ES2324710T3 - Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa. - Google Patents
Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general ** ver fórmula** en la que X significa un átomo de oxígeno, R 1 y R 5 significan, en cada caso, un átomo de hidrógeno, R2 significa un átomo de fluoro, bromo o cloro, R3 significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2metilbencimidazol-5-ilo ó 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y R4 significa un grupo fenilo sustituido en posición 4 con el grupo R6, que adicionalmente puede estar sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un grupo metoxi, en donde R 6 significa un grupo 1-(alquil C1-2)-imidazol-2-ilo, un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, un grupo pirrolid-2-on-1-ilo, o un grupo metilo sustituido con el grupo R 7, en donde R7 significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C1-2)-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino, un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o R 6significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino, un grupo de la fórmula -CO-R 8, en la que R 8 significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo, un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo, un grupo de la fórmula -CO-NR9R10, en la que R9 significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y R 10 significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo, un grupo de la fórmula N(R 15)-CO-(CH 2) s-NMe 2, en la que s significa uno de los números 1 ó 2, y R15 significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo, un grupo de la fórmula en la que s significa uno de los números 1 ó 2 y -N(R 15'')-CO-(CH 2) s-H, R 15 '' significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo, un grupo de la fórmula -N(Me)-CO-(CH2)s-R16 '', en la que s significa uno de los números 1 ó 2, y R16 '' significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C1-2)-piperazin-1-ilo, un grupo de la fórmula -N(R17)-SO2-R18, en la que a) R17 significa un grupo dimetilaminoetilo y R18 significa un grupo metilo, etilo o propilo, o en la que b) R17 y R18 significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula en la que -SO2-N(R20)-(CH2)u-NMe2, R 20 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y u significa uno de los números 2 ó 3, un grupo de la fórmula en la que -SO2-R26. R26 significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C1-2)-amino-etilo, o un grupo 2-di-(alquil C1-2)-amino-etoxi, en donde los grupos dialquilamino contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
Description
Indolinonas sustituidas con heterociclos y su
uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa.
El presente invento se refiere a nuevos
derivados de indolinona sustituidos con heterociclos de la fórmula
general
en los que R_{1} a R_{5} y X
están definidos como en la reivindicación
1,
a sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales,
especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan
valiosas propiedades farmacológicas.
Los compuestos anteriores de la fórmula general
I presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un
efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre
tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR1,
VEGFR2, VEGFR3, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR,
HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas
dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5,
CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C,
D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina viral (véase L.
Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991
(1997)), así como sobre la proliferación de células humanas
cultivadas, especialmente la de células endoteliales, por ejemplo en
la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras
células, en particular de células tumorales.
Son objeto del presente invento, por
consiguiente, los anteriores compuestos de la fórmula general I, que
presentan valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que
contienen estos compuestos farmacológicamente activos, su
utilización y procedimientos para su preparación.
En la fórmula general I anterior
- \quad
- X significa un átomo de oxígeno,
- \quad
- R_{1} y R_{5} significan, en cada caso, un átomo de hidrógeno,
- \quad
- R_{2} significa un átomo de fluoro, bromo o cloro,
- \quad
- R_{3} significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo ó 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y
- \quad
- R_{4} significa un grupo fenilo sustituido en posición 4 con el grupo R_{6}, que adicionalmente puede estar sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un grupo metoxi, en donde
- R_{6}
- significa un grupo 1-(alquil C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
- \quad
- un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
- \quad
- un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
- \quad
- o un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7}, en donde
- R_{7}
- significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
- \quad
- un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino,
- \quad
- morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o
- \quad
- un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o
- R_{6}
- significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
- \quad
- en la que R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo,
- \quad
- un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y
- \quad
- R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2, y
- \quad
- R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la
fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H
,
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2 y
- \quad
- R_{15'} significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo,
un grupo de la
fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16'},
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2, y
- \quad
- R_{16'} significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la
fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo, o
- \quad
- en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
- \quad
- u significa uno de los números 2 ó 3,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26}.
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo, o
- \quad
- un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino
contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden
contener dos grupos alquilo iguales o
diferentes,
sus tautómeros, sus
diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la fórmula general I
son:
- (a)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (b)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (c)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (d)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenil-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (e)
- 3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (f)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (g)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (h)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (k)
- 3-(Z)-1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (l)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (m)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (n)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-{3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (o)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (p)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (q)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilen-dioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (y)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (z)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (aa)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (ab)
- 3-{Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (az)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (be)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-{4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
- (bf)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-{3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros, sus
diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a sales
fisiológicamente compatibles de los compuestos conformes a las
reivindicaciones 1 ó 2.
La presente invención se refiere también a un
medicamento que contiene un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 ó 2 o una sal según la reivindicación 3,
eventualmente junto a una o más sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal
según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento que
es adecuado para el tratamiento de proliferaciones celulares
excesivas o anomales.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de un medicamento según la
reivindicación 4, caracterizado porque, por vía no química, un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal según
la reivindicación 3 se incorpora en una o más sustancias de soporte
y/o agentes diluyentes inertes.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de los compuestos según la
reivindicación 1, caracterizado porque
a. un compuesto de la fórmula general
en la
que
X y R_{3} están definidos como se menciona en
la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para
R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} puede representar un átomo de hidrógeno
o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama,
en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede
representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a
través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2'} y
R_{27} posee los significados precedentemente mencionados, y
Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o
aril-alcoxi,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula
general
en la
que
R_{4} y R_{5} están definidos como se
menciona en la reivindicación 1,
y, en caso necesario, a continuación un grupo
protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o
un compuesto así obtenido se separa de una fase sóilida, o
\vskip1.000000\baselineskip
b. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona en la reivindicación 1, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso
independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}:
se reduce un compuesto de la fórmula general
o
bien
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}
,eventualmente protegido, o
\vskip1.000000\baselineskip
c. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo
sustituido con el grupo R_{6} en la posición 3 ó 4, que
adicionalmente está sustituido como se describe en la reivindicación
1, y R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido con R_{7}, en donde
R_{7} significa un grupo heteroarilo, que está
unido a través de un nitrógeno del imino,
un grupo hidroxi o alcoxi
C_{1-3},
un grupo amino, alquil
C_{1-7}-amino, di-(alquil
C_{1-7})-amino, N-(alquil
C_{1-7})-alilamino, fenilamino,
N-fenil-alquil
C_{1-3}-amino,
fenil-alquil
C_{1-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-fenil-alquil
C_{1-3}-amino o
di-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un
grupo metilo,
un grupo
\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, N-(alquil
C_{1-3})-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino,
di-(\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3})-amino o
N-(dioxolan-2-il)-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-carbonil-amino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino o N-(alquil
C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo
alquilo C_{1-3},
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o
-N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
en la
que
- \quad
- R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
- \quad
- p significa uno de los números 0,1, 2 ó 3 y
- \quad
- R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} ó 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- en donde en cada caso el grupo metileno, en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilol), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 ó 3, significan también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14}
,
en la
que
- \quad
- R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
- \quad
- q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y
- \quad
- R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
- \quad
- un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- en donde la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o
- \quad
- en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquilen C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en donde los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso, adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
- \quad
- un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
- \quad
- la parte de ciloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
- \quad
- uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
- \quad
- el grupo metileno en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
- \quad
- el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
- \quad
- en donde un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros. monocíclico o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno enlazados con un átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo carbonilo:
un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se
menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para
R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en
donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede
representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a
través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2}' y
R_{27} posee los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo
C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, se hace
reaccionar con una amina de la fórmula general
en la
que
R_{7}' posee los significados mencionados
precedentemente para R_{7} y, en caso necesario, a continuación un
grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo
lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sólida,
y/o
en caso deseado, a continuación un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo
alcoxicarbonilo se transforma, mediante hidrólisis, en un
correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma,
mediante alquilación reductora, en un correspondiente compuesto
alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma,
mediante acilación o sulfonación, en un correspondiente compuesto
acilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante
esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto éster o
aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un
grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, se
transforma, mediante oxidación, en un correspondiente compuesto
sulfinilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante
reducción, en un correspondiente compuesto amino, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido
con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquil-amino, se transforma,
mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o
halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de
la fórmula general I, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido
con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquil-amino, se transforma,
mediante reacción con un correspondiente compuesto que transfiere el
grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un
correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I,
o
en caso necesario, se separa un grupo protector
utilizado durante las reacciones para la protección de grupos
reactivos, o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus
estereoisómeros, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer compuestos de la fórmula
general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un
radical profármaco tal como un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo
C_{2-4},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor,
cloro o bromo,
un grupo ciano o nitro,
un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo lineal o
ramificado, un grupo cicloalcoxi
C_{3-6}-carbonilo o un grupo
ariloxicarbonilo,
un grupo aliloxicarbonilo, eventualmente
sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo,
alquil
C_{1-3}-amino-carbonilo
o di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
un grupo alcoxi
C_{2-6}-carbonilo lineal o
ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino, o
un grupo aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo
di-(alquil
C_{1-4})-aminocarbonilo; pudiendo
estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más
de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi,
alcoxi C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
R_{3} significa un grupo heteroarilo de cinco
o seis miembros, conteniendo
- \quad
- el grupo heteroarilo de 6 miembros, uno, dos o tres átomos de nitrógeno y
- \quad
- el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- \quad
- un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o
- \quad
- un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno,
- \quad
- y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el átomo de hidrógeno de un grupo metino puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino, y el enlace se efectúa a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica,
un éter de oxima cíclico de 5 a 6 miembros que
está enlazado con el grupo metilideno a través del átomo de carbono
contiguo al átomo de nitrógeno,
un grupo
imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo
o
imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo,
o un grupo bicíclico consistente en
- \quad
- un anillo de fenilo que está enlazado con el grupo metilideno y
- \quad
- un puente de -O-CH_{2}-CH_{2}, -O-CH_{2}-O, -O-CF_{2}-O, -O-CH_{2}-CH_{2}-O, -O-CH=CH-O, -S-CH=N, -NH-CH=N, -N=C(alquilo C_{1-3})-NH, -N=C(carboxi-alquilo C_{1-3})-NH, -N(alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(carboxi-alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(alquilo C_{1-3})-C(alquilo C_{1-3})=N, -N=CH-CH=N, -N=CH-N=CH, -N=CH-N=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-N=C(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=CH, -N=CH-CH=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=C(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=N-NH, -N=N-N(alquilo C_{1-3}), -N=N-N(carboxi-alquilo C_{1-3}), -CH=CH-NH, -CH=CH-N(alquilo C_{1-3}), -CH=CH-N(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=CH-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -CH=N-N-=CH, -O-C(O)-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-NH, -O-CH_{2}-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-NH, -CO-NH-CO o -CO-N(alquilo C_{1-3})-CO, que en cada caso está enlazado con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo,
pudiendo estar reemplazado el átomo de hidrógeno
de un grupo carboxi eventualmente contenido en R_{3} por un
radical de profármaco,
R_{4} significa un grupo cicloalquilo
C_{3-7},
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
o significa un grupo fenilo sustituido con el
grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente
mono- o di-sustituido con átomos de
flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo
C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, carboxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, amino,
acetilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
aminosulfonilo, alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminosulfonilo, nitro o
ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y
significando
R_{6} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o yodo,
un grupo ciano, nitro, amino, alquilo
C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7},
trifluorometilo, fenilo o heteroarilo,
un grupo tetrazolilo, eventualmente sustituido
con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o
-N(alquilo C_{1-3}),
el grupo de la fórmula
- \quad
- en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8}
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{8} significa un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-4},
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- o el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- y en donde en los grupos cíclicos mencionados uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- un grupo 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de la parte de cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
- \quad
- el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- y n significa uno de los números 0, 1 o 2,
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{o}-CO-NR_{9}R_{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alilo,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano, carboxi, fenilo o piridilo, o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
- \quad
- R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3},
\newpage
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
- \quad
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
- \quad
- en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(al-quilo C_{1-3}) e, independientemente de ello, un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo,
