol. 36：637,1997)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,1mM EDTA,5mM MgCl₂ )中。將本發明之化合物於25℃下，以0.69nM[³ H]GR-65630培養60分鐘。非專一性結合係於10μM MDL-72222存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]GR-65630。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。 血清素(5-羥色胺)5-HT ₄

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用得自Duncan Hartley衍生之天竺鼠紋狀體之血清素(5-羥色胺)5-HT₄ 受體(Grossman CJ等人Br J Pharmacol. 109：618,1993)，在50mM Tris-HCl,pH 7.4中。將本發明之化合物於25℃下，以0.7nM[³ H]GR-113808培養30分鐘。非專一性結合係於30μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]GR-113808。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT _5A

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO-K1)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_5A 受體(Rees,S.等人，FEBS Lett. 355：242,1994)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,10mM MgCl₂ ,0.5mM EDTA)中。將本發明化合物於37℃下，以1.7nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)培養60分鐘。非專一性結合係於100μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]LSD。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。本發明化合物係在此生物化學檢測中測試，並測得專一性結合之抑制百分比。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

血清素(5-羥色胺)5-HT ₆

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於人類HeLa細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT6受體(Monsma,F.J. Jr.等人，Mol. Pharmacol. 43：320,1993)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,150mM NaCl,2mM抗壞血酸，0.001% BSA)中。將本發明化合物於37℃下，以1.5nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)培養120分鐘。非專一性結合係於5μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]LSD。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

血清素(5-羥色胺)5-HT ₇

為在放射配位體結合檢測中評估本發明化合物之活性，係使用經表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞中之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT₇ 受體(Roth,B.L.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 268：1403,1994；Shen,Y.等人,J. Biol. Chem. 268：18200,1993)，在經修正之Tris-HCl緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,10mM MgCl₂ ,0.5mM EDTA)中。將本發明之化合物於25℃下，以5.5nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)培養2小時。非專一性結合係於10μM血清素(5-HT)存在下估計。將受體蛋白質過濾，並洗滌，然後計數此等過濾器，以測定專一性地結合之[³ H]LSD。化合物係在1μM或較低下作篩檢，使用1% DMSO作為媒劑。生物化學檢測結果係以專一性結合之抑制百分比在表7中提出。

實例82 本發明化合物之血清素(5-羥色胺)5-HT _2A 催動劑/拮抗劑活性之測定

為在功能性檢測中測定關於待測化合物例如本發明化合物之催動劑或拮抗劑活性，係使用經表現於人類胚胎腎臟(HEK-293)細胞中之人類重組血清素5-HT_2A 受體(Jerman JC,Brough SJ,Gager T,Wood M,Coldwell MC,Smart D及Middlemiss DN. Eur J Pharmacol,414：23-30,2001)。使細胞懸浮於DMEM緩衝劑中，並分佈在微板中。將會成比例地改變成自由態細胞溶質性Ca²⁺ 離子濃度之細胞質鈣螢光指示劑與羧苯磺胺(probenicid)在經補充20mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝劑中混合，添加至各井中，並在37℃下與細胞達成平衡，歷經30分鐘，接著在22℃下，歷經30分鐘。

為度量催動劑作用，係將待測化合物、參考催動劑或HBSS緩衝劑(基本對照組)添加至細胞中，且在螢光強度上之改變係使用微板讀取器度量。關於經刺激之對照組度量，係將在100nM下之5-HT添加於個別檢測井中。

其結果係以對100nM 5-HT之對照回應之百分比表示。標準參考催動劑為5-HT，其係在數種濃度下，於各實驗中測試，以產生濃度-回應曲線，其EC₅₀ 值係自此曲線計算而得。

