CN101484442A - 用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂 - Google Patents

用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂 Download PDF

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罗雪红
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Abstract

本文制备了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2和R3如说明书中定义，以及它们的盐和含有它们的药物组合物。它们可用于治疗，特别是用于控制疼痛。

Description

用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2006年5月2日提交的美国专利申请60/746,187的优先权，在此将该申请的全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供含有所述激动剂的组合物以及使用所述激动剂用于治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地说，本发明涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和/或精神分裂症的化合物。
背景技术
神经递质乙酰胆碱两种类型的胆碱能受体结合：烟碱性受体的离子型家族(ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运动控制。
已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，＂Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System，＂J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等人，＂Muscarinic Receptors Subtypes，＂Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等人，＂Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function＂，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等人，International Union of Pharmacology.XVII.Classification ofMuscarinic Acetylcholine Receptors，＂Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)。
毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leading drug)。
例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L.，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A.Role of MuscarinicReceptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105：77-82，1992.；Capone F.，Aloisi A.M.，Carli G.，Sacerdote P.，Pavone F.Oxotremorine-inducedmodifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain inmale rats.Brain Res.830：292-300，1999.)。
几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，HwangK.-S.，Leem J.-K.，Park P-H.，Han S.-M.，Lee D.-M.The antiallodynic effects ofintrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90：492-494，1999；Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.，Hwang J.H.，Park P.H.，Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergisticantiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49：178-84，2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。
发明内容
迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。
因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。
也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。
还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
术语＂Cm-n＂或＂Cm-n基团＂是指任何具有m至n个碳原子的基团。
术语“烷基”指含有1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的说明性实例包括但不限于C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长链烷基例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的，或者与另一不饱和基团共轭。适宜的烯基包括但不限于C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。
术语“环烷基”是指含有至少3个、至多约12个碳原子的饱和单价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C3-7环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状和二环萜。环烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。优选，环烷基是单环或双环。
术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的单价含环烃基。
术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香特性(例如4n+2个离域电子)的多元不饱和碳环且含有5个、至多约14个碳原子的单价烃基。
术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个原子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。
术语＂杂芳族＂是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个碳原子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
术语“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。
术语“杂环基”是指由杂环除去一个氢得到的一价基团。
术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。
术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者取代有一或两个合适的取代基。优选地，所述杂环烷基为单环或双环，更优选为单环，其中该环包括3～6个碳原子以及1～3个杂原子，在本文中称之为C3-6杂环烷基。
术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。
术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。
术语“六元”是指具有含有六个环原子的环的基团。
术语＂五元＂是指具有含有五个环原子的环的基团。
五元环杂芳基是具有含有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
六元环杂芳基是具有含有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
杂环包括例如单环杂环如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
此外，杂环还包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基，例如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂
Figure A200780025295D00302
基和氧杂环庚烷基。
此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻噁基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。
除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
＂RT＂或＂rt＂是指室温。
在一方面，本发明的实施方案提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；
R2和R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基任选被一个或多个选自氨基、卤素、C1-6烷氧基和-CN中的基团取代；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基；以及
X选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-S(＝O)2-；
条件是：
当X是-C(＝O)-以及R2和R3与它们所连接的氮一起形成哌啶基时，R1不是4-氨基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷基-烷氧基-苯基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-苄氧基苯基(benzyoloxyphenyl)和7-(2，3-二氢)苯并呋喃基。
在具体实施方案中，式I中的R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2。
在另一实施方案中，式I中的R2和R3与它们所连接的氮一起形成选自下述的基团：哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基，其中所述哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2。
在另一具体实施方案中，式I中的R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基(chromanyl)、乙基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基(1，3-benzodioxinyl)、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(1，3-benzodioxol-5-yl)、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
基(3，4-dihydro-2H-1，5-benzodioxepinyl)，上述基团各自任选被1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基(aminosulfonyl)、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基(1-oxo-indan-4-yl)、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基取代。
在另一具体实施方案中，式I中的R2和R3与它们所连接的氮一起形成选自下述的基团：哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基，其中所述哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基任选被一个或多个选自下述的基团取代：苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
在另一具体实施方案中，式I中的R2和R3与它们所连接的氮一起形成选自下述的基团：哌啶基，其中所述哌啶基任选被一个或多个选自下述的基团取代：苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
在进一具体实施方案中，化合物选自：
反式-(+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-5-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-4-(二氟甲氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-环戊基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-(2-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-4-叔丁基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
反式-(+/-)-2-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(氨磺酰基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-吗啉-4-基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]异烟酰胺；
反式-(+/-)-4-[(二乙氨基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-乙酰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-[(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-1-氧代-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]茚满-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-[(二甲氨基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-糠酰胺；
反式-(+/-)-1-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(+/-)-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(乙硫基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(乙酰基氨基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-5-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-苯基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(2-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-氰基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(3-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-6-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-8-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
反式-(+/-)-4-氟-2，5-二氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-3-(2-噻吩基)丙酰胺；
反式-(+/-)-2-(1-苯并呋喃-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-4-(二甲氨基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；
反式-(+/-)-4，6-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-环丙基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-5-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(乙硫基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-氯-4-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-1-乙基-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-乙氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-糠酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氟苯氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-氟-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-丙基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]己酰胺；
反式-(+/-)-4-丁氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氯-2-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-氧代-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-3-苯基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]异噁唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-甲氧基-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(3-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(±)6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(±)6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-溴苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-3-(4-氯苯基)丙酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氰基苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氟苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氯苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[(4-乙基苄基)(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(3-甲基丁基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(丙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[苄基(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[丁基(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[丁基(乙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-{[2-(3-噻吩基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(吗啉-4-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(4-氯苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-N-(4-氰基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-2-甲氧基-4-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯磺酰胺；
反式-(+/-)-3-({[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯；
反式-(+/-)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-磺酰胺；
反式-(+/-)-1-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]甲磺酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(三氟甲基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-丙基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-异丁基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}丙酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-{(1S，2R)-2-[(4-丁氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(乙硫基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]-甲基}环己基)-3-环戊基丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-[(二乙氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)-哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
4-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)环己基甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-苯基乙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3-苯基丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-环戊基-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)乙酰胺；
2-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3-氟异烟酰胺盐酸盐；
(2S)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)色满-2-甲酰胺盐酸盐；
(2R)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)色满-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4，6-二甲基烟酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺盐酸盐；
2-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)乙酰胺盐酸盐；
N2-乙酰基-N1-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)甘氨酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
-6-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-[(二乙氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-[(乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
4-[(二乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(乙磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺；
4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式V化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：
Figure A200780025295D00461
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；以及
R4选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、-O(CH2)mOR、-O(CH2)mNR2、-(CH2)mO(CH2)nOR、-(CH2)mO(CH2)nNR2、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基；
条件是：
R1不是4-氨基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷基-烷氧基-苯基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-苄氧基苯基和7-(2，3-二氢)苯并呋喃基。
在具体实施方案中，式V中的R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C3-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C3-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基。
在另一具体实施方案中，式V中的R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、乙基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2。
在另一具体实施方案中，式V中的R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、乙基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295D0029093528QIETU
基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基。
在另一具体实施方案中，式V中的R4选自苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
在进一步的实施方案中，式I或V中环己基环上的两个取代基处于反式位置。
应该理解，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在或者分离成对映异构体或非对映异构体形式存在，或者作为外消旋混合物的形式存在。本发明包括式I或V化合物的任意可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以如下制备：例如外消旋物的手性色谱分离，或者由具有旋光活性的起始原料合成，或基于下面所描述的不对称合成方法。
还应该理解，本发明的某些化合物可以以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体形式存在。本发明包括式I或V化合物的任何几何异构体。还应该进一步理解，本发明包括式I或V化合物的互变异构体。还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式存在，以及非溶剂化形式存在。还应该理解，本发明包括式I或V化合物的上述所有溶剂化形式。
式I或V化合物的盐同样落入本发明范围内。一般来说，本发明化合物的药学上可接受的盐可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与适宜的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以通过在含水介质中，用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或者适宜的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺(meglumine))处理具有适宜酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着采用常规纯化技术处理，制备得到相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。
在一种实施方案中，可将上述式I或V化合物转化成其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
我们业已发现本发明化合物具有作为药物，特别是作为M1受体激动剂的活性。更具体地说，本发明化合物呈现出作为M1受体激动剂的选择性活性，因而可用于治疗中，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。但是这种列举不应该解释为穷举性的。此外，本发明化合物还可用于存在或牵涉M1受体功能障碍的其它疾病状态。此外，本发明化合物还可以用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、焦虑症、抑郁、肥胖、胃肠道障碍和心血管障碍。
在具体实施方案中，该化合物可用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默氏病。
在另一实施方案中，该化合物可用于治疗疼痛。
在另一具体实施方案中，该化合物可用于治疗神经性疼痛。
本发明化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病例如关节炎、皮肤移植、器官移植和类似外科需要、胶原疾病、各种变态反应，以及用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物可用于其中存在或牵涉M1受体变性或功能障碍的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用例如正电子成像术(PET)中使用本发明化合物同位素标记的变体。
本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的障碍(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强迫症(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritable bowel syndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardial infarction)后的心脏保护(cardioprotection)、肥胖、脊椎伤损和药物成瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质成瘾及其它药物滥用，和治疗交感神经系统紊乱例如高血压。
本发明的化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理(monitored anaesthesiacare)过程中用作止痛剂。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：记忆缺失、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。
也落入本发明范围的还有任意的上述式I或V化合物在制备用于治疗上述任意一种病症的药物中的用途。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或V化合物给药至需要所述治疗的患者。
因此，本发明提供了上述式I或V化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了上述式I或V化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在具体实施方案中，该化合物可用于治疗神经性疼痛。在更具体的实施方案中，该化合物可用于治疗慢性神经性疼痛。
在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、经皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一种实施方案中，给药途径可以是口服、静脉内和肌内给药。
当确定对于特定患者最适合的个用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料(encapsulating material)。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压缩成所需的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和固化。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。
用于口服给药的水溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50wt％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定用于本发明实践的治疗有效量，所述标准包括个体患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的情况内解释。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I或V化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I或V化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，提供任何式I或V化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，所述疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I或V化合物给药至需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括式I或V的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I或V的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
在进一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法。
在一实施方案中，本发明提供了制备式II化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1-COCl或R1-COOH化合物反应，
式II化合物：
Figure A200780025295D00531
式III化合物：
Figure A200780025295D00532
其中R1、R2和R3同式I或V中定义。
任选地，式III化合物与R1-COCl或R1-COOH化合物反应的步骤在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下、任选在催化剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A200780025295D0053095805QIETU
六氟磷酸盐)存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式IV化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1SO2Cl化合物反应，
式IV化合物：
Figure A200780025295D00541
式III化合物：
Figure A200780025295D00542
其中R1、R2和R3同式I或V中定义。
任选地，式III化合物与R1SO2Cl化合物反应的步骤在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式VI化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1NCO反应，
式VI化合物：
Figure A200780025295D00543
式III化合物：
Figure A200780025295D00544
其中R1、R2和R3同式I或V中定义。
本发明化合物还可以按照如方案1-17所示的合成路线制备。
方案1.(实施例1-88)
方案2.(实施例89-96)
Figure A200780025295D00552
方案3.(实施例146-149)
Figure A200780025295D00553
方案4.(实施例150-155)
Figure A200780025295D00554
方案5.(实施例131-145、192、193)
Figure A200780025295D00561
方案6.(实施例101-106)
Figure A200780025295D00562
方案7.(实施例97-100、118-128、168-170、180)
方案8.(实施例107-115、163-167、172-179)
Figure A200780025295D00564
方案9.(实施例159-162)
Figure A200780025295D00571
方案10.(实施例156-158)
Figure A200780025295D00572
方案11(实施例200)
Figure A200780025295D00573
方案12(实施例129、183-191、194-198、201-203、209-231).
Figure A200780025295D00574
方案13(实施例130、204-206、208)
Figure A200780025295D00581
方案14(实施例171、232-235)
Figure A200780025295D00582
方案15(实施例207、236-239)
Figure A200780025295D00591
方案16(实施例240、241)
Figure A200780025295D00592
方案17(实施例116、117、181、182)
Figure A200780025295D00593
生物学评价
人M1、大鼠M1、人M3和人M5钙动员FLIPR TM 测定
本发明中的化合物活性(EC50或IC50)使用384板基成像测定法测量，该测定法可以监测全细胞中药物诱导的细胞内Ca2+释放。在Molecular DevicesFLIPR IITM装置中，将表达在CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞，ATCC)中的hM1(人毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_000738)、rM1(大鼠毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_080773)、hM3(人毒蕈碱性受体亚型3，Gene Bank登录号NM_000740)和hM5(人毒蕈碱性受体亚型5，Gene Bank登录号NM_0121258)受体的激活作用量化为荧光信号的增强。化合物对hM3和hM5的抑制作用通过荧光信号响应2nM乙酰胆碱激活作用的降低而确定。
在增湿的培养箱(5％CO2和37℃)中，于无选择性试剂(selection agent)的DMEM/F12培养基中，将CHO细胞以8000细胞/孔/50μl铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上24小时或者以4000细胞/孔铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上48小时。在实验之前，通过倒转(inversion)从培养板中除去细胞培养基。向各孔中加入含有30μl Hank’s平衡盐溶液、10mMHepes和2.5mM丙磺舒的载样溶液(目录号311-520-VL，Wisent)(Ph为7.4且含有2μM钙指示剂染料(FLUO-3AM，Molecular Probes F14202))。将板在37℃培养60分钟后，开始实验。通过将细胞在测定缓冲液中洗涤4次而终止培养，每孔中留下残余的25μl缓冲液。随后将细胞培养板转移至FLIPR，准备添加化合物。
实验当天，将乙酰胆碱和化合物以3倍浓度阶段连续稀释(10点连续稀释)以通过FLIPR装置加入。对于全部钙测定而言，进行基线读数30秒，然后加入12.5μl化合物(对于hM1和rM1而言为25μl)，得到总的孔体积为37.5μl(对于hM1和rM1而言为50μl)。每1.6秒收集一次数据，持续300秒。对于hM3和hM5而言，在第300秒时再加入12.5μl乙酰胆碱(最终2nM)。加入乙酰胆碱(得到最后体积为50μl)后，FLIPR继续收集数据，每2秒收集一次，持续240秒。使用滤光片1(在520-545nm发射)通过FLIPR自带的CCD相机(on board CCDcamera)读取荧光发射。
将钙动员输出数据计算为最大相对荧光单位(RFU，relative fluorescenceunit)减去化合物和激动剂读数框(reading frame)的最小值的差值(hM1和rM1除外，仅使用最大RFU)。使用非线性曲线拟合程序(XLfit 5.0.6版，ID BusinessSolutions Limited，Guildford，UK)的S形拟合对数据进行分析。将所有EC50和IC50值报告为‘n’次独立实验的几何平均值。使用上述测定，测得化合物对人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受体的IC50和EC50在1->30000nM的范围内。测得化合物对人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受体的Emax(最大效应、激动作用或拮抗抑制作用)在0-110％的范围内。
hM2受体GTPγS结合
由表达克隆的人M2受体(人毒蕈碱性受体亚型2，Gene Bank登录号NM_000739)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜(RBHM2M)获自Perkin-Elmer(RBHM2M)。在37℃解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度阶段)评价本发明化合物的EC50、IC50和Emax，所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(surface plate)(Corning)中以60μl的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中：10μg hM2细胞膜、500μg Flashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTPγ35S(最终为0.4nM)的GTPγS结合缓冲液，使得总的孔体积为50μl。在不存在和存在30μM乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线GTPγ35S结合和最大刺激的GTPγ35S结合。将细胞膜/珠混合物在室温与25μM GDP预先培养15分钟，然后分布在培养板中(最终为12.5μM)。逆转GTPγ35S结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为2μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。
使用非线性曲线拟合程序(XLfit 5.0.6版本，ID Business SolutionsLimited，Guildford，UK)对刺激GTPγ35S结合百分数与log(配体的摩尔浓度)(log(molar ligand))的关系进行S形拟合，得到EC50、IC50和Emax值。
将所有EC50和IC50值表示为‘n’个独立实验的几何平均值。根据上述测定，测得本发明化合物对人M2受体的EC50在大约200至>30000nM的范围内。测得本发明化合物对人M2受体的Emax(最大效应，激动或拮抗抑制作用)在大约0-120％的范围内。IC50是指在观察到乙酰胆碱GTPγ35S结合刺激产生50％抑制作用时本发明化合物的浓度。测得本发明化合物对人M2受体的IC50在40至>90000nM的范围内。