- \quad
- y o significa uno de los números 0, 1 o 2,
un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido con el grupo R_{7}, significando
- \quad
- R_{7} un grupo cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- pudiendo estar sustituido uno de los grupos metileno con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
- \quad
- pudiendo estar reemplazado el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}), o
- \quad
- en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH_{2})_{2} puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo -(CH_{2})_{3} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o un grupo -(CH_{2})_{4} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO, pudiendo estar reemplazado en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o heteroarilo,
un grupo triazolilo,
un grupo hidroxi o alcoxi
C_{1-3},
un grupo amino, alquil
C_{1-7}-amino, di-(alquil
C_{1-7})-amino, N-(alquil
C_{1-7})-alilamino,
fenil-amino,
N-fenil-alquil
C_{1-3}-amino,
fenil-alquil
C_{1-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-fenil-alquil
C_{1-3}-amino o
di-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un
grupo metilo,
un grupo
\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, \omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}-amino-N-(alquil
C_{1-3})-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino,
di-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino o
N-(dioxolan-2-il)-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino,
alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino o N-(alquil
C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo
alquilo C_{1-3},
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o
-N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3}, o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
- \quad
- p significa uno de los números 0, 1, 2 o 3 y
- \quad
- R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alil-amino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(al-quilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, aril-carbonilo, piridil-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, aril-sulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
- \quad
- q significa uno de los números 1, 2, 3 o 4,
- \quad
- r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 o 4, significa también el número 0 y
- \quad
- R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenil-amino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
- \quad
- un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3}, o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar condensada la parte de cicloalquileno con un anillo de fenilo, o
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3})-carbonilo o -N(benzoílo),
un grupo cicloalquil
C_{4-7}-amino, cicloalquil
C_{4-7}-alquil
C_{1-3}-amino o cicloalquenil
C_{4-7}-amino, en el que la
posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo
estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada
caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un
grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo
C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo
o
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
en el que
- \quad
- la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
- \quad
- uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
- \quad
- el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi X_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
- \quad
- el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquilo C_{1-3}-carbonilo),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros monocíclico o condensado con un grupo fenilo, los dos grupos metileno enlazados con el átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o piridinilo,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-sulfonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, alilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, y
- \quad
- s representa uno de los números 0, 1, 2 o 3, y
- \quad
- R_{16} adopta los significados del grupo R_{7} precedentemente mencionado o significa un grupo carboxi, o
- \quad
- en la medida en que s represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alilo, alquilo C_{1-4} o cianometilo o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo ciano, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, trifluorometil-carbonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-trifluorometil-carbonil-amino,
- \quad
- R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-4}, fenilo o piridilo,
- \quad
- un grupo amino sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-sulfonilo y un grupo di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo C_{1-3},
o un grupo de la fórmula
-A-(CH_{2})_{t}-R_{19}
- \quad
- en la que
- \quad
- A significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo sulfinilo o sulfonilo,
- \quad
- R_{19} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, arilo, heteroarilo, amino, alquilo C_{1-4}-amino, o di-(alquilo C_{1-3})-amino
- \quad
- o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o
- \quad
- puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}), y
- \quad
- t significa uno de los números 2 o 3 o,
- \quad
- en la medida en que R_{19} represente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo o heteroarilo, significa también el número 1 o,
- \quad
- en la medida en que A represente un grupo sulfonilo, significa también el número 0,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-R_{21},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o alquilo C_{1-3},
- \quad
- R_{21} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino y
- \quad
- u significa uno de los números 2, 3 o 4 o,
- \quad
- en la medida en que R_{21} sea un átomo de hidrógeno significa también el número 1,
- \quad
- pudiendo estar mono- o di-sustituidos todos los grupos fenilo unidos de forma sencilla o condensados, contenidos en los radicales mencionados en R_{6}, con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, nitro o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o pudiendo estar reemplazados dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo por un grupo metilendioxi,
o R_{4} significa un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{22} significa un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- R_{23} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alilo,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano, carboxi, fenilo o piridilo o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3} y
- \quad
- R_{24} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- o un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo metileno por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}) e,
- \quad
- independientemente de ello, un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo,
- \quad
- o R_{23} y R_{24}, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman
- \quad
- un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, o un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- y pudiendo estar reemplazados uno o dos átomos de hidrógeno en el grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros por un grupo alquilo C_{1-3},
y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3},
en donde por la expresión de un grupo arilo se
ha de entender un grupo fenilo o naftilo, eventualmente
mono- o di-sustituido con un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo,
nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C_{1-3} o
alcoxi C_{1-3} y
por la expresión de un grupo heteroarilo, si no
se mencionó de otro modo, se ha de entender un grupo heteroarilo de
5 o 6 miembros, monocíclico, eventualmente sustituido en el
esqueleto de carbonos con uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, conteniendo
- \quad
- el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
- \quad
- un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno o
- \quad
- un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno,
- \quad
- y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el átomo de hidrógeno de uno o dos grupos metino puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado,
los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y
alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo
contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente definidos
pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de
flúor,
las partes de alquilo y alcoxi presentes en los
grupos precedentemente definidos, que contienen más de dos átomos de
carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por
ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, si no se
mencionó de otro modo, y
en donde, adicionalmente, el átomo de hidrógeno
de un grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un
átomo de nitrógeno, por ejemplo de un grupo amino, alquilamino o
imino o de un N-heterociclo saturado tal como el
grupo piperidinilo, puede estar reemplazado en cada por un radical
separable in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por un radical separable in vivo de un
grupo imino o amino se ha de entender, por ejemplo, un grupo
hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o piridinilo o
un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como el grupo
formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un
grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi
C_{1-16}-carbonilo tal como el
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo,
noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo,
dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, tal como el
grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o
fenilpropoxicarbonilo, un grupo un alquil
C_{1-3}-sulfonil-alcoxi
C_{2-4}-carbonilo, alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{2-4}-alcoxi
C_{2-4}-carbonilo o
R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O-CO,
en el que
- \quad
- R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
- \quad
- R_{f} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
- \quad
- R_{g} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
y entendiéndose adicionalmente por un grupo
amino el grupo ftalimido, pudiéndose utilizar los radicales de éster
precedentemente mencionados asimismo como un grupo transformable
in vivo en un grupo carboxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Como radicales profármaco preferidos, que pueden
reemplazar el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi, entran en
consideración un grupo alquilo C_{1-6}, tal como
el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo o ciclohexilo, o un grupo
fenil-alquilo C_{1-3} tal como el
grupo bencilo.
Se dan a conocer también compuestos de la
fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un
radical profármaco tal como un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo
C_{2-4},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor,
cloro o bromo,
un grupo ciano o nitro,
un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo lineal o
ramificado o un grupo cicloalcoxi
C_{3-4}-carbonilo,
un grupo aliloxicarbonilo, eventualmente
sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi
C_{2-3}-carbonilo lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un grupo hidroxi o alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, o
un grupo aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo
di-(alquil
C_{1-4})-aminocarbonilo; pudiendo
estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más
de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo alcoxi
C_{1-3},
R_{3} significa un grupo
2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-(alquil
C_{1-3})-3-pirrolilo,
1-(carboxi-alquil
C_{1-3})-3-pirrolilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-5-ilo,
2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-4-ilo,
3-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-5-ilo,
4-imidazolilo, 1-(alquil
C_{1-3})-4-imidazolilo,
1-bencil-5-imidazolilo,
5-(alquil
C_{1-3})-isoxazol-3-ilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-piridin-5-ilo,
3-(carboxi-alquil
C_{1-3})-piridin-5-ilo,
2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-piridin-4-ilo,
2-pirazinilo, 4-piridazinilo o
un grupo
pirazol-3-ilo,
en el que, independientemente una de otra, la
posición 1 y/o 5 puede estar sustituida en cada caso con un grupo
alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo
C_{1-3},
un éter de oxima cíclico de 5 a 6 miembros que
está enlazado con el grupo metilideno a través del átomo de carbono
contiguo al átomo de nitrógeno,
un grupo
imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo
o
imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo,
o un grupo bicíclico consistente en
- \quad
- un anillo de fenilo que está enlazado con el grupo metilideno y
- \quad
- un puente de -O-CH_{2}-CH_{2}, -O-CH_{2}-O, -O-CF_{2}-O, -O-CH_{2}-CH_{2}-O, -O-CH=CH-O, -S-CH=N, -NH-CH=N, -N=C(alquilo C_{1-3})-NH, -N=C(carboxi-alquilo C_{1-3})-NH, -N(alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(carboxi-alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(alquilo C_{1-3})-C(alquilo C_{1-3})=N, -N=CH-CH=N, -N=CH-N=CH, -N=CH-N=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=CH, -N=CH-CH=C(alquilo C_{1-3}), -CH=N-N=CH, -CH=CH-NH, -CH=CH-N(alquilo C_{1-3}), -N=N-NH, -N=N-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-NH, -O-CH_{2}-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}) o -CO-N(alquilo C_{1-3})-CO, que en cada caso está enlazado con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo,
pudiendo estar reemplazado el átomo de hidrógeno
de un grupo carboxi eventualmente contenido en R_{3} por un
radical de profármaco,
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con
el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente
sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con un grupo
alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, amino, nitro o ciano en una posición 3, 4
o 5 todavía remanente, significando
R_{6} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o yodo,
un grupo tetrazolilo, eventualmente sustituido
con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo imidazolilo sustituido en el átomo de
nitrógeno de imino y/o en un átomo de carbono con un grupo alquilo
C_{1-3},
un grupo pirazolilo sustituido en el átomo de
nitrógeno de imino y/o en uno o dos átomos de carbono, en cada caso
independientemente, con un grupo alquilo
C_{1-3},
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o
-N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{8} significa un grupo hidroxi,
- \quad
- un grupo 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- o el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- y en donde en los grupos cíclicos mencionados uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- y n significa uno de los números 0 o 1,
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{o}-CO-NR_{9}R_{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alilo,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano o carboxi, o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
- \quad
- R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
- \quad
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
- \quad
- en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(al-quilo C_{1-3}),
- \quad
- y o significa uno de los números 0 o 1,
un grupo alquilo C_{1-2}
sustituido con el grupo R_{7}, significando
- \quad
- R_{7} un grupo cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- pudiendo estar reemplazado el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), o
un grupo piridilo o imidazolilo, eventualmente
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo triazolilo,
un grupo hidroxi o alcoxi
C_{1-3},
un grupo amino, alquil
C_{1-4}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, N-(alquil
C_{1-3})-alilamino,
fenil-alquil
C_{1-2}-amino o N-(alquil
C_{1-3})-fenil-alquil
C_{1-2}-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un
grupo metilo,
un grupo
\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, \omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}-amino-N-(alquil
C_{1-3})-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino o
di-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino o N-(alquil
C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o
-N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3}, o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
- \quad
- p significa uno de los números 0, 1 o 2 y
- \quad
- R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, alil-amino, di-(alquil C_{1-2})-amino, alcoxi C_{1-3} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- o, en la medida en que n represente uno de los números 1 o 2, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o piridilo,
- \quad
- q significa uno de los números 1 o 2,
- \quad
- r significa el número 1 o, en la medida en que q sea el número 2, significa también el número 0 y
- \quad
- R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcoxi C_{1-3} o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo cicloalquil
C_{4-7}-amino, cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{1-2}-amino o cicloalquenil
C_{4-7}-amino, en el que la
posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo
estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada
caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un
grupo alquenilo C_{2-4} o alquilo
C_{1-3},
un grupo
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo
o
\newpage
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
en el que
- \quad
- uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, y/o
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, o
- \quad
- el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5} o piridinilo,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición terminal con un grupo piridilo, trifluorometilo o di-(alquil C_{1-2})-amino-carbonilo, o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
- \quad
- s representa uno de los números 0, 1, 2 o 3, y
- \quad
- R_{16} significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, 2,5-dihidropirrol-1-ilo o piridinilo o significa un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros por un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, o
- \quad
- el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), o
- \quad
- en la medida en que s represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3} o cianometilo o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo ciano, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-4} o piridilo,
o un grupo de la fórmula
-A-(CH_{2})_{t}-R_{19}
\newpage
- \quad
- en la que
- \quad
- A significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo sulfinilo o sulfonilo,
- \quad
- R_{19} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquilo C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino
- \quad
- o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), y
- \quad
- t significa uno de los números 2 o 3 o,
- \quad
- en la medida en que R_{19} represente un átomo de hidrógeno, significa también el número 1,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-R_{21},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o alquilo C_{1-3},
- \quad
- R_{21} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino y
- \quad
- u significa uno de los números 2, 3 o 4 o,
- \quad
- en la medida en que R_{21} sea un átomo de hidrógeno significa también el número 1,
o R_{4} significa un grupo de la fórmula
en la
que
- \quad
- R_{22} significa un grupo metilo,
- \quad
- R_{23} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo o alquilo C_{1-3}, y
- \quad
- R_{24} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- o R_{23} y R_{24}, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman
- \quad
- un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar sustituido el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
en donde los átomos de hidrógeno en los grupos
alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de
alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente
definidos pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por
átomos de flúor,
las partes de alquilo y alcoxi presentes en los
grupos precedentemente definidos, que contienen más de 2 átomos de
carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por
ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, si no se
mencionó de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también compuestos de la
fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor,
cloro o bromo,
un grupo ciano o
un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-2}-carbonilo,
aliloxicarbonilo, alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo o
di-(alquil
C_{1-4})-aminocarbonilo,
R_{3} significa un grupo
2-pirrolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-5-ilo,
2-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-4-ilo,
3-(carboxi-alquil
C_{1-3})-tien-5-ilo,
4-imidazolilo, 5-(alquil
C_{1-3})-pirazol-3-ilo,
5-(alquil
C_{1-3})-isoxazol-3-ilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirazinilo, 4-piridazinilo,
bencimidazol-5-ilo, 1-(alquil