為度量拮抗劑作用，在螢光度量之前，添加待測化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝劑，接著添加3nM 5-HT或HBSS緩衝劑(基本對照組)。其結果係以對3nM 5-HT之對照回應之抑制百分比表示。標準參考拮抗劑為凱坦斯林(ketanserin)，其係在數種濃度下，於各實驗中測試，以產生濃度-回應曲線，其IC₅₀ 值係自此曲線計算而得。化合物係在3μM或較低下作篩檢，使用DMSO作為媒劑。

實例83 本發明化合物之血清素(5-羥色胺)5-HT ₆ 催動劑/拮抗劑活性之測定

為在功能性檢測中測定關於待測化合物例如本發明化合物之催動劑或拮抗劑活性，係將人類重組5-HT₆ 受體在CHO細胞中轉染(Kohen,R.,Metcalf,M.A.,Khan,N.,Druck,T.,Huebner,K.,Lachowicz,J.E.,Meltzer,H.Y.,Sibley,D.R.,Roth,B.L.及Hamblin,M.W.人類5-HT6血清素受體之無性繁殖、特徵鑒定及染色體定位,J. Neurochem.,66：47,1996)，且待測化合物之活性係藉由度量其對於cAMP生產之作用，使用均相時間解析螢光(HTRF)偵測方法測定。使細胞懸浮於經補充HEPES 20mM(pH 7.4)與500μM IBMX之HBSS緩衝劑中，然後分佈在微板中，並在37℃下，於本發明化合物或參考催動劑或拮抗劑不存在(對照組)或存在下培養45分鐘。

關於催動劑測定、經刺激之對照組度量，個別檢測井係含有10μM 5-HT。在培養之後，使細胞溶解，並添加螢光受體(D2-標識之cAMP)與螢光供體(以銪隱性物標識之抗-cAMP抗體)。於室溫下60分鐘後，螢光轉移係在lex=337毫微米及lem=620與665毫微米下，使用微板讀取器度量。cAMP濃度係經由將在665毫微米下度量之信號除以在620毫微米下所度量者而測得(比例)。

其結果係以對10μM 5-HT之對照回應之百分比表示。標準參考催動劑為5-HT，其係在數種濃度下，於各實驗中測試，以產生濃度-回應曲線，其EC₅₀ 值係自此曲線計算而得。

關於拮抗劑測定，係在100nM之最後濃度下添加參考催動劑5-HT。對於基本對照組度量，個別檢測井未含有5-HT。在37℃下45分鐘培養之後，使細胞溶解，並添加螢光受體(D2-標識之cAMP)與螢光供體(以銪隱性物標識之抗-cAMP抗體)。

於室溫下60分鐘後，螢光轉移係按上文所提及度量。其結果係以對100nM 5-HT之對照回應之抑制百分比表示。標準參考拮抗劑為甲硫吉平(methiothepin)。

實例84 化合物之多巴胺D _2L 拮抗劑活性之測定

為在功能性檢測中測定關於待測化合物例如本發明化合物之催動劑或拮抗劑活性，係使用經安定地表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞中之人類重組多巴胺D_2L 受體(Senogles SE等人J. Biol. Chem. 265(8)：4507,1990)。將待測化合物以細胞膜(0.1毫克/毫升)與10mM GDP，在經修正之HEPES緩衝劑(20mM HEPES,pH7.4,100mM NaCl,10mM MgCl₂ ，1mM DTT,1mM EDTA)中預培養20分鐘，並於30℃下，添加閃爍親近檢測(SPA)珠粒，歷經另外60分鐘。反應係藉由0.3nM[³⁵ S]GTPγS引發，歷經另外15分鐘培養期。[³⁵ S]GTPγS結合相對於1mM多巴胺回應藉由待測化合物之增加達50百分比或更多(350%)，係表示可能之多巴胺D_2L 受體催動劑活性。10μM多巴胺所引致之[³⁵ S]GTPγS結合回應增加藉由待測化合物之抑制達50百分比或更多(350%)，係表示受體拮抗劑活性。化合物係在3μM或較低下作篩檢，使用0.4% DMSO作為媒劑。檢測結果係以專一性結合之百分比回應提出。

