KR20090009934A - 무스카린성 수용체의 효능제이며, 통증, 알츠하이머병 및/또는 정신분열증 치료에 효과적일 수 있는 화합물 - Google Patents

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KR20090009934A
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슈홍 루오
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Abstract

본 발명에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 염 및 제약 조성물이 제조된다. 이들은 요법, 특히 통증 관리에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112008082738178-PCT00487
상기 식에서, X, R1, R2 및 R3은 명세서에 정의된 바와 같다.
무스카린성 수용체, 통증, 알츠하이머병, 정신분열증

Description

무스카린성 수용체의 효능제이며, 통증, 알츠하이머병 및/또는 정신분열증 치료에 효과적일 수 있는 화합물{COMPOUNDS THAT ARE AGONISTS OF MUSCARINIC RECEPTORS AND THAT MAY BE EFFECTIVE IN TREATING PAIN, ALZHEIMER'S DISEASE AND/OR SCHIZOPHRENIA}
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2006년 5월 2일에 출원된 출원 제60/746,187호 (상기 거명을 통해 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 무스카린성 수용체의 효능제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 효능제를 포함하는 조성물, 및 무스카린성 수용체 매개성 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 통증, 알츠하이머병 및/또는 정신분열증의 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
신경전달물질 아세틸콜린은 2 가지 유형의 콜린작용성 수용체인, 니코틴 수용체의 이온통로성(ionotropic) 부류 및 무스카린성 수용체의 대사성(metabotropic) 부류에 결합한다. 무스카린성 수용체는 원형질막-결합된 G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 거대부류에 속하며, 종 및 수용체 하위유형 사이에서 현저하게 높은 상동성을 나타낸다. 이들 M1 내지 M5 무스카린성 수용체는 중추 및 말초 조직에 대해 흥분 및 억제 제어 영향을 미치는 부교감 신경계에서 우세하게 발현되며, 심박수, 흥분, 인지, 감각 처리 및 운동 제어를 비롯한 다수의 생리학적 기능에 참여한다.
무스카린성 효능제, 예컨대 무스카린 및 필로카르핀, 및 길항제, 예컨대 아트로핀은 백 년 넘게 공지되어 있었으나, 수용체 하위유형-선택적 화합물의 발견에는 거의 진전이 없어 개별 수용체에 특정 기능을 부여하기에 어려움이 있었다. 예를 들면, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)]을 참조한다.
수용체의 무스카린성 부류는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 알츠하이머병 (AchE 억제제) 및 통증에 대한 선도 약물을 비롯하여, 다양한 질환에 사용되는 다수의 약제의 표적이다.
예를 들면, 직접 작용성 무스카린성 수용체 효능제는 급성 통증의 다양한 동물 모델에서 항침해수용성(antinociceptive)인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.]; [Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.]).
몇몇 연구는 만성 또는 신경병증성 통증 상태에서 무스카린성 수용체 활성화의 역할을 조사하였다. 이들 연구에서, 래트의 신경병증성 통증의 척수 결찰 모델에서 척수강내 투여 이후에 콜린작용성 정상 상태의 직접적 및 간접적인 상승은 촉각이질통을 개선시키는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 효과는 다시 무스카린성 길항제에 의해 되돌아온다 (문헌 [Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999]; [Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.]). 따라서, 무스카린성 수용체의 직접적 또는 간접적인 활성화는 급성 진통 활성을 모두 유도하며 신경병증성 통증을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 무스카린성 효능제 및 ACHE-I는 인간에게 투여되었을 때 과다한 부작용을 유도하는 경향 때문에 임상적으로 널리 사용되지 않는다. 바람직하지 않은 부작용으로는 다른 부작 용들 중에서도 과도한 타액 분비 및 다한증, 증가된 위장관 운동 및 서맥이 있다. 이들 부작용은 전신 어디에서나 일어나는 수용체의 무스카린성 부류의 발현과 관련된다.
지금까지, 5 가지 하위유형의 무스카린성 수용체 (M1 내지 M5)가 다양한 종으로부터 클로닝 및 서열분석되었으며, 이들의 체내 분포는 차별적이었다.
따라서, 심장, 위장관 또는 샘 기능을 제어하는 무스카린성 수용체를 활성화시키지 않으면서, 예를 들면 중추 신경 기능을 제어하는 무스카린성 수용체를 선택적으로 조절하는 분자를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 무스카린성 수용체-매개성 질환의 치료 방법이 요망된다.
또한, 하위유형 M1 내지 M5에 대해 선택적인 무스카린성 수용체의 조절제가 요망된다.
용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬의 설명적 예로는 C1 - 6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 보다 장쇄의 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알킬은 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐의 이중결합은 다른 불포화기로 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 적합한 알케닐기로는 C2 - 6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐은 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 C3 - 7시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬은 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고, 3개 이상 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리-함유 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n + 2 편재된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖고 5 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가의 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로고리"는 고리 구조의 부분으로 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가의 헤테로원자를 갖고 고리(들)에 3개 이상 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타낸다. 헤테로고리는 포화 또는 불포화 (하나 이상의 이중결합을 함유)될 수 있고, 헤테로고리는 하나 초과의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로고리가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합 고리는 일반적으로 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 나타낸다. 헤테로고리는 방향족 특성을 가질 수 있거나 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 부분으로 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가의 헤테로원자를 갖고 고리(들)에 3개 이상 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타내며, 여기서 고리-함유 구조 또는 분자는 방향족 특성 (예를 들면, 4n + 2 편재된 전자)을 갖는다.
용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로고리로부터 하나 이상의 수소가 제거되어 유래된 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로고리로부터 하나의 수소가 제거되어 유래된 1가의 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴렌"은 헤테로고리로부터 2개의 수소가 제거되어 유래된 2가의 라디칼을 나타내며, 이는 함께 2개의 구조를 연결시킨다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 불포화 부분이 없는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 있다. 헤테로시클로알킬기는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리이고, 여기서 고리는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬로 지칭된다.
용어 "헤테로아릴렌"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬렌"은 방향족 특성을 갖는 않는 헤테로시클릴렌을 나타낸다.
용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
5-원 고리 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
6-원 고리 헤테로아릴로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
헤테로고리는, 예를 들면 모노시클릭 헤테로고리, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드를 포함한다.
또한, 헤테로고리는 방향족 헤테로고리, 예를 들면 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
또한, 헤테로고리는 폴리시클릭 헤테로고리, 예를 들면 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로고리 이외에도, 헤테로고리는 폴리시클릭 헤테로고리를 포함하고, 여기서 둘 이상의 고리 사이의 고리 융합은 두 고리 모두에 공통적인 1개 초과의 결합 및 두 고리 모두에 공통적인 2개 초과의 원자를 포함한다. 이러한 가교 헤테로고리의 예로는 퀴누클리딘, 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄이 있다.
헤테로시클릴은, 예를 들면 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들면 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비-방향족 모두 포함), 예를 들면 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기 기재된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함하고, 여기서 둘 이상의 고리 사이의 고리 융합은 두 고리 모두에 공통적인 1개 초과의 결합 및 두 고리 모두에 공통적인 2개 초과의 원자를 포함한다. 이러한 가교 헤테로고리의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵틸이 있다.
용어 "알콕시"는 일반 화학식 -O-R의 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008082738178-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C1 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여 기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시는 아미노, 할로겐, C1 - 6알콕시 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이고;
X는 -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-O- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고, 단
X가 -C(=O)-이고, R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 상기 피페르디닐을 형성하는 경우; R1은 4-아미노-5-클로로-2-알콕실페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알콕시페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알킬-알콕시-페닐, 4-부톡시페닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-벤조일옥시페닐 및 7-(2,3-디히드로)벤조푸라닐이 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 -3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 R1은 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 에틸, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔-2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로 필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일은 페닐, 벤질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐은 페닐, 벤 질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
트랜스-(+/-)-4-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-5-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-4-(디플루오로메톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-시클로펜틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-3-(2-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-4-tert-부틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-4-(1,3-옥사졸-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-6-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-피리딘-3-일아세트아미드;
트랜스-(+/-)-2-{[(부틸아미노)카르보닐]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-(아미노술포닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-2-모르폴린-4-일-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]이소니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-4-[(디에틸아미노)메틸]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조티오펜-3-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-4-아세틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-[(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸]-N-[2- (피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-1-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]인단-4-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-5-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-푸라미드;
트랜스-(+/-)-1-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-4-(에틸티오)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-4-(아세틸아미노)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아 미드;
트랜스-(+/-)-5-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-3-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-페닐-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-(2-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-시아노 벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-(3-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-6-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4H-1,3-벤조디옥신-8-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
트랜스-(+/-)-4-클로로-2,5-디플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥 실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-6-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-3-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-3-(2-티에닐)프로판아미드;
트랜스-(+/-)-2-(1-벤조푸란-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-4-(디메틸아미노)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-3-피리딘-3-일프로판아미드;
트랜스-(+/-)-4,6-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-3-(5-메틸-2-푸릴)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-시클로프로필-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-5-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2- 카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-6-(에틸티오)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-2-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-3-클로로-4-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-3-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-3-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-1-에틸-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-5-에톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-푸라미드;
트랜스-(+/-)-3-(4-플루오로페녹시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
트랜스-(+/-)-3-플루오로-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-프로필벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]헥산아미드;
트랜스-(+/-)-4-부톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-클로로-2-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-2-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
트랜스-(+/-)-3-페닐-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]이속사졸-5-카르복스아미드;
트랜스-(+/-)-2-메톡시-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(3-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
시스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(±)-N-2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-브로모벤즈아미드;
트랜스-(±)-(N-2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-3-(4-클로로페닐)프로판아미드;
트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-3-(2-메톡시페닐)프로판아미드;
트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-시아노벤즈아미드;
트랜스-(±)-N-[(2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-플루오로벤즈아미드;
트랜스-(±)-N-[(2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-클로로벤즈아미드;
트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-[(디에틸아미노)메틸]벤즈아미드;
트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드;
트랜스-(±)-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(±)-[2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-벤질피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-시클로펜틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(2-페닐에틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(2-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[(4-에틸벤질)(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(3-메틸부틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(프로필)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[2-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[부틸(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[부틸(에틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(2-{[2-(3-티에닐메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
시스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-(4-클로로페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아;
트랜스-(+/-)-N-(4-시아노페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레 아;
트랜스-(+/-)-N-(4-메톡시페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아;
트랜스-(+/-)-2-메톡시-4-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤젠술폰아미드;
트랜스-(+/-)-메틸-3-({[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아미노}술포닐)티오펜-2-카르복실레이트;
트랜스-(+/-)-5-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-술폰아미드;
트랜스-(+/-)-1-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]메탄술폰아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-3-(4-클로로페닐)프로판아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-프로필피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-이소부틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로 헥실}프로판아미드;
트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-[(디에틸아미노)메틸]벤즈아미드;
트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드;
N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-{(1S,2R)-2-[(4-부톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]- 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
(N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(에틸티오)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]-메틸}시클로헥실)-3-시클로펜틸프로판아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
4-[(디에틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)-피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
4-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)시클로헥산카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-페닐아세트아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3-페닐프로판아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;
2-시클로펜틸-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3-플루오로이소니코틴아미드 히드로클로라이드 염;
(2S)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)크로만-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
(2R)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)크로만-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4,6-디메틸니코틴아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 염;
2-(2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드 염;
N2-아세틸-N1-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)글리신아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 염;
4-[(디에틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
4-[(아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
4-[(디아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(에틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드;
4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
N-((1S,2R)-2-{[3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008082738178-PCT00002
상기 식에서,
R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9 헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C1 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4는 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, -O(CH2)mOR, -O(CH2)mNR2, -(CH2)mO(CH2)nOR, -(CH2)mO(CH2)nNR2, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이고;
단, R1은 4-아미노-5-클로로-2-알콕실페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알콕시페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알킬-알콕시-페닐, 4-부톡시페닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-벤조일옥시페닐 및 7-(2,3-디히드로)벤조푸라닐이 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 V이 R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C3 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1-3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C3 - 6알킬은 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아 미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 V의 R1은 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔-2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 V의 R1은 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔-2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 임의로는 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아 미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 V의 R4는 페닐, 벤질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 V의 시클로헥실 고리 상의 2개의 치환은 트랜스-위치이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로 존재하거나 단리될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I 또는 V의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학적으로 활성인 형태는, 예를 들면 라세메이트의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성 또는 아래 기재된 절차에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체, 예를 들면 알켄의 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I 또는 V의 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 V의 화합물의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 V의 화합물의 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 범위 내에는 또한 화학식 I 또는 V의 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 수득할 수 있으며, 예를 들면 충분히 염기성인 화합물, 예를 들면 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들면 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 생성하여 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드) 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 수성 매질에서 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 거쳐 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I 또는 V의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
본원 발명자들은 본 발명의 화합물이 제약, 특히 M1 수용체의 효능제로서의 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 M1 수용 체의 효능제로서 선택적인 활성을 나타내며, 요법, 특히 다양한 통증 증상, 예컨대 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증, 편두통, 내장통 등의 경감에 유용하다. 그러나 이들 목록이 예외가 없는 것으로 해석되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 M1 수용체의 기능 이상이 존재하거나 관련되는 다른 질환 상태에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 알츠하이머병, 불안 장애, 우울증, 비만, 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료에 사용될 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역조절제로서; 특히 자가면역 질환, 예컨대 관절염; 피부 이식, 기관 이식 및 유사한 수술적 필요; 콜라겐 질환, 다양한 알레르기; 항-종양제 및 항-바이러스제로서의 용도에 유용하다.