C_{1-3})-bencimidazol-5-ilo,
2-(alquil
C_{1-3})-bencimidazol-5-ilo,
2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo,
2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo,
3,4-metilendioxi-1-fenilo,
3,4-etilendioxi-1-fenilo,
3,4-(difluorometilendioxi)-1-fenilo,
2-(alquil
C_{1-3})-isoindol-1,3-dion-5-ilo,
quinoxalin-6-ilo o 1-(alquil
C_{1-3})-benzotriazol-5-ilo,
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con
el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente
sustituido con átomos de flúor o cloro o con un grupo alcoxi
(C_{1-3}) o ciano en una posición 3 o 4 todavía
remanente, significando
R_{6} un grupo 1-(alquil
C_{1-3})-imidazol-2-ilo,
un grupo 5-(alquil
C_{1-3})-pirazol-1-ilo,
que puede estar sustituido adicionalmente en la posición 3 con un
grupo alquilo C_{1-3},
un grupo
pirrolid-2-on-1-ilo,
un grupo alquilo C_{1-2}
sustituido en posición terminal con el grupo R_{7},
significando
- \quad
- R_{7} un grupo amino, alilamino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, \omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino,
- \quad
- un grupo piridilamino,
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que
- \quad
- un átomo de carbono puede estar sustituido con un grupo hidroxi o hidroximetilo, estando exceptuada la sustitución con un grupo hidroxilo en un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno,
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 6 a 7 miembros, en el que el grupo metileno puede estar reemplazado en posición 4 por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH, -N-(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}), o
- \quad
- un grupo triazolilo unido a través del átomo de nitrógeno en la posición 1 o la posición 2,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{8} significa un grupo pirrolidino, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino o un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino sustituido en posición 4 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3}
- \quad
- y n significa uno de los números 0 o 1,
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10}
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo alquilo C_{1-3} y
- \quad
- R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
- \quad
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, piridilo, \omega-[(alquil C_{1-3})-amino]-alquilo C_{2-3} u \omega-[di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquilo C_{2-3},
- \quad
- s representa uno de los números 0, 1 o 2, y
- \quad
- R_{16} significa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino o piridinilo,
- \quad
- un grupo pirrolidino, 2,5-dihidropirrol-1-ilo, piperidino, morfolino o tiomorfolino,
- \quad
- un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino, eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo alquilo C_{1-3}
- \quad
- o, en la medida en que s represente el número 1 o 2, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
- \quad
- un grupo alquilo C_{1-3} o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
- \quad
- R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-R_{19}
- \quad
- en la que
- \quad
- t significa uno de los números 1, 2 o 3,
- \quad
- R_{19} significa un átomo de hidrógeno o, si n representa uno de los números 2 o 3, significa también un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{t}-R_{19},
- \quad
- en la que
- \quad
- t significa uno de los números 1, 2 o 3 y
- \quad
- R_{19} significa un átomo de hidrógeno o, en la medida en que n represente uno de los números 2 o 3, significa también un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-NR_{20}R_{25}
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo o alquilo C_{1-3}, y
- \quad
- R_{25} significa un grupo alquilo C_{1-3} o
- \quad
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
en donde los grupos dialquilamino contenidas en
los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos
alquilo iguales o dos grupos alquilo diferentes y
las partes de alquilo y alcoxi saturadas,
contenidas en los radicales precedentemente mencionados, que
contienen más de 2 átomos de carbono, pueden ser lineales o
ramificadas, si no se mencionó de otro modo,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también compuestos de la
fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor o
cloro, o
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
dimetilaminocarbonilo,
N-etil-N-metil-aminocarbonilo
o dietilaminocarbonilo,
R_{3} significa un grupo
3,4-metilendioxi-1-fenilo,
3,4-etilendioxi-1-fenilo,
quinoxalin-6-ilo,
bencimidazol-5-ilo,
2-metilbencimidazol-5-ilo
o
1-metil-bencimidazol-5-ilo,
y
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con
el grupo R_{6} en posición 4, que puede estar sustituido con un
átomo de flúor o cloro o con un grupo metoxi, significando
R_{6} un grupo 1-(alquil
C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
un grupo
3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
un grupo
pirrolid-2-on-1-ilo,
un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7},
significando
- \quad
- R_{7} un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
- \quad
- un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo o 1-metil-piperazin-4-ilo o
- \quad
- un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo o 1,2,3-triazol-2-ilo,
o R_{6} significa un grupo
N-acetil-metilamino o
N-metoxiacetil-metilamino,
un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino sustituido en posición 4 eventualmente con un grupo metilo,
un grupo
4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10}
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo y
- \quad
- R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo o 3-dimetilamino-propilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- s representa uno de los números 1 o 2, y
- \quad
- R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H,
- \quad
- en la que
- \quad
- s representa uno de los números 1 o 2, y
- \quad
- R_{15}' significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo o 3-(dimetilamino)-propilo,
o un grupo de la fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16}',
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 o 2,
- \quad
- R_{16}' significa un grupo dimetilamino o, si s representa el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo o
- \quad
- en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo,
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
- \quad
- u signifique uno de los números 2 o 3,
\newpage
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo,
o un grupo 2-di-(alquil
C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino contenidas en
los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos
alquilo iguales o dos grupos alquilo diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también los siguientes
compuestos:
- (a)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (b)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (c)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (d)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (e)
- 3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (f)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (g)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (h)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (i)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (j)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (k)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (l)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (m)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (n)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (o)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (p)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (q)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenil-amino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
\newpage
- (r)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (s)
- 3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (t)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (u)
- 3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (v)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (w)
- 3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (x)
- 3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (y)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (z)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (aa)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ab)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ac)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ad)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ae)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (af)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (az)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (be)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
- (bf)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros y sus sales.
\newpage
Compuestos de la fórmula I se pueden preparar de
acuerdo con los siguientes procedimientos, conocidos en principio
por la bibliografía:
a. Reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X y R_{3} están definidos como se ha
mencionado al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al
comienzo para R_{2},
R_{27} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama,
pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{27}
también un enlace a una fase sólida eventualmente formado a través
de un espaciador,
y el otro de los radicales R_{2}' y R_{27}
posee los significados precedentemente mencionados, y Z_{1}
significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o
aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, o un
grupo metoxi, etoxi o benciloxi, con una amina de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{4} y R_{5} están definidos como se ha
mencionado al comienzo,
y en caso necesario separación subsiguiente de
un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo
lactama, o de una fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno
del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo y
como fase sólida entra en consideración una
resina tal como una
4-(2',4'-dimetoxifenilaminometil)-fenoxi-resina,
efectuándose el enlace convenientemente a través del grupo amino, o
una (alcohol
p-benciloxi-bencílico)-resina,
efectuándose el enlace convenientemente a través de un miembro
intermedio tal como un derivado de
2,5-dimetoxi-4-hidroxi-bencilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol,
2-propanol, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o
sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como
trietil-amina,
N-etil-diisopropilamina o
hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre
20 y 175ºC, pudiéndose separar simultáneamente un grupo protector
utilizado como consecuencia de la transamidación.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general
II significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas
comprendidas entre 20 y 120ºC.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general
II significa un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la
reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y
200ºC.
La subsiguiente separación eventualmente
necesaria de un grupo protector utilizado se lleva a cabo
convenientemente o bien por hidrólisis en un disolvente acuoso o
alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua,
tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol
o etanol en presencia de una base de metal alcalino tal como
hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a
temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC,
o ventajosamente se lleva a cabo por
transamidación con una base orgánica tal como amoníaco, butilamina,
dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol,
dimetilformamida y sus mezclas, o en un exceso de la amina empleada,
a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a
temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de una fase sólida utilizada se
efectúa preferiblemente mediante ácido trifluoroacético y agua a
temperaturas comprendidas entre 0 y 35ºC, preferiblemente a la
temperatura ambiente.
b. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que
R_{2} significa un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo lineal o
ramificado, un grupo cicloalcoxi
C_{3-6}-carbonilo o un grupo
ariloxi-carbonilo,
un grupo aliloxi-carbonilo
eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo,
alquil
C_{1-3}-amino-carbonilo
o di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
un grupo alcoxi
C_{2-6}-carbonilo lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino o
un grupo aminocarbonilo, alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo
di-(alquil
C_{1-4})-aminocarbonilo, pudiendo
estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más
de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi,
alcoxi C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino:
reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, R_{1} y R_{3} a R_{5} están definidos
como se menciona al comienzo, o sus derivados capaces de reaccionar,
con un compuesto de la fórmula general
(V),H-R_{28}
en la
que
R_{28} significa un alcanol
C_{1-6} lineal o ramificado, un cicloalcanol
C_{3-6} o un alcohol aromático,
un alcohol alílico, eventualmente sustituido con
uno o dos grupos metilo,
un alcanol C_{1-4} lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo,
alquil
C_{1-3}-amino-carbonilo
o di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
un alcanol C_{2-6} lineal o
ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición
terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino, o
un grupo amino, alquil
C_{1-4}-amino o un grupo
di-(alquil C_{1-4})-amino,
pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que
posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo
hidroxi, alcoxi C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación o amidación se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno,
dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de
una base inorgánica o de una base orgánica terciaria,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la
reacción con un correspondiente ácido se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, p. ej.
en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico,
orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico
de ácido acético, 2,2-dimetoxipropano,
tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano,
tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-diciclohexilcarbo-diimida/1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluorobo-rato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando
adición de una base tal como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N-metil-morfolina o trietilamina,
convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, y la
acilación con un correspondiente compuesto capaz de reaccionar, tal
como su anhídrido, éster, imidazolidas o halogenuros se lleva a cabo
eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como
trietilamina,
N-etil-diisopropilamina o
N-metil-morfolina, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre 50 y 100ºC.
c. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona al comienzo, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso
independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}:
reducción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona al comienzo, y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}
eventualmente protegido,
con hidrógeno (1-10 bar) o un
reactivo para la hidrogenación por transferencia tal como, por
ejemplo, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno o formiato
de amonio, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como,
por ejemplo, níquel Raney o paladio sobre carbón activo, a
temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a 10ºC hasta la
temperatura de ebullición del disolvente o mezcla de
disolventes,
c1. en ácido fórmico, eventualmente con empleo
de un co-disolvente, obteniéndose compuestos de la
fórmula general VIa o VIb, en los que
R_{b} es un átomo de hidrógeno y
R_{a} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}
eventualmente protegido, o
c2. en un disolvente tal como, por ejemplo,
ácido acético, ácido propiónico, metanol, etanol o mezclas de los
mismos entre sí o con otros disolventes tales como, por ejemplo,
acetato de etilo, THF o dioxano,
obteniéndose compuestos de la fórmula general I,
en los que R_{3} es un radical 3,4-diaminofenilo
sustituido con R_{a} en uno de los grupos amino,
los cuales se continúan haciendo reaccionar en
R_{b}-COOH o, en el caso de que R_{b} sea un
grupo carboxialquilo, también un derivado protegido tal como un
correspondiente hemiéster, en calidad de disolvente y reaccionante
o, eventualmente -en particular cuando
R_{b}-COOH es un sólido a la temperatura de
reacción elegida- bajo adición de un disolvente tal como,
por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, ácido
acético, ácido propiónico, THF, dioxano, diclorometano o acetato de
etilo, a temperaturas de 10ºC-150ºC, preferiblemente
a 20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o mezclas de
disolventes, para dar compuestos de la fórmula general VIa o VIb, en
los que
R_{a} y R_{b}, independientemente uno de
otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo
C_{1-3} eventualmente protegido.
d. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo
sustituido con el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar
adicionalmente sustituido como se describe antes, y R_{6}
significa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con
R_{7}, en donde
- \quad
- R_{7} significa un grupo heteroarilo el cual está unido a través de un nitrógeno del imino,
\newpage
- \quad
- un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
- \quad
- un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, N-(alquil C_{1-7})-alilamino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
- \quad
- un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
- \quad
- un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- un grupo piridilamino,
- \quad
- un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
- \quad
- un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
- \quad
- un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
- \quad
- un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
- \quad
- un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
- \quad
- p significa uno de los números 0, 1, 2 o 3 y
- \quad
- R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
- \quad
- q significa uno de los números 1, 2, 3 o 4,
- \quad
- r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 o 4, significa también el número 0 y
- \quad
- R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
- \quad
- un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- pudiendo estar condensada la parte de cicloalquileno con un anillo de fenilo o
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo
o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
- \quad
- uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
- \quad
- el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros está sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquilo C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
- \quad
- el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), N-(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
- \quad
- pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros monocíclico o condensado con un grupo fenilo, los dos grupos metileno enlazados con el átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo:
reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se
menciona al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al
comienzo para R_{2},
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama,
pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{27}
también un enlace a una fase sólida formado eventualmente a través
de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R_{2}' y
R_{27} los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo
C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, por ejemplo
un grupo alquilo o arilsulfoniloxi tal como el grupo
metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
con un compuesto de la fórmula general
(IX),H-R_{7'}
en la
que
R_{7'} posee los significados precedentemente
mencionados para R_{7} y, en caso necesario, subsiguiente
separación de un grupo protector utilizado para el átomo de
nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona o sus mezclas, eventualmente con
adición de agua como co-disolvente y/o con adición
de una base auxiliar inerte, por ejemplo
hidrógeno-carbonato de sodio, piridina,
2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina,
N,N-etildiisopropilamina,
N-etil-diciclohexilamina,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
a temperaturas entre -50ºC y +100ºC, preferiblemente
entre -10ºC y +50ºC, pudiéndose separar al mismo tiempo
un grupo protector utilizado como consecuencia de una
transamidación.
La eventual separación necesaria de un grupo
protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o
de una fase sólida se efectúa como se describe precedentemente bajo
el procedimiento (a).