實例85 化合物之多巴胺D _2S 拮抗劑活性之測定

為在功能性檢測中測定關於待測化合物例如本發明化合物之催動劑或拮抗劑活性，係使用經安定地表現於中國大頰鼠卵巢(CHO)細胞中之人類重組多巴胺D_2S 受體(Gilliland SL與Alper RH. Naunyn-Schmiedeberg氏藥理學檔案. 361：498,2000)。將待測化合物以細胞膜(0.05毫克/毫升)與3μM GDP，在經修正之HEPES緩衝劑(20mM HEPES,pH 7.4,100mM NaCl,10mM MgCl₂ ,1mM DTT,1mM EDTA)中預培養20分鐘，然後於30℃下添加閃爍親近檢測(SPA)珠粒，歷經另外60分鐘。反應係藉由0.3nM[³⁵ S]GTPγS引發，歷經另外30分鐘培養期。[³⁵ S]GTPγS結合相對於100μM多巴胺回應藉由待測化合物之增加達50百分比或更多(350%)，係表示可能之多巴胺D_2S 受體催動劑活性。3μM多巴胺所引致之[³⁵ S]GTPγS結合回應增加藉由待測化合物之抑制達50百分比或更多(350%)，係表示受體拮抗劑活性。化合物係在3μM或較低下作篩檢，使用0.4% DMSO作為媒劑。檢測結果係以專一性結合之百分比回應提出。

實例86 在組織胺H ₁ 功能性檢測中關於化合物之催動劑或拮抗劑活 性之測定

為在功能性檢測中測定關於待測化合物例如本發明化合物之催動劑或拮抗劑活性，係使用經表現於人類胚胎腎臟(HEK-293)細胞中之人類重組組織胺H₁ 受體(Miller,T.R.,Witte,D.G.,Ireland,L.M.,Kang,C.H.,Roch,J.M.,Master,J.N.,Esbenshade,T.A與Hancock,A.A. J. Biomol. Screen.,4：249-258,1999)。使細胞懸浮於DMEM緩衝劑中，然後分佈在微板中。將細胞質鈣螢光指示劑-其會成比例地改變成自由態細胞溶質性Ca²⁺ 離子濃度-與羧苯磺胺(probenicid)在經補充20mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝劑中混合，然後添加至各井中，並在37℃下與細胞達成平衡，歷經30分鐘，接著在22℃下，歷經另外30分鐘。為度量催動劑作用，將本發明化合物、參考催動劑或HBSS緩衝劑(基本對照組)添加至細胞中，且在螢光強度上之改變係使用微板讀取器度量。關於經刺激之對照組度量，係將在10μM下之組織胺添加於個別檢測井中。

其結果係以對10μM組織胺之對照回應之百分比表示。標準參考催動劑為組織胺，其係在數種濃度下，於各實驗中測試，以產生濃度-回應曲線，其EC₅₀ 值係自此曲線計算而得。

為度量拮抗劑作用，在螢光度量之前，添加待測化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝劑，接著添加300nM組織胺或HBSS緩衝劑(基本對照組)。其結果係以對300nM組織胺之對照回應之抑制百分比表示。標準參考拮抗劑為凱坦斯林(ketanserin)，其係在數種濃度下，於各實驗中測試，以產生濃度-回應曲線，其IC₅₀ 值係自此曲線計算而得。化合物係在3μM或較低下作篩檢，使用DMSO作為媒劑。