본 발명의 화합물은 M1 수용체의 퇴행 또는 기능이상이 그 패러다임에 존재하거나 관련되는 질환 상태에 유용하다. 이는 진단 기술 및 영상화 적용, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 있어 동위원소 표지된 형태의 본 발명의 화합물의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박성 인격 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신병, 기침, 폐부종, 다양한 위장관 장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 졸중, 심근 경색에 따른 심장보호, 비만, 척수 손상 및 약물 중독의 치료, 예컨대 알콜, 니코틴, 오피오이드 및 다른 약물 남용의 치료, 및 교감 신경계 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 모니터링되는 마취 관리 동안 사용되는 진통제로 유용하다. 상이한 특성을 갖는 제제의 조합이 마취 상태 유지에 필요한 효과의 균형을 달성하기 위해 사용되기도 한다 (예를 들면, 기억 상실, 무통각, 근육 이완 및 진정 작용). 이러한 조합에는 흡입 마취제, 진정제, 불안 완화제, 신경근 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
또한, 본 발명의 범위에는 상기 논의된 임의의 증상 치료용 의약의 제조를 위한 상기 화학식 I 또는 V에 따른 임의의 화합물의 용도가 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 상기 논의된 임의의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화학식 I 또는 V에 따른 화합물을 투여하여 상기 논의된 임의의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 V의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 V의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적인 지시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다. 본 발명의 내용에서 용어 "요법"은 또한 기존의 질환 상태, 급성 또는 만성 증상 또는 재발 증상을 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이 정의는 또한 증상 재발의 예방을 위한 예방 치료 방법 및 만성 장애를 위한 지속적 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 요법, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통 등을 비롯한 다양한 통증 증상의 요법에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증에 대한 요법에 유용하다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 만성 신경병증성 통증에 대한 치료 방법에 유용하다.
온혈 동물, 예컨대 인간에서의 요법을 위한 용도에서, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 수막내, 경피, 뇌실내 투여 및 관절 주사를 비롯한 임의의 경로에 의해 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로일 수 있다.
투여량은 특정 환자에게 가장 적절한 개별 처방 및 투여량 수준을 결정할 때투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중 및 보통 담당의가 고려하는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 비활성 제약상 허용되는 담체는 고체 및 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산용 과립, 캡슐, 샤세 및 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압축한다.
좌약 조성물을 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물은 우선 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화시킨다.
적합한 담체로는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
용어 "조성물"은 또한 활성 성분 (다른 담체가 있거나 없음)이 담체로 둘러싸여 연결되어 있는, 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분의 제제를 포함한다. 이와 마찬가지로, 샤세가 포함된다.
정제, 분말, 샤세 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면, 활성 화합물의 멸균수 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물을 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로 제제화될 수도 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 경우에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 분산시켜 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 모두 총 조성물에 기초한 중량 백분율로서, 바람직하게는 0.05％ 내지 99 중량％ (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 실시를 위한 치료상 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지의 기준을 사용하여 결정할 수 있으며, 질환에 대한 논의에서 당업자에 의해 치료되거나 예방되는 양으로 해석될 수 있다.
본 발명의 범위에는 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 V의 임의의 화합물의 용도가 포함된다.
또한, 본 발명의 범위에는 통증 요법용 의약의 제조를 위한 화학식 I 또는 V 의 임의의 화합물의 용도가 포함된다.
또한, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통 등을 비롯한 다양한 통증 증상의 요법용 의약의 제조를 위한 화학식 I 또는 V에 따른 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 상기 논의된 임의의 증상의 요법을 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화학식 I 또는 V에 따른 임의의 화합물을 투여하여, 상기 논의된 임의의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
또한, 화학식 I 또는 V의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I 또는 V의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 요법, 보다 구체적으로는 통증 요법을 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I 또는 V의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 증상에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 R1-COCl 또는 R1-COOH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008082738178-PCT00003
Figure 112008082738178-PCT00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I 또는 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
임의로는, 화학식 III의 화합물을 R1-COCl 또는 R1-COOH의 화합물과 반응시키는 단계는 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에, 임의로는 촉매, 예컨대 HATU의 존재하에 수행된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 R1SO2Cl의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112008082738178-PCT00005
Figure 112008082738178-PCT00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I 또는 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
임의로는, 화학식 III의 화합물을 R1SO2Cl의 화합물과 반응시키는 단계는 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 R1NCO와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112008082738178-PCT00007
Figure 112008082738178-PCT00008
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I 또는 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 1 내지 17에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008082738178-PCT00009
(실시예 1-88)
Figure 112008082738178-PCT00010
(실시예 89-96)
Figure 112008082738178-PCT00011
(실시예 146-149)
Figure 112008082738178-PCT00012
(실시예 150-155)
Figure 112008082738178-PCT00013
(실시예 131-145, 192, 193)
Figure 112008082738178-PCT00014
(실시예 101-106)
Figure 112008082738178-PCT00015
(실시예 97-100 및 118-128, 168-170, 180)
Figure 112008082738178-PCT00016
(실시예 107-115, 163-167, 172-179)
Figure 112008082738178-PCT00017
(실시예 159-162)
Figure 112008082738178-PCT00018
(실시예 156-158)
Figure 112008082738178-PCT00019
(실시예 200)
Figure 112008082738178-PCT00020
(실시예 129, 183-191, 194-198, 201-203, 209-231)
Figure 112008082738178-PCT00021
(실시예 130, 204-206, 208)
Figure 112008082738178-PCT00022
(실시예 171, 232-235)
Figure 112008082738178-PCT00023
(실시예 207, 236-239)
Figure 112008082738178-PCT00024
(실시예 240, 241)
Figure 112008082738178-PCT00025
(실시예 116, 117, 181, 182)
생물학적 평가
인간 M1 , 래트 M1 , 인간 M3 및 인간 M5 칼슘 동원 FLIPR TM 분석
본 발명의 화합물 활성 (EC50 또는 IC50)은 전체 세포에서 약물 유도된 세포내 Ca2 방출을 모니터링하는 384 플레이트-기재의 영상화 분석을 이용하여 측정하였다. CHO 세포 (차이니즈 햄스터 난소 세포, ATCC)에서 발현된 hM1 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 1, 진뱅크(gene bank) 수탁번호 NM_000738), rM1 (래트 무스카린성 수용체 하위유형 1, 진뱅크 수탁번호 NM_080773), hM3 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 3, 진뱅크 수탁번호 NM_000740NM_000740) 및 hM5 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 5, 진뱅크 수탁번호 NM_0121258) 수용체의 활성화는 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) FLIPR IITM 기기에서 형광 신호의 증가로 정량화하였다. 화합물에 의한 hM3 및 hM5의 억제를 2 nM 아세틸콜린 활성화에 반응하는 형광 신호의 증가로 결정하였다.
CHO 세포는 가습 인큐베이터 (5％ CO2 및 37 ℃)에서 선별 물질이 없는 DMEM/F12 배지 중 8000개 세포/웰/50 ㎕로 24 시간 동안 또는 4000개 세포/웰로 48 시간 동안 384-흑색 폴리리신 코팅된 플레이트 (코스타; Costar)에 플레이팅하였다. 실험 전에 플레이트를 뒤집어 세포 배양 배지를 제거하였다. 2 μM 칼슘 지시 염료 (FLUO-3AM, 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) F14202)가 포함된 행 크(Hank) 평형 염액, 10 mM Hepes 및 2.5 mM 프로베니시드(Probenicid) (pH 7.4) (카달로그 번호 311-520-VL, 위센트(Wisent))의 로딩 용액 30 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 실험 시작 전에 플레이트를 37 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 분석 완충액으로 4회 세척하여 인큐베이션을 종결시켰으며, 각 웰 당 25 ㎕의 잔류 완충액이 남았다. 이어서, 세포 플레이트를 FLIPR로 옮겨 화합물 첨가를 준비하였다.
실험 당일, 아세틸콜린 및 화합물을 FLIPR 기기로 첨가하기 위해 3배 농도 범위로 희석하였다 (10 지점 연속 희석). 모든 칼슘 분석의 경우, 30 초 동안 기준값을 판독하고 12.5 ㎕ (hM1 및 rM1의 경우 25 ㎕)의 화합물을 첨가하여 총 웰 부피는 37.5 ㎕ (hM1 및 rM1의 경우 50 ㎕)가 되었다. 데이타를 300 초 동안 1.6 초 간격으로 수집하였다. hM3 및 hM5의 경우, 추가로 12.5 ㎕의 아세틸콜린 (최종 2 nM)을 300 초에서 첨가하였다. 상기 아세틸콜린 첨가 (50 ㎕의 최종 부피 제공) 후에, FLIPR을 계속하여 240 초 동안 2 초 간격으로 데이타를 수집하였다. 형광 방출을 보드 CCD 카메라 상의 FLIPR에 의해 필터 1 (방출 520-545 nm)을 사용하여 판독하였다.
칼슘 동원 산출 데이타는 화합물 및 효능제 판독 프레임 둘 모두에 대해 상대적 최대 형광 유닛 (RFU)에서 최소값을 감하여 계산하였다 (hM1 및 rM1을 제외하고는 최대 RFU만을 사용함). 데이타는 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 5.0.6, ID 비지니스 솔루션스 리미티드(Business Solutions Limited), 영국 길포드 소재)의 S자형 피트를 사용하여 분석하였다. 모든 EC50 및 IC50 값은 'n' 독립적 실험의 기하학적 평균으로 기록하였다. 상기 언급된 분석을 이용하여, 대부분의 화합물의 경우 인간 hM1, 래트M1, hM3 및 hM5 수용체에 대한 IC50 및 EC50은 1 내지 30000 nM의 범위로 측정되었다. 대부분의 화합물의 경우 인간 hM1, 래트M1, hM3 및 hM5 수용체에 대한 Emax (최대 효과, 효능 작용 또는 길항제 억제)는 0 내지 110％의 범위로 측정되었다.
hM2 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M2 수용체 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 2, 진뱅크 수탁번호 NM_000739)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) (RBHM2M)로부터 수득하였다. 막을 37 ℃에서 해동시키고, 23-게이지 블런트-말단 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100-M DTT)으로 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝; Corning)에서 60 ㎕에서 10-지점 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가하였다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 다른 384 웰 플레이트 (10 ㎍의 hM2 막, 500 ㎍의 플래쉬블루 비드(Flashblue bead) (퍼킨-엘머) 및 GDP 함유, 25 ㎕ 부피)로 옮겼다. 추가로 3.3× (55000 dpm)의 GTPγ35S (최종 0.4 nM) 15 ㎕를 웰에 첨가하여 총 웰 부피가 50 ㎕가 되었 다. 기저 및 최대 자극된 GTPγ35S 결합을 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 또는 존재하에 결정하였다. 막/비드 혼합물을 25 μM GDP와 실온에서 15 분 동안 예비인큐베이션한 후에 플레이트에 분배하였다 (최종 12.5 μM). GTPγ35S 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 2 μM) 전도를 사용하여 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 분석하였다. 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후에 2000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 방사성 (cpm)을 트릴룩스(Trilux) (퍼킨-엘머)에서 카운팅하였다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 백분율-자극된 GTPγ35S 결합 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 5.0.6, ID 비지니스 솔루션스 리미티드, 영국 길포드 소재)의 S자형 피트를 사용하여 수득하였다.