Si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, entonces éste se puede
transformar en un correspondiente compuesto de carboxi mediante
hidrólisis, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede
transformar mediante alquilación reductora en un correspondiente
compuesto de alquilamino o dialquilamino, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede
transformar mediante acilación o sulfonación en un correspondiente
compuesto de acilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar
mediante esterificación o amidación en un correspondiente compuesto
de éster o aminocarbonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un grupo
metileno está reemplazado por un átomo de azufre, entonces éste se
puede transformar mediante oxidación en un correspondiente compuesto
de sulfinilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar
mediante reducción en un correspondiente compuesto de amino, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un
grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquilamino, entonces éste se puede transformar
seguidamente mediante reacción con un correspondiente cianato,
isocianato o halogenuro de carbamoílo en un correspondiente
compuesto de urea de la fórmula general I, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general
I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un
grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquilamino, entonces éste se puede transformar
seguidamente mediante reacción con un correspondiente compuesto que
transfiere el grupo amidino o por reacción con un correspondiente
nitrilo en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula
general I.
La subsiguiente hidrólisis se efectúa
preferiblemente en un disolvente acuoso, p. ej. en agua,
metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua
o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en
presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre 10 y 50ºC.
La subsiguiente alquilación reductora se lleva a
cabo preferiblemente en un apropiado disolvente tal como metanol,
metanol/agua, metanol/agua/amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano,
dioxano o dimetilformamida, eventualmente mediando adición de un
ácido tal como ácido clorhídrico en presencia de hidrógeno excitado
catalíticamente, p. ej. de hidrógeno en presencia de níquel Raney,
platino o paladio/carbón, o en presencia de un hidruro metálico,
tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio,
ciano-borohidruro de sodio o hidruro de litio y
aluminio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 80ºC.
La subsiguiente acilación o sulfonilación se
lleva a cabo convenientemente con el correspondiente ácido libre o
un correspondiente compuesto capaz de reaccionar tal como su
anhídrido, éster, imidazolida o halogenuro, preferiblemente en un
disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter,
tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido
o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base
inorgánica o de una base orgánica terciaria, a temperaturas
comprendidas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a
temperaturas comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición
del disolvente utilizado. La reacción con el ácido libre se puede
efectuar eventualmente en presencia de un agente activador del ácido
o de un agente sustractor de agua, p. ej. en presencia del éster
isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido
carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético,
2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de
tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de
fósforo,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando
adición de una base tal como piridina,
4-dimetilamino-piridina,
N-metil-morfolina o trietilamina,
convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC. La
reacción con un correspondiente compuesto capaz de reaccionar puede
efectuarse eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria
tal como trietil-amina,
N-etil-diisopropilamina,
N-metil-morfolina o piridina o, en
el caso de empleo de un anhídrido, en presencia del correspondiente
ácido, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente
a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente esterificación o amidación se
lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente
derivado de ácido carboxílico capaz de reaccionar con un
correspondiente alcohol o una correspondiente amina, tal como se ha
descrito precedentemente.
La subsiguiente oxidación del átomo de azufre se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o en una mezcla de
disolventes, p. ej. en agua, agua/piridina, acetona, cloruro de
metileno, ácido acético, ácido acético/acetanhídrido, ácido
sulfúrico diluido o ácido trifluoroacético, en función del agente
oxidante utilizado, convenientemente a temperaturas comprendidas
entre -80 y 100ºC.
Para la preparación de un correspondiente
compuesto de sulfinilo de la fórmula general I, la oxidación se
lleva a cabo convenientemente con un equivalente del agente oxidante
utilizado, p. ej. con peróxido de hidrógeno en ácido acético
glacial, ácido trifluoroacético o ácido fórmico a 0 hasta 20ºC, o en
acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico
en ácido acético glacial o ácido trifluoroacético a 0 hasta 50ºC, o
con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno,
cloroformo o dioxano a -20 hasta 80ºC, con metaperyodato
de sodio en metanol o etanol acuoso a -15 hasta 25ºC, con
bromo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso,
eventualmente en presencia de una base débil tal como acetato de
sodio, con N-bromosuccinimida en etanol, con
hipoclorito de terc.-butilo en metanol a -80 hasta
-30ºC, con yodobenzodicloruro en piridina acuosa a 0
hasta 50ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta
20ºC, con ácido crómico en ácido acético glacial o en acetona a 0
hasta 20ºC y con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno a
-70ºC, y el complejo de tioéter y cloro obtenido en este
caso se hidroliza convenientemente con etanol acuoso.
Para la preparación de un compuesto de sulfonilo
de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo partiendo de
correspondiente compuesto de sulfinilo, convenientemente con uno o
varios equivalentes del agente oxidante utilizado, o partiendo de
un correspondiente compuesto de mercapto, convenientemente con dos o
más equivalentes del agente oxidante utilizado, p. ej. con peróxido
de hidrógeno en ácido acético glacial/acetanhídrido, ácido
trifluoroacético o en ácido fórmico a 20 hasta 100ºC, o en acetona a
0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico o ácido
m-cloroperbenzoico en ácido acético glacial, ácido
trifluoroacético, cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 60ºC, con ácido nítrico en ácido acético
glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico, peryodato de sodio o
permanganato de potasio en ácido acético, agua/ácido sulfúrico o en
acetona a 0 hasta 20ºC.
La subsiguiente reducción de un grupo nitro se
efectúa preferiblemente por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como paladio/carbón o níquel Raney
en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido
acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético
glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido
clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas
entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a
una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a
5 bares.
La subsiguiente preparación de un
correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I se lleva a
cabo convenientemente con un cianato inorgánico o un
correspondiente isocianato o cloruro de carbamoílo, preferiblemente
en un disolvente tal como dimetilformamida y, eventualmente, en
presencia de una base orgánica terciaria tal como
trietil-amina, a temperaturas comprendidas entre 0 y
50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
La subsiguiente preparación de un
correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I se
lleva a cabo convenientemente mediante reacción con un compuesto
que transfiere el grupo amidino, tal como amidina de ácido
3,5-dimetilpirazol-1-carboxílico,
preferiblemente en un disolvente, tal como dimetilformamida y,
eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como
trietilamina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC,
preferiblemente a la temperatura ambiente.
\newpage
En el caso de las reacciones precedentemente
descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como
grupos carboxi, hidroxi, amino, alquilamino o imino, se pueden
proteger durante la reacción mediante usuales grupos protectores,
que después de la reacción se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un
grupo carboxi entra en consideración el grupo trimetilsililo,
metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y como
radical protector para un grupo hidroxi, amino,
alquil-amino o imino entra en consideración el grupo
acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo,
etoxi-carbonilo,
terc.-butoxi-carbonilo,
benciloxi-carbonilo, bencilo, metoxibencilo o
2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino entra en
consideración adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en el seno de un disolvente acuoso, p. ej. en agua,
isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en
presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un
metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por
ejemplo, por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de
un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente tal como
metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida,
dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente
mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido
acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero
preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de
hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo se puede
efectuar también en presencia de un agente oxidante tal como
nitrato de cerio(IV) y amonio en un disolvente tal como
cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a
temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la
temperatura ambiente.
La separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo de modo
preferente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o
terc.-butil-oxicarbonilo se efectúa preferiblemente
por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico eventualmente mediando utilización de un disolvente tal
como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa
preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria
tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un
disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o
dioxano, a temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
Además, los compuestos quirales obtenidos de la
fórmula general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o
diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la
fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden
separar de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L.
y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley
Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la
fórmula general I que tienen por lo menos dos átomos de carbono
asimétricos se pueden separar, por causa de sus diferencias físicas
y químicas de acuerdo con métodos en sí conocidos, p. ej. por
cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus
diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma
racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal
como antes se ha mencionado.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente mediante separación dentro de una columna en fases
quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo
o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con
el compuesto racémico sales o derivados tales como p. ej. ésteres o
amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes,
y mediante separación de la mezcla de sales diastereoisómeras
obtenida de esta manera o de sus derivados, p. ej. en virtud de
diferentes solubilidades, pudiéndose los antípodas libres poner en
libertad a partir de las sales diastereoisómeras puras o sus
derivados por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente
activos particularmente habituales son p. ej. las formas D y L de
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-tolil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido N-acetilglutámico, ácido aspártico,
ácido N-acetil-aspártico o ácido
quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por
ejemplo (+)- o (-)-mentol y como radical
acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por
ejemplo el radical (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I
se pueden transformar en sus sales, especialmente para la aplicación
farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para
ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
metanosulfónico o ácido etanosulfónico.
\newpage
Además, los compuestos así obtenidos de la
fórmula I, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se
pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con
bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación
farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases
entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II
hasta IX, utilizados como productos de partida, son en parte
conocidos en la bibliografía, o éstos se obtienen de acuerdo con
procedimientos conocidos por la bibliografía, o se pueden obtener
de acuerdo con los procedimientos descritos en lo que antecede y en
los Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general
VIII son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula general
I, en los que R_{4} representa un grupo fenilo sustituible con un
grupo hidroxi-alquilo C_{1-3}, por
ejemplo mediante reacción con cloruros de alquilo o
arilsulfonilo.
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los
nuevos compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco,
presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un
efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre
tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR1,
VEGFR2, VEGFR3, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR,
HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas
dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5,
CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C,
D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina viral, y sobre
la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de
células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis,
pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente
de células de tumores.
Las propiedades biológicas de los compuestos se
examinaron según el siguiente procedimiento convencional, como
sigue:
Células endoteliales del cordón umbilical
humanas (HUVEC) se cultivaron en IMDM (Gibco BRL), suplementado con
suero de bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma),
\beta-mercaptoetanol 50 \muM (Fluka),
antibióticos convencionales, 15 \mug/ml de factor de crecimiento
de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y
100 \mug/ml de heparina (Sigma), en frascos de cultivo revestidos
con gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37ºC, 5% de CO_{2} en
atmósfera saturada de agua.
Para la investigación de la actividad inhibidora
de los compuestos se "hace ayunar" a las células durante 16
horas, es decir se las mantiene en medio de cultivo sin factores de
crecimiento (ECGS + heparina). Las células se desprendieron de los
frascos de cultivo mediante tripsina/EDTA y se lavaron una vez en
medio con contenido en suero. A continuación, se sembraron 2,5 x
10^{3} células por pocillo.
La proliferación de las células se estimuló con
5 ng/ml de VEGF_{165} (factor de crecimiento vascular endotelial;
H. Weich, GBF Braunschweig) y 10 \mug/ml de heparina. Por cada
placa no se estimularon en cada caso 6 pocillos como valor
testigo.
Los compuestos se disolvieron en
dimetilsulfóxido al 100% y se añadieron a los cultivos en diferentes
diluciones como determinaciones triples, ascendiendo la
concentración máxima de dimetil-sulfóxido a
0,3%.
Las células se incubaron durante 76 horas a 37ºC
y luego se añadió durante otras 16 horas
^{3}H-timidina (0,1 \mu Ci/pocillo, Amersham)
con el fin de determinar la síntesis de ADN. A continuación, las
células marcadas radiactivamente se inmovilizaron sobre esterillas
de filtro y la radiactividad incorporada se determinó en un
contador \beta. Para la determinación de la actividad inhibidora
de los compuestos se sustrajo el valor medio de las células no
estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor
(en presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con el
invento).
La proliferación relativa de células se calculó
en porcentaje del testigo (HUVEC sin inhibidor) y se derivó la
concentración de principio activo que inhibe la proliferación de las
células en un 50% (CI_{50}).
A título de ejemplo se indican los resultados
del ensayo de los siguientes compuestos (a) a (bd) de la fórmula
general I:
- (a)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (b)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (c)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (d)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (e)
- 3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (f)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (g)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (h)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (i)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (j)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (k)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (l)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (m)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (n)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (o)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (p)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (q)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (r)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (s)
- 3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (t)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (u)
- 3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (v)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (w)
- 3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (x)
- 3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (y)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (z)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (aa)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ab)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ac)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ad)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ae)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (af)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ag)
- 3-(Z)-{1-(4-[dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(vencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
- (ah)
- 3-(Z)-{1-(4-[1-metil-piperazin-4-il-metil]-fenilamino-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-dimetilaminocarbonil-2-indolinona,
- (ai)
- 3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino]-1-(bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (aj)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-me-tilen}-2-indolinona,
- (ak)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (al)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-(difluorometilendioxi)fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (am)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-(etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (an)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3-furil)-metilen}-2-indolinona,
- (ao)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-(3-piridilcarbonil)-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (ap)
- 3-(Z)-{1-(4-[2-(dietilamino)etil-sulfonil)-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (aq)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
- (ar)
- 3-(Z)-{1-(4-[1-metilimidazol-2-il]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (as)
- 3-(Z)-{1-[4-(pirrolid-2-on-1-il)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (at)
- 3-(Z)-{1-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (au)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-[2-dimetilamino-etil}-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (av)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-benzotriazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
- (aw)
- 3-(Z)-{1-(4-[(1-metil-piperazin-4-il)-carbonilmetil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ax)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-(propanosulfonil)-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenilamino)-1-(4-piridil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (ay)
- 3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil)-fenilamino]-1-(2-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (az)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (ba)
- 6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-(metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
- (bb)
- 6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
- (bc)
- 6-fluoro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
- (bd)
- 6-fluoro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-(metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona.