實例87 以待測化合物培養之神經元之神經突向外生長增加 在皮質神經元中之神經突向外生長

化合物係經測試，以測定其刺激皮質神經元之神經突向外生長之能力。使用標準方法，以單離皮質神經元。關於主要大白鼠皮質神經元之單離，得自17天妊娠下之懷孕大白鼠之胎兒腦部係於Leibovitz氏培養基(L15；Gibco)中製成。將皮質解剖出來，並移除腦膜。使用胰蛋白酶(Gibco)，以使用DNAse I解離皮質。將細胞以吸量管，在具有10%牛胎兒血清("FBS")(Gibco)之Dulbecco氏變性Eagle培養基("DMEM"；Gibco)中研製30分鐘，並於室溫下，在350x克下離心10分鐘。使細胞懸浮於經補充2% B27(Gibco)與0.5mM L-麩醯胺(Gibco)之神經基底培養基中。細胞係在37℃下，於5% CO₂ -95%空氣層中，被保持在聚-L-離胺酸塗覆板之每井30,000個細胞下。於黏連後，將媒劑對照物或待測化合物例如本發明之化合物在不同濃度下添加至培養基中。BDNF(50毫微克/毫升)係作為神經突生長之正對照組使用。在處理後，將培養物在磷酸鹽緩衝之鹽水("PBS"；Gibco)中洗滌，並固定於PBS中之戊二醛2.5%內。在3天生長後，細胞係被固定。以照像機取得每種條件數張具有神經突之細胞之照片(~80)。長度度量係使用得自Image-Pro Plus(France)之軟體，藉由照片之分析而施行。其結果係以平均(s.e.m.)表示。數據之統計分析係使用單向方差分析(ANOVA)進行。

在大白鼠混合皮質培養物中之神經突向外生長

皮質混合培養物係製自E18 Wistar大白鼠胎兒。將皮質解剖出來，並將組織切割成小片塊。細胞係經由與DNase及木瓜蛋白酶一起培養15分鐘而分離。藉離心(1500rpm，5分鐘)收集細胞。將組織以吸量管研製，並將細胞使用微胰島擬案(20000個細胞，在25微升培養基中)，覆蓋於聚-L-離胺酸塗覆之48個井上，在經補充2mM麩醯胺、0.1微克/毫升間他黴素(gentamicin)、10%熱失活牛胎兒血清(FBS-HI)及10%熱失活馬血清(HS-HI)之MEM中。於細胞已貼附至井後，將250微升培養基添加至井中。於覆蓋後四小時，將培養基更換成含有0.5、5及50nM濃度下之待測化合物之新培養基(具有補充物與5% HS-HI之MEM)。使用BDNF(50、100及/或150毫微克/毫升)及/或NGF(50毫微克/毫升及/或100毫微克/毫升)作為正對照組。於活體外2天後，在固定細胞前，自板收集細胞之經調理培養基。使培養基試樣在13000rpm下離心3分鐘，以除去細胞碎屑。將試樣儲存於-20C下，供稍後分析。細胞係經甲醛-固定與處理，供免疫細胞化學用。在經調理培養基中之BDNF含量係使用製造者(Promega,BDNF免疫檢測系統，目錄編號：G7610)說明書，以BDNF ELISA測定。

將培養物以4%甲醛，在0.01M PBS中固定30分鐘，並以PBS洗滌一次。經固定之細胞係首先被滲透，且非專一性結合係在PBS中，經由與含有1%牛血清白蛋白及0.3% Triton X-100之阻斷緩衝劑一起培養30分鐘而被阻斷。兔子抗-MAP-2(稀釋1:1000，AB5622，Chemicon，在阻斷緩衝劑中)係作為原始抗體使用。將細胞於+4℃下，以原始抗體培養48小時，以PBS洗滌，並在室溫下以經共軛至Alexa Fluor568(1:200，A11036，分子探測物)之次生抗體山羊抗兔子IgG培養2小時。免疫陽性細胞係藉由裝有適當濾器組之螢光顯微鏡呈現，並藉由高解析度影像捕獲記載。計數每場之細胞數(每井4場)，且神經突向外生長係使用影像Pro Plus軟體定量。

所使用之每化合物濃度之井數為6(n=6)。所有數據均以平均值±標準偏差(SD)或平均值之標準誤差(SEM)提出，且差異在p<0.05程度下係被認為是統計學上有意義的。統計分析係使用StatsDirect統計軟體進行。在組群平均值間之差異係利用單向-ANOVA，接著為Dunnet氏試驗(與媒劑處理組之比較)分析。