hM4受体GTPγS结合
由表达克隆人类M4受体(人毒蕈碱性受体亚型4，Gene Bank登录号NM_000741)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜获自Perkin-Elmer(RBHM4M)。在37℃解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度阶段)评价本发明化合物的EC50、IC50和Emax，所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60μl的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中：10μghM4细胞膜、500μgFlashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTPγ35S(最终为0.4nM)的GTPγS结合缓冲液，使得总的孔体积为50μl。在不存在和存在30μM乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线GTPγ35S结合和最大刺激的GTPγ35S结合。将细胞膜/珠混合物在室温使用40μM GDP预先培养15分钟，然后分布在培养板(最终为20μM)中。逆转GTPγ35S结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为10μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。
使用非线性曲线拟合程序(XLfit 5.0.6版本，ID Business SolutionsLimited，Guildford，UK)对刺激GTPγ35S结合百分数与log(配体的摩尔浓度)的关系进行S形拟合，得到EC50、IC50和Emax值。
将所有EC50和IC50值表示为‘n’个独立实验的几何平均值。根据上述测定，测得本发明化合物对人M4受体的EC50在大约300至>30000nM的范围内。测得本发明化合物对人M4受体的Emax(最大效应，激动作用或拮抗抑制作用)在大约0-120％的范围内。IC50是指在观察到乙酰胆碱GTPγ35S结合刺激产生50％抑制作用时本发明的化合物的浓度。测得大部分本发明化合物对人M4受体的IC50在3000至>30000nM的范围内。
使用一种或多种上述测定对某些本发明化合物进行了测试。部分结构概述在下表1中。
表1.某些本发明化合物的某些生物学特性
 
化合物 hM1EC50(nM) hM1Emax(％) hM2_EC50(nM)           hM2 Emax(％)   
反式-(+/-)-N-[2-[(3-丁基-1-哌啶基)甲基]环己基]-3-(4-氯苯基)丙酰胺                     174 86 1233 38
反式-(+/-)-N-[2-[[3-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]甲基]环己基]-4-1，3-噁唑-5-基-苯甲酰胺 17 97 5481 25
反式-(+/-)-N-{-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺            103 94 165 2
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺                       49 80 390 19
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺  5 95 216 22
N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺                            26 82 >30000 0
 
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺                     1504 76 未测试 未测试
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺        41 91 107 60
N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺                  130 70 >30000 >12
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺     33 97 4446 50
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺                       20 95 1344 34
4-[(二乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺                  103 91 3305 18
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺                       119 74 1905 34
 
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)环己基甲酰胺                   157 75 1075 30
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)色满-2-甲酰胺                  55 98 570 54
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4，6-二甲基烟酰胺          504 54 未测试 未测试
N2-乙酰基-N1-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)甘氨酰胺                    322 91 未测试 未测试
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺                     22 82 >30000 0
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺                 152 85 >30000 0
 
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺   9 95 1211 27
N-[(1S，2R)-2-[(3-苯基-1-哌啶基)甲基]环己基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺                 393.3 105.1 未测试 未测试
4-[(环丙基磺酰氨基)甲基]-N-[(1S，2R)-2-[[(3R)-3-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]甲基]环己基]苯甲酰胺                  11 102 1431 40
实施例
借助下面的实施例将进一步地描述本发明，这些实施例描述了可以制备本发明化合物的方法以及其纯化、分析和生物学测试方法，但是这些实施例不应解释为限定本发明。
实施例1.反式-(+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
步骤A.制备[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺
Figure A200780025295D00671
向2-(哌啶-1-基甲基)环己酮盐酸盐(5.0g，21.6mmol)的7N NH3的MeOH溶液(50mL)中加入10％Pd/C(0.5g)，将混合物在40psi的压力下氢化过夜。滤出催化剂，浓缩MeOH，得到[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺的顺式/反式混合物(3.94g，93％)，其直接使用没有进一步纯化。
步骤B.制备反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D00672
向[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺(获自步骤A的粗产物，3.94g，20.1mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入Na2CO3(4.0g)的水(100mL)溶液，然后在5min内缓慢加入氯甲酸苄酯(CbzCl)(3.44g，20.1mmol)。将反应将混合物在室温搅拌1h。分离有机相，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，得到粗产物，为顺式/反式混合物(约1:3的比例，6.3g)。经反相HPLC分离，得到反式-(+/-)-异构体4.8g(54％)，为其TFA盐。MS(M+1)：331.1。
步骤C.制备反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺
Figure A200780025295D00673
向反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯TFA盐(8.85g，20.0mmol)的MeOH(50mL)溶液中，加入10％Pd/C(1.0g)，将混合物在40psi的压力下氢化6h。滤出催化剂，浓缩MeOH，得到反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺，为其TFA盐(6.18g，99％)，其直接使用没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00681
向反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺(0.4mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中，先后加入4-氟苯甲酰氯(0.5mmol)和二异丙基乙胺(1.0mmol)，将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。加入DCM(10mL)，用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(84mg，49％)，为其TFA盐。MS(M+1)：319.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.17-1.30(m，1H)，1.31-1.41(m，2H)，1.41-1.57(m，2H)，1.71-1.88(m，6H)，1.91-2.00(m，2H)，2.02-2.11(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，2.91-3.05(m，2H)，3.11-3.23(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.65-3.79(m，2H)，7.18(t，J＝8.79Hz，2H)，7.84-7.95(m，2H)。
实施例2.反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00682
向反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐(116mg，0.5mmol)的无水DMF(5mL)溶液中，先后加入6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(113mg，0.6mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺(156mg，71％)，为其HCl盐。MS(M+1)：368.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.20-1.62(m，5H)，1.72-1.93(m，7H)，1.95-2.15(m，3H)，2.76-2.90(m，1H)，2.94-3.06(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.39-3.50(m，1H)，3.59(d，J＝11.33Hz，1H)，3.74-3.85(m，1H)，6.55(d，J＝1.76Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，8.64(d，J＝2.54Hz，1H)，8.91(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例3.反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A200780025295D00691
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(三氟甲基)烟酰胺(143mg，65％)，为其HCl盐。MS(M+1)：370.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.17-1.62(m，5H)，1.71-1.93(m，8H)，1.95-2.11(m，2H)，2.81(s，1H)，2.94-3.08(m，2H)，3.15-3.24(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.75-3.86(m，1H)，7.93(d，J＝8.20Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.20，1.47Hz，1H)，9.12(s，1H)。
实施例4.反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D00692
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(121mg，66％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：367.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.99-1.18(m，1H)，1.26-1.46(m，4H)，1.47-1.62(m，4H)，1.65-1.83(m，3H)，1.94(d，J＝12.69Hz，1H)，2.06-2.23(m，2H)，2.31-2.53(m，6H)，3.54-3.64(m，1H)，6.54(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83-7.89(m，2H)，7.91-7.98(m，2H)，8.31(d，J＝2.34Hz，1H)。
实施例5.反式-(+/-)-5-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A200780025295D00701
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-5-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(93mg，62％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：375.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.01-1.15(m，1H)1.25-1.38(m，3H)，1.39-1.49(m，2H)，1.50-1.63(m，4H)，1.66-1.80(m，3H)，1.86(d，J＝13.28Hz，1H)，2.12(dd，J＝12.79，5.18Hz，1H)，2.21(d，J＝11.33Hz，1H)，2.27-2.52(m，5H)，3.47-3.59(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.73(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例6.反式-(+/-)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺
Figure A200780025295D00702
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺(94mg，68％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：345.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.90-1.05(m，1H)，1.13-1.31(m，3H)，1.33-1.46(m，3H)，1.46-1.58(m，4H)，1.61-1.76(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，2.07-2.19(m，3H)，2.21-2.36(m，2H)，3.31-3.36(m，1H)，3.37(s，2H)，3.74(s，3H)，6.84(d，J＝8.59Hz，2H)，7.21(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例7.反式-(+/-)-4-(二氟甲氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00711
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-4-(二氟甲氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(163mg，67％)，为其HCl盐。MS(M+1)：367.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0071151040QIETU
 ppm 1.00-1.15(m，1H)，1.24-1.45(m，5H)，1.44-1.59(m，4H)，1.58-1.69(m，1H)，1.69-1.82(m，2H)，1.93(d，J＝13.09Hz，1H)，2.05-2.18(m，2H)，2.28-2.46(m，5H)，3.49-3.61(m，1H)，6.92(t，J＝73.63Hz，1H)，7.20(d，J＝8.79Hz，2H)，7.85(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例8.反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(194mg，47％)，为其HCl盐。MS(M+1)：375.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.17-1.60(m，5H)，1.70-1.96(m，8H)，2.00-2.17(m，2H)，2.81(t，J＝11.13Hz，1H)，2.88-3.03(m，2H)，3.13(d，J＝12.50Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.41(d，J＝11.71Hz，1H)，3.56(d，J＝11.71Hz，1H)，3.68-3.79(m，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.99(d，J＝8.59Hz，2H)，7.87(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例9.反式-(+)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(异构体1)
Figure A200780025295D00721
异构体1
将获自实施例8的外消旋产物(98mg，HCl盐)通过手性AD柱(15％IPA的己烷溶液)分离，得到反式-(+)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(27mg，31％)，为其游离碱形式。[α]20 D+35.3(c2.0，MeOH)。MS(M+1)：375.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.17-1.60(m，5H)，1.70-1.96(m，8H)，2.00-2.17(m，2H)，2.81(t，J＝11.13Hz，1H)，2.88-3.03(m，2H)，3.13(d，J＝12.50Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.41(d，J＝11.71Hz，1H)，3.56(d，J＝11.71Hz，1H)，3.68-3.79(m，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.99(d，J＝8.59Hz，2H)，7.87(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例10.反式-(-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(异构体1)
Figure A200780025295D00722
未知的绝对构型
异构体1
将获自实施例8的外消旋产物(98mg，HCl盐)通过手性AD柱(15％IPA的己烷溶液)分离，得到反式-(-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(29mg，33％)，为其游离碱形式。[α]20 D-31.5(c2.0，MeOH)。MS(M+1)：375.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.17-1.60(m，5H)，1.70-1.96(m，8H)，2.00-2.17(m，2H)，2.81(t，J＝11.13Hz，1H)，2.88-3.03(m，2H)，3.13(d，J＝12.50Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.41(d，J＝11.71Hz，1H)，3.56(d，J＝11.71Hz，1H)，3.68-3.79(m，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.99(d，J＝8.59Hz，2H)，7.87(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例11.反式-(+/-)-3-环戊基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺
Figure A200780025295D00731
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-3-环戊基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺(117mg，82％)，为其HCl盐。MS(M+1)：321.3；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.09-1.41(m，5H)，1.46-1.66(m，7H)，1.71-2.02(m，14H)，2.19-2.26(m，2H)，2.76-2.85(td，J＝12.35，3.03Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.48，9.57Hz，1H)，2.97(td，J＝11.91，3.91Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.28，2.93Hz，1H)，3.39-3.45(m，J＝12.50Hz，1H)，3.47-3.59(m，2H)。
实施例12.反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺(76mg，46％)，为其HCl盐。MS(M+1)：363.1；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.09-1.36(m，4H)，1.45-1.56(m，1H)，1.62-1.94(m，10H)，2.48(td，J＝12.69，2.93Hz，1H)，2.52(t，J＝7.23Hz，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.79(dd，J＝13.28，9.57Hz，1H)，2.84-2.98(m，2H)，3.30-3.35(m，J＝13.09Hz，1H)，3.40-3.48(m，2H)，7.22(d，J＝8.59Hz，2H)，7.29(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例13.反式-(+/-)-3-(2-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺(109mg，69％)，为其HCl盐。MS(M+1)：359.3；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.10-1.35(m，4H)，1.43-1.52(m，1H)，1.64-1.89(m，9H)，1.94-2.01(m，1H)，2.43-2.58(m，3H)，2.77-2.83(m，3H)，2.84-2.97(m，2H)，3.30-3.35(m，1H)，3.40-3.49(m，2H)，3.81(s，3H)，6.84(td，J＝7.37，1.07Hz，1H)，6.92(d，J＝8.20Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.42，1.56Hz，1H)，7.19(td，J＝7.81，1.76Hz，1H)。
实施例14.反式-(+/-)-4-叔丁基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00742
按照与实施例2相同的操作，不同的是使用[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺的顺式/反式混合物(约1:3的比例，0.35mmol)。进行相同处理后，粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-4-叔丁基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(34mg，21％)，为其TFA盐。MS(M+1)：357.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.32(s，9H)，1.30-1.59(m，6H)，1.67-1.89(m，6H)，1.90-2.01(m，2H)，2.03-2.08(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)，3.06-3.19(m，1H)，3.40(d，J＝12.01Hz，1H)，3.57(d，J＝12.01Hz，1H)，3.70-3.81(m，1H)，7.50(d，J＝8.40Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H)。
实施例15.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00751
按照与实施例1(步骤D)相同的操作，得到反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(134mg，82％)，为其HCl盐。MS(M+1)：331.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.17-1.59(m，5H)，1.68-1.89(m，7H)，1.90-1.99(m，2H)，2.05(d，J＝12.30Hz，1H)，2.73-2.84(m，1H)，2.93-3.04(m，2H)，3.13(dd，J＝13.28，2.73Hz，1H)，3.40(d，J＝12.30Hz，1H)，3.58(d，J＝12.30Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.84(s，3H)，6.98(d，J＝8.89Hz，2H)，7.81(d，J＝8.89Hz，2H)。
实施例16.反式-(+/-)-4-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00752
按照与实施例1(步骤D)相同的操作，得到反式-(+/-)-4-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(198mg，74％)，为其HCl盐。MS(M+1)：326.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.18-1.59(m，5H)，1.71-2.00(m，8H)，2.01-2.18(m，2H)，2.76-2.90(m，1H)，2.92-3.07(m，2H)，3.17(d，J＝11.91Hz，1H)，3.44(d，J＝12.11Hz，1H)，3.58(d，J＝12.11Hz，1H)，3.71-3.84(m，1H)，7.84(d，J＝8.20Hz，2H)，8.04(d，J＝8.20Hz，2H)。
实施例17.反式-(+/-)-4-溴-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
按照与实施例1(步骤D)相同的操作，得到反式-(+/-)-4-溴-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(123mg，74％)，为其HCl盐。MS(M+1)：379.0。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.15-1.61(m，6H)，1.73-1.92(m，6H)，1.93-2.18(m，3H)，2.70-2.88(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.16(dd，J＝13.28，2.73Hz，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.72-3.84(m，1H)，7.66(d，J＝8.59Hz，2H)，7.78(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例18.反式-(+/-)-4-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
按照与实施例1(步骤D)相同的操作，得到反式-(+/-)-4-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(93mg，42％)，为其HCl盐。MS(M+1)：335.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0076151218QIETU
ppm 1.23-1.60(m，6H)，1.73-1.92(m，7H)，1.93-2.12(m，2H)，2.74-2.89(m，1H)，2.94-3.08(m，2H)，3.16(dd，J＝13.28，2.73Hz，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，2H)，7.85(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例19.反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺
Figure A200780025295D00771
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺(94mg，51％)，为白色固体。MS(M+1)：368.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.99-1.18(m，1H)，1.26-1.45(m，4H)，1.45-1.62(m，4H)，1.61-1.70(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.07-2.17(m，2H)，2.23-2.49(m，6H)，3.54-3.66(m，1H)，7.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.59Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.34(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，8.60(d，1H)，8.91(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例20.反式-(+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00772
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(123mg，67％)，为白色固体。MS(M+1)：368.3.1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.02-1.19(m，1H)，1.24-1.44(m，4H)，1.44-1.60(m，4H)，1.61-1.71(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，1.88-1.99(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.24-2.48(m，6H)，3.51-3.63(m，1H)，7.64(s，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.29(s，1H)。
实施例21.反式-(+/-)-6-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺
Figure A200780025295D00781
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-6-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺(56mg，42％)，为白色固体。MS(M+1)：332.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.96-1.19(m，1H)，1.27-1.41(m，3H)，1.43-1.51(m，2H)，1.54-1.68(m，4H)，1.70-1.85(m，3H)，1.90-2.09(m，2H)，2.30-2.46(m，1H)，2.50-2.81(m，5H)，3.56-3.67(m，1H)，3.94(s，3H)，6.84(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.69，2.44Hz，1H)，8.62(d，J＝2.34Hz，1H)。
实施例22.反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D00782
按照与实施例2相同的操作，得到反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(56mg，42％)，为白色固体。MS(M+1)：367.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.00-1.23(m，1H)，1.24-1.50(m，6H)，1.50-1.66(m，5H)，1.66-1.86(m，3H)，1.89-2.22(m，2H)，2.28-2.77(m，4H)，3.51-3.70(m，1H)，7.16(s，1H)，7.60-7.73(m，3H)，7.98(d，J＝8.79Hz，2H)，8.25(s，1H)。
实施例23-88：下表中列举的化合物按照实施例2制备：
Figure A200780025295D00783
Figure A200780025295D00801
Figure A200780025295D00811
Figure A200780025295D00821
Figure A200780025295D00831
Figure A200780025295D00841
Figure A200780025295D00851
Figure A200780025295D00871
实施例89.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D00872
步骤A.制备反式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00873
将碳酸钠(1.26g，12.2mmol)的水(20ml)溶液加至反式-(+/-)-[2-氨基环己基]甲醇盐酸盐(1.00g，6.10mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌2天。溶液用水稀释(20ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2 x 75ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到白色固体(1.45g)。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B.制备反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00874
将2M草酰氯的二氯甲烷溶液(4.57ml，9.14mmol)在氮气下冷却至-78℃，在-78℃和氮气下，通过套管加至二甲亚砜(1.30ml，18.3mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。10分钟后，在-78℃和氮气下通过套管将步骤A的产物反式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，6.10mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加至反应混合物中。混合物在-78℃和氮气下搅拌10分钟，然后逐滴加入三乙胺(3.40ml，24.4mmol)。将反应混合物在-78℃和氮气下搅拌20分钟，然后在1小时内温热至0℃。反应用水(25ml)猝灭，二氯甲烷(50ml)稀释。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x75ml)。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到黄色固体(1.34g，97％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.12-1.27(m，2H)，1.29-1.52(m，2H)，1.40(s，9H)，1.70-1.82(m，3H)，1.96-2.10(m，2H)，3.68-3.80(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，9.56(d，J＝4.10Hz，1H)。
步骤C.制备反式-(+/-)-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00881
将4-苯基哌啶(97mg，0.60mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.50mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.00mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。逐滴加入水(1ml)。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(10ml)和二氯甲烷(30ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到黄色油状物(200mg)。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺盐酸盐
将4N盐酸的二噁烷溶液(2.0ml，8.0mmol)加至步骤C的粗产物反式-(+/-)-{-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.50mmol)的二噁烷(5ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌3天。混合物真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：273.2。
步骤E.制备反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D00892
将4-甲氧基苯甲酰氯(94mg，0.55mmol)加至步骤D的粗产物反式-(+/-)-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺盐酸盐(0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.348ml，2.0mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物经反相HPLC纯化。合并的纯级分真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(2ml)，加入4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml，2.0mmol)。对溶液进行真空浓缩。产物低压冻干。得到标题化合物的HCl盐，为白色固体，三步收率为68％(149mg)。MS(M+1)：407.3；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.23-1.61(m，4H)，1.83(dd，2H)，1.92-2.17(m，7H)，2.84(tt，J＝11.69，4.44，4.20Hz，1H)，2.99(td，J＝12.35，4.20Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.28，9.37Hz，1H)，3.14-3.23(m，2H)，3.53-3.60(m，1H)，3.71-3.76(m，1H)，3.79(td，J＝10.94，3.91Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.99(d，J＝8.98Hz，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.26-7.33(m，2H)，7.86(d，J＝8.98Hz，2H)。
实施例90.反式-(+/-)-N-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D00901
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物的HCl盐，为白色固体，三步收率为24％(50mg)。MS(M+1)：389.3；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.21-1.58(m，4H)，1.75-2.17(m，9H)，2.99-3.08(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.58-3.80(m，4H)，3.83(s，3H)，3.92-3.98(m，4H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，7.84(d，J＝8.98Hz，2H)。
实施例91.反式-(+/-)-N-{2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D00902
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物的HCl盐，为白色固体，三步收率为43％(84mg)。MS(M+1)：359.3；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.82(q，J＝12.43Hz，1H)，0.89-0.97(m，6H)，1.15-1.66(m，5H)，1.75-2.13(m，7H)，2.33(t，J＝12.21Hz，1H)，2.55(t，J＝12.11Hz，1H)，3.01(s，1H)，3.09-3.15(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.48(s，J＝11.91Hz，1H)，3.75(td，J＝10.89，4.00Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，7.84(s，2H)。
实施例92.反式-(+/-)-N-{2-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D00911
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为59％(51mg)。MS(M+1)：349.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0091151402QIETU
