CN1206219C - 作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基烷基－哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了可用于预防气喘及其它变应性疾病的式(I)CCR3调节剂或其可药用盐形式。

Description

作为趋化因子受体活性调节剂的N-脲基烷基-哌啶化合物
                       发明领域
本发明概括性地涉及趋化因子受体活性调节剂，包含它们的药物组合物，以及使用它们作为药剂治疗和预防炎症性疾病(如气喘和变应性疾病)以及自身免疫病(如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的方法。
发明背景
趋化因子是指由各种细胞释放的分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，它们吸引并活化包括下列细胞在内的细胞类型：巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和嗜中性白细胞(Luster，NewEng.J.Med.，338，436-445(1998)和Rollins，Blood，90，909-928(1997))。根据其氨基酸序列中前两个半胱氨酸是被一个氨基酸隔开(CXC)还是相邻(CC)，趋化因子主要分为两类，即CXC和CC。CXC趋化因子(如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要起趋化嗜中性白细胞和T淋巴细胞作用，而CC趋化因子，如RANTES、MIP-1α、MIP-1β，单核细胞趋化蛋白(MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，和MCP-5)和eotaxins(-1，-2，和-3)则趋化包括下列细胞在内的细胞类型：巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树状突细胞和嗜碱细胞。此外还存在趋化因子lymphotactin-1，lymphotactin-2(二者均为C趋化因子)以及fractalkine(CXXXC趋化因子)，它们不属于上文所述的两类主要趋化因子亚家族。
趋化因子与属于G-蛋白-偶联七垮膜结构域蛋白家族的特异细胞表面受体结合(Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))，这些受体称为“趋化因子受体”。趋化因子受体一经与其同源配体结合就能立刻转导胞内信号通过结合的三聚G蛋白，结果能产生众多反应，包括胞内钙浓度迅速增高、细胞形状改变、细胞粘连分子的表达增强、脱粒和促进细胞迁移。至少存在10种与CC趋化因子结合或应答CC趋化因子的人趋化因子受体，它们具有下列特征图式：CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”[MIP-1α，MCP-3，MCP-4，RANTES](Ben-Barruch等，Cell，72，415-425(1993)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2B”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4，MCP-5](Charo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752-2756(1994)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”[eotaxin-1，eotaxin-2，RANTES，MCP-3，MCP-4](Combadiere等，J.Biol.Chem.，270，16491-16494(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”[TRAC，MIP-1α，RANTES，MCP-1](Power等，J.Biol.Chem.，270，19495-19500(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)[MIP-1α，RANTES，MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；CCR-6(或“CKR-6”或“CC-CKR-6”)[LARC](Baba等，J.Biol.Chem.，272，14893-14898(1997))；CCR-7(或“CKR-7”或“CC-CKR-7”[ELC](Yoshie等，J.Leukoc，Biol.62，634-644(1997))；CCR-8(或“CKR-8”或“CC-CKR-8”)[I-309，TARC，MIP-1β](Napolitano等，J.Immunol.，157，2759-2763(1996)，Bernardini等，Eur.J.Immunol.，28，582-588(1998))；和CCR-10(或“CKR-10”或“CC-CKR-10”)[MCP-1，MCP-3](Bonini等，DNA and Cell Biol.，16，1249-1256(1997))。
除哺乳动物趋化因子受体外，哺乳动物的巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒在感染细胞中也表现出表达具有趋化因子受体结合特性蛋白的作用(Wells和Schwarz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748(1997))。人CC趋化因子(如RANTES和MCP-3)通过这些病毒编码的受体能够引起钙快速迁移。对感染而言，通过破坏正常免疫系统的监督系统和应答感染可以进行受体表达。另外，对于微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)引起的哺乳动物细胞感染，人趋化因子受体如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5和CCR8还可以起共受体作用。
已经知道趋化因子受体是炎症、感染、和免疫调节性障碍与疾病(包括气喘和变应性疾病)以及自身免疫病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介质。例如，趋化因子CCR-3在吸引嗜曙红细胞到变应性炎症部位，随后活化这些细胞方面起关键作用。CCR-3的趋化因子配体诱导胞内钙浓度迅速增高、细胞粘连分子的表达增强、细胞脱粒和嗜曙红细胞迁移能力增强。因此，能调控趋化因子受体的药剂对于这类症状或疾病将是非常有用的。此外，能调控趋化因子受体的药剂通过例如阻断HIV引起的CCR3表达细胞感染或阻止病毒如巨细胞病毒控制免疫细胞应答还可以用于感染性疾病。
过去数十年来，本领域技术人员已经获得大量取代的哌啶类与吡咯烷类化合物。而且这些化合物均已用于治疗各种病症。
WO 98/25604描述了可用作趋化因子受体调节剂的螺-取代氮杂环化合物：
其中R1为任选被官能团如-NR6CONHR7取代的C1-6烷基，其中的R6和R7可为进一步被羟基、烷基、氰基、卤素和卤代烷基取代的苯基。这种螺环化合物非本发明考虑部分。
WO 95/13069涉及一些具有下述通式结构的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物：
Figure C9981453900272
其中A可以为取代烷基或Z-取代烷基，并且Z＝NR6a或O。据说这类化合物能促进人及动物体中生长激素的释放。
WO 93/06108公开了作为5-羟色胺(5-HT)激动剂与拮抗剂的吡咯并苯并噁嗪衍生物：
Figure C9981453900281
其中A为低级亚烷基，并且R4可以为任选被卤素取代的苯基。
美国专利5,668,151中公开了一种神经肽Y(NPY)拮抗剂，它包括其4-苯基环的3位上连接有含哌啶基或四氢吡啶基部分的1，4-二氢吡啶化合物：
Figure C9981453900282
其中B可以为NH，NR1，O或价键，并且R7可以为取代苯基、苄基、苯乙基等。
这些文献化合物在结构上明显不同于本发明化合物中的脲官能团、连接链或可能的取代基的性质。现有技术既没有公开也没有暗示这些结构片断的特殊组合，亦即连接形成具有趋化因子受体活性的这些新型哌啶类与吡咯烷类化合物。
                         发明概述
因此，本发明一方面提供了CCR-3的新型激动剂或拮抗剂，或其可药用盐或前药形式。
本发明另一方面提供了药物组合物，其包括可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。
本发明再一方面提供了治疗炎症性疾病和变应性疾病的方法，该方法包括对需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药形式。
本发明又一方面提供了供治疗用的新型N-脲基烷基-哌啶类化合物。
本发明另一方面提供了新型N-脲基烷基-哌啶类化合物在制备用于治疗变应性疾病的药物方面的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了供治疗用的新型N-脲基烷基-哌啶类化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了这些新型N-脲基烷基-哌啶类化合物在制备用于治疗变应性疾病的药物方面的用途。
本发明的这些及其它方面通过下面的详细说明将变得显而易见，而且它们由本发明人的下述发现实现，即式(I)化合物：
或其立体异构体或可药用盐为趋化因子活性的有效调节剂，其中的E，Z，M，J，K，L，Q，R1，R2，R3，和R4定义如下。
                      优选实施方案祥述
[1]在一个实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物或其立体异构体或可药用盐：
其中：
M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
J和K选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；
L为CHR5；
条件是：
当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；
Z选自O和S；
E选自：
Figure C9981453900301
Figure C9981453900302
和
环A为C3-6碳环残基，条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；
Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′r3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；
R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；
R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；
R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-6烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；
R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；R9选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rSH，(CH2)rOR9d，(CH2)rSR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9aR9a′，(CH2)rNR9aC(O)R9a，(CH2)rNR9aC(O)H，(CH2)rNR9aC(O)NHR9a，(CH2)rC(O)OR9b，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rOC(O)NHR9a，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rS(O)2NR9aR9a′，(CH2)rNR9aS(O)2R9b，C1-6卤代烷基，被0-5个R9c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R9e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R9b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R9e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R9c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR9fR9f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9fR9f，(CH2)rNR9fC(O)R9a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)4NHC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)2NR9fR9f，(CH2)rNR9fS(O)2R9b，和被0-3个R9e取代的(CH2)r苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R9c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；
R9f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R10选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR10d，(CH2)rSR10d，(CH2)rNR10aR10a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10aR10a′，(CH2)rNR10aC(O)R10a，(CH2)rNR10aC(O)H，(CH2)rC(O)OR10b，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rS(O)2NR10aR10a′，(CH2)rNR10aS(O)2R10b，C1-6卤代烷基，被0-5个R10c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R10a和R10a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R10e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R10b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R10e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R10c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR10fR10f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10fR10f，(CH2)rNR10fC(O)R10a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rNHC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)2NR10fR10f，(CH2)rNR10fS(O)2R10b，和被0-3个R10e取代的(CH2)r苯基；
R10d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R10c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；
R10e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR10fR10f，和(CH2)r苯基；
R10f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR11d，(CH2)qSR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，(CH2)qNR11aC(O)NHR11a，(CH2)rC(O)OR11b，(CH2)qOC(O)R11b，(CH2)qS(O)pR11b，(CH2)qS(O)2NR11aR11a′，(CH2)qNR11aS(O)2R11b，C1-6卤代烷基，被0-5个R11c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R11c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R11b，(CH2)rC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rNHC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11d在每种情况下分别选自被0-3个R11e取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，和被0-3个R11c取代的C3-10碳环残基；
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；
R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R12选自H，C1-6烷基，(CH2)qOH，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R12a取代的(CH2)t苯基；
R12a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；
R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；
R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-5烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；
R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；
R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
g选自0，1，2，3，和4；
t选自1和2；
w选自0和1；
r选自0，1，2，3，4和5；
q选自1，2，3，4，和5，和
p选自0，1，2和3。
[2]在优选实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中：
Z选自O和S；
E选自：
Figure C9981453900391
和
Figure C9981453900392
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7或R9或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；
R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；
R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6a取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-6烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R8选自H，或与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；
R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；
R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R12为H或与R11连接形成C3-7环烷基；
R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；
R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
q选自1，2，和3；以及
r选自0，1，2和3。
[3]在较优选的实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中：环A选自：
Figure C9981453900421
和
Figure C9981453900423
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；和被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
[4]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中式(I-i)化合物为：
Figure C9981453900424
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；
[5]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中(I-ii)为：
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
[6]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，并且其中的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；以及环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-4烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；
以及
r选自0，1和2。
[7]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中：R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；
以及
r选自0，1和2。
[8]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中：
J选自CH2和CHR5；
K选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
[9]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中：K选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
[10]在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自：
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并噻唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-2，3-二甲基吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并咪唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(1-羟基乙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基-5-乙酰基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，3，4--噻二唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-甲基-吡唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-3-氯-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-5-氨基-吲唑-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基-4-(1-吡唑基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2甲基-5-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-双(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5-溴噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4，5-二(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢茚酮-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢茚酮-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(异丙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(反式-2-苯基环丙-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-双三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基-5-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-苯氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲硫基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5-2，3-二氢化茚-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2-((1H)-吡咯-1-基)苯基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1-吗啉基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，三氟乙酸盐
N-(4-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(N-甲基氨甲酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-金刚烷基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(异喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(氨磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并三唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-甲氧基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-氟苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1R)-1-(苯基)乙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(环己基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，6-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-乙基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4，6-三甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(叔丁基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(异丙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(乙氧基羰基甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-三氟甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[(1R，S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基-丙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2，4，4-三甲基-2-戊基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[(1S)-1-(苯基)乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基甲氧基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((3H)-2-乙基喹唑啉-4-酮-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-((1H)-1-丙基-四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氨基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(8-羟基喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲基吡啶-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(异喹啉-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，和
N-(苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲。
[11]在另一实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure C9981453900601
其中：
M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
J和L选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；
K为CHR5；
条件是：
当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；
Z选自O和S；
E为：
Figure C9981453900602
环A为C3-6碳环残基，但条件是该C3-6碳环残基不能为苯基；R1和R2独立选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
Ra在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；
Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
Rc在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；
R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；
R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
条件是当J或K为CR6R6，并且一个R6为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则另一个R6不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-5-10元碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7b)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；
R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；
R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；
R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)rNR13aR13a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR13b，(CH2)rSH，(CH2)rSR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)rNR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)rOC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；
R13b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系，或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R14e取代的(CH2)r苯基；
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R14e取代的C1-6烷基，被0-3个R14e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R14e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR14fR14f，和(CH2)r苯基；
R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
或者，R14与R4一起连接成与环A稠合的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环，并且所述螺环被0-3个Ra取代；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-6烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rN15fR15f，和(CH2)r苯基；
R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；
R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；g选自0，1，2，3，和4；
t选自1和2；
w选自0和1；
r选自0，1，2，3，4和5；
q选自1，2，3，4，和5，和
p选自0，1，2和3。
[12]在优选实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中：Z选自O和S；
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7、R9、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环；
R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；
R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R8为H，或者与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；
R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；
R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R12为H，或者与R11连接形成C3-7环烷基；
R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)NR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；
R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
q选自1，2，和3；以及
r选自0，1，2和3。
[13]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物，其中：
环A选自：
Figure C9981453900691
Figure C9981453900692
和
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；和被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
[14]在更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中式(I-i)化合物为：
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且
R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；
[15]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中(I-ii)为：
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；以及
R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
[16]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9a取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，并且其中的杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基，以及被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；
以及
r选自0，1和2。
[17]在优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R14在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′，(CH2)rNR14fS(O)2R14b，被0-3个R14e取代的(CH2)r苯基；和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；或者环A中相邻原子上的两个R14取代基连接形成被0-2个R15e取代、并且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R14e取代的(CH2)r-苯基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；
以及
r选自0，1和2。
[18]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-i)新化合物，其中：
J选自CH2和CHR5；
L选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
[19]在更优选实施方案中，本发明提供了式(I-ii)新化合物，其中：
L选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
[20]在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了新的式(I)化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自：
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-吡啶基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[顺式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯甲基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，和
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲。
[21]在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的本发明化合物。
[22]在再一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
[23]在第五个实施方案中，本发明提供了治疗或预防炎症性疾病的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
[24]在第五个实施方案中，本发明提供了治疗或预防气喘的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
[25]在另一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
其中：
M不存在或选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
Q选自CH2、CHR5、CHR13、CR13R13、和CR5R13；
J和K选自CH2、CHR5、CHR6、CR6R6、和CR5R6；
L为CHR5；
条件是：
当M不存在时，则J选自CH2、CHR5、CHR13、和CR5R13；
Z选自O和S；
E为-(CR7R8)-(CR9R10)v-(CR11R12)-；
v为1或2；
R1和R2独立选自H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-5个Ra取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
Ra在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNRbRb，(CH2)rOH，(CH2)rORc，(CH2)rSH，(CH2)rSRc，(CH2)rC(O)Rb，(CH2)rC(O)NRbRb，(CH2)rNRbC(O)Rb，(CH2)rC(O)ORb，(CH2)rOC(O)Rc，(CH2)rCH(＝NRb)NRbRb，(CH2)rNHC(＝NRb)NRbRb，(CH2)rS(O)pRc，(CH2)rS(O)2NRbRb，(CH2)rNRbS(O)2Rc，和(CH2)r苯基；
Rb在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；
Rc在每种情况下分别选自C1-6-烷基，C3-6环烷基，和苯基；
或者R2与R3连接形成被0-3个Ra取代的5、6或7-元环；
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；
R3′和R3″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qC(O)R4b，(CH2)qC(O)NR4aR4a′，(CH2)qC(O)OR4b，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基；
R4a和R4a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R4b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，(CH2)rC3-6环烷基，C2-8炔基，和苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7、R9、R11、或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′R5″)t-C3-10碳环残基和被0-3个R16取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR5′R5″)t-5-10元杂环体系；
R5′和R5″在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和苯基；
R6在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rNR6aR6a′，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rSH，(CH2)rSR6b，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，(CH2)rC(O)OR6b，(CH2)rOC(O)R6b，(CH2)rS(O)pR6b，(CH2)rS(O)2NR6aR6a′，(CH2)rNR6dS(O)2R6b，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R7选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR7d，(CH2)qSR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，(CH2)qNR7aC(O)H，(CH2)rC(O)OR7b，(CH2)qOC(O)R7b，(CH2)qS(O)pR7b，(CH2)qS(O)2NR7aR7a′，(CH2)qNR7aS(O)2R7b，C1-6卤代烷基，被0-3个R7c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R7c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R7e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R7e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R7e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R7c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R7b，(CH2)rC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rNHC(＝NR7f)NR7fR7f，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自被0-3个R7e取代的C1-6烷基，链烯基，炔基，和被0-3个R7c取代的C3-10碳环残基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R8选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R8a取代的(CH2)t苯基；