實例88 在經莨菪胺治療之大白鼠中使用活體內模式，以評估化合物增強認知力、學習及記憶之能力

在大白鼠中由Ennaceur與Delacour所發展之兩試驗物體辨識範例係作為偶發記憶之模式使用。Ennaceur,A.與Delacour,J.(1988),Behav. Brain Res. 31：47-59。此範例係以齧齒動物之自發性試探活動為基礎，且未涉及規則學習或補強。物體辨識範例係對老化與膽鹼能機能障礙之作用敏感。參閱，例如Scali,C.等人(1994),Neurosci. Lett. 170：117-120；與Bartolini,L.等人(1996),Biochem. Behav. 53：277-283。

體重在220-300克之間，於六與七週大間之雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠，係得自Centre d'Elevage(Rue Janvier,B.P. 55,Le Genest-Saint-Isle 53940,France)。將動物收容在各2至4隻之組群中，於聚丙烯籠子(具有地板面積為1032平方公分)中，在標準條件下：於室溫(22±2℃)下，在12小時亮/12小時暗循環下，其中食物與水係無限制地提供。在治療開始之前，允許動物適應環境條件，歷經至少5天，並在其尾上以不可消除之標記編號。

實驗活動場所為漆成深藍色之方形木材箱子(60公分x 60公分x 40公分)，具有15公分x 15公分黑色方形物在透明有機玻璃地板下。將活動場所與置於活動場所內部之物體在各試驗之間以水清洗，以消除被大白鼠所留下之任何氣味痕跡。將活動場所放置在僅藉由朝向天花板之鹵素燈所照射之暗室中，以在大約60勒克司之箱子中產生均勻微暗光線。於測試前一天，允許動物於兩個物體存在下自由地試探實驗活動場所，歷經三分鐘(習慣)。將欲被測試之動物於測試前至少30分鐘放置在實驗室中。

在實驗當天，使動物接受被120分鐘間隔分開之兩次試驗。於第一次(或獲取)試驗(T₁ )期間，將大白鼠放置在活動場所中，其係備有兩個相同物體。測得對於每隻動物完成15秒物體試探所需要之時間，其中截止時間為四分鐘。試探係被認為是引導鼻子，在距物體小於2公分("cm")之距離處及/或接觸物體。於第二次(或測試)試驗(T₂ )期間，將在第一次試驗中所呈現物體之一以未知或新物體置換，然而第二個熟悉物體係被留在適當位置上。將大白鼠放回活動場所中，歷經三分鐘，並測定兩個物體之試探。大白鼠之運動活性(大白鼠越過在透明有機玻璃地板下可見之格柵線之次數)係針對T₁ 與T₂ 期間評分。在實驗結束時，藉由以腹膜腔內方式給予之劑量過度之戊巴比妥使大白鼠犧牲。

度量下列參數：(1)在T₁ 期間達成15秒物體試探所需要之時間；(2)在T₁ 期間之運動活性(越過線條之數目)；(3)在T₂ (T_熟悉 )期間消耗於主動試探熟悉物體上之時間；(4)在T₂ (T_新 )期間消耗於主動試探新物體上之時間；及(5)在T₂ 期間之運動活性(越過線條之數目)。介於T₂ 期間消耗在主動試探新物體上之時間，與T₂ 期間消耗在主動試探熟悉物體上之時間之差異(ΔT_新 -T_熟悉 )係經評估。亦導出於各組群中具有T_新 -T_熟悉 大於或等於5秒之動物%；以良好學習者之%描述。