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siguiente)
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La siguiente Tabla contiene los resultados
encontrados:
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Por causa de su efecto inhibidor sobre la
proliferación de células, en especial de células del endotelio y de
células de tumores, los compuestos de la fórmula general I se
adecuan para el tratamiento de enfermedades, en las que juega un
papel la proliferación de células, en especial de células del
endotelio.
Así, por ejemplo, la proliferación de células
del endotelio y la neovascularización ligada a ella representa un
paso decisivo en la progresión del tumor (Folkman J. et al.,
Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. y Folkman J.,
Cell 86, 353-365, (1996)). Además, también es
importante la proliferación de células del endotelio en el caso de
hemangiomas, en la metastasisación, la artritis reumatoide, la
psoriasis y la neovascularización ocular (Folkman J., Nature Med.
1, 27-31, (1995)). La utilidad terapéutica de
inhibidores de la proliferación de células del endotelio se mostró
en el modelo con animales, por ejemplo por O'Reilly et al. y
Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88,
277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl
Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Los compuestos de la fórmula general I, sus
tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente
compatibles se adecuan, por consiguiente, por ejemplo para el
tratamiento de tumores (por ejemplo carcinoma del epitelio plano,
astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmones,
cáncer de la vejiga, carcinoma del cuello y cervical, melanoma,
carcinoma de ovarios, carcinoma de la próstata, cáncer de mama,
carcinoma pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma
colorrectal, cáncer urogenital y carcinoma gastrointestinal, así
como enfermedades hematológicas, tal como mieloma múltiple),
psoriasis, artritis (p. ej. artritis reumatoide), hemangioma,
angiofibroma, enfermedades de los ojos (p. ej. retinopatía
diabética), glaucoma neovascular, enfermedades de los riñones (p.
ej. glomerulonefritis), nefropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechaces de
trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas (p. ej.
cirrosis hepática), enfermedades proliferativas de las células
mesangiales, arterioesclerosis, lesiones del tejido nervioso y para
inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento con
catéter de globo, en la protética de los vasos o después de emplear
dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos (p. ej.
catéteres Stent) u otras enfermedades en las que juega un papel la
proliferación de células o la angiogénesis.
En virtud de sus propiedades biológicas, los
compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros
compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de
tumores en monoterapia o en combinación con otros agentes
terapéuticos anti-tumores, por ejemplo en
combinación con inhibidores de topoisomerasa (p. ej. etopósidos),
inhibidores de la mitosis (p. ej. vinblastina, taxol), con
compuestos que interactuan con ácidos nucleicos (p. ej.
cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina),
antagonistas de hormonas (p. ej. tamoxifen), inhibidores de
procesos metabólicos (p. ej. 5-FU, etc.), citoquinas
(p. ej. interferones), inhibidores de
tirosina-quinasa y quinasa de receptores,
anticuerpos o también en combinación con terapia de radiaciones,
etc. Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o
secuencialmente.
En el caso de la aplicación farmacéutica, los
compuestos se utilizan, por norma general, en vertebrados
homeotermos, en particular en el hombre, en dosificaciones de
0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en
0,1-20 mg/kg. Para la administración, estos se
incorporan con una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar
de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias con contenido en grasas tal como grasa dura o sus
mezclas adecuadas, en preparados galénicos habituales tales como
tabletas, grageas, cápsulas, polvos, soluciones para inyección,
ampollas, suspensiones, soluciones, esprais o supositorios.
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Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente el invento:
Abreviaturas utilizadas:
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- HOBT =
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol
- TBTU =
- tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- THF =
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
19,2 g de anhídrido de ácido trimelítico se
agitan en 100 ml de N-metilformamida durante 4 horas
a 140ºC y, a continuación, a la temperatura ambiente a lo largo de
una noche. Después de la adición de 300 ml de agua, se agita durante
otras 12 horas; a continuación, el precipitado se filtra con
succión, se lava con agua y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 15,5 g (75% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,59 (RP-8,
metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 7:3)
C_{10}H_{7}NO_{4}
Espectro de masas: m/z = 204
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Se reúnen una suspensión de 80,1 g de
hipoclorito de calcio en 360 ml de agua y una suspensión de 6,72 g
de hidróxido de sodio y 56,4 g de carbonato de sodio en 170 ml de
agua y, bajo agitación, se calienta hasta 50ºC. El precipitado se
elimina por filtración y la solución obtenida se mezcla con 25,0 g
de
1,4-benzodioxan-6-il-metilcetona.
La tanda se agita durante 15 h a 60ºC, y después del enfriamiento
hasta la temperatura ambiente se extrae con acetato de etilo. La
fase acuosa se ajusta a un valor del pH de 3 mediante la adición de
ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo. El
producto precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se
seca a 90ºC.
Rendimiento: 18,8 g (74% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/ácido acético = 90:10:1)
C_{9}H_{8}O_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
25,0 g de ácido
4-metilamino-3-nitrobenzoico,
disueltos en 200 ml de DMF, se hidrogenan durante 5 horas a una
presión de hidrógeno de 2,1 kg/cm^{2} bajo adición de 2,5 g de
paladio sobre carbón activo (al 10%). El catalizador se filtra con
succión y el disolvente se separa por destilación. El residuo se
mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión y seca. El
producto bruto (19,7 g), así obtenido, se calienta a reflujo durante
2 horas en 250 ml de ácido fórmico. Después de separar por
destilación el disolvente, el residuo se mezcla agitando con
dietiléter, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 21 g (94% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/ácido acético = 90:10:1)
C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
21,6 g de N-bencilurea y 28,7 g
de éster etílico de ácido bromopirúvico se calientan a reflujo
durante 18 horas en 120 ml de etanol. El residuo oleoso, obtenido
por destilación del disolvente, se mezcla con solución de sosa (10 g
en 170 ml de agua) y 100 ml de dietiléter y se agita durante 2
horas. Después de la adición de 200 ml de acetato de etilo, las
fases se separan, la fase orgánica se extrae dos veces con agua y se
concentra por evaporación hasta sequedad.
El producto intermedio (11,8 g) se disuelve en
80 ml de DMSO y se mezcla con 5,95 g de terc.-butilato de potasio.
Después de agitar durante 90 minutos a la temperatura ambiente, se
añaden lentamente gota a gota 6,43 ml de bromuro de bencilo, y la
tanda se agita durante otras 3 horas. La tanda se vierte sobre 400
ml de agua helada y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se reúnen, se extraen opuestamente con agua y se
concentran por evaporación hasta sequedad.
Para la saponificación del éster, el residuo se
disuelve en 200 ml de etanol, se mezcla con 100 ml de lejía de sosa
1 molar y se agita durante 2 horas. Después de separar por
destilación el etanol, se extrae con dietiléter, la fase acuosa se
neutraliza con 100 ml de ácido clorhídrico 1 molar y se extrae
opuestamente con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se
extrae con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta
sequedad. El producto bruto oleoso se mezcla agitando con éter de
petróleo/dietiléter, se filtra con succión y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 11,6 g (28% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/ácido acético 90:10:1)
C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 309
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
A una solución de 188 ml de éster dimetílico de
ácido malónico en 970 ml de N-metilpirrolidona se
añaden, bajo enfriamiento con hielo, 185 g de terc.-butilato de
potasio, y la tanda se continúa agitando durante 2 horas. La masa
resultante se mezcla gota a gota, en el transcurso de 30 minutos,
con 150 ml de 2,5-difluoronitrobenceno y, a
continuación, se continúa agitando durante 6 horas a 85ºC. La mezcla
se vierte sobre 4 litros de agua helada y 250 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se extrae con 2 litros de acetato de
etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra.
El residuo oleoso se extrae dos veces con agitación con agua y, a
continuación, se recoge en 600 ml de acetato de etilo. La solución
se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El
producto bruto cristalizado se recristaliza en 600 ml de acetato de
etilo/hexano = 2:8 y se seca.
Rendimiento: 222 g (59% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 5:1)
C_{11}H_{10}FNO_{6}
Espectro de masas: m/z = 270
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V, se prepara el
siguiente compuesto:
(V.1) Éster dietílico de ácido
2-(4-bromo-2-nitrofenil)-malónico
a partir de
2,5-dibromo-nitrobenceno y éster
dietílico de ácido malónico
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, éter de
petróleo/acetato de etilo = 5:1)
C_{13}H_{14}BrNO_{6}
Espectro de masas: m/z = 359/361
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
50,0 g de éster dimetílico de ácido
2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-malónico
se agitan en 400 ml de ácido clorhídrico 6 molar durante 20 horas a
100ºC, a continuación se mezclan con 400 ml de agua y se enfrían
hasta 0ºC. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava
con agua y 100 ml de éter de petróleo y se seca.
Rendimiento: 34,5 g (94% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 5:2)
C_{8}H_{6}FNO_{4}
Espectro de masas: m/z = 244
[M+2Na-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
119 g de ácido
4-fluoro-2-nitrofenilacético
se hidrogenan en 600 ml de ácido acético bajo la adición de 20 g de
paladio sobre carbón activo (al 10%) bajo una presión de hidrógeno
de 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtra con succión y el
disolvente se separa por destilación. El producto bruto se extrae
con agitación con 500 ml de éter de petróleo, se filtra con succión,
se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 82,5 g (91% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice, éter de
petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{8}H_{6}FNO
Espectro de masas: m/z = 210
[M+CH_{3}COO]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se prepara el
siguiente compuesto:
(VII.1)
6-bromo-2-indolinona
a partir de éster dietílico de ácido
2-(4-bromo-2-nitrofenil)-malónico
(educto V.1) con níquel Raney como catalizador de hidrogenación
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de
petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{8}H_{6}BrNO
Espectro de masas: m/z = 210/212
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
82,5 g de
6-fluoro-2-indolinona
se agitan en 180 ml de anhídrido de ácido acético durante 3 horas a
130ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el
precipitado se filtra con succión, se lava con 100 ml de éter de
petróleo y se seca.
Rendimiento: 64,8 g (61% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, éter de
petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{10}H_{8}FNO_{2}
Espectro de masas: m/z = 192
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los
siguientes compuestos:
(VIII.1)
1-acetil-2-indolinona
a partir de 2-indolinona y
anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.2)
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
a partir de
6-cloro-2-indolinona
y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.3)
1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona
a partir de
6-metoxicarbonil-2-indolinona
y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.4)
1-acetil-6-bromo-2-indolinona
a partir de
6-bromo-indolinona y anhídrido de
ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución enfriada con hielo de 7,0 g de
1-acetil-2-indolinona
y 10,8 g de DMAP en 60 ml de DMF se mezcla con 4,4 ml de cloruro de
ácido furan-2-carboxílico. La tanda
se continúa agitando durante 1 hora a la temperatura ambiente y
luego se vierte sobre 40 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500
ml de agua helada. El precipitado se filtra con succión, se lava
sucesivamente con etanol y dietiléter y se seca.
Rendimiento: 8,67 g (81% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, acetato de
etilo)
C_{15}H_{11}NO_{4}
Punto de fusión: 128-130ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IX, se prepara el
siguiente compuesto:
(IX.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido pirrol-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
4,38 g de
1-acetil-2-indolinona,
3,41 g de ácido
pirazin-2-carboxílico, 8,83 g de
TBTU, 4,21 g de hidrato de HOBT y 21,8 ml de etildiisopropilamina se
agitan en 70 ml de DMF durante 15 horas a la temperatura ambiente.
La tanda se vierte sobre 400 ml de agua helada y 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se agita durante 1 hora. El precipitado se
filtra con succión, se lava con agua, se mezcla agitando con
metanol, se filtra de nuevo con succión, se lava con metanol y se
seca a 100ºC.
Rendimiento: 4,43 g (63% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, éter de
petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{15}H_{11}N_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 280
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo X, se preparan los
siguientes compuestos:
(X.1)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.2)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-tienil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido tiofen-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.3)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(5-metilisoxazol-3-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
5-metilisoxazol-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.4)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-metilpirazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
3-metilpirazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.5)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
4-acetilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.6)
1-acetil-3-{1-hidroxi-1-[2-(dibencilamino)oxazol-4-il]metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
2-(dibencilamino)oxazol-4-carboxílico,
en donde el precipitado, obtenido después de la adición de agua y
ácido clorhídrico, se purifica por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: éter de petróleo/diclorometano/acetato de etilo = 5:4:1),
a continuación se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con
succión y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
(X.7)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
2-metil-isoindol-1,3-dion-5-carboxílico
\newpage
(X.8)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido
4-acetilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.9)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridazinil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido piridazin-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.10)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.11)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.12)
1-acetil-6-cloro-3-{1-hidroxi-1-[3,4-(difluorometilen)dioxifenil]metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido 3,4-(difluorometilen)dioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.13)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-2-indolinona
y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.14)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido furan-3-carboxílico
separándose por destilación el disolvente antes de la adición del
agua helada.
\vskip1.000000\baselineskip
(X.15)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
4-metilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.16)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-2-indolinona
y ácido
4-metilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.17)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(quinazolin-6-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido quinazolin-6-carboxílico
(que se prepara por saponificación alcalina del éster metílico).
\vskip1.000000\baselineskip
(X.18)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(1-metil-benzotriazol-5-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido
1-metilbenzotriazol-5-carboxílico
(el cual se prepara análogamente a la preparación de
1-metilbenzotriazol, descrita en: A. Reissert, Chem.
Ber. 47 (1914) 676).