R8a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
或者R7与R8连接形成C3-7环烷基，或＝NR8b；
R8b选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，OH，CN，和(CH2)r-苯基；
R9选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rSH，(CH2)rOR9d，(CH2)rSR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9aR9a′，(CH2)rNR9aC(O)R9a，(CH2)rNR9aC(O)H，(CH2)rNR9aC(O)NHR9a，(CH2)rC(O)OR9b，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rOC(O)NHR9a，(CH2)rS(O)pR9a，(CH2)rS(O)2NR9aR9a′，(CH2)rNR9aS(O)2R9b，C1-6卤代烷基，被0-5个R9c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R9e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R9b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R9e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R9e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R9c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR9fR9f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R9b，(CH2)rC(O)NR9fR9f，(CH2)rNR9fC(O)R9a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R9b，(CH2)rC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)pR9b，(CH2)rNHC(＝NR9f)NR9fR9f，(CH2)rS(O)2NR9fR9f，(CH2)rNR9fS(O)2R9b，和被0-3个R9e取代的(CH2)r苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R9c取代的C3-10碳环残基，以及被0-3个R9c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；
R9f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R10选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，F，Cl，Br，I，NO2，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR10d，(CH2)rSR10d，(CH2)rNR10aR10a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10aR10a′，(CH2)rNR10aC(O)R10a，(CH2)rNR10aC(O)H，(CH2)rC(O)OR10b，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rS(O)2NR10aR10a′，(CH2)rNR10aS(O)2R10b，C1-6卤代烷基，被0-5个R10c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R10a和R10a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R10e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，以及被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R10b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R10e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R10e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R10c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR10fR10f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R10b，(CH2)rC(O)NR10fR10f，(CH2)rNR10fC(O)R10a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R10b，(CH2)rC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)pR10b，(CH2)rNHC(＝NR10f)NR10fR10f，(CH2)rS(O)2NR10fR10f，(CH2)rNR10fS(O)2R10b，和被0-3个R10e取代的(CH2)r苯基；
R10d在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，被0-3个R10c取代的C3-10碳环残基，和被0-3个R10c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系；
R10e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR10fR10f，和(CH2)r苯基；
R10f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为-OH时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)qOH，(CH2)qSH，(CH2)qOR11d，(CH2)qSR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，(CH2)qNR11aC(O)NHR11a，(CH2)rC(O)OR11b，(CH2)qOC(O)R11b，(CH2)qS(O)pR11b，(CH2)qS(O)2NR11aR11a′，(CH2)qNR11aS(O)2R11b，C1-6卤代烷基，被0-5个R11c取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11c取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-2个R11e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-3个R11e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R11c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rSC1-4烷基，(CH2)rC(O)OH，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rC(O)OC1-4烷基，(CH2)rOC(O)R11b，(CH2)rC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rNHC(＝NR11f)NR11fR11f，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11d在每种情况下分别选自被0-3个R11e取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，和被0-3个R11c取代的C3-10碳环残基；
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；
R11f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R12选自H，C1-6烷基，(CH2)qOH，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R12a取代的(CH2)t苯基；
R12a在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR9fR9f，和(CH2)r苯基；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；
R13在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，(CF2)wCF3，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)SH，(CH2)SR13b，(CH2)wC(O)OH，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wC(O)OR13b，(CH2)OC(O)R13b，(CH2)wS(O)pR13b，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)NR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR13dR13d；
R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNRC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，和被R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R15e取代的C1-6烷基，被0-3个R15e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR15fR15f，和(CH2)r苯基；
R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和苯基；R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，和被0-3个R16e取代的(CHR′)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-5个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-6碳环残基，和被0-2个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基，被0-3个R16e取代的C1-6烷基，被0-3个R16e取代的(CH2)r-C3-10碳环残基，和被0-3个R16e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR16fR16f，和(CH2)r苯基；
R16f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基，以及苯基；
t选自1和2；
w选自0和1；
r选自0，1，2，3，4和5；
q选自1，2，3，4，和5，和
p选自0，1，2和3。
[26]在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中：
Z选自O和S；
R4不存在，与它所连接的氮一起形成N-氧化物，或选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，和被0-3个R4c取代的(CH2)r-苯基；
R4c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR4aR4a′，和(CH2)r苯基；
或者，R4与R7、R9、R11或R14一起连接成被0-3个Ra取代的5、6或7元哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环；
R1和R2独立地选自H和C1-4烷基；
R6在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，(CF2)rCF3，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR6b，(CH2)rC(O)R6b，(CH2)rC(O)NR6aR6a′，(CH2)rNR6dC(O)R6a，和被0-3个R6c取代的(CH2)t苯基；
R6a和R6a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R6c取代的苯基；
R6c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，(CH2)rSC1-5烷基，和(CH2)rNR6dR6d；
R6d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
R7选自H，C1-3烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR7d，(CH2)qNR7aR7a′，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7aR7a′，(CH2)qNR7aC(O)R7a，C1-6卤代烷基，被0-2个R7c取代的(CH2)r-苯基；
R7a和R7a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR7fR7f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R7b，(CH2)rC(O)NR7fR7f，(CH2)rNR7fC(O)R7a，(CH2)rS(O)pR7b，(CH2)rS(O)2NR7fR7f，(CH2)rNR7fS(O)2R7b，和被0-2个R7e取代的(CH2)r苯基；
R7d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R7e取代的(CH2)r-苯基；
R7e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR7fR7f，和(CH2)r苯基；
R7f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R8为H，或者与R7连接形成C3-7环烷基或＝NR8b；
R11选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，(CH2)qOH，(CH2)qOR11d，(CH2)qNR11aR11a′，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11aR11a′，(CH2)qNR11aC(O)R11a，C1-6卤代烷基，被0-2个R11c取代的(CH2)r-苯基，被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R11a和R11a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)r-C3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r-苯基；
R11c在每种情况下分别选自C1-4烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，(CF2)rCF3，NO2，CN，(CH2)rNR11fR11f，(CH2)rOH，(CH2)rOC1-4烷基，(CH2)rC(O)R11b，(CH2)rC(O)NR11fR11f，(CH2)rNR11fC(O)R11a，(CH2)rS(O)pR11b，(CH2)rS(O)2NR11fR11f，(CH2)rNR11fS(O)2R11b，和被0-2个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11d在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，被0-3个R11e取代的(CH2)r苯基；
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基，(CH2)rNR11fR11f，和(CH2)r苯基；
R11f在每种情况下分别选自H，C1-5烷基，和C3-6环烷基；
R12选自H，或者与R11连接形成C3-7环烷基；
R13在每种情况下分别选自C1-4烷基，C3-6环烷基，(CH2)NR13aR13a′，(CH2)OH，(CH2)OR13b，(CH2)wC(O)R13b，(CH2)wC(O)NR13aR13a′，(CH2)NR13dC(O)R13a，(CH2)wS(O)2NR13aR13a′，(CH2)rNR13dS(O)2R13b，和被0-3个R13c取代的(CH2)w-苯基；
R13a和R13a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R13c取代的苯基；
R13c在每种情况下分别选自C1-6烷基，C3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，(CH2)rOH，和(CH2)rNR13dR13d；
R13d在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，和C3-6环烷基；
q选自1，2，和3；以及
r选自0，1，2和3。
[27]在更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中：
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R5选自被0-5个R16取代的(CR5′H)t-苯基；以及被0-3个R16取代的(CR5′H)t-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
[28]在更优选的实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)新化合物，其中的式(I-i)化合物为：
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且
R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基；
[29]在另一更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，其包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中的式(I-ii)化合物为：
R16在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rCOR16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R16e取代的(CH2)r-苯基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；以及
R16f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
[30]在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)化合物，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-5烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；以及
r选自0，1，和2。
[31]在另一优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R9选自H，C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，F，Cl，CN，(CH2)rOH，(CH2)rOR9d，(CH2)rNR9aR9a′，(CH2)rOC(O)NHR9a，被0-5个R9e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R9e取代的杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、和噻唑基；
R9a和R9a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R9e取代的(CH2)r-苯基；
R9d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R9e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R10选自H，C1-8烷基，OH，和CH2OH；
或者，R9与R10连接形成C3-7环烷基，5-6元环状缩酮或＝O；
条件是当R10为卤素、氰基、硝基、或通过杂原子与碳键连时，则R9不能为卤素、氰基、或通过杂原子与碳键连；
R11选自H，C1-8烷基，被0-5个R11e取代的(CH2)r-苯基，和被0-2个R11e取代的(CH2)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、和嘧啶基；和
R11e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；
R12为H；
或者R11与R12连接形成C3-7环烷基；和
r选自0，1，和2。
[32]在更优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-i)化合物，其中：
J选自CH2和CHR5；
K选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
[33]在另一较优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的式(I-ii)化合物，其中：
K选自CH2和CHR5；
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，12，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-8烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15b在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，和被0-3个R15e取代的(CH2)r-苯基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基和苯基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的本发明化合物。
在再一实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，该方法包括对具有这种需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在优选实施方案中，本发明提供了调控趋化因子受体活性的方法，它包括使CCR3受体与有效抑制量的本发明化合物接触。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗炎症性疾病的方法，它包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在再一实施方案中，本发明提供了治疗或预防选自如下病症的方法：气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
在优选实施方案中，本发明提供了治疗或预防选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病的病症的方法。
在更优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为气喘。
                         定义
本发明描述的化合物可含有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光或外消旋形式分离。旋光体的制备是本领域公知的，例如可以通过拆分外消旋体或者由旋光原料合成得到。本发明所述化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等情况下的众多几何异构体，并且所有这些稳定异构体也是本发明所期望的。本文还描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可以以异构体混合物形式或单独的异构体形式分离。除特别指明具体的立体化学或异构体形式外，本发明涉及结构的所有手性、非对映体、外消旋形式以及所有的几何异构形式，。
本文使用的术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团置换，但前提是不能超出指定原子的正常价态，并且取代的结果要形成稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则是所述原子上的2个氢被置换。
当任何变量(例如Ra)在化合物的任何组成部分或结构式中出现一次以上时，其在每种情况下的定义都独立于它在所有其它情况下的定义。因此，例如如果所示基团是被0-2个Ra取代，则所述基团可任选地被至多两个Ra基团取代，并且每种情况下的Ra都独立选自Ra的定义。同时，取代基和/或变量的组合仅当这种组合能形成稳定化合物时才被允许。
当与取代基键合的键显示横跨在连接环上两个原子的键上时，则表示该取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基没有指明该取代基通过哪一个原子与给定结构式的化合物的其它部分键合时，则这种取代基可以通过该取代基中的任何原子进行键连。只有当这种组合能形成稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才被允许。
本文所用的“C1-8烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基。C1-8烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、和C8烷基基团。“链烯基”是指包括直链或支链构型且含有一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，其中所述的不饱和键可以位于链方向上的任何稳定位置，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”是指包括具有直链或支链构型且含有一个或多个不饱和碳-碳三键的烃链，其中所述的不饱和键可以位于链方向上的任何稳定位置，例如乙炔基、丙炔基等。“C3-6环烷基”是指包括环中具有指定碳原子数的饱和环状基团，并且包括单环-、二环-、或多环-环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基(对C7环烷基而言)。C3-6环烷基包括C3、C4、C5、和C6环烷基基团。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；并且“卤代烷基”的含义包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，例如CF3(例如-CvFw，其中v＝1-3，w＝1-(2v+1))。
式I化合物还可以用标准方法季化，例如用烷基卤烷基化哌啶或吡咯烷，可以产生式I的季铵化哌啶鎓盐产物。这种季铵哌啶鎓盐将包括抗衡离子。这里使用的“抗衡离子”用于表示小的负电荷物质，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸根、硫酸根等。
本文所用的术语“哌啶鎓螺环或吡咯烷鎓螺环”是指稳定的螺环体系，其中的两个环在环接合处形成季氮。
本文所用的术语“5-6-元环状缩酮”是指2，2-二取代的1，3-二氧戊环或2，2-二取代的1，3-二氧六环及它们的衍生物。
本文所用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3、4、5、6、或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12、或13-元双环或三环，它们可以为饱和、部分饱和、或芳香性的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(四氢化萘)。
本文所用的术语“杂环”或“杂环体系”是指稳定的5、6、或7-元单环或双环或7、8、9、或10-元双环杂环，它可以是饱和、部分饱和或不饱和的(芳香性的)，由碳原子和1、2、3、或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成，并且它还包括上述杂环与苯环稠合形成的任何二环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化。所述杂环可以在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。这里所述的杂环可在任何碳或氮原子上被取代，但所形成的化合物必须是稳定的。如果具体指出，所述杂环中的氮可任选地季铵化。当杂环中的S和O原子的总数超过1时，优选这些杂原子彼此不相邻。本文所用的术语“芳香杂环体系”是指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环芳环，它由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基萘嵌间二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)，菲啶基，菲咯啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻嗪基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，四唑基，和占吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基，和嘧啶基。同样还包括例如包含上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的短语“可药用的”是指这些化合物、物料、组合物和/或剂型，即在合理医学判断范围内它们适用于与人和动物的组织接触而不会产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并相称地具有合理的效果/危险比。
本文所用的术语“可药用盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸式或碱式盐进行改良。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐等。可药用盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸制成的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来讲，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中反应，可以制得此类盐，其中通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的实例见述于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，其内容在此并入引作参考。
由于前药能够增强药物的众多需要性质(如溶解性、生物利用度、制备等…)，因而本发明化合物可以以前药形式给药。因此，本发明包括上述化合物的前药形式、给药它们的方法以及包含它们的组合物。“前药”是指包括任何共价键键合的载体，当将此类前药给药于哺乳动物受者时，其在体内能释放出本发明的活性母体药物。本发明的前药通过修饰化合物中存在的官能团制备，但修饰物应能通过常规操作或者在体内裂解产生母体化合物。前药包括本发明化合物，其中的羟基、氨基、或巯基键连于任何基团上，当将本发明前药给药于哺乳动物受者时，这种基团能够裂解，从而产生相应的游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指在从反应混合物中分离得到有用纯度并配制成有效治疗药物时能够足够稳定性地存在的化合物。
                          合成
式I化合物可以采用下述反应与方法制备。反应在适合所用试剂与物质、并适用于所进行的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员不难理解，本发明中存在的官能度应与提出的转化反应一致。因此，为了获得本发明所需化合物，有时需要对合成步骤顺序的改变或选择一个具体方法流程而不选择另一流程的情况作出判断。同样还可以认识到在该领域中设计任何合成路线时，另一个主要的考虑是明智地选择用于保护本发明化合物中存在的活性官能团的保护基。Greene和Wuts为专业技术人员提供了阐述多种另外途径的权威性说明(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)。
一般来说，本专利申请范围内所述化合物可通过反应流程1中描述的路线合成。在有或无碱或酸清除剂存在下，用N-被护烷基卤(其中的卤素＝Cl，Br，I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯， 2，烷基化适当取代的吡咯烷(n＝0)或哌啶(n＝1) 1，产生哌啶基-或吡咯烷基烷基保护的胺 3(其中的E代表本申请范围内所述的连接基，但它为带有本领域技术人员熟知的适当保护基的全加工形式，或为前体形式，这种前体形式随后可通过本领域技术人员熟知的方法加工成其最终形式)。如果卤素不为I，则还可以加入KI以促进所述置换，但条件是溶剂应是适当的，例如醇类、2-丁酮，DMF或DMSO(这只是其中的一部分)。此置换反应可以在室温-溶剂的回流温度下进行。随后除去保护基得胺 4。保护基包括邻苯二甲酰亚胺，它可以通过用肼处理除去，这是一种本领域技术人员熟知的反应；双-Boc，它可以通过用TFA或溶在适当溶剂中的HCl处理除去，这两种方法都是本领域技术人员所熟知的；代替胺的硝基，它可以在本领域技术人员熟知的条件下还原生成胺；2，4-二甲基吡咯(S.P.Breukelman等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，2801)；N-1，1，4，4-四甲基-二甲硅烷基氮杂环戊烷(STABASE)(S.Djuric，J.Venit，和P.Magnus Tet.Lett.1981，22，1787)以及其它保护基。与异氰酸酯或异硫氰酸酯5(Z＝O，S)反应得脲或硫脲 6。与氯甲酸酯或氯硫代甲酸酯 7(Z＝O，S)如邻-、对-硝基苯基-氯甲酸酯或氯甲酸苯酯(或其硫代羰基等价物)反应，继而再用胺 9置换，同样也可以产生相应的脲或硫脲 6。同样，氨基甲酸酯 8(X＝H，或2-或4-NO2)与二取代胺 10反应产生三取代的脲或硫脲 12。胺4与N，N-二取代的氨基甲酰氯 11(或其硫代羰基等价物)反应生成相应的N，N-二取代脲或硫脲 12。胺 4还可以采用本领域技术人员熟知的条件或者采用下述条件还原性胺化生成 13：Abdel-Magid，A.F.，等，Tet.Lett.1990，31，(39)5595-5598.此仲胺随后可以与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应生成三取代的脲 14，或者与氨基甲酰氯类反应而生成四取代的脲 15。
流程1
Figure C9981453900991
人们还可以将胺 4转化为异氰酸酯，异硫氰酸酯，氨基甲酰氯或其硫代羰基等价物(异氰酸酯：Nowakowski，J.J Prakt.Chem/Chem-Ztg 1996，338(7)，667-671；Knoelker，H.-J等，Angew.Chem.1995，107(22)，2746-2749；Nowick，J.S.等.，J.Org.Chem.1996，61(11)，3929-3934；Staab，H.A.；Benz，W.；Angew Chem 1961，73；异硫氰酸酯：Strekowski L.等，J.Heterocycl.Chem.1996，33(6)，1685-1688；Kutschy，P.等，Synlett.1997，(3)，289-290)氨基甲酰氯：Hintze，F.，Hoppe，D.；Synthesis(1992)12，1216-1218；硫代氨基甲酰氯：Ried，W.；Hillenbrand，H.；Oertel，G.；Justus Liebigs Ann Chem 1954，590)(这些反应未示于流程1内)。这些异氰酸酯、异硫氰酸酯、氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯化合物然后可以与R2R3NH反应生成二-或三取代的脲或硫脲 12。另一成脲反应包括羰基二咪唑(CDI)(Romine，J.L.；Martin，S.W.；Meanwell，N.A.；Epperson，J.R.；Synthesis 1994(8)，846-850)与 4反应，进而将所得中间体N-酰基咪唑与 9反应，或者以反向次序反应(即 9+CDI，然后再与 4反应)。N-酰基咪唑中间体的活化还利于脲的形成(Bailey，R.A.，等，Tet.Lett.1998，39，6267-6270)。还可以使用 13和 10与CDI反应。成脲反应在非羟基惰性溶剂如THF、甲苯、DMF等中进行，反应温度为室温至所用溶剂的回流温度，必要时该反应可以使用酸清除剂或碱，如碳酸盐和碳酸氢盐、三乙胺、DBU，Huigs碱、DMAP等。
取代吡咯烷和哌啶 1可以从市场上购得，或者可按流程2所示制得。市售N-苄基哌啶-3-酮 16可以采用本领域技术人员熟知的反应脱苄基并用BOC保护。随后采用本领域技术人员熟知的反应，依次进行Wittig反应、还原和脱保护，生成哌啶 20。取代的吡咯烷化合物可按照类似的反应顺序制得。通过类似的反应顺序还可以制得其它异构体和哌啶环类似物。使用手性催化剂，通过不对称氢化可以合成手性吡咯烷酮/哌啶类化合物(参见Parshall，G.W.HomogeneousCatalysis，John Wiley and Sons，New York：1980，pp.43-45；Collman，J.P.，Hegedus，L.S.Principles and Applications ofOrganotransition Metal Chemistry，University Science Books，Mill Valley，CA，1980，pp.341-348)。
流程2
Figure C9981453901011
氰基胍化合物(Z＝N-CN)可按照K.S.Atwal等的方法以及其中所包含的参考文献方法合成(J.Med.Chem.(1998)41，217-275)。硝基亚乙基类似物(Z＝C-NO2)可按照F.Moimas等人的方法(Synthesis 1985，509-510)及其中所包含的参考文献方法合成。丙二腈类似物(Z＝C(CN)2)可按照S.Sasho等人的方法合成(J.Med.Chem.1993，36，572-579)。
胍类化合物(Z＝NR1a)可用流程3中所示的方法合成。甲基化其中Z＝S的化合物 21生成甲基异硫脲 22。用胺置换SMe基团得生成取代的胍 23(参见H.King和I.M.Tonkin J.Chem.Soc.，1946，1063及其中的参考文献)。另一方面，在三乙醇胺以及利于除去H2S的“lacsulfur”存在下，使硫脲 21与胺反应也可以生成取代胍 23(K.Ramadas，Tet.Lett.1996，37，5161及其中的参考文献)。最后，使用亚胺碳酰基二氯 24或 25，进而再进行胺后续置换，也可以生成相应的取代胍 23(S.Nagarajan，等，Syn.Comm.1992，22，1191-8及其中的参考文献)。同样，使亚胺碳酰基二氯R2-N＝C(Cl)2(流程3中未显示)与R3-N＝C(Cl)2(未示出)反应，然后顺序地与胺反应，也可以生成二-和三取代胍 23。
流程3
如流程4中所示，在连接基E中引入取代基的方法采用A.Chesney等人的方法(Syn.Comm.1990，20(20)，3167-3180)。吡咯烷或哌啶 1与Michael受体 26进行Michael反应生成中间体 27，该产物可以在同一反应釜内进行后续反应。例如，还原产生醇 28，它可以用本领域技术人员熟知的常规步骤加工成胺 29。这些步骤中的一些包括甲磺酰化或甲苯磺酰化，继之用NaN3置换，随后还原产生 29。流程4中所示的另一条路线包括和二苯基磷酰叠氮反应，其后还原所产生的叠氮化物，得胺 29。
流程4
甲磺酸酯或甲苯磺酸酯也可以用其它亲核试剂如NH3、BOC2N-、邻苯二甲酰亚胺基钾等置换，随后根据需要脱保护，得胺 29。最后，可以按照流程1所述方法将 29转化为脲或硫脲 30，或者按照前述方法将 29转化为本发明化合物。类似地，醛 27可以与锂或格利雅试剂 31反应，生成醇加合物 32，进而按照 28转化为 30所述的相同方法再转化为脲或硫脲 34。
流程5表明，中间体 36可以经Wittig反应扩增(A.Chesney，等，Syn.Comm.1990，20(20)，3167-3180)，生成 37。通过催化或用本领域技术人员熟知的其它方法还原此加合物得 38。烷基化生成39，其后皂化并进行Curius重排(T.L.Capson和C.D.Poulter，Tet.Lett.，(1984)25，3515-3518)，进而再还原苄基保护基，生成胺40。如前面流程1和本申请其它部分所述，后者可进一步加工制成本发明化合物。对α，β-不饱和酯 37进行二烷基锂铜酸盐、有机铜或铜-催化的格利雅加成(综述参见G.H.Posner，“An Introduction toSynthesis Using Organocopper Reagents”，J.Wiley，New York，1980；Organic Reactions，19，1(1972))，生成 41，该产物随后可进行刚才描述的后续转化而产生胺 43。如前所述，后者可进一步加工成本发明化合物。铜酸盐加成到 37上获得的中间体烯醇离子还可以用亲电子试剂捕获而生成 42(综述参见R.J.K.Taylor，Synthesis 1985，364)。同样，A.Chesney等(同上)报道了中间体 36的另一种2-碳同系化反应，它包括使 36与烯醇阴离子反应，生成醇醛缩合产物 42，其中R12＝OH。OH基团可以进行本领域技术人员熟知的合成方法转化，详细内容见本申请下文。在这些本领域技术人员熟知的醇醛缩合反应与方法中，还可以使用手性助剂以产生立体-和对映体选择性。
流程5
这类方法的实例见下列文献教导：D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.1981，103，2127；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1986，108，2476；D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6757；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6395；D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.1985，107，4346；A.G.Myers等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496。还可以使用R12X(其中X为如流程1中所述的离去基团)对酯 38或 41进行对映选择性烷基化，但前提是酯要首先连接在手性助剂上(参见Evans、Myers的上述文献，以及Mauriciode L.Vanderlei，J.等，Synth.Commum.1998，28，3047)。
还可以使α，β-不饱和酯 37(流程6)与Corey的二甲基氧代锍甲基碘(E.J.Corey和M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1345)反应，生成环丙烷，后者可以进行完全的库尔提斯重排，随后再加工成本发明化合物，其中含R9R10的碳在环丙烷环中被含R11R12的碳阻碍。另外，化合物 48也可以进行刚刚描述的类似反应，生成环丙基胺 50，它可以如前所述进一步加工成本发明化合物。采用流程1中 2对 1进行烷基化反应所述的条件，在惰性溶剂中用溴化物 47对吡咯烷/哌啶 1进行烷基化反应，可以合成化合物 48。
合成本申请范围内化合物的另一条路线见流程7所示。胺 1与丙烯腈 51进行Michael反应(如I.Roufos在J.Med.Chem.1996，39，1514-1529中所述)，再经阮内镍氢化，生成胺 53，它可进一步如上所述加工成本发明化合物。
流程6
Figure C9981453901071
在流程4，5，和6中，我们看到，一向为Michael接受体的吸电子基团的α-碳上无偕取代情形。换句话说，在流程4中，不存在与R9相偕的R10；在流程5中，不存在与R9中的一个相偕的R10，以及在流程7中不存在与R9相偕的R10。通过吡咯烷或哌啶 1与Michael接受体 26， 35，和 51的环氧化物反应，可以引入偕取代，从而生成相应的胺(胺与Michael接受体环氧化物的反应可参见Charvillon，F.B.；Amouroux，R.；Tet.Lett.1996，37，5103-5106；Chong，J.M.；Sharpless，K.B.；J Org Chem 1985，50，1560)。最后这些醇可进一步由本领域技术人员加工成R10，例如通过醇的甲苯磺酰化和铜酸盐置换(Hanessian，S.；Thavonekham，B.；DeHoff，B.；J Org.Chem.1989，54，5831)等反应，以及通过本申请下文中详细描述的其它置换反应。