모든 EC50 및 IC50 값은 'n' 독립적 실험의 기하학적 평균으로 기록하였다. 상기 분석에 기초하여, 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인간 M2 수용체에 대한 EC50이 약 200 내지 >30000 nM의 범위로 측정되었다. 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인간 M2 수용체에 대한 Emax (최대 효과, 효능 작용 또는 길항제 억제)는 약 0 - 120％의 범위로 측정되었다. IC50은 아세틸콜린 GTPγ35S 결합 자극의 50％ 억제가 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이다. 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인 간 M2 수용체에 대한 IC50이 40 내지 >90000 nM의 범위로 측정되었다.
hM4 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M4 수용체 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 4, 진뱅크 수탁번호 NM_000741)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막을 퍼킨-엘머 (RBHM4M)로부터 수득하였다. 막을 37 ℃에서 해동시키고, 23-게이지 블런트-말단 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 μM DTT)으로 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝)에서 60 ㎕에서 10-지점 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가하였다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 다른 384 웰 플레이트 (10 ㎍의 hM4 막, 500 ㎍의 플래쉬블루 비드 (퍼킨-엘머) 및 GDP 함유, 25 ㎕ 부피)로 옮겼다. 추가로 3.3× (55000 dpm)의 GTPγ35S (최종 0.4 nM) 15 ㎕를 웰에 첨가하여 총 웰 부피가 50 ㎕가 되었다. 기저 및 최대 자극된 GTPγ35S 결합을 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 또는 존재하에 결정하였다. 막/비드 혼합물을 40 μM GDP와 실온에서 15 분 동안 예비인큐베이션한 후에 플레이트에 분배하였다 (최종 20 μM). GTPγ35S 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 10 μM) 전도를 사용하여 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 분석하였다. 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후에 2000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 방사 성 (cpm)을 트릴룩스 (퍼킨-엘머)에서 카운팅하였다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 백분율-자극된 GTPγ35S 결합 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 5.0.6, ID 비지니스 솔루션스 리미티드, 영국 길포드 소재)의 S자형 피트를 사용하여 수득하였다.
모든 EC50 및 IC50 값은 'n' 독립적 실험의 기하학적 평균으로 기록하였다. 상기 분석에 기초하여, 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인간 M4 수용체에 대한 EC50이 300 내지 >30000 nM의 범위로 측정되었다. 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인간 M4 수용체에 대한 Emax (최대 효과, 효능 작용 또는 길항제 억제)는 약 0 내지 120％의 범위로 측정되었다. IC50은 아세틸콜린 GTPγ35S 결합 자극의 50％ 억제가 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이다. 본 발명의 대부분의 화합물의 경우 인간 M4 수용체에 대한 IC50이 3000 내지 >30000 nM의 범위로 측정되었다.
본 발명의 특정 화합물을 하나 이상의 상기 분석을 이용하여 시험하였다. 몇몇 결과를 아래 표 1에 요약하였다.
Figure 112008082738178-PCT00026
Figure 112008082738178-PCT00027
Figure 112008082738178-PCT00028
Figure 112008082738178-PCT00029
본 발명은 추가로 하기 실시예에 더욱 상세히 기재될 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하고 정제하고 분석하고 생물학적으로 시험하는 방법을 기재하며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1. 트랜스-(+/-)-4-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00030
단계 A. [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민의 제조
Figure 112008082738178-PCT00031
MeOH 중 7N NH3 (50 mL) 중의 2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥사논 히드로클로라이드 (5.0 g, 21.6 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH를 농축하여 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 (3.94 g, 93％)의 시스/트랜스 혼합물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B. 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00032
디클로로메탄 (80 mL) 중 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 (단계 A로부터의 조물질, 3.94 g, 20.1 mmol)의 용액에 물 (100 mL) 중 Na2CO3 (4.0 g)의 용액을 첨가한 후에, 벤질 클로로포르메이트 (3.44 g, 20.1 mmol)를 5분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 조 생성물을 시스/ 트랜스 혼합물 (약 1:3 비율, 6.3 g)로서 수득하고, 이것을 역상 HPLC를 사용하여 분리하여 트랜스-(+/-)-이성질체 4.8 g (54％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
MS (M+1): 331.1.
단계 C. 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민의 제조
Figure 112008082738178-PCT00033
MeOH (50 mL) 중 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 TFA 염 (8.85 g, 20.0 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH를 농축하여 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 (6.18 g, 99％)을 그의 TFA 염으로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-4-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00034
무수 DCM (5 mL) 중 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 (0.4 mmol)의 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.5 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-4-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (84 mg, 49％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00035
실시예 2. 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00036
무수 DMF (5 mL) 중 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (116 mg, 0.5 mmol)의 용액에 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (113 mg, 0.6 mmol)에 이어 HATU (228 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥 실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (156 mg, 71％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00037
실시예 3. 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00038
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (143 mg, 65％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00039
실시예 4. 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00040
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 (121 mg, 66％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00041
실시예 5. 트랜스-(+/-)-5-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
Figure 112008082738178-PCT00042
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-5-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (93 mg, 62％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00043
실시예 6. 트랜스-(+/-)-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드
Figure 112008082738178-PCT00044
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드 (94 mg, 68％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00045
실시예 7. 트랜스-(+/-)-4-(디플루오로메톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00046
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-(디플루오로메톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (163 mg, 67％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00047
실시예 8. 트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클 로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00048
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (194 mg, 47％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00049
실시예 9. 트랜스-(+)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (이성질체 1)
Figure 112008082738178-PCT00050
a = 정확히 공지되지 않음.
이성질체 1
실시예 8로부터의 라세미 생성물 (98 mg, HCl 염)을 키랄 AD 컬럼으로 정제 (헥산 중 15％ IPA)하여 트랜스-(+)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (27 mg, 31％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00051
실시예 10. 트랜스-(-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (이성질체 1)
Figure 112008082738178-PCT00052
a = 정확히 공지되지 않음.
이성질체 2
실시예 8로부터의 라세미 생성물 (98 mg, HCl 염)을 키랄 AD 컬럼으로 정제 (헥산 중 15％ IPA)하여 트랜스-(-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (29 mg, 33％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00053
실시예 11. 트랜스-(+/-)-3-시클로펜틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00054
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-3-시클로펜틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드 (117 mg, 82％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00055
실시예 12. 트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00056
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드 (76 mg, 46％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00057
실시예 13. 트랜스-(+/-)-3-(2-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00058
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드 (109 mg, 69％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00059
실시예 14. 트랜스-(+/-)-4-tert-부틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00060
실시예 2와 동일한 절차에 따랐지만, [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민의 시스/트랜스 혼합물 (약 1:3 비율, 0.35 mmol)을 사용하였다. 동일한 후처리 후에, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-4-tert-부틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (34 mg, 21％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00061
실시예 15. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤 즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00062
실시예 1 (단계 D)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (134 mg, 82％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00063
실시예 16. 트랜스-(+/-)-4-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00064
실시예 1 (단계 D)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (198 mg, 74％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00065
실시예 17. 트랜스-(+/-)-4-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00066
실시예 1 (단계 D)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (123 mg, 74％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00067
실시예 18. 트랜스-(+/-)-4-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00068
실시예 1 (단계 D)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (93 mg, 42％)를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00069
실시예 19. 트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00070
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드 (94 mg, 51％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00071
실시예 20. 트랜스-(+/-)-4-(1,3-옥사졸-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00072
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-(1,3-옥사졸-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (123 mg, 67％)를 백색 고체로서 수득 하였다.
Figure 112008082738178-PCT00073
실시예 21. 트랜스-(+/-)-6-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00074
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-6-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드 (56 mg, 42％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00075
실시예 22. 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00076
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2- (피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (56 mg, 42％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00077
실시예 23-88: 하기 표에 열거된 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112008082738178-PCT00078
Figure 112008082738178-PCT00079
Figure 112008082738178-PCT00080
Figure 112008082738178-PCT00081
Figure 112008082738178-PCT00082
Figure 112008082738178-PCT00083
Figure 112008082738178-PCT00084
Figure 112008082738178-PCT00085
Figure 112008082738178-PCT00086
Figure 112008082738178-PCT00087
Figure 112008082738178-PCT00088
Figure 112008082738178-PCT00089
실시예 89. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00090
단계 A. 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00091
물 (20 ml) 중 탄산나트륨 (1.26 g, 12.2 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (25 ml) 중 트랜스-(+/-)-[2-아미노시클로헥실]메탄올 히드로클로라이드 염 (1.00 g, 6.10 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 물 (20 ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×75 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 백색 고체를 수득하였다 (1.45 g). 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B. 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00092
디클로로메탄 중 2M 옥살릴 클로라이드 용액 (4.57 ml, 9.14 mmol)을 질소하에 -78℃로 냉각시키고 디클로로메탄 (6 ml) 중 디메틸술폭시드의 용액 (1.30 ml, 18.3 mmol)에 질소하에 -78℃에서 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 10분 후에, 디클로로메탄 (6 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (트랜스-(+/-)-(tert-부틸 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트, 6.10 mmol)의 용액을 질소하에 -78℃에서 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 -78℃에서 10분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 (3.40 ml, 24.4 mmol)을 적가하였다. 반응물을 질소하에 -78℃에서 20분 동안 교반한 후에, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응물을 물 (25 ml)로 켄칭하고 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×75 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 수성 암모늄 클로라이드, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 황색 고체 (1.34 g, 97％)를 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00093
단계 C. 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00094
4-페닐피페리딘 (97 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (114 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (212 mg, 1.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 물 (1 ml)을 적가하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (10 ml) 및 디클로로메탄 (30 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×15 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 황색 오일을 수득하였다 (200 mg). 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}아민 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00095
디옥산 중 4N 염산 용액 (2.0 ml, 8.0 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중 단계 C로부터의 조 생성물인 트랜스-(+/-)-tert-부틸-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트 (0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 273.2.
단계 E. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00096
4-메톡시벤조일 클로라이드 (94 mg, 0.55 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml) 중 단계 D로부터의 조 생성물인 트랜스-(+/-)-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}아민 히드로클로라이드 염 (0.50 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (0.348 ml, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 합쳐진 순수한 분획을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N 염산 용액 (0.5 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 진공하에 농축하였다. 생성물을 동결건조시켰다. 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 68％의 수율로 수득하였다 (149 mg).
Figure 112008082738178-PCT00097
실시예 90. 트랜스-(+/-)-N-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00098
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 24％의 수율로 수득하였다 (50 mg).
Figure 112008082738178-PCT00099
실시예 91. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥 실}-4-메톡시벤즈아미드
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 43％의 수율로 수득하였다 (84 mg).
Figure 112008082738178-PCT00101
실시예 92. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00102
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 59％의 수율로 수득하였다 (51 mg).
Figure 112008082738178-PCT00103
실시예 93. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1- 일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00104
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 48％의 수율로 수득하였다 (48 mg).
Figure 112008082738178-PCT00105
실시예 94. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00106
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 58％의 수율로 수득하였다 (52 mg).
Figure 112008082738178-PCT00107
실시예 95. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1- 일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00108
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 73％의 수율로 수득하였다 (58 mg).
Figure 112008082738178-PCT00109
실시예 96. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(3-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00110
실시예 89 (단계 C 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 77％의 수율로 수득하였다 (63 mg).
Figure 112008082738178-PCT00111
실시예 97. 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00112
단계 A: tert-부틸 3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00113
무수 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.86 g, 4.0 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 NaH (60％, 0.24 g, 6.0 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 알릴 요오다이드 (1.51 g, 9.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00114
단계 A로부터의 조질 tert-부틸 3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl (10 mL) 중 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 형성시키고 여과하여 3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드를 황색 분말로서 수득하였다 (0.62 g, 2단계 동안 81％).
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00115
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 (0.25 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (57 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (106 mg, 0.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 동일한 후처리 후에, 황색 오일을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00116
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, HCl 염을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00117
실시예 1 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 37％의 수율로 수득하였다 (48 mg).
Figure 112008082738178-PCT00118
실시예 98. 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00119
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 29％의 수율로 수득하였다 (32 mg).
Figure 112008082738178-PCT00120
실시예 99. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00121
단계 A: tert-부틸 3-[(메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00122
실시예 97 (단계 A)와 동일한 절차에 따라: 무수 DMF (30 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.72 g, 8.0 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 NaH (60％, 0.48 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (12.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시키고 물 (50 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 (1.75 g, 95％)을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3-[(메톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00123
실시예 97 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 단계 A로부터의 조질 tert-부틸 3-[(메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하여 3-[(메톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다 (1.18 g, 94％).
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-({3-[(메톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00124
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라: 3-[(메톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 (0.2 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.4 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 동일한 후처리 후에, 황색 오일을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-2-({3-[(메톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00125
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, HCl 염을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00126
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 51％의 수율로 수득하였다 (42 mg).
Figure 112008082738178-PCT00127
실시예 100. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00128
단계 A: tert-부틸 3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00129
실시예 97 (단계 A)과 동일한 절차에 따라: 무수 DMF (30 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.72 g, 8.0 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 NaH (60％, 0.48 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (12.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시키고 물 (50 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 (1.86 g, 95％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3-[(에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00130
실시예 97 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 단계 A로부터의 조질 tert-부틸 3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하여 3-[(에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다 (1.31 g, 96％).
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸) 시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00131
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 3-[(에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 (0.2 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 동일한 후처리 후에, 황색 오일을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00132
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, HCl 염을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00133
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 45％의 수율로 수득하였다 (38 mg).
Figure 112008082738178-PCT00134
실시예 101. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00135
단계 A: tert-부틸 3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00136
무수 피리딘 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.15 g, 10.0 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (2.29 g, 12.0 mmol)를 0℃에 서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고 DCM (50 mL)으로 추출하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.24 g, 88％).