\vskip1.000000\baselineskip
(X.19)
1-acetil-6-bromo-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-bromo-2-indolinona
y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.20)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-2-indolinona
y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
6,3 g de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona,
4,06 g de ácido
piridin-4-carboxílico, 10,6 g de
TBTU y 21 ml de trietilamina se agitan en 60 ml de DMF durante 15
horas a la temperatura ambiente. La tanda se mezcla con agua y, a
continuación, se ajusta a pH 5 mediante la adición de ácido acético
al 10%. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se
recoge en acetato de etilo. La solución obtenida se seca con sulfato
de sodio y se concentra casi hasta sequedad. El precipitado obtenido
se filtra con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 6,5 g (69% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,6 (RP8, metanol/NaCl al 5% =
4:1)
C_{18}H_{11}ClN_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 313
[M-H]^{-}
Punto de fusión: 215-217ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XI, se preparan los
siguientes compuestos:
(XI.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido piridin-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(XI.2)
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona
y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(XI.3)
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-2-indolinona
y ácido imidazol-4-carboxílico,
separándose por destilación el disolvente antes de la adición de
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
(XI.4)
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona
y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
3,5 g de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona,
3,4 g de ácido
1-metilbencimidazol-5-carboxílico,
6,1 g de TBTU, 2,9 g de hidrato de HOBT y 8,7 ml de
etildiisopropilamina se agitan en 100 ml de DMF durante 15 horas a
la temperatura ambiente. La tanda se mezcla con agua y se extrae con
acetato de etilo, precipitando en parte el producto bruto. El
residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se
recoge en diclorometano y en un poco de metanol y se extrae con
agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se mezcla agitando
sucesivamente con acetato de etilo y dietiléter, se filtra con
succión y se seca.
Rendimiento: 2,2 g (35% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol/solución amoníacal = 80:20:1)
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 368/390
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XII, se prepara el
siguiente compuesto:
(XII.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-2-indolinona
y ácido
1-bencilimidazol-5-carboxílico,
obteniéndose el producto que resulta de forma líquida por
concentración de la fase en acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 11,4 g de
1-acetil-3-(1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen)-2-indolinona
y 9,37 g de pentacloruro de fósforo en 200 ml de dioxano se agita
durante 4 horas a 100ºC. Después de la adición de otros 2,0 g de
pentacloruro de fósforo, se agita durante otras 3 horas a 100ºC. A
continuación, el disolvente se separa por destilación, el residuo se
mezcla agitando con 100 ml de acetato de etilo, se filtra con
succión, se lava con acetato de etilo y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 6,40 g (53% del teórico)
Valor de R_{f} = 0,7 (gel de sílice,
diclorometano/acetato de etilo = 9.1)
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 398/400
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIII se preparan los
siguientes compuestos:
(XIII.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XIII.2)
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XIII.3)
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XIII.4)
6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-metil-5-bencimidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-metil-5-bencimidazolil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XIII.5)
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 4,5 g de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)metilen]-2-indolinona
y 3,4 g de pentacloruro de fósforo en 50 ml de dioxano y 50 ml de
tolueno se agita durante 3 horas a 90ºC. A continuación, el
disolvente se separa por destilación y el residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: tolueno).
Rendimiento: 2,2 g (46% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,8 (gel de sílice,
tolueno)
C_{15}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIV, se prepara el
siguiente compuesto:
(XIV.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridazinil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-(1-hidroxi-1-(4-piridazinil)metilen)-2-indolinona,
utilizándose como sistema eluyente diclorometano/metanol = 9:1
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3,00 g de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(5-metil-3-isoxazol)metilen]-2-indolinona,
5,09 ml de tetracloruro de carbono y 5,54 g de trifenilfosfina se
calientan a reflujo durante 8 horas en 100 ml de THF. Después de
separar por destilación el disolvente, el residuo obtenido se
purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de
petróleo/acetato de etilo = 9:1).
Rendimiento: 2,53 g (rendimiento 79% del
teórico)
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, éter de
petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{15}H_{11}ClN_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 302/304
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XV, se prepara el
siguiente compuesto:
(XV.1)
1-acetil-3-[1-cloro-1-(3-metil-5-pirazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-metil-5-pirazolil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20,9 g de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
y 40 ml de etildiisopropilamina en 200 ml de diclorometano se mezcla
en porciones con 17,3 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, se
agita durante una noche y, a continuación, se extrae dos veces con
agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se
concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando con metanol,
se filtra con succión, se lava con metanol y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 9,40 g (43% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, éter de
petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{19}H_{14}ClNO_{5}
Espectro de masas: m/z = 371/373
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVI, se preparan los
siguientes compuestos:
(XVI.1)
1-acetil-6-cloro-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.2)
1-acetil-6-cloro-3-{1-metoxi-1-[3,4-(difluorometilendioxi)fenil]-metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-{1-hidroxi-1-[3,4-difluorometilendioxi)fenil]-metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.3)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.4)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
\newpage
(XVI.5)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.6)
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.7)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.8)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.9)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.10)
1-acetil-6-cloro-3-[1-metoxi-1-(quinazolin-6-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(quinazolin-6-il)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.11)
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.12)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(1-metilbenzotriazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(1-metilbenzotriazol-5-il)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.13)
1-acetil-6-bromo-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-bromo-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.14)
1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
2,61 g de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetil-amino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona,
1,75 g de
4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)anilina
y 4,7 ml de etildiisopropilamina se calientan a reflujo durante 24
horas en 100 ml de dioxano. La tanda se filtra en caliente y el
filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se disuelve en
diclorometano, se extrae tres veces con agua, se seca con sulfato de
sodio y se concentra hasta sequedad. El producto intermedio
semisólido se disuelve en 10 ml DMF y 10 ml de metanol y, después de
la adición de 4 ml de lejía de sosa 6 molar, se agita durante 2
horas. Después de la adición de 300 ml de agua, el precipitado se
filtra con succión, se seca, se mezcla agitando con 15 ml de acetato
de etilo/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5, se filtra de nuevo
con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 1,47 g (46% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, acetato de
etilo/metanol/solución amoníacal = 80:20:2)
Punto de fusión: 190-195ºC
C_{27}H_{25}ClN_{6}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 533/535
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVII, se preparan los
siguientes compuestos:
(XVII.1)
6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y
4-(pirrolidin-1-ilmetil)-anilina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.2)
6-cloro-3-{1-(4-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metilamino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y
N-(dimetilamino-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.3)
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y
N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.4)
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y
N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.5)
6-cloro-3-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetil-amino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y
N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.6)
3-{1-[4-(dimetilaminometil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
y 4-(dimetilaminometil)-anilina
\vskip1.000000\baselineskip
0,746 g de
6-cloro-3-{1-[4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
se hidrogenan en 30 ml de ácido acético bajo la adición de 0,60 g de
níquel Raney bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}
durante 4 horas. Después de la adición de otros 0,30 g de níquel
Raney se hidrogena durante otras 4 horas bajo las mismas condiciones
y, a continuación, se separa por filtración con succión del
catalizador. El residuo obtenido a partir del filtrado por
separación por destilación del disolvente se disuelve en agua y la
solución se alcaliniza con solución de sosa. El producto bruto
precipitado se filtra con succión, se lava con agua, se seca, se
disuelve en 70 ml de diclorometano/metanol/solución amoníacal =
70:30:3 y se filtra a través de una capa de gel de sílice. El
filtrado se concentra por evaporación y el residuo se mezcla
agitando con 5 ml de acetato de etilo, se filtra con succión y se
seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,60 g (85% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5)
C_{27}H_{27}ClN_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 503/505
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVIII, se preparan los
siguientes compuestos:
(XVIII.1)
6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(3,4-diaminofenil)-metilen}-2-indolinona
a partir de
6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVIII.2)
6-cloro-3-{1-(4-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
6-cloro-3-{1-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVIII.3)
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVIII.4)
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de
6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
0,40 g de
1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
se hidrogenan en 5,0 ml de ácido fórmico bajo la adición de 0,20 g
de níquel Raney durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de
3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtra con succión y el filtrado
se concentra. El residuo se mezcla agitando con dietiléter, se
filtra con succión después de la cristalización y se seca.
Rendimiento: 0,30 g (79% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,8 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/solución amoníacal = 90:10:1)
C_{20}H_{16}FN_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 366
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIX, se prepara el
siguiente compuesto:
(XIX.1)
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(1-metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 12,0 ml de
N-metilpiperazina y 30 ml de trietilamina en 600 ml
de diclorometano se añade gota a gota, a la temperatura ambiente,
una solución de 20,0 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo
en 100 ml de diclorometano. La solución de reacción se continúa
agitando durante una hora y, a continuación, se lava tres veces con
agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El
residuo se extrae con agitación con
terc.-butil-metil-éter y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 16,7 g (62% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 9:1)
C_{12}H_{15}N_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 250
[M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XX, se preparan los
siguientes compuestos:
(XX.1)
4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y
1-metil-4-metilamino-piperidina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.2)
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y
N,N,N'-trimetil-1,2-diaminoetano,
renunciando a la extracción con agitación con
terc.-butil-metil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.3)
4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y
N,N,N'-trimetil-1,3-diaminopropano,
renunciando a la extracción con agitación con
terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.4)
4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrofenilacetilo y
1-metilpiperazina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.5)
4-(dimetilamino-carbonil)-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo e hidrocloruro de dimetilamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.6)
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo y
N,N,N'-trimetil-1,2-diaminoetano,
renunciando a la extracción con agitación con
terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.7)
4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo y
N,N,N'-trimetil-1,2-diaminopropano,
renunciando a la extracción con agitación con
terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.8)
4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y
N-etil,N',N'-dimetil-1,2-diaminoetano,
renunciando a la extracción con agitación con
terc.-butil-metil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.9)
3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
3-nitrobenzoílo y
N,N',N'-trimetil-1,2-diaminoetano
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.10)
4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-nitrobenceno
a partir de cloruro de
3-nitrobenzoílo y
1-t-butoxicarbonil-piperazina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.11)
4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-nitrobenceno
a partir de cloruro de
3-nitrobenzoílo y
1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.12)
4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-t-butoxicarbonil-ami-no}-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y
N,N'-dimetil-N-t-butoxicarbonil-1,2-diaminoetano
\vskip1.000000\baselineskip
10,9 g de
4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil)-1-nitrobenceno
se hidrogenan en 90 ml de etanol bajo la adición de 1,1 g de níquel
Raney durante 35 minutos a la temperatura ambiente bajo una
atmósfera de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. Se filtra con succión del
catalizador, el filtrado se concentra y el residuo se mezcla
agitando con dietiléter y se seca.
Rendimiento: 8,43 g (88% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 9:1)
C_{12}H_{17}N_{3}O
Espectro de masas: m/z = 220
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXI, se preparan los
siguientes compuestos:
(XXI.1)
4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.2)
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno,
renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.3)
4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno,
renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.4)
4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)anilina
a partir de
4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.5)
N-metoxiacetil-N-metil-4-amino-anilina
a partir
N-metoxiacetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.6)
N-acetil-N-metil-4-amino-anilina
a partir de
N-acetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.7)
4-(dimetilamino-carbonil)-anilina
a partir de
4-(dimetilamino-carbonil)-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.8)
1-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpirazol
a partir de
1-(4-nitrofenil)-3,5-dimetilpirazol,
el cual se prepara tal como se describe en: K.v. Auwers, A. Kreuder,
Chem. Ber. 58 (1925) 1981
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.9)
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno,
renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.10)
N-4-aminobenzoil-N-metil-aminoacetonitrilo
a partir de
N-4-nitrobenzoil-N-metil-aminoacetonitrilo
(preparado tal como se describe en: D. Clerin et al.,
Tetrahedron 32 (1976) 1055-1059), utilizando como
catalizador Pd/C (al 5%) y como disolvente acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.11)
4-[N-metil-N-(3-dimetilamino-propil)-aminosulfonil]-1-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(3-dimetilamino-propil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno,
renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.12)
4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de
4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno,
renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.13)
3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de
3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.14)
4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-anilina
a partir de
4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.15)
4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-anilina
a partir de
4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.16)
4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-butoxicarbonil-amino}-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de
4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-t-butoxicarbonil-amino}-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de los siguientes compuestos son
conocidas por la bibliografía:
(XXII)
N-acetil-N-metil-p-fenilendiamina
se prepara tal como se describe en: G.T. Morgan,
W.R. Grist, J. Chem. Soc. 113 (1918) 688-694
\vskip1.000000\baselineskip
(XXIII)
4-(2-dimetilamino-etoxi)-anilina
se prepara tal como se describe en: D. H. Hunter
et al., Can. J. Chem. 62 (1984) 2015-2019
\vskip1.000000\baselineskip
(XXIV)
4-(2-dietilamino-etilsulfonil)-anilina
Se prepara tal como se describe en: J. Walker,
J. Chem. Soc. (1945) 630-633
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXIV, se prepara el
siguiente compuesto:
(XXIV.1)
4-metilsulfonil-anilina
a partir de ácido
4-acetamidofenilsulfínico y sulfato de dimetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de los siguientes compuestos están
descritas en el documento WO 01/27081:
(XXV)
4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina
(XXV.1)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.2)
N-metil-N-[(1-metilpiperazin-4-il)metilcarbonil]-p-fenilendiamina
(XXV.3)
N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.4)
N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.5)
N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
se prepara análogamente al compuesto XXV.4.