流程7
流程8中给出了环氧化物在合成本发明化合物方面的进一步应用。吡咯或哌啶 1与环氧化物 54反应生成被护的氨基醇 55。当R7和R8均为H时(但并不局限于此)该反应能特别顺利地进行。反应在惰性溶剂中于室温-溶剂回流温度下进行。 54中氮原子上的保护基包括BOC和CBZ(但并不局限于这些)。羟基基团可以任选地用本领域技术人员熟知的各种不同保护基保护。
流程8
用本领域技术人员熟知的方法脱保护氮，生成 56，它可以按照前述方法加工成本发明的各种化合物。如果R9＝H，然后利用例如PCC(Corey E.J.和Suggs，J.W.，Tet.Lett.1975，31，2647-2650)或Dess-Martin periodinane(Dess，D.B.和Martin，J.C.，J.Org.Chem.1983，48，4155-4156)进行氧化，生成酮 57，它可以在有或无CeCl3存在下与有机金属试剂如烷基-或芳基锂、格利雅试剂或锌试剂进行亲核1，2-加成(T.Imamoto等，Tet.Lett.1985，26，4763-4766；T.Imamoto等，Tet.Lett.1984，25，4233-4236)，所用溶剂为惰性溶剂如乙醚、二噁烷、或THF，生成醇 58。羟基可以任选地用本领域技术人员熟知的各种不同保护基加以保护。脱保护氮生成 56，最后它可如前所述加工成本发明的各种化合物。结构 54所示的环氧化物可以按照Dllaria等人(J.Med.Chem 1987，30(11)，2137)以及Luly等人的方法(J Org.Chem.1987，52(8)，1487)由氨基酸原料对映选择性合成。
流程8中，酮57的羰基可进行Wittig反应，其后还原双键，可以在该位上引入烷基、芳烷基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基，这些反应是本领域技术人员公知的。Wittig试剂还可以包含官能团，它们在双键还原后产生下列官能物：酯(Buddrus，J.AngewChem.，1968，80)，腈(Cativiela，C.等，Tetrahedron 1996，52(16)，5881-5888)，酮(Stork，G.等，J Am Chem Soc 1996，118(43)，10660-10661)，醛和甲氧基甲基(Bertram，G.等，Tetrahedron Lett1996，37(44)，7955-7958)，γ-丁内酯(Vidari，G.等，Tetrahedron：Asymmetry 1996，7(10)，3009-3020)，羧酸(Svoboda，J.等，Collect Czech Chem Commun 1996，61(10)，1509-1519)，醚(Hamada，Y.等，Tetrahedron Lett 1984，25(47)，5413)，醇(经氢化和脱保护之后--Schonauer，K.；Zbiral，E.；Tetrahedron Lett 1983，24(6)，573)，胺(Marxer，A.；Leutert，T.Helv Chim Acta，1978，61)等，所有这些都可以进一步进行本领域技术人员熟知的转化，从而在这一位置上生成各种不同的官能物。
流程9概述了可用来合成R9基团的置换化学及后续加工反应。在流程9中，我们看到醇 55或 58可以用本领域技术人员熟知的方法进行甲苯磺酰化、甲磺酰化、三氟甲磺酰化、或转化为卤素，从而产生化合物 59。(注意：本段落中的所有下述反应均还可以在以下称为55或 58的碳同系物的化合物上进行，其中 55或 58中的OH可以为(CH2)rOH，并且同样还可以理解的是这些碳同系物也可以在亚甲基基团上带有取代基)。例如，利用CBr4和Ph3P可以将羟基转化为溴化物(Takano，S.Heterocycles 1991，32，1587)。有关醇转化为溴化物或氯化物或碘化物的其它方法可参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，NewYork，1989，pp.354-360。如流程9中所示，化合物 59进而可被各种不同的亲核试剂置换，这些包括但不限于叠氮化物、氰基、丙二酸酯、铜酸盐、乙硫酸钾、硫醇、胺等，并且所有这些亲核置换反应均为本领域技术人员所熟知的。腈置换产生一碳同系化反应产物。腈 60可用DIBAL还原生成醛 61。该醛可用例如NaBH4还原为醇 62，而醇62进而可进行醇 55或 58所述的所有SN2置换反应。醇 62为醇 55或58的一碳同系物。因此可以设想通过将醇转化为如上面化合物 55或58所述的离去基团X，进而与NaCN或KCN反应生成腈，随后用DIBAL还原为醛，最后再用NaBH4还原为醇，结果可以生成两碳同系化反应产物。该醇可以再进行活化，其后进行上面所述的相同SN2置换反应，…，从而产生3、4、5等碳同系化产物。醛 61还可以与锂或格利雅试剂反应生成醇 61a，它也可以进行上述置换反应。用本领域技术人员熟知的方法氧化生成酮 61b。用丙二酸酯置换得丙二酸酯 63，再经皂化和脱羧得羧酸 64，即两碳同系化反应产物。转化为酯 65(A.Hassner和V.Alexanian，Tet.Lett.1978，46，4475-8)，再用LAH还原得醇 68，它可以进行醇 55或 58所述的所有置换反应。醇可以利用DAST(二乙氨基三氟化硫)转化为相应的氟化物 70(Middleton，W.J.；Bingham，E.M.；Org.Synth.1988，VI，pg.835)。硫化物 71通过用偏高碘酸钠氧化可以转化为相应的亚砜 72(p＝1)(N.J.Leonard，C.R.Johnson J.Org.Chem.1962，27，282-4)，而用Oxone_氧化时则转化为砜 72(p＝2)(A.Castro，T.A.Spencer J.Org.Chem.1992，57，3496-9)。砜 72可以按H.-C.Huang，E.等人方法(Tet.Lett.(1994)35，7201-7204)转化为相应的磺酰胺 73，此方法包括先用碱处理，其后与三烷基硼烷反应，生成亚磺酸盐，进而再与羟基胺-O-磺酸反应生成磺酰胺。合成磺酰胺的另一条路线包括胺与磺酰氯(G.Hilgetag和A.Martini，Preparative Organic Chemisty，New York：John Wiley and Sons，1972，p.679)。这种磺酰氯(流程9中未示出)可以由相应的硫化物(流程9中的 71，其中R9d＝H，硫代乙酸酯置换后的水解产物)、二硫化物、或异硫脲鎓盐经与氯在水中简单反应而制得。异硫脲鎓盐可以由相应的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯 59经与硫脲反应合成(有关磺酰氯合成的论述参见G.Hilgetag和A.Martini，ibid.，p.670)。羧酸 64可以按照标准偶联法或经通过Schotten-Baumann化学经酰氯转化为酰胺 66或转化为Weinreb酰胺(流程9中的 66：R9a＝OMe，R9a′＝Me)(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)，它们可以用LAH还原为醛 67(R9b＝H，流程9)，或者与格利雅试剂反应生成酮 67(S.Nahm和S.M.Weinreb，同上)。由Weinreb酰胺还原得到的醛 67可以用NaBH4再还原为醇。醛或酮 67(或者 61或 61b，就此而言)可以进行上述Wittig反应，随后任选催化氢化所得烯烃。这种Wittig反应次序是在R9上合成碳环及杂环取代体系的一种方法，但须使用适当的碳环或杂环Wittig(或Horner-Emmons)试剂。当然，Wittig反应还可以用于在R9上合成烯烃以及其它官能物。酯 65也可以按照Weinreb的方法形成酰胺 66(A.Basha，M.Lipton，和S.M.Weinreb，Tet.Lett.1977，48，4171-74)(J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Syn.Comm.1982，12，989-993)。醇 68可以用本领域技术人员熟知的方法转化为醚 69，例如用NaH处理，继而与烷基碘反应或通过Mitsunobu化学(Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1-28)。醇 55或 58， 62，或 68可以按本领域技术人员熟知的方法加以酰化，例如按照Schotten-Baumann条件用酰氯酰化，或者在碱如吡啶存在下用酐酰化，生成 78。卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯 59可以与叠氮化物进行置换反应，继而还原得胺 74，这种方法是本领域技术人员公知的。此胺可以进行任选的还原胺化反应及酰化反应生成 75，或者与甲酸乙酯(常为回流的甲酸乙酯)反应，生成甲酰胺 75。胺 74也可以通过进行任选的还原胺化反应，其后再与磺酰氯反应而生成 76，例如，在前面所述的Schotten-Baumann条件下。这种相同顺序也可以用于胺 60a，即腈60的还原产物。甲苯磺酸酯 59可以与铜酸盐进行置换反应生成77(Hanessian，S.；Thavonekham，B.；DeHoff，B.；J.Org.Chem.1989，54，5831)。醛 61或其高同系物与芳基(苯基、萘等)碳阴离子或杂环基反应，生成芳基醇或杂环醇。必要时，可以加入CeCl3(T.Imamoto等，Tet.Lett.1985，26，4763-4766；T.Imamoto等，Tet.Lett.1984，25，4233-4236)。该醇可以用Et3SiH和TFA还原(J.Org.Chem.1969，34，4；J.Org.Chem.1987，52，2226)(参见流程20-22中芳基及杂环阴离子部分祥述)。这些芳基及杂环阴离子还可以被 59(或其碳同系物)烷基化，生成其中R9包含芳基或杂环基的化合物。化合物 59或其碳同系物可以被炔阴离子烷基化，在R9处产生炔烃(参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，New York，1989，VCH Publishers，p.297)。另外，甲醛 61或其同系物可以与炔阴离子进行1，2-加成反应(Johnson，A.W.TheChemistry of Acetylenic Compounds.V.1.“AcetylenicAlcohols，”Edward Arnold和Co.，London(1946))。通过在DMF中用亚硝酸钠置换溴化物 59(或其碳同系物)(J.K.Stille和E.D.Vessel J.Org.Chem.1960，25，478-490)，或者使亚硝酸银与碘化物 59或其碳同系物反应(Org.Syntheses  34，37-39)，可以引入硝基基团。
流程9
如流程10所示，如果阴离子是由吡咯烷/哌啶 1与LDA或n-BuLi等反应制得，则这种阴离子在适当非羟基溶剂如THF、乙醚、二噁烷等中可以以Michael型方式(1，4-加成)与α，β-不饱和酯反应，生成中间体烯醇盐，进而可以用亲电子试剂(R9X)(其中X如流程1中所述)淬灭(Uyehara，T.；Asao，N.；Yamamoto，Y.；J Chem Soc，ChemCommun 1987，1410)。
流程9(续)
Figure C9981453901141
应当理解，R9可以为其最终形式或者为适当保护的前体形式。这种亲电子试剂可以为碳基亲电子试剂，一些实例为能引入CH2OH基团的甲醛、同样也能引入一碳同系化醇的醛或酮，能引入-CH2CH2OH基团(两碳同系化醇)的环氧乙烷(或其它环氧化物)、烷基卤等，所有这些随后都能加工成R9。上述亲电子试剂也可以为能引入OH基团的氧基亲电子试剂，如MCPBA，Davis试剂(Davis，F.A.；Haque，M.S.；J Org Chem 1986，51(21)，4083；Davis，F.A.；Vishwaskarma，L.C.Billmers，J.M.；Finn，J.；J Org Chem 1984，49，3241)或MoO5(Martin，T.等，J Org Chem 1996，61，(18)，6450-6453)。这些OH基团可以进行前面流程9中描述的置换反应，或者先用适当保护基加以保护，然后在可以进行流程9中所述置换反应的后面阶段脱保护。另外，如流程19-22所述，这些OH基团还可以与杂环进行置换反应，在这一位置引入N-或C-取代的杂环。酯 80可以转化为其Weinreb酰胺 82(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)，或者Weinreb酰胺 82可以经 1和α，β-不饱和Weinreb酰胺 83的Michael型加成合成。接着与格利雅试剂反应生成酮 85。该酮也可以应用相同的方法由 1和α，β-不饱和酮 84一步直接合成。用LAH、NaBH4或其它还原剂还原该酮生成醇 85。或者，酮 85可以与有机锂或格利雅试剂试剂反应生成叔醇 87。或者酯 80可以用LiBH4或LAH直接还原生成伯醇 88。
流程10
醇 86， 87，和 88均可按前述方法甲苯磺酰化、甲磺酰化、三氟甲磺酰化、或转化为卤素，进而再按上所述(以及本领域技术人员熟知的方法)用胺亲核试剂进行置换，如叠氮化物、二苯基磷酰基叠氮(有或无DEAD和Ph3P存在)、邻苯二甲酰亚胺等，并且在例如经还原(叠氮化物)或用肼脱保护(邻苯二甲酰亚胺)之后，生成相应的胺。这些化合物然后可如前所述加工成本发明化合物。酮 85也可以转化为亚胺 89，进而与格利雅试剂或锂试剂等反应生成被护胺 90，它可以再按前所述进行脱保护并加工成本发明化合物。一些保护基包括可通过氢化除去的苄基及取代苄基，以及可以用碱水溶液除去的氰基乙基等。应当理解，流程10中的R7-12可以为其最终形式，或者为能够通过本领域技术人员熟知的方法加工成最终形式的前体形式。
胺的氨化镁已经能够以Michael-型方式加成到α，β-不饱和酯上，其中不饱和酯β位上的取代基一起结合形成环戊烷环(例如，其中R7和R8一起表示-(CH2)4-的化合物 79)(Kobayashi，K.等，Bull.Chem.Soc.Jpn，1997，70(7)，1697-1699)。因此，在流程10中吡咯烷或哌啶 1与环烷基化物酯 79反应生成酯 80，其中的R7和R8一起形成环烷基环。随后能加工生成其中R7和R8一起形成环烷基环的本发明化合物。
如流程11所示，结构 95a的化合物还可以由环氧醇合成。烯丙型醇 91可以利用Vo(acac)2催化剂发生立体选择性环氧化(有关此类反应的综述参见Evans：Chem.Rev.1993，93，1307)或者发生对映选择性环氧化(Sharpless：J.Am.Chem.Soc.1987，109，5765)，生成环氧醇 92。使用叠氮化锌和三苯膦(Yoshida，A.J.Org.Chem.57，1992，1321-1322)或二苯基磷酰叠氮、DEAD、和三苯膦(Saito，A.等，Tet.Lett.1997，38(22)，3955-3958)对此醇进行SN2置换，生成叠氮醇 93。在Pd催化剂存在下氢化，生成氨基醇 94。后者可以就地或者在后续步骤中用BOC2O加以保护，以引入BOC保护基，或者用CBZ-Cl和碱进行保护，引入CBZ-基团或其它保护基。另一方面，氨基可以与异氰酸酯、异硫氰酸酯、氨基甲酰氯、或流程1中所述的任何试剂反应，生成 95，后者可用 1烷基化，生成本发明化合物。
流程11
有时为了打开环氧化物环，胺 1可能必须得用路易斯酸活化(Fujiwara，M.；Imada，M.；Baba，A.；Matsuda，H.；TetrahedronLett 1989，30，739：Caron，M.：Sharpless，K.B.；J Org.Chem1985，50，1557)，或者 1必须进行脱质子化，并以金属氨化物形式使用，例如氨基化锂(Gorzynski-Smith，J.Synthesis 1984(8)，629)或氨基溴化镁(Carre，M.C.；Houmounou，J.P.；Caubere，P.；Tetrahedron Lett 1985，26，3107)或氨基化铝(Overman，L.E.；Flippin，L.A.；Tetrahedron Lett 1981，22，195)。
在室温至溶剂回流温度下，通过胺与烷基化剂在适当溶剂如THF、DMF、DMSO等溶剂中简单反应，可以合成得到吡咯烷与哌啶的季盐(其中R4以取代基形式存在)，其中所述的烷基化剂如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、溴乙酸的乙基或甲基酯，溴乙腈，烯丙基碘，烯丙基溴，苄基溴等。螺季盐可以以类似方式合成，其唯一的区别是烷基化剂存在于分子内，如流程12中所示。本领域技术人员应当理解，其中的官能团可能不是能够环化成季铵盐的其最终形式，而可能必须是能在后面阶段加工成其最终形式的前体形式或被护形式。例如，化合物 104最右边苯环上的NR1(C＝Z)NR2R3基团在季盐形成过程中可以以易处理的硝基前体存在。其后还原并形成NR1(C＝Z)NR2R3基团，得产物 105。流程12中X所示的离去基团可以与流程1中X所示的那些相同，但并不限于它们。吡咯烷与哌啶的N-氧化物可以按L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977，7，509-514)。该方法仅需要使吡咯烷或哌啶与例如MCPBA在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
流程12
多取代吡咯烷与哌啶可以按照流程13中概述的方法合成。使用LDA或六甲基二硅烷基氨化钾，或首先将 106转化为烯胺，或通过使用其它碱，使 106经烯醇盐进行单烷基化，所有这些单烷基化反应均可以在THF、乙醚、二噁烷、苯、或适当非羟基溶剂中于-78℃至室温下同烷基化剂如甲基碘、苄基溴等(其中的X如流程1中定义)反应实现，生成产物 107。该产物随后可以在热力学或动力学条件下再次进行烷基化，并且如果需要的话之后可以进行两次以上烷基化，以生成 107的三-和四取代类似物。热力学或动力学条件产生位置选择性的烷基化产物(有关热力学与动力学烷基化反应的论述参见H.HouseModern Synthetic Reactions，W.A.Benjamin，Inc.(Menlo Park，CA：1972)，第9章)。
流程13
Figure C9981453901211
流程14
后续Wittig烯化反应产生化合物 108。氢化(这里可选用不对称氢化：Parshall，G.W.Homogeneous Catalysis，John Wiley andSons，New York：1980，pp.43-45；Collman，J.P.，Hegedus，L.S.Principles and Applications of Organotransition MetalChemistry，University Science Books，Mill Valley，CA，1980，pp.341-348)，得吡咯烷或哌啶 109，后者可以在这一阶段或以后的合成阶段通过结晶、色谱技术，或本领域技术人员公知的其它方法，拆分为其相对和/或绝对异构体。胺 109随后按照前述方法(流程1)加工成本发明化合物。流程13中含羰基的中间体 107-也可以经由Wolff-Kishner还原及其改进反应，或者按照本领域技术人员熟知的其它方法还原为亚甲基类似物。羰基基团还可以还原为OH，后者可以进行流程9中描述的所有反应以合成R6基团。按照上述方法可以对这种哌啶或吡咯烷脱保护并加工成本发明各种化合物。因此可以合成单-、二-、三-、或四烷基化的含羰基吡咯烷或哌啶化合物，它们进而可采用Wolff-Kishner还原或其它方法还原为相应的-CH2-类似物。
流程14给出了合成偕取代吡咯烷与哌啶化合物的另一种方法。本领域技术人员应当理解，该流程中的某些步骤可以调整。同样还可以理解的是偕二取代虽然只示于哌啶环的唯一位置上，但类似的转化还可以发生在哌啶和吡咯烷的其它碳原子上。因此，用BOC保护3-乙氧基羰基哌啶 110，进而采用碱如LDA、KHMDS、LHDMS等在THF、乙醚、二噁烷等溶剂中于-78℃至室温下用烷基化剂R6X烷基化，其中X为卤素(卤素＝Cl，Br，I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，生成 112。应用例如DIBAL还原，随后按需氧化如进行Swern氧化(S.L.Huang，K.Omura，D.Swern J.Org.Chem.1976，41，3329-32)，生成醛 113。Wittig烯化( 114)，继而脱保护得 115，后者可如前所述加工成本发明的各种化合物。还原Wittig加合物 114得 116，它可以脱保护生成 117，后者可如前所述再加工成本发明各种化合物。醛 113与烷基锂或格利雅试剂反应生成醇 118，如果R5*(R5*＝R5或其前体)为芳香性基团，则该醇可通过催化还原或用Et3SiH/TFA还原(J.Org.Chem.1987，52，2226)而生成 119。如果R5*不为芳香性基团，则OH可用Barton方法还原(Barton，D.H.R.；Jaszberenyi，J.C.Tet.Lett.1989，30，2619及其中所引用的其它文献)。在甲苯磺酰化的情况下，醇还可以用二烷基铜酸锂置换(未显示)(Hanessian，S.；Thavonekham，B.；DeHoff，B.；J Org.Chem.1989，54，5831)。如果需要脱保护得 120，后者可如前所述加工成本发明各种化合物。
流程15
烷基、芳烷基、烯丙基、炔丙基等以及各种其它亲电子试剂在吡咯烷基和/或哌啶基α-碳(环氮原子的α位)上的烷基化方法由PeterBeak等人的工作说明，如流程15所示。本领域技术人员应当理解，R5和13基团可以为其前体、被护或最终形式。哌啶/吡咯烷 121中仅示出了一个取代在其上的R5基团，但本领域技术人员应当理解，环上还可以存在以其前体、被护或最终形式存在的其它官能团。用烷基锂试剂如n-BuLi或所示的s-BuLi锂化，继而用亲电子体如R5X或R13X猝灭，其中的X如流程1中定义，R5和R13为其前体、被护或最终形式，生成单烷基化哌啶/吡咯烷 122。如果其中包含金雀花碱作为手性源(P.Beak等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，3231-3239)，则这一烷基化反应可以立体选择性进行(P.Beak和W.K.Lee J.Org.Chem.1990，55，2578-2580)或对映选择性进行。如流程15所示，烷基化过程可以另外重复多至四次，以便在α-位上形成二-、三-和四取代情形。
其中R9和R10形成3、4、5、6、或7-元环的化合物可以按照流程16公开的方法合成。通过逐步烷基化丙二酸酯衍生物，还可以使用这些相同方法合成偕二取代化合物，其中的R9可以不同于R10。当然，这一流程也可以用来合成其中R10＝H的化合物。例如，环己基-稠合的丙二酸酯可以通过下述方法合成：采用NaH/DMF，使丙二酸二甲酯对I(CH2)4CH＝CCO2Me进行Michael加成并进行烷基化(Desmaele，D.；Louvet，J.-M.；Tet Lett 1994，35(16)，2549-2552)，或者双Michael加成(Reddy，D.B.等，Org.Prep.Proced.Int.24(1992)1，21-26)(Downes，A.M.；Gill，N.S.；Lions，F.；J Am Chem)，或者使用碘醛先进行烷基化，其后再进行分子内烷基化(Suami，T.；Tadano，K.；Kameda，Y.；Iimura，Y.；Chem Lett 1984，1919)，或者使用烷基二卤先进行烷基化，其后再进行分子内烷基化反应(Kohnz，H.；Dull，B.；Mullen，K.；Angew Chem 1989，101(10)，1375)等方法。
流程16
随后单皂化(Pallai，P.V.，Richman，S.，Struthers，R.S.，Goodman，M.Int.J.Peptide Protein Res.1983，21，84-92；M.Goodman Int.J.Peptide Protein Res.19831，17，72-88)，并与吡咯烷/哌啶 1标准偶联，生成 128。用硼烷还原得 129，继而以LAH还原得 130，后者随后可以转化为胺 131，进而再按照前述方法转化为本发明化合物。按照流程10中向酯 80中引入取代基R11和R12所述的方法，也可以将酯 129转化为Weinreb酰胺，并加工成本发明各种化合物。
流程17描述了合成其中R9和R10一同形成环己烷基团的化合物的另一种方法。氨基醇 132见于文献(对于n＝0、1、2、3的该化合物而言，其CAS登记号分别为：45434-02-4，2041-56-7，2239-31-8，2041-57-8)。按照本领域技术人员熟知的方法可以很容易地对它们加以保护，例如用BOC基团(或CBZ，或适宜的其它任何保护基)保护，生成醇 133。此醇然后可通过按照本领域技术人员熟知的方法或前述方法转化为卤化物或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯而活化，进而在流程 1所述的条件下用吡咯烷/哌啶 1烷基化，生成 135。随后脱保护得胺 136，后者可如前所述加工成本发明各种化合物。当然，醇 133可以先氧化为醛，然后在有或无CeCl3存在下与R7或8MgBr或R7或8Li反应，生成相应的醇 133，其中的-CH2OH被替换为-CHR7或8OH。重复这种氧化-1，2-加成步骤可以生成叔醇。然后按照本领域技术人员熟知的方法，对醇进行甲苯磺酰化、甲磺酰化或三氟甲磺酰化，或者将醇转化为Cl，Br，或I，而产生 134，再经吡咯烷/哌啶 1置换，得 135。随后脱保护得 136，后者可如前所述加工成本发明各种化合物。
流程17
流程18给出了在R11R12处引入环烷基基团的方法。用本领域技术人员熟知的方法保护市售化合物 137的氮，得 138(保护基可以为BOC，CBZ，或其它适宜的保护基)。应用本领域技术人员熟知的各种酯化方法中的任一种进行酯化(例如A.Hassner和V.Alexanian，Tet.Lett，1978，46，4475-8)，继而用DIBAL还原(或者，先用例如LiBH4还原为醇，其后再通过Swern氧化(在所引的书中))生成醛 139。经Witig反应进行一碳同系化反应，其后水解乙烯基醚得醛 141。还原胺化(Abdel-Magid，A.F.等，Tet.Lett.1990，31，(39)5595-5598)得 142，进而脱保护生成胺 143，后者可按照前述方法加工成本发明各种化合物。当然，醛 139可以在有或无CeCl3存在下同R9或10MgBr或R9或10Li反应，生成醇，后者可再氧化为酮。如上所述在此酮上进行Wittig一碳同系化反应，继而水解得 141，其中的-CH2OH被一个R9或10基团(-CHR9或10CHO)取代。
流程18
Figure C9981453901291
醛 141(-CH2CHO)或上面合成的其单取代类似物(-CHR9或10CHO)可以与R9或10X进行烷基化反应，其中的X如流程1中定义，生成化合物141，它在醛基的α位上含有R9和R10取代基之一或它们二者。烷基化反应可以使用LDA或双三甲基甲硅烷基氨化锂等其它碱在惰性溶剂如乙醚、THF等溶剂中进行，反应温度为-78℃至室温。醛 141(-CH2CHO)或上面合成的其单取代类似物(即-CHR9R10CHO)可以与 1进行还原胺化反应，其后加工成本发明各种化合物。醛 141(-CH2CHO)或上面合成的其单取代类似物(即-CHR9R10CHO)还可以与R7或8MgBr或R7或8Li进行1，2-加成反应，生成相应的醇-CH2CHR7或8OH或-CHR9R10CHR7或8OH。然后可以按照本领域技术人员熟知的方法，对醇进行甲苯磺酰化、甲磺酰化或三氟甲磺酰化，或者将醇转化为Cl，Br，或I，再经吡咯烷/哌啶1置换，在后续脱保护和加工完成之后得到本发明各种化合物。或者醇-CH2CHR7或8OH或-CHR9R10CHR7或8OH可以氧化(亦即Swern氧化，见所引用的书中)，为酮，进而与 1进行还原性胺化，随后加工成本发明各种化合物。或者醇-CH2CHR7或8OH或-CHR9R10CHR7或8OH可以氧化(亦即Swern氧化，见所引用的书中)，为酮，进而R7或8MgBr或R7或8Li反应一次或多次，生成相应的醇-CH2CR7R8OH或-CR9R10CR7R8OH。如果酮易烯醇化，格利雅或锂试剂可以同CeCl3一起使用。醇可以再次按照本领域技术人员熟知的方法甲苯磺酰化、甲磺酰化、三氟甲磺酰化，或转化为Cl、Br或I，并用吡咯烷/哌啶1置换，再经后续脱保护和加工之后得到本发明各种化合物。因此，按照上述方法可以向化合物 141、 142和 143中，当然还包括向本发明化合物中引入基团R7、R8、R9、和R10中的每一个。
流程19示出了合成R5处N-取代杂环化合物的方法。杂环可以在溶剂如DMF、THF或其它合适的非羟基溶剂中用NaH或本领域技术人员熟知的其它碱脱质子化，进而在室温-溶剂回流温度下与哌啶与吡咯烷143反应。然后如前所述进行脱保护与加工，生成其中R5包含N-取代杂环的化合物。如果杂环的氮原子具有足够亲核性时，则可使用酸清除剂(如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3等)替代NaH，并使用THF、DMF或甲乙酮作为溶剂。在这种情况下也可以使用羟基类溶剂，如甲醇、乙醇等，反应温度为室温-溶剂的回流温度。化合物143及其其它位置异构体的制备，例如可以市售4-羟甲基哌啶，2-、3-和4-乙氧基羰基哌啶，L-或D-脯氨酸乙酯，或1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯为原料，按照本领域技术人员熟知的方法以及本申请前面所述的方法完成。
流程19
流程20展示了合成R5处C-取代杂环化合物的方法。许多杂环如流程20中所示的杂环(但不限于此)可以被强碱如LDA、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi等金属化，生成相应的阴离子物。这些阴离子也可以采用n-BuLi或其它烷基锂试剂经卤素-金属交换产生。这些反应可以在THF、乙醚、二噁烷、DME、苯等溶剂中于-78℃至室温下进行。
流程20
有关这些金属化以及卤素-金属交换反应的综述参见Organometallics in Organic Synthesis，FMC Corp.，LithiumDivision，1993，pp.17-19；Lithium Link，FMC Corp.，Spring1993，pp.2-17；n-Butyllithium in Organic Synthesis，LithiumCorp.of America，1982，pp.8-16；G.Heinisch，T.Langer，P.Lukavsky，J.Het.Chem.1997，34，17-19。阴离子然后可以用亲电子试剂 143或其位置异构体猝灭，生成相应的C-烷基化杂环吡咯烷或哌啶 145。
流程21
Figure C9981453901331
流程21给出了合成C-取代杂环-甲基吡咯烷或哌啶化合物的另一方法。在有或无CeCl3存在下，在惰性溶剂如THF、乙醚、二噁烷、DME、苯等中，使被护醛146与杂环阴离子(其制备如前所述)在-78℃至室温下反应，生成甲醇 147。催化氢化该醇生成相应的亚甲基化合物 145。其它还原方法尤其包括本领域技术人员熟知的Et3SiH/TFA法(J.Org.Chem.1969，34，4；J.Org.Chem.1987，52，2226)。本领域技术人员不难理解，流程21所示化合物 146中的醛基还可以位于其它位置，而不在例如哌啶的4-位上。应当理解，在流程20和21中除所示杂环外，还可以使用其它杂环。
如流程22中所示，甲基-取代杂环的阴离子也可以与BOC-保护的哌啶酮或吡咯烷酮( 148)反应，生成醇 149(参见上面关于金属化反应的论述)。这些醇可以用PtO2和TFA还原(P.E.Peterson和C.Casey，J.Org.Chem.1964，29，2325-9)而产生哌啶和吡咯烷化合物 150。这些化合物随后可如前所述加工成本发明化合物。本领域技术人员不难理解，流程22所示化合物 148中的羰基还可以位于其它位置，而不在例如哌啶的4-位上。应当理解，在流程22中除所示杂环外，还可以使用其它杂环。
流程22
Figure C9981453901341
还可以使用芳基(苯基、萘基等)阴离子进行反应，这些阴离子通过卤素-金属交换或通过在有或无TMEDA存在的情况下利用n-或s-或t-BuLi在非羟基溶剂(如THF、乙醚等)中的邻位-定向(ortho-directed)金属化反应(Snieckus，V.Chem.Rev.1990，90，879-933)生成，并使它们与化合物 143、 146和 148反应，其后按照流程19-22所述的方法加工形成本发明化合物。
流程23展示了制备C-取代杂环化合物的另一方法。被护哌啶酮148与杂环磷内鎓盐进行Wittig反应，生成 151。在贵金属催化剂如Pd存在下在醇类溶剂氢化，或者使用光活性过渡金属催化剂进行氢化(参见Parshall和Coleman的不对称氢化文献，包括其中所引用文献)得 152，后者可进一步按照前述方法加工成本发明化合物。本领域技术人员应当理解，流程23所示化合物 148中的羰基也可以位于其它位置，而不在例如哌啶的4-位上。还应当理解，在流程23中除所示杂环外，也可以使用其它杂环。
流程23
现在论述胺 9， 10，以及异氰酸酯或异硫氰酸酯5的前体胺的合成。例如，3-硝基苯硼酸( 153：流程24)为市售品，它可以与各种不同取代的碘-或溴芳基(芳基如苯基、萘等)、杂环、烷基、链烯基(Moreno-manas，M.等，J.Org.Chem.，1995，60，2396)、或炔烃进行Suzuki偶联(Suzuki，A.Pure Appl.Chem.1991，63，419)。它还可以与芳基、杂环等的三氟甲磺酸酯进行偶联(Fu，J.-m，Snieckus，V.Tet.Lett.1990，31，1665-1668)。上述两类反应均可以在一氧化碳气体存在下发生羰基插入(Ishiyama等，Tet.Lett.1993，34，7595)。这些硝基化合物( 155和 157)然后可经过催化氢化或使用不同的化学方法如Zn/CaCl2法(Sawicki，E.J Org.Chem 1956，21)还原为相应的胺。按照早先描述的方法(NaBH4，Et3SiH，TFA等)，也可以将羰基插入化合物( 158)中的羰基还原为CHOH或C还连接基。这些胺随后可经由下述方法转化为异氰酸酯 5(Nowakowski，J.JPrakt Chem/Chem-Ztg 1996，338(70，667-671；Knoelker，H.-J等，Angew Chem 1995，107(22)，2746-2749；Nowick，J.S.等，J Org Chem 1996，61(11)，3929-3934；Staab，H.A.；Benz，W.；Angew Chem 1961，73)；经由下述方法转化为异硫氰酸酯 5(Strekowski L.等，J Heterocycl Chem 1996，33(6)，1685-1688；Kutschy，P等，Synlett 1997，(3)，289-290)；转化为氨基甲酰氯11(在 156或 158用R2基团还原胺化之后)(Hintze，F.；Hoppe，D.；Synthesis(1992)12，1216-1218)；转化为硫代氨基甲酰氯 11(在156或 158用R2基团还原胺化之后)(Ried，W.；Hillenbrand，H.；Oertel，G.；Justus Liebigs Ann Chem 1954，590)；或者在按照流程1所示方法合成本发明化合物的过程中恰好用作 9，或 10(在 156或 158用R2基团还原胺化之后)。
流程24
同样，被护氨基溴苯或三氟甲磺酸酯或被护氨基溴杂环或三氟甲磺酸酯 159(流程25)可以与芳基硼酸或杂环硼酸( 160)进行Suzuki型偶联。上述这些溴化物或三氟甲磺酸酯 159也可以与芳基、乙烯基、或杂环锡烷 163进行Stille型偶联(Echavarren，A.M.，Stille，J.K.J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5478-5486)。溴化物或三氟甲磺酸酯 159还可以与其它芳基或杂环溴化物 164进行Negishi型偶联(Negishi E.Accts.Chem.Res.1982，15，340；M.Sletzinger等，Tet.Lett.1985，26，2951)。脱保护氨基得胺。如上及流程1所述，后者可偶联形成脲和含Z的其它连接基。氨基保护基包括邻苯二甲酰亚胺，2，4-二甲基吡咯(S.P.Breukelman等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，2801)；N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基-氮杂环戊烷(STABASE)(S.Djric，J.Venit，和P.Magnus Tet.Lett1981，22，1787)以及本领域技术人员熟知的其它基团。
流程25
Figure C9981453901381
其中R7和R8一起形成＝NR8b的化合物可以按照流程25a的方法合成。在CuCl催化下， 1和腈 a反应生成脒 b，其中的R8b为H(Rousselet，G.；Capdevielle，P.；Maumy，M.；Tetrahedron Lett.1993，34(40)，6395-6398)。注意，这里的脲部分可以为其最终形式或为前体形式(例如，被护氮原子；P＝如前所述的保护基，例如STABASE，bis-Boc等)，后者随后可加工成本发明化合物。化合物 b也可以通过亚氨酸酰氯 c和吡咯烷/哌啶 1反应合成，从而生成其中R8b不为H的 b(Povazanec，F.等，J.J.Heterocycl.Chem.，1992，29，6，1507-1512)。借助PCl5或CCl4/PPh3，很容易由相应的酰胺制得上述亚氨酸酰氯(Duncia，J.V.等，J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400)。同样，脲部分可以为其最终形式或前体形式。
流程25a
许多胺都可以从市场上购得，并且能够用作9，10，或用作异氰酸酯或异硫氰酸酯5的前体。而那些本领域技术人员熟知的、但不能从市场上购得的胺可用多种方法合成。例如，醛和酮可以转化为其O-苄基肟，然后用LAH还原成胺(Yamazaki，S.；Ukaji，Y.；Navasaka，K.；Bull Chem Soc Jpn 1986，59，525)。酮和三氟甲基酮在TiCl4存在下进行还原胺化，其后用NaCNBH4处理生成胺(Barney，C.L.，Huber，E.W.，McCarthy，J.R.Tet.Lett.1990，31，5547-5550)。如前所述，用Na(AcO)3BH还原胺化醛和酮也生成胺(Abdel-Magid，A.F.等，Tet.Lett.1990，31，(39)5595-5598)。胺还可以由芳族和杂环OH基团(例如酚类)经Smiles重排合成得到(Weidner，J.J.，Peet，N.P.J.Het.Chem.，1997，34，1857-1860)。用叠氮化物和腈置换卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，继而用LAH处理或用其它类型还原剂或还原方法处理，生成胺。二甲酰基氨化钠(Yinglin，H.，Hongwen，H.Synthesis 1989，122)、邻苯二甲酰亚胺钾和双-BOC-胺阴离子都可以置换卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等，继而进行标准脱保护方法，从而生成胺，这是本领域技术人员所熟知的一种方法。合成更复杂胺的其它方法包括Pictet-Spengler反应、亚胺/亚胺鎓离子的Diels-Alder反应(Larsen，S.D.；Grieco，P.A.，J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-69；Grieco，P.A.等，J.Org.Chem.1988，53，3658-3662；Cabral，J.Laszlo，P.Tet.Lett.1989，30，7237-7238；酰胺反应(例如用LAH或二硼烷)，对亚胺的有机金属加成(Bocoum，A.等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1542-4)以及本领域技术人员熟知的其它方法。
在哌啶/吡咯烷环中氮的α位含有醇侧链的化合物可按流程25b所述合成。在此仅举例说明哌啶情况，但本领域技术人员不难理解，α-取代的吡咯烷化合物也可通过类似路线合成。还应当理解，哌啶/吡咯烷环上可以存在有适当取代基。4-苄基哌啶 196用BOC基团保护。BOC-哌啶 197然后在Beak等所述的类似条件下金属化(P.Beak和W.-K，Lee，J.Org.Chem.1990，55，2578-2580，以及其中的引用文献)，用醛猝灭生成醇 198。金属化还可以使用鹰爪豆碱对映选择性地进行(P.Beak，S.T.Kerrick，S.Wu，J.Chu  J.Am.Chem.Soc.1994，116，3231-3239)。该醇可以用NaH脱质子，进而环化成氨基甲酸酯 198a，后者容许有赤型和苏型两种异构体结构排布。用碱脱保护得氨基醇 199。其后N-烷基化生成邻苯二甲酰亚氨基烷基哌啶 201。应当理解，烷基链未必一定为正丙基，而且所选择的正丙基也只是用于说明目的。用肼脱保护邻苯二甲酰亚氨基得胺 202。最后，与异氰酸酯反应或者经由前面流程1中所述的任何条件进行反应，生成脲 203。如果使用异氰酸酯，可以加入两倍量异氰酸酯用以生成脲-氨基甲酸酯 204。
流程25b
其中Z＝N-CN，CHNO2，和C(CN)2的化合物可以按照流程25c所述的方法合成。例如胺 208与丙二腈 207在无溶剂情况下或在惰性溶剂中于室温-溶剂的回流温度或固/固混合物的熔点下反应，生成丙二腈 206。后者可进一步在上面刚刚描述的类似条件下与胺 205反应，从而生成丙二腈 209。同样，类似的反应次序也可以用于制备 212和 215[对于Z＝C(CN)2]，参见例如P.Traxler等，J.Med.Chem.(1997)， 40，3601-3616；对于Z＝N-CN，参见K.S.Atwal，J.Med.Chem.(1998) 41，271；对于Z＝CHNO2，参见J.M.Hoffman等，J.Med.Chem.(1983) 26，140-144)。
流程25c
Figure C9981453901431
                        实施例
本发明化合物及其制备可进一步用下列实施例加以说明。这些实施例仅用于举例说明本发明，而不得认作是对本发明的限制。
                         实施例1
A部分：4-苄基-1-(3-N-邻苯二甲酰亚氨基-正丙-1-基)哌啶的制备
Figure C9981453901432
4-苄基哌啶(8.0g，45.6mmol，1eq.)、N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(13.5g，50.2mmol，1.1eq.)、碘化钾(7.6g，45.6mmol，1eq.)和碳酸钾(2.6g，91.3mmol，2eq.)在125mL 2-丁酮中回流。5小时后按下所述对反应液进行后处理：滤除无机物固体，然后加入EtOAc，并水洗有机层2X。有机层用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂，得琥珀色油状物。进而将该油状物通过快速色谱纯化，先以100％EtOAc洗脱除去杂质，然后以8∶2氯仿/甲醇洗脱，分离得到3.67g浅琥珀色油状产物。
                          NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.80(m，2H)；7.8 0-7.60(m，2H)；7.35-7.10(m，3H)；7.08(d，2H，J＝7Hz)；3.76(t，2H，J＝7Hz)；2.83(d，2H，J＝10Hz)；2.45-2.30(m，4H)；1.95-1.30(m，7H)；1.20-0.90(m，2H)。
B部分：4-苄基-1-(3-氨基-n-丙-1-基)哌啶的制备
25℃、氮气氛下，将4-苄基-1-(3-N-邻苯二甲酰亚氨基-n-丙-1-基)哌啶(13.72g，37.9mmol，1eq.)溶于200mL EtOH，加入无水肼(2.38mL，75.7mmol，2eq.)。然后回流此溶液，期间有白色沉淀物生成。回流4小时后反应液通过滤除固体物进行后处理。真空除去溶剂得一油状物，进而再与甲苯一起旋转蒸发以除去过量的肼。进一步将所得油状物在乙醚中搅拌，滤除不溶物后真空除去溶剂，从而得到5.55g琥珀色油状产物。
                                            NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.21(m，2H)；7.21-7.05(m，3H)；2.92(d，2H，J＝10Hz)；2.73(t，2H，J＝7Hz)；2.53(d，2H，J＝7Hz)；2.40-2.20(m，2H)；1.84(t of t，2H，J＝7,7Hz)；1.75-1.10(m，9H)。
C部分：N-(3-氰基苯基)-N′-[3-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]丙基]-脲
25℃、氮气氛下，将4-苄基-1-(3-氨基-正丙-1-基)哌啶(300mg，1.29mmol，1eq.)溶于THF，然后加入3-氰基苯基异氰酸酯(186mg，1.29mmol，1eq.)。30分钟后TLC显示反应完全。真空除去溶剂，然后将残留物通过硅胶纯化，以100％EtOAc-8∶2氯仿/甲醇洗脱，得437mg琥珀色油状产物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.90-9.50(m，1H)；9.32(s，1H)；7.93(s，1H)；7.59(d，1H，J＝7Hz)；7.43(t，1H，J＝7Hz)；7.40-7.24(m，3H)；7.24-7.10(m，3H)；6.68(t，1H，J＝7Hz)；3.50-3.25(m，2H)；3.25-3.07(m，2H)；3.07-2.90(m，2H)；2.90-2.60(m，2H)；2.60-2.40(m，2H)；2.00-1.60(m，5H)；1.60-1.30(m，2H).
                          实施例2
A部分：溴化4-苄基-1-甲氧基羰基甲基-1-[3-(3-氰基苯基氨基羰基氨基)丙-1-基]哌啶鎓的制备
25℃、氮气氛下，将4-苄基-1-[3-(3-氰基苯基氨基羰基氨基)丙-1-基]哌啶(50mg，0.133mmol，1eq.)溶于丙酮，然后加入溴乙酸甲酯(13μL，0.133mmol，1eq.)。16小时后，真空除去溶剂，残留物进而通过硅胶纯化，以100％EtOAc-8∶2氯仿/MeOH洗脱，得50mg白色固体产物。
                          NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00-7.80(m，1H)；7.65-7.45(m，1H)；7.45-7.33(m，1H)；7.33-7.05(m，6H)；4.50-4.25(m，2H)；4.00-3.60(m，5H)；3.50-3.20(m，6H)；2.70-2.50(m，2H)；2.10-1.60(m，7H).