단계 B: tert-부틸 3-펜틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00137
n-BuLi (헥산 중 1.6M, 18.8 mL, 30 mmol)를 -78℃에서 무수 Et2O (30 mL) 중 CuI (2.83g, 15 mmol)의 교반된 슬러리에 적가한 후에, -45℃로 가온시키고 40분 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 온도를 -78℃로 저하시키고, 혼합물에 Et2O (3 mL) 중 tert-부틸 3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 A로부터, 1.11g, 3.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가한 후에, -45℃로 가온시키고 20분 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl (30 mL)에 부었다. NH4OH (28％, 10 mL)를 첨가하고 Et2O (3×50 mL)로 추출하고, 유기상을 분리하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (570 mg, 74％)을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 3-펜틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00138
실시예 97 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 단계 B로부터의 조질 tert-부틸 3-펜틸피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하여 3-펜틸피페리딘 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다 (423 mg, 99％).
단계 D: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00139
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 3-펜틸피페리딘 히드로클로라이드 (2.2 mmol)를 디클로로메탄 (30 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (935 mg, 4.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 동일한 후처리 후에, 황색 오일 (746 mg, 92％)을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(+/-)-2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00140
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 단계 D로부터의 조질 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하고, HCl 염 (2.0 mmol)을 수득하고, DMF 중의 원액 용액 (0.1M)을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00141
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (98 mg, 56％).
Figure 112008082738178-PCT00142
실시예 102. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00143
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 53％).
Figure 112008082738178-PCT00144
실시예 103. 트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00145
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (84 mg, 48％).
Figure 112008082738178-PCT00146
실시예 104. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00147
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 45％).
Figure 112008082738178-PCT00148
실시예 105. 트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(-2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00149
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00150
실시예 101 (단계 A)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (820 mg, 96％).
단계 B: tert-부틸 (3R)-3-펜틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00151
실시예 101 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 조 오일로서 수득하였다 (460 mg, 81％).
단계 C: (3R)-3-펜틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00152
실시예 97 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 조질 HCl 염으로서 수득하였다 (307 mg, 89％).
단계 D: 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00153
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(±)(2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00154
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 단계 D로부터의 조질 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하고, HCl 염 (~1.6 mmol)을 수득하고, DMF 중 이의 원액 용액 (0.1M)을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: 트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00155
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 3단계에 걸쳐 39％).
Figure 112008082738178-PCT00156
실시예 106. 트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00157
단계 A: tert-부틸 (3S)-3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00158
실시예 101 (단계 A)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (818 mg, 96％).
단계 B: tert-부틸 (3S)-3-펜틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00159
실시예 101 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 조 오일로서 수득하였다 (510 mg, 90％).
단계 C: (3S)-3-펜틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00160
실시예 97 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, 표제 생성물을 조질 HCl 염으로서 수득하였다 (345 mg, 90％).
단계 D: 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00161
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00162
단계 E: 트랜스-(±)-(2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00163
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 단계 D로부터의 조질 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하고, HCl 염 (~1.8 mmol)을 수득하고, DMF 중에 이의 원액 용액 (0.1M)을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: 트랜스-(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00164
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 3단계에 걸쳐 35％).
Figure 112008082738178-PCT00165
실시예 107. 트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00166
단계 A: 3-헥실피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00167
HOAc (40 mL) 중 3-헥실피리딘 (2.28g, 14.0 mmol)의 용액에 Pt2O (0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다 (40 psi). 여과 및 농축 후에 40％ 수성 NaOH (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (3×30 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl로 처리하고 증발시켜 HCl 염을 백색 분말 로서 수득하였다 (2.54 g, 88％).
단계 B: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00168
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고 (635 mg, 93％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00169
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 단계 B로부터의 조질 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하고, HCl 염 (505 mg, 100％)을 수득하고, DMF 중 이의 원액 용액 (0.1M)을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00170
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (108 mg, 60％).
Figure 112008082738178-PCT00171
실시예 108. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00172
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (104 mg, 57％).
Figure 112008082738178-PCT00173
실시예 109. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00174
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (113 mg, 63％).
Figure 112008082738178-PCT00175
실시예 110. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1-일벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00176
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (99 mg, 54％).
Figure 112008082738178-PCT00177
실시예 111. 트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00178
단계 A: 3-부틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00179
HOAc (30 mL) 중 3-부틸피리딘 (1.35 g, 10.0 mmol)의 용액에 Pt2O (0.12 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다 (40 psi). 여과 및 농축 후에, 40％ 수성 NaOH (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (3×30 mL)로 추출하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl로 처리하고 증발시켜 HCl 염을 백색 분말로서 수득하였다 (1.68 g, 94％).
단계 B: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00180
실시예 89 (단계 C)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고 (597 mg, 94％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00181
실시예 89 (단계 D)에 기재된 절차에 따라, 단계 B로부터의 조질 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트를 디옥산 중 4N HCl로 처리하고, HCl 염 (490 mg, 100％)을 수득하여 DMF 중 이의 원액 용액 (0.1M)을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00182
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (73 mg, 49％).
Figure 112008082738178-PCT00183
실시예 112. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1-일벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00184
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (86 mg, 58％).
Figure 112008082738178-PCT00185
실시예 113. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00186
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 47％).
Figure 112008082738178-PCT00187
실시예 114. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00188
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 51％).
Figure 112008082738178-PCT00189
실시예 115. 시스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00190
단계 A. 시스-(+/-)-tert-부틸 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00191
실시예 89 (단계 A)와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (386 mg, 96％) 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B. 시스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00192
실시예 89 (단계 B)와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (365 mg, 99％) 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 C. 시스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00193
실시예 89 (단계 C)와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고 (543 mg, 96％), 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00194
실시예 89 (단계 D)와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하고 (389 mg, 79％), 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E. 시스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00195
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물 92 mg (54％)을 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00196
실시예 116. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00197
단계 A: tert-부틸 4-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00198
무수 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 NaH (60％, 0.38 g, 10 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.52 ml, 6.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-(알릴옥시)피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00199
실시예 97 단계 B와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 2단계에 걸쳐 61％의 수율로 수득하였다 (545 mg).
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 (2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00200
표제 화합물을 실시예 89 단계 C와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-(2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00201
표제 화합물을 실시예 89 단계 D와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(+/-)-N-(2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00202
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체로서 3단계에 걸쳐 34％의 수율로 수득하였다 (75 mg).
Figure 112008082738178-PCT00203
실시예 117. 트랜스-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00204
단계 A: tert-부틸 4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00205
표제 화합물을 실시예 115 (단계 A)와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B: 4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00206
실시예 97 단계 B와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 2단계에 걸쳐 76％의 수율로 수득하였다 (725 mg).
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 (2-{[4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00207
표제 화합물을 실시예 89 단계 C와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(+/-)-(2-{[4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00208
표제 화합물을 실시예 89 단계 D와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 267.0.
단계 E: 트랜스-(+/-)-N-(2-{[4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00209
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 40％의 수율로 수득하였다 (75 mg).
Figure 112008082738178-PCT00210
실시예 118. 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00211
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 40％의 수율로 수득하였다 (101 mg).
Figure 112008082738178-PCT00212
실시예 119. 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00213
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 61％의 수율로 수득하였다 (80 mg).
Figure 112008082738178-PCT00214
실시예 120. 트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00215
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 45％의 수율로 수득하였다 (59 mg).
Figure 112008082738178-PCT00216
실시예 121-128
실시예 120에 기재된 동일한 절차에 따라 실시예 121-128의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008082738178-PCT00217
Figure 112008082738178-PCT00218
Figure 112008082738178-PCT00219
Figure 112008082738178-PCT00220
Figure 112008082738178-PCT00221
실시예 129. 트랜스-(±)-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00222
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00223
표제 화합물을 실시예 115 (단계 A)와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B: (3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00224
실시예 97 단계 B와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 2단계에 걸쳐 80％의 수율로 수득하였다 (397 mg).
단계 C: 트랜스-(±)-tert-부틸 [2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00225
표제 화합물을 실시예 89 단계 C와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(±)-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00226
표제 화합물을 실시예 89 단계 D와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 267.2.
단계 E: 트랜스-(±) [2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00227
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 36％의 수율로 수득하였다 (130 mg).
Figure 112008082738178-PCT00228
실시예 130. 트랜스-(±)-[2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00229
단계 A: tert-부틸 (3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00230
표제 화합물을 실시예 115 (단계 A)와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B: (3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00231
실시예 97 단계 B와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 2단계에 걸쳐 75％의 수율로 수득하였다 (372 mg).
단계 C: 트랜스-(±)-tert-부틸 [2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00232
표제 화합물을 실시예 89 단계 C와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(±) [2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00233
표제 화합물을 실시예 89 단계 D와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 267.2.
단계 E: 트랜스-(±) [2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00234
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체로서 3단계에 걸쳐 41％의 수율로 수득하였다 (205 mg).
Figure 112008082738178-PCT00235
실시예 131-145
Figure 112008082738178-PCT00236
절차:
플레이트 포맷에서, 디클로로에탄 중 0.30M 아민 용액 (0.80 ml, 0.22 mmol)을 디클로로에탄 중 0.40M 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메 이트 용액 (0.50 ml, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 고체 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (85 mg, 0.40 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (0.45 ml, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 히드로매트릭스(Hydromatrix) 상에 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합물을 농축하였다.
조질 화합물을 디클로로에탄 (0.80 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.15 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 농축하였다.
디메틸아세트아미드 중 0.2M 6-(1H-피라졸-1-일)-니코틴산 용액 (1.1 ml, 0.22 mmol)을 조질 화합물에 첨가한 후에, 디이소프로필에틸아민 (0.14 ml, 0.8 mmol) 및 디메틸아세트아미드 중 0.55M HATU 용액 (0.41 ml, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 조질 화합물을 디클로로메탄 0.60 ml 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 용액 (0.20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 히드로매트릭스 상에 여과하고 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 혼합물을 농축하였다.
화합물을 고 pH 역상 정제용 LC-MS로 정제하였다.
Figure 112008082738178-PCT00237
Figure 112008082738178-PCT00238
Figure 112008082738178-PCT00239
실시예 146. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00240
단계 A: 트랜스-(+/-)-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00241
무수 피리딘 (20 mL) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (실시예 89, 단계 A) 2.41 g (10.6 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (2.53 g, 13.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 및 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고 DCM (50 mL)으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.02 g, 87％).
단계 B: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00242
THF (5 mL) 중 트랜스-(+/-)-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (192 mg, 0.5 mmol)의 용액에 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (95 mg, 0.6 mmol)에 이어 DIPEA (1.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, DCM (30 mL)을 첨가하고 1N NaOH (10 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 C: 트랜스-(+/-)-N-{2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00243
실시예 89 (단계 D 내지 E)에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 2단계에 걸쳐 27％의 수율로 수득하였다 (32 mg, TFA 염).
Figure 112008082738178-PCT00244
실시예 147. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00245
실시예 146 (단계 B 내지 C)에 기재된 바와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (18 mg, 3단계 동안 16％).
Figure 112008082738178-PCT00246
실시예 148. 트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00247
실시예 146 (단계 B 내지 C)에 기재된 바와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (14 mg, 3단계 동안 11％).
Figure 112008082738178-PCT00248
실시예 149. 트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00249
실시예 146 (단계 B 내지 C)에 기재된 바와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (42 mg, 3단계 동안 31％).
Figure 112008082738178-PCT00250
실시예 150. 시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00251
단계 A. 시스-(+/-)-벤질 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00252
실시예 1 (단계 B)과 동일한 절차에 따라, (+/-) 시스-[2-아미노시클로헥실]메탄올 히드로클로라이드 612 mg (3.69 mmol)을 Na2CO3 및 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 조질 시스-(+/-)-벤질 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 0.95 g (98％)을 수득하였다.
단계 B. 시스-(+/-)-벤질 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00253
실시예 89 (단계 B)와 동일한 절차에 따라, 조질 시스-(+/-)-벤질 [2-포르밀 시클로헥실]카르바메이트 923 mg (98％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C. 시스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00254
실시예 89 (단계 C)와 동일한 절차에 따라, 단계 B로부터의 시스-(+/-)-벤질 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (1.8 mmol)를 NaBH(OAc)3으로 처리하여 시스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 520 mg (88％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D. 시스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민의 제조
Figure 112008082738178-PCT00255
40％ KOH/MeOH (8 mL, 1:1 v/v) 중 조질 시스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 (0.3 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (3×10 mL)으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 시스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 (50 mg, 85％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E. 시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00256
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 단계 D로부터의 조질 시스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민을 아미드로 전환시켜 시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (49 mg, 38％)를 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00257
실시예 151. 시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00258
실시예 150 (단계 C 내지 단계 E)과 동일한 절차에 따라, 시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드 (38 mg, 3단계 동안 27％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00259
실시예 152. 시스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00260
실시예 150 (단계 C 내지 단계 E)과 동일한 절차에 따라, 시스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드 (24 mg, 3단계 동안 16％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00261
실시예 153. 트랜스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00262
단계 A. 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제 조
Figure 112008082738178-PCT00263
실시예 150 (단계 A)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-[2-아미노시클로헥실]메탄올 히드로클로라이드 612 mg (3.69 mmol)을 Na2CO3 및 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 조질 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 0.92 g (95％)을 수득하였다.