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.6)
N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.7)
N-propanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.8)
4-(dimetilaminometil)-anilina
(XXV.9)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil)-p-fenilendiamina
(XXV.10)
4-(N-etil-N-metil-aminometil)-anilina
(XXV.11)
4-[(4-metilpiperazin-1-il)-metil]-anilina
(XXV.12)
4-(N-etil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(XXV.13)
4-(N-metil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(XXV.14)
4-{[1-(terc.-butoxicarbonil)-piperazin-4-il]-metil}-anilina
(XXV.15)
4-(1-metilimidazol-2-il)-anilina
(XXV.16)
4-(dietilaminometil)-anilina
(XXV.17)
4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-anilina
(XXV.18)
4-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-anilina
(XXV.19)
4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-anilina
(XXV.20)
N-metanosulfonil-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.21)
N-metanosulfonil-N-(2-trifluoroacetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.22)
4-(4-hidroxipiperidin-1-il-metil)-anilina
(XXV.23)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.24)
4-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino-metil]-anilina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.25)
(R)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina
se prepara tal como el compuesto racémico
descrito, empleándose
(R)-3-hidroxipirrolidina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.26)
(S)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina
se prepara tal como el compuesto racémico
descrito, empleándose
(S)-3-hidroxipirrolidina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.27)
N-etanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.28)
N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
se prepara análogamente al compuesto XXV.4,
utilizando anhídrido de ácido propiónico en lugar de anhídrido de
ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.29)
N-propionil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.30)
4-(1-etilimidazol-2-il)-anilina
(XXV.31)
4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino-metil]-anilina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.32)
(S)-4-([2-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-metil)-anilina
se prepara análogamente al compuesto descrito
4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina,
partiendo de (S)-prolinol y bromuro de
4-nitrobencilo
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.33)
4-(morfolin-4-il-metil)-anilina
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.34)
4-(N-isobutil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
se prepara análogamente al compuesto XXV.12
utilizando isobutilamina en lugar de etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(XXV.35)
N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-3-cloro-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 15,4 g de
N-metil-4-nitroanilina
en 100 ml de tetrahidrofurano y 38,5 ml de trietilamina se mezcla
gota a gota con una solución de 10,0 g de cloruro de metoxiacetilo
en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas y
luego se mezcla de nuevo con 10 g de cloruro de metoxiacetilo y 30
ml de THF. Después de otras 5 horas, el disolvente se separa por
destilación, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae dos
veces con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de
etilo 9:1, luego 8:2).
Rendimiento: 19,2 g (93% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1)
C_{10}H_{12}N_{2}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 225 [M+H]^{+},
247 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXVI, se prepara el
siguiente compuesto:
(XXVI.1)
N-acetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de los siguientes compuestos son
conocidas por la bibliografía:
(XXVII)
N-(4-aminofenil)-2-pirrolidona
se prepara como se describe en: W. Reppe et
al., Justus Liebigs Ann. Chem. 596 (1955) 204
\vskip1.000000\baselineskip
(XXVIII)
(4-aminobencil)-piridin-2-il-amina
se prepara como se describe en: V.
Martínez-Barrasa, et al., Tetrahedron 56
(2000) 2481-2490
\vskip1.000000\baselineskip
5,26 g de fluoruro de ácido sulfanílico y 16,5
ml de N,N-dimetil-etilendiamina se
agitan durante 4 horas a 100ºC, a continuación se disuelven en
acetato de etilo y se extraen tres veces con solución de sal común.
El residuo obtenido por la concentración de la fase orgánica se
cristaliza en dietil-éter y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 4,1 g (56% del teórico)
Punto de fusión: 86-88ºC
C_{10}H_{17}N_{3}O_{2}S
Espectro de masas: m/z = 244 [M+H]^{+},
242 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXIX, se prepara el
siguiente compuesto:
(XXIX.1) Amida de ácido
N-[3-(dimetilamino)-propil]-sulfanílico
a partir de fluoruro de ácido sulfanílico y
N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del siguiente compuesto está
descrita en la solicitud internacional WO 01/27081:
(XXX)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-3-metoxi-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
0,935 g de
1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)-metilen]-2-indolinona
(educto XVI.5) y 0,549 g de
N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
(educto XXV.5) se disuelven en 10 ml de dimetilformamida y se agitan
durante 3 horas a 120ºC. Después del enfriamiento, se añaden 5 ml de
metanol y 2 ml de lejía de sosa 2 molar, y se agita durante otra
hora a la temperatura ambiente. Después de la adición de 60 ml de
agua, se extrae dos veces con acetato de etilo. El residuo obtenido
a partir de las fases orgánicas reunidas por eliminación del
disolvente se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1,
como eluyente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando
con dietil-éter enfriado con hielo, se filtra con succión y se seca
a 80ºC.
Rendimiento: 0,40 g (31% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5)
P.f.: 204-205ºC
C_{40}H_{42}N_{6}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 655 [M+H]^{+};
m/z = 653 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1.0 se preparan a partir
de los eductos indicados en cada caso los siguientes compuestos de
la fórmula general I.1:
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, análogamente al Ejemplo 1 se preparan
los siguientes compuestos:
(1.129)
6-fluoro-3-(Z)-[1-(3-{N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-aminocarbonil}-fenilamino)-1-(1-metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XIX y XXI.13.
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco concentrado = 80:20:1)
P.f.: 131-138ºC
C_{29}H_{29}FN_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 513
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.130)
6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-meta-nosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.1 y XXV.35.
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
P.f.: 153ºC
C_{28}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5}S
Espectro de masas: m/z = 601/603/605
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.131)
6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino])-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen}-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.1 y XXX.
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1)
P.f.: 229ºC
C_{29}H_{29}ClN_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 549/551
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1.132)
6-fluoro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen}-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.7 y XXX.
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/ = 9:1)
P.f.: 142ºC
C_{29}H_{29}FN_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 533
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.133)
6-fluoro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.7 y XXV.35.
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
P.f.: 173ºC
C_{28}H_{28}ClFN_{4}O_{5}S
Espectro de masas: m/z = 687/689
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
0,281 g de
1-acetil-3-(1-hidroxi-1-(2-pirazinil)-metilen-2-indolinona
(educto X) y 0,416 g de pentacloruro de fósforo se calientan a
reflujo durante 3 horas en 10 ml de dioxano. Los componentes
volátiles se separan por destilación y el residuo se recoge en 15 ml
de dioxano y, después de la adición de 0,415 g de
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(educto XXV.1), se calienta de nuevo durante 5 horas a reflujo.
Después del enfriamiento y de la adición de 50 ml de 50 ml de agua,
se extrae cinco veces con diclorometano. El residuo obtenido a
partir de las fases orgánicas reunidas secadas sobre sulfato de
magnesio por separación por destilación del disolvente se purifica
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 190:10:1 como
elu-
yente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con diisopropiléter, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
yente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con diisopropiléter, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,07 g (16% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metano/amoníaco concentrado = 90:10:1)
P.f.: 189-199ºC
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 429 [M+H]^{+};
m/z = 427 [M-H]^{-}; m/z = 451
[M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2.0 se preparan a partir
de los eductos en cada caso indicados los siguientes compuestos de
la fórmula general I.2:
\vskip1.000000\baselineskip
0,270 g de
1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridil)-metilen]-2-indolinona
(educto XIII.3), 0,232 g de
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
y 0,40 ml de trietilamina se calientan a reflujo durante 15 horas en
10 ml de tetrahidrofurano. Después del enfriamiento, se añaden 0,50
ml de piperidina y se agita durante 2 horas a la temperatura
ambiente. El residuo obtenido por separación por destilación de los
componentes volátiles se purifica por cromatografía sobre una
columna de gel de sílice con diclorometano/metanol = 9:1 como
eluyente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con
metanol, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 0,075 g (20% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 274-276ºC
C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 462/464
[M+H]^{+}; m/z = 460/462
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3.0 se preparan a partir
de los eductos indicados en cada caso los siguientes compuestos de
la fórmula general I.3:
\vskip1.000000\baselineskip
0,184 g de
6-cloro-3-(1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)-metilen)-2-indolinona
(educto XVIII.1) se calientan a reflujo durante 1 hora en 5 ml de
ácido fórmico. El residuo obtenido por separación del disolvente se
suspende en agua, se alcaliniza mediante la adición de solución de
sosa y se extrae con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo
se extrae opuestamente tres veces con agua y se seca sobre sulfato
de sodio. El residuo obtenido por separación por destilación del
disolvente se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión,
se lava con dietiléter y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,150 g (80% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco concentrado = 85:15:1,5)
P.f.: 277-279ºC
C_{27}H_{24}ClN_{5}O
Espectro de masas: m/z = 468/470
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 4.0 se preparan, bajo
las condiciones de reacción indicadas en cada caso, los siguientes
compuestos de la fórmula general I.4:
\vskip1.000000\baselineskip
0,429 g de
3-(1-(4-(dimetilaminometil)fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen)-2-indolinona
(educto XVII.6) se hidrogenan en 30 ml de ácido fórmico bajo la
adición de 0,50 g de níquel Raney a la temperatura ambiente durante
3,5 horas bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. El
catalizador se filtra con succión, la solución se concentra y el
residuo se disuelve en diclorometano/metanol/amoníaco = 50:50:1. La
solución se filtra a través de gel de sílice, el residuo obtenido
por separación por destilación del disolvente se recoge en solución
de sosa y se agita durante una noche. El precipitado resultante se
separa por filtración, se lava con agua, se seca, se mezcla agitando
con dietiléter, se separa por filtración de nuevo y se seca a
100ºC.
Rendimiento: 0,320 g (78% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco concentrado = 80:20:2)
P.f.: 273-277ºC (con
descomposición)
C_{25}H_{23}N_{5}O
Espectro de masas: m/z = 408
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.0, se prepara el
siguiente compuesto:
(5.1)
6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino}-fenilamino)-1-(bencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de
6-cloro-3-[1-(4-{N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino}-fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metano/amoníaco concentrado = 85:15:1,5)
P.f.: 160ºC (sinteriza)
C_{27}H_{27}ClN_{6}O_{3}S
Espectro de masas: m/z = 551/553
[M+H]^{+}; m/z = 549/551
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
4,30 g de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)-metilen]-2-indolinona
(educto X.14) y 3,6 g de
4-amino-1-metilpiperidina
se calientan durante 1,5 horas hasta 140ºC. Después del
enfriamiento, se añaden ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo y
la tanda se agita hasta su disolución completa. La fase acuosa se
separa y se alcaliniza con solución amoníacal concentrada. El
precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua
helada, se seca, se mezcla agitando con acetona, se filtra de nuevo
con succión y de nuevo se seca.
Rendimiento: 0,287 g (5,6% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:0,1)
P.f.: 255-260ºC
C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 323
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 6.0, se preparan los
siguientes compuestos:
(6.1)
3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(3-tienil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-tienil)-metilen]-2-indolinona
(educto X.2).
El producto precipita en la elaboración en forma
de hidrocloruro, el cual se lava y seca.
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:0,1)
P.f.: 360ºC
C_{19}H_{21}N_{3}OS
Espectro de masas: m/z = 339
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6.2)
3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(4-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-imidazolil)-metilen]-2-indolinona
(educto XI.3).
Valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol/amoníaco concentrado = 5:5:1)
P.f.: 274-279ºC
C_{18}H_{18}ClN_{3}O
Espectro de masas: m/z = 324 [M+H]^{+};
m/z = 322 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(6.3)
3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(2-furil)-metilen]-2-indolinona
a partir de
1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-furil)-metilen]-2-indolinona
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:1)
P.f.: 255-260ºC
C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 323
[M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
0,344 g de
6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-metilbencimidazol-5-il)-metilen]-2-indolinona
(educto XIII.4), 0,195 g de
4-(dimetilaminometil)-anilina y 0,513 ml de
etildiisopropilamina se agitan en 5 ml de DMF durante 6 horas a
100ºC. Después de la adición ulterior de 0,090 g de
4-(dimetilaminometil)-anilina y 0,34 ml de
etildiisopropilamina, se agita durante otras 6 horas a 100ºC.
Después del enfriamiento y de la adición de agua, el precipitado
resultante se filtra con succión y se lava con agua. El producto
bruto, así obtenido, se purifica por cromatografía sobre una columna
Alox con acetato de etilo/metanol = 95:5 en calidad de eluyente. El
producto se mezcla agitando con dietiléter enfriado con hielo, se
filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento; 0,060 g (13% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,52 (Alox, acetato de
etilo/metanol = 95:5)
P.f.: 288ºC (con descomposición)
C_{26}H_{24}ClN_{5}O
Espectro de masas: m/z = 458/460
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 7,0 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula general I.7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,8 g de
1-acetil-6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-etil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
(Ejemplo 1.17) se agitan durante 1,5 horas a la temperatura ambiente
en 7 ml de ácido trifluoroacético y 14 ml de diclorometano. El
residuo obtenido después de la separación por destilación de los
componentes volátiles se tritura con dietil-éter y el precipitado
obtenido se filtra con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 0,78 g (95% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1).