                          实施例3
A部分：1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮的制备
氮气流下，向1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐(3.00g，1.33mmol，1equiv)的甲醇(100ml)深黄色溶液内加入10wt.％(干基重)钯-活性炭(600mg)。所得黑色悬液通过交替排空、氮气冲洗(3X)，接着再交替排空和氢气冲洗(3X)脱氧。然后在55psi氢气压下剧烈振摇反应悬浮液。12小时后，重力过滤悬浮液并真空浓缩所得滤液，从而得到亮绿色粘稠油状3-哌啶酮粗品。随即用四氢呋喃(150mL)和二碳酸二叔丁酯(4.73g，21.7mmol，0.98equiv)处理此油状物。加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)后，油状物完全溶解形成亮黄色悬浮液。剧烈搅拌此悬浮液2小时后，将所得的白色悬浮液倒入盐酸水溶液(1N，100mL)内，分离各层。水层用乙酸乙酯(3×70mL)提取，合并有机层，用氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩所得滤液，得到白色油状固体1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮(3.79g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：3.94(s，2H)，3.53(t，2H，J＝6Hz)，2.41(t，2H，J＝7Hz)，1.92(m，2H)，1.41(s，9H)
B部分：1′，3-(2H)-脱氢-3-苄基-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
Figure C9981453901471
向火焰干燥过的100-mL烧瓶内放入氢化钠(60％wt.矿物油分散物；601mg，15.0mmol，2.3equiv)和1，2-二甲氧基乙烷(20mL)，5分钟内逐滴加入亚磷酸苄基·二乙基酯(3.42g，3.13mL，15.0mmol，2.3equiv.)。10分钟后，向此浅黄色悬浮液内一次性加入1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮。在烧瓶上配置回流冷凝器，然后在回流状态下加热所得灰黄色悬浮液2小时。待冷却到23℃后，将反应物倒入盐酸水溶液(0.20N，100mL)和乙醚(75mL)内。分离各层，水层用碳酸氢钠饱和水溶液碱化至pH9。水层用乙醚(4×75mL)提取，并用硫酸钠干燥合并的有机层。过滤，真空浓缩，并将所得残留物通过快速柱色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到所需烯烃(410mg，23％)与相应的乙氧基氨基甲酸酯(550mg，34％)的混合物，系一透明油状物。随后通过快速柱色谱除去乙氧基氨基甲酸酯。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.30(m，2H)，7.18(m，3H)，6.42(s，1H)，4.02(s，2H)，3.50(t，2H，J＝6Hz)，2.51(t，2H，J＝5Hz)，1.61(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(CI)，m+/z：(M+H)+＝274，[(M+H)+(-C(O)OC(CH3)3)]174。
C部分：1-(叔丁氧羰基)-3-苄基哌啶的制备
氮气流下，向上步所得不纯产物(410mg，1.50mmol)的甲醇(100mL)溶液内加入10wt.％(干基重)钯-活性炭(200mg)。所得黑色悬液通过交替排空、氮气冲洗(3X)，接着再交替排空和氢气冲洗(3X)脱氧。然后在55psi氢气压下剧烈振摇反应悬浮液。12小时后，重力过滤悬浮液，继而真空浓缩所得滤液，从而得到浅黄色残留物。残留物进而通过快速柱色谱纯化，得清亮油状物1-(叔丁氧羰基)-3-苄基-哌啶(407mg，99％)。
                1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：7.23(m，2H)，7.14(m，3H)，3.86(m，2H)，2.75(br m，1H)，2.51(m，3H)，1.70(br.m，2H)，1.64(br.m，1H)，1.41(s，9H)，1.34(br.m，1H)，1.09(br.m，1H).MS(CI)，m+/z：(M++1)276，[(M+H)+-(-C(O)OC(CH3)3)]＝176.
D部分：3-苄基哌啶盐酸盐
向1-(叔丁氧羰基)-3-苄基哌啶(400mg，1.45mmol)的甲醇(5mL)溶液内加入氯化氢/二噁烷(4M，15mL)。搅拌所形成的黄色溶液1小时，然后真空浓缩反应液，得到非晶形固体3-苄基哌啶盐酸盐(308mg，100％)。
              1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：7.27(m，2H，)，7.19(m，3H)，3.29(br.d，1H，J＝12Hz)，3.20(br.d，1H，J＝12Hz)，2.87(br.t，1H，J＝12Hz)，2.67(m，1H)，2.60(d，2H，J＝7Hz)，2.08(m，1H)1.70-1.87(m，3H)，1.26(m，1H).MS(CI)，m+/z：(M+H)+＝176.
E部分：N-(3-甲氧基苯基)-N′-[3-[3-[(苯基)甲基]-1-哌啶基]丙基]-脲的制备
Figure C9981453901491
上述化合物按照与实施例1、C部分所用类似的方法制备。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ：7.29-7.13(m，4H)；7/07(d，1H，J＝9Hz)；7.02(m，1H)；6.78(d，1H，J＝9Hz)；6.60(d，1H，J＝9Hz)；3.77(s，3H)；3.30(m，2H)；2.80(m，2H)；2.53-2.32(m，4H)；1.85-1.55(m，7H)；1.44-0.78(m，2H).MS(ESI)，m+/z：(M+H)+＝382.
                            实施例4
A部分：α，α′-二溴-3-硝基-邻二甲苯的制备
氮气氛下，在200ml四氯化碳中回流3-硝基-邻二甲苯(10.0g，66.14mmol，1.00eq.)、N-溴代琥珀酰亚胺(24.14g，135.6mmol，2.05eq)、和过氧化苯甲酰(0.8g，3.30mmol，0.5eq.)。两天后通过用3×100ml水洗涤处理反应液。有机相以硫酸钠干燥，然后真空除去溶剂，得一琥珀色油状物。该油状物进而通过在8cm×20cm石英柱上快速层析纯化，以7.5％EtOAC/己烷洗脱，从而得4.46g粘性固体产物。
                                          NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，J＝7Hz)，7.64(d，1H，J＝7Hz)，7.48 dd，1H，J＝8Hz)，4.86(s，2H)，4.69(s，2H).
B部分：溴化1，3-二氢-4′-[4-氟苯甲基]-4-硝基-螺[2H-异吲哚-2，1′-哌啶鎓]的制备
25℃、氮气氛下，在20ml THF中混合4-氟苄基哌啶(0.94g，4.86mmol，1.0eq.)、α，α′-二溴-3-硝基-邻二甲苯(1.50g，4.86mmol，1.0eq)和碳酸钠(2.57g，24.3mmol，5.0eq)并给以搅拌，期间有白色固体从反应混合物中析出。22小时后，通过滤出固体和用THF冲洗处理反应液。将固体物溶于甲醇，经硅胶塞上到3.5cm×5cm石英柱内。产物以20％MeOH/CHCl3洗脱，得1.04g白色泡沫物。
                                     NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H，J＝8Hz)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.23(m，2H)，7.01(dd，2H，J＝8Hz，8Hz)，5.38-5.37(m，2H)，5.09(s，1H)，5.04(s，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.05-1.75(m，5H).
C部分：溴化4-氨基-1，3-二氢-4′-[4-氟苯甲基]-螺[2H-异吲哚-2，1′-哌啶鎓]的制备
Figure C9981453901511
氮气氛下，在25ml 78％乙醇/水溶液中回流溴化1，3-二氢-4′-[4-氟苯甲基]-4-硝基-螺[2H-异吲哚-2，1′-哌啶鎓](1.03g，2.46mmol，1.0eq.)、锌(5.32g，81.5mmol，33.0eq.)和氯化钙(0.18g，1.60mmol，0.65eq)。5小时后通过Celite_过滤、用甲醇冲洗滤饼对反应液进行后处理。真空浓缩滤液，得到水与琥珀色油状物混合液。将混合液溶于50ml 2-丙醇，真空浓缩除去过量的水。进而将所得黄色泡沫物溶于甲醇，经硅胶塞上到3.5cm×5cm石英柱内。产物以20％MeOH/CHCl3洗脱，得0.81g黄色泡沫物。
              NMR(300MHz，DMSO)δ7.27-7.05(m，5H)，6.61-6.53(m，2H)，5.43-5.41(m，2H)，4.80(bs，1H)，4.74(bs，2H)，4.63(bs，1H)，3.62-3.43(m，4H)，2.60(bd，2H，J＝7Hz)，1.98-1.59(m，5H).
D部分：溴化N-[1，3-二氢-4′-[4-氟苯甲基]螺[2H-异吲哚-2，1′-哌啶鎓-4-基]-N′-4-氟苯基脲的制备
Figure C9981453901512
25℃、氮气氛下，在3ml DMF中混合并搅拌溴化4-氨基-1，3-二氢-4′-[4-氟苯甲基]-螺[2H-异吲哚-2，1′-哌啶鎓](0.33g，0.84mmol，1.0eq.)和4-氟苯基异氰酸酯(0.23g，1.69mmol，2.0eq.)。22小时后反应液按下述方法后处理：真空除去溶剂，将残留物溶于甲醇，进而经硅胶塞上到3.5cm×15cm石英柱内。产物以10％MeOH/CHCl3洗脱，得65mg黄色泡沫物。
NMR(300MHz，DMSO)δ9.18(s，1H)，9.00(s，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.17-7.10(m，5H)，4.94(s，2H)，4.80(s，2H)，3.63-3.45(m，4H)，2.61(bd，j＝7Hz)，1.91-1.62(m，5H)
                         实施例5
A部分：4-苄基-1-(3-羟基-3-苯基丙-1-基)哌啶的制备
Figure C9981453901521
氮气氛下，向配备有磁力搅拌棒并经火焰干燥过的三口烧瓶内加入4-苄基哌啶(5.00mL，28mmol，1eq.)、DBU(42μL，0.28mmol，0.01eq.)和THF(100mL)，混合并利用CCl4/CO2(s)浴冷却至-15℃。保持温度为-15℃，在10分钟内缓慢注射入丙烯醛(1.87mL，28mmol，1eq)。-15℃反应0.5小时后，缓慢注射苯基氯化镁(2.0M，14.0mL，28mmol，1eq)，尔后缓慢温热内容物至室温，进一步搅拌48小时。通过加入0.1N NaOH和EtOAC(各200mL)处理反应液。通过玻璃纤维滤纸抽滤粘性镁盐。分离各层，水层再用乙酸乙酯(2×200mL)抽提。合并有机层，用盐水(1×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂后得7.39g琥珀色油状物。快速层析，以100％乙酸乙酯洗脱，得2.48g橙色油状物。
        NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，10H)；4.93(d ofd，1H，J＝3,7Hz)；3.12-2.96(m，2H)；2.68-2.46(m，4H)；2.01(t of d，1H，J＝2,10Hz)；1.86-1.26(m，8H).ESI MSdetects(M+H)+＝310.
ESI MS检测：(M+H)+＝310.
B部分：4-苄基-1-(3-叠氮基-3-苯基丙-1-基)哌啶的制备
混合A部分产物(209mg，0.675mmol，1eq.)、DBU(123mg，0.810mmol，1.2eq)、二苯基磷酰叠氮(0.175mL，0.810mmol，1.2eq.)以及甲苯(1.0mL)，并在氮气氛下室温搅拌过夜。然后按下所述处理反应液：加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(3×25mL)，继而用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，从而得到277mg琥珀色油状物。以1∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，快速层析得到84mg油状产物。
                                    NMR(CDCl3)δ7.41-7.09(m，10H)；4.56(t，1H，J＝7Hz)；3.83(m，2H)；2.52(d，2H，J＝7Hz)；2.32(t，2H，J＝7Hz)；2.30-1.77(m，5H)；2.59(m，2H)；1.98(m，1H)；1.39-1.26(m，4H).IR(neat)2095cm-1.
C部分：4-苄基-1-(3-氨基-苯基丙-1-基)哌啶的制备
氮气氛下，在烧瓶内小心混合B部分所得化合物(100mg)、10％Pd-C(120mg)与甲醇(100mL)。然后在室温下经喷射管通H2使内容物在1atm氢气压下保持0.5小时。内容物通过Celite_过滤，真空除去溶剂后得70mg产物。NMR(CDCl3)(仅给出关键峰)δ3.94(t，1，J＝7Hz)。NH4-CI MS检测：(M+H)+＝309。
D部分：N-(3-氰基苯基)-N′-[3-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]-1-苯丙基]-脲
室温及氮气氛下，在THF(1mL)中混合C部分所得化合物(57mg，0.185mmol，1eq.)与3-氰基苯基异氰酸酯(26.6mg，0.185mmol，1eq)，并搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物通过硅胶快速层析，以3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯洗脱，得44.3mg黄色油状物。
                                  NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)；7.52(d，1H，J＝9Hz)；7.42(s，1H)；7.30-7.17 9m，8H)；7.12(m，3H)；4.82(m，1H)；2.97-2.80(m，3H)；2.52(d，2H，J＝7Hz)；2.35(m，2H)；2.05-1.85(m，4H)；1.81-1.60(m，2H)；1.54(m，1H)；1.25(m，1H).ESI MS detects(M+H)+＝453.
ESI MS检测(M+H)+＝453。
                         实施例6
A部分：2-苄氧基羰基氨基-1-苯基-3-丁烯的制备
Figure C9981453901551
-78℃、搅拌下，向溴化甲基三苯基磷鎓(10.72g，0.03mol)的100mL无水四氢呋喃悬浮液中逐滴加入1.6M正丁基锂(17.5mL，0.028mol)，在-78℃～-20℃下搅拌混合物0.5小时。然后加入N-Cbz-苯基丙氨醛(5.67g，0.02mol)在50mL无水四氢呋喃中的溶液，室温搅拌所得混合物16小时。加入饱和NH4Cl(50mL)后，混合物用EtOAc提取，并将提取物用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥，蒸发得到一油状残留物。粗产物进而通过硅胶柱色谱纯化，以5∶95 EtOAc-己烷洗脱，得纯净2-苄氧基羰基氨基-1-苯基-3-丁烯。
B部分：2-苄氧基羰基氨基-1-苯基-3，4-环氧-丁烷的制备
搅拌下，分数批向2-苄氧基羰基氨基-1-苯基-3-丁烯(1.43g，5.08mmol)的20mL CH2Cl2溶液内加入3-氯过苯甲酸(2.19g，60％，7.62mmol)，室温搅拌所得混合物30小时。加入EtOAc(60mL)后，混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到油状残留物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以2∶8 EtOAc-己烷洗脱，得纯净2-苯氧基羰基氨基-1-苯基-3，4-环氧-丁烷。
C部分：2-苄氧基羰基氨基-4-[4-(4-氟苯基)甲基-1-哌啶基]-1-苯基-丁烷-3-醇的制备
100℃搅拌4-(4-氟苯基)甲基-哌啶(0.515g，2.314mmol)和2-苄氧基羰基氨基-1-苯基-3，4-环氧-丁烷(0.688g，2.314mmol)在5mL DMF中的溶液4小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(30mL)后，混合物用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液以硫酸钠干燥，蒸发得到油状残留物。进而通过硅胶塞纯化，以EtOAc洗脱，得纯净产物。
D部分：2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)甲基-1-哌啶基]-1-苯基-丁烷-3-醇的制备
将上步产物溶于10mL乙醇，加入0.1g 10％Pd-C。混合物在氢气氛下(1atm)搅拌8小时，通过Celite过滤。蒸发溶剂得到固体标题产物(0.662g)。
E部分：N-(3-氰基苯基)-N′-[1-苄基-2-羟基-3-[4-(4-氟苯甲基)-1-哌啶基]丙基]-脲的制备
向2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)甲基-1-哌啶基]-1-苯基-丁烷-3-醇(50mg，0.14mmol)的2.5mL无水THF溶液内加入3-氰基苯基异氰酸酯(20.2mg，0.14mmol)，室温搅拌所得混合物15分钟。然后蒸除溶剂得到油状残留物。进而通过硅胶柱色谱纯化，以EtOAc纯化，得到非晶形固体纯净标题化合物。
C30H33FN4O2的MS(ES+)：501。
按照前面流程1-25、实施例1-6所述方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备下列实施例。
                                 表1 *
Figure C9981453901581
    Ex #     母核     G     R3     M+1
    7     a     Ph     3-CO2Et-Ph     410
    8     a     Ph     3-I-Ph     464
    9     a     Ph     1-adamantyl     396
    10     a     Ph     3-OCH3-Ph     368
    11     a     Ph     Ph     338
    12     a     Ph     4-F-Ph     356
    13     a     Ph     4-CO2Et-Ph     410
    14     a     Ph     4-CN-Ph     363
    15     b     Ph     1-金刚烷基     410
    16     b     Ph     2-F-5-CF3-Ph     438
    17     b     Ph     2-萘基     402
    18     b     Ph     2-F-5-NO2-Ph     415
    19     b     Ph     4-N(CH3)2-Ph     395
    20     b     Ph     2-NO2-Ph     397
    21     b     Ph     2-C2H5-Ph     380
    22     b     Ph     4-CF4-Ph     420
    23     b     Ph     3，5-diCF3-Ph     488
    24     b     Ph     3-CO2Et-Ph     424
    25     b     Ph     3-CN-Ph     377
    26     b     Ph     4-OBn-Ph     458
    27     b     Ph     2-Ph-Ph     428
    28     b     Ph     2-BrPh     431
    29     b     Ph     4-I-Ph     478
    30     b     Ph     3-I-Ph     478
    31     b     Ph     4-OEt-Ph     396
    32     b     Ph     4-nBu-Ph     408
    33     b     Ph     4-nBuO-Ph     424
    34     b     Ph     CH(Bn)CO2Et     452
    35     b     Ph     CH(iPr)CO2Et     404
    36     b     Ph     nC8H17     388
    37     b     Ph     3-OCH3-Ph     382
    38     b     Ph     Ph     352
    39     b     Ph     4-CO2Et-Ph     424
    40     b     Ph     4-F-Ph     370
    41     b     Ph     2-苯基环丙基     392
    42     b     Ph     2-OCH3-Ph     382
    43     b     Ph     4-OCH3-Ph     382
    44     b     4-F-Ph     3-CN-Ph     395
    45     b     4-F-Ph     4-F-Ph     388
    46     b     4-F-Ph     4-CO2Et-Ph     442
    47     b     3，4-OCH2O-Ph     3-CN-Ph     421
    48     b     4-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    49     b     3，4-OCH2O-Ph     3-CO2Et-Ph     468
    50     b     3，4-OCH2O-Ph     3-OCH3-Ph     426
    51     b     4-OCH3-Ph     3-OCH3-Ph     412
    52     b     4-OCH3-Ph     4-F-Ph     400
    53     b     Ph     4-CN-Ph     377
    54     b     3，4-OCH2O-Ph     4-F-Ph     414
    55     b     4-OCH3-Ph     4-CN-Ph     407
    56     b     2，4-diF-Ph     4-F-Ph     406
    57     b     2，4-diF-Ph     3-OCH3-Ph     418
    58     b     2，4-diF-Ph     3-CN-Ph     413
    59     b     3-CF3-Ph     4-F-Ph     438
    60     b     3-CF3-Ph     3-OCH3-Ph     450
    61     b     4-F-Ph     CH2Ph     384
    62     b     4-F-Ph     CH2CH2Ph     398
    63     b     4-F-Ph     2-F-Ph     388
    64     b     4-F-Ph     3-F-Ph     388
    65     b     4-F-Ph     环己基     376
    66     b     4-F-Ph     iPr     336
    67     b     4-F-Ph     2-苯基环丙基     410
    68     b     4-CF3-Ph     3-CN-Ph     445
    69     b     3-CF3-Ph     3-CN-Ph     445
    70     b     4-CH3-Ph     3-OCH3-Ph     396
    71     b     4-CH3-Ph     3-CN-Ph     391
    72     b     4-Cl-Ph     3-CN-Ph     411
    73     b     4-CF3-Ph     4-CO2Et-Ph     492
    74     b     3-OCH3-Ph     3-OCH3-Ph     412
    75     b     3-OCH3-Ph     3-CN-Ph     407
    7 6     b     4-CO2CH3-Ph     3-OCH3-Ph     440
    77     b     4-CO2CH3-Ph     3-CN-Ph     435
    78     b     4-CO2CH3-Ph     4-F-Ph     428
    79     b     4-CO2CH3-Ph     4-CO2CH3-Ph     482
    80     b     4-CF3-Ph     4-F-Ph     438
    81     b     4-CF3-Ph     3-OCH3-Ph     450
    82     b     3-OCH3-Ph     4-F-Ph     400
    83     b     3-OCH3-Ph     4-CO2Et-Ph     454
    84     b     2-F-Ph     3-CN-Ph     395
    85     b     3-OCH3-Ph     3-F-Ph     400
    86     b     2-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    87     b     3-OCH3-Ph     3-CO2Et-Ph     454
    88     b     2-F-Ph     3-F-Ph     388
    89     b     2-F-Ph     4-F-Ph     388
    90     b     2-F-Ph     3-CO2Et-Ph     442
    91     b     3-F-Ph     3-CN-Ph     395
    92     b     3，4-diF-Ph     3-CN-Ph     413
    93     b     3，4-diF-Ph     3-OCH3-Ph     418
    94     b     4-Cl-Ph     4-F-Ph     404
    95     b     4-Cl-Ph     3-OCH3-Ph     416
    96     b     2-F-Ph     4-CO2Et-Ph     442
    97     b     3-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    98     b     3-F-Ph     4-F-Ph     388
    99     b     3-F-Ph     4-CO2Et-Ph     442
    100     b     3，4-diF-Ph     4-F-Ph     406
    101     b     3-Cl-Ph     3-CN-Ph     411
    102     b     4-F-Ph     3-COCH3-Ph     412
    103     b     3，5-diF-Ph     3-CN-Ph     413
    104     b     3，5-diF-Ph     3-OCH3-Ph     418
    105     b     4-F-Ph     4-COCH3-Ph     412
    106     b     1-萘基     3-CN-Ph     427
    107     b     1-萘基     4-F-Ph     420
    108     b     1-萘基     3-OCH3-Ph     432
    109     b     3-CH3-Ph     3-CN-Ph     391
    110     b     3-CH3-Ph     4-F-Ph     384
    111     b     3-CH3-Ph     3-OCH3-Ph     396
    112     b     4-F-Ph     2-iPr-Ph     412
    113     b     4-F-Ph     2-CF3-Ph     438
    114     b     4-F-Ph     3-Cl-Ph     404
    115     b     4-F-Ph     3-CF3-Ph     438
    116     b     4-F-Ph     4-Ph-Ph     446
    117     b     4-F-Ph     2-Cl-Ph     404
    118     b     4-F-Ph     2，4-diF-Ph     406
    119     c     Ph     3-CO2Et-Ph     424
    120     c     Ph     3-CN-Ph     377
    121     c     Ph     4-F-Ph     370
    122     c     Ph     Ph     352
    123     c     Ph     1-金刚烷基     410
    124     c     Ph     4-CO2Et-Ph     424
    125     c     4-F-Ph     Ph     370
    126     c     4-F-Ph     3-CN-Ph     395
    127     c     4-F-Ph     1-金刚烷基     428
    128     c     4-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    129     c     4-F-Ph     3-CO2Et-Ph     442
    130     c     4-F-Ph     4-F-Ph     388
    130a     c     4-F-Ph     3-COCH3-Ph     412
    131     c     2-F-Ph     Ph     370
    132     c     2-F-Ph     3-CN-Ph     395
    133     c     2-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    134     c     2-F-Ph     4-F-Ph     388
    135     c     3-F-Ph     3-OCH3-Ph     400
    136     c     3-F-Ph     3-CN-Ph     395
    137     c     2，4-diF-Ph     3-CN-Ph     413
    138     c     2，4-diF-Ph     3-OCH3-Ph     418
    139     c     2，4-diF-Ph     Ph     388
    140     c     2，4-diF-Ph     4-F-Ph     406
    141     c     2，4-diF-Ph     3-COCH3-Ph     430
    142     d     Ph     3-CN-Ph     391
    143     d     Ph     3-CO2Et-Ph     438
    144     d     Ph     3-I-Ph     492
    145     d     Ph     4-OCH2Ph-Ph     472
    146     d     Ph     1-金刚烷基     424
    147     d     Ph     3-OCH3-Ph     396
    148     d     Ph     Ph     366
    149     d     Ph     4-F-Ph     384
    150     d     Ph     4-CO2Et-Ph     438
    151     d     Ph     4-CN-Ph     391
    152     e     4-F-Ph     Ph     356
    153     e     4-F-Ph     3-CN-Ph     381
    154     e     4-F-Ph     3-OCH3-Ph     386
    155     e     4-F-Ph     4-F-Ph     374
    156     e     4-F-Ph     3-CO2Et-Ph     428
    157     e     4-F-Ph     4-CO2Et-Ph     428
    158     e     4-F-Ph     1-金刚烷基     414
    159     f     4-F-Ph     3-CN-Ph     411
    160     f     4-F-Ph     3-OCH3-Ph     416
    161     j     Ph     Ph     458
    162     j     Ph     3-CN-Ph     483
    163     j     Ph     3-OCH3-Ph     488
    164     j     4-F-Ph     3-OCH3-Ph     506
    165     j     4-F-Ph     4-F-Ph     494
    166     j     4-F-Ph     1-金刚烷基     534
    167     l     Ph     3-OCH3-Ph     458
    168     l     Ph     1-金刚烷基     486
    169     c     咪唑-1-基     3-OCH3-Ph     372
*除非另有说明，所有立体中心均为(+/-)
                            表2 **
    Ex #     Y     Z   R4   X     R5a   R5b    R5c   R1     R2
    170     H     H   -   -     H   H    H   H     Ph
    171     H     H   -   -     H   H    H   H     CH3
    172     H     3-OCH3   CH2Ph   Br     H   H    H   H     H
    173     H     3-CN   -   -     CO2Et   H    H   H     H
    174     H     3-OCH3   CH3   I     H   H    H   H     H
    175     H     3-CN   CH3   I     H   H    H   H     H
    176     H     3-CN   CH2Ph   Br     H   H    H   H     H
    177     H     3-CN   -   -     H   H    H   CH2Ph     H
    178     H     3-CN   -   -     H   H    H   Et     H
    179     H     4-F   CH3   I     H   H    H   H     H
    180     H     4-F   CH2Ph   Br     H   H    H   H     H
    181     H     4-F   CH2CO2CH3   Br     H   H    H   H     H
    182     H     3-CN   CH2CN   Br     H   H    H   H     H
    183     H     3-CN   CH2COPh   Br     H   H    H   H     H
    184     H     2-OCH3   CH3   I     H   H    H   H     H
    185     H     4-OCH3   CH3   I     H   H    H   H     H
    186     F     3-CN   CH3   I     H   H    H   H     H
    187     H     3-CN   -   -     H   H    H
    188     H     3-OCH3   O   -     H   H    H   H     H
    189     H     3-OCH3   -   -    CH2Ph
    190     F     3-CN   CH3   I     H   H    H   H     H
    191     F     3-COCH3   -   -     H   CH2Ph    H   H     H
    192     F     4-F-Ph   -   -     H   CH2Ph    H   H     H
    193     F     3-OCH3   -   -     H   CH2Ph    H   H     H
    194     H     3-OCH3   -   -     H   H    H   CH2Ph     H
    195     H     3-CN   -   -     H   H    H   CH2Ph     H
**除非另有说明，所有化合物均为无定形物。
                 表3 **
Figure C9981453901621
    Ex#     母核     Y     Z     X
    196     n     H     3-CN     Br
    197     n     H     3-CN     Br
    198     n     H     4-F     Br
    199     n     H     4-F     Br
    200     n     F     3-CN     Br
    201     n     F     3-CN     Br
    203     n     F     3-OCH3     Br
    203     n     F     3-OCH3     Br
    204     o     F     4-F     Br
    205     o     F     4-F     Br
    206     o     F     3-OCH3     Br
    207     o     F     3-OCH3     Br
    208     o     F     3-CN     Br
    209     o     F     3-CN     Br
**除非另有说明，所有化合物均为无定形物。
其中E包含环A的本发明化合物可以用有机合成领域专业人员熟知的各种方法制备。如流程26所示，4-苄基哌啶用烷基化剂如 165(2-硝基苄基溴(X＝Br，R14＝H)，流程26)N-烷基化，生成N-苄基化合物 166。然后采用催化氢化还原 166的硝基基团，生成相应的苯胺 167。利用氯甲酸苯酯可以将上述苯胺转化为氨基甲酸酯 168。氨基甲酸酯 168然后可以各种不同的胺反应，生成脲 169。另一方面，苯胺 167还可以与适当的异氰酸酯反应，直接生成脲 169。也可以使用饱和环类似物。例如，4-苄基哌啶可以用脲甲磺酸酯 185(流程30)烷基化，生成相应的环己基衍生物 186。
如流程27所示，4-苄基哌啶也可以用苯甲酰甲基溴 170 N-烷基化，生成硝基酮 171。然后利用催化氢化反应还原 171的硝基，生成相应的苯胺 172。苯胺 172可以与适当的异氰酸酯反应生成酮脲 173。173的酮可以用NaBH4还原而生成醇 174。
另一方面，环氧化物175(R14＝H)可以用4-苄基哌啶开环，生成相应的硝基苄基醇，氢化后者生成苯胺醇 176。苯胺 176可以用各种异氰酸酯处理，生成脲醇 174。
4-苄基哌啶还可以与3-氰基苄基溴( 177，流程28)进行N-烷基化反应，生成氰基类似物 178。应用阮氏镍还原氰基生成相应的苄基胺 179。用异氰酸酯处理 179，得脲 180。
如流程29所示，用苯基异氰酸酯处理3-氰基苯胺，生成脲 182。利用HCl/乙醇将 182的氰基转化为亚氨酸酯 183。进而在乙醇中与4-苄基哌啶反应，生成脒 184。
应用与流程30和31所述类似的方法，还可以合成饱和环类似物。例如，4-苄基哌啶可以用脲甲磺酸酯 185(流程30)烷基化，生成相应的环己基衍生物 186。另一方面，以对映体纯氨基醇 187为起始物[J.Am.Chem.Soc.1996，118，5502-5503及其中的引用文献]，对氮进行保护生成N-Cbz醇 188。Swern氧化上述醇生成醛 189。再用哌啶类似物还原胺化，生成环己基甲基-1-哌啶基类似物 190。通过催化氢化除去Cbz基团，得游离胺 191，后者用苯基异氰酸酯处理，生成所需的脲类似物 192。表3a和表3.1中列出了应用这些合成方法的若干实施例。
                              流程26
         A：DMF/K2CO3/RT  or THF/RT.B：10％Pd/C，H2 50psi.