ppm 0.99-1.17(m，1H)，1.23-1.45(m，3H)，1.58-1.87(m，7H)，1.91-2.00(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.17(dd，J＝12.79，6.54Hz，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.44(dd，J＝12.69，5.47Hz，1H)，2.49-2.62(m，2H)，3.54-3.64(m，1H)，3.84(s，3H)，4.49-4.68(m，1H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，7.78(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例93.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D00912
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为48％(48mg)。MS(M+1)：399.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0091151412QIETU
ppm 1.20-1.64(m，4H)，1.74-1.91(m，3H)，1.92-2.05(m，3H)，2.06-2.20(m，3H)，2.49-2.69(m，1H)，2.94(t，J＝12.50Hz，1H)，3.05-3.20(m，3H)，3.60(d，J＝11.13Hz，1H)，3.73-3.82(m，2H)，3.83-3.87(m，3H)，7.00(d，J＝8.40Hz，2H)，7.88(d，J＝8.40Hz，2H)。
实施例94.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D00921
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为58％(52mg)。MS(M+1)：361.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0092151425QIETU
ppm 0.98-1.17(m，1H)，1.22-1.48(m，4H)，1.51-1.68(m，2H)，1.70-1.99(m，5H)，2.04-2.19(m，4H)，2.42(dd，J＝12.69，5.47Hz，1H)，2.62-2.82(m，2H)，3.15-3.26(m，1H)，3.30(s，3H)，3.51-3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，7.78(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例95.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为73％(58mg)。MS(M+1)：399.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δppm 1.21-1.65(m，6H)，1.76-1.91(m，3H)，1.90-2.15(m，5H)，2.76-2.88(m，1H)，2.95-3.18(m，2H)，3.19-3.26(m，1H)，3.45-3.67(m，1H)，3.66-3.81(m，2H)，3.83(s，3H)，6.98(d，J＝8.89Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.89，2.34Hz，2H)。
实施例96.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(3-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D00923
按照实施例89(步骤C-E)所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为77％(63mg)。MS(M+1)：407.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δppm 1.21-1.58(m，5H)1.66-1.86(m，3H)1.86-2.03(m，5H)2.03-2.15(m，1H)2.79-2.98(m，1H)3.00-3.12(m，2H)3.13-3.24(m，2H)3.66-3.80(m，2H)3.83(d，J＝0.98Hz，3H)6.91-7.00(m，2H)7.19-7.35(m，5H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例97.反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺
步骤A：制备3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃和氮气下，向3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.0mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入NaH(60％，0.24g，6.0mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将烯丙基碘(1.51g，9.0mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水洗涤(30mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D00933
在室温，将步骤A的粗产物3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯搅拌于4N HCl的二噁烷(10mL)溶液中，持续4h。真空除去溶剂，残余物加入二乙醚形成固体，过滤得到3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐，为黄色粉末(0.62g，两步81％)。
步骤C：制备反式-(+/-)-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00941
按照实施例89(步骤C)所述的操作，将3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(0.25mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.25mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.5mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。进行相同处理后，黄色油状物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(+/-)-2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D00942
按照实施例89(步骤D)所述的操作，得到HCl盐，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D00943
按照实施例1(步骤D)所述的操作，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体，三步收率为37％(48mg)。MS(M+1)：401.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.22-1.60(m，5H)，1.74-1.87(m，4H)，1.90-2.01(m，3H)，2.02-2.23(m，2H)，2.55-2.97(m，2H)，3.00-3.08(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，3.36-3.52(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.83(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，5.07-5.29(m，2H)，5.78-5.94(m，1H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，7.81(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例98.反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00951
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为29％(32mg)。MS(M+1)：438.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm0.83-1.00(m，1H)，1.01-1.17(m，1H)，1.25-1.43(m，4H)，1.53-1.79(m，6H)，1.77-1.99(m，3H)，2.04-2.19(m，2H)，2.34-2.47(m，1H)，2.68-3.04(m，2H)，3.07-3.26(m，2H)，3.55-3.66(m，1H)，3.78(d，J＝5.47Hz，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.98-5.28(m，2H)，5.61-5.98(m，1H)，6.54(s，1H)，7.78(s，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)，8.26-8.34(m，1H)，8.63(d，J＝2.15Hz，1H)，8.85(d，J＝1.76Hz，1H)。
实施例99.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00952
步骤A：制备3-[(甲氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D00961
按照与实施例97(步骤A)相同的操作：在0℃和氮气下，向3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72g，8.0mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入NaH(60％，0.48g，12.0mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将甲基碘(12.0mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物(1.75g，95％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备3-[(甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D00962
按照与实施例97(步骤B)相同的操作，将步骤A的粗产物3-[(甲氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到3-[(甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐，为白色粉末(1.18g，94％)。
步骤C：制备反式-(+/-)-[2-({3-[(甲氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00963
按照实施例89(步骤C)所述步骤：将3-[(甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐(0.2mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.2mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。进行相同处理后，黄色油状物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(+/-)-2-({3-[(甲氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D00971
按照实施例89(步骤D)所述的操作，得到HCl盐，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(+/-)-N-(2-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00972
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为51％(42mg)。MS(M+1)：412.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm0.82-0.98(m，1H)，1.01-1.14(m，1H)，1.30-1.43(m，3H)，1.53-1.81(m，7H)，1.83-1.90(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.71-3.00(m，2H)，3.04-3.11(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.16(s，3H)，3.21-3.26(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，6.54(s，1H)，7.78(s，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)，8.30(d，J＝8.40Hz，1H)，8.63(s，1H)8.84(s，1H)。
实施例100.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00973
步骤A：制备3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照与实施例97(步骤A)相同的操作：在0℃和氮气下，向3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72g，8.0mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入NaH(60％，0.48g，12.0mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将乙基碘(12.0mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物(1.86g，95％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备3-[(乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D00982
按照与实施例97(步骤B)相同的操作，将步骤A的3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理得到3-[(乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐，为白色粉末(1.31g，96％)。
步骤C：制备反式-(+/-)-[2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D00983
按照实施例89(步骤C)所述的操作，将3-[(乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(0.2mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.2mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。进行相同处理后，黄色油状物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(+/-)-2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D00991
按照实施例89(步骤D)所述的操作，得到HCl盐，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D00992
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体，三步收率为45％(38mg)。MS(M+1)：426.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm0.85-0.96(m，1H)，1.03(t，J＝6.93Hz，2H)，1.06-1.11(m，1H)，1.14(t，J＝7.03Hz，2H)，1.25-1.45(m，4H)，1.54-1.82(m，6H)，1.83-1.99(m，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.38-2.49(m，1H)，2.71-3.03(m，2H)，3.07-3.24(m，2H)，3.36-3.49(m，1H)，3.54-3.67(m，1H)，6.55(d，J＝1.95Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例101.反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
步骤A：制备3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01001
在0℃，向3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.15g，10.0mmol)的无水吡啶(15mL)中加入甲苯磺酰氯(2.29g，12.0mmol)，反应混合物在0℃搅拌5h，然后在室温搅拌48h。加入冰水，用DCM萃取(50mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，得到标题产物，为白色固体(3.24g，88％)。
步骤B：制备3-戊基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01002
在-78℃，将n-BuLi(1.6M己烷溶液，18.8mL，30mmol)分批加至搅拌的CuI(2.83g，15mmol)的无水Et2O(30mL)浆状物中，然后温热至-45℃，搅拌40min得到均匀溶液。降低温度至-78℃，向混合物中缓慢加入3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(步骤A，1.11g，3.0mmol)的Et2O(3mL)溶液，然后温热至-45℃，搅拌20min后倾倒至饱和NH4Cl水溶液(30mL)。加入NH4OH(28％，10mL)，用Et2O萃取(3 x 50mL)，分离有机相，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物(570mg，74％)，其直接使用没有进一步纯化。
步骤C：制备3-戊基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01003
按照与实施例97(步骤B)相同的操作，将步骤B的粗产物3-戊基哌啶-1-羧酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到3-戊基哌啶盐酸盐，为白色粉末(423mg，99％)。
步骤D：制备反式-(+/-)-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01011
按照实施例89(步骤C)所述的操作，将3-戊基哌啶盐酸盐(2.2mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(935mg，4.4mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。进行相同处理后，黄色油状物(746mg，92％)直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(+/-)-2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐
按照实施例89(步骤D)所述的操作，将步骤D的粗产物反式-(+/-)-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到HCl盐(2.0mmol)，制备得到其在DMF中的储备溶液(0.1M)用于接下来的步骤。
步骤F：制备反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01013
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(98mg，56％)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.72(t，J＝7.23Hz，2H)，0.84(t，J＝6.93Hz，2H)，0.92-1.15(m，6H)，1.16-1.39(m，7H)，1.49-1.57(m，2H)，1.59-1.78(m，6H)，1.82-2.00(m，1H)，2.02-2.19(m，2H)，2.31-2.45(m，1H)，2.60-3.02(m，2H)，3.45-3.70(m，1H)，6.49-6.56(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，8.61(d，J＝2.15Hz，1H)，8.84(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例102.反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01021
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(93mg，53％)。MS(M+1)：437.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.68-0.90(m，4H)，0.94-1.17(m，6H)，1.19-1.40(m，7H)，1.48-1.56(m，2H)，1.61-1.80(m，6H)，1.89(m，1H)，2.02-2.21(m，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.61-3.02(m，2H)，3.45-3.64(m，1H)，6.53(s，1H)，7.73(s，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)，8.31(d，J＝2.54Hz，1H)。
实施例103.反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}烟酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(84mg，48％)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.71-0.90(m，4H)，0.96-1.17(m，6H)，1.20-1.41(m，7H)，1.46-1.60(m，2H)，1.60-1.81(m，6H)，1.82-2.00(m，1H)，2.03-2.19(m，2H)，2.29-2.45(m，1H)，2.62-3.02(m，2H)，3.51-3.68(m，1H)，7.16(s，1H)，7.80(dd，J＝8.50，4.78Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.30-8.37(m，1H)，8.60(s，1H)，8.90(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例104.反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
Figure A200780025295D01031
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(79mg，45％)。MS(M+1)：441.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.76-0.90(m，4H)，0.95-1.15(m，6H)，1.16-1.35(m，8H)，1.36-1.48(m，1H)，1.51-1.65(m，3H)，1.66-1.79(m，4H)，1.81-1.96(m，1H)，1.98-2.06(m，4H)，2.06-2.16(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.64-3.01(m，2H)，3.40-3.52(m，4H)，3.49-3.60(m，1H)，6.47(d，J＝8.79Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.89，1.86Hz，1H)，8.51(d，J＝1.95Hz，1H)。
实施例105.反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺
Figure A200780025295D01032
步骤A：制备(3R)-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01033
按照与实施例101(步骤A)相同的操作，得到标题产物，为白色固体(820mg，96％)。
步骤B：制备(3R)-3-戊基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01034
按照与实施例101(步骤B)相同的操作，得到标题产物，为粗油状物(460mg，81％)。
步骤C：制备(3R)-3-戊基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01041
按照与实施例97(步骤B)相同的操作，得到标题产物，为粗HCl盐(307mg，89％)。
步骤D：制备反式-(±)-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01042
按照实施例89(步骤C)所述的操作，得到副标题化合物，为粗油状物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(±)(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01043
按照实施例89(步骤D)所述的操作，将步骤D的粗产物反式-(±)-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到HCl盐(约1.6mmol)，制备得到其在DMF中的储备溶液(0.1M)用于接下来的步骤中。
步骤F：制备反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺
Figure A200780025295D01044
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(43mg，三步39％)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.69-0.90(m，4H)，0.94-1.19(m，6H)，1.22-1.40(m，6H)，1.47-1.60(m，2H)，1.60-1.83(m，6H)，1.83-2.00(m，1H)，2.04-2.20(m，2H)，2.32-2.48(m，1H)，2.63-2.87(m，1H)，2.88-3.06(m，2H)，3.51-3.69(m，1H)，7.16(s，1H)，7.81(dd，J＝8.50，4.98Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.29-8.38(m，1H)，8.60(s，1H)，8.88-8.94(m，1H)。
实施例106.反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺
Figure A200780025295D01051
步骤A：制备(3S)-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01052
按照与实施例101(步骤A)相同的操作，得到标题产物，为白色固体(818mg，96％)。
步骤B：制备(3S)-3-戊基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01053
按照与实施例101(步骤B)相同的操作，得到标题产物，为粗油状物(510mg，90％)。
步骤C：制备(3S)-3-戊基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01061
按照与实施例97(步骤B)相同的操作，得到标题产物，为粗HCl盐(345mg，90％)。
步骤D：制备反式-(±)-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01062
按照实施例89(步骤C)所述的操作，得到副标题化合物，为粗油状物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(±)-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
按照实施例89(步骤D)所述的操作，将步骤D的反式-(±)-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到HCl盐(约1.8mmol)，制备得到其在DMF中的储备溶液(0.1M)用于接下来的步骤中。
步骤F：制备反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺
Figure A200780025295D01064
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(38mg，三步收率35％)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.68-0.89(m，4H)，0.96-1.17(m，6H)，1.20-1.43(m，6H)，1.41-1.60(m，2H)，1.61-1.82(m，6H)，1.82-2.02(m，1H)，2.04-2.21(m，2H)，2.32-2.49(m，1H)，2.59-2.87(m，1H)，2.90-3.10(m，Hz，2H)，3.52-3.69(m，1H)，7.16(s，1H)，7.81(dd，J＝8.50，4.98Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.29-8.37(m，1H)，8.60(s，1H)，8.83-8.95(m，1H)。
实施例107.反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01071
步骤A：制备3-己基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01072
向3-己基吡啶(2.28g，14.0mmol)的乙酸(HOAc)(40mL)溶液中加入Pt2O(0.15g)，将混合物在室温氢化(40psi)5h。过滤后浓缩，加入40％NaOH水溶液(20mL)，用EtOAc萃取(3 x 30mL)，经Na2SO4干燥后使用4N HCl的二噁烷溶液处理，蒸发得到HCl盐，为白色粉末(2.54g，88％)。
步骤B：制备反式-(+/-)-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01073
按照实施例89(步骤C)所述的操作，得到副标题化合物，为粗油状物(635mg，93％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C：制备反式-(+/-)-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01081
按照实施例89(步骤D)所述的操作，将步骤B的粗产物反式-(+/-)-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到HCl盐(505mg，100％)，制备得到其在DMF中的储备溶液(0.1M)用于接下来的步骤中。
步骤D：制备反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01082
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(108mg，60％)。MS(M+1)：452.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.74-0.90(m，4H)，0.97-1.19(m，8H)，1.21-1.44(m，8H)，1.50-1.81(m，6H)，1.82-2.01(m，2H)，2.05-2.22(m，2H)，2.33-2.49(m，1H)，2.63-3.01(m，2H)，3.46-3.69(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)，7.78(s，1H)，8.01(dd，J＝8.59，0.78Hz，1H)，8.26-8.33(m，1H)，8.63(d，J＝2.54Hz，1H)，8.82-8.87(m，1H)。
实施例108.反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01083
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(104mg，57％)。MS(M+1)：452.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.73-0.88(m，4H)，0.95-1.17(m，7H)，1.19-1.29(m，5H)，1.31-1.41(m，3H)，1.47-1.58(m，2H)，1.61-1.80(m，6H)，1.81-2.00(m，1H)，2.03-2.21(m，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.61-3.03(m，2H)，3.51-3.68(m，1H)，7.16(s，1H)，7.80(dd，J＝8.50，4.98Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.33(d，J＝8.40Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.90(s，1H)。
实施例109.反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(113mg，63％)。MS(M+1)：451.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.72-0.91(m，4H)，0.95-1.18(m，7H)，1.19-1.41(m，8H)，1.49-1.56(m，2H)，1.61-1.80(m，6H)，1.81-1.98(m，1H)，2.02-2.24(m，2H)，2.31-2.43(m，1H)，2.60-3.01(m，2H)，3.47-3.63(m，1H)，6.50-6.56(m，1H)，7.73(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.90-7.94(m，2H)，8.31(d，J＝2.15Hz，1H)。
实施例110.反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
Figure A200780025295D01092
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(99mg，54％)。MS(M+1)：455.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.74-0.92(m，4H)，0.99-1.16(m，6H)，1.19-1.34(m，8H)，1.34-1.49(m，2H)，1.51-1.67(m，4H)，1.68-1.80(m，4H)，1.81-1.97(m，1H)，1.99-2.06(m，4H)，2.08-2.17(m，1H)，2.26-2.44(m，1H)，2.63-3.00(m，2H)，3.42-3.62(m，5H)，6.49(d，J＝8.98Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.98，2.34Hz，1H)，8.51(d，J＝2.34Hz，1H)。
实施例111.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01101
步骤A：制备3-丁基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01102
向3-丁基吡啶(1.35g，10.0mmol)的HOAc(30mL)溶液中加入Pt2O(0.12g)，将混合物在室温氢化(40psi)5h。过滤后浓缩，加入40％NaOH水溶液(20mL)，用EtOAc萃取(3 x 30mL)，经Na2SO4干燥，然后使用4N HCl的二噁烷溶液处理，蒸发得到HCl盐，为白色粉末(1.68g，94％)。
步骤B：制备反式-(+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01103
按照实施例89(步骤C)所述的操作，得到副标题化合物，为粗油状物(597mg，94％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C：制备反式-(+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01104
按照实施例89(步骤D)所述的操作，将步骤B的粗产物反式-(+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯使用4N HCl的二噁烷溶液处理，得到HCl盐(490mg，100％)，制备得到其在DMF中的储备溶液(0.1M)用于接下来的步骤中。
步骤D：制备反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01111
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(73mg，49％)。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.64-0.89(m，4H)，0.97-1.16(m，5H)，1.24-1.40(m，6H)，1.47-1.60(m，2H)，1.62-1.80(m，6H)，1.82-2.00(m，1H)，2.03-2.23(m，2H)，2.31-2.45(m，1H)，2.64-3.05(m，2H)，3.49-3.69(m，1H)，6.51-6.59(m，1H)，7.78(s，1H)，8.00(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，8.63(d，J＝2.73Hz，1H)，8.85(d，J＝2.15Hz，1H)。
实施例112.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(86mg，58％)。MS(M+1)：427.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.72-0.89(m，4H)，0.96-1.20(m，6H)，1.22-1.36(m，6H)，1.48-1.66(m，3H)，1.67-1.80(m，4H)，1.82-1.98(m，1H)，2.00-2.07(m，5H)，2.08-2.17(m，1H)，2.30-2.44(m，1H)，2.59-3.00(m，2H)，3.38-3.62(m，5H)，6.49(d，J＝8.98Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例113.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01121
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(69mg，47％)。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.65-0.92(m，4H)，0.96-1.20(m，6H)，1.21-1.40(m，6H)，1.41-1.60(m，3H)，1.61-1.81(m，6H)，1.83-2.00(m，1H)，2.04-2.21(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.58-3.04(m，2H)，3.51-3.69(m，1H)，7.16(s，1H)，7.81(dd，J＝8.50，5.37Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.30-8.38(m，1H)，8.60(s，1H)，8.87-8.93(m，1H)。
实施例114.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01122
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物，为白色固体(76mg，51％)。MS(M+1)：423.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.66-0.91(m，4H)，0.97-1.10(m，4H)，1.19-1.38(m，6H)，1.41-1.56(m，3H)，1.61-1.81(m，6H)，1.80-1.98(m，1H)，2.03-2.22(m，2H)，2.32-2.43(m，1H)，2.58-3.05(m，2H)，3.46-3.70(m，1H)，6.53(s，1H)，7.73(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.89-7.95(m，2H)，8.31(d，J＝2.34Hz，1H)。
实施例115.顺式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01131
步骤A.制备顺式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例89(步骤A)相同的操作，得到标题化合物，为白色固体(386mg，96％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B.制备顺式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01133
按照与实施例89(步骤B)相同的操作，得到标题化合物，为白色固体(365mg，99％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C.制备顺式-(+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例89(步骤C)相同的操作，得到标题化合物，为无色油状物(543mg，96％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺盐酸盐
Figure A200780025295D01135
按照与实施例89(步骤D)相同的操作，得到标题化合物，为HCl盐(389mg，79％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E.制备顺式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01141
按照与实施例2相同的操作，得到标题化合物92mg(54％)。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.71-0.94(m，4H)，0.99-1.35(m，8H)，1.41-1.65(m，6H)，1.69-1.94(m，8H)，2.21-2.38(m，1H)，2.79-3.12(m，2H)，4.04-4.31(m，1H)，7.17(s，1H)，7.81(dd，J＝8.59，2.54Hz，1H)，7.95(d，J＝1.17Hz，1H)，8.32(d，J＝8.20Hz，1H)，8.60(s，1H)8.88(s，1H)。
实施例116.反式-(+/-)-N-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
步骤A：制备4-(烯丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01143
在0℃和氮气下，向4-(羟基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％，0.38g，10mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将烯丙基溴(0.52ml，6.0mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水洗涤(30mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备4-(烯丙氧基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01144
按照与实施例97步骤B相同的操作，得到标题化合物，为白色固体，两步收率为61％(545mg)。
步骤C：制备反式-(+/-)-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例89步骤C相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(+/-)-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01152