단계 B. 트랜스-(+/-)-벤질 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00264
실시예 89 (단계 B)와 동일한 절차에 따라, 조질 트랜스-(+/-)-벤질 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 890 mg (97％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C. 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00265
실시예 89 (단계 C)와 동일한 절차에 따라, 단계 B로부터의 알데히드 (1.8 mmol)를 NaBH(OAc)3으로 처리하여 조질 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 543 mg (92％)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민의 제조
Figure 112008082738178-PCT00266
40％ KOH/MeOH (6 mL, 1:1 v/v) 중 조질 트랜스-(+/-)-벤질 [2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 (0.25 mmol)의 용액을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (3×10 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E. 트랜스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00267
실시예 2와 동일한 절차에 따라, 단계 D로부터의 조질 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민을 아미드로 전환시켜 트랜스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드 (33 mg, 2단계 동안 26 ％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00268
실시예 154. 트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00269
실시예 153 (단계 C 내지 단계 E)와 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드 (32 mg, 3단계 동안 21％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00270
실시예 155. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00271
실시예 153 (단계 C 내지 단계 E)과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드 (28 mg, 3단계 동안 19％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00272
실시예 156. 트랜스-(+/-)-N-(4-클로로페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아
Figure 112008082738178-PCT00273
디이소프로필에틸아민 (0.127 ml, 0.732 mmol)을 DMF (2 ml) 중 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 염 (98 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (54 mg, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 12시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하였다. 생성물을 정제용 LC/MS로 높은 pH에서 정제하였다 (중탄산암모늄 및 수산화암모늄을 사용하여 pH10에서 완충된 물 및 아세토니트릴). 순수한 생성물을 정제용 LC/MS 후에 얻어진 분획으로부터 결정화시켰다. 표제 화합물의 유리 염기를 백색 침상물로 수득하였다 (30 mg, 24％의 수율).
Figure 112008082738178-PCT00274
실시예 157. 트랜스-(+/-)-N-(4-시아노페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아
Figure 112008082738178-PCT00275
실시예 156에 기재된 절차를 따랐다. 생성물이 결정화되지 않았기 때문에 정제용 LC/MS으로부터의 분획을 증발시켰다. 트랜스-(+/-)-N-(4-시아노페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아의 유리 염기를 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 66％ 수율).
Figure 112008082738178-PCT00276
실시예 158. 트랜스-(+/-)-N-(4-메톡시페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아
Figure 112008082738178-PCT00277
실시예 156과 동일한 절차에 따라, 트랜스-(+/-)-N-(4-메톡시페닐)-N'-[2- (피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아의 유리 염기 (40 mg, 34％)를 백색 침상물로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00278
실시예 159. 트랜스-(+/-)-2-메톡시-4-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤젠술폰아미드
Figure 112008082738178-PCT00279
디클로로메탄 (4 mL) 중 트랜스-(+/-)-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (66 mg, 0.3 mmol)에 이어 트리에틸아민 (37 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (84 mg, 74％).
Figure 112008082738178-PCT00280
실시예 160-162
실시예 151에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 실시예 160-162의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008082738178-PCT00281
실시예 163. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00282
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드 (52 mg, 49％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00283
실시예 164. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00284
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 6-(트리플루오로메틸)니코틴산 (57 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰 다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (66 mg, 62％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00285
실시예 165. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00286
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(2-메톡시에톡시)벤조산 (58 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드 (76 mg, 71％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00287
실시예 166. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-3-(4-클로로페닐)프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00288
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3-(4-클로로페닐)프로판산 (55 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-3-(4-클로로페닐)프로판아미드 (65 mg, 62％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00289
실시예 167. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}- 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00290
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (52 mg, 49％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00291
실시예 168. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00292
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴산 (57 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드 (67 mg, 63％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00293
실시예 169. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00294
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드 (62 mg, 58％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00295
실시예 170. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00296
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (56 mg, 53％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00297
실시예 171. 트랜스-(+/-)-N-2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드
단계 A: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 (4-{[(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아미노]카르보닐}벤질)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00298
무수 DMF (5 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-[(에톡시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (147 mg, 0.5 mmol)의 용액에 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조산 (126 mg, 0.5 mmol)에 이어 HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물 트랜스-(+/-)-tert-부틸 (4-{[(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아미노]카르보닐}벤질)카르바메이트 (240 mg, 98％)를 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 488.36.
단계 B: 트랜스-(+/-)-4-(아미노메틸)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 HCl 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00299
단계 A로부터의 조 생성물 (트랜스-(+/-)-tert-부틸 (4-{[(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아미노]카르보닐}벤질)카르바메이트, 122 mg, 0.25 mmol)를 디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적하는 중간체 트랜스-(+/-)-4-(아미노메틸)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드를 그의 HCl 염으로서 수득하였다.
단계 C. 트랜스-(+/-)-N-2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00300
단계 B로부터의 조 생성물 (트랜스-(+/-)-4-(아미노메틸)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 HCl 염, ~0.25 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸 아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)을 첨가한 후에, 메틸 술포닐 클로라이드 (0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. DCM (30 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 59％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00301
실시예 172. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-프로필피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00302
단계 A. 3-프로필피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00303
HOAc (60 mL) 중 3-프로필피리딘 (5.0 g, 41.3 mmol)의 용액에 Pt2O (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다 (40 psi). 여과 및 농 축 후에, 40％ 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl로 처리하고 증발시켜 HCl 염을 백색 분말로서 수득하였다 (6.56 g, 97％).
단계 B: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00304
단계 A로부터의 HCl 염 (3-프로필피페리딘 히드로클로라이드, 328 mg, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (16 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (454 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg, 3.00 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 물 (1 ml)을 적가하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (20 ml) 및 디클로로메탄 (80 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고 (554 mg, 82％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00305
단계 B로부터의 조 생성물을 디옥산 중 4N HCl (10 mL)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축한 후에, 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 수득하고 (520mg, 95％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-프로필피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00306
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-프로필피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (69 mg, 0.25 mmol)의 용액에 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴산 (57 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-프로필피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드 (65 mg, 63％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00307
실시예 173. 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00308
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-프로필피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (69 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드 (74 mg, 72％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00309
실시예 174. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-이소부틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥 실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00310
단계 A. 3-이소부틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00311
HOAc (40 mL) 중 3-이소부틸피리딘 (2.5 g, 18.5 mmol)의 용액에 Pt2O (0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다 (40 psi). 여과 및 농축 후에, 40％ 수성 NaOH (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (3×40 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl로 처리하고 증발시켜 HCl 염을 백색 분말로서 수득하였다 (2.92 g, 89％).
단계 B: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00312
단계 A로부터의 HCl 염 (3-이소부틸피페리딘 히드로클로라이드, 356 mg, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (16 ml) 중 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (454 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg, 3.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 물 (1 ml)을 적가하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (20 ml) 및 디클로로메탄 (80 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고 (624 mg, 89％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 트랜스-(+/-)-tert-부틸 {2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00313
단계 B로부터의 조 생성물을 디옥산 중 4N HCl (10 mL)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축한 후에, 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 수득하고 (543 mg, 94％), 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D. 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-이소부틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00314
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-이소부틸피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴산 (57 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-이소부틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드 (62 mg, 58％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00315
실시예 175. 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00316
무수 DMF (3 mL) 중 트랜스-(+/-)-2-({3-이소부틸피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (56 mg, 0.3 mmol)에 이어 HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH HPLC로 정제하여 트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드 (74 mg, 72％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00317
실시예 176. 트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00318
실시예 173에 기재된 HATU 커플링 절차에 따라: 표제 화합물을 백색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다 (111 mg).
Figure 112008082738178-PCT00319
실시예 177. 트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일) 메틸]시클로헥실}프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00320
실시예 173에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 52％의 수율로 수득하였다 (112 mg).
Figure 112008082738178-PCT00321
실시예 178. 트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00322
실시예 165에 기재된 절차에 따라: 표제 화합물을 백색 고체로서 52％의 수율로 수득하였다 (80 mg).
Figure 112008082738178-PCT00323
실시예 179. 트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-[(디에틸아미노)메틸]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00324
실시예 165에 기재된 절차에 따라: 표제 화합물을 황색 고체로서 12％의 수율로 수득하였다 (18 mg).
Figure 112008082738178-PCT00325
실시예 180. 트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00326
실시예 2에 기재된 절차에 따라: 표제 화합물을 백색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다 (111 mg).
Figure 112008082738178-PCT00327
실시예 181. N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00328
실시예 117로부터의 트랜스-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드를 키랄 AD 컬럼 (헥산 중 10％ 에탄올) 상에서 분리하고, 두번째 분획을 수집하여 표제 화합물을 순수한 거울상이성질체로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00329
키랄팩 AD 컬럼, 4.6×250 mm 컬럼 10％ 이소프로판올/90％ 헥산, 11.423분에 1 피크, K': 1.75 >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm).
실시예 182. N-{(1S,2R)-2-[(4-부톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00330
표제 화합물을 실시예 181로부터의 N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드를 수소화시 켜 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00331
실시예 183 및 184. N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 및 N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00332
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00333
물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL) 중 (3R)-3-히드록시피페리딘의 염산 염 (2.0 g, 14.6 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (4.12 g, 29 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.5 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 30％ 내지 50％ 헵탄)로 정제하였다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.32 g, 79％).
Figure 112008082738178-PCT00334
단계 B: tert-부틸 (3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00335
무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.5 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％, 115 mg, 3.0 mmol)을 0℃에서 질소하에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.17 mL, 1.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 수소화나트륨 (60％, 58 mg, 1.5 mmol)을 첨가한 후에, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.17 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (60％, 58 mg, 1.5 mmol)을 첨가한 후에, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.17 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (25 mL) 중에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 50％ 헵탄)로 정제하였다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (328 mg, 84％).
Figure 112008082738178-PCT00336
단계 C: (3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00337
단계 A로부터의 tert-부틸 (3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 4N HCl (3 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중에 실온에서 밤새 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00338
단계 C로부터의 생성물을 디클로로메탄 (13 ml) 중 트랜스-(±)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (290 mg, 4.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 여과한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (530 mg, 2.54 mmol)를 반응 혼합물에 부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 물 (5 ml)을 적가하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (40 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 트랜스-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00339
디옥산 중 4N 염산 용액 (6.0 ml, 24.0 mmol)을 디옥산 (20 ml) 중 단계 D로부터의 조 생성물인 트랜스-(±)-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트 (1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. MS (M+1): 271.2.
단계 F: 트랜스-(±)-N-(2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00340
무수 DMF (10 mL) 중 트랜스-(±)-(2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 (161 mg, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서 6-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (98 mg, 0.52 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.33 mL, 1.88 mmol) 및 HATU (198 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (20 ml) 및 디클로로메탄 (30 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다.
단계 G: 2개의 부분입체이성질체의 분리
Figure 112008082738178-PCT00341
단계 F로부터의 부분입체이성질체 혼합물을 고 pH 역상 HPLC로 분리하여 두가지 부분입체이성질체를 수득하였다.
이성질체 1 (N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드, 백색 고체 (41 mg, 20％)):
Figure 112008082738178-PCT00342
이성질체 2 (N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드): 백색 고체 (37 mg, 18％),
Figure 112008082738178-PCT00343
실시예 185 및 186: N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 및 N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00344
실시예 129, 단계 E에 기재된 HATU 커플링 절차에 따라: 부분입체-혼합물 트랜스-(±)-N-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드를 트랜스-(±)-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드)로부터 제조한 후에, 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 AD 컬럼 (헥산 중 15％ 이소프로판올)으로 분리하여 부분입체-이성질체상 순수한 화합물을 수득하였다.
분획 1: (N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드):
Figure 112008082738178-PCT00345
키랄팩 AD 컬럼, 4.6×250 mm 컬럼 10％ 이소프로판올/90％ 헥산, 8.163분에서 1피크, K': 0.97 >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm)
분획 2: (N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드):
Figure 112008082738178-PCT00346
키랄팩 AD 컬럼, 4.6×250 mm 컬럼 10％ 이소프로판올, 12.653분에서 1피크, K': 2.05 >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm)
실시예 187 및 188. N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 및 N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
실시예 129로부터의 부분입체 혼합물 트랜스-(±)-N-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드를 키랄 AD 컬럼 (헥산 중 10％ 에탄올)으로 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성질체를 생성하였다.