         C：THF/Et3N/     氯甲酸苯酯    D：NHR/DMF/50；C.
         E：R-N＝C＝O/THF
                       SCHEME 27
Figure C9981453901651
              A：DMF/K2CO3/RT或DMF/50；C.
              B：10％Pd/C，H2 50psi.C：
             R-N＝C＝O/THF.D：NaBH4/MeOH/RT
                         流程28
Figure C9981453901661
        A：DMF/K2CO3/RT B：阮内镍，
       H2 50psi. C：R-N＝C＝O/THF.
                         流程29
        A：R-N＝C＝O/THF.B：EtOH/HCl/RT
        C：4-苄基哌啶          /EtOH/RT
                         流程30
Figure C9981453901663
        A：R-N＝C＝O/DMF.B：Ms-Cl/THF
        C：4-苄基哌啶         /DMF/RT
                      流程31
Figure C9981453901671
      a：氯甲酸苄酯/Na2CO3/CH2Cl2.b.Swern
      Ox.c：NaBH(OAc)3 d：H2/10％Pd/C e：R-N＝C＝O/THF.
                     流程31a
a：氯甲酸苄酯/NaxCO3/CH2Cl2.b.Swern Ox.
c：NaBH(OAc)3.d：H2/10％/Pd/C e：R-N＝C＝O/THF.
应用流程26-31a中叙述的方法合成下列实施例。这些实施例只是用于说明而非限制本发明。
                       实施例218
N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-N′-[2-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]-甲基]苯基]-脲
用2-硝基苄基溴(2.16g，10mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)处理4-苄基哌啶(1.75g，10mmol)在25mL DMF中的溶液，室温搅拌反应混合物2小时。加水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯提取。有机提取物依次用水和盐水洗涤，进而在旋转蒸发器上真空除去有机溶剂，得 166(流程26，R14＝H)，系黄色油状物。
将上述油状物再溶于乙酸乙酯(50ml)，用10％Pd/C处理，在50psi氢气压下室温氢化40分钟。然后过滤溶液，真空除去溶剂后得白色固体苯胺 167。进而通过色谱纯化(MPLC，40％乙酸乙酯/己烷；硅胶)，得2.0g白色固体苯胺 167。
用Et3N(1.0g，10mmol)处理苯胺 167(1.2g，4.3mmol)的THF溶液，在冰浴中冷却至0℃。向混合物中加入氯甲酸苯酯(0.71g，4.5mmol)，搅拌1小时。混合物用水稀释，并提取到乙酸乙酯内。提取物进而用水和盐水洗涤，真空除去溶剂得灰白色固体氨基甲酸苯酯168。粗产物无需进一步纯化而直接使用。
用4-氨基-1-苄基哌啶(95mg，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)处理氨基甲酸苯酯 168(0.2g，0.5mmol)的DMF溶液，并在50℃加热混合物2小时。加水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。提取物进而用水和盐水洗涤，然后真空除去溶剂。残留物经色谱纯化(MPLC，0-25％MeOH/乙酸乙酯；硅胶)，从而获得200mg白色固体靶化合物。esi ms：(M+H)+＝497。
                         实施例219
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[2-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]-甲基]苯基]-脲
苯胺 167(流程26；(R14＝H)(140mg，0.5mmol)的THF溶液用2，5-二氟苯基异氰酸酯(80mg，0.5mmol)室温处理1小时。真空除去溶剂，残留物通过色谱纯化(MPLC，20％EtOAc/己烷，硅胶)，得到白色固体所需脲。esi ms：(M+H)+＝436。
                         实施例220
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[[3-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]-脲
用3-氰基苄基溴 177(1.96g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)处理4-苄基哌啶(1.75g，10mmol)在25mL DMF中的溶液，室温搅拌所得反应混合物2小时。混合物加水稀释，并提取到乙酸乙酯内。有机提取物依次用水和盐水洗涤，在旋转蒸发器上真空除去有机溶剂后得 178(流程28)，系黄色油状物。
向阮氏镍(2.0g)的EtOH(氨气饱和)悬浮液内加入 178粗品(流程28)(1.45g，5mmol)，在50psi下氢化3天。然后过滤溶液，真空除去溶剂后得胺 179(黄色油状物)。胺 179(200mg，0.68mmol)的THF溶液用2，5-二氟异氰酸酯(115mg，0.74mmol)室温处理1小时。真空除去溶剂，残留物用1N NaOH和水洗涤，从而得到白色固体所需脲。esi ms：(M+H)+＝450。
                        实施例221
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[2-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]乙酰基]苯基]-脲
向2-溴-2′-硝基苯乙酮 170(2.4g，10mmol)的DMF冰冷溶液内加入4-苄基哌啶(1.75g，10mmol)，搅拌30分钟.将溶液倒入碳酸钾(1.38g，10mmol)的水/冰混合物内，用乙酸乙酯提取。水洗乙酸乙酯提取物数次。所获得的粗制硝基酮 171的乙酸乙酯溶液用10％Pd/C处理，在50psi氢气压下室温氢化40分钟。然后过滤溶液，真空除去溶剂，残留物通过色谱纯化(MPLC，30％乙酸乙酯/己烷；硅胶)，得1.8g褐/棕色固体苯胺 172。
苯胺 172(流程27)(310mg，1.0mmol)的THF溶液用2，5-二氟苯基异氰酸酯(160mg，1.0mmol)室温处理1小时。真空除去溶剂，进而通过色谱纯化残留物(MPLC，20％EtOAc/己烷，硅胶)，得420mg所需脲-酮 173，为白色固体。esi ms：(M+H)+＝464。
                      实施例222
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[2-[2-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基乙基]苯基]-脲
脲-酮 173(260mg，0.56mmol)的MeOH溶液用NaBH4(400mg，11mmol)室温处理1小时。真空除去溶剂，残留物用1N NaOH处理，并提取到EtOAc内。提取物用水、盐水洗涤，真空除去溶剂后得到所需醇 174，为白色固体。esi ms：(M+H)+＝466。
                      实施例223
N-[3-[亚氨基-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-N′-苯基脲
室温下，用苯基异氰酸酯(3.58g，30mmol)处理3-氰基苯胺(3.54g，30mmol)的THF溶液1小时。真空除去溶剂，残留物用己烷研制，得7克白色固体脲 182(流程29)。脲 182(1.0g，4.2mmol)溶于EtOH，在冰浴冷却下通HCl 20分钟。室温放置所得溶液24小时。真空除去溶剂，得1.1g白色固体亚氨酸酯 183。将亚氨酸酯(0.5g，1.8mmol)粗品溶于EtOH，用4-苄基-哌啶(1.8g，10mmol)室温处理2天。真空除去溶剂，进而通过色谱纯化残留物(MPLC，0-30％MeOH/EtOAc，硅胶)，得200mg所需脒 184(流程29)，为白色固体。esi ms：(M+H)+＝413。
                       实施例416
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(4-苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲。
步骤a：向(R，R)氨基醇 187[J.Am.Chem.Soc.1996，118，5502-5503及其中的引用文献]](1.9g，14.7mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液内加入50ml Na2CO3(2.4g，28.9mmol)水溶液。搅拌下，加入氯甲酸苄酯(2.51g，14.7mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。分出有机层，用盐及盐水洗涤。在旋转蒸发器上浓缩所得溶液，进而硅胶层析残留物(30％乙酸乙酯/己烷)，得3.1g(12mmol) 188，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.11(s，2H)，4.71(bd，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.53-3.28(m，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.09(m，8H)。MS AP+(M+H)+＝264.3(100％)
步骤b：冷却DMSO(2.52g，30mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液至-78℃。向这一溶液内逐滴加入草酰氯(1.81g，14mmol)，再搅拌所得溶液10分钟。然后经加料漏斗加入醇188(2.5g，9.5mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液，续搅拌10分钟。尔后加入Et3N(5.0g，50mmol)，温热所得溶液至室温。加水稀释溶液，有机层用水、1N HCl和盐水洗涤。进而用硫酸钠干燥有机层、过滤、并浓缩，得2.5g(9.5mmol)白色固体醛 189。
                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(d，3.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，5.07(m，2H)，4.69(m，1H)，3.84(m，21H)，2.19-2.11(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.54-1.17(m，4H).
步骤c：醛 189(2.0g，7.7mmol)、4-(4-氟苯甲基)哌啶盐酸盐(1.8g，7.8mmol)在二氯乙烷(80ml)中的溶液用Na(OAc)3BH(3.23g，15mmol)和1ml AcOH处理，室温搅拌过夜。加二氯甲烷稀释所得溶液，并用1n NaOH、水和盐水洗涤。真空除去有机溶剂，通过硅胶层析残留物(50％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得3.0g(6.8mmol)油状物 190。
步骤d： 190(3.0gg，6.8mmol)的MeOH溶液用1.5g 10％Pd/C处理，并在Parr装置中于50psi下氢化过夜。过滤混合物，在旋转蒸发器上浓缩滤液，得1.8g(5.9mmol)胺 191，为一油状物。
步骤e：用3-甲氧基苯基异氰酸酯(110mg，0.75mmol)处理胺191(200mg，0.67mmol)的THF溶液，并搅拌所得混合物30分钟。利用旋转蒸发器除去溶剂，残留物通过硅胶层析(50％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得250mg脲 192(固体)。MS esi：(M+H)+＝454.4(100％)，HRMS(M+H)+＝454.2875。
                       实施例415
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基] 哌啶基]甲基]环己基]-脲
步骤a：向(R，R)氨基醇 187(J.Org.Chem.1996，61，5557-5563；J.Am.Chem.Soc.1996，118，5502-5503](9.5g，73.8mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液内加入200ml Na2CO3(15g，141mmol)水溶液。搅拌下，缓慢加入氯甲酸苄酯(12.6g，73.8mmol)，室温搅拌混合物1小时。分出有机层，用水及盐水洗涤。用旋转蒸发器除去有机溶剂，得到白色固体。将该固体用己烷重结晶，获得16.3g(62mmol)白色固体醇 188(流程31a)。
                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.11(s，2H)，4.71(bd，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.53-3.28(m，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.09(m，8H).MS AP+(M+H)+＝264.3(100％)
步骤b：冷却DMSO(36g，430mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液至-78℃。向这一溶液内逐滴加入草酰氯(27.41g，216mmol)，再搅拌所得溶液10分钟。然后经加料漏斗加入醇 188(38g，144mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液，续搅拌10分钟。尔后加入Et3N(58g，570mmol)，搅拌所得溶液20分钟，移去冰浴，另搅拌30分钟。加水稀释所得溶液，分出有机层并用水、1N HCl和盐水洗涤。有机层以硫酸钠干燥、过滤、并浓缩，从而得到38g白色固体醛189。将此固体用己烷重结晶，得到第一批19.7g克白色针状醛189。另外得到11克第二批产物。
                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(d，3.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，5.07(m，2H)，4.69(m，1H)，3.84(m，21H)，2.19-2.11(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.54-1.17(m，4H).
步骤c：用Na(OAc)3BH(32g，152mmol)处理醛 189(19.6g，75mmol)和(3S)-3-(4-氟苯甲基)哌啶(14.5g，75mmol)在二氯乙烷(400ml)中的溶液，在室温下搅拌过夜。将所形成的溶液缓慢倒入冰/水/1NNaOH搅拌混合物内，继续搅拌20分钟。分出有机层，用水、和盐水洗涤。溶液以硫酸镁干燥，然后真空除去有机溶剂，通过碱性氧化铝层析残留物(50％EtOAc/己烷)，得32.1g(73mmol)胺 193，为(15％)顺式与反式异构体混合物。
                                            1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(bs，1H)，7.38-7.29(m，5H)，6.95-6.84(m，4H)，5.08(m，2H)，3.71(m，1H，顺式异构体)，3.06(m，1H，反式异构体)，2.80(m，1H)，2.55-2.36(m，2H)，2.30(dd，J＝9Hz，J＝13Hz，1H，反式异构体)，2.05(dd，J＝2Hz，J＝13Hz，1H，反式异构体)，1.81-0.90(m，16H).
步骤d： 193(32g，73mmol)的MeOH溶液用8g 10％Pd/C处理，并在Parr装置中于50psi下氢化过夜。过滤混合物，滤液在旋转蒸发器上浓缩，得20g(65mmol)胺 194，它无需进一步纯化而直接使用。
步骤e：用3-乙酰基苯基异氰酸酯(5.3g，32.8mmol)处理胺 194(10g，32.8mmol)的THF溶液，并搅拌所得混合物30分钟。利用旋转蒸发器除去溶剂，残留物通过硅胶层析(0.5∶4.5∶95NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，从而得到11g固体脲195(实施例415)。同时还获得2g顺式异构体(实施例416a)。脲实施例415产物进一步通过硅胶二次色谱纯化(40∶60∶1 EtAc/Hex/TEA)，最后用乙醚重结晶，得到结晶固体。
                                                 mp115-117℃，[α]D 25＝+16.8°(CH3OH，c＝0.23g/dL)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.78(bs，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.79-6.72(m，2H)，6.25(s，1H)，3.21(dt，J＝3Hz，11Hz，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.61(s，3H)，2.44-2.32(m，4H)，2.06(dd，J＝2Hz，J＝13Hz，1H)，1.80-0.86(m，15H).MS esi：(M+H)+＝466.3(100％).
元素分析C28H36N3O2F：计算值：C，72.23；H 7.70；N，9.02。实测值：C，72.33；H，7.91；N，9.00。
                         实施例415a
N(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)- 甲基]哌啶基]甲基]环己基]-脲盐酸盐
在冰浴中冷却实施例 415(15g，32mmol)的300ml THF溶液，滴加36ml 1M HCl/乙醚溶液处理。搅拌所得溶液30分钟，真空浓缩。所得固体进一步用乙醚研制，并真空干燥所产生的白色固体过夜，得16g盐酸盐。
          mp 58-60℃.[α]D 25＝+20.0°(CH3OH，c＝0.23g/dL).1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.61(s，1H)，9.15(s，1H)，8.00(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.47-3.31(m，4H)，3.11(m，1H)，2.98-2.82(m，2H)，2.67-2.62(dd，J＝5Hz，J＝13Hz，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.52(s，3H)，2.39(dd，J＝8Hz，J＝13Hz，1H)，2.16-2.06(m，2H)，1.84-1.556(m，7H)，1.30-1.00(m，4H).
元素分析C28H37N3O2FCl·H2O·THF0.25：计算值：C，64.73；H 7.68；N，7.81。实测值：C，64.89；H，7.41；N，7.81。
                         实施例415b
N(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)- 甲基]哌啶基]甲基]环己基]-脲苯磺酸盐
苯磺酸一水合物(1.06g，6mmol)通过共沸蒸馏除去其苯溶液中的水(两次)进行干燥，并将此干燥酸溶液加入到实施例 415(2.81g，6mmol)的甲苯(40ml)溶液中。真空除去溶剂(两次)，所余残留物再以甲苯重结晶两次，然后在高真空下干燥过夜，得2.77g白色固体苯磺酸盐。mp157-159℃。[α]D 25＝+16.9°(CH3OH，c＝0.23g/dL)。元素分析C34H42N3O5FS：计算值：C，65.47；H 6.80；N，6.75；S 5.14。实测值：C，65.48；H，6.80；N，6.70；S，5.35。
按照流程26-31A所述方法、本文所教导的其它实施例及方法、以及本领域技术人员熟知的方法，制备表3a及表3.1中的化合物。
                       表3a
Figure C9981453901761
    225     p     H     CH2     (1)NH     H     2-(4-氟苯基)乙基     446
    226     p     H     CH2     (1)NH     H     3-羟基丙基     382
    227     p     H     CH2     (1)NH     H     2-(1-哌啶基)乙基     435
    228     p     H     CH2     (1)NH     H     2-(二甲氨基)乙基     395
    229     p     H     CH2     (1)NH     H     4-(苯甲基)-1-哌嗪     483
    230     p     H     CH2     (1)NH     H     4-(苯甲基)-1-哌啶     482
    231     p     H     CH2     (1)NH     H     (1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基     458
    232     p     H     CH2     (1)NH     H     2，2-(二苯基)乙基     504
    233     p     H     CH2     (1)NH     H     4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶     518
    234     p     H     CH2     (1)NH     H     4-苯基-4-羟基-1-哌啶 484
    235     p     H     CH2     (1)NH     H     4-苯基-1-哌啶     468
    236     p     H     CH2     (1)NH     H     (1H)-吲唑-5-基     440
    237     p     H     CH2     (1)NH     H     (1H)-吲唑-6-基     440
    238     p     H     CH2     (1)NH     H     苯甲基     414
    239     p     H     CH2     (1)NH     H     1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基     444
Figure C9981453901801
280 p 4-F CH2 (1)NH     (4)CO2Me     3-氰基苯基 501
280a p 4-F CH2 (1)NH     (5)CO2Me     3-氰基苯基 501
280b p 4-F CH2 (1)NH     (5)CONMe     3-氰基苯基 500
280c p 4-F CH2 (1)NH     (5)CONH2     3-氰基苯基 486
280d p 4-F CH2 (1)NH     (5)CO2Me     3-(1-羟基乙基)苯基     520
280e r H CH2 (1)NH     (5)CO2Me     苯基 458
280f P 4-F CH2 (1)NH     (5)CO2H     苯基 462
280g r H CH2 (1)NH     (5)CO2Me     3-氰基苯基 483
280h r H CH2 (1)NH     (5)CO2Me     3-甲氧基苯基 488
280i r H CH2 (1)NH     (5)CO2Me     3-乙酰基苯基 500
280j p 4-F CH2HCl(盐) (1)NH     (5)CO2Me     3-乙酰基苯基 518
280k p 4-F CH2HCl(盐) (1)NH     (5)CO2Me     3-氰基苯基 501
281 p 4-F CH2 (1)NH     (4)CO2Me     苯基 476
Figure C9981453901821
Figure C9981453901831
Figure C9981453901841
                        表3.1
实施例序号 母核 R16 立体化学 盐形式 R3 MSM+H+
400 a H 1，2反式外消旋 - 3-甲氧基苯基 436
401 a 4-F 1，2反式外消旋 - 3-甲氧基苯基 454
402 a H 1，2顺式外消旋 - 3-甲氧基苯基 436
403 a 4-F 1，2反式外消旋 - 3-氰基苯基 449
403a a 4-F 1，2反式外消旋 - 3-乙酰基苯基 466
403b a 4-F 1，2反式外消旋 - 3-硝基苯基 469
403c a 4-F 1，2反式外消旋 - 4-硝基苯基 469
403d a 4-F 1，2反式外消旋 - 4-吡啶基 425
403e a 4-F 1，2反式外消旋 Hcl 3-乙酰基苯基 466
403f a 4-F 1，2反式外消旋 - (1H)-吲唑-5-基 464
404 a 4-F 1S，2R - 3-乙酰基苯基 466
405 a 4-F 1S，2R - 3-氰基苯基 449
406 a 4-F 1S，2R - 3-甲氧基苯基 454
407 a 4-F 1S，2R - 苯基 424
408 a 4-F 1R，2S - 3-乙酰基苯基 466
409 a 4-F 1R，2S - 3-氰基苯基 449
410 a 4-F 1R，2S - 3-甲氧基苯基 454
411 a 4-F 1R，2S - 苯基 424
412 a 4-F 1R，2S - 苯甲基 438
413  a 4-F 1R，2S - (1H)-吲唑-5-基 464
414 a 4-F 1R，2S - (1H)-吲哚-5-基 463
414a b H 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-甲氧基苯基 464
414b b H 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-氰基苯基 431
414c b H 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-乙酰基苯基 448
414d b 4-F 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-乙酰基苯基 466
414e b 4-F 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-氰基苯基 449
414f b 4-F 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-甲氧基苯基 454
414g b 4-F 1，2反式(3RS)外消旋 - 3-硝基苯基 469
415 b 4-F 1R，2S，3S - 3-乙酰基苯基 466
415a b 4-F 1R，2S，3S HCl 3-乙酰基苯基 466
415b b 4-F 1R，2S，3S Besyl 3-乙酰基苯基 466
416 b 4-F 1R，2S，3R - 3-乙酰基苯基 466
416a b 4-F 1R，2R，3S - 3-乙酰基苯基 466
416b b 4-F 1R，2S，3R HCl 3-乙酰基苯基 466
417 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氰基苯基 449
418 b 4-F 1R，2S，3R - 3-氰基苯基 449
419 b 4-F 1R，2S，3S - 3-甲氧基苯基 454
420 b 4-F 1R，2S，3R - 3-甲氧基苯基 454
421 b 4-F 1R，2S，3S - 4-氟苯基 442
422 b 4-F 1R，2S，3R - 4-氟苯基 442
423 b 4-F 1R，2S，3S - 苯基 424
424 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-吲唑-5-基 464
425 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-吲唑-6-基 464
426 b 4-F 1R，2S，3S - 苯并噻唑-6-基 481
427 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-吲哚-5-基 463
428 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-吲哚-6-基 463
429 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-2，3-二甲基吲哚-5-基 491
430 b 4-F 1R，2S，3S - 苯并咪唑-5-基 464
431 b 4-F 1R，2S，3S - 二氢吲哚-5-基 465
432 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氰基-4-氟苯基 467
433 b 4-F 1R，2S，3S - 3-乙酰基-4-氟苯基 484
434 b 4-F 1R，2S，3S - 3，5-二乙酰基苯基 508
435 b 4-F 1R，2S，3S - 3-(1-羟基乙基)-苯基 468
436 b 4-F 1R，2S，3S - 4-甲基-噻唑-2-基 445
437 b 4-F 1R，2S，3S - 4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基 487
438 b 4-F 1R，2S，3S - 1，3，4-噻二唑-2-基 432
439 b 4-F 1R，2S，3S - 4-氯-1-苯并噻唑-2-基 515
440 b 4-F 1R，2S，3S - 噻唑-2-基 431
441 b 4-F 1R，2S，3S - 5-甲基-异噁唑-3-基 429
442 b 4-F 1R，2S，3S - 1-甲基-吡唑-3-基 428
443 b 4-F 1R，2S，3S - 4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基 491
443a b 4-F 1R，2R，3S - 4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基 491
444 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-3-氯-吲唑-5-基 499
445 b 4-F 1R，2S，3S - 4-氟苯基 492
446 b 4-F 1R，2S，3S - 4-氯苯基 458
447 b 4-F 1R，2S，3S - 4-溴苯基 502
448 b 4-F 1R，2S，3S - 3-溴苯基 502
449 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氟苯基 442
450 b 4-F 1R，2S，3S - 3，4-二氟苯基 460
451 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氯-4-氟苯基 476
452 b 4-F 1R，2S，3S - 3，5-二氯苯基 492
453 c 4-F 1R，2S，3S - 3-乙酰基苯基 452
454 c 4-F 1R，2S，3R - 3-乙酰基苯基 452
455 c 4-F 1R，2R，3S - 3-乙酰基苯基 452
456 c 4-F 1R，2S，3S - 3-氰基苯基 435
457 c 4-F 1R，2S，3R - 3-氰基苯基 435
458 c 4-F 1R，2R，3S - 3-氰基苯基 435
458a c 4-F 1R，2R，3R - 3-氰基苯基 435
459 c 4-F 1R，2S，3S - 苯基 410
460 c 4-F 1R，2S，3R - 苯基 410
461 c 4-F 1R，2R，3S - 苯基 410
462 b 4-F 1R，2S，3S - (1H)-5-氨基-吲唑-1-基 464
463 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氯苯基 458
464 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氟-4-甲基苯基 456
465 b 4-F 1R，2S，3S - 3-氰基-4-(1-吡唑基)苯基 515
466 b 4-F 1R，2S，3S - 2-甲基苯基 454
467 b 4-F 1R，2S，3S - 2-甲基苯基 438
468 b 4-F 1R，2S，3S - 2，4-二甲基苯基 452
469 b 4-F 1R，2S，3S - 2，4-二甲氧基苯基 484
470 b 4-F 1R，2S，3S - 2，5-二甲氧基苯基 484
471 b 4-F 1R，2S，3S - 2-甲氧基-5-甲基苯基 468
472 b 4-F 1R，2S，3S - 2-甲基-5-氟苯基 456
473 b 4-F 1R，2S，3S - 3，5-双((1H)-1-甲基四唑-5-基)苯基 588
474 b 4-F 1R，2S，3S - (3-(1H)-1-甲基四唑-5-基)苯基 506
475 b 4-F 1R，2S，3S - (4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基 509
476 b 4-F 1R，2S，3S - 5-溴噻唑-2-基 509
477 b 4-F 1R，2S，3S - 4，5-二(4-氟苯基)噻唑-2-基 619
478 b 4-F 1R，2S，3S - 2-氟苯基 442
479 b 4-F 1R，2S，3S - 2-氯苯基 458
480 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 二氢茚酮-6-基 478
481 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 二氢茚酮-4-基 478
482 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(异丙基)苯基 466
483 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-硝基-4-甲基苯基 483
484 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 反式-2-苯基环丙-1-基 464
485 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二氟苯基 460
486 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，5-二氟苯基 460
487 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二氯苯基 492
488 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，5-二氯苯基 492
489 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲氧基苯基 454
490 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二甲氧基-苯基 484
491 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，5-二甲氧基-苯基 484
492 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-三氟甲基苯基 492
493 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲基苯基 438
494 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-三氟甲基苯基 492
495 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-甲基苯基 438
496 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-甲氧基苯基 454
497 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-乙氧基羰基苯基 496
498 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-三氟甲基苯基 492
499 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-甲基苯基 438
500 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-氟苯基 442
501 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-氯苯基 458
502 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-硝基苯基 469
503 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二氯苯基 563
504 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-硝基苯基 469
505 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3，5-二(三氟甲基)苯基 560
506 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二甲基苯基 452
507 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4-二甲氧基-5-氯苯基 518
508 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3，4，5-三甲氧基苯基 514
509 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3，5-二甲基苯基 452
510 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-三氟甲基-4-氯苯基 526
511 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-苯氧基苯基 516
512 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-乙氧基苯基 468
513 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-甲硫基苯基 470
514 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-萘基 474
515 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-乙酰基苯基 466
516 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，6-二氯-吡啶-4-基 493
517 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 5-2，3-二氢化茚-4-基 464
518 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-氯萘-1-基 508
519 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-氟-4-甲氧基苯基 472
520 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(甲磺酰基)苯基 502
521 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-(甲磺酰基)苯基 502
522 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-((1H)-吡咯-1-基)苯基 489
523 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基 468
524 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1-乙酰基二氢吲哚-6-基 507
525 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基 571
526 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基 523
527 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(1-甲基四唑-5-基)苯基 506
528 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(1-吗啉基)苯基 509
529 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 喹啉-8-基 475
530 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-羟基苯基 440
531 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(乙酰氨基)苯基 481
532 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-羟基苯基 440
533 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-羟基-4-甲氧基苯基 470
534 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-(乙酰基氨基)苯基 481
535 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-氟-3-甲基苯基 456
536 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-甲氧基-4-甲基装基 468
537 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-氯-3-甲基苯基 472
538 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基 481
539 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1-金刚烷基 482
540 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 喹啉-5-基 475
541 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 喹啉-6-基 475
542 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1，4-苯并二噁烷-6-基 482
543 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 异喹啉-5-基 475
544 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(氨磺酰基)-苯基 503
545 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 苯并三唑-5-基 465
546 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-羟基-4-甲基苯基 454
547 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-羟基-4-甲基苯基 454
548 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲基-苯并噻唑-5-基 495
549 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (4-甲氧基苯基)甲基 468
550 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (4-氟苯基)甲基 456
551 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (4-甲基苯基)甲基 452
552 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (1R)-1-(苯基)乙基 452
553 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1-乙酰基二氢吲哚-5-基 507
554 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 5，6，7，8-四氢萘-1-基 478
555 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-乙酰基-4-羟基苯基 482
556 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(哌啶-1-基)苯基 507
557 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 环己基 430
558 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲氧基苯基 468
559 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，6-二甲基苯基 452
560 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-乙基苯基 452
561 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4，6-三甲基苯基 466
562 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，5-二甲氧基苯基 484
563 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 叔丁基 404
564 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 异丙基 390
565 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 乙氧基羰基甲基 434
566 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-三氟甲氧基苯基 508
567 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (1R，S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基 462
568 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H [(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基 510
569 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2，4，4-三甲基-2-戊基 460
570 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-苯基乙基 452
571 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-乙酰基苯基 466
572 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲氧基羰基苯基 482
573 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (1S)-1-(苯基)乙基 452
574 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-(苯基)苯基 500
575 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 1-萘基 474
576 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-(苯基)苯基 500
577 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 苯甲氧基 454
578 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3，4-二甲氧基苯基 484
579 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H (3H)-2-乙基喹唑啉-4-酮-3-基 520
580 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-吡啶基 425
581 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 6-甲氧基-3-吡啶基 455
582 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲基喹啉-8-基 489
583 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-甲基萘-1-基 488
584 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 4-((1H)-1-丙基-1-四唑-5-基)苯基 534
585 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-氨基苯基 439
586 b 4-F 1R，2S，3S - 3-(乙酰基氨基)-苯基 481
587 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-(N-甲基氨基甲酰基)-苯基 481
588 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 2-硝基-4-甲氧基苯基 499
589 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 8-羟基喹啉-5-基 491
590 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 3-甲基吡啶-2-基 439
591 b 4-F 1R，2S，3S CF3CO2H 异喹啉-1-基 475
                      实施例318
Figure C9981453901961
A部分：1-叔丁氧基羰基-4-苄基哌啶的制备
N2下，将4-苄基哌啶(10.0g，57.1mmol，1.0eq.)溶于100mLTHF，随后冷却至0℃。逐滴加入溶在50mL THF内的二碳酸二叔丁酯(11.21g，51.3mmol，0.9eq.)。观测到有气体逸出。一旦气体逸出停止，则立刻移去冰浴。20小时后，真空除去THF，尔后将残留物溶于EtOAc，用1N柠檬酸洗涤3X、盐水洗涤1X。有机相以硫酸镁干燥，进而蒸发得15.4g无色油状产物。产率＝97.9％。
                    NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(m，3H)；7.14(d，2H，J＝7Hz)；4.20-3.90(m，2H)；2.75-2.55(m，2H)；2.54(d，2H，J＝7Hz)；1.70-1.50(m，3H)；1.46(s，9H)；1.20-1.00(m，2H).