P.f.: 248-250ºC
C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{3} \cdot
C_{2}HF_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 470/472
[M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 8.0, se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula general I.8:
\vskip1.000000\baselineskip
0,36 g de
6-metoxicarbonil-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
(Ejemplo 1.57) en 5 ml de etanol se mezclan a 80ºC con 1,6 ml de
lejía de sosa 1 molar y se agitan durante 2 horas a 80ºC. Después de
la adición de 1,6 ml de ácido clorhídrico 1 molar y 2 ml de agua, la
tanda se continúa agitando durante una noche sin calentamiento. El
precipitado resultante se filtra con succión y se lava sucesivamente
con agua, un poco de etanol y, por último, con dietil-éter y, a
continuación, se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,32 g (91% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 4:1)
C_{30}H_{30}N_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 527 [M+H]^{+};
m/z = 525 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
0,100 g de
6-carboxi-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona,
0,103 g de hidrocloruro de dimetilamina, 73 mg de TBTU, 35 mg de
HOBT y 0,416 ml de trietilamina se agitan durante 6 horas a la
temperatura ambiente en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se vierte
sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano/metanol 19:1.
Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se secan sobre
sulfato de sodio. Los componentes no disueltos se separan por
filtración y el filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad
en vacío. El residuo se tritura con dietil-éter, se filtra con
succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,075 g (73% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 172ºC
C_{31}H_{33}N_{5}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 540 [M+H]^{+};
m/z = 538 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 10.0, se prepara el
siguiente compuesto:
(10.1)
6-dimetilaminocarbonil-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
con utilización de hidrocloruro de
dimetilamina.
Valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice,
diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 257ºC
C_{32}H_{35}N_{5}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 554 [M+H]^{+};
m/z = 552 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,30 g de
1-azetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
(Ejemplo XIX) y 0,206 g de
4-(N-etil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(Ejemplo XXV.12) en 5 ml de DMF se agita durante 15 horas a 115ºC.
El residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se
recoge en 5 ml de metanol y, después de la adición de 1 ml de lejía
de sosa 1 M, se agita durante 1 hora. La solución se neutraliza
mediante la adición de solución de cloruro de amonio y, a
continuación, se concentra por evaporación hasta sequedad. El
residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con diclorometano/metanol/amoníaco = 90:10:1. El producto
intermedio, así obtenido, se disuelve en 5 ml de diclorometano, se
mezcla con 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 30
minutos. Después de separar por destilación los componentes
volátiles, el residuo se cristaliza en dietil-éter y, a
continuación, se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,143 g (31% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice,
diclorometano/metanol/solución amoníacal concentrada = 80:20:1)
P.f.: 226-228ºC
C_{26}H_{24}FN_{5}O \cdot
C_{2}HF_{3}O_{2}
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Análogamente al Ejemplo 11.0, se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula general I.11:
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Composición:
Preparación:
La sustancia activa y el manitol se disuelven en
agua. Después de haber llenado se liofiliza. La disolución para
formar la solución presta para el uso se efectúa con agua para
finalidades de inyección.
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Composición:
Preparación:
La sustancia activa y el manitol se disuelven en
agua. Después de haber llenado se liofiliza.
La disolución para formar la solución presta
para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
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Composición:
Preparación:
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla
(5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con
faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 9 mm.
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Composición:
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Preparación:
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla
(5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con
faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 12 mm
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Composición:
Preparación:
Se tritura (1) junto con (3). Este material
triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura
intensa.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina
para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura
con el tamaño 3.
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Composición:
Preparación:
Se tritura (1) junto con (3). Este material
triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura
intensa.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina
para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura
con el tamaño 0.
\newpage
1 Supositorio contiene:
Preparación:
El polietilenglicol se funde conjuntamente con
el monoestearato de polietilen-sorbitán. A 40ºC la
sustancia activa molida se dispersa homogéneamente dentro de la masa
fundida. Se enfría a 38ºC y se vierte dentro de moldes para
supositorios débilmente enfriados con anterioridad.
Análogamente a los Ejemplos precedentes se
pueden preparar los siguientes compuestos:
- (1)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (2)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (3)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (4)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (5)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (6)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (7)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (8)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (9)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (10)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (11)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (12)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (13)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (14)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (15)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (16)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (17)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (18)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (19)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (20)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (21)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (22)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (23)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (24)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (25)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (26)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (27)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (28)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (29)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (30)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (31)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (32)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (33)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (34)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (35)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (36)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (37)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (38)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (39)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (40)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (41)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (42)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (43)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (44)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (45)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (46)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (47)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (48)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (49)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (50)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
- (51)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
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- (55)
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- (57)
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\newpage
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- (174)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (175)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (176)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (177)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (178)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (179)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (180)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (181)
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- (182)
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- (183)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (184)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (184)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (185)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
\newpage
- (186)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (187)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3-metil-benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (188)
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- (191)
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- (192)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (193)
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- (194)
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- (195)
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- (196)
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- (197)
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- (198)
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- (200)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
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- (204)
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- (205)
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- (208)
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- (209)
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- (217)
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- (219)
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- (220)
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- (225)
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- (245)
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- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (295)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (296)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (297)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (298)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (299)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (300)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (301)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (302)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (303)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (304)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (305)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (306)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (307)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (308)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (309)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (310)
- 3-(Z)-{1-[4-(Etilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (311)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinon
- (312)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (313)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (314)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (315)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (316)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (317)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (318)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (319)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (320)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (321)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (322)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (323)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (324)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (325)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (326)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (327)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (328)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (329)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (330)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (331)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (332)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (333)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (334)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (335)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (336)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (337)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (338)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (339)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (340)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (341)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (342)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (343)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (344)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (345)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (346)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (347)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (348)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (349)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (350)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (351)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (352)
- 3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (353)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (354)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (355)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (356)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
\newpage
- (357)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (358)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (359)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (360)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (361)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (362)
- 3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (363)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (364)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (365)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenil-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (366)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (367)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (368)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-etilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxi-fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (369)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (370)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (371)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino-carbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (372)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (373)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (374)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (375)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (376)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (377)
- 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (378)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenil-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (379)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (380)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (381)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxi-fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (382)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (383)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (384)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino-carbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (385)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (386)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (387)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (388)
- 3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
- (389)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (390)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (391)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (392)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (393)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (394)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (395)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (396)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (397)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (398)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (399)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (400)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (401)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (402)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (403)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (404)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (405)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (406)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (407)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fienilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (408)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (409)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (410)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (411)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (412)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (413)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (414)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (415)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (416)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (417)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (418)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (419)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (420)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (421)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (422)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (423)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (424)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
- (425)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (426)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (427)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (428)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
\newpage
- (429)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (430)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (431)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (432)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (433)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (434)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (435)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (436)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
- (437)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (438)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (439)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (440)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (441)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (442)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (443)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (444)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (445)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (446)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (447)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (448)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
- (449)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (450)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (451)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (452)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (453)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (454)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (455)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxi-carbonil-2-indolinon
- (456)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (457)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (458)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (459)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- (460)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
Claims (7)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan, en cada caso, un
átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de fluoro, bromo o
cloro,
R_{3} significa un grupo
3,4-metilendioxi-1-fenilo,
3,4-etilendioxi-1-fenilo,
quinoxalin-6-ilo,
bencimidazol-5-ilo,
2-metilbencimidazol-5-ilo
ó
1-metil-bencimidazol-5-ilo,
y
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido en
posición 4 con el grupo R_{6}, que adicionalmente puede estar
sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un
grupo metoxi, en donde
- R_{6}
- significa un grupo 1-(alquil C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
- \quad
- un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
- \quad
- un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
- \quad
- o un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7}, en donde
- R_{7}
- significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
- \quad
- un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino,
- \quad
- morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o
- \quad
- un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o
- R_{6}
- significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
- \quad
- en la que R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo,
- \quad
- un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y
- \quad
- R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo,
- \quad
- un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2, y
- \quad
- R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H,
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2 y
- \quad
- R_{15'} significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo,
un grupo de la fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16'},
- \quad
- en la que
- \quad
- s significa uno de los números 1 ó 2, y
- \quad
- R_{16'} significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
- \quad
- en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo, o
- \quad
- en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
- \quad
- u significa uno de los números 2 ó 3,
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26}.
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo, o
- \quad
- un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino
contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden
contener dos grupos alquilo iguales o
diferentes,
sus tautómeros, sus
diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
- (a)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (b)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (c)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (d)
- 3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (e)
- 3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (f)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (g)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (h)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (i)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (j)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (k)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (l)
- 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (m)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (n)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (o)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (p)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (q)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (r)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (s)
- 3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (t)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (u)
- 3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (v)
- 3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (w)
- 3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
\global\parskip0.950000\baselineskip
- (x)
- 3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (y)
- 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (z)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (aa)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ab)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
- (ac)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ad)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (ae)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (af)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
- (az)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metil-carbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
- (be)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metil-carbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
- (bf)
- 3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según las reivindicaciones 1 o 2.
4. Medicamentos, que contienen un compuesto
según por lo menos una de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según
la reivindicación 3 junto eventualmente con uno o varios materiales
de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
5. Uso de un compuesto según por lo menos una de
las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según la reivindicación 3 para
la preparación de un medicamento que es apropiado para el
tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.
6. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque
vía no química se incorpora un compuesto según por lo menos una de
las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según la reivindicación 3 en
uno o varios materiales de soporte y/o agentes diluyentes
inertes.
7. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado
porque
a. un compuesto de la fórmula general
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
X y R_{3} están definidos como se menciona en
la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para
R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} puede representar un átomo de hidrógeno
o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama,
en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede
representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a
través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2'} y
R_{27} posee los significados precedentemente mencionados, y
Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o
aril-alcoxi,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{4} y R_{5} están definidos como se
menciona en la reivindicación 1,
y, en caso necesario, a continuación un grupo
protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o
un compuesto así obtenido se separa de una fase sóilida, o
b. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona en la reivindicación 1, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso
independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}:
se reduce un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o
bien
en la
que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-3} o un grupo
carboxi-alquilo C_{1-3}
,eventualmente protegido, o
c. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo
sustituido con el grupo R_{6} en la posición 3 ó 4, que
adicionalmente está sustituido como se describe en la reivindicación
1, y R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido con R_{7}, en donde
R_{7} significa un grupo heteroarilo, que está
unido a través de un nitrógeno del imino,
un grupo hidroxi o alcoxi
C_{1-3},
un grupo amino, alquil
C_{1-7}-amino, di-(alquil
C_{1-7})-amino, N-(alquil
C_{1-7})-alilamino, fenilamino,
N-fenil-alquil
C_{1-3}-amino,
fenil-alquil
C_{1-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-fenil-alquil
C_{1-3}-amino o
di-(fenil-alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un
grupo metilo,
un grupo
\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino, N-(alquil
C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3}-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, N-(alquil
C_{1-3})-[\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3}]-amino,
di-(\omega-(alcoxi
C_{1-3})-alquil
C_{2-3})-amino o
N-(dioxolan-2-il)-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-carbonil-amino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil
C_{i-3}-sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino-alquil
C_{2-3}-amino o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino-alquil
C_{2-3}-N-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino o N-(alquil
C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo
alquilo C_{1-3},
un grupo
2-pirrolidon-1-ilo,
en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar
reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo
-NH- o -N(alquilo
C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
en la
que
- \quad
- R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
- \quad
- p significa uno de los números 0,1, 2 ó 3 y
- \quad
- R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} ó 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- en donde en cada caso el grupo metileno, en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilol), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
- \quad
- o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 ó 3, significan también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14}
,
en la
que
- \quad
- R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
- \quad
- q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y
- \quad
- R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
- \quad
- un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
- \quad
- un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
- \quad
- en donde la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o
- \quad
- en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
un grupo cicloalquil
C_{4-7}-amino, cicloalquil
C_{4-7}-alquil
C_{1-3}-amino o cicloalquilen
C_{4-7}-amino, en el que la
posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en donde los
grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada
caso, adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un
grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo
C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo
o
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
en el que
- \quad
- la parte de ciloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
- \quad
- uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
- \quad
- el grupo metileno en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
- \quad
- en cada caso el grupo metileno en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
- \quad
- el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
- \quad
- en donde un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros. monocíclico o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno enlazados con un átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo carbonilo:
un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se
menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para
R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en
donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede
representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a
través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2}' y
R_{27} posee los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo
C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, se hace
reaccionar con una amina de la fórmula general
en la
que
R_{7}' posee los significados mencionados
precedentemente para R_{7} y, en caso necesario, a continuación un
grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo
lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sólida,
y/o
en caso deseado, a continuación un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo
alcoxicarbonilo se transforma, mediante hidrólisis, en un
correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma,
mediante alquilación reductora, en un correspondiente compuesto
alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma,
mediante acilación o sulfonación, en un correspondiente compuesto
acilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante
esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto éster o
aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un
grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, se
transforma, mediante oxidación, en un correspondiente compuesto
sulfinilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante
reducción, en un correspondiente compuesto amino, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido
con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquil-amino, se transforma,
mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o
halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de
la fórmula general I, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido
con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o
N-alquil-amino, se transforma,
mediante reacción con un correspondiente compuesto que transfiere
el
grupo amidino o por reacción con un
correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de
guanidino de la fórmula general I, o
en caso necesario, se separa un grupo protector
utilizado durante las reacciones para la protección de grupos
reactivos, o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus
estereoisómeros, o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
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