Figure 112008082738178-PCT00347
분획 1: (N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드):
Figure 112008082738178-PCT00348
키랄팩 OD 컬럼, 4.6×250 mm 컬럼 10％에탄올/90％헥산, 10.672분에서 1피크, K': 1.57, >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm)
분획 2: ((N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00349
키랄팩 OD 컬럼, 4.6×250 mm 컬럼 10％ 에탄올/90％ 헥산, 13.684분에서 1피크, K': 2.30, >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm)
실시예 189. (N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실) 피라진-2-카르복스아미드
Figure 112008082738178-PCT00350
단계 A. tert-부틸 3R-(에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00351
무수 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 3R-(히드록시)피페리딘-1-카르복실레이트 (145 mg, 0.72 mmol)의 용액에 NaH (60％, 55 mg, 1.44 mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (0.07 mL, 0.86 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물로 켄칭하였다. 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 146 mg을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 230.1 (m-55): 174.0
단계 B. 3R-(에톡시)피페리딘 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00352
MeOH 중 1.25N 염산 용액 (8.0 mL, 10.0 mmol)을 단계 A로부터의 조 생성물 tert-부틸 3R-(에틸옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조물질 153 mg을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였 다. MS (M+1): 130.0.
단계 C. tert-부틸 ((1R*,2S*)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00353
단계 B로부터의 조 생성물 (3R)-3-에톡시피페리딘 히드로클로라이드 염 (153 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 트랜스-(+/-)-[2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (조물질 136 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (254 mg, 1.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 적가하였다. 2N 수산화나트륨 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물 167 mg을 수득하였다. MS (m+1): 341.3. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D. 트랜스-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00354
MeOH 중 1.25N 염산 용액 (8.0 mL, 10.0 mmol)을 단계 C로부터의 조 생성물 트랜스-tert-부틸 (2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트 (0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되지 않은 경우, 완전한 전환이 이루어질 때까지 MeOH 중 1.25N 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 241.2
단계 E. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00355
무수 DMF (5 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (75 mg, 0.6 mmol), HATU (228 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 트랜스-(+/-)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (143 mg, 0.5 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으나, 완전히 전환되지는 않았다. 이어서 카르복실산 1.2 당량, HATU 1.2 당량 및 DIPEA 4당량을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 트랜스-(±)-N-(2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 정제용 고 pH HPLC로 분리하였다. 첫번째 분획을 수집하여 표제 화합물 (N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드를 그의 유리 염기로서 수득하였다 (15 mg).
Figure 112008082738178-PCT00356
실시예 190. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(에틸티오)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00357
무수 DMF (5 mL) 중 6-(에틸티오)니코틴산 (81 mg, 0.44 mmol), HATU (168 mg, 0.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.88 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실시예 189 단계 D에 기재된 트랜스-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (68 mg, 0.22 mmol)을 용 액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으나, 완전히 전환되지는 않았다. 카르복실산 1.2 당량, HATU 1.2 당량 및 DIPEA 4 당량을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 LC-MS 상에서 분리하였다. 첫번째 분획을 수집하여 표제 화합물 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(에틸티오)니코틴아미드 (15 mg)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00358
실시예 191. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00359
실시예 189와 동일한 절차에 따라: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드 (16 mg, 33％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00360
실시예 192. N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00361
단계 A. 트랜스-(+/-)-tert-부틸-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트
Figure 112008082738178-PCT00362
아제판 (0.27 mL, 2.40 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 중 엘리스 발락스(Elise Balaux)로부터의 트랜스-(+/-)-tert-부틸 [2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (조물질 273 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (254 mg, 1.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 적가하였다. 2N 수산화나트륨 용액 (15 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. MS (m+1): 311.3. 421 mg을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B. 트랜스-(+/-)-[2-(아제판-1-일메틸)-1-에틸펜틸]아민 히드로클로라 이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00363
MeOH 중 1.25N 염산 용액 (6.0 mL, 7.20 mmol)을 단계 A로부터의 조 생성물인 트랜스-(+/-)-tert-부틸-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트 (1.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응은 완결되지 않았다. MeOH 중 1.25N 염산 용액 3 mL를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 아직 완결되지 않았을 때, MeOH 중 1.25N 염산 용액 과량을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조물질 563.6 mg을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 211.1.
단계 C. 트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00364
무수 DMF (5 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (135 mg, 0.72 mmol), HATU (273 mg, 0.72 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 트랜스-(+/-)-[2-(아제판-1-일메틸)-1-에틸펜틸]아민 히드로클로라이드 염 (0.6 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으나, 완전히 전환되지는 않았다. 이어서 카르복실산 1.2 당량, HATU 1.2 당량 및 DIPEA 4 당량을 혼합물에 첨가하고, 이것을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 고 pH로 정제하여 트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS (M+1): 381.2
단계 D: N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드의 제조
단계 C로부터의 라세미 혼합물을 10％ EtOH/Hex.를 용출액으로 사용하여 키랄 AD 컬럼으로 분리하여 N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 (10 mg, 2단계 9％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00365
실시예 193. N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00366
실시예 192와 동일한 절차에 따라, 트랜스-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥 실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드의 라세미 혼합물을 수득하고 10％ EtOH/Hex.를 용출액으로서 사용하여 AD 컬럼 상에서 분리하였다. 첫번째 분획을 수집하여 N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 15 mg (2단계 13％)을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00367
실시예 194: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00368
무수 DMF (5 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (120 mg, 0.64 mmol), HATU (304 mg, 0.80 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.60 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트랜스-(+/-)-(2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (100 mg, 0.31 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 피라진-2-카르복실산 1.2 당량, HATU 1.2 당량 및 DIPEA 4 당량을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 고 pH LC-MS로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다. 첫번째 분획을 수집하여 표제 화합물 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 16 mg (25％)을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00369
실시예 195 및 196. N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 및 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00370
단계 A. 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00371
무수 DMF (5 mL) 중 4-(1H-피롤-1-일)벤조산 (94 mg, 0.50 mmol), HATU (190 mg, 0.50 mmol) 및 몇 방울의 디이소프로필에틸아민의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 트랜스-(±)-(2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (162 mg, 0.50 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 LC-MS 고 pH로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 트랜스-(±)-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드를 그의 유리 염기로서 수득하였다. MS(M+1): 424.3
단계 B. 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드의 키랄 분리
부분입체 혼합물 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드를 10％ i-PrOH/헥산으로 용출하는 키랄 AD 컬럼 상에서 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1 (64 mg): 그의 유리 염기로서의 N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시 메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드.
Figure 112008082738178-PCT00372
이성질체 2: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 68 mg을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00373
실시예 197 및 198. N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드 및 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00374
단계 A. 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00375
무수 DMF (5 mL) 중 6-피롤리딘-1-일니코틴산 (96 mg, 0.50 mmol), HATU (190 mg, 0.50 mmol) 및 몇 방울의 디이소프로필에틸아민의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 트랜스-(±)-(2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (162 mg, 0.50 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 LC-MS 고 pH로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드 123 mg (57％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다. MS(M+1): 429.3
단계 B. 트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드의 키랄 분리
트랜스-N-(2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드의 부분입체 혼합물 123 mg (57％)을 10％ i-PrOH/헥산으로 용출하는 키랄 AD 컬럼 상에서 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1: N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드 5 mg (8％)을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00376
이성질체 2: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드 10 mg (16％)을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00377
실시예 199. N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00378
EtOH (2.5 mL) 중 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 (0.050 g, 0.14 mmol)의 용액을 정제 규모의 키랄상 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 21×250 mm, 20 ㎛, 0.1％ 디에틸아민 개질제를 함유한 15％ EtOH/85％ 헥산, 유속 18 mL/분)에 적용하였다. 거울상이성질체를 용출하는 첫번째 분획을 수집하고 농축하고 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 45％).
Figure 112008082738178-PCT00379
실시예 200. N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00380
방법 1: 키랄 분리 접근법
EtOH (2.5 mL) 중 트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (0.10 g, 0.27 mmol)의 용액을 정제 규모의 키랄상 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 21×250 mm, 20 ㎛, 0.1％ 디에틸아민 개질제를 함유한 15％ EtOH/85％ 헥산, 유속 18 mL/분)에 적용하였다. 거울상이성질체를 용출하는 첫번째 분획을 수집하고 농축하고 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.0372 g, 37％).
Figure 112008082738178-PCT00381
방법 2: 키랄 출발 물질로부터의 합성 접근법
단계 A: 9H-플루오렌-9-일메틸 [(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트
Figure 112008082738178-PCT00382
THF (18 mL) 중 (1S,2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산-카르복실산 (0.948 g, 2.59 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (1.1 mL, 7.9 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1M, 4.9 mL, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후에, H2O (3.5 mL) 중 NaBH4 (0.353 g, 9.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 추가의 H2O (0.5 mL) 중 NaBH4 (0.050 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, H2O (0.3 mL) 중 NaBH4 (0.030 g, 0.79 mmol)의 마지막 부분을 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (50 mL)로 희석시키고 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.711 g, 78％).
Figure 112008082738178-PCT00383
단계 B: tert-부틸 [(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트
Figure 112008082738178-PCT00384
DMF (11 mL) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (0.700 g, 1.99 mmol)와 모르폴린 (11 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔대기 내 H2O (300 mL)에 붓고 헥산 (4×150 mL)으로 세척하였다. 이어서 수성상을 CH2Cl2 (4×150 mL)로 추출하였다. 합친 CH2Cl2 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, H2O (10 mL) 중 용해된 Na2CO3 (0.208 g, 1.96 mmol)을 첨가한 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.393 g, 1.8 mmol) 및 추가 CH2Cl2 (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (3×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.363 g, 2단계에 걸쳐 79％).
Figure 112008082738178-PCT00385
단계 C: tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트
Figure 112008082738178-PCT00386
옥살릴 클로라이드 (0.084 mL, 0.96 mmol)를 -78℃ 냉각조에서 냉각된 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 무수 DMSO (0.14 mL, 2.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (0.6 mL+2×0.3 mL) 중 tert-부틸 [(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (0.148 g, 0.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 추가 10분 동안 교반한 후에, Et3N (0.36 mL, 2.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 -78℃에서 교반하고 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 H2O (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성상을 추가 CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 NH4Cl 포화 용액 (10 mL) 및 이어서 염수 (10 mL)로 차례로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물의 샘플을 황색 고체로서 수득하였다 (0.174 g, 정량). 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 228.1.
단계 D: [(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00387
무수 CH2Cl2 (6 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.081 g, ~0.30 mmol)와 피페리딘 (0.035 mL, 0.35 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.127 g, 0.60 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)에 이어 1 N NaOH (3 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (0.75 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (0.75 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 197.1.
단계 E: N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴-아미드
Figure 112008082738178-PCT00388
무수 DMF (1 mL) 중 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (0.0622 g, 0.33 mmol), HATU (0.125 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (0.5 mL+2×0.5 mL) 중 조질 [(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 염 (~0.30 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)의 현탁액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트(Varian Chem Elut)™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한 후에 (0.0574 g, 3단계에 걸쳐 52％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00389
실시예 201. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00390
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008082738178-PCT00391
CH2Cl2 (40 mL) 중 (3R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 염 (3.17 g, 0.023 mol)의 현탁액을 H2O (80 mL) 중 용해된 Na2CO3 (5.13 g, 0.048 mol)으로 처리한 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.53 g, 0.025 mol) 및 추가의 CH2Cl2 (24 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.07 g, 정량).
Figure 112008082738178-PCT00392
단계 B: (3R)-3-(알릴옥시)피페리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00393
NaH (오일 중 60％, 0.60 g, 15 mmol)를 헥산 (2×10 mL)으로 세척한 후에, 무수 DMF (12 mL) 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (6 mL+2×2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.51 g, 7.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.78 mL, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 H2O (2 mL)를 첨가한 후에, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 H2O (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2 (2×25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2×25 mL)로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (9 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (8.9 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 Et2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.19 g, 2단계에 걸쳐 89％)을 흡습성 연오렌지색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 142.0.
단계 C: ((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 및 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00394
무수 CH2Cl2 (60 mL) 중 조질 tert-부틸 [트랜스-(+/-)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (1.38 g, ~6.1 mmol)와 (3R)-3-(알릴옥시)피페리딘 히드로클로라이드 염 (1.19 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (2.58 g, 12 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (25 mL)을 첨가한 후에, 1N NaOH (25 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×60 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (14 mL)에 용해시키고 디옥산 중 4N HCl (14 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 및 헥산에 용해시키고 진공하에 농축하여 담황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 Et2O로 2회 연화처리하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.89 g, 2단계에 걸쳐 95％)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 253.0.