Figure C9981453901971
B部分：赤型-和苏型-顺式-4-苄基-1-叔丁氧羰基-α-乙基哌啶甲醇
25℃、氮气氛下，将1-叔丁氧羰基-4-苄基哌啶(5.0g，18.2mmol，1.0eq.)溶于Et2O，然后冷却至-78℃。加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(3.29mL，21.8mmol，1.2eq.)，继而逐滴加入仲丁基锂(16.76mL，21.8mmol，1.2eq.)。温热反应并在-30℃搅拌30分钟，然后再次冷却至-78℃。一旦冷却后立刻加入纯丙醛(1.31mL，20.0mmol，1.1eq.)。温热反应至-30℃，然后随即用10mL水骤冷，并分离有机层。水层用乙醚再提取两次。合并有机层，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得一无色油状物，进而再通过快速色谱纯化，以4∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。得到0.68g无色油状形式 异构体A(产率＝11.2％)和0.91g无色油状形式 异构体B(产率＝15.0％)。
异构体A NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，2H)；7.21(d，1H，J＝7Hz)；7.16(d，2H，J＝7Hz)；3.60-3.30(m，2H)；2.56(d，2H J＝7Hz)；1.90-1.00(m，7H)；1.46(s，9H)；1.00-0.70(m，5H).
异构体B NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)；7.20(d，1H，J＝7Hz)；7.14(d，2H，J＝7Hz.)；3.60-3.20(m，2H)；2.60-2.40(m，2H)；1.90-1.00(m，9H)；1.44(s，9H)；0.96(t，3H，J＝7Hz).
C部分：经环化形成4α，6α，7α-4-苄基-7-乙基-8-氧杂-1-氮杂二环[4.3.0]壬烷-9-酮确定异构体B的结构
25℃、氮气氛下，将异构体B(60mg，0.18mmol，1eq.)溶于DMF，然后加入NaH(7.9mg，0.198mmol，1eq.)。20小时后，顺序加入2mL水和EtOAc。分离各层。水层用乙酸乙酯再提取两次。合并有机相，硫酸镁干燥，真空除去溶剂后得一油状物，进而将其通过硅胶纯化，以9∶1-1∶1己烷/EtOAc洗脱。得30mg。产率＝64％。产物结构通过N.O.E.证实。
                                             NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，3H)；7.16(d，2H，J＝7Hz)；4.45-4.25(m，1H)；4.00-3.80(m，1H)；3.65-3.45(m，1H)；2.95-2.70(m，1H)；2.65-2.45(m，2H)；1.85-1.40(m，4H)；1.40-1.00(m，6H).
D部分：赤型-顺式-4-苄基-α-乙基哌啶甲醇的制备
25℃、氮气氛下，将赤型-顺式-4-苄基-1-叔丁氧羰基-α-乙基哌啶甲醇(B部分的异构体B)(815mg，2.44mmol，1eq.)溶于8mL乙醇。加入NaOH(391mg，9.78mmol，4eq.)，回流所得混合物4小时。真空除去溶剂得一油状物。依次加入水和EtOAc。分离各层。水层再用EtOAc提取2X。合并有机层，硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂，得390mg油状物。产率＝68％。
                                 NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，2H)；7.23-7.00(m，3H)；3.75-3.65(m，1H)；3.20-3.00(m，1H)；2.90-2.40(m，4H)；1.70-1.50(m，2H)；1.50-1.30(m，1H)；1.20-0.80(m，5H).
E部分：赤型-顺式-4-苄基-α-乙基-1-(3-N-邻苯二甲酰亚氨基-正丙-1-基)-哌啶甲醇的制备
将赤型-顺式-4-苄基-α-乙基哌啶甲醇(195mg，0.84mmol，1eq.)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(224mg，0.84mmol，1eq.)、碘化钾(139mg，0.84mmol，1eq.)以及碳酸钾(231mg，0.84mmol，1eq.)在10mL 2-丁酮中回流3小时。通过滤除无机固体物处理反应液。真空除去滤液溶剂，得一油状物。经快速色谱纯化，以100％EtOAc、然后4∶1氯仿/MeOH洗脱。得200mg产物。产率＝57％.NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.80(m，2H)；7.80-7.65(m，2H)；7.35-7.00(m，5H)；3.90-3.60(m，3H)；3.20-2.90(m，2H)；2.65-2.30(m，3H)；2.20-2.00(m，2H)；2.00-1.75(m，2H)；1.70-1.40(m，4H)；1.35-0.90(m，3H)；0.96(t，3H，J＝7Hz).
Figure C9981453902001
F部分：赤型-顺式-1-(3-氨基-正丙-1-基)-4-苄基-α-乙基哌啶甲醇的制备
25℃、氮气氛下，将赤型-顺式-4-苄基-α-乙基-1-(3-N-邻苯二甲酰亚氨基-正丙-1-基)哌啶甲醇(200mg，0.48mmol，1eq.)溶于5mL乙醇。加入无水肼(0.03mL，0.95mmol，2eq.)，回流反应3小时，在此期间有白色沉淀物(邻苯二甲酰肼)生成。冷却之后，滤除固体物。真空除去滤液溶剂，所得油状物进而在Et2O中搅拌。滤出研制固体，真空除去滤液溶剂后得120mg油状物。产率＝87％。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(t，2H，J＝7Hz)；7.17(d，1H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；3.70-3.30(m，2H)；3.20-3.00(m，2H)；3.00-2.70(m，2H)；2.70-2.40(m，2H)；2.30-2.10(m，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.90-1.40(m，5H)；1.40-1.00(m，3H)；0.96(t，3H，J＝7Hz).
Figure C9981453902011
G部分：赤型-顺式-1-[3-(3-乙酰基苯基氨基羰基氨基)-正丙-1-基]-4-苄基-α-乙基哌啶甲醇和赤型-顺式-1-[3-(3-乙酰基苯基氨基羰基氨基)-正丙-1-基]-2-[1-(3-乙酰基苄基氨基羰氧基)-正丙-1-基)-4-苄基哌啶的制备
25℃、氮气氛下，将赤型-顺式-1-(3-氨基-正丙-1-基)-4-苄基-α-乙基哌啶甲醇(120mg，0.41mmol，1eq.)溶于5mL THF，然后加入纯3-乙酰基苯基异氰酸酯。1小时后，真空除去溶剂得一油状物。通过快速色谱纯化，以100％EtOAc-4∶1氯仿/MeOH洗脱。分离单-加成产物(产物A)以及另外的双-加成产物(产物B)。得81mg产物A(油状物)。产率＝43％。产物B的量为43mg(油状物)。
产物A NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(bs，1H)；7.73(d，1H，J＝7Hz)；7.60(s，1H)；7.56(d，1H，J＝7Hz)；7.40-7.15(m，4H)；7.12(d，2H，J＝7Hz)；6.30-6.05(m，1H)；4.00-3.80(m，1H)；3.50-3.30(m，1H)；3.30-2.90(m，5H)；2.60-2.40(m，2H)；2.57(s，3H)；2.30-2.10(m，1H)；2.10-1.90(m，2H)；1.80-1.40(m，5H)；1.30-1.05(m，2H)；0.94(t，3H，J＝7Hz)。
产物B NMR(300MHz，CDCl3)δ10.80-10.60(m，1H)；8.20-8.00(m，1H)；7.91(bs，1H)；7.80-7.18(m，9H)；7.11(d，2H，J＝7Hz)；6.20-6.00(m，1H)；5.20-5.00(m，1H)；3.50-3.00(m，4H)；2.57(s，3H)；2.56(s，3H)；2.55-2.00(m，5H)；2.00-1.00(m，10H)；1.00-0.80(m，3H)
应用Daicel Chiral Pack AD柱，以0.1％二乙胺/甲醇洗脱，将产物A分离为其对映体。(-)-异构体[25]D 25(c＝0.300g/dL，MeOH)＝-14.9°。(+)-异构体[25]D 25(c＝0.290g/dL，MeOH)＝+20.2°。
按照上述方法可以合成下列化合物：
                                      表3b.
    母核     R1     R2     R2a，R2b     R3 M+1
    319     a，b     H     CH3     ---     3-COCH3     438
    320     a，b     H     CH3     ---     4-NO2     441
    321     a，b     H     CH3CH2     ---     3-COCH3     452
    322     c     H     ---     CH3，CH3     3-COCH3     452
    323     a，b     H     CH3CH2CH2     ---     3-COCH3     466
    324     a，b     H     (CH3)2CH     ---     3-COCH3     466
    325     a，b     H     CH3CH2CH2CH2     ---     3-COCH3     480
    326     a，b     H     (CH3)2CHCH2     ---     3-COCH3     480
    327     d，e     H     CH3CH2     ---     3-COCH3     613
    328     d，e     H     CH3CH2CH2     ---     3-COCH3     627
    329     d，e     H     (CH3)2CH ---     3-COCH3     627
    330     d，e     H     CH3CH2CH2CH2 ---     3-COCH3     641
    331     d，e     H     (CH3)2CHCH2 ---     3-COCH3     641
                     实施例332
A部分：N-氰基-N′-3-甲氧基苯基氨基甲亚胺酸苯酯
氮气氛下，在乙腈中混合间茴香胺(4.56mL，4.06mmol，1eq.)和氰基亚氨碳酸二苯酯(967mg，4.06mmol，1eq.)，并回流1小时。析出固体物。反应物通过滤除固体进行后处理。得580mg产物。M.P.＝170.0-171.0℃.NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.50(m，1H)；7.43(t，2H，J＝7Hz)；7.40-7.20(m，2H)；7.14(d，2H，J＝7Hz)；7.00-6.80(m，2H)；6.80-6.70(m，1H)；3.80(s，3H).
B部分：N″-氰基-N′-(3-[4-(4-氟苄基)哌啶]丙基-N-(3-甲氧基 苯基)胍的制备
氮气氛下，在2-丙醇中混合3-(4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基)丙胺[按照上述脱氟化合物的类似方法合成](53mg，0.20mmol，1eq.)和A部分产物(50mg，0.20mmol，1eq.)，并回流1小时。蒸发反应物，残留物然后通过硅胶纯化，以100％乙酸乙酯和8∶2氯仿/甲醇顺序洗脱。得55mg灰白色固体产物。
    NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(t，1H，J＝7Hz)；7.10-6.90(m，4H)；6.90-6.80(m，3H)；3.83(s，3H)；3.50-3.35(m，2H)；2.90-2.70(m，2H)；1.50-1.20(m，3H).Mass Spec detects 424(M+H).
质谱检测424(M+H)。
                        实施例334
A部分：[(甲硫基)(3-乙酰基苯基氨基)]亚甲基丙二腈的制备：
氮气氛下，在乙醇中混合[双(甲硫基)亚甲基]丙二腈(3.00g，17.6mmol，1eq.)与3′-氨基-苯乙酮(2.38g，17.6mmol，1eq.)，回流16小时。冷却至25℃后有固体析出。滤出固体物。得1.86g褐色固体。
M.P.＝165.0-166.5℃.NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(m，1H)；7.90-7.80(m，2H)；7.60-7.50(m，2H)；2.60(s，3H)；2.54(s，3H).
B部分：2-[(3-乙酰基苯胺基)({3-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基]丙基}氨基)亚甲基]丙二腈的制备
混合3-(4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基)丙胺(49mg，0.194mmol，1eq.)与A步产物(50mg，0.194mmol，1eq.)，然后在N2中搅拌工业。蒸发反应物，残留物用氯仿/甲醇纯化。得17mg白色非晶性固体。
                       NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝7Hz)；7.73(s，1H)；7.51(t，1H，J＝7Hz)；7.34(d，1H，J＝7Hz)；7.10-6.80(m，4H)；3.28(m，2H)；2.62(s，3H)；2.64-2.40(m，2H)；2.40-2.25(m，2H)；2.05-1.70(m，2H)；1.70-1.35(m，3H)；1.20-0.80(m，2H).
质谱检测：460(M+H)。
                     实施例335
A部分：N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]-3-乙酰基苯胺
一同熔融1，1-双甲硫基-2-硝基乙烯(6.5g，38.5mmol，10eq.)与3-氨基苯乙酮(0.5g，3.85mmol，1eq.)的混合物，在140℃加热4小时。然后冷却混合物至室温，进而快速层析，以50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.63g黄色粉末产物。产率＝65％。
                    NMR(300MHz，CDCl3)δ11.82(bs，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，6.73(s，1H)，2.65(s，3H)，2.41(s，3H).
B部分：1-(3-{[(E)-1-({-[4-(4-氟苄基)-1-哌啶基]丙基}氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}苯基)乙酮的制备
向N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]-3-乙酰基苯胺(0.30g，1.19mmol，1.00eq.)的20mL甲醇悬浮液中加入3-(4-氟苄基)哌啶-1-基)丙胺(0.31g，1.25mmol，1.05eq.)，在室温下搅拌所得混合物。3天后，观测到形成无色溶液。真空除去溶剂，然后快速层析残留物，以10％甲醇/氯仿洗脱，得0.38g橙色玻璃状产物。产率＝70％。NMR(300MHz，CDCl3)δ10.51(bs，1H)，7.92(d，1H，j＝8Hz)，7.72(bs，1H)，7.54(dd，1H，j＝8Hz，8Hz)，7.35(bd，1H)，6.90-6.88(m，5H)，6.17(s，1H)，3.54(bs，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.63(s，3H)，2.51(m，2H)，1.99-1.91(m，4H)，1.55-1.50(m，3H)，0.88-0.85(m，2H).
MS(ESI)检测：(M+H)+＝455。
按照上述方法可以制备下列化合物：
                        表3C
  母核   Z     R3     质谱M+1
  332     a   N-CN     3-甲氧基苯基     424
  333     a   N-CN     3-乙酰基苯基     460
  334     a   C(CN)2     3-乙酰基苯基     460
  335     a   CHNO2     3-乙酰基苯基     455
  336     b   N-CN     3-乙酰基苯基     436
  337     b   C(CN)2     3-乙酰基苯基     460
  338     b   NCONH2     3-乙酰基苯基     454
  339     b   CHNO2     3-乙酰基苯基     455
  340     b   N-CN     3，5-二乙酰基苯基     478
  341     b   NCONH2     3，5-二乙酰基苯基     496
  342     b   NCO2CH3     3，5-二乙酰基苯基     511
  343     b   C(CN)2     3，5-二乙酰基苯基
  344     b     N-CN     3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基     476
  345     b     C(CN)2     1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基
  346     b     NCONH2     3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基     494
  347     b     N-CN     2，4-二甲氧基-苯基     454
  348     b     N-CN     5-乙酰基-2-甲氧基苯基     466
  349     d     N-CN     3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基     488
  350     c     N-CN     苯基     448
  351     c     N-CN     3-乙酰基苯基     490
  352     c     N-CN     3-氰基苯基     473
  353     c     N-CN     2，4-二甲氧基苯基     508
  354     c     N-CN     2，5-二甲氧基苯基     508
  355     c     N-CN     5-乙酰基-2-甲氧基苯基     520
  356     c     N-CN     2，4-二甲基苯基     476
  357     c     N-CN     4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基     530
  358     c     N-CN     4-(1-丙基-1H-四唑-5-基)苯基     558
  359     c     N-CN     5，6，7，8-四氢萘-2-基-苯基     502
  360     c     N-CN     4-(4-吗啉基)-苯基     533
  361     c     N-CN     2，5-二甲基苯基
  362     c     N-CN     4-羟基-2-甲基苯基
  363     c     N-CN     2-甲基苯基
  364     c     N-CN     2-苯基乙基
  365     c     N-CN     1-金刚烷基
  366     c     N-CN     2-金刚烷基
  367     c     C(CN)2     3-乙酰基苯基     514
  368     c     C(CN)2     5-乙酰基-2-甲氧基苯基     544
  369     c     CHNO2     3-乙酰基苯基     509
  370     e     CHNO2     3-乙酰基苯基     560
  371     e     N-CN     3，5-二乙酰基苯基     583
  372     e     N-CN     3-乙酰基苯基     541
  373     e     N-CN     4-(1-丙基-1H-四唑-5-基)苯基     581
下列各表包含了本发明的代表性实施例，它们可以按照上述方法或本领域技术人员熟知的方法制备。各表中的每一项对应于表格开头的每一结构式。例如，表4的第1项对应于结构式1a-44中的每一式。
                            表4 *
Figure C9981453902121
    项号     G     R3
    1     4-F-Ph     Ph
    2     4-F-Ph     3-CN-Ph
    3     4-F-Ph     3-COCH3-Ph
    4     4-F-Ph     3-CO2Me-Ph
    5     4-F-Ph     3-CO2Et-Ph
    6     4-F-Ph     3-CO2H-Ph
    7     4-F-Ph     3-CONH2-Ph
    8     4-F-Ph     3-CONHMe-Ph
    9     4-F-Ph     3-F-Ph
    10     4-F-Ph     3-Cl-Ph
    11     4-F-Ph     3-Br-Ph
    12     4-F-Ph     3-NO2-Ph
    13     4-F-Ph     3-NH2-Ph
    14     4-F-Ph     3-NHMe-Ph
    15     4-F-Ph     3-NMe2-Ph
    16     4-F-Ph     3-NHCOCH3-Ph
    17     4-F-Ph     3-SO2NH2-Ph
    18     4-F-Ph     3-SO2NHMe-Ph
    19     4-F-Ph     3-CF3-Ph
    20     4-F-Ph     3-OCH3-Ph
    21     4-F-Ph     3-OPh-Ph
    22     4-F-Ph     3-OCF3-Ph
    23     4-F-Ph     3-SCH3-Ph
    24     4-F-Ph     3-SOCH3-Ph
    25     4-F-Ph     3-SO2CH3-Ph
    26     4-F-Ph     3-OH-Ph
    27     4-F-Ph     3-CH2OH-Ph
    28     4-F-Ph     3-CHOHCH3-Ph
    29     4-F-Ph     3-COH(CH3)2-Ph
    30     4-F-Ph     3-CHOHPh-Ph
    31     4-F-Ph     3-CH3-Ph
    32     4-F-Ph     3-C2H5-Ph
    33     4-F-Ph     3-iPr-Ph
    34     4-F-Ph     3-tBu-Ph
    35     4-F-Ph     3-Ph-Ph
    36     4-F-Ph     3-CH2Ph-Ph
    37     4-F-Ph     3-CH2CO2Me-Ph
    38     4-F-Ph     3-(1-哌啶基)-Ph
    39     4-F-Ph     3-(1-吡咯烷基)-Ph
    40     4-F-Ph     3-(2-咪唑基)-Ph
    41     4-F-Ph     3-(1-咪唑基)-Ph
    42     4-F-Ph     3-(2-噻唑基)-Ph
    43     4-F-Ph     3-(3-吡唑基)-Ph
    44     4-F-Ph     3-(1-吡唑基)-Ph
    45     4-F-Ph     3-(1-四唑基)-Ph
    46     4-F-Ph     3-(5-四唑基)-Ph
    47     4-F-Ph     3-(2-吡啶基)-Ph
    48     4-F-Ph     3-(2-噻吩基)-Ph
    49     4-F-Ph     3-(2-呋喃基)-Ph
    50     4-F-Ph     4-CN-Ph
    51     4-F-Ph     4-COCH3-Ph
    52     4-F-Ph     4-CO2Me-Ph
    53     4-F-Ph     4-CO2Et-Ph
    54     4-F-Ph     4-CO2H-Ph
    55     4-F-Ph     4-CONH2-Ph
    56     4-F-Ph     4-CONHMe-Ph
    57     4-F-Ph     4-CONHPh-Ph
    58     4-F-Ph     4-NHCONH2-Ph
    59     4-F-Ph     4-F-Ph
    60     4-P-Ph     4-Cl-Ph
    61     4-F-Ph     4-Br-Ph
    62     4-F-Ph     4-NO2-Ph
    63     4-F-Ph     4-NH2-Ph
    64     4-F-Ph     4-NHMe-Ph
    65     4-F-Ph     4-NMe2-Ph
    66     4-F-Ph     4-NHCOCH3-Ph
    67     4-F-Ph     4-SO2NH2-Ph
    68     4-F-Ph     4-SO2NHMe-Ph
    69     4-F-Ph     4-CF3-Ph
    70     4-F-Ph     4-OCH3-Ph
    71     4-F-Ph     4-OPh-Ph
    72     4-F-Ph     4-OCF3-Ph
    73     4-F-Ph     4-SCH3-Ph
    74     4-F-Ph     4-SOCH3-Ph
    75     4-F-Ph     4-SO2CH3-Ph
    76     4-F-Ph     4-OH-Ph
    77     4-F-Ph     4-CH2OH-Ph
    78     4-F-Ph     4-CHOHCH3-Ph
    79     4-F-Ph     4-COH(CH3)2-Ph
    80     4-F-Ph     4-CH3-Ph
    81     4-F-Ph     4-C2H5-Ph
    82     4-F-Ph     4-iPr-Ph
    83     4-F-Ph     4-tBu-Ph
    84     4-F-Ph     4-Ph-Ph
    85     4-F-Ph     4-CH2Ph-Ph
    86     4-F-Ph     4-CH2CO2Me-Ph
    87     4-F-Ph     4-(1-哌啶基)-Ph
    88     4-F-Ph     4-(1-吡咯烷基)-Ph
    89     4-F-Ph     4-(2-咪唑基)-Ph
    90     4-F-Ph     4-(1-咪唑基)-Ph
    91     4-F-Ph     4-(2-噻唑基)-Ph
    92     4-F-Ph     4-(3-吡唑基)-Ph
    93     4-F-Ph     4-(1-吡唑基)-Ph
    94     4-F-Ph     4-(1-四唑基)-Ph
    95     4-F-Ph     4-(5-四唑基)-Ph
    96     4-F-Ph     4-(2-吡啶基)-Ph
    97     4-F-Ph     4-(2-噻吩基)-Ph
    98     4-F-Ph     4-(2-呋喃基)-Ph
    99     4-F-Ph     2-CN-Ph
    100     4-F-Ph     2-COCH3-Ph
    101     4-F-Ph     2-CO2Me-Ph
    102     4-F-Ph     2-CO2Et-Ph
    103     4-F-Ph     2-CO2H-Ph
    104     4-F-Ph     2-CONH2-Ph
    105     4-F-Ph     2-CONHMe-Ph
    106     4-F-Ph     2-F-Ph
    107     4-F-Ph     2-Cl-Ph
    108     4-F-Ph     2-Br-Ph
    109     4-F-Ph     2-NO2-Ph
    110     4-F-Ph     2-NH2-Ph
    111     4-F-Ph     2-NHMe-Ph
    112     4-F-Ph     2-NMe2-Ph
    113     4-F-Ph     2-NHCOCH3-Ph
    114     4-F-Ph     2-SO2NH2-Ph
    115     4-F-Ph     2-SO2NHMe-Ph
    116     4-F-Ph     2-CF3-Ph
    117     4-F-Ph     2-OCH3-Ph
    118     4-F-Ph     2-OPh-Ph
    119     4-F-Ph     2-OCF3-Ph
    120     4-F-Ph     2-SCH3-Ph
    121     4-F-Ph     2-SOCH3-Ph
    122     4-F-Ph     2-SO2CH3-Ph
    123     4-F-Ph     2-OH-Ph
    124     4-F-Ph     2-CH2OH-Ph
    125     4-F-Ph     2-CHOHCH3-Ph
    126     4-F-Ph     2-COH(CH3)2-Ph
    127     4-F-Ph     2-CHOHPh-Ph
    128     4-F-Ph     2-CH3-Ph
    129     4-F-Ph     2-C2H5-Ph
    130     4-F-Ph     2-iPr-Ph
    131     4-F-Ph     2-tBu-Ph
    132     4-F-Ph     2-Ph-Ph
    133     4-F-Ph     2-CH2Ph-Ph
    134     4-F-Ph     2-CH2CO2Me-Ph
    135     4-F-Ph     2-(1-哌啶基)-Ph
    136     4-F-Ph     2-(1-吡咯烷基)-Ph
    137     4-F-Ph     2-(2-咪唑基)-Ph
    138     4-F-Ph     2-(1-咪唑基)-Ph
    139     4-F-Ph     2-(2-噻唑基)-Ph
    140     4-F-Ph     2-(3-吡唑基)-Ph
    141     4-F-Ph     2-(1-吡唑基)-Ph
    142     4-F-Ph     2-(1-四唑基)-Ph
    143     4-F-Ph     2-(5-四唑基)-Ph
    144     4-F-Ph     2-(2-吡啶基)-Ph
    145     4-F-Ph     2-(2-噻吩基)-Ph
    146     4-F-Ph     2-(2-呋喃基)-Ph
    147     4-F-Ph     2，4-diF-Ph
    148     4-F-Ph     2，5-diF-Ph
    149     4-F-Ph     2，6-diF-Ph
    150     4-F-Ph     3，4-diF-Ph
    151     4-F-Ph     3，5-diF-Ph
    152     4-F-Ph     2，4-diCl-Ph
    153     4-F-Ph     2，5-diCl-Ph
    154     4-F-Ph     2，6-diCl-Ph
    155     4-F-Ph     3，4-diCl-Ph
    156     4-F-Ph     3，5-diCl-Ph
    157     4-F-Ph     3，4-diCF3-Ph
    158     4-F-Ph     3，5-diCF3-Ph
    159     4-F-Ph     5-Cl-2-MeO-Ph
    160     4-F-Ph     5-Cl-2-Me-Ph
    161     4-F-Ph     2-F-5-Me-Ph
    162     4-F-Ph     2-F-5-NO2-Ph
    163     4-F-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    164     4-F-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    165     4-F-Ph     2-MeO-4-Me-Ph
    166     4-F-Ph     2-MeO-5-Me-Ph
    167     4-F-Ph     1-萘基
    168     4-F-Ph     2-萘基
    169     4-F-Ph     2-噻吩基
    170     4-F-Ph     3-噻吩基
    171     4-F-Ph     2-呋喃基
    172     4-F-Ph     3-呋喃基
    173     4-F-Ph     2-吡啶基
    174     4-F-Ph     3-吡啶基
    175     4-F-Ph     4-吡啶基
    176     4-F-Ph     2-吲哚基
    177     4-F-Ph     3-吲哚基
    178     4-F-Ph     5-吲哚基
    179     4-F-Ph     6-吲哚基
    180     4-F-Ph     3-吲唑基
    181     4-F-Ph     5-吲唑基
    182     4-F-Ph     6-吲唑基
    183     4-F-Ph     2-咪唑基
    184     4-F-Ph     3-吡唑基
    185     4-F-Ph     2-噻唑基
    186     4-F-Ph     5-四唑基
    187     4-F-Ph     2-苯并咪唑基
    188     4-F-Ph     5-苯并咪唑基
    189     4-F-Ph     2-苯并噻唑基
    190     4-F-Ph     5-苯并噻唑基
    191     4-F-Ph     2-苯并噁唑基
    192     4-F-Ph     5-苯并噁唑基
    193     4-F-Ph     1-金刚烷基
    194     4-F-Ph     2-金刚烷基
    195     4-F-Ph     t-Bu
    196     2-F-Ph     3-CN-Ph
    197     2-F-Ph     3-COCH3-Ph
    198     2-F-Ph     3-CO2Me-Ph
    199     2-F-Ph     3-CO2Et-Ph
    200     2-F-Ph     3-CO2H-Ph
    201     2-F-Ph     3-CONH2-Ph
    202     2-F-Ph     3-F-Ph
    203     2-F-Ph     3-Cl-Ph
    204     2-F-Ph     3-NH2-Ph
    205     2-F-Ph     3-SO2NH2-Ph
    206     2-F-Ph     3-CF3-Ph
    207     2-F-Ph     3-OCH3-Ph
    208     2-F-Ph     3-OEt-Ph
    209     2-F-Ph     3-OCF3-Ph
    210     2-F-Ph     3-SO2CH3-Ph
    211     2-F-Ph     3-OH-Ph
    212     2-F-Ph     3-CH3-Ph
    213     2-F-Ph     3-C2H5-Ph
    214     2-F-Ph     4-CN-Ph
    215     2-F-Ph     4-COCH3-Ph
    216     2-F-Ph     4-CO2Me-Ph
    217     2-F-Ph     4-CO2Et-Ph
    218     2-F-Ph     4-CO2H-Ph
    219     2-F-Ph     4-CONH2-Ph
    220     2-F-Ph     4-F-Ph
    221     2-F-Ph     4-Cl-Ph
    222     2-F-Ph     4-NH2-Ph
    223     2-F-Ph     4-SO2NH2-Ph
    224     2-F-Ph     4-CF3-Ph
    225     2-F-Ph     4-OCH3-Ph
    226     2-F-Ph     4-OEt-Ph
    227     2-F-Ph     4-OCF3-Ph
    228     2-F-Ph     4-SO2CH3-Ph
    229     2-F-Ph     4-OH-Ph
    230     2-F-Ph     4-CH3-Ph
    231     2-F-Ph     4-C2H5-Ph
    232     2-F-Ph     2，4-diF-Ph
    233     2-F-Ph     2，5-diF-Ph
    234     2-F-Ph     3，4-diF-Ph
    235     2-F-Ph     3，5-diF-Ph
    236     2-F-Ph     2，4-diCl-Ph
    237     2-F-Ph     2，5-diCl-Ph
    238     2-F-Ph     3，4-diCl-Ph
    239     2-F-Ph     3，5-diCl-Ph
    240     2-F-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    241     2-F-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    242     2-F-Ph     2-噻吩基
    243     2-F-Ph     2-呋喃基
    244     2-F-Ph     2-吡啶基
    245     2-F-Ph     4-咪唑基
    246     2-F-Ph     2-吡唑基
    247     2-F-Ph     3-噻唑基
    248     2-F-Ph     2-噻唑基
    249     2-F-Ph     5-四唑基
    250     2-F-Ph     1-金刚烷基
    251     2，4-diF-Ph     3-CN-Ph
    252     2，4-diF-Ph     3-COCH3-Ph
    253     2，4-diF-Ph     3-CO2Me-Ph