當具有自然低程度之自發性試探時，將未滿足物體試探最低程度之動物自研究排除。因此，只有試探物體歷經至少五秒(T_新 +T_熟悉 >5秒)之大白鼠係被包含在研究中。

將動物隨機地指定至各14隻之組群。待測化合物例如本發明化合物與對照組係被投予動物組群，如下述：化合物之溶液係在0.25毫克/毫升之濃度下，使用純水或鹽水作為媒劑，每一天新鮮地製成。作為正對照組使用之多臬佩吉(donepezil)與莨菪胺係同時在每一天新鮮地製成之單一鹽水溶液(5毫升/公斤)中投予。莨菪胺係購自Sigma化學公司(目錄編號S-1875；St. Quentin Fallavier,France)，溶於鹽水中至濃度為0.06毫克/毫升。

多臬佩吉(Donepezil)或其媒劑與莨菪胺係在獲取試驗(T₁ )前四十分鐘以腹膜腔內方式投予。化合物或其媒劑係在獲取試驗(T₁ )前二十五分鐘，意即莨菪胺投藥後五分鐘，藉由灌食法投予。投藥體積為5毫升/公斤體重，對於以腹膜腔內方式投予之化合物，及10毫升/公斤，對於以經口方式投予之化合物。測定辨識評分與良好學習者之%。

實例89 在經PCP治療之動物中使用活體內模式，以測定化合物治療、預防及/或延遲精神分裂症之展開及/或發展之能力

精神分裂症之活體內模式可用以測定本文中所述化合物治療及/或預防及/或延遲精神分裂症之展開及/或發展之能力。

關於測試一或多種本文中所述化合物治療及/或預防及/或延遲精神分裂症之展開及/或發展之活性之一種舉例模式係採用苯環化物，其係被投予動物(例如非靈長類動物(大白鼠)或靈長類動物(猴子))，而造成類似精神分裂性人類中所見及之機能障礙。參閱Jentsch等人,1997,Science 277：953-955與Piercey等人,1988,Life Sci. 43(4)：375-385)。標準實驗擬案可被採用於此或其他動物模式中。一種擬案係涉及PCP所引致之活動過度。

使用得自Jackson實驗室(Bar Harbor,Maine)之雄性C57B1/6J老鼠。老鼠係在6週大時收到。於收到時，將老鼠指定獨特識別編號(尾部標示)，並以4隻老鼠/籠子組群收容在OPTI老鼠通氣籠子中。所有動物在研究之其餘期間仍然收容在各四隻之組群中。於測試之前，使全部老鼠適應菌落室，歷經至少兩週，並接著在平均年齡為8週大時測試。於適應期間，以定期為基礎檢查老鼠，處理，並稱重，以確保足夠健康與適合性。動物係被保持在12/12亮/暗循環下。室溫係被保持在20與23℃之間，其中相對濕度係被保持在30%與70%之間。食物與水係無限制地提供，歷經研究之延續時間。於各試驗中，將動物隨機地指定分派橫越治療組。

開放場(OF)試驗係評估運動行為。開放場室為被紅外線光束(16 x 16 x 16)圍繞之有機玻璃方形室(27.3 x 27.3 x 20.3公分；Med Associates公司,St Albans,VT)，以度量水平與垂直活性。分析係經設計，以將開放場區分成中心與周圍區帶。所運行之距離係度量自當老鼠移動時之水平光束段落，然而後腳站立活性係度量自垂直光束段落。

在測試之前，將老鼠(每治療組10至12隻動物)帶到活動實驗室，歷經至少1小時適應實驗室條件。於各操作中測試八隻動物。在PCP注射之前30分鐘，以經口方式投予媒劑(10% DMSO或5% PEG200及1% Tween 80)或已溶於5%PEG200、1%Tween80中之待測化合物。使氯氮平(Clozapine)(1毫克/公斤)溶於10% DMSO中，並在PCP注射之前30分鐘以腹膜腔內方式投予。將老鼠放置在OF室中，歷經30分鐘，接著使水或PCP(5毫克/公斤)溶於無菌注射水中，及以腹膜腔內方式投予，且放回OF室中，歷經60分鐘期間。於各OF試驗期間結束時，將OF室徹底地清潔。