标题化合物按照实施例89步骤D相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(+/-)-N-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的HCl盐，为黄色固体，三步收率为34％(75mg)。MS(M+1)：424.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δppm 1.23-1.58(m，4H)，1.69-2.25(m，9H)，2.89-3.14(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.42-3.83(m，4H)，3.95-4.04(m，2H)，5.07-5.15(m，1H)，5.21-5.28(m，1H)，5.82-5.93(m，1H)，6.56(s，1H)，7.79(s，1H)，8.02(d，J＝8.59Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，8.64(d，J＝2.15Hz，1H)，8.91(s，1H)。对C24H33N-5O2·2HCl·0.55 C4H8O2的分析计算值C，57.75；H，7.29；N，12.85。实测值：C，58.07；H，7.63；N，13.10。
实施例117.反式-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01161
步骤A：制备4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01162
标题化合物按照与实施例115(步骤A)相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01163
按照与实施例97步骤B相同的操作，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体，两步收率为76％(725mg)。
步骤C：制备反式-(+/-)-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01164
标题化合物按照实施例89步骤C相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(+/-)-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01165
标题化合物按照实施例89步骤D相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：267.0。
步骤E：制备反式-(+/-)-N-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01171
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的HCl盐，为白色固体，三步收率为40％(75mg)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：ppm 1.22-2.19(m，16H)，2.97-3.12(m，2H)，3.17-3.26(m，J＝13.28，13.28，1.95Hz，1H)，3.42-3.83(m，5H)，3.88-3.96(m，2H)，5.47-5.58(m，1H)，5.64-5.74(m，1H)，6.56(dd，J＝2.54，1.76Hz，1H)，7.79(d，J＝1.37Hz，1H)，8.02(d，J＝8.59Hz，1H)，8.34-8.39(m，1H)，8.64(d，J＝2.34Hz，1H)，8.90(s，1H)。对C25H35N5O2·2.55 HCl·0.7C4H8O2的分析计算值C，56.38；H，7.34；N，11.83。实测值：C，56.18；H，7.70；N，12.18。
实施例118.反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的HCl盐，为白色固体，三步收率为40％(101mg)。MS(M+1)：441.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δppm 1.20-1.55(m，5H)，1.74-1.85(m，3H)，1.91-2.00(m，2H)，2.03-2.24(m，6H)，2.68-2.88(m，1H)，2.92-3.00(m，2H)，3.19-3.27(m，1H)，3.42(dd，J＝9.28，4.59Hz，1H)，3.47-3.70(m，8H)，3.75(td，J＝10.40，2.44Hz，1H)，3.90-3.95(m，2H)，5.09-5.15(m，1H)，5.20(dq，J＝5.49，1.68Hz，1H)，5.24(dq，J＝5.42，1.71Hz，1H)，5.79-5.91(m，1H)，7.14(d，J＝9.57Hz，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.52(dd，J＝6.45，1.56Hz，1H)。
实施例119.反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的游离碱，为白色固体，三步收率为61％(80mg)。MS(M+1)：437.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm0.83-1.02(m，1H)，1.02-1.18(m，2H)，1.23-1.52(m，3H)，1.56-1.84(m，8H)，1.86-1.99(m，1H)，2.07(dd，J＝12.60，6.15Hz，1H)，2.37-2.48(m，1H)，2.56-2.74(m，2H)，3.03-3.27(m，2H)，3.30-3.49(m，2H)，3.69(dt，J＝5.47，1.37Hz，1H)，3.98(dt，J＝5.66，1.37Hz，1H)，5.00-5.11(m，1H)，5.22(dq，J＝10.35，1.51，1.27Hz，一种非对映异构体1H)，5.30(dq，J＝17.28，1.59Hz，一种非对映异构体1H)5.71(ddt，J＝17.19，10.35，5.66Hz，一种非对映异构体1H)，5.94(ddt，J＝17.38，10.55，5.66Hz，一种非对映异构体1H)，6.46-6.55(m，1H)，7.73-7.78(m，3H)，7.95(dd，J＝8.69，3.42Hz，2H)，7.99(dd，J＝5.96，2.05Hz，1H)，8.93(s，一种非对映异构体1H)，9.03(s，一种非对映异构体1H)。
实施例120.反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01182
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的游离碱，为白色固体，三步收率为45％(59mg)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm0.86-1.01(m，1H)，1.03-1.19(m，2H)，1.23-1.84(m，11H)，1.90-1.99(m，1H)，2.09(dd，J＝12.79，4.39Hz，1H)，2.43(t，J＝11.43Hz，1H)，2.55-2.75(m，2H)，3.03-3.28(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.71(d，J＝5.47Hz，1H)，4.00(dt，J＝5.81，1.29Hz，1H)，5.02-5.10(m，1H)，5.23(dq，J＝10.35，1.46，1.17Hz，一种非对映异构体1H)，5.30(dq，J＝17.19，1.63Hz，一种非对映异构体1H)，5.70(ddt，J＝17.19，10.35，5.47Hz，一种非对映异构体1H)，5.95(ddt，J＝17.19，10.35，5.66Hz，一种非对映异构体1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.39(ddd，J＝8.50，1.66，0.78Hz，1H)，7.68(dt，J＝6.25，1.46Hz，1H)，8.30(ddd，J＝8.40，3.52，2.34Hz，1H)，8.41(dt，J＝7.62，0.98Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.21(s，一种非对映异构体1H)，9.29(s，一种非对映异构体1H)。
实施例121-128
按照与实施例120相同的操作制备实施例121-128。
Figure A200780025295D01191
Figure A200780025295D01201
Figure A200780025295D01211
实施例129.反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01212
步骤A：制备(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01213
副标题化合物按照与实施例115(步骤A)相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01214
按照与实施例97步骤B相同的操作，得到副标题化合物的盐酸盐，为白色固体，两步收率为80％(397mg)。
步骤C：制备反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01215
副标题化合物按照实施例89步骤C相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D01221
标题化合物按照实施例89步骤D相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：267.2。
步骤E：制备反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的游离碱，为白色固体，三步收率为36％(130mg)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm0.86-1.02(m，1H)，1.08-1.80(m，13H)，1.94(t，J＝10.74Hz，1H)，2.10(dd，J＝13.28，4.88Hz，1H)，2.42(t，J＝10.25Hz，1H)，2.56-2.75(m，2H)，3.06-3.18(m，1H和一种非对映异构体1H)3.24(dd，J＝9.18，8.01Hz，一种非对映异构体1H)，3.32-3.48(m，1H)，3.38(dd，J＝9.28，4.98Hz，1H)，3.71(d，J＝5.47Hz，1H)，3.99(dt，J＝5.81，1.29Hz，1H)，5.01-5.11(m，1H)，5.22(dq，J＝10.35，1.46，1.17Hz，一种非对映异构体1H)，5.30(dq，J＝17.26，1.60Hz，一种非对映异构体1H)，5.70(ddt，J＝17.19，10.55，5.47Hz，一种非对映异构体1H)，5.94(ddt，J＝17.19，10.35，5.66Hz，一种非对映异构体1H)，7.22(s，1H)，7.39(ddd，J＝8.59，1.76，0.78Hz，1H)，7.68(dt，J＝6.05，1.17Hz，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.41(d，J＝7.42Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.21(s，一种非对映异构体1H)，9.29(s，一种非对映异构体1H)。
实施例130.反式-(±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01231
步骤A：制备(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01232
副标题化合物按照与实施例115(步骤A)相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B：制备(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐
按照与实施例97步骤B相同的操作，得到副标题化合物的盐酸盐，为白色固体，两步收率为75％(372mg)。
步骤C：制备反式-(±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01234
副标题化合物按照实施例89步骤C相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D：制备反式-(±)[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D01235
副标题化合物按照实施例89步骤D相同的操作制备。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：267.2。
步骤E：制备反式-(±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01241
按照实施例2所述的操作，得到标题化合物的游离碱，为白色固体，三步收率为41％(205mg)。MS(M+1)：438.3。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 0.86-1.02(m，1H)，1.08-1.80(m，13H)，1.94(t，J＝10.74Hz，1H)，2.10(dd，J＝13.28，4.88Hz，1H)，2.42(t，J＝10.25Hz，1H)，2.56-2.75(m，2H)，3.06-3.18(m，1H和一种非对映异构体1H)3.24(dd，J＝9.18，8.01Hz，一种非对映异构体1H)，3.32-3.48(m，1H)，3.38(dd，J＝9.28，4.98Hz，1H)，3.71(d，J＝5.47Hz，1H)，3.99(dt，J＝5.81，1.29Hz，1H)，5.01-5.11(m，1H)，5.22(dq，J＝10.35，1.46，1.17Hz，一种非对映异构体1H)，5.30(dq，J＝17.26，1.60Hz，一种非对映异构体1H)，5.70(ddt，J＝17.19，10.55，5.47Hz，一种非对映异构体1H)，5.94(ddt，J＝17.19，10.35，5.66Hz，一种非对映异构体1H)，7.22(s，1H)，7.39(ddd，J＝8.59，1.76，0.78Hz，1H)，7.68(dt，J＝6.05，1.17Hz，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.41(d，J＝7.42Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.21(s，一种非对映异构体1H)，9.29(s，一种非对映异构体1H)。
实施例131-145
Figure A200780025295D01242
步骤：
在板格式中，将0.30M胺的二氯乙烷溶液(0.80ml，0.22mmol)加至0.40M反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯的二氯乙烷(0.50ml，0.20mmol)溶液中。将固体三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)加至反应混合物中。将混合物在室温搅拌72小时。加入1N氢氧化钠溶液(0.45ml，0.45mmol)。混合物用Hydromatrix过滤，二氯甲烷洗涤。混合物浓缩。
将粗化合物溶于二氯乙烷(0.80ml)，加入三氟乙酸(0.15ml)。将反应将混合物在室温搅拌8小时后浓缩。
将0.2M6-(1H-吡唑-1-基)-烟酸的二甲基乙酰胺(1.1ml，0.22mmol)溶液加至粗化合物中，接着加入二异丙基乙胺(0.14ml，0.8mmol)和0.55M HATU的二甲基乙酰胺(0.41ml，0.22mmol)溶液。将反应将混合物在室温搅拌16小时后浓缩。将粗化合物溶于0.60ml二氯甲烷中。加入1N氢氧化钠溶液(0.20ml)。混合物用Hydromatrix过滤，二氯甲烷洗涤3次。浓缩混合物。
化合物通过高pH反相制备性LC-MS纯化。
Figure A200780025295D01251
Figure A200780025295D01261
实施例146.反式-(+/-)-N-{2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D01262
步骤A：制备反式-(+/-)-4-甲基苯磺酸{2-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}甲基酯
Figure A200780025295D01271
在0℃，向2.41g(10.6mmol)反式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(实施例89，步骤A)的无水吡啶(20mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(2.53g，13.25mmol)，反应混合物在0℃搅拌5h，然后在室温搅拌48h。加入冰水，用DCM萃取(50mL)，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，得到副标题产物，为白色固体(4.02g，87％)。
步骤B：制备反式-(+/-)-{2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01272
向反式-(+/-)-4-甲基苯磺酸{2-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}甲基酯(192mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液中，先后加入4，4-二氟哌啶盐酸盐(95mg，0.6mmol)和DIPEA(1.5mmol)。溶液回流5h。冷却至室温后，加入DCM(30mL)，用1N NaOH(10mL)萃取，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C：制备反式-(+/-)-N-{2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780025295D01273
按照实施例89所述步骤(步骤D-E)得到副标题化合物，为白色固体，两步收率为27％(32mg，TFA盐)。MS(M+1)：367.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0127151951QIETU
 ppm 1.22-1.63(m，4H)，1.78-1.90(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)，2.26-2.45(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.25-3.29(m，1H)，3.33-3.45(m，1H)，3.54-3.68(m，1H)，3.73-3.83(m，2H)，3.85(s，3H)，7.00(d，J＝8.79Hz，2H)，7.83(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例147.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01281
按照与实施例146(步骤B-C)相同的操作，得到标题化合物，为其TFA盐(18mg，三步收率为16％)。MS(M+1)：345.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.99(d，J＝6.45Hz，3H)，1.21-1.56(m，6H)，1.60-1.73(m，1H)，1.77-1.90(m，4H)，1.91-2.01(m，2H)，2.01-2.10(m，1H)，2.73-2.87(m，1H)，2.95-3.17(m，3H)，3.37-3.47(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，3.85(s，3H)，7.00(d，J＝8.79Hz，2H)，7.82(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例148.反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01282
按照与实施例146(步骤B-C)相同的操作，得到标题化合物，为其TFA盐(14mg，三步收率为11％)。MS(M+1)：389.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.99(d，J＝6.44Hz，3H)，1.22-1.58(m，6H)，1.62-1.74(m，1H)，1.76-1.91(m，4H)，1.91-2.01(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.71-2.86(m，1H)，2.97-3.17(m，3H)，3.38-3.48(m，1H)，3.41-3.44(m，3H)，3.58-3.69(m，1H)，3.73-3.83(m，3H)，4.11-4.22(m，2H)，7.02(d，J＝8.79Hz，2H)，7.82(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例149.反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(吗啉-4-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D01291
按照与实施例146(步骤B-C)相同的操作，得到标题化合物，为其TFA盐(42mg，三步收率为31％)。MS(M+1)：333.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.20-1.61(m，4H)，1.78-1.91(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.97-3.14(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.39(d，J＝12.20Hz，1H)，3.57(d，J＝12.20Hz，1H)，3.73-3.84(m，3H)，3.85(s，3H)，3.94-4.08(m，2H)，7.00(d，J＝8.89Hz，2H)，7.83(d，J＝8.89Hz，2H)。
实施例150.顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
步骤A.制备顺式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D01293
按照与实施例1(步骤B)相同的操作，将612mg(+/-)顺式-[2-氨基环己基]甲醇盐酸盐(3.69mmol)使用Na2CO3和氯代甲酸苄酯处理，得到粗产物顺式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸苄酯0.95g(98％)。
步骤B.制备顺式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸苄酯
按照与实施例89(步骤B)相同的操作，得到粗产物顺式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸苄酯923mg(98％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C.制备顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D01302
按照与实施例89(步骤C)相同的操作，将步骤B的顺式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸苄酯(1.8mmol)使用NaBH(OAc)3处理，得到顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯520mg(88％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺
Figure A200780025295D01303
将粗产物顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯(0.3mmol)的40％KOH/MeOH(8mL，1:1v/v)溶液回流搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，用DCM萃取(3 x 10mL)，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺(50mg，85％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E.制备顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D01311
按照与实施例2相同的操作，将步骤D的粗产物顺式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺转化为酰胺，得到顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(49mg，38％)。MS(M+1)：389.0。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.25(t，J＝6.95Hz，3H)，1.31-1.61(m，4H)，1.63-1.78(m，4H)，1.82-2.02(m，6H)，2.30-2.44(m，1H)，2.73-2.90(m，2H)，2.91-3.02(m，2H)，3.36-3.49(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.61(q，J＝6.95Hz，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.14-4.20(m，2H)，4.23-4.31(m，1H)，6.97(d，J＝8.40Hz，2H)，7.09(d，J＝7.03Hz，1H)，7.80(d，J＝8.40Hz，2H)。
实施例151.顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D01312
按照与实施例150(步骤C至步骤E)相同的操作，得到顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺(38mg，三步收率为27％)，为其TFA盐。MS(M+1)：375.0。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.25(t，J＝6.99Hz，3H)，1.29-1.58(m，3H)，1.64-1.82(m，4H)，1.83-1.94(m，1H)，2.02-2.19(m，4H)，2.18-2.29(m，1H)，2.95-3.14(m，4H)，3.61(q，J＝6.99Hz，2H)，3.66-3.78(m，2H)，3.79-3.85(m，2H)，4.14-4.21(m，2H)，4.27-4.38(m，1H)，6.86(d，J＝8.01Hz，1H)，6.97(d，J＝8.79Hz，2H)，7.76(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例152.顺式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01321
按照与实施例150(步骤C至步骤E)相同的操作，得到顺式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(24mg，三步收率为16％)，为其TFA盐。MS(M+1)：377.0。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.20(t，J＝7.03Hz，3H)1.24-1.37(m，7H)1.43-1.56(m，2H)1.61-1.71(m，1H)1.74-1.91(m，4H)2.20-2.31(m，J＝3.71Hz，1H)2.73-2.88(m，1H)2.92-3.01(m，1H)3.05-3.16(m，1H)3.18-3.26(m，2H)3.36-3.47(m，1H)3.58(q，J＝6.97Hz，2H)3.75-3.81(m，2H)4.11-4.21(m，2H)4.24-4.32(m，1H)7.02(d，J＝8.79Hz，2H)7.84(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例153.反式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
步骤A.制备反式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D01323
按照与实施例150(步骤A)相同的操作，将612mg反式-(+/-)-[2-氨基环己基]甲醇盐酸盐(3.69mmol)使用Na2CO3和氯代甲酸苄酯处理，得到粗产物反式-(+/-)-[2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸苄酯0.92g(95％)。
步骤B.制备反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D01331
按照与实施例89(步骤B)相同的操作，得到产物反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸苄酯890mg(97％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C.制备反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780025295D01332
按照与实施例89(步骤C)相同的操作，将步骤B的醛(1.8mmol)使用NaBH(OAc)3处理，得到粗产物反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯543mg(92％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺
Figure A200780025295D01333
将粗产物反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯(0.25mmol)的40％KOH/MeOH(6mL，1:1v/v)溶液回流搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，用DCM萃取(3 x 10mL)，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E.制备反式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D01341
按照与实施例2相同的操作，将步骤D的粗产物反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺转化为酰胺，得到反式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(33mg，两步收率为26％)，为其TFA盐。MS(M+1)：389.0。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.25(t，J＝6.95Hz，3H)，1.29-1.45(m，4H)，1.69-1.90(m，6H)，1.93-2.05(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.53-2.66(m，2H)，3.18-3.35(m，4H)，3.61(q，J＝6.95Hz，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.77-3.83(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，6.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.93(d，J＝8.79Hz，2H)，7.96(d，J＝7.03Hz，1H)。
实施例154.反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01342
按照与实施例153相同的操作(步骤C至步骤E)，得到反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(32mg，三步收率为21％)，为其TFA盐。MS(M+1)：403.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.19(t，J＝7.03Hz，3H)，1.26-1.54(m，4H)，1.60-1.72(m，4H)，1.75-1.91(m，7H)，1.91-1.99(m，1H)，2.05(d，J＝11.72Hz，1H)，2.92-3.01(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.22-3.27(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，3.58(q，J＝7.03Hz，2H)，3.70-3.76(m，1H)，3.76-3.81(m，2H)，4.12-4.20(m，2H)，7.01(d，J＝8.79Hz，2H)，7.80(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例155.反式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01351
按照与实施例153相同的操作(步骤C至步骤E)，得到反式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(28mg，三步收率为19％)，为其TFA盐。MS(M+1)：377.0。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：
Figure A200780025295D0127151951QIETU
 ppm 1.16-1.24(m，6H)，1.28(t，J＝7.13Hz，3H)，1.30-1.61(m，4H)，1.76-1.89(m，3H)，1.90-1.98(m，1H)，2.05(d，J＝11.91Hz，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.26(m，5H)，3.58(q，J＝7.13Hz，2H)，3.71-3.81(m，3H)，4.11-4.20(m，2H)，7.00(d，J＝8.79Hz，2H)，7.80(d，J＝8.79Hz，2H)。
实施例156.反式-(+/-)-N-(4-氯苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲
Figure A200780025295D01352
将二异丙基乙胺(0.127ml，0.732mmol)加至反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐(98mg，0.37mmol)的DMF(2ml)悬浮液中。将反应混合物加至1-氯-4-异氰基苯(54mg，0.36mmol)中。将反应混合物在室温和氮气下搅拌12小时。对溶液进行真空浓缩。产物经制备性LC/MS在高pH下纯化(水和乙腈在pH10下使用碳酸氢铵和氢氧化铵缓冲)。使经制备性LC/MS纯化后的级分结晶析出，得到纯净产物。得到标题化合物的游离碱，为白色针状物(30mg，24％收率)。MS(M+1)：350.3；1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm0.95-1.11(m，2H)，1.18-1.38(m，2H)，1.37-1.53(m，7H)，1.55-1.76(m，5H)，2.06(dd，J＝12.89，2.15Hz，1H)，2.23(s，1H)，2.35(dd，J＝12.99，9.67Hz，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.51(s，1H)，3.21(td，J＝10.79，3.22Hz，1H)，6.03(s，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.85(s，1H)。
实施例157.反式-(+/-)-N-(4-氰基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲
Figure A200780025295D01361
按照实施例156中描述的步骤。当产物没有结晶析出时，由制备性LC/MS得到的级分进行蒸发操作。得到反式-(+/-)-N-(4-氰基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲的游离碱，为白色固体(47mg，66％收率)。MS(M+1)：341.3；1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.02-1.12(m，2H)，1.21-1.38(m，2H)，1.43-1.77(m，12H)，2.14(d，J＝11.72Hz，1H)，2.27-2.42(m，2H)，2.43-2.51(m，1H)，3.24(td，J＝10.89，3.61Hz，1H)，3.24(td，J＝10.89，3.61Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，8.05(s，1H)。
实施例158.反式-(+/-)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲
按照与实施例156相同的操作，得到反式-(+/-)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲的游离碱(40mg，34％)，为白色针状物。MS(M+1)：346.3；1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 0.95-1.10(m，2H)，1.17-1.32(m，2H)，1.31-1.44(m，7H)，1.55-1.73(m，5H)，2.02(dd，J＝12.79，2.64Hz，1H)，2.19(s，1H)，2.35(dd，J＝12.79，9.08Hz，1H)，2.37-2.47(m，2H)，3.24(s，1H)，3.78(s，3H)，5.91(s，1H)，6.81-6.88(d，J＝8.98Hz，2H)，7.22(d，J＝8.98Hz，2H)，7.29(s，1H)。
实施例159.反式-(+/-)-2-甲氧基-4-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯磺酰胺
Figure A200780025295D01371
向反式-(+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐(81mg，0.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，先后加入2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(66mg，0.3mmol)和三乙胺(37mg，0.36mmol)。将混合物在室温搅拌5h，用水(5mL)猝灭，饱和NaHCO3水溶液萃取，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，经反相HPLC纯化。得到标题化合物，为白色固体(84mg，74％)。MS(M+1)：381.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 0.82-0.95(m，1H)，1.00-1.25(m，3H)，1.40-1.50(m，3H)，1.52-1.64(m，7H)，1.69-1.84(m，2H)，2.02(dd，J＝11.91，6.25Hz，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.41-2.49(m，2H)，2.69-2.79(m，1H)，3.92(s，3H)，6.87(d，J＝7.81Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.67(d，J＝7.81Hz，1H)。
实施例160-162
按照与实施例151相同的操作制备实施例160-162。
Figure A200780025295D01372
实施例163.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
向反式-(+/-)-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐(72mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)，再加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，混合物用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺(52mg，49％)，为白色粉末。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.68-0.90(m，4H)，0.98-1.17(m，4H)，1.22-1.46(m，7H)，1.50-1.62(m，2H)，1.64-1.81(m，5H)，1.81-2.01(m，2H)，2.02-2.27(m，2H)，2.34-2.53(m，1H)，2.63-3.08(m，2H)，3.48-3.69(m，1H)，7.64(s，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，8.29(d，J＝1.56Hz，1H)。
实施例164.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A200780025295D01382
向反式-(+/-)-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐(72mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入6-(三氟甲基)烟酸(57mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(三氟甲基)烟酰胺(66mg，62％)，为白色粉末。MS(M+1)：426.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.75-0.82(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，0.98-1.18(m，5H)，1.22-1.41(m，6H)，1.46-1.59(m，2H)，1.61-1.81(m，5H)，1.82-1.99(m，1H)，2.02-2.19(m，2H)，2.33-2.46(m，1H)，2.63-3.01(m，2H)，3.52-3.69(m，1H)，7.92(d，J＝8.20Hz，1H)，8.34-8.44(m，1H)，9.08(d，J＝4.10Hz，1H)。
实施例165.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01391
向反式-(+/-)-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐(72mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(58mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(76mg，71％)，为白色粉末。MS(M+1)：431.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.77-0.92(m，4H)，0.96-1.07(m，2H)，1.07-1.19(m，4H)，1.20-1.41(m，5H)，1.46-1.64(m，4H)，1.66-1.81(m，4H)，1.82-1.98(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.29-2.43(m，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.81-2.98(m，1H)，3.40(s，3H)，3.45-3.62(m，1H)，3.69-3.77(m，2H)，4.14(s，2H)，6.98(d，J＝8.59Hz，2H)，7.76(d，J＝7.62Hz，2H)。
实施例166.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺
Figure A200780025295D01392
向反式-(+/-)-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐(72mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入3-(4-氯苯基)丙酸(55mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺(65mg，62％)，为白色粉末。MS(M+1)：419.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.83-1.02(m，6H)，1.05-1.20(m，4H)，1.21-1.41(m，8H)，1.48-1.62(m，2H)，1.61-1.77(m，4H)，1.79-1.88(m，1H)，1.91-2.10(m，2H)，2.39-2.49(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.30-3.38(m，1H)，7.11-7.31(m，4H)。