    254     2，4-diF-Ph     3-CO2Et-Ph
    255     2，4-diF-Ph     3-CO2H-Ph
    256     2，4-diF-Ph     3-CONH2-Ph
    257     2，4-diF-Ph     3-F-Ph
    258     2，4-diF-Ph     3-Cl-Ph
    259     2，4-diF-Ph     3-NH2-Ph
    260     2，4-diF-Ph     3-SO2NH2-Ph
    261     2，4-diF-Ph     3-CF3-Ph
    262     2，4-diF-Ph     3-OCH3-Ph
    263     2，4-diF-Ph     3-OEt-Ph
    264     2，4-diF-Ph     3-OCF3-Ph
    265     2，4-diF-Ph     3-SO2CH3-Ph
    266     2，4-diF-Ph     3-OH-Ph
    267     2，4-diF-Ph     3-CH3-Ph
    268     2，4-diF-Ph     3-C2H5-Ph
    269     2，4-diF-Ph     4-CN-Ph
    270     2，4-diF-Ph     4-COCH3-Ph
    271     2，4-diF-Ph     4-CO2Me-Ph
    272     2，4-diF-Ph     4-CO2Et-Ph
    273     2，4-diF-Ph     4-CO2H-Ph
    274     2，4-diF-Ph     4-CONH2-Ph
    275     2，4-diF-Ph     4-F-Ph
    276     2，4-diF-Ph     4-Cl-Ph
    277     2，4-diF-Ph     4-NH2-Ph
    278     2，4-diF-Ph     4-SO2NH2-Ph
    279     2，4-diF-Ph     4-CF3-Ph
    280     2，4-diF-Ph     4-OCH3-Ph
    281     2，4-diF-Ph     4-OEt-Ph
    282     2，4-diF-Ph     4-OCF3-Ph
    283     2，4-diF-Ph     4-SO2CH3-Ph
    284     2，4-diF-Ph     4-OH-Ph
    285     2，4-diF-Ph     4-CH3-Ph
    286     2，4-diF-Ph     4-C2H5-Ph
    287     2，4-diF-Ph     2，4-diF-Ph
    288     2，4-diF-Ph     2，5-diF-Ph
    289     2，4-diF-Ph     3，4-diF-Ph
    290     2，4-diF-Ph     3，5-diF-Ph
    291     2，4-diF-Ph     2，4-diCl-Ph
    292     2，4-diF-Ph     2，5-diCl-Ph
    293     2，4-diF-Ph     3，4-diCl-Ph
    294     2，4-diF-Ph     3，5-diCl-Ph
    295     2，4-diF-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    296     2，4-diF-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    297     2，4-diF-Ph     2-噻吩基
    298     2，4-diF-Ph     2-呋喃基
    299     2，4-diF-Ph     2-吡啶基
    300     2，4-diF-Ph     4-吡啶基
    301     2，4-diF-Ph     2-咪唑基
    302     2，4-diF-Ph     3-吡唑基
    303     2，4-diF-Ph     2-噻唑基
    304     2，4-diF-Ph     5-回唑基
    305     2，4-diF-Ph     1-金刚烷基
    306     4-Cl-Ph     Ph
    307     4-Cl-Ph     3-CN-Ph
    308     4-Cl-Ph     3-COCH3-Ph
    309     4-Cl-Ph     3-CO2Me-Ph
    310     4-Cl-Ph     3-CO2Et-Ph
    311     4-Cl-Ph     3-CO2H-Ph
    312     4-Cl-Ph     3-CONH2-Ph
    313     4-Cl-Ph     3-CONHMe-Ph
    314     4-Cl-Ph     3-F-Ph
    315     4-Cl-Ph     3-Cl-Ph
    316     4-Cl-Ph     3-Br-Ph
    317     4-Cl-Ph     3-NO2-Ph
    318     4-Cl-Ph     3-NH2-Ph
    319     4-Cl-Ph     3-NHMe-Ph
    320     4-Cl-Ph     3-NMe2-Ph
    321     4-Cl-Ph     3-NHCOCH3-Ph
    322     4-Cl-Ph     3-SO2NH2-Ph
    323     4-Cl-Ph     3-SO2NHMe-Ph
    324     4-Cl-Ph     3-CF3-Ph
    325     4-Cl-Ph     3-OCH3-Ph
    326     4-Cl-Ph     3-OPh-Ph
    327     4-Cl-Ph     3-OCF3-Ph
    328     4-Cl-Ph     3-SCH3-Ph
    329     4-Cl-Ph     3-SOCH3-Ph
    330     4-Cl-Ph     3-SO2CH3-Ph
    331     4-Cl-Ph     3-OH-Ph
    332     4-Cl-Ph     3-CH2OH-Ph
    333     4-Cl-Ph     3-CHOHCH3-Ph
    334     4-Cl-Ph     3-COH(CH3)2-Ph
    335     4-Cl-Ph     3-CHOHPh-Ph
    336     4-Cl-Ph     3-CH3-Ph
    337     4-Cl-Ph     3-C2H5-Ph
    338     4-Cl-Ph     3-iPr-Ph
    339     4-Cl-Ph     3-tBu-Ph
    340     4-Cl-Ph     3-Ph-Ph
    341     4-Cl-Ph     3-CH2Ph-Ph
    342     4-Cl-Ph     3-CH2CO2Me-Ph
    343     4-Cl-Ph     3-(1-哌啶基)-Ph
    344     4-Cl-Ph     3-(1-吡咯烷基)-Ph
    345     4-Cl-Ph     3-(2-咪唑基)-Ph
    346     4-Cl-Ph     3-(1-咪唑基)-Ph
    347     4-Cl-Ph     3-(2-噻唑基)-Ph
    348     4-Cl-Ph     3-(3-吡唑基)-Ph
    349     4-Cl-Ph     3-(1-吡唑基)-Ph
    350     4-Cl-Ph     3-(1-四唑基)-Ph
    351     4-Cl-Ph     3-(5-四唑基)-Ph
    352     4-Cl-Ph     3-(2-吡啶基)-Ph
    353     4-Cl-Ph     3-(2-噻吩基)-Ph
    354     4-Cl-Ph     3-(2-呋喃基)-Ph
    355     4-Cl-Ph     4-CN-Ph
    356     4-Cl-Ph     4-COCH3-Ph
    357     4-Cl-Ph     4-CO2Me-Ph
    358     4-Cl-Ph     4-CO2Et-Ph
    359     4-Cl-Ph     4-CO2H-Ph
    360     4-Cl-Ph     4-CONH2-Ph
    361     4-Cl-Ph     4-CONHMe-Ph
    362     4-Cl-Ph     4-CONHPh-Ph
    363     4-Cl-Ph     4-NHCONH2-Ph
    364     4-Cl-Ph     4-F-Ph
    365     4-Cl-Ph     4-Cl-Ph
    366     4-Cl-Ph     4-Br-Ph
    367     4-Cl-Ph     4-NO2-Ph
    368     4-Cl-Ph     4-NH2-Ph
    369     4-Cl-Ph     4-NHMe-Ph
    370     4-Cl-Ph     4-NMe2-Ph
    371     4-Cl-Ph     4-NHCOCH3-Ph
    372     4-Cl-Ph     4-SO2NH2-Ph
    373     4-Cl-Ph     4-SO2NHMe-Ph
    374     4-Cl-Ph     4-CF3-Ph
    375     4-Cl-Ph     4-OCH3-Ph
    376     4-Cl-Ph     4-OPh-Ph
    377     4-Cl-Ph     4-OCF3-Ph
    378     4-Cl-Ph     4-SCH3-Ph
    379     4-Cl-Ph     4-SOCH3-Ph
    380     4-Cl-Ph     4-SO2CH3-Ph
    381     4-Cl-Ph     4-OH-Ph
    382     4-Cl-Ph     4-CH2OH-Ph
    383     4-Cl-Ph     4-CHOHCH3-Ph
    384     4-Cl-Ph     4-COH(CH3)2-Ph
    385     4-Cl-Ph     4-CH3-Ph
    386     4-Cl-Ph     4-C2H5-Ph
    387     4-Cl-Ph     4-iPr-Ph
    388     4-Cl-Ph     4-tBu-Ph
    389     4-Cl-Ph     4-Ph-Ph
    390     4-Cl-Ph     4-CH2Ph-Ph
    391     4-Cl-Ph     4-CH2CO2Me-Ph
    392     4-Cl-Ph     4-(1-哌啶基)-Ph
    393     4-Cl-Ph     4-(1-吡咯烷基)-Ph
    394     4-Cl-Ph     4-(2-咪唑基)-Ph
    395     4-Cl-Ph     4-(1-咪唑基)-Ph
    396     4-Cl-Ph     4-(2-噻唑基)-Ph
    397     4-Cl-Ph     4-(3-吡唑基)-Ph
    398     4-Cl-Ph     4-(1-吡唑基)-Ph
    399     4-Cl-Ph     4-(1-四唑基)-Ph
    400     4-Cl-Ph     4-(5-四唑基)-Ph
    401     4-Cl-Ph     4-(2-吡啶基)-Ph
    402     4-Cl-Ph     4-(2-噻吩基)-Ph
    403     4-Cl-Ph     4-(2-呋喃基)-Ph
    404     4-Cl-Ph     2-CN-Ph
    405     4-Cl-Ph     2-COCH3-Ph
    406     4-Cl-Ph     2-CO2Me-Ph
    407     4-Cl-Ph     2-CO2Et-Ph
    408     4-Cl-Ph     2-CO2H-Ph
    409     4-Cl-Ph     2-CONH2-Ph
    410     4-Cl-Ph     2-CONHMe-Ph
    411     4-Cl-Ph     2-F-Ph
    412     4-Cl-Ph     2-Cl-Ph
    413     4-Cl-Ph     2-Br-Ph
    414     4-Cl-Ph     2-NO2-Ph
    415     4-Cl-Ph     2-NH2-Ph
    416     4-Cl-Ph     2-NHMe-Ph
    417     4-Cl-Ph     2-NMe2-Ph
    418     4-Cl-Ph     2-NHCOCH3-Ph
    419     4-Cl-Ph     2-SO2NH2-Ph
    420     4-Cl-Ph     2-SO2NHMe-Ph
    421     4-Cl-Ph     2-CF3-Ph
    422     4-Cl-Ph     2-OCH3-Ph
    423     4-Cl-Ph     2-OPh-Ph
    424     4-Cl-Ph     2-OCF3-Ph
    425     4-Cl-Ph     2-SCH3-Ph
    426     4-Cl-Ph     2-SOCH3-Ph
    427     4-Cl-Ph     2-SO2CH3-Ph
    428     4-Cl-Ph     2-OH-Ph
    429     4-Cl-Ph     2-CH2OH-Ph
    430     4-Cl-Ph     2-CHOHCH3-Ph
    431     4-Cl-Ph     2-COH(CH3)2-Ph
    432     4-Cl-Ph     2-CHOHPh-Ph
    433     4-Cl-Ph     2-CH3-Ph
    434     4-Cl-Ph     2-C2H5-Ph
    435     4-Cl-Ph     2-iPr-Ph
    436     4-Cl-Ph     2-tBu-Ph
    437     4-Cl-Ph     2-Ph-Ph
    438     4-Cl-Ph     2-CH2Ph-Ph
    439     4-Cl-Ph     2-CH2CO2Me-Ph
    440     4-Cl-Ph     2-(1-哌啶基)-Ph
    441     4-Cl-Ph     2-(1-吡咯烷基)-Ph
    442     4-Cl-Ph     2-(2-咪唑基)-Ph
    443     4-Cl-Ph     2-(1-咪唑基)-Ph
    444     4-Cl-Ph     2-(2-噻唑基)-Ph
    445     4-Cl-Ph     2-(3-吡唑基)-Ph
    446     4-Cl-Ph     2-(1-吡唑基)-Ph
    447     4-Cl-Ph     2-(1-四唑基)-Ph
    448     4-Cl-Ph     2-(5-四唑基)-Ph
    449     4-Cl-Ph     2-(2-吡啶基)-Ph
    450     4-Cl-Ph     2-(2-噻吩基)-Ph
    451     4-Cl-Ph     2-(2-呋喃基)-Ph
    452     4-Cl-Ph     2，4-diF-Ph
    453     4-Cl-Ph     2，5-diF-Ph
    454     4-Cl-Ph     2，6-diF-Ph
    455     4-Cl-Ph     3，4-diF-Ph
    456     4-Cl-Ph     3，5-diF-Ph
    457     4-Cl-Ph     2，4-diCl-Ph
    458     4-Cl-Ph     2，5-diCl-Ph
    459     4-Cl-Ph     2，6-diCl-Ph
    460     4-Cl-Ph     3，4-diCl-Ph
    461     4-Cl-Ph     3，5-diCl-Ph
    462     4-Cl-Ph     3，4-diCF3-Ph
    463     4-Cl-Ph     3，5-diCF3-Ph
    464     4-Cl-Ph     5-Cl-2-MeO-Ph
    465     4-Cl-Ph     5-Cl-2-Me-Ph
    466     4-Cl-Ph     2-F-5-Me-Ph
    467     4-Cl-Ph     2-F-5-NO2-Ph
    468     4-Cl-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    469     4-Cl-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    470     4-Cl-Ph     2-MeO-4-Me-Ph
    471     4-Cl-Ph     2-MeO-5-Me-Ph
    472     4-Cl-Ph     1-萘基
    473     4-Cl-Ph     2-萘基
    474     4-Cl-Ph     2-噻吩基
    475     4-Cl-Ph     3-噻吩基
    476     4-Cl-Ph     2-呋喃基
    477     4-Cl-Ph     3-呋喃基
    478     4-Cl-Ph     2-吡啶基
    479     4-Cl-Ph     3-吡啶基
    480     4-Cl-Ph     4-吡啶基
    481     4-Cl-Ph     2-吲哚基
    482     4-Cl-Ph     3-吲哚基
    483     4-Cl-Ph     5-吲哚基
    484     4-Cl-Ph     6-吲哚基
    485     4-Cl-Ph     3-吲唑基
    486     4-Cl-Ph     5-吲唑基
    487     4-Cl-Ph     6-吲唑基
    488     4-Cl-Ph     2-咪唑基
    489     4-Cl-Ph     3-吡唑基
    490     4-Cl-Ph     2-噻唑基
    491     4-Cl-Ph     5-四唑基
    492     4-Cl-Ph     2-苯并咪唑基
    493     4-Cl-Ph     5-苯并咪唑基
    494     4-Cl-Ph     2-苯并噻唑基
    495     4-Cl-Ph     5-苯并噻唑基
    496     4-Cl-Ph     2-苯并噁唑基
    497     4-Cl-Ph     5-苯并噁唑基
    498     4-Cl-Ph     1-金刚烷基
    499     4-Cl-Ph     2-金刚烷基
    500     4-Cl-Ph     t-Bu
    501     2-Cl-Ph     3-CN-Ph
    502     2-Cl-Ph     3-COCH3-Ph
    503     2-Cl-Ph     3-CO2Me-Ph
    504     2-Cl-Ph     3-CO2Et-Ph
    505     2-Cl-Ph     3-CO2H-Ph
    506     2-Cl-Ph     3-CONH2-Ph
    507     2-Cl-Ph     3-F-Ph
    508     2-Cl-Ph     3-Cl-Ph
    509     2-Cl-Ph     3-NH2-Ph
    510     2-Cl-Ph     3-SO2NH2-Ph
    511     2-Cl-Ph     3-CF3-Ph
    512     2-Cl-Ph     3-OCH3-Ph
    513     2-Cl-Ph     3-OEt-Ph
    514     2-Cl-Ph     3-OCF3-Ph
    515     2-Cl-Ph     3-SO2CH3-Ph
    516     2-Cl-Ph     3-OH-Ph
    517     2-Cl-Ph     3-CH3-Ph
    518     2-Cl-Ph     3-C2H5-Ph
    519     2-Cl-Ph     4-CN-Ph
    520     2-Cl-Ph     4-COCH3-Ph
    521     2-Cl-Ph     4-CO2Me-Ph
    522     2-Cl-Ph     4-CO2Et-Ph
    523     2-Cl-Ph     4-CO2H-Ph
    524     2-Cl-Ph     4-CONH2-Ph
    525     2-Cl-Ph     4-F-Ph
    526     2-Cl-Ph     4-Cl-Ph
    527     2-Cl-Ph     4-NH2-Ph
    528     2-Cl-Ph     4-SO2NH2-Ph
    529     2-Cl-Ph     4-CF3-Ph
    530     2-Cl-Ph     4-OCH3-Ph
    531     2-Cl-Ph     4-OEt-Ph
    532     2-Cl-Ph     4-OCF3-Ph
    533     2-Cl-Ph     4-SO2CH3-Ph
    534     2-Cl-Ph     4-OH-Ph
    535     2-Cl-Ph     4-CH3-Ph
    536     2-Cl-Ph     4-C2H5-Ph
    537     2-Cl-Ph     2，4-diF-Ph
    538     2-Cl-Ph     2，5-diF-Ph
    539     2-Cl-Ph     3，4-diF-Ph
    540     2-Cl-Ph     3，5-diF-Ph
    541     2-Cl-Ph     2，4-diCl-Ph
    542     2-Cl-Ph     2，5-diCl-Ph
    543     2-Cl-Ph     3，4-diCl-Ph
    544     2-Cl-Ph     3，5-diCl-Ph
    545     2-Cl-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    546     2-Cl-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    547     2-Cl-Ph     2-噻吩基
    548     2-Cl-Ph     2-呋喃基
    549     2-Cl-Ph     2-吡啶基
    550     2-Cl-Ph     4-吡啶基
    551     2-Cl-Ph     2-咪唑基
    552     2-Cl-Ph     3-吡唑基
    553     2-Cl-Ph     2-噻唑基
    554     2-Cl-Ph     5-四唑基
    555     2-Cl-Ph     1-金刚烷基
    556     2，4-diCl-Ph     3-CN-Ph
    557     2，4-diCl-Ph     3-COCH3-Ph
    558     2，4-diCl-Ph     3-CO2Me-Ph
    559     2，4-diCl-Ph     3-CO2Et-Ph
    560     2，4-diCl-Ph     3-CO2H-Ph
    561     2，4-diCl-Ph     3-CONH2-Ph
    562     2，4-diCl-Ph     3-F-Ph
    563     2，4-diCl-Ph     3-Cl-Ph
    564     2，4-diCl-Ph     3-NH2-Ph
    565     2，4-diCl-Ph     3-SO2NH2-Ph
    566     2，4-diCl-Ph     3-CF3-Ph
    567     2，4-diCl-Ph     3-OCH3-Ph
    568     2，4-diCl-Ph     3-OEt-Ph
    569     2，4-diCl-Ph     3-OCF3-Ph
    570     2，4-diCl-Ph     3-SO2CH3-Ph
    571     2，4-diCl-Ph     3-OH-Ph
    572     2，4-diCl-Ph     3-CH3-Ph
    573     2，4-diCl-Ph     3-C2H5-Ph
    574     2，4-diCl-Ph     4-CN-Ph
    575     2，4-diCl-Ph     4-COCH3-Ph
    576     2，4-diCl-Ph     4-CO2Me-Ph
    577     2，4-diCl-Ph     4-CO2Et-Ph
    578     2，4-diCl-Ph     4-CO2H-Ph
    579     2，4-diCl-Ph     4-CONH2-Ph
    580     2，4-diCl-Ph     4-F-Ph
    581     2，4-diCl-Ph     4-Cl-Ph
    582     2，4-diCl-Ph     4-NH2-Ph
    583     2，4-diCl-Ph     4-SO2NH2-Ph
    584     2，4-diCl-Ph     4-CF3-Ph
    585     2，4-diCl-Ph     4-OCH3-Ph
    586     2，4-diCl-Ph     4-OEt-Ph
    587     2，4-diCl-Ph     4-OCF3-Ph
    588     2，4-diCl-Ph     4-SO2CH3-Ph
    589     2，4-diCl-Ph     4-OH-Ph
    590     2，4-diCl-Ph     4-CH3-Ph
    591     2，4-diCl-Ph     4-C2H5-Ph
    592     2，4-diCl-Ph     2，4-diF-Ph
    593     2，4-diCl-Ph     2，5-diF-Ph
    594     2，4-diCl-Ph     3，4-diF-Ph
    595     2，4-diCl-Ph     3，5-diF-Ph
    596     2，4-diCl-Ph     2，4-diCl-Ph
    597     2，4-diCl-Ph     2，5-diCl-Ph
    598     2，4-diCl-Ph     3，4-diCl-Ph
    599     2，4-diCl-Ph     3，5-diCl-Ph
    600     2，4-diCl-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    601     2，4-diCl-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    602     2，4-diCl-Ph     2-噻吩基
    603     2，4-diCl-Ph     2-呋喃基
    604     2，4-diCl-Ph     2-吡啶基
    605     2，4-diCl-Ph     4-吡啶基
    606     2，4-diCl-Ph     2-咪唑基
    607     2，4-diCl-Ph     3-吡唑基
    608     2，4-diCl-Ph     2-噻唑基
    609     2，4-diCl-Ph     5-四唑基
    610     2，4-diCl-Ph     1-金刚烷基
    611     3-OCH3-Ph     3-CN-Ph
    612     3-OCH3-Ph     3-COCH3-Ph
    613     3-OCH3-Ph     3-CO2Me-Ph
    614     3-OCH3-Ph     3-CO2Et-Ph
    615     3-OCH3-Ph     3-CO2H-Ph
    616     3-OCH3-Ph     3-CONH2-Ph
    617     3-OCH3-Ph     3-F-Ph
    618     3-OCH3-Ph     3-Cl-Ph
    619     3-OCH3-Ph     3-NH2-Ph
    620     3-OCH3-Ph     3-SO2NH2-Ph
    621     3-OCH3-Ph     3-CF3-Ph
    622     3-OCH3-Ph     3-OCH3-Ph
    623     3-OCH3-Ph     3-OEt-Ph
    624     3-OCH3-Ph     3-OCF3-Ph
    625     3-OCH3-Ph     3-SO2CH3-Ph
    626     3-OCH3-Ph     3-OH-Ph
    627     3-OCH3-Ph     3-CH3-Ph
    628     3-OCH3-Ph     3-C2H5-Ph
    629     3-OCH3-Ph     4-CN-Ph
    630     3-OCH3-Ph     4-COCH3-Ph
    631     3-OCH3-Ph     4-CO2Me-Ph
    632     3-OCH3-Ph     4-CO2Et-Ph
    633     3-OCH3-Ph     4-CO2H-Ph
    634     3-OCH3-Ph     4-CONH2-Ph
    635     3-OCH3-Ph     4-F-Ph
    636     3-OCH3-Ph     4-Cl-Ph
    637     3-OCH3-Ph     4-NH2-Ph
    638     3-OCH3-Ph     4-SO2NH2-Ph
    639     3-OCH3-Ph     4-CF3-Ph
    640     3-OCH3-Ph     4-OCH3-Ph
    641     3-OCH3-Ph     4-OEt-Ph
    642     3-OCH3-Ph     4-OCF3-Ph
    643     3-OCH3-Ph     4-SO2CH3-Ph
    644     3-OCH3-Ph     4-OH-Ph
    645     3-OCH3-Ph     4-CH3-Ph
    646     3-OCH3-Ph     4-C2H5-Ph
    647     3-OCH3-Ph     2，4-diF-Ph
    648     3-OCH3-Ph     2，5-diF-Ph
    649     3-OCH3-Ph     3，4-diF-Ph
    650     3-OCH3-Ph     3，5-diF-Ph
    651     3-OCH3-Ph     2，4-diCl-Ph
    652     3-OCH3-Ph     2，5-diCl-Ph
    653     3-OCH3-Ph     3，4-diCl-Ph
    654     3-OCH3-Ph     3，5-diCl-Ph
    655     3-OCH3-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    656     3-OCH3-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    657     3-OCH3-Ph     2-噻吩基
    658     3-OCH3-Ph     2-呋喃基
    659     3-OCH3-Ph     2-吡啶基
    660     3-OCH3-Ph     4-吡啶基
    661     3-OCH3-Ph     2-咪唑基
    662     3-OCH3-Ph     3-吡唑基
    663     3-OCH3-Ph     2-噻唑基
    664     3-OCH3-Ph     5-四唑基
    665     3-OCH3-Ph     1-金刚烷基
    666     2-噻吩基     3-CN-Ph
    667     2-噻吩基     3-COCH3-Ph
    668     2-噻吩基     3-F-Ph
    669     2-噻吩基     3-Cl-Ph
    670     2-噻吩基     3-NH2-Ph
    671     2-噻吩基     3-OCH3-Ph
    672     2-噻吩基     3-OH-Ph
    673     2-噻吩基     4-CN-Ph
    674     2-噻吩基     4-COCH3-Ph
    675     2-噻吩基     4-F-Ph
    676     2-噻吩基     4-Cl-Ph
    677     2-噻吩基     4-NH2-Ph
    678     2-噻吩基     4-OCH3-Ph
    679     2-噻吩基     4-OH-Ph
    680     2-噻吩基     3，4-diF-Ph
    681     2-噻吩基     3，5-diF-Ph
    682     2-噻吩基     3，4-diCl-Ph
    683     2-噻吩基     3，5-diCl-Ph
    684     2-噻吩基     3，4-OCH2O-Ph
    685     2-噻吩基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    686     3-噻吩基     3-CN-Ph
    687     3-噻吩基     3-COCH3-Ph
    688     3-噻吩基     3-F-Ph
    689     3-噻吩基     3-Cl-Ph
    690     3-噻吩基     3-NH2-Ph
    691     3-噻吩基     3-OCH3-Ph
    692     3-噻吩基     3-OH-Ph
    693     3-噻吩基     4-CN-Ph
    694     3-噻吩基     4-COCH3-Ph
    695     3-噻吩基     4-F-Ph
    696     3-噻吩基     4-Cl-Ph
    697     3-噻吩基     4-NH2-Ph
    698     3-噻吩基     4-OCH3-Ph
    699     3-噻吩基     4-OH-Ph
    700     3-噻吩基     3，4-diF-Ph
    701     3-噻吩基     3，5-diF-Ph
    702     3-噻吩基     3，4-diCl-Ph
    703     3-噻吩基     3，5-diCl-Ph
    704     3-噻吩基     3，4-OCH2O-Ph
    705     3-噻吩基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    706     2-呋喃基     3-CN-Ph
    707     2-呋喃基     3-COCH3-Ph
    708     2-呋喃基     3-F-Ph
    709     2-呋喃基     3-Cl-Ph
    710     2-呋喃基     3-NH2-Ph
    711     2-呋喃基     3-OCH3-Ph
    712     2-呋喃基     3-OH-Ph
    713     2-呋喃基     4-CN-Ph
    714     2-呋喃基     4-COCH3-Ph
    715     2-呋喃基     4-F-Ph
    716     2-呋喃基     4-Cl-Ph
    717     2-呋喃基     4-NH2-Ph
    718     2-呋喃基     4-OCH3-Ph
    719     2-呋喃基     4-OH-Ph
    720     2-呋喃基     3，4-diF-Ph
    721     2-呋喃基     3，5-diF-Ph
    722     2-呋喃基     3，4-diCl-Ph
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    731     3-呋喃基     3-OCH3-Ph
    732     3-呋喃基     3-OH-Ph
    733     3-呋喃基     4-CN-Ph
    734     3-呋喃基     4-COCH3-Ph
    735     3-呋喃基     4-F-Ph
    736     3-呋喃基     4-Cl-Ph
    737     3-呋喃基     4-NH2-Ph
    738     3-呋喃基     4-OCH3-Ph
    739     3-呋喃基     4-OH-Ph
    740     3-呋喃基     3，4-diF-Ph
    741     3-呋喃基     3，5-diF-Ph
    742     3-呋喃基     3，4-diCl-Ph
    743     3-呋喃基     3，5-diCl-Ph
    744     3-呋喃基     3，4-OCH2O-Ph
    745     3-呋喃基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    746     2-吡啶基     3-CN-Ph
    747     2-吡啶基     3-COCH3-Ph
    748     2-吡啶基     3-F-Ph
    749     2-吡啶基     3-Cl-Ph
    750     2-吡啶基     3-NH2-Ph
    751     2-吡啶基     3-OCH3-Ph
    752     2-吡啶基     3-OH-Ph
    753     2-吡啶基     4-CN-Ph
    754     2-吡啶基     4-COCH3-Ph
    755     2-吡啶基     4-F-Ph
    756     2-吡啶基     4-Cl-Ph
    757     2-吡啶基     4-NH2-Ph
    758     2-吡啶基     4-OCH3-Ph
    759     2-吡啶基     4-OH-Ph
    760     2-吡啶基     3，4-diF-Ph
    761     2-吡啶基     3，5-diF-Ph
    762     2-吡啶基     3，4-diCl-Ph
    763     2-吡啶基     3，5-diCl-Ph
    764     2-吡啶基     3，4-OCH2O-Ph
    765     2-吡啶基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    766     3-吡啶基     3-CN-Ph
    767     3-吡啶基     3-COCH3-Ph
    768     3-吡啶基     3-F-Ph
    769     3-吡啶基     3-Cl-Ph
    770     3-吡啶基     3-NH2-Ph
    771     3-吡啶基     3-OCH3-Ph
    772     3-吡啶基     3-OH-Ph
    773     3-吡啶基     4-CN-Ph
    774     3-吡啶基     4-COCH3-Ph