단계 D: N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드 및 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00395
무수 DMF (2 mL) 중 4-(1H-피롤-1-일)벤조산 (0.144 g, 0.77 mmol), HATU (0.293 g, 0.77 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (1+2×1 mL) 중 조질 ((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 및 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-아민 히드로클로라이드 염 (0.228 g, ~0.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)의 혼합물의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 여과하고, 카트리지를 추가 CH2Cl2 (3×12 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구 배)로 정제하였다. 용출되는 생성물의 첫번째 입체이성질체인 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0577 g, 20％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00396
실시예 202. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]-메틸}시클로헥실)-3-시클로펜틸프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00397
무수 DMF (2 mL) 중 3-시클로펜틸프로판산 (0.11 mL, 0.77 mmol), HATU (0.293 g, 0.77 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (1+2×1 mL) 중 조질 ((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 및 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-아민 히드로클로라이드 염 (0.228 g, ~0.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)의 혼합물의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하 에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×12 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 65-85％ CH3CN 구배)로 정제하였다. 용출되는 생성물의 첫번째 입체이성질체, N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]-메틸}시클로헥실)-3-시클로펜틸프로판아미드를 연황색 오일로서 수득한 후에 (0.0361 g, 14％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00398
실시예 203. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00399
무수 DMF (2 mL) 중 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (0.146 g, 0.77 mmol), HATU (0.293 g, 0.77 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (1+2×1 mL) 중 조질 ((1R,2S)- 2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 및 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-아민 히드로클로라이드 염 (0.228 g, ~0.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol)의 혼합물의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시켜 추가 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×12 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS로 정제하였다 (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배). 용출되는 생성물의 첫번째 입체이성질체, N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드를 연오렌지색 고체로서 수득한 후에 (0.0627 g, 21％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00400
실시예 204. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00401
단계 A: (3S)-3-(알릴옥시)피페리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00402
NaH (오일 중 60％, 0.20 g, 5.0 mmol)를 무수 DMF 중에 용해시킨 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.514 g, 2.6 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 알릴 요오다이드 (0.3 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O를 첨가한 후에, 상기 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디옥산 중 4N HCl (3.8 mL, 15 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 142.1.
단계 B: ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00403
무수 CH2Cl2 (6 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.0770 g, ~0.3 mmol)와 (3S)-3-(알릴옥시)피페리딘 히드로클로라이드 염 (0.0640 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.127 g, 0.6 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)을 첨가한 후에, 1 N NaOH (3 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (0.75 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (0.75 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 253.2.
단계 C: N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00404
무수 DMF (1 mL) 중 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (0.0624 g, 0.33 mmol), HATU (0.126 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (0.5+2×0.5 mL) 중 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.8 mmol)의 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물 백색을 고체로서 수득한 후에 (0.0656 g, 3단계에 걸쳐 52％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00405
실시예 205. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00406
단계 A: (3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00407
NaH (오일 중 60％, 0.271 g, 6.8 mmol)를 헥산 (2×10 mL)으로 세척한 후에, 무수 DMF (6 mL) 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (3 mL+2×1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.730 g, 3.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 에틸 요오다이드 (0.33 mL, 4.1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 40시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고 H2O (1 mL)를 첨가한 후에, 상기 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (25 mL) 및 H2O (15 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2 (2×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2×15 mL)로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (4.3 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 Et2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.725 g, 2단계에 걸쳐 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 144.1.
단계 B: ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00408
무수 CH2Cl2 (24 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.316 g, ~1.2 mmol)와 (3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드 염 (0.315 g, ~1.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.521 g, 2.5 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (12 mL)을 첨 가한 후에, 1 N NaOH (12 mL) 및 CH2Cl2 (40 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×40 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 제공하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 255.2.
단계 C: N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00409
무수 DMF (2 mL) 중 4-(2-메톡시에톡시)벤조산 (0.0669 g, 0.34 mmol), 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.130 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이어서 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득한 후에 (0.0410 g, 3단계에 걸쳐 31％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00410
실시예 206. 3-(4-클로로페닐)-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드
Figure 112008082738178-PCT00411
무수 DMF (2 mL) 중 3-(4-클로로페닐)프로판산 (0.0630 g, 0.34 mmol), 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.130 g, 0.34 mmol)를 첨가하 였다. 이어서 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 65-85％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득한 후에 (0.0455 g, 3단계에 걸쳐 35％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00412
실시예 207. N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00413
단계 A: 4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤조산
Figure 112008082738178-PCT00414
무수 CH2Cl2 (7 mL) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 염 (0.541 g, 2.7 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.48 mL, 6.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 용출하고, H2O (10 mL), NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (14 mL) 중에 용해시키고, H2O (7 mL) 중에 용해시킨 NaOH (1.29 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (10 mL) 중에 용해시키고 3 N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득하고 (0.60 g, 2단계에 걸쳐 98％), 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00415
단계 B: N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00416
무수 DMF (2 mL) 중 4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤조산 (0.0782 g, 0.34 mmol), 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.130 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이어서 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 45-65％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화 합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0453 g, 3단계에 걸쳐 31％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00417
실시예 208. 4-[(디에틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)-피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00418
무수 DMF (2 mL) 중 4-[(디에틸아미노)메틸]벤조산 (0.0707 g, 0.34 mmol), 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.130 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이어서 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.073 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트 ™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 65-85％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한 후에 (0.0501 g, 3단계에 걸쳐 36％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00419
실시예 209. N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00420
단계 A: [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00421
무수 CH2Cl2 (180 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (1.95 g, 8.6 mmol)와 (3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 염 (2.08 g, 11 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (3.64 g, 17 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 이어1 N NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 중간체, tert-부틸 [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]카르바메이트를 황색 오일 (2.46 g, 78％)로서 수득한 후에, 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하였다. MS (M+1): 367.3.
상기 수득된 tert-부틸 [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-카르바메이트를 EtOAc (17 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (17 mL, 68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.41 g, 정량)을 수득하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 267.2.
단계 B: N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00422
무수 DMF (40 mL) 중 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴산 (1.39 g, 7.4 mmol)과 조질 [(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]아민 히드로클로라이드 염 (2.41 g, ~6.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (2.80 g, 7.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.7 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (80 mL) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (3×60 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제한 후에, 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고 에테르 중 1 N HCl (8 mL)로 처리하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 수득한 후에 (1.46 g, 43％), H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00423
실시예 210. 4-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일] 메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00424
단계 A. tert-부틸 (3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00425
무수 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (568 mg, 2.63 mmol)의 용액에 NaH (60％, 200 mg, 5.26 mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (0.51 mL, 6.32 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물로 켄칭하였다. 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 244.2
단계 B: (3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00426
디옥산 중 4N 염산 용액 (4.5 mL, 18.0 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 단계 A로부터의 조 생성물 tert-부틸 (3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼 합물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 144.1 m: 477 mg
단계 C. tert-부틸 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00427
단계 B로부터의 조 생성물 (3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드 염 (340 mg, 1.89 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (341 mg 조질, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg, 3.0 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 실온으로 교반하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 적가하였다. 2N 수산화나트륨 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2×15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. MS (m+1): 355.4 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D. ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00428
디옥산 중 4N 염산 용액 (2.25 mL, 9.0 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 단계 C로부터의 조 생성물 tert-부틸 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)카르바메이트 (1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 572 mg MS (M+1): 255.3
단계 E. 4-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00429
무수 DMF (3 mL) 중 4-클로로벤조산 (47 mg, 0.30 mmol), HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 단계 D로부터의 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (0.30 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 고 pH로 정제하여 4-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 17.3 mg (15％)을 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00430
실시예 211. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00431
무수 DMF (1 mL) 중 벤조산 (0.0148 g, 0.12 mmol)과 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (0.0351 g, ~0.11 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (0.0460 g, 0.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.077 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (2 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×6 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득한 후에 (0.0234 g, 59％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00432
실시예 212-231: 하기 표에 열거된 화합물을 실시예 212에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112008082738178-PCT00433
Figure 112008082738178-PCT00434
Figure 112008082738178-PCT00435
Figure 112008082738178-PCT00436
Figure 112008082738178-PCT00437
Figure 112008082738178-PCT00438
Figure 112008082738178-PCT00439
Figure 112008082738178-PCT00440
실시예 232. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00441
단계 A. tert-부틸 (4-{[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아미노]카르보닐}벤질)카르바메이트의 제조
Figure 112008082738178-PCT00442
무수 DMF (3 mL) 중 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조산 (75 mg, 0.30 mmol), HATU (114 mg, 0.30 mmol) 및 몇 방울의 디이소프로필에틸아민의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조질 ((1R,2S)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (87 mg, 0.30 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS(M+1): 488.5
단계 B: 4-(아미노메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112008082738178-PCT00443
디옥산 중 4N 염산 용액 (4.5 mL, 18.0 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 단계 A로부터의 조 생성물 tert-부틸 (4-{[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아미노]카르보닐}벤질)카르바메이트 (0.30 mmol)의 용액에 첨 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (M+1): 388.4
단계 C. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드의 제조
Figure 112008082738178-PCT00444
DCM (5 mL) 중 단계 B로부터의 조질 4-(아미노메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (0.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (몇 방울)의 용액에 0.60 mmol 메탄술포닐 클로라이드 0.05 mL를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가한 후에, 두 층의 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 카트리지에 부었다. 컬럼을 DCM (2×20 mL)으로 헹구었다. 유기층을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 LC-MS 고 pH로 정제하여 표제 화합물 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드 (42 mg, 30％)를 그의 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00445
실시예 233. 4-[(아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00446
DCM (5 mL) 중 실시예 13 단계 B로부터의 조질 4-(아미노메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (0.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (몇 방울)의 용액 0.05 mL에 0.60 mmol 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가한 후에, 2개 층의 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 카트리지에 부었다. 컬럼을 DCM (2×20 mL)으로 헹구었다. 유기층을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 LC-MS 고 pH로 정제하여 2개의 분획을 수득하였고, 분획 1은 그의 유리 염기로서의 표제 화합물 4-[(아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 10 mg이었다.
Figure 112008082738178-PCT00447
실시예 234: 4-[(디아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
실시예 233의 분획 2: 그의 유리 염기로서의 4-[(디아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 15 mg.
Figure 112008082738178-PCT00448
실시예 235. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(에틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00449
DCM (5 mL) 중 조질 4-(아미노메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (0.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (몇 방울)의 용액 0.05 mL에 에탄술포닐 클로라이드 (0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)을 첨가한 후에, 2개 층의 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 카트리지에 부었다. 컬럼을 DCM (2×20 mL)으로 헹구었다. 유기층을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 LC-MS 저 pH로 정제하여 N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(에틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드 32 mg (15％)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112008082738178-PCT00450
실시예 236. 4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00451
단계 A: 4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}벤조산
Figure 112008082738178-PCT00452
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 염 (0.395 g, 2.0 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.46 mL, 4.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였 다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 89시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, H2O (10 mL), NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, H2O (5 mL) 중 용해시킨 NaOH (0.94 g, 24 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 20시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (7 mL) 중에 용해시키고 3 N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세척하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.46 g, 2단계에 걸쳐 93％)로서 수득하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00453
단계 B: 4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00454
무수 DMF (3 mL) 중 4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}벤조산 (0.0842 g, 0.33 mmol)과 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클 로-헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.30 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (0.126 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 55-75％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0706 g, 3단계에 걸쳐 48％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00455
실시예 237. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00456
단계 A: 4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조산
Figure 112008082738178-PCT00457
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 염 (0.257 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 디이소프로필에틸아민 (0.67 mL, 3.8 mmol) 및 1,1'-카르보닐이미다졸 (0.207 g, 1.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 메틸 아민 (MeOH 중 2M, 1.3 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 추가 132시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시켰다. 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (7 mL) 중에 용해시키고, H2O (3.5 mL) 중 용해시킨 NaOH (0.61 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 20시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시키고 3 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.22 g, 2단계에 걸쳐 82％)로서 수득하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00458
단계 B: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00459
무수 DMF (3 mL) 중 4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조산 (0.0687 g, 0.33 mmol)과 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.30 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (0.126 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 45-65％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화 합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0630 g, 3단계에 걸쳐 47％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00460
실시예 238. 4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00461
단계 A: 4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조산
Figure 112008082738178-PCT00462
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 염 (0.266 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.6 mmol) 및 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.13 mL, 1.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 132시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트 리지를 통해 통과시켰다. 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (7 mL) 중에 용해시키고, H2O (3.5 mL) 중에 용해시킨 NaOH (0.63 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 20시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시키고 3 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.20 g, 2단계에 걸쳐 70％)로서 수득하고, 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00463
단계 B: 4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00464
무수 DMF (3 mL) 중 4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조산 (0.0733 g, 0.33 mmol)과 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.30 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (0.126 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키 고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 45-65％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0722 g, 3단계에 걸쳐 52％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00465
실시예 239. N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00466
단계 A: 4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤조산
Figure 112008082738178-PCT00467
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 4-(아미노메틸)벤조산 (0.214 g, 1.4 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.0 mmol) 및 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.16 mL, 1.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 132시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 1N HCl을 사용하여 수성층을 pH 1로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 연 황색 고체로서 수득한 후에 (0.318 g, 정량), 이것을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008082738178-PCT00468
단계 B: N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤즈아미드
Figure 112008082738178-PCT00469
무수 DMF (3 mL) 중 4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤조산 (0.0730 g, 0.33 mmol)과 조질 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.30 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (0.126 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (3×8 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 45-65％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0534 g, 3단계에 걸쳐 36％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00470
실시예 240. N-((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00471
단계 A: ((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00472
무수 CH2Cl2 (12 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.136 g, ~0.60 mmol)와 3-시클로헥실피페리딘 히드로클로라이드 염 (0.147 g, 0.72 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.254 g, 1.2 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (6 mL)을 첨가한 후에, 1 N NaOH (6 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (1.5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (1.5 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 279.2.