实施例167.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01401
向反式-(+/-)-2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己胺盐酸盐(72mg，0.25mmo1)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(52mg，49％)，为白色粉末。MS(M+1)：423.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.66-0.96(m，5H)，0.98-1.18(m，5H)，1.21-1.44(m，6H)，1.48-1.62(m，2H)，1.64-1.85(m，5H)，1.82-2.03(m，1H)，2.05-2.23(m，2H)，2.29-2.47(m，1H)，2.62-3.01(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，7.17(s，1H)，7.67(s，1H)，7.70(dd，J＝8.30，4.39Hz，2H)，7.97(d，J＝8.40Hz，2H)，8.26(s，1H)。
实施例168.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
向反式-(+/-)-2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(73mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入6-(1H-咪唑-1-基)烟酸(57mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺(67mg，63％)，为白色粉末。MS(M+1)：426.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.83-0.97(m，1H)，1.00-1.20(m，4H)，1.27-1.45(m，3H)，1.51-1.81(m，6H)，1.83-2.00(m，2H)，2.04-2.19(m，2H)，2.32-2.49(m，1H)，2.70-3.01(m，2H)，3.07-3.25(m，2H)，3.38-3.50(m，1H)，3.56-3.69(m，1H)，4.49-4.71(m，3H)，7.17(s，1H)，7.80(d，J＝8.59Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.29-8.39(m，1H)，8.60(s，1H)，8.90(s，1H)。
实施例169.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01412
向反式-(+/-)-2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(73mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺(62mg，58％)，为白色粉末。MS(M+1)：426.2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.92(s，1H)，1.00-1.19(m，4H)，1.24-1.44(m，4H)，1.51-1.81(m，8H)，1.84-1.97(m，2H)，2.06-2.20(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.69-2.88(m，1H)，2.88-3.04(m，1H)，3.07-3.24(m，2H)，3.37-3.48(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，7.64(s，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)，8.29(s，1H)。
实施例170.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01421
向反式-(+/-)-2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(73mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(56mg，53％)，为白色粉末。MS(M+1)：425.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.86-0.99(m，1H)，1.02-1.21(m，5H)，1.24-1.48(m，4H)，1.57-1.82(m，8H)，1.88-2.01(m，2H)，2.04-2.25(m，2H)，2.33-2.54(m，1H)，2.73-3.03(m，1H)，3.10-3.24(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，7.17(s，1H)，7.67(s，1H)，7.70(d，J＝8.20Hz，2H)，7.91-8.00(m，2H)，8.25(s，1H)。
实施例171.反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
步骤A：制备反式-(+/-)-(4-{[(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01431
向反式-(+/-)-2-({3-[(乙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(147mg，0.5mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酸(126mg，0.5mmol)，再加入HATU(190mg，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物反式-(+/-)-(4-{[(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，98％)直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：488.36。
步骤B：制备反式-(+/-)-4-(氨基甲基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺HCl盐
Figure A200780025295D01432
将步骤A的粗产物(反式-(+/-)-(4-{[(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯，122mg，0.25mmol)使用4N HCl的二噁烷溶液(5mL)处理，反应将混合物在室温搅拌5h。除去溶剂，得到所需中间体反式-(+/-)-4-(氨基甲基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺，为其HCl盐。
步骤C.制备反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01433
将步骤B的粗产物(反式-(+/-)-4-(氨基甲基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺(HCl盐，约0.25mmol)吸收在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，再加入甲磺酰氯(0.3mmol)。反应将混合物在室温搅拌3h。反应用水(5mL)猝灭。加入DCM(30mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH纯化，得到标题化合物(68mg，59％)，为白色粉末。MS(M+1)：466.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.84-1.03(m，1H)，1.05-1.19(m，4H)，1.26-1.45(m，4H)，1.51-1.71(m，6H)，1.83-1.98(m，3H)，2.06-2.22(m，2H)，2.38-2.52(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，2.87(d，J＝1.37Hz，3H)，2.93-3.07(m，1H)，3.09-3.26(m，2H)，3.33(q，J＝7.23Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.52-3.65(m，1H)，4.29(s，2H)，7.47(d，J＝7.81Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.10，1.66Hz，2H)。
实施例172.反式-(+/-)-N-(2-{[3-丙基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01441
步骤A.制备3-丙基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01442
向3-丙基吡啶(5.0g，41.3mmol)的HOAc(60mL)溶液中加入Pt2O(0.5g)，将混合物在室温氢化(40psi)5h。过滤后浓缩，加入40％NaOH水溶液(50mL)，用EtOAc萃取(3 x 50mL)，经Na2SO4干燥，然后使用4N HCl的二噁烷溶液处理，蒸发得到HCl盐，为白色粉末(6.56g，97％)。
步骤B：制备反式-(+/-)-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01443
将步骤A的HCl盐(3-丙基哌啶盐酸盐，328mg，2.0mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(454mg，2.0mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。逐滴加入水(1ml)。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(20ml)和二氯甲烷(80ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到副标题化合物，为粗油状物(554mg，82％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C：制备反式-(+/-)-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺
Figure A200780025295D01451
将步骤B的粗产物使用4N HCl的二噁烷(10mL)溶液处理，在室温搅拌3h。浓缩后得到副标题化合物，为其HCl盐(520mg，95％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-N-(2-{[3-丙基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
向反式-(+/-)-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺盐酸盐(69mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入6-(1H-咪唑-1-基)烟酸(57mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-(2-{[3-丙基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺(65mg，63％)，为白色粉末。MS(M+1)：410.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.65-0.91(m，5H)，1.00-1.18(m，4H)，1.22-1.43(m，5H)，1.52-1.61(m，2H)，1.63-1.84(m，5H)，1.86-2.01(m，1H)，2.06-2.21(m，2H)，2.31-2.49(m，1H)，2.66-3.01(m，2H)，3.55-3.70(m，1H)，7.17(s，1H)，7.81(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.34(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.91(s，1H)。
实施例173.反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01461
向反式-(+/-)-2-({3-丙基哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(69mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺(74mg，72％)，为白色粉末。MS(M+1)：409.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.65-0.91(m，5H)，0.97-1.06(m，1H)，1.06-1.20(m，3H)，1.21-1.45(m，5H)，1.53-1.83(m，7H)，1.87-2.00(m，1H)，2.06-2.24(m，2H)，2.36-2.51(m，1H)，2.64-3.01(m，2H)，3.50-3.66(m，1H)，7.17(s，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.70(d，J＝7.62Hz，2H)，7.97(d，J＝8.01Hz，2H)，8.24(d，J＝2.93Hz，1H)。
实施例174.反式-(+/-)-N-(2-{[3-异丁基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
步骤A.制备3-异丁基哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01463
向3-异丁基吡啶(2.5g，18.5mmol)的HOAc(40mL)溶液中加入Pt2O(0.2g)，将混合物在室温氢化(40psi)5h。过滤后浓缩，加入40％NaOH水溶液(30mL)，用EtOAc萃取(3 x 40rmL)，经Na2SO4干燥，然后使用4N HCl的二噁烷溶液处理，蒸发得到HCl盐，为白色粉末(2.92g，89％)。
步骤B：制备反式-(+/-)-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01471
将步骤A的HCl盐(3-异丁基哌啶盐酸盐，356mg，2.0mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(454mg，2.0mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol)加至反应混合物中。将反应将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。逐滴加入水(1ml)。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(20ml)和二氯甲烷(80ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到副标题化合物，为粗油状物(624mg，89％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤C：制备反式-(+/-)-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}胺
Figure A200780025295D01472
将步骤B的粗产物使用4N HCl的二噁烷溶液(10mL)处理，在室温搅拌3h。浓缩后得到副标题化合物，为其HCl盐(543mg，94％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-(+/-)-N-(2-{[3-异丁基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01481
向反式-(+/-)-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}盐酸盐(73mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入6-(1H-咪唑-1-基)烟酸(57mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-(2-{[3-异丁基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺(62mg，58％)，为白色粉末。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.65(dd，J＝5.96，2.44Hz，3H)，0.76-0.97(m，5H)，0.99-1.16(m，2H)，1.23-1.51(m，5H)，1.59-1.86(m，8H)，1.85-2.04(m，1H)，2.06-2.27(m，2H)，2.36-2.54(m，1H)，2.62-3.09(m，2H)，3.54-3.71(m，1H)，7.17(s，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.95(s，1H)，8.36(dd，J＝5.66，2.93Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.84-8.97(m，1H)。
实施例175.反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01482
向反式-(+/-)-2-({3-异丁基哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(73mg，0.25mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(56mg，0.3mmol)，再加入HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，反应用水(5mL)猝灭。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺(74mg，72％)，为白色粉末。MS(M+1)：423.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.60-0.69(m，3H)，0.78-0.97(m，5H)，0.97-1.19(m，2H)，1.23-1.51(m，5H)，1.56-1.82(m，8H)，1.82-2.11(m，2H)，2.10-2.28(m，1H)，2.37-2.57(m，1H)，2.72-3.15(m，2H)，3.51-3.70(m，1H)，7.17(s，1H)，7.66(s，1H)，7.70(dd，J＝8.50，1.46Hz，2H)，7.97(d，J＝8.40Hz，2H)，8.25(s，1H)。
实施例176.反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01491
按照实施例173中描述的HATU偶联操作，得到标题化合物，为白色固体，收率为50％(111mg)。MS(M+1)：421.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.68(dd，J＝7.13Hz，3H，一种异构体)，0.74-0.86(m，1H)，0.93(t，J＝7.32Hz，3H，一种异构体)，0.96-1.92(m，18H)，2.04(dd，J＝12.79，3.61Hz，1H)，2.30-2.67(m，3H)，3.10(d，J＝10.35Hz，1H)，3.39(t，J＝10.06Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.71(t，J＝7.71Hz，2H)，9.18(d，J＝17.58Hz，1H)。
实施例177.反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}丙酰胺
Figure A200780025295D01492
按照实施例173中描述的操作，得到标题化合物，为白色固体，收率为52％(112mg)。MS(M+1)：405.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.77-1.06(m，3H)，0.85(t，J＝7.23Hz，3H，一种异构体)，0.89(t，J＝7.32Hz，3H，一种异构体)，1.08-1.47(m，9H)，1.52-2.03(m，8H)，2.16-2.59(m，5H)，2.82-3.03(m，3H)，3.15-3.25(m，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，8.16(酰胺NH，一种异构体)，8.23(酰胺NH，一种异构体)。
实施例178.反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01501
按照实施例165中描述的步骤得到标题化合物，为白色固体，收率为52％(80mg)。MS(M+1)：435.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.72-1.46(m，15H)，1.48-1.87(m，8H)，1.99-2.25(m，2H)，2.37-2.86(m，3H)，3.20(s，1H)，3.51(s，1H)，7.48-7.59(m，2H)，7.77(d，J＝7.42Hz，2H)，9.03(s，1H)。
实施例179.反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D01502
按照实施例165中描述的步骤得到标题化合物，为黄色固体，收率为12％(18mg)。MS(M+1)：442.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.72-0.95(m，5H)，0.96-1.46(m，17H)，1.50-1.95(m，7H)，2.03-2.46(m，3H)，2.47-2.65(m，5H)，2.75(s，1H)，3.26(s，1H)，3.47-3.76(m，3H)，7.35-7.48(m，2H)，7.89(s，2H)，8.80(s，1H)。
实施例180.反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺
Figure A200780025295D01503
按照实施例2中描述的步骤得到标题化合物，为白色固体，收率为50％(111mg)。MS(M+1)：421.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.85-1.05(m，3H)，1.16(dd，J＝7.03Hz，3H，一种异构体)，1.21(t，J＝7.03Hz，3H，一种异构体)，1.22-2.03(m，13H)，2.17-2.47(m，5H)，2.83-3.01(m，3H)，3.15-3.32(m，3H)，3.37-3.50(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，8.04(br s，1H)。对C24 H37 Cl N2 O2的分析计算值：C，68.47；H，8.86；N，6.65。实测值：C，68.03；H，8.63；N，6.57。
实施例181.N-[(1S，2R)-2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01511
将获自实施例117的反式-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺在手性AD柱(10％乙醇的己烷溶液)上分离，收集第二级分得到标题化合物，为纯对映异构体。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.05-1.16(m，2H)，1.25-1.47(m，2H)，1.58(s，3H)，1.59-1.67(m，3H)，1.71(dq，J＝6.27，1.29Hz，2H)，1.73-1.81(m，3H)，2.03(t，J＝9.37Hz，1H)，2.10(d，J＝12.50Hz，1H)，2.38(s，1H)，2.43(dd，J＝12.89，9.57Hz，1H)，2.50(s，1H)，2.63(dd，J＝12.69，2.34Hz，1H)，2.89(s，1H)，3.35-3.48(m，2H)，3.88(dt，J＝6.01，1.10Hz，2H)，5.51-5.61(m，1H)，5.64-5.74(m，1H)，6.49(dd，J＝2.64，1.66Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.66，0.68Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.50，0.68Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，8.62(dd，J＝2.64，0.68Hz，1H)，8.87(dd，J＝2.25，0.68Hz，1H)，9.11(s，1H)。对C25 H35N5 O2.0.55 H2O的分析计算值：C，67.10；H，8.13；N，15.65。实测值：C，67.14；H，8.19；N，15.56。Chiralpak AD柱，4.6 x 250mm柱10％异丙醇/90％己烷，一个峰位于11.423min，K′：1.75>99％(215nm)，>99％(254nm)，>99％(280nm)。
实施例182.N-{(1S，2R)-2-[(4-丁氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01521
通过将获自实施例181的N-[(1S，2R)-2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺氢化，得到标题化合物。MS(M+1)：440.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.06-1.24(m，2H)，1.24-1.45(m，4H)，1.44-1.58(m，3H)，1.60-1.94(m，8H)，2.05-2.31(m，2H)，2.41-2.70(m，3H)，2.87-3.04(m，1H)，3.31-3.44(m，1H)，3.38(t，J＝6.54Hz，2H)，3.46-3.55(m，1H)，6.48(dd，J＝2.64，1.66Hz，1H)，7.76(d，J＝0.98Hz，1H)，8.03(d，J＝8.40Hz，1H)，8.29(d，J＝7.81Hz，1H)，8.62(d，J＝2.73Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.09(s，1H)。
实施例183和184.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺和N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01522
步骤A：制备(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3R)-3-羟基哌啶的盐酸盐(2.0g，14.6mmol)的水(50mL)和二氯甲烷(40mL)溶液中加入碳酸钠(4.12g，29mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.5g，16mmol)。将反应将混合物在室温搅拌过夜。反应用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2 x 30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化(30％至50％庚烷的乙酸乙酯溶液)。得到产物，为无色油状物(2.32g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.42-1.54(m，2H)，1.46(s，9H)，1.69-1.80(m，1H)，1.86-1.93(m，1H)，2.20-2.72(m，1H)，2.99-3.16(m，2H)，3.56(d，J＝4.49Hz，1H)，3.50-3.60(d，J＝1.56Hz，1H)，3.73-3.84(m，1H)。
步骤B：制备(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01531
在0℃和氮气下，向(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，115mg，3.0mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将1-溴-2-甲氧基乙烷(0.17mL，1.8mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。将反应混合物在50℃加热，加入氢化钠(60％，58mg，1.5mmol)，再加入1-溴-2-甲氧乙烷(0.17mL，1.8mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。加入氢化钠(60％，58mg，1.5mmol)，再加入1-溴-2-甲氧乙烷(0.17mL，1.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。反应用水(1mL)在0℃下猝灭。真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(30mL)和水(25mL)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2 x 30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化(50％庚烷的乙酸乙酯溶液)。得到产物，为无色油状物(328mg，84％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm1.38-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)，1.68-1.79(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，3.27-3.35(m，1H)，3.39(s，3H)，3.51-3.56(m，2H)，3.59-3.73(m，2H)。
步骤C：制备(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01532
将步骤A的(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在4N HCl的二噁烷(3mL)溶液和二噁烷(10mL)中在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。产物直接用于接下来的步骤中。
步骤D：制备反式-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01533
将步骤C的产物加至反式-(±)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，4.40mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后向反应混合物中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.54mmol)。将反应将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃。逐滴加入水(5ml)。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(40ml)和二氯甲烷(50ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2 x 30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤E：制备反式-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01541
将4N盐酸的二噁烷溶液(6.0ml，24.0mmol)加至步骤D的粗产物反式-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.27mmol)的二噁烷(20ml)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。MS(M+1)：271.2。
步骤F：制备反式-(±)-N-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01542
向反式-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(161mg，0.47mmol)的无水DMF(10mL)溶液中在0℃加入6-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(98mg，0.52mmol)，再加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.88mmol)和HATU(198mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(20ml)和二氯甲烷(30ml)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x30ml)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。
步骤G：两种非对映异构体的分离
Figure A200780025295D01551
异构体1                       异构体2
将步骤F的非对映异构体混合物通过高pH反相HPLC分离，得到两种非对映异构体。
异构体1(N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，白色固体(41mg，20％))。MS(M+1)：441.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.03-1.48(m，5H)，1.53-1.68(m，3H)，1.68-1.80(m，3H)，1.84(br s，1H)，1.96(t，J＝11.03Hz，1H)，2.02-2.14(m，2H)，2.43-2.55(m，2H)，2.60(d，J＝10.35Hz，1H)，3.33(d，J＝8.59Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.51-3.57(m，2H)，3.60-3.68(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，6.51(dd，J＝2.54，1.76Hz，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.93(d，J＝8.40Hz，2H)，8.00(d，J＝2.54Hz，1H)，8.74(s，1H)。对C25 H36 N4 O3.0.7H 2O的分析计算值：C，66.26；H，8.32；N，12.36。实测值：C，66.96；H，8.32；N，12.36。
异构体2(N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺)：白色固体(37mg，18％)，MS(M+1)：441.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.03-1.16(m，2H)，1.25-1.50(m，4H)，1.53-1.82(m，7H)，1.99-2.09(m，1H)，2.10(d，J＝12.69Hz，1H)，2.41(dd，J＝12.01，9.86Hz，2H)，2.56-2.69(m，2H)，3.20(s，1H)，3.23(br s，3H)，3.35-3.51(m，5H)，6.50(dd，J＝2.54，1.76Hz，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.77-7.80(m，1H)，8.00(d，J＝2.15Hz，1H)，8.05(d，J＝8.40Hz，2H)，8.96(br s，1H)。
实施例185和186：N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺和N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01552
按照实施例129步骤E中描述的HATU偶联步骤：非对映异构体混合物反式-(±)-N-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺由反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐)制备得到，然后将该非对映异构体混合物通过手性AD柱分离(15％异丙醇的己烷溶液洗脱)，得到非对映异构的纯化合物。
级分1：(N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺)：MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.88-1.03(m，1H)，1.04-1.17(m，2H)，1.24-1.48(m，2H)，1.53-1.87(m，10H)，2.09(d，J＝12.69Hz，1H)，2.43(dd，J＝12.89，9.77Hz，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.03-3.18(m，3H)，3.43(tt，J＝10.55，3.12Hz，1H)，3.69(d，J＝5.47Hz，2H)，4.98-5.10(m，2H)，5.62-5.75(dddd，J＝17.24，10.55，5.57，5.32Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.54，1.56Hz，1H)，7.76(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，8.61(d，J＝2.54Hz，1H)，8.86(d，J＝1.76Hz，1H)，9.14(s，1H)。对C25 H35 N5 O2的分析计算值：C，68.62；H，8.06；N，16.00。实测值：C，68.30；H，7.89；N，15.93。ChiralpakAD柱，4.6 x 250mm柱10％异丙醇/90％己烷，一个峰位于8.163min，K′：0..97>99％(215nm)，>99％(254nm)，>99％(280nm)。
级分：(N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺)：MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.90(qd，J＝12.40，3.81Hz，1H)，1.01-1.18(m，2H)，1.19-1.44(m，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.59-1.82(m，5H)，1.94(dd，2H)，2.07(d，J＝12.89Hz，1H)，2.43(dd，J＝12.50，10.16Hz，1H)，2.61(t，J＝11.23Hz，2H)，3.23(t，J＝8.50Hz，1H)，3.31-3.47(m，3H)，3.99(d，J＝5.47Hz，2H)，5.18-5.35(m，2H)，5.94(ddd，J＝22.61，10.60，5.66Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.77(s，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，8.62(d，J＝2.15Hz，1H)，8.87(d，J＝1.56Hz，1H)，9.21(s，1H)。对C25 H35 N5 O2的分析计算值：C，68.82；H，8.06；N，16.00。实测值：C，68.30；H，7.83；N，15.73。Chiralpak AD柱，4.6 x 250mm柱，10％异丙醇，一个峰位于12.653min，K′：2.05>99％(215nm)，>99％(254nm)，>99％(280nm)。
实施例187和188.N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺和N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01571
将获自实施例129的非对映异构体混合物反式-(±)-N-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺通过手性AD柱(10％乙醇的己烷溶液洗脱)分离，得到两种纯净的非对映异构体。
级分1：(N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺)：(MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.96(qd，J＝12.11，3.32Hz，1H)，1.05-1.18(m，2H)，1.26-1.48(m，2H)，1.52-1.89(m，10H)，2.10(d，J＝13.28Hz，1H)，2.44(t，J＝10.84Hz，1H)，2.67(dd，J＝35.74，10.94Hz，2H)，3.03-3.18(m，3H)，3.44(t，J＝10.16Hz，1H)，3.71(d，J＝5.47Hz，2H)，5.00-5.12(m，2H)，5.62-5.78(m，J＝17.31，10.67，5.47，5.22Hz，1H)，7.22(t，1H)，7.39(dd，J＝8.40，0.78Hz，1H)，7.67(t，J＝1.37Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.89(d，J＝1.95Hz，1H)，9.21(s，1H)。Chiralpak OD柱，4.6 x 250mm柱10％乙醇/90％己烷，一个峰位于10.672min，K′：1.57，>99％(215nm)，>99％(254nm)，>99％(280nm)。
级分：(N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺(MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.85-0.99(m，1H)，1.02-1.58(m，6H)，1.59-1.84(m，6H)，1.95(t，J＝10.35Hz，2H)，2.09(d，J＝13.09Hz，1H)，2.43(t，J＝10.84Hz，1H)，2.60(s，2H)，3.24(dd，J＝9.08，7.91Hz，1H)，3.31-3.48(m，3H)，4.00(dt，J＝5.71，1.34Hz，2H)，5.20-5.34(m，2H)，5.89-6.00(ddt，J＝17.16，10.42，5.74Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.39(dd，J＝8.50，0.68Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.31(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.89(d，J＝1.76Hz，1H)，9.29(s，1H)。Chiralpak OD柱，4.6 x250mm柱10％乙醇/90％己烷，一个峰位于13.684min，K′：2.30，>99％(215nm)，>99％(254nm)，>99％(280nm)。
实施例189.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤A.制备3R-(乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01582
在0℃和氮气下，向3R-(羟基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.72mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入NaH(60％，55mg，1.44mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。将乙基碘(0.07mL，0.86mmol)加至反应混合物，在室温搅拌过夜。用水猝灭。用二氯甲烷萃取(3x20mL)，盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到146mg粗产物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：230.1(m-55)：174.0。
步骤B.制备3R-(乙氧基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01583
将1.25N盐酸的MeOH溶液(8.0mL，10.0mmol)加至步骤A的粗产物3R-(乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.72mmol)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌3天。混合物真空浓缩得到153mg粗产物。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：130.0。