於適當時，數據係藉由方差分析(ANOVA)，接著使用Fisher試驗之後-hoc比較進行分析。基線活性係在PCP注射前，於試驗之最初30分鐘期間度量。PCP所引致之活性係在PCP注射後60分鐘期間度量。將落在距離平均值2個標準偏差上方或下方之統計界外自最後分析移除。若p<0.05，則作用係被認為是顯著的。測定關於待測化合物之所運行總距離與總後腳站立。

在一種替代方法中，擬案係如上文所述，惟治療組除外，其係如下述：所有注射均在10毫升/公斤之劑量體積下。使待測化合物溶於磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)中，並在PCP注射前30分鐘以經口方式投予。使氯氮平(Clozapine)(0.5與1.0毫克/公斤)溶於10% DMSO中，並在苯環力定(Phencyclidine)(PCP)注射前30分鐘以腹膜腔內方式投予。使PCP(5.0毫克/公斤)溶於無菌可注射水中，並以腹膜腔內方式投予。測定關於待測化合物之所運行總距離。

實例90 在經安非他命治療之動物中使用活體內模式，以測定化合物治療、預防及/或延遲精神分裂症之展開及/或發展之能力

使用得自適當供應商(例如Jackson實驗室,Bar Harbor,Maine)之雄性C57B1/6J老鼠。老鼠典型上係在6週大時收到。於測試之前，使老鼠適應菌落室，歷經至少兩週。於適應期間，以定期為基礎檢查老鼠，處理，並稱重，以確保足夠健康與適合性，並保持在12/12亮/暗循環下。室溫係被保持在20與23℃之間，其中相對濕度係被保持在30%與70%之間。食物與水係無限制地提供，歷經研究之延續時間。於各試驗中，將動物隨機地指定分派在治療組之間。

開放場試驗(OF)係用以評估運動神經活性。開放場室為被紅外線光束來源(16 x 16 x 16)圍繞之有機玻璃方形室(例如27.3 x 27.3 x 20.3公分；Med Associates公司,St Albans,VT)。封閉物係經設計，以將開放場分開成中心與周圍區帶，且光電池射束係經設定，以度量OF室之中心與周圍內之活性。水平活性(所運行之距離)與垂直活性(後腳站立)係度量自連續光束段落。

在測試當天，於治療開始之前，將動物帶到實驗室，歷經至少1小時適應環境。動物係被投予媒劑、氯氮平(clozapine)或待測化合物，並放置在OF中。記錄對每隻動物投予有關係化合物之時間。記錄基線活性，歷經30分鐘，接著老鼠係接受安非他命(4毫克/公斤)或水，放回OF室中，歷經60分鐘期間。於各開放場試驗期間結束時，將OF室徹底地清潔。典型上係於各組群中測試十二隻老鼠。待測化合物劑量典型上範圍為0.01毫克/公斤至50毫克/公斤。

在適當情況下，數據係藉由方差分析(ANOVA)，接著後-hoc比較進行分析。若p <0.05，則作用係被認為是顯著的。數據係以平均值與平均值之標準誤差(s.e.m)表示。

本發明進一步係針對本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑可用於本文所詳述之任何治療方法，譬如用於治療認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症或神經元病症之藥劑。

雖然前述發明已大致詳細地藉由說明與舉例方式加以描述，以達清楚瞭解之目的，但對熟諳此藝者而言，應明瞭的是，將實施某些較小改變與修正。因此，說明與實例不應被解釋為限制本發明之範圍。

Claims (24)