단계 B: N-((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00473
무수 DMF (5 mL) 중 조질 ((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.6 mmol)과 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (0.125 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 HATU (0.251 g, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 63시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 및 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (2×12 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 75-100％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.0414 g, 3단계에 걸쳐 15％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00474
실시예 241. N-((1S,2R)-2-{[3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00475
단계 A: ((1S,2R)-2-{[3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염
Figure 112008082738178-PCT00476
무수 CH2Cl2 (12 mL) 중 조질 tert-부틸 [(1S,2S)-2-포르밀시클로헥실]카르바메이트 (0.136 g, ~0.60 mmol)와 3-페닐피페리딘 (0.116 g, 0.72 mmol)의 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.254 g, 1.2 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (6 mL)을 첨가한 후에, 1 N NaOH (6 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CH2Cl2 (2×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (1.5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (1.5 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추후 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1): 273.2.
단계 B: N-((1S,2R)-2-{[3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112008082738178-PCT00477
무수 DMF (5 mL) 중 조질 ((1S,2R)-2-{[(3S)-3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 및 ((1S,2R)-2-{[(3R)-3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아민 히드로클로라이드 염 (~0.6 mmol) 및 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (0.125 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 HATU (0.251 g, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고 추가 63시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (8 mL) 중에 용해시키고, 물 중 NaHCO3의 포화 용액 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바리안 켐 일루트™ 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 상기 카트리지를 추가의 CH2Cl2 (2×12 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제 규모의 역상 LC/MS (10 mM NH4HCO3을 함유한 H2O 중 65-85％ CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 수득한 후에 (0.131 g, 3단계에 걸쳐 49％), CH3CN/H2O로부터 동결건조시켰다.
Figure 112008082738178-PCT00478

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008082738178-PCT00479
    상기 식에서,
    R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C1 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 -3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시는 아미노, 할로겐, C1 - 6알콕시 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 -3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이고;
    X는 -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-O- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고,
    단, X가 -C(=O)-이고, R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 상기 피페르디닐을 형성하는 경우; R1은 4-아미노-5-클로로-2-알콕실페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알콕시페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알킬-알콕시-페닐, 4-부톡시페 닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-벤조일옥시페닐 및 7-(2,3-디히드로)벤조푸라닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3-5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피 로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 에틸, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔-2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H- 1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1- 일로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐, 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]데스-8-일, 피페라지닐, 메틸(2-페닐에틸)아미노, 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노, (4-에틸벤질)(메틸)아미노, 메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, 메틸(3-메틸부틸)아미노, 메틸(프로필)아미노, 메틸(부틸)아미노, 부틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 벤질(메틸)아미노, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 아제판-1-일은 페닐, 벤질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 피페르디닐로부터 선택된 기를 형성하고, 여기서 상기 피페르디닐은 페닐, 벤질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 트랜스-(+/-)-4-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코 틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-5-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(디플루오로메톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-시클로펜틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판 아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(2-메톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-4-tert-부틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(1,3-옥사졸-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-6-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-피리딘-3-일아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-2-{[(부틸아미노)카르보닐]아미노}-N-[2-(피페리딘-1-일메틸) 시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(아미노술포닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-2-모르폴린-4-일-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]이소니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-4-[(디에틸아미노)메틸]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조티오펜-3-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-4-아세틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-[(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-1-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]인단-4-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-5-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-푸라미드;
    트랜스-(+/-)-1-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(에틸티오)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(아세틸아미노)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-5-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-3-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-페닐-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(트리플루오로메톡시) 벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(2-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-시아노 벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(3-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-6-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4H-1,3-벤조디옥신-8-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-4-클로로-2,5-디플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-6-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-3-(2-티에닐)프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-2-(1-벤조푸란-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(디메틸아미노)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-3-피리딘-3-일프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-4,6-디메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(5-메틸-2-푸릴)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-시클로프로필-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-5-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-6-(에틸티오)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-클로로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-시아노-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-2-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-3-클로로-4-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-3-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-1-에틸-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-5-에톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2-푸라미드;
    트랜스-(+/-)-3-(4-플루오로페녹시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-3-플루오로-4-메톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-프로필벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]헥산아미드;
    트랜스-(+/-)-4-부톡시-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-클로로-2-플루오로-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-2-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아세트아미드;
    트랜스-(+/-)-3-페닐-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]이속사졸-5-카르복스아미드;
    트랜스-(+/-)-2-메톡시-5-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일메틸)시클로헥 실]-4-메톡시벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-(2-{[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(3-페닐피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-메톡시벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H- 피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-펜틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    트랜스(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3R)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스(±)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-{[(3S)-3-펜틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-헥실피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1- 일벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{(2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    시스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[4-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6- (1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(±)-N-2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-브로모벤즈아미드;
    트랜스-(±)-(N-2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-3-(4-클로로페닐)프로판아미드;
    트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-3-(2-메톡시페닐)프로판아미드;
    트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-시아노벤즈아미드;
    트랜스-(±)-N-[(2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-플루오로벤즈아미드;
    트랜스-(±)-N-[(2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-클로로벤즈아미드;
    트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-[(디에틸아미노)메틸]벤즈아미드;
    트랜스-(±)-N-[2-({3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드;
    트랜스(±)-[2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스(±)-[2-({(3S)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]- 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-벤질피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-시클로펜틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(2-페닐에틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(2-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[(4-에틸벤질)(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(3-메틸부틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[메틸(프로필)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[벤질(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1- 일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(4-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[2-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[부틸(메틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[부틸(에틸)아미노]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-6-(1H-피라졸-1-일)-N-(2-{[2-(3-티에닐메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-메톡시벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(2-메톡시에톡시)-N-{2-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-메톡시-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    시스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    시스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(2-에톡시에톡시)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-[2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(디에틸아미노)메틸]시클로헥실}-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(4-클로로페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아;
    트랜스-(+/-)-N-(4-시아노페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아;
    트랜스-(+/-)-N-(4-메톡시페닐)-N'-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]우레아;
    트랜스-(+/-)-2-메톡시-4-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]벤젠술폰아미드;
    트랜스-(+/-)-메틸 3-({[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]아미노}술포닐)티오펜-2-카르복실레이트;
    트랜스-(+/-)-5-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]티오펜-2-술폰아미드;
    트랜스-(+/-)-1-(4-클로로페닐)-N-[2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]메탄술폰아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-3-(4-클로로페닐)프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-프로필피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-(2-{[3-이소부틸피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    트랜스-(+/-)-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-{2-[(3-이소부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-{2-[(3-프로필피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}프로판아미드;
    트랜스-(+/-)-4-브로모-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-N-{2-[(3-부틸피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-4-[(디에틸아미노)메틸]벤즈아미드;
    트랜스-(+/-)-3-(4-클로로페닐)-N-(2-{[3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({4-[(2E)-부트-2-엔-1-일옥시]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-{(1S,2R)-2-[(4-부톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로헥실}-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-(1S,2R)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(1R,2S)-2-{[(3R)-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-[(1R,2S)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드:
    N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    (N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(에틸티오)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-에톡시피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-(아제판-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    N-((1R,2S)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;
    N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-(피페리딘-1-일메틸)시클로헥실]-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-피 롤-1-일)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]-메틸}시클로헥실)-3-시클로펜틸프로판아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    3-(4-클로로페닐)-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)프로판아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로-헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
    4-[(디에틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3S)-3-(에톡시메틸)-피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[(1S,2R)-2-({(3R)-3-[(알릴옥시)메틸]피페리딘-1-일}메틸)시클로헥실]-6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드;
    4-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아 미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)시클로헥산카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-페닐아세트아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3-페닐프로판아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;
    2-시클로펜틸-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아세트아미드;
    2-클로로-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3-플루오로이소니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)크로만-2-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4,6-디메틸니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-(3- 메톡시페닐)아세트아미드;
    2-(2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드 염;
    N2-아세틸-N1-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)글리신아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
    4-[(디에틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-(2- 메톡시에톡시)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
    4-[(아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    4-[(디아세틸아미노)메틸]-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-{[(에틸술포닐)아미노]메틸}벤즈아미드;
    4-{[(시클로프로필술포닐)아미노]메틸}-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드;
    4-({[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[(3R)-3-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-4-[(이소부티릴아미노)메틸]벤즈아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[3-시클로헥실피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    N-((1S,2R)-2-{[3-페닐피페리딘-1-일]메틸}시클로헥실)-6-(1H-피라졸-1-일) 니코틴아미드
    로부터 선택된 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화학식 V의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 V>
    Figure 112008082738178-PCT00480
    상기 식에서,
    R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C1 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 -3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, -O(CH2)mOR, -O(CH2)mNR2, -(CH2)mO(CH2)nOR, -(CH2)mO(CH2)nNR2, R, -CO2R; -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이고;
    단, R1은 4-아미노-5-클로로-2-알콕실페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알콕시페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알킬-알콕시-페닐, 4-부톡시페닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-벤조일옥시페닐 및 7-(2,3-디히드로)벤조푸라닐이 아니다.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬- C1-3알킬 및 C3 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C3 - 6알킬은 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 R1이 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔- 2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 -5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1-3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 R1이 2-시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 크로마닐, 펜틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리디닐에틸, 1-벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 1,3-벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥시닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 2-(티엔-2-일)에틸, (1-벤조푸란-4-일)메틸, 1,3-옥사졸릴, 1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 피라졸릴, 1H-테트라졸-1-일-메틸 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐로부터 선택되고, 이들은 1H-피로졸-1-일, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, t-부틸, 시아노, 브로모, 1,3-옥사졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, (4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐, 피리딘-3-일메틸, [(부틸아미노)카르보닐]아미노, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 아미노술포닐, 모르폴린-4-일, 디에틸아미노메틸, 아세틸, (3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸, 1-옥소-인단-4-일, 디메틸아미노메틸, 메틸, 피롤리딘-1-일, 에틸티오, 아세틸아미노, 디메틸아미노, 1H-피롤-1-일, 에틸, 에톡시, 플루오로페녹시, 프로필, 페닐, 메톡시카르보닐, 디아세틸아미노, (메틸술포닐아미노)메틸, (시클로프로필술포닐아미노)메틸, 1H-테트라졸-1-일, 피라졸릴, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 및 (메틸티오)피리미딘-4-일로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R4가 페닐, 벤질, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 알릴옥시, (2E)-부트-2-엔-1-일옥시, (알릴옥시)메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 피리딘-4-일메틸, 에톡시, 부톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로헥실 및 티에닐메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 통증 요법용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 알츠하이머병 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 정신분열증 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 통증 요법.
  19. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 알츠하이머병 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 알츠하이머병 요법.
  20. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 정신분열증 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증 요법.
  21. 하기 화학식 III의 화합물을 R1-COCl 또는 R1-COOH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008082738178-PCT00481
    <화학식 III>
    Figure 112008082738178-PCT00482
    상기 식에서,
    R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9 헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 -3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시는 아미노, 할로겐, C1 - 6알콕시 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이고; 단
    R2 및 R3이 이에 연결되어 있는 질소와 함께 상기 피페르디닐을 형성하는 경우; R1은 4-아미노-5-클로로-2-알콕실페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알콕시페닐, 4-아미노-5-클로로-2-시클로알킬-알콕시-페닐, 4-부톡시페닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-벤조일옥시페닐 및 7-(2,3-디히드로)벤조푸라닐이 아니다.
  22. 하기 화학식 III의 화합물을 R1SO2Cl의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008082738178-PCT00483
    <화학식 IV>
    Figure 112008082738178-PCT00484
    상기 식에서,
    R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 -3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시는 아미노, 할로겐, C1 - 6알콕시 및 -CN으 로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이다.
  23. 하기 화학식 III의 화합물을 R1NCO와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008082738178-PCT00485
    <화학식 VI>
    Figure 112008082738178-PCT00486
    상기 식에서,
    R1은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-3알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬 및 C1 - 6알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴-O-C1 - 3알킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 -3알킬, -CN, -SR, -OR, -O(CH2)m-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2, -(CH2)mNHC(=O)-NR2, -NHC(=O)-R, -N[C(=O)R]2, -(CH2)mNHC(=O)-R, -(CH2)mN[C(=O)-R]2, -(CH2)mNHS(=O)2-R 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C1 - 6알콕시는 아미노, 할로겐, C1 - 6알콕시 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은 이에 연결되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 C6 - 10아릴, C2 - 9헤테로아릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬, C6 -10아릴-C1-3알 킬, C2 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, 할로겐, -NO2, -NR2, -(CH2)mNR2 및 -C(=O)-NR2로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 할로겐화된 C1 - 6알킬이다.
  24. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불안증 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 불안증 요법.
  25. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 우울증 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 우울증 요법.
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