步骤C.制备((1R*，2S*)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01584
将步骤B的粗产物(3R)-3-乙氧基哌啶盐酸盐(153mg，0.60mmol)加至反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(136mg粗产物，0.72mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。将反应将混合物在室温搅拌12小时。逐滴加入水(1ml)。向混合物中加入2N氢氧化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2 x 15mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到167mg粗产物。MS(M+1)：341.3。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备反式-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
将1.25N盐酸的MeOH溶液(8.0mL，10.0mmol)加至步骤C的粗产物反式-(2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.50mmol)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌过夜。如果反应不完全，则加入1.25N盐酸的MeOH溶液直到完全转化。混合物真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：241.2。
步骤E.制备N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A200780025295D01592
将吡嗪-2-羧酸(75mg，0.6mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入反式-(+/-)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐粗产物(143mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，但未完全转化。然后向混合物中加入1.2当量羧酸、1.2当量HATU和4当量DIPEA，将所得的混合物搅拌3天。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物反式-(±)-N-(2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺，为非对映异构体混合物。该非对映异构体混合物经制备性高pH HPLC分离。收集第一级分得到标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺，为其游离碱(15mg)。MS(M+1)：347.31H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.98-1.18(m，3H)，1.21(t，J＝6.93Hz，3H)，1.24-1.51(m，3H)，1.51-1.82(m，6H)，1.87(t，J＝10.64Hz，1H)，1.98-2.09(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.34-2.50(m，2H)，2.56(d，J＝9.96Hz，1H)，3.20(s，1H)，3.39-3.69(m，4H)，8.51(s，1H)，8.73(d，J＝2.34Hz，1H)，9.13(s，1H)，9.40(s，1H)。
实施例190.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(乙硫基)烟酰胺
Figure A200780025295D01601
将6-(乙硫基)烟酸(81mg，0.44mmol)、HATU(168mg，0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.12mL，0.88mmol)的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入实施例189步骤B中描述的反式-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(68mg，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，但未完全转化。然后向混合物中加入1.2当量羧酸、1.2当量HATU和4当量DIPEA，将所得的混合物搅拌3天。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH制备性LC-MS分离。收集第一级分得到标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(乙硫基)烟酰胺(15mg)，为其游离碱形式。MS(M+1)：406.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.99-1.42(m，5H)，1.18(t，J＝6.93Hz，3H)，1.36(t，J＝7.32Hz，3H)，1.48-1.82(m，4H)，1.88-2.16(m，J＝20.70Hz，4H)，2.33-2.64(m，3H)，3.07-3.31(m，4H)，3.40(d，J＝5.86Hz，2H)，3.47-3.66(m，3H)，7.17(d，J＝8.20Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.79(d，J＝18.75Hz，2H)。
实施例191.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
按照与实施例189相同的操作，得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺(16mg，33％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：415.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.12(d，J＝21.09Hz，2H)，1.20(t，J＝6.54Hz，3H)，1.24-1.47(m，5H)，1.48-1.85(m，7H)，1.86-2.18(m，7H)，2.21-2.85(m，3H)，3.06-3.40(m，J＝56.44Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.62(d，2H)，3.80-4.07(m，1H)，6.32(d，J＝8.98Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.22(s，1H)，8.46-9.02(m，1H)。
实施例192.N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01612
步骤A.反式-(+/-)-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01613
将氮杂环庚烷(0.27mL，2.40mmol)加至获自Elise Balaux的反式-(+/-)-[2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(273mg粗产物，1.2mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。将反应将混合物在室温搅拌12小时。逐滴加入水(1ml)。向混合物中加入2N氢氧化钠溶液(15mL)和二氯甲烷(30mL)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x20mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。MS(M+1)：311.3。得到421mg。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤B.制备反式-(+/-)-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D01621
将1.25N盐酸的MeOH溶液(6.0mL，7.20mmol)加至步骤A的粗产物反式-(+/-)-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.20mmol)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌3天。反应不完全。加入3mL 1.25N盐酸的MeOH溶液，混合物搅拌4小时。反应仍然不完全，加入过量的1.25N盐酸的MeOH溶液，在室温搅拌12小时。混合物真空浓缩得到563.6mg粗产物。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：211.1。
步骤C.制备反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01622
将吡嗪-2-羧酸(135mg，0.72mmol)、HATU(273mg，0.72mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入反式-(+/-)-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐粗产物(0.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，但未完全转化。然后向混合物中加入1.2当量羧酸、1.2当量HATU和4当量DIPEA，将所得的混合物搅拌3天。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH反相HPLC纯化，得到反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺。MS(M+1)：381.2。
步骤D：制备N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
将步骤C的外消旋混合物通过手性AD柱分离，使用10％EtOH/己烷作为洗脱剂，得到N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(10mg，两步收率为9％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：381.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.06(d，J＝7.42Hz，2H)，1.20-1.47(m，4H)，1.47-1.67(m，6H)，1.67-1.80(m，3H)，2.25-2.34(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.63(d，J＝11.91Hz，4H)，3.36-3.50(m，1H)，6.47-6.52(m，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.92(d，J＝8.20Hz，2H)，7.98(d，J＝2.34Hz，1H)，9.20(s，1H)。
实施例193.N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01631
按照与实施例192相同的操作，得到反式-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺的外消旋混合物，通过AD柱分离，使用10％EtOH/己烷作为洗脱剂。收集第一级分得到N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺15mg(两步收率为13％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：382.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.95-1.19(m，3H)，1.22-1.47(m，3H)，1.49-1.61(m，J＝6.84Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.69-1.81(m，3H)，2.27-2.45(m，3H)，2.48-2.58(m，3H)，2.64(d，J＝13.28Hz，4H)，3.38-3.49(m，J＝10.45，10.45Hz，1H)，6.48(m，1H)，7.76(d，J＝0.78Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.60(d，J＝2.54Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.44(s，1H)。
实施例194：N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01641
将吡嗪-2-羧酸(120mg，0.64mmol)、HATU(304mg，0.80mmol)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入反式-(+/-)-(2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(100mg，0.31mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中加入1.2当量吡嗪-2-羧酸、1.2当量HATU和4当量DIPEA，将所得的混合物搅拌3天。真空除去溶剂。加入DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH LC-MS纯化，分离出两种非对映异构体。收集第一级分得到标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺16mg(25％)，为游离碱形式。MS(M+1)：423.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.99-1.49(m，6H)，1.49-1.68(m，4H)，1.73(q，J＝9.96Hz，3H)，1.91-2.06(m，2H)，2.09(d，J＝12.89Hz，1H)，2.39-2.55(m，2H)2.61(d，J＝10.94Hz，1H)，3.26(d，J＝9.37Hz，1H)，3.37-3.52(m，2H)，4.05(ddd，J＝31.10，12.55，5.57Hz，2H)，5.18(dd，J＝10.35，0.98Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.19，1.56Hz，1H)，5.85-5.98(m，1H)，6.45-6.54(m，1H)，7.70-7.79(m，2H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.99(d，J＝2.34Hz，1H)，8.71(s，1H)。
实施例195和196.N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺和N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01642
步骤A.制备反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
将4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(94mg，0.50mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)和数滴二异丙基乙胺的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入粗产物反式-(±)-(2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(162mg，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH制备性LC-MS纯化，得到游离碱形式的反式-(±)-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的非对映异构体混合物。MS(M+1)：424.3。
步骤B.手性分离反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
将反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的非对映异构体混合物通过手性AD柱分离，洗脱剂为10％i-PrOH/己烷，得到两种异构体。
异构体1(64mg)：N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺，为其游离碱形式。MS(M+1)：424.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.83-0.96(m，1H)，1.00(t，J＝6.93Hz，3H)，1.03-1.16(m，2H)，1.20-1.48(m，2H)，1.49-1.67(m，5H)，1.73(d，J＝9.57Hz，5H)，2.05(d，J＝12.69Hz，1H)，2.41(dd，J＝12.21，10.06Hz，1H)，2.51-2.72(m，2H)，2.97-3.11(m，3H)，3.11-3.23(m，2H)，3.42(t，J＝10.45Hz，1H)，6.36(t，2H)，7.12(t，J＝2.15Hz，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，2H)，7.88(d，J＝8.40Hz，2H)，8.90(s，1H)。
异构体2：得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺68mg，为其游离碱形式。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.78-0.98(m，1H)，1.01-1.17(m，2H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，1.27-1.44(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，1.70-1.81(m，2H)，1.84-1.98(m，2H)，2.05(d，J＝12.69Hz，1H)，2.41(dd，J＝12.69，9.77Hz，1H)，2.59(t，J＝11.52Hz，2H)，3.21(t，J＝8.50Hz，1H)，3.25-3.38(m，2H)，3.38-3.55(m，3H)，6.36-6.40(m，2H)，7.15(t，J＝2.15Hz，2H)，7.42(d，J＝8.59Hz，2H)，7.90(d，J＝8.59Hz，2H)，8.98(s，1H)。
实施例197和198.N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺和N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
Figure A200780025295D01661
步骤A.制备反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
Figure A200780025295D01662
将6-吡咯烷-1-基烟酸(96mg，0.50mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)和数滴二异丙基乙胺的无水DMF(5mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入粗产物反式-(±)-(2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(162mg，0.50mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH制备性LC-MS纯化，得到游离碱形式的反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺的的非对映异构体混合物123mg(57％)。MS(M+1)：429.3。
步骤B.手性分离反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺
将反式-N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的非对映异构体混合物123mg(57％)通过手性AD柱分离，洗脱剂为10％i-PrOH/己烷，得到两种异构体：
异构体1：N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺5mg(8％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：429.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.80-1.15(m，2H)，1.03(t，J＝7.03Hz，3H)，1.14-1.51(m，2H)，1.49-1.67(m，4H)，1.67-1.79(m，6H)，1.94-2.08(m，4H)，2.38(dd，J＝12.60，9.28Hz，1H)，2.53(d，J＝11.33Hz，1H)，2.63(d，J＝6.45Hz，1H)，3.03(d，J＝10.35Hz，1H)，3.12(d，J＝5.08Hz，2H)，3.14-3.26(m，3H)，3.37-3.53(m，6H)，6.29(d，J＝8.79Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(d，J＝1.76Hz，1H)。
异构体2：得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺10mg(16％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：429.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.77-0.99(m，1H)，1.00-1.16(m，2H)，1.21(t，J＝6.74Hz，3H)，1.26-1.57(m，6H)，1.60-1.79(m，6H)，1.82-1.98(m，2H)，1.95-2.07(m，4H)，2.28-2.46(m，1H)，2.46-2.65(m，2H)，3.12-3.39(m，3H)，3.38-3.55(m，6H)，6.29(d，J＝8.79Hz，1H)，7.86(d，J＝7.23Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.64(s，1H)。
实施例199.N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01671
将反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0.050g，0.14mmol)的EtOH(2.5mL)溶液经制备性手相HPLC分离(ChiralPakAD柱，21 x 250mm，20μm，15％EtOH/85％己烷，含有0.1％二乙胺改良剂，18mL/min流速)。收集首先洗脱出来的对映异构体级分，浓缩后由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(23mg，45％)。MS(M+1)：367.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.04-1.15(m，1H)，1.24-1.84(m，13H)，1.90-1.99(m，1H)，2.08-2.21(m，2H)，2.28-2.50(m，4H)，3.59(td，J＝10.7，4.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.5，2.0Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.85-7.90(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，8.33(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)。
实施例200.N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01681
方法1：手性分离途径
将反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺(0.10g，0.27mmol)的EtOH(2.5mL)溶液经制备性手相HPLC分离(ChiralPakAD柱，21 x 250mm，20μm，15％EtOH/85％己烷，含有0.1％二乙胺改良剂，18mL/min流速)。收集首先洗脱出来的对映异构体级分，浓缩后由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0372g，37％)。MS(M+1)：368.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.01-1.17(m，1H)，1.23-1.85(m，13H)，1.89-2.01(m，1H)，2.06-2.23(m，2H)，2.29-2.55(m，4H)，3.62(td，J＝10.7，3.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.6，1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，8.87(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)。对C21H29N5O·0.4H2O的分析计算值：C，67.32；H，8.02；N，18.69。实测值：C，67.34；H，7.81；N，18.52。
方法2：由手性起始原料出发的合成途径
步骤A：[(1S，2S)-2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure A200780025295D01691
将(1S，2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}环己烷-羧酸(0.948g，2.59mmol)的THF(18mL)溶液冷却至0℃。加入Et3N(1.1mL，7.9mmol)和氯代甲酸异丙酯(4.9mL1M的甲苯溶液，4.9mmol)。将所得到的溶液搅拌10min，然后加入NaBH4(0.353g，9.33mmol)的H2O(3.5mL)溶液。将混合物搅拌5h，加入另外的NaBH4(0.050g，1.3mmol)的H2O(0.5mL)溶液。再搅拌30min后，加入最后一部分NaBH4(0.030g，0.79mmol)的H2O(0.3mL)溶液，将反应混合物继续搅拌30min。反应混合物随后用H2O(50mL)稀释，CH2Cl2萃取(3x50mL)。合并后的有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(95:5 CH2Cl2:MeOH)得到副标题化合物，为白色固体(0.711g，78％)。MS(M+1)：352.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.00-1.37(m，3H)，1.44-1.53(m，1H)，1.60-1.82(m，4H)，1.90-2.00(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.24-3.37(m，1H)，3.38-3.51(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.7，6.6Hz，1H)，4.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(td，J＝7.4，1.2Hz，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71-7.80(m，2H)。
步骤B：[(1S，2S)-2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01692
将[(1S，2S)-2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.700g，1.99mmol)和吗啉(11mL)的DMF(11mL)将混合物在室温搅拌30min。混合物倾倒至分离漏斗中的H2O(300mL)，用己烷洗涤(4 x 150mL)。水相随后用CH2Cl2萃取(4 x 150mL)。合并后的CH2Cl2萃取液用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(5mL)，加入溶于H2O(10mL)的Na2CO3(0.208g，1.96mmol)，再加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.393g，1.8mmol)和另外的CH2Cl2(3mL)。将所得到的混合物搅拌22h。分离各层，水相用CH2Cl2萃取(3 x 15mL)。合并后的有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(95:5 CH2Cl2:MeOH)得到副标题化合物，为白色固体(0.363g，两步收率为79％)。MS(M+1)：230.1。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm0.98-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.47-1.58(m，1H)，1.61-1.82(m，3H)，1.87-2.01(m，1H)，3.23-3.46(m，2H)，3.49-3.60(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，4.43(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤C：[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01701
将草酰氯(0.084mL，0.96mmol)分批加至在-78℃冰浴中冷却后的无水DMSO(0.14mL，2.0mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液中。将所得到的混合物搅拌10min，然后逐滴加入[(1S，2S)-2-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.148g，0.64mmol)的CH2Cl2(0.6mL+2 x 0.3mL)溶液。再搅拌10min后，逐滴加入Et3N(0.36mL，2.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20min，然后在0℃搅拌1.5h。然后加入H2O(5mL)和CH2Cl2(5mL)，分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(3 x 5mL)。合并后的有机层依次用饱和NH4Cl溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到副标题化合物样品，为黄色固体(0.174g，定量)。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：228.1。
步骤D：[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D01702
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.081g，约0.30mmol)和哌啶(0.035mL，0.35mmol)的无水CH2Cl2(6mL)溶液在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.127g，0.60mmol)，将所得到的混合物缓慢温热至室温，同时搅拌14h。反应冷却至0℃，加入水(3mL)，再加入1N NaOH(3mL)和CH2Cl2(10mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 10mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(0.75mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(0.75mL，3mmol)。混合物搅拌3h后真空浓缩得到副标题化合物。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：197.1。
步骤E：N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
将6-(1H-比唑-1-基)烟酸(0.0622g，0.33mmol)、HATU(0.125g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在0℃搅拌10min。然后向反应混合物中加入粗产物[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]胺盐酸盐(约0.30mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)的DMF(0.5mL+2 x 0.5mL)悬浮液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(5mL)和饱和NaHCO3的水溶液(5mL)中。使混合物经过VarianChem ElutTM萃取柱，该柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 5mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)得到标题化合物，为浅黄色固体(0.0574g，三步收率为52％)，再由CH3CN/H2O冻干。MS(M+1)：368.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.00-1.16(m，2H)，1.21-1.81(m，13H)，2.02-2.25(m，3H)，2.38(dd，J＝13.1，10.0Hz，1H)，2.44-2.71(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，6.48(dd，J＝2.6，1.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.89(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，9.41(s，1H)。
实施例201.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01721
步骤A：(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01722
将(3R)-哌啶-3-醇盐酸盐(3.17g，0.023mol)的CH2Cl2(40mL)悬浮液使用溶于H2O(80mL)的Na2CO3(5.13g，0.048mol)处理，再使用一缩二碳酸二叔丁酯(5.53g，0.025mol)和另外的CH2Cl2(24mL)处理。将所得到的混合物搅拌21h。分离各层，水相用CH2Cl2萃取(3x50mL)。合并后的有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(9:1 CH2Cl2:MeOH)得到副标题化合物，为无色油状物(5.07g，定量)。MS(M+1)：202.0。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.40-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.67-1.80(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.95-3.22(m，2H)，3.47(d，J＝5.1Hz，1H)，3.51(br s，1H)，3.64-3.78(m，2H)。
步骤B：(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶盐酸盐
将NaH(0.60g60％油分散体，15mmol)用己烷洗涤(2 x 10mL)，然后悬浮于无水DMF(12mL)中，冷却至0℃。缓慢加入(3R)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.51g，7.5mmol)的无水DMF(6mL+2 x 2mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min。加入烯丙基溴(0.78mL，9.0mmol)，使反应混合物温热至室温，同时搅拌13h。反应冷却至0℃，加入H2O(2mL)，随后对反应混合物进行真空浓缩。残余物在CH2Cl2(50mL)和H2O(25mL)之间分配。分离各层，水层用另外的CH2Cl2萃取(2 x 25mL)。合并后的有机层用盐水洗涤(2x 25mL)，然后用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(9mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(8.9mL，36mmol)。混合物搅拌3h后真空浓缩。所得到的固体用Et2O洗涤后真空干燥得到副标题化合物(1.19g，两步收率为89％)，为吸湿性浅橙色固体。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：142.0。
步骤C：((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐和((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-胺盐酸盐
Figure A200780025295D01731
将粗产物[反式-(+/-)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.38g，约6.1mmol)和(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶盐酸盐(1.19g，6.7mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(2.58g，12mmol)，将所得到的混合物搅拌16h。反应冷却至0℃，加入水(25mL)，再加入1N NaOH(25mL)和CH2Cl2(60mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 60mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(14mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(14mL，56mmol)。混合物搅拌2h后真空浓缩。所得到的油状物溶于CH2Cl2和己烷，真空浓缩得到浅黄色泡沫。该泡沫用Et2O研磨2次，真空干燥得到副标题化合物(1.89g，两步收率为95％)，为黄色固体。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：253.0。
步骤D：N-((1R，25)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺和N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
将4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(0.144g，0.77mmol)、HATU(0.293g，0.77mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在0℃搅拌10min。然后向反应混合物中加入粗产物((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐和((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-胺盐酸盐(0.228g，约0.7mmol)的混合物与二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)的DMF(1+2 x 1mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。反应真空浓缩后，将残余物吸收在CH2Cl2(8mL)中，加入饱和NaHCO3的水溶液(8mL)。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 12mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)。洗脱出产物的第一对映异构体，得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺，由CH3CN/H2O冻干得到为白色固体(0.0577g，20％)。MS(M+1)：422.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.02-1.49(m，6H)，1.54-1.83(m，6H)，1.94-2.06(m，2H)，2.11(dd，J＝13.0，1.5Hz，1H)，2.47(dd，J＝12.9，9.2Hz，2H)，2.57-2.65(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.38-3.54(m，2H)，3.95-4.15(m，2H)，5.20(ddd，J＝10.4，3.1，1.4Hz，1H)，5.30(ddd，J＝17.2，3.4，1.7Hz，1H)，5.85-6.01(m，1H)，6.34-6.43(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.83-7.92(m，2H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)。
实施例202.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]-甲基}环己基)-3-环戊基丙酰胺
Figure A200780025295D01751
将3-环戊基丙酸(0.11mL，0.77mmol)、HATU(0.293g，0.77mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在0℃搅拌10min。然后向反应混合物中加入粗产物((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐和((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-胺盐酸盐(0.228g，约0.7mmol)的混合物与二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)的DMF(1+2 x 1mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(8mL)和饱和NaHCO3的水溶液(8mL)中。使混合物经过VarianChem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 12mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度65-85％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)。洗脱出产物的第一对映异构体，由CH3CN/H2O冻干得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]-甲基}环己基)-3-环戊基丙酰胺，为浅黄色油状物(0.0361g，14％)。MS(M+1)：377.5。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.87-1.88(m，23H)，1.93-2.21(m，5H)，2.32-2.46(m，2H)，2.50-2.62(m，1H)，3.02-3.13(m，1H)，3.21-3.33(m，1H)，3.35-3.46(m，1H)，3.96-4.12(m，2H)，5.18(ddd，J＝10.4，2.9，1.4Hz，1H)，5.29(ddd，J＝17.2，3.4，1.7Hz，1H)，5.82-6.00(m，1H)，7.54(s，1H)。
实施例203.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01752