1. 一種式(E)化合物或其鹽， 其中：R¹ 為甲基；各R^2a 與R^2b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、C₁ -C₈ 烷氧基或硝基，或R^2a 與R^2b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份基團或羰基部份基團；各R^3a 與R^3b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、C₁ -C₈ 烷氧基或硝基，或R^3a 與R^3b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份基團或羰基部份基團；各X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 係CR⁴ ，其中R⁴ 為H；X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或C₁ -C₈ 烷基；m與q係獨立為0或1；n為0或1，其條件是q、m與n至少一者為1；各R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經 取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份基團；各R^10a 與R^10b 係獨立為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、羥基或C₁ -C₈ 烷氧基，或R^10a 與R^10b 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份基團或羰基部份基團；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基-C₁ -C₈ 烷氧基；其條件是只有當各m、n及q為1時，Q為環狀醯基胺基。
2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X⁹ 為N。
3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或C₁ -C₈ 烷基。
4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。
5. 如請求項3之化合物或其鹽，其中X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基。
6. 如請求項1-5中任一項之化合物或其鹽，其中各R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 為H。
7. 如請求項1-5中任一項之化合物或其鹽，其中各R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f ，當存在時，為H。
8. 如請求項1-5中任一項之化合物或其鹽，其中n為1，且q與m之一者為1。
9. 如請求項1-5中任一項之化合物或其鹽，其中Q為非環狀或環狀醯基胺基。
10. 如請求項9之化合物或其鹽，其中Q為式-C(O)NHR'之醯基胺基，其中R'為未經取代或經取代之C₁ -C₈ 烷基、未經取代 或經取代之C₃ -C₁₃ 環烷基、未經取代或經取代之C₆ -C₁₄ 芳基、未經取代或經取代之C₂ -C₁₀ 雜芳基或未經取代或經取代之C₁ -C₁₀ 雜環基。
11. 如請求項1-5中任一項之化合物或其鹽，其中Q為醯氧基、胺醯基或胺基羰基-C₁ -C₈ 烷氧基。
12. 如請求項11之化合物或其鹽，其中且Q係式-NHC(O)R'，其中R'為C₁ -C₈ 烷基、經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、經取代之C₆ -C₁₄ 芳基、C₂ -C₁₀ 雜芳基、經取代之C₂ -C₁₀ 雜芳基、C₁ -C₁₀ 雜環基、經取代之C₁ -C₁₀ 雜環基、C₁ -C₈ 烷氧基或經取代之C₁ -C₈ 烷氧基。
13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物具式(Vc)： 其中：R¹ 為甲基；m與q係獨立為0或1；各R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基-C₁ -C₈ 烷氧基。
14. 如請求項13之化合物或其鹽，其中Q為非環狀醯基胺基或胺醯基。
15. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中m與q至少一者為1。
16. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物具式(Vf)： 其中：R¹ 為甲基；R⁴ 為氯基或甲基；m與q係獨立為0或1；各R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係獨立為H、羥基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，或和其所連接之碳與孿R^8(a-f) 一起採用以形成C₃ -C₁₃ 環烷基部份；且Q為非環狀或環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基-C₁ -C₈ 烷氧基。
17. 如請求項16之化合物或其鹽，其中R¹ 為甲基，且R⁴ 為氯基。
18. 如請求項16之化合物或其鹽，其中R¹ 及R⁴ 為甲基，且Q為非環狀醯基胺基、醯氧基、胺醯基或胺基羰基-C₁ -C₈ 烷氧基。
19. 如請求項1之化合物或其鹽，其中各X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 為CH， X⁹ 為N或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基，R¹ 為甲基，各R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 為H，各R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f 為H，當存在時，且Q係式-NHC(O)R'，其中R'為C₂ -C₁₀ 雜芳基或經取代之C₂ -C₁₀ 雜芳基。
20. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物係選自化合物1、2、3、4、6、7、8、9、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62及63所組成之組群：
21. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物係選自化合物1、 2、3、4、6、7、8、9、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68及69所組成之組群：
22. 如請求項1-5、13、14及16-21中任一項之化合物或其鹽，其係用於治療認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症或神經元病症之方法中。
23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合 物或其鹽，及藥學上可接受之載劑。
24. 一種如請求項1至21中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療認知病症、精神病症、神經遞質所媒介之病症或神經元病症。