将6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(0.146g，0.77mmol)、HATU(0.293g，0.77mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在0℃搅拌10min。然后向反应混合物中加入粗产物((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐和((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-胺盐酸盐(0.228g，约0.7mmol)的混合物与二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)的DMF(1+2 x 1mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温，继续搅拌14h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(8mL)和饱和NaHCO3的水溶液(8mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 12mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)。洗脱出产物的第一对映异构体，由CH3CN/H2O冻干得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺，为浅橙色固体(0.0627g，21％)。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.00-1.48(m，6H)，1.52-1.85(m，6H)，1.89-2.18(m，3H)，2.34-2.53(m，2H)，2.62(d，J＝10.7Hz，1H)，3.19(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.53(m，2H)，3.86-4.15(m，2H)，5.16(d，J＝10.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝17.1，1.3Hz，1H)，5.80-5.98(m，J＝22.6，10.7，5.8Hz，1H)，6.42-6.54(m，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84(d，J＝1.6Hz，1H)，8.90(s，1H)。对C24H33N5O2·0.1H2O的分析计算值：C，67.77；H，7.87；N，16.46。实测值：C，67.84；H，7.79；N，16.43。
实施例204.N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H--吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01761
步骤A：(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01762
将NaH(0.20g60％油溶液，5.0mmol)分成数份加至(3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.514g，2.6mmol)溶于无水DMF的溶液中。将所得到的混合物搅拌30min，然后加入烯丙基碘(0.3mL，2.5mmol)，将反应混合物搅拌2h。反应冷却至0℃，加入H2O，随后对反应混合物进行真空浓缩。残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。分离各层，水层用另外的CH2Cl2萃取。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于4N HCl的二噁烷溶液(3.8mL，15mmol)。混合物搅拌16h后真空浓缩。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：142.1。
步骤B：((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01771
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.0770g，约0.3mmol)和(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶盐酸盐(0.0640g，0.36mmol)在无水CH2Cl2(6mL)中的混合物在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.127g，0.6mmol)，使所得到的混合物温热至室温，同时搅拌14h。反应冷却至0℃，加入水(3mL)，再加入1N NaOH(3mL)和CH2Cl2(10mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 10mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(0.75mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(0.75mL，3mmol)。混合物搅拌1.5h后真空浓缩得到副标题化合物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：253.2。
步骤C：N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01781
将6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(0.0624g，0.33mmol)、HATU(0.126g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在0℃搅拌10min。然后向反应混合物中加入粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)的DMF(0.5+2 x 0.5mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌21h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0656g，三步收率52％)。MS(M+1)：424.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.94-1.85(m，12H)，1.97-2.79(m，7H)，3.17-3.58(m，2H)，3.73-4.04(m，2H)，4.99(d，J＝10.4Hz，1H)，5.13(d，J＝17.4Hz，1H)，5.67-5.93(m，1H)，6.47(dd，J＝2.6，1.7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，0.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，8.95(d，J＝1.0Hz，1H)，9.27(s，1H)。对C24H33N5O2·0.2H2O的分析计算值：C，67.48；H，7.88；N，16.39。实测值：C，67.46；H，7.65；N，16.26。
实施例205.N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01782
步骤A：(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01791
将NaH(0.271g 60％油溶液，6.8mmol)用己烷洗涤(2x10mL)，然后悬浮于无水DMF(6mL)，冷却至0℃。缓慢加入(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.730g，3.4mmol)的无水DMF(3mL+2 x 1mL)溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌30min。加入乙基碘(0.33mL，4.1mmol)，使反应混合物温热至室温，同时搅拌40h。反应冷却至0℃，加入H2O(1mL)，随后对反应混合物进行真空浓缩。残余物在CH2Cl2(25mL)和H2O(15mL)之间分配。分离各层，水层用另外的CH2Cl2萃取(2 x 15mL)。合并后的有机层用盐水洗涤(2x15mL)，然后用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(5mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(4.3mL，17mmol)。混合物搅拌16h后真空浓缩。所得到的固体用Et2O洗涤，真空浓缩得到副标题化合物(0.725g，两步定量)，为白色固体。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：144.1。
步骤B：((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01792
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.316g，约1.2mmol)和(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶盐酸盐(0.315g，约1.5mmol)在无水CH2Cl2(24mL)中的混合物在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.521g，2.5mmol)，使所得到的混合物温热至室温，搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，加入水(12mL)，再加入1N NaOH(12mL)和CH2Cl2(40mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 40mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(3mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(3mL，12mmol)。混合物搅拌6h后真空浓缩得到副标题化合物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：255.2。
步骤C：N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
将4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.0669g，0.34mmol)、粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.130g，0.34mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液。然后加入另外的二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.0410g，三步收率为31％)。MS(M+1)：433.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.84-0.98(m，1H)，0.98-1.12(m，4H)，1.14-1.45(m，2H)，1.47-1.82(m，11H)，2.02(dd，J＝12.8，1.7Hz，1H)，2.39(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，2.49-2.67(m，2H)，2.96-3.28(m，5H)，3.34-3.43(m，1H)，3.44(s，3H)，3.71-3.78(m，2H)，4.09-4.17(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)，7.73-7.80(m，2H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)。对C25H40N2O4·0.5H2O的分析计算值：C，68.00；H，9.36；N，6.34。实测值：C，67.93；H，9.28；N，6.64。
实施例206.3-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺
将3-(4-氯苯基)丙酸(0.0630g，0.34mmo1)、粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.130g，0.34mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液。然后加入另外的二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度65-85％CH3CN的H2O溶液，含有10mMNH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.0455g，三步收率为35％)。MS(M+1)：421.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm0.83-1.06(m，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17-1.89(m，12H)，1.98(dd，J＝12.5，1.8Hz，1H)，2.25(dd，J＝12.7，9.2Hz，1H)，2.32-2.46(m，3H)，2.65(d，J＝8.6Hz，1H)，2.77-2.98(m，3H)，3.13-3.26(m，3H)，3.33-3.44(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，8.03(d，J＝2.9Hz，1H)。对C24H37ClN2O2的分析计算值：C，68.47；H，8.86；N，6.65。实测值：C，68.21；H，8.88；N，6.41。
实施例207.N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01821
步骤A：4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A200780025295D01822
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.541g，2.7mmol)的无水CH2Cl2(7mL)溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.48mL，6.2mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.8mmol)。所得到的混合物温热至室温，同时搅拌15h。反应混合物随后用CH2Cl2稀释(10mL)，依次用H2O(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于MeOH(14mL)，加入溶于H2O(7mL)的NaOH(1.29g，32mmol)。将反应混合物搅拌16h后真空浓缩。将残余物溶于H2O(10mL)，用3N HCl酸化至pH1。水相用EtOAc萃取(3x50mL)，合并后的有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到副标题化合物，为浅黄色粉末(0.60g，两步收率为98％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.88(s，3H)，4.22(d，J＝6.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(t，J＝6.3Hz，1H)，7.86-7.95(m，2H)，12.91(s，1H)。
步骤B：N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01831
将4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸(0.0782g，0.34mmol)、粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.130g，0.34mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液。然后加入另外的二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到副标题化合物，为白色固体(0.0453g，三步收率为31％)。MS(M+1)：466.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.73-0.94(m，1H)，0.97-1.14(m，5H)，1.18-1.81(m，13H)，2.03(dd，J＝12.9，1.2Hz，1H)，2.35(dd，J＝12.9，9.8Hz，1H)，2.46-2.64(m，2H)，2.88(s，3H)，2.93-3.10(m，3H)，3.25(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39(tt，J＝10.6，3.6Hz，1H)，4.21-4.42(m，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73-7.83(m，2H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例208.4-[(二乙氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)-哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01832
将4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酸(0.0707g，0.34mmol)、粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.130g，0.34mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液。然后加入另外的二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌15h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度65-85％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为黄色固体(0.0501g，三步收率为36％)。MS(M+1)：444.5。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.84-0.98(m，1H)，0.98-1.14(m，10H)，1.16-1.82(m，13H)，2.04(dd，J＝12.9，1.4Hz，1H)，2.39(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，2.49(q，J＝7.1Hz，4H)，2.60(t，J＝9.8Hz，2H)，3.02(d，J＝10.9Hz，1H)，3.08(d，J＝6.4Hz，2H)，3.10-3.24(m，2H)，3.34-3.49(m，1H)，3.52-3.65(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.77(s，1H)。对C27H45N3O2·0.3H2O的分析计算值：C，72.21；H，10.23；N，9.36。实测值：C，72.39；H，10.21；N，9.08。
实施例209.N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01841
步骤A：[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐
Figure A200780025295D01851
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.95g，8.6mmol)和(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(2.08g，11mmol)在无水CH2Cl2(180mL)中的混合物在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(3.64g，17mmol)，使所得到的混合物温热至室温，同时搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，加入水(50mL)，再加入1N NaOH(50mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(3 x 100mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。柱色谱法纯化(9:1 CH2Cl2:MeOH)后得到中间体[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(2.46g，78％)。MS(M+1)：367.3。
将前面得到的[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯溶于EtOAc(17mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(17mL，68mmol)。混合物搅拌1.5h后真空浓缩得到副标题化合物(2.41g，定量)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：267.2。
步骤B：N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D01852
将6-(1H-咪唑-1-基)烟酸(1.39g，7.4mmol)和粗产物[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]胺盐酸盐(2.41g，约6.7mmol)在无水DMF(40mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(2.80g，7.4mmol)和二异丙基乙胺(4.7mL，27mmol)。所得到的混合物缓慢温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(80mL)和饱和NaHCO3的水溶液(80mL)中。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(3 x 60mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(9:1 CH2Cl2:MeOH)，产物随后溶于CH2Cl2，使用1N HCl的乙醚溶液(8mL)处理，由H2O冻干得到标题化合物，为其HCl盐(1.46g，43％)。MS(M+1)：438.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.16-2.37(m，14H)，2.75-2.91(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.15-3.29(m，2H)，3.42(dd，J＝9.6，4.9Hz，1H)，3.48-3.76(m，3H)，3.76-3.87(m，1H)，3.89-4.05(m，2H)，5.08-5.19(m，1H)，5.20-5.30(m，1H)，5.78-5.95(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39-8.48(m，1H)，8.62(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，9.86(s，1H)。
实施例210.4-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01861
步骤A.制备(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025295D01862
在0℃和氮气下，向(3R)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(568mg，2.63mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％，200mg，5.26mmol)，将悬浮液在室温搅拌30min。向反应混合物中加入乙基碘(0.51mL，6.32mmol)，在室温搅拌过夜。用水猝灭。用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：244.2。
步骤B：制备(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶盐酸盐
Figure A200780025295D01871
将4N盐酸的二噁烷溶液(4.5mL，18.0mmol)加至步骤A的粗产物(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.63mmol)的二噁烷(5mL)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌5小时。混合物真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：144.1m：477mg。
步骤C.制备((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01872
在0℃，将步骤B的粗产物(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶盐酸盐(340mg，1.89mmol)加至[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(341mg粗产物，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌至室温，在室温搅拌3.5h。逐滴加入水(5mL)。向混合物中加入2N氢氧化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(2x15mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。MS(M+1)：355.4。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
步骤D.制备((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D01873
将4N盐酸的二噁烷溶液(2.25mL，9.0mmol)加至步骤C的粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.50mmol)的二噁烷(5mL)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌过夜。混合物真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。572mg。MS(M+1)：255.3。
步骤E.制备4-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01881
将4-氯苯甲酸(47mg，0.30mmol)、HATU(114mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)的无水DMF(3mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入步骤D的粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(0.30mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物通过高pH反相HPLC纯化，得到4-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺17.3mg(15％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：393.31H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.82-0.98(m，J＝9.37Hz，1H)0.98-1.15(m，J＝9.18Hz，2H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.27-1.55(m，4H)，1.57-1.80(m，6H)，1.80-1.97(m，2H)，2.05(d，J＝11.91Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.57(s，2H)，3.20(t，J＝8.50Hz，1H)，3.24-3.32(m，J＝10.16Hz，1H)，3.34(dd，J＝9.28，5.18Hz，1H)，3.37-3.44(m，J＝11.72Hz，1H)，3.44-3.55(m，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.78(d，J＝7.81Hz，2H)，9.00(s，1H)。
实施例211.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01882
将苯甲酸(0.0148g，0.12mmol)和粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(0.0351g，约0.11mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.0460g，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.077mL，0.44mmol)。所得到的混合物缓慢温热至室温，同时继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(2mL)和饱和NaHCO3的水溶液(2mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 6mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为黄色胶状物(0.0234g，59％)。MS(M+1)：359.4。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.77-1.17(m，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.78(m，10H)，1.79-1.97(m，J＝11.3，11.3Hz，2H)，2.02(d，J＝12.5Hz，1H)，2.39(dd，J＝12.1，9.8Hz，1H)，2.48-2.66(m，2H)，3.18(dd，J＝9.3，7.9Hz，1H)，3.25(d，J＝10.7Hz，1H)，3.31(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.36-3.54(m，3H)，7.33-7.50(m，3H)，7.82(d，J＝7.0Hz，2H)，8.89(s，1H)。对C22H34N2O2·0.6H2O的分析计算值：C，71.55；H，9.61；N，7.58。实测值：C，71.74；H，9.63；N，736。
实施例212-231：下标中的按照实施例212所述制备：
Figure A200780025295D01891
Figure A200780025295D01901
Figure A200780025295D01911
Figure A200780025295D01921
实施例232.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01922
步骤A.制备(4-{[((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780025295D01923
将4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯甲酸(75mg，0.30mmol)、HATU(114mg，0.30mmol)和数滴二异丙基乙胺的无水DMF(3mL)溶液在室温搅拌10分钟。向溶液中加入粗产物((1R，2S)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(87mg，0.30mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：488.5。
步骤B.制备4-(氨基甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200780025295D01931
将4N盐酸的二噁烷溶液(4.5mL，18.0mmol)加至步骤A的粗产物(4-{[((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)氨基]羰基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.30mmol)的二噁烷(5mL)溶液中。将反应将混合物在室温搅拌6小时。混合物真空浓缩。产物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：388.4。
步骤C.制备N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01932
向步骤B的粗产物4-(氨基甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐(0.3mmol)和二异丙基乙胺(数滴)的溶液中加入0.05mL DCM、0.60mmol甲磺酰氯。将混合物在室温搅拌过夜。加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)，随后两层混合物倾倒至VARIAN CHEMELUTTM柱。柱用DCM冲洗(2x20mL)。对有机层进行真空浓缩。粗产物通过高pH制备性LC-MS纯化，得到标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺(42mg，30％)，为其游离碱形式。MS(M+1)：466.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.79-0.96(m，1H)，0.98-1.21(m，2H)，1.24(t，J＝6.93Hz，3H)，1.28-1.40(m，2H)，1.40-1.51(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.69-1.79(m，3H)，1.90(t，J＝10.64Hz，2H)，2.04(d，J＝12.69Hz，1H)，2.40(dd，J＝11.52，10.55Hz，1H)，2.58(dd，J＝15.23，13.67Hz，2H)，2.88(s，3H)，3.20(t，J＝8.50Hz，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.34(dd，J＝9.18，5.08Hz，1H)，3.37-3.46(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，4.37(s，2H)，4.62(s，1H)，7.39(d，J＝8.01Hz，2H)，7.85(d，J＝7.81Hz，2H)，8.99(s，1H)。
实施例233.4-[(乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01941
向获自实施例13步骤B的粗产物4-(氨基甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐(0.3mmol)和二异丙基乙胺(数滴)的溶液中加入0.05mL DCM、0.60mmol乙酰氯。将混合物在室温搅拌过夜。加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)，随后两层混合物倾倒至VARIAN CHEM ELUTM柱。柱用DCM冲洗(2x20mL)。对有机层进行真空浓缩。粗产物通过高pH制备性LC-MS纯化，得到两种级分，级分1为标题化合物4-[(乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺10mg，为其游离碱形式。MS(M+1)：430.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.18(s，3H)，1.21-1.89(m，9H)，1.89-2.23(m，3H)，2.05(s，3H)，2.29-2.70(m，3H)，2.74-3.17(m，J＝82.22Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.35-3.53(m，3H)，3.54-3.72(m，J＝5.66Hz，1H)，3.76-3.97(m，1H)，4.47(d，J＝5.66Hz，2H)，5.81(s，1H)，7.32(d，J＝8.01Hz，2H)，7.95(s，2H)，8.25(s，1H)，11.41(s，1H)。
实施例234：4-[(二乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
实施例233的级分：4-[(二乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺15mg，为其游离碱形式。MS(M+1)：472.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.17(t，J＝6.93Hz，3H)，1.35(t，5H)，1.71-2.20(m，9H)，2.42(s，6H)，2.44-2.54(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，3.23-3.38(m，3H)，3.38-3.53(m，3H)，3.63(d，J＝9.57Hz，1H)，3.80-3.94(m，1H)，5.00(s，2H)，7.20(d，J＝8.20Hz，2H)，7.95(d，J＝8.20Hz，2H)，8.14(t，J＝9.67Hz，1H)。
实施例235.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(乙磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure A200780025295D01951
向粗产物4-(氨基甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐(0.3mmol)和二异丙基乙胺(数滴)的溶液中加入0.05mL DCM(5mL)、乙磺酰氯(0.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，随后两层混合物倾倒至VARIAN CHEMELUTTM柱。柱用DCM冲洗(2x20mL)。对有机层进行真空浓缩。粗产物通过低pH制备性LC-MS纯化，得到N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(乙磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺32mg(15％)，为TFA盐。MS(M+1)：480.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.17(t，J＝7.03Hz，3H)，1.23-1.50(m，5H)，1.34(t，J＝7.42Hz，3H)，1.65-1.87(m，3H)，1.86-2.17(m，4H)，2.37-2.63(m，4H)，2.98(t，J＝7.42Hz，2H)，3.22-3.33(m，3H)，3.39-3.52(m，3H)，3.63(d，J＝6.64Hz，1H)，3.79-3.97(m，1H)，4.35(d，J＝5.86Hz，2H)，4.57(t，J＝5.57Hz，1H)，7.40(d，J＝8.20Hz，2H)，7.98(d，J＝8.01Hz，2H)，8.27(t，J＝8.79Hz，1H)，11.23(s，1H)。
实施例236.4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
步骤A：4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A200780025295D01962
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.395g，2.0mmol)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液冷却至0℃，加入环丙烷磺酰氯(0.46mL，4.5mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol)。所得到的混合物温热至室温，同时搅拌89h。反应混合物随后用CH2Cl2(10mL)稀释，依次用H2O(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)，加入溶于H2O(5mL)的NaOH(0.94g，24mmol)。将反应混合物搅拌20h后真空浓缩。将残余物溶于H2O(7mL)，用3N HCl酸化至pH 1。所得到的沉淀通过过滤收集，用H2O洗涤得到标题化合物，为黄褐色固体(0.46g，两步收率为93％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 0.88-0.96(m，2H)，0.99-1.05(m，2H)，2.40-2.48(m，1H)，4.35(s，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.97-8.02(m，2H)。
步骤B：4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01971
将4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸(0.0842g，0.33mmol)和粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.126g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度55-75％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0706g，三步收率为48％)。MS(M+1)：492.3。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.79-0.97(m，3H)，0.99-1.18(m，4H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.49(m，4H)，1.50-1.79(m，7H)，1.89(t，J＝10.7Hz，2H)，1.99-2.07(m，1H)，2.26-2.46(m，2H)，2.49-2.65(m，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.23-3.54(m，4H)，4.38(d，J＝2.3Hz，2H)，4.52-4.64(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.78-7.86(m，2H)，8.97(s，1H)。对C26H41N3O4S·0.1H2O的分析计算值：C，63.28；H，8.42；N，8.51。实测值：C，63.25；H，8.80；N，8.41。
实施例237.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01972
步骤A：4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.257g，1.3mmol)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液使用二异丙基乙胺(0.67mL，3.8mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.207g，1.3mmol)处理。将所得到的混合物搅拌15min，然后加入甲胺(1.3mL2M的MeOH溶液，2.6mmol)，将反应混合物继续搅拌132h。加入水(5mL)，使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱。柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)，对有机萃取物进行真空浓缩。将残余物溶于MeOH(7mL)，加入溶于H2O(3.5mL)的NaOH(0.61g，15mmol)。将反应混合物搅拌20h后真空浓缩。将残余物溶于H2O(5mL)，用3N HCl酸化至pH1。所得到的沉淀通过过滤收集，用H2O洗涤得到副标题化合物，为白色固体(0.22g，两步收率为82％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm2.71(s，3H)，4.37(s，2H)，7.38(d，J＝4.7Hz，2H)，7.97(d，J＝5.5Hz，2H)。
步骤B：N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D01982
将4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸(0.0687g，0.33mmol)和粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.126g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0630g，三步收率为47％)。MS(M+1)：445.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.74-0.93(m，1H)，0.96-1.18(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.49(m，4H)，1.51-1.79(m，6H)，1.79-1.93(m，2H)，2.02(d，J＝12.9Hz，1H)，2.36(dd，J＝13.1，9.6Hz，1H)，2.46-2.58(m，2H)，2.79(d，J＝5.1Hz，3H)，3.16(dd，J＝9.4，8.2Hz，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.29-3.41(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，5.02(d，J＝4.3Hz，1H)，5.32(t，J＝5.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58-7.66(m，2H)，9.00(d，J＝2.7Hz，1H)。对C25H40N4O3·0.3H2O的分析计算值：C，66.72；H，9.09；N，12.45。实测值：C，66.63；H，8.77；N，12.73。
实施例238.4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
步骤A：4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A200780025295D01992
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.266g，1.3mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液使用三乙胺(0.92mL，6.6mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.13mL，1.4mmol)处理。将所得到的混合物搅拌132h。加入水(5mL)，使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱。柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)，对有机萃取物进行真空浓缩。将残余物溶于MeOH(7mL)，加入溶于H2O(3.5mL)的NaOH(0.63g，16mmol)。将反应混合物搅拌20h后真空浓缩。将残余物溶于H2O(5mL)，用3N HCl酸化至pH1。所得到的沉淀通过过滤收集，用H2O洗涤得到副标题化合物，为白色固体(0.20g，两步收率为70％)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 2.93(s，6H)，4.40(s，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.93-7.98(m，2H)。
步骤B：4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺
Figure A200780025295D02001
将4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸(0.0733g，0.33mmol)和粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.126g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0722g，三步收率为52％)。MS(M+1)：459.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.78-0.93(m，1H)，0.95-1.19(m，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.50(m，4H)，1.51-1.78(m，6H)，1.81-1.95(m，2H)，2.01(d，J＝12.9Hz，1H)，2.38(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.89-2.96(m，6H)，3.19(dd，J＝9.4，7.8Hz，1H)，3.25(dd，J＝10.7，2.9Hz，1H)，3.32(dd，J＝9.2，5.3Hz，1H)，3.35-3.53(m，3H)，4.36-4.55(m，2H)，4.65(t，J＝5.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75-7.82(m，2H)，8.84(d，J＝2.7Hz，1H)。对C26H42N4O3·0.4H2O的分析计算值：C，67.04；H，9.26；N，12.03。实测值：C，67.13；H，9.24；N，11.86。
实施例239.N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure A200780025295D02011
步骤A：4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酸
Figure A200780025295D02012
将4-(氨基甲基)苯甲酸(0.214g，1.4mmol)的无水CH2Cl2(10mL)悬浮液使用三乙胺(0.98mL，7.0mmol)和2-甲基丙酰氯(0.16mL，1.5mmol)处理。将所得到的混合物搅拌132h。加入水(5mL)和EtOAc(10mL)，水层用1N HCl酸化至pH1。分离各层，水相用另外的EtOAc萃取(3 x 10mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到副标题化合物，为浅黄色固体(0.318g，定量)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.14(d，J＝7.0Hz，6H)，2.37-2.60(m，1H)，4.33-4.47(m，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤B：N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酰胺
将4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酸(0.0730g，0.33mmol)和粗产物((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(0.126g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)。所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌16h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3的水溶液(4mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(3 x 8mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物，为白色固体(0.0534g，三步收率为36％)。MS(M+1)：458.3。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.10-1.16(m，9H)，1.16-1.65(m，5H)，1.69-1.91(m，4H)，1.91-2.27(m，5H)，2.41-2.58(m，1H)，2.66-2.85(m，2H)，2.95-3.19(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，3.36-3.57(m，4H)，3.63(d，J＝12.1Hz，1H)，3.77(td，J＝10.8，4.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78-7.86(m，2H)。对C27H43N3O3·2.1HCl的分析计算值：C，60.70；H，8.51；N，7.87。实测值：C，60.75；H，8.25；N，8.10。
实施例240.N-((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D02021
步骤A：((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D02022
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.136g，约0.60mmol)和3-环己基哌啶盐酸盐(0.147g，0.72mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的混合物在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.254g，1.2mmol)，所得到的混合物缓慢温热至室温，同时搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，加入水(6mL)，再加入1N NaOH(6mL)和CH2Cl2(20mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 20mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(1.5mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(1.5mL，6mmol)。混合物搅拌1h后真空浓缩得到副标题化合物。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：279.2。
步骤B：N-((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D02031
将粗产物((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.6mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(0.125g，0.66mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物冷却至0℃。然后向反应混合物中加入HATU(0.251g，0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌63h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(8mL)和饱和NaHCO3的水溶液(8mL)中。使混合物经过VarianChem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(2 x 12mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度75-100％CH3CN的H2O溶液，含有10mM NH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物的混合物，为白色固体(0.0414g，三步收率为15％)。MS(M+1)：450.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 0.38-1.91(m，26H)，2.05(d，J＝13.3Hz，1H)，2.27-2.45(m，1H)，2.47-2.73(m，2H)，3.03-3.22(m，1H)，3.34-3.48(m，1H)，6.43-6.50(m，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.94-8.05(m，1H)，8.17-8.29(m，1H)，8.56-8.66(m，1H)，8.79-8.92(m，1H)，9.29-9.47(m，1H)。
实施例241.N-((1S，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D02041
步骤A：((1S，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐
Figure A200780025295D02042
将粗产物[(1S，2S)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.136g，约0.60mmol)和3-苯基哌啶(0.116g，0.72mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的混合物在5℃搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.254g，1.2mmol)，所得到的混合物缓慢温热至室温，同时搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，加入水(6mL)，再加入1N NaOH(6mL)和CH2Cl2(20mL)。分离各层，水相用另外的CH2Cl2萃取(2 x 20mL)。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(1.5mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(1.5mL，6mmol)。混合物搅拌1h后真空浓缩得到副标题化合物。该化合物直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。MS(M+1)：273.2。
步骤B：N-((1S，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A200780025295D02043
将粗产物((1S，2R)-2-{[(3S)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐和((1S，2R)-2-{[(3R)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)胺盐酸盐(约0.6mmol)的混合物与6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(0.125g，0.66mmol)的无水DMF(5mL)溶液冷却至0℃。向反应混合物中加入HATU(0.251g，0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)，将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，继续搅拌63h。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物吸收在CH2Cl2(8mL)和饱和NaHCO3的水溶液(8mL)中。使混合物经过Varian Chem ElutTM萃取柱，柱用另外的CH2Cl2洗涤(2 x 12mL)。对有机萃取物进行真空浓缩，残余物经制备性反相LC/MS纯化(梯度65-85％CH3CN的H2O溶液，含有10mMNH4HCO3)，由CH3CN/H2O冻干得到标题化合物的混合物，为白色固体(0.131g，三步收率为49％)。MS(M+1)：444.2。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm1.00-1.51(m，5H)，1.51-2.19(m，9H)，2.34-2.53(m，2H)，2.56-2.88(m，3H)，3.18-3.33(m，1H)，3.37-3.51(m，1H)，6.45-6.52(m，J＝2.1，2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.20-7.38(m，2H)，7.74-7.80(m，1H)，8.01-8.09(m，1H)，8.22-8.34(m，J＝8.8，8.8，2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，8.85-8.95(m，1H)，9.16(d，J＝3.9Hz，1H)。对C27H33N5O的分析计算值：C，73.11；H，7.50；N，15.79。实测值：C，72.93；H，7.50；N，15.89。

Claims (25)

1.式I化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：
Figure A200780025295C00021
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2和-C(＝O)-NR2；
R2和R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基任选被一个或多个选自氨基、卤素、C1-6烷氧基和-CN中的基团取代；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基；以及
X选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-S(＝O)2-；
条件是：
当X是-C(＝O)-以及R2和R3与它们所连接的氮一起形成哌啶基时，R1不是4-氨基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷基-烷氧基-苯基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-苄氧基苯基和7-(2，3-二氢)苯并呋喃基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
所述R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
所述R2和R3与它们所连接的氮一起形成选自下述的基团：哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基，其中所述哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
所述R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基、乙基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295C0004125927QIETU
基，所述基团任选被下述基团取代：1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中
所述R2和R3与它们所连接的氮一起形成选自下述的基团：哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基，其中所述哌啶基、1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基、哌嗪基、甲基(2-苯基乙基)氨基、甲基(吡啶-3-基甲基)氨基、(4-乙基苄基)(甲基)氨基、甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、甲基(3-甲基丁基)氨基、甲基(丙基)氨基、甲基(丁基)氨基、丁基(乙基)氨基、二乙氨基、苄基(甲基)氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基任选被一个或多个选自下述的基团取代：苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述R2和R3与它们所连接的氮一起形成哌啶基，其中所述哌啶基任选被一个或多个选自下述的基团取代：苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
7.选自下述的化合物：
反式-(+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-5-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-4-(二氟甲氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-环戊基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-(2-甲氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-4-叔丁基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
反式-(+/-)-2-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(氨磺酰基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-吗啉-4-基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]异烟酰胺；
反式-(+/-)-4-[(二乙氨基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-乙酰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-[(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-1-氧代-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]茚满-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-[(二甲氨基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-糠酰胺；
反式-(+/-)-1-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(+/-)-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-7-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(乙硫基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(乙酰基氨基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-5-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-苯基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(2-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-氰基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(3-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-6-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-8-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
反式-(+/-)-4-氯-2，5-二氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-3-(2-噻吩基)丙酰胺；
反式-(+/-)-2-(1-苯并呋喃-4-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-4-(二甲氨基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；
反式-(+/-)-4，6-二甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-环丙基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-5-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(乙硫基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-氰基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-氯-4-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-甲酰胺；
反式-(+/-)-1-乙基-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式-(+/-)-5-乙氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2-糠酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氟苯氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]丙酰胺；
反式-(+/-)-3-氟-4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-丙基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]己酰胺；
反式-(+/-)-4-丁氧基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-氯-2-氟-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-2-氧代-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]乙酰胺；
反式-(+/-)-3-苯基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]异噁唑-5-甲酰胺；
反式-(+/-)-2-甲氧基-5-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(3-苯基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3R)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(±)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-吡咯烷-1-基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[4-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-溴苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-3-(4-氯苯基)丙酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氰基苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氟苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-氯苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(±)-[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[(4-乙基苄基)(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(3-甲基丁基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[甲基(丙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[苄基(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[丁基(甲基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[丁基(乙基)氨基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-{[2-(3-噻吩基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-甲氧基苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-{2-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-甲氧基-N-[2-(吗啉-4-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
顺式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-[2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(二乙氨基)甲基]环己基}-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(4-氯苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-N-(4-氰基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]脲；
反式-(+/-)-2-甲氧基-4-甲基-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]苯磺酰胺；
反式-(+/-)-3-({[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯；
反式-(+/-)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]噻吩-2-磺酰胺；
反式-(+/-)-1-(4-氯苯基)-N-[2-(哌啶-1-基甲基)环己基]甲磺酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(三氟甲基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-3-(4-氯苯基)丙酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-丙基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-(2-{[3-异丁基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
反式-(+/-)-4-(1H-咪唑-1-基)-N-{2-[(3-异丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-{2-[(3-丙基哌啶-1-基)甲基]环己基}丙酰胺；
反式-(+/-)-4-溴-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}苯甲酰胺；
反式-(+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基)甲基]环己基}-4-[(二乙氨基)甲基]苯甲酰胺；
反式-(+/-)-3-(4-氯苯基)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-{(1S，2R)-2-[(4-丁氧基哌啶-1-基)甲基]环己基}-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1R，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(乙硫基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(氮杂环庚烷-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-(哌啶-1-基甲基)环己基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]-甲基}环己基)-3-环戊基丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-[(二乙氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基)-哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-[(1S，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基)甲基]哌啶-1-基}甲基)环己基]-6-(1H-咪唑-1-基)烟酰胺；
4-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)环己基甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-苯基乙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3-苯基丙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-环戊基-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)乙酰胺；
2-氯-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3-氟异烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)色满-2-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4，6-二甲基烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)乙酰胺盐酸盐；
N2-乙酰基-N1-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)甘氨酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295C0016093347QIETU
-6-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
4-[(二乙氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-[(乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
4-[(二乙酰基氨基)甲基]-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-{[(乙磺酰基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[(环丙基磺酰基)氨基]甲基}-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-({[(甲氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺；
4-({[(二甲氨基)羰基]氨基}甲基)-N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环己基)-4-[(异丁酰氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[3-环己基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}环己基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；及其药学上可接受的盐。
8.式V化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：
Figure A200780025295C00171
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；以及
R4选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、-O(CH2)mOR、-O(CH2)mNR2、-(CH2)mO(CH2)nOR、-(CH2)mO(CH2)nNR2、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基；
条件是：
R1不是4-氨基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷基-烷氧基-苯基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-苄氧基苯基和7-(2，3-二氢)苯并呋喃基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C3-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C3-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中所述R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、乙基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295C0019131641QIETU
基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2。
11.如权利要求8所述的化合物，其中所述R1选自2-环戊基乙基、环丙基甲基、乙基、甲基、环己基、环戊基甲基、色满基、戊基、2-苯基乙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基乙基、1-苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、1H-1，2，3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基)乙基、(1-苯并呋喃-4-基)甲基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氧代-2，3-二氢-2H-苯并咪唑基、异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、吡唑基、1H-四唑-1-基-甲基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure A200780025295C0019131641QIETU
基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：1H-吡唑-1-基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁基、氰基、溴、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-1-基、(4-氧代哌啶-1-基)羰基、吡啶-3-基甲基、[(丁基氨基)羰基]氨基、1，1-二氧化硫吗啉-4-基、氨磺酰基、吗啉-4-基、二乙氨基甲基、乙酰基、(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基、1-氧代-茚满-4-基、二甲氨基甲基、甲基、吡咯烷-1-基、乙硫基、乙酰基氨基、二甲氨基、1H-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙酰基氨基、(甲磺酰氨基)甲基、(环丙基磺酰氨基)甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基和(甲硫基)嘧啶-4-基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中
R4选自苯基、苄基、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、(2E)-丁-2-烯-1-基氧基、(烯丙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、环戊基、吡啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、环己基和噻吩基甲基。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其用作药物。
14.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
15.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
16.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
17.一种药物组合物，其含有如权利要求1-12中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.治疗温血动物中疼痛的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
19.治疗温血动物中阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
20.治疗温血动物中精神分裂症的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
21.制备式II化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1-COCl或R1-COOH化合物反应，
式II化合物：
Figure A200780025295C00201
式III化合物：
Figure A200780025295C00211
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；
R2和R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基任选被一个或多个选自氨基、卤素、C1-6烷氧基和-CN中的基团取代；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基；以及
条件是：
当R2和R3与它们所连接的氮一起形成哌啶基时，R1不是4-氨基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷氧基苯基、4-氨基-5-氯-2-环烷基-烷氧基-苯基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-苄氧基苯基和7-(2，3-二氢)苯并呋喃基。
22.制备式IV化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1SO2Cl化合物反应，
式IV化合物：
Figure A200780025295C00221
式III化合物：
Figure A200780025295C00222
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；
R2和R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基任选被一个或多个选自氨基、卤素、C1-6烷氧基和-CN中的基团取代；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；以及
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基。
23.制备式VI化合物的方法，所述方法包括：使式III化合物与R1NCO反应，
式VI化合物：
Figure A200780025295C00231
式III化合物
Figure A200780025295C00232
其中
R1选自C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基，其中所述C6-10芳基、C2-9杂芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基和C1-6烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C6-10芳基-O-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)m-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(＝O)-NR2、-NHC(＝O)-R、-N[C(＝O)R]2、-(CH2)mNHC(＝O)-R、-(CH2)mN[C(＝O)-R]2、-(CH2)mNHS(＝O)2-R和-C(＝O)-NR2；
R2和R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基任选被一个或多个选自氨基、卤素、C1-6烷氧基和-CN中的基团取代；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个选自下述的基团取代：C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6环烷基、C3-5杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、C2-9杂芳基-C1-3烷基、C3-5杂环烷基-C1-3烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、卤素、-NO2、-NR2、-(CH2)mNR2和-C(＝O)-NR2；以及
每个R独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基。
24.治疗温血动物中焦虑的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
25.治疗温血动物中抑郁的方法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
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