    775     3-吡啶基     4-F-Ph
    776     3-吡啶基     4-Cl-Ph
    777     3-吡啶基     4-NH2-Ph
    778     3-吡啶基     4-OCH3-Ph
    779     3-吡啶基     4-OH-Ph
    780     3-吡啶基     3，4-diF-Ph
    781     3-吡啶基     3，5-diF-Ph
    782     3-吡啶基     3，4-diCl-Ph
    783     3-吡啶基     3，5-diCl-Ph
    784     3-吡啶基     3，4-OCH2O-Ph
    785     3-吡啶基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    786     4-吡啶基     3-CN-Ph
    787     4-吡啶基     3-COCH3-Ph
    788     4-吡啶基     3-F-Ph
    789     4-吡啶基     3-Cl-Ph
    790     4-吡啶基     3-NH2-Ph
    791     4-吡啶基     3-OCH3-Ph
    792     4-吡啶基     3-OH-Ph
    793     4-吡啶基     4-CN-Ph
    794     4-吡啶基     4-COCH3-Ph
    795     4-吡啶基     4-F-Ph
    796     4-吡啶基     4-Cl-Ph
    797     4-吡啶基     4-NH2-Ph
    798     4-吡啶基     4-OCH3-Ph
    799     4-吡啶基     4-OH-Ph
    800     4-吡啶基     3，4-diF-Ph
    801     4-吡啶基     3，5-diF-Ph
    802     4-吡啶基     3，4-diCl-Ph
    803     4-吡啶基     3，5-diCl-Ph
    804     4-吡啶基     3，4-OCH2O-Ph
    805     4-吡啶基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    806     3-吲哚基     3-CN-Ph
    807     3-吲哚基     3-COCH3-Ph
    808     3-吲哚基     3-F-Ph
    809     3-吲哚基     3-Cl-Ph
    810     3-吲哚基     3-NH2-Ph
    811     3-吲哚基     3-OCH3-Ph
    812     3-吲哚基     3-OH-Ph
    813     3-吲哚基     4-CN-Ph
    814     3-吲哚基     4-COCH3-Ph
    815     3-吲哚基     4-F-Ph
    816     3-吲哚基     4-Cl-Ph
    817     3-吲哚基     4-NH2-Ph
    818     3-吲哚基     4-OCH3-Ph
    819     3-吲哚基     4-OH-Ph
    820     3-吲哚基     3，4-diF-Ph
    821     3-吲哚基     3，5-diF-Ph
    822     3-吲哚基     3，4-diCl-Ph
    823     3-吲哚基     3，5-diCl-Ph
    824     3-吲哚基     3，4-OCH2O-Ph
    825     3-吲哚基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    826     5-吲哚基     3-CN-Ph
    827     5-吲哚基     3-COCH3-Ph
    828     5-吲哚基     3-F-Ph
    829     5-吲哚基     3-Cl-Ph
    830     5-吲哚基     3-NH2-Ph
    831     5-吲哚基     3-OCH3-Ph
    832     5-吲哚基     3-OH-Ph
    833     5-吲哚基     4-CN-Ph
    834     5-吲哚基     4-COCH3-Ph
    835     5-吲哚基     4-F-Ph
    836     5-吲哚基     4-Cl-Ph
    837     5-吲哚基     4-NH2-Ph
    838     5-吲哚基     4-OCH3-Ph
    839     5-吲哚基     4-OH-Ph
    840     5-吲哚基     3，4-diF-Ph
    841     5-吲哚基     3，5-diF-Ph
    842     5-吲哚基     3，4-diCl-Ph
    843     5-吲哚基     3，5-diCl-Ph
    844     5-吲哚基     3，4-OCH2O-Ph
    845     5-吲哚基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    846     5-吲唑基     3-CN-Ph
    847     5-吲唑基     3-COCH3-Ph
    848     5-吲唑基     3-F-Ph
    849     5-吲唑基     3-Cl-Ph
    850     5-吲唑基     3-NH2-Ph
    851     5-吲唑基     3-OCH3-Ph
    852     5-吲唑基     3-OH-Ph
    853     5-吲唑基     4-CN-Ph
    854     5-吲唑基     4-COCH3-Ph
    855     5-吲唑基     4-F-Ph
    856     5-吲唑基     4-Cl-Ph
    857     5-吲唑基     4-NH2-Ph
    858     5-吲唑基     4-OCH3-Ph
    859     5-吲唑基     4-OH-Ph
    860     5-吲唑基     3，4-diF-Ph
    861     5-吲唑基     3，5-diF-Ph
    862     5-吲唑基     3，4-diCl-Ph
    863     5-吲唑基     3，5-diCl-Ph
    864     5-吲唑基     3，4-OCH2O-Ph
    865     5-吲唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    866     5-苯并咪唑基     3-CN-Ph
    867     5-苯并咪唑基     3-COCH3-Ph
    868     5-苯并咪唑基     3-F-Ph
    869     5-苯并咪唑基     3-Cl-Ph
    870     5-苯并咪唑基     3-NH2-Ph
    871     5-苯并咪唑基     3-OCH3-Ph
    872     5-苯并咪唑基     3-OH-Ph
    873     5-苯并咪唑基     4-CN-Ph
    874     5-苯并咪唑基     4-COCH3-Ph
    875     5-苯并咪唑基     4-F-Ph
    876     5-苯并咪唑基     4-Cl-Ph
    877     5-苯并咪唑基     4-NH2-Ph
    878     5-苯并咪唑基     4-OCH3-Ph
    879     5-苯并咪唑基     4-OH-Ph
    880     5-苯并咪唑基     3，4-diF-Ph
    881     5-苯并咪唑基     3，5-diF-Ph
    882     5-苯并咪唑基     3，4-diCl-Ph
    883     5-苯并咪唑基     3，5-diCl-Ph
    884     5-苯并咪唑基     3，4-OCH2O-Ph
    885     5-苯并咪唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    886     5-苯并咪唑基     3-CN-Ph
    887     5-苯并咪唑基     3-COCH3-Ph
    888     5-苯并咪唑基     3-F-Ph
    889     5-苯并咪唑基     3-Cl-Ph
    890     5-苯并咪唑基     3-NH2-Ph
    891     5-苯并咪唑基     3-OCH3-Ph
    892     5-苯并咪唑基     3-OH-Ph
    893     5-苯并咪唑基     4-CN-Ph
    894     5-苯并咪唑基     4-COCH3-Ph
    895     5-苯并咪唑基     4-F-Ph
    896     5-苯并咪唑基     4-Cl-Ph
    897     5-苯并咪唑基     4-NH2-Ph
    898     5-苯并咪唑基     4-OCH3-Ph
    899     5-苯并咪唑基     4-OH-Ph
    900     5-苯并咪唑基     3，4-diF-Ph
    901     5-苯并咪唑基     3，5-diF-Ph
    902     5-苯并咪唑基     3，4-diCl-Ph
    903     5-苯并咪唑基     3，5-diCl-Ph
    904     5-苯并咪唑基     3，4-OCH2O-Ph
    905     5-苯并咪唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    906     5-苯并噁唑基     3-CN-Ph
    907     5-苯并噁唑基     3-COCH3-Ph
    908     5-苯并噁唑基     3-F-Ph
    909     5-苯并噁唑基     3-Cl-Ph
    910     5-苯并噁唑基     3-NH2-Ph
    911     5-苯并噁唑基     3-OCH3-Ph
    912     5-苯并噁唑基     3-OH-Ph
    913     5-苯并噁唑基     4-CN-Ph
    914     5-苯并噁唑基     4-COCH3-Ph
    915     5-苯并噁唑基     4-F-Ph
    916     5-苯并噁唑基     4-Cl-Ph
    917     5-苯并噁唑基     4-NH2-Ph
    918     5-苯并噁唑基     4-OCH3-Ph
    919     5-苯并噁唑基     4-OH-Ph
    920     5-苯并噁唑基     3，4-diF-Ph
    921     5-苯并噁唑基     3，5-diF-Ph
    922     5-苯并噁唑基     3，4-diCl-Ph
    923     5-苯并噁唑基     3，5-diCl-Ph
    924     5-苯并噁唑基     3，4-OCH2O-Ph
    925     5-苯并噁唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
                           表6*
Figure C9981453902291
    项号     R3     R14
    1     Ph     CN
    2     Ph     F
    3     Ph     Cl
    4     Ph     CH2OH
    5     Ph     OH
    6     Ph     NH2
    7     Ph     CO2Me
    8     Ph     CO2Et
    9     Ph     CONH2
    10     Ph     NHPh
    11     Ph     NHMe
    12     Ph     OMe
    13     Ph     C(O)(2-咪唑基)
    14     Ph     C(O)(4-咪唑基)
    15     Ph     C(O)(2-噻唑基)
    16     Ph     C(O)(4-噻唑基)
    17     Ph     C(O)(2-噁唑基)
    18     Ph     C(O)(4-噁唑基)
    19     Ph     C(O)(3-吡唑基)
    20     Ph     C(O)(4-吡唑基)
    21     Ph     C(O)(5-四唑基)
    22     Ph     C(O)(2-吡啶基)
    23     Ph     C(O)(3-吡啶基)
    24     Ph     C(O)(4-吡啶基)
    25     Ph     C(O)(2-噻吩基)
    26     Ph     C(O)(3-噻吩基)
    27     Ph     C(O)(2-呋喃基)
    28     Ph     C(O)(3-呋喃基)
    29     Ph     2-噻吩基
    30     Ph     3-噻吩基
    31     Ph     2-呋喃基
    32     Ph     3-呋喃基
    33     Ph     2-吡啶基
    34     Ph     3-吡啶基
    35     Ph     4-吡啶基
    36     Ph     1-咪唑基
    37     Ph     2-咪唑基
    38     Ph     4-咪唑基
    39     Ph     1-吡唑基
    40     Ph     3-吡唑基
    41     Ph     4-吡唑基
    42     Ph     2-噻唑基
    43     Ph     4-噻唑基
    44     Ph     5-四唑基
    45     Ph     2-噁唑基
    46     Ph     4-噁唑基
    47     Ph     C(O)N(2-咪唑基)
    48     Ph     C(O)N(4-咪唑基)
    49     Ph     C(O)N(2-噻唑基)
    50     Ph     C(O)N(4-噻唑基)
    51     Ph     C(O)N(2-噁唑基)
    52     Ph     C(O)N(4-噁唑基)
    53     Ph     C(O)N(3-吡唑基)
    54     Ph     C(O)N(4-吡唑基)
    55     Ph     C(O)N(2-吡啶基)
    56     Ph     C(O)N(3-吡啶基)
    57     Ph     C(O)N(4-吡啶基)
    58     Ph     C(O)N(2-噻吩基)
    59     Ph     C(O)N(3-噻吩基)
    60     Ph     C(O)N(2-呋喃基)
    61     Ph     C(O)N(3-呋喃基)
    62     Ph     C(O)N(2-吡咯基)
    63     Ph     C(O)N(3-吡咯基)
    64     Ph     CH2(1-咪唑基)
    65     Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    66     Ph     CH2(2-(1，2，3-三唑基))
    67     Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    68     Ph     CH2(1-吡唑基)
    69     3-CN-Ph     CN
    70     3-CN-Ph     F
    71     3-CN-Ph     Cl
    72     3-CN-Ph     CH2OH
    73     3-CN-Ph     OH
    74     3-CN-Ph     NH2
    75     3-CN-Ph     CO2Me
    76     3-CN-Ph     CO2Et
    77     3-CN-Ph     CONH2
    78     3-CN-Ph     NHPh
    79     3-CN-Ph     NHMe
    80     3-CN-Ph     OMe
    81     3-CN-Ph     C(O)(2-咪唑基)
    82     3-CN-Ph     C(O)(4-咪唑基)
    83     3-CN-Ph     C(O)(2-噻唑基)
    84     3-CN-Ph     C(O)(4-噻唑基)
    85     3-CN-Ph     C(O)(2-噁唑基)
    86     3-CN-Ph     C(O)(4-噁唑基)
    87     3-CN-Ph     C(O)(3-吡唑基)
    88     3-CN-Ph     C(O)(4-吡唑基)
    89     3-CN-Ph     C(O)(5-四唑基)
    90     3-CN-Ph     C(O)(2-吡啶基)
    91     3-CN-Ph     C(O)(3-吡啶基)
    92     3-CN-Ph     C(O)(4-吡啶基)
    93     3-CN-Ph     C(O)(2-噻吩基)
    94     3-CN-Ph     C(O)(3-噻吩基)
    95     3-CN-Ph     C(O)(2-呋喃基)
    96     3-CN-Ph     C(O)(3-呋喃基)
    97     3-CN-Ph     2-噻吩基
    98     3-CN-Ph     3-噻吩基
    99     3-CN-Ph     2-呋喃基
    100     3-CN-Ph     3-呋喃基
    101     3-CN-Ph     2-吡啶基
    102     3-CN-Ph     3-吡啶基
    103     3-CN-Ph     4-吡啶基
    104     3-CN-Ph     1-咪唑基
    105     3-CN-Ph     2-咪唑基
    106     3-CN-Ph     4-咪唑基
    107     3-CN-Ph     1-吡唑基
    108     3-CN-Ph     3-吡唑基
    109     3-CN-Ph     4-吡唑基
    110     3-CN-Ph     2-噻唑基
    111     3-CN-Ph     4-噻唑基
    112     3-CN-Ph     5-四唑基
    113     3-CN-Ph     2-噁唑基
    114     3-CN-Ph     4-噁唑基
    115     3-CN-Ph     C(O)N(2-咪唑基)
    116     3-CN-Ph     C(O)N(4-咪唑基)
    117     3-CN-Ph     C(O)N(2-噻唑基)
    118     3-CN-Ph     C(O)N(4-噻唑基)
    119     3-CN-Ph     C(O)N(2-噁唑基)
    120     3-CN-Ph     C(O)N(4-噁唑基)
    121     3-CN-Ph     C(O)N(3-吡唑基)
    122     3-CN-Ph     C(O)N(4-吡唑基)
    123     3-CN-Ph     C(O)N(2-吡啶基)
    124     3-CN-Ph     C(O)N(3-吡啶基)
    125     3-CN-Ph     C(O)N(4-吡啶基)
    126     3-CN-Ph     C(O)N(2-噻吩基)
    127     3-CN-Ph     C(O)N(3-噻吩基)
    128     3-CN-Ph     C(O)N(2-呋喃基)
    129     3-CN-Ph     C(O)N(3-呋喃基)
    130     3-CN-Ph     C(O)N(2-吡咯基)
    131     3-CN-Ph     C(O)N(3-吡咯基)
    132     3-CN-Ph     CH2(1-咪唑基)
    133     3-CN-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    134     3-CN-Ph     CH2(2-(1，2，3-三唑基))
    135     3-CN-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    136     3-CN-Ph     CH2(1-吡唑基)
    137     3-OMe-Ph     CN
    138     3-OMe-Ph     F
    139     3-OMe-Ph     Cl
    140     3-OMe-Ph     CH2OH
    141     3-OMe-Ph     OH
    142     3-OMe-Ph     NH2
    143     3-OMe-Ph     CO2Me
    144     3-OMe-Ph     CO2Et
    145     3-OMe-Ph     CONH2
    146     3-OMe-Ph     NHPh
    147     3-OMe-Ph     NHMe
    148     3-OMe-Ph     OMe
    149     3-OMe-Ph     C(O)(2-咪唑基)
    150     3-OMe-Ph     C(O)(4-咪唑基)
    151     3-OMe-Ph     C(O)(2-噻唑基)
    152     3-OMe-Ph     C(O)(4-噻唑基)
    153     3-OMe-Ph     C(O)(2-噁唑基)
    154     3-OMe-Ph     C(O)(4-噁唑基)
    155     3-OMe-Ph     C(O)(3-吡唑基)
    156     3-OMe-Ph     C(O)(4-吡唑基)
    157     3-OMe-Ph     C(O)(5-四唑基)
    158     3-OMe-Ph     C(O)(2-吡啶基)
    159     3-OMe-Ph     C(O)(3-吡啶基)
    160     3-OMe-Ph     C(O)(4-吡啶基)
    161     3-OMe-Ph     C(O)(2-噻吩基)
    162     3-OMe-Ph     C(O)(3-噻吩基)
    163     3-OMe-Ph     C(O)(2-呋喃基)
    164     3-OMe-Ph     C(O)(3-呋喃基)
    165     3-OMe-Ph     2-噻吩基
    166     3-OMe-Ph     3-噻吩基
    167     3-OMe-Ph     2-呋喃基
    168     3-OMe-Ph     3-呋喃基
    169     3-OMe-Ph     2-吡啶基
    170     3-OMe-Ph     3-吡啶基
    171     3-OMe-Ph     4-吡啶基
    172     3-OMe-Ph     1-咪唑基
    173     3-OMe-Ph     2-咪唑基
    174     3-OMe-Ph     4-咪唑基
    175     3-OMe-Ph     1-吡唑基
    176     3-OMe-Ph     3-吡唑基
    177     3-OMe-Ph     4-吡唑基
    178     3-OMe-Ph     2-噻唑基
    179     3-OMe-Ph     4-噻唑基
    180     3-OMe-Ph     5-四唑基
    181     3-OMe-Ph     2-噁唑基
    182     3-OMe-Ph     4-噁唑基
    183     3-OMe-Ph     C(O)N(2-咪唑基)
    184     3-OMe-Ph     C(O)N(4-咪唑基)
    185     3-OMe-Ph     C(O)N(2-噻唑基)
    186     3-OMe-Ph     C(O)N(4-噻唑基)
    187     3-OMe-Ph     C(O)N(2-噁唑基)
    188     3-OMe-Ph     C(O)N(4-噁唑基)
    189     3-OMe-Ph     C(O)N(3-吡唑基)
    190     3-OMe-Ph     C(O)N(4-吡唑基)
    191     3-OMe-Ph     C(O)N(2-吡啶基)
    192     3-OMe-Ph     C(O)N(3-吡啶基)
    193     3-OMe-Ph     C(O)N(4-吡啶基)
    194     3-OMe-Ph     C(O)N(2-噻吩基)
    195     3-OMe-Ph     C(O)N(3-噻吩基)
    196     3-OMe-Ph     C(O)N(2-呋喃基)
    197     3-OMe-Ph     C(O)N(3-呋喃基)
    198     3-OMe-Ph     C(O)N(2-吡咯基)
    199     3-OMe-Ph     C(O)N(3-吡咯基)
    200     3-OMe-Ph     CH2(1-咪唑基)
    201     3-OMe-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    202     3-OMe-Ph     CH2(2-(1，2，3-三唑基))
    203     3-OMe-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    204     3-OMe-Ph     CH2(1-吡唑基)
    205     3-C(O)Me-Ph     CN
    206     3-C(O)Me-Ph     F
    207     3-C(O)Me-Ph     Cl
    208     3-C(O)Me-Ph     CH2OH
    209     3-C(O)Me-Ph     OH
    210     3-C(O)Me-Ph     NH2
    211     3-C(O)Me-Ph     CO2Me
    212     3-C(O)Me-Ph     CO2Et
    213     3-C(O)Me-Ph     CONH2
    214     3-C(O)Me-Ph     NHPh
    215     3-C(O)Me-Ph     NHMe
    216   3-C(O)Me-Ph     OMe
    217   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-咪唑基)
    218   3-C(O)Me-Ph     C(O)(4-咪唑基)
    219   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-噻唑基)
    220   3-C(O)Me-Ph     C(O)(4-噻唑基)
    221   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-噁唑基)
    222   3-C(O)Me-Ph     C(O)(4-噁唑基)
    223   3-C(O)Me-Ph     C(O)(3-吡唑基)
    224   3-C(O)Me-Ph     C(O)(4-吡唑基)
    225   3-C(O)Me-Ph     C(O)(5-四唑基)
    226   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-吡啶基)
    227   3-C(O)Me-Ph     C(O)(3-吡啶基)
    228   3-C(O)Me-Ph     C(O)(4-吡啶基)
    229   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-噻吩基)
    230   3-C(O)Me-Ph     C(O)(3-噻吩基)
    231   3-C(O)Me-Ph     C(O)(2-呋喃基)
    232   3-C(O)Me-Ph     C(O)(3-呋喃基)
    233   3-C(O)Me-Ph     2-噻吩基
    234   3-C(O)Me-Ph     3-噻吩基
    235   3-C(O)Me-Ph     2-呋喃基
    236   3-C(O)Me-Ph     3-呋喃基
    237   3-C(O)Me-Ph     2-吡啶基
    238   3-C(O)Me-Ph     3-吡啶基
    239   3-C(O)Me-Ph     4-吡啶基
    240   3-C(O)Me-Ph     1-咪唑基
    241   3-C(O)Me-Ph     2-咪唑基
    242   3-C(O)Me-Ph     4-咪唑基
    243   3-C(O)Me-Ph     1-吡唑基
    244   3-C(O)Me-Ph     3-吡唑基
    245   3-C(O)Me-Ph     4-吡唑基
    246   3-C(O)Me-Ph     2-噻唑基
    247     3-C(O)Me-Ph     4-噻唑基
    248     3-C(O)Me-Ph     5-四唑基
    249     3-C(O)Me-Ph     2-噁唑基
    250     3-C(O)Me-Ph     4-噁唑基
    251     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-咪唑基)
    252     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(4-咪唑基)
    253     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-噻唑基)
    254     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(4-噻唑基)
    255     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-噁唑基)
    256     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(4-噁唑基)
    257     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(3-吡唑基)
    258     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(4-吡唑基)
    259     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-吡啶基)
    260     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(3-吡啶基)
    261     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(4-吡啶基)
    262     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-噻吩基)
    263     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(3-噻吩基)
    264     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-呋喃基)
    265     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(3-呋喃基)
    266     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(2-吡咯基)
    267     3-C(O)Me-Ph     C(O)N(3-吡咯基)
    268     3-C(O)Me-Ph     CH2(1-咪唑基)
    269     3-C(O)Me-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    270     3-C(O)Me-Ph     CH2(2-(1，2，3-三唑基))
    271     3-C(O)Me-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    272     3-C(O)Me-Ph     CH2(1-吡唑基)
    273     4-F-Ph     CN
    274     4-F-Ph     F
    275     4-F-Ph     Cl
    276     4-F-Ph     CH2OH
    277     4-F-Ph     OH
    278     4-F-Ph     NH2
    279     4-F-Ph     CO2Me
    280     4-F-Ph     CO2Et
    281     4-F-Ph     CONH2
    282     4-F-Ph     NHPh
    283     4-F-Ph     NHMe
    284     4-F-Ph     OMe
    285     4-F-Ph     C(O)(2-咪唑基)
    286     4-F-Ph     C(O)(4-咪唑基)
    287     4-F-Ph     C(O)(2-噻唑基)
    288     4-F-Ph     C(O)(4-噻唑基)
    289     4-F-Ph     C(O)(2-噁唑基)
    290     4-F-Ph     C(O)(4-噁唑基)
    291     4-F-Ph     C(O)(3-吡唑基)
    292     4-F-Ph     C(O)(4-吡唑基)
    293     4-F-Ph     C(O)(5-四唑基)
    294     4-F-Ph     C(O)(2-吡啶基)
    295     4-F-Ph     C(O)(3-吡啶基)
    296     4-F-Ph     C(O)(4-吡啶基)
    297     4-F-Ph     C(O)(2-噻吩基)
    298     4-F-Ph     C(O)(3-噻吩基)
    299     4-F-Ph     C(O)(2-呋喃基)
    300     4-F-Ph     C(O)(3-呋喃基)
    301     4-F-Ph     2-噻吩基
    302     4-F-Ph     3-噻吩基
    303     4-F-Ph     2-呋喃基
    304     4-F-Ph     3-呋喃基
    305     4-F-Ph     2-吡啶基
    306     4-F-Ph     3-吡啶基
    307     4-F-Ph     4-吡啶基
    308     4-F-Ph     1-咪唑基
    309     4-F-Ph     2-咪唑基
    310     4-F-Ph     4-咪唑基
    311     4-F-Ph     1-吡唑基
    312     4-F-Ph     3-吡唑基
    313     4-F-Ph     4-吡唑基
    314     4-F-Ph     2-噻唑基
    315     4-F-Ph     4-噻唑基
    316     4-F-Ph     5-四唑基
    317     4-F-Ph     2-噁唑基
    318     4-F-Ph     4-噁唑基
    319     4-F-Ph     C(O)N(2-咪唑基)
    320     4-F-Ph     C(O)N(4-咪唑基)
    321     4-F-Ph     C(O)N(2-噻唑基)
    322     4-F-Ph     C(O)N(4-噻唑基)
    323     4-F-Ph     C(O)N(2-噁唑基)
    324     4-F-Ph     C(O)N(4-噁唑基)
    325     4-F-Ph     C(O)N(3-吡唑基)
    326     4-F-Ph     C(O)N(4-吡唑基)
    327     4-F-Ph     C(O)N(2-吡啶基)
    328     4-F-Ph     C(O)N(3-吡啶基)
    329     4-F-Ph     C(O)N(4-吡啶基)
    330     4-F-Ph     C(O)N(2-噻吩基)
    331     4-F-Ph     C(O)N(3-噻吩基)
    332     4-F-Ph     C(O)N(2-呋喃基)
    333     4-F-Ph     C(O)N(3-呋喃基)
    334     4-F-Ph     C(O)N(2-吡咯基)
    335     4-F-Ph     C(O)N(3-吡咯基)
    336     4-F-Ph     CH2(1-咪唑基)
    337     4-F-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    338     4-F-Ph     CH2(2-(1，2，3-三唑基))
    339     4-F-Ph     CH2(1-(1，2，3-三唑基))
    340     4-F-Ph     CH2(1-吡唑基)
                        表7
Figure C9981453902431
Figure C9981453902451
R1＝a)H，b)甲基，c)乙基，d)正丙基，e)烯丙基，f)正丁基，g)正戊基，和h)正己基。
    项号     G     R3
    1     4-F-Ph     Ph
    2     4-F-Ph     3-CN-Ph
    3     4-F-Ph     3-COCH3-Ph
    4     4-F-Ph     3-CO2Me-Ph
    5     4-F-Ph     3-CO2Et-Ph
    6     4-F-Ph     3-CO2H-Ph
    7     4-F-Ph     3-CONH2-Ph
    8     4-F-Ph     3-CONHMe-Ph
    9     4-F-Ph     3-F-Ph
    10     4-F-Ph     3-Cl-Ph
    11     4-F-Ph     3-Br-Ph
    12     4-F-Ph     3-NO2-Ph
    13     4-F-Ph     3-NH2-Ph
    14     4-F-Ph     3-NHMe-Ph
    15     4-F-Ph     3-NMe2-Ph
    16     4-F-Ph     3-NHCOCH3-Ph
    17     4-F-Ph     3-SO2NH2-Ph
    18     4-F-Ph     3-SO2NHMe-Ph
    19     4-F-Ph     3-CF3-Ph
    20     4-F-Ph     3-OCH3-Ph
    21     4-F-Ph     3-OPh-Ph
    22     4-F-Ph     3-OCF3-Ph
    23     4-F-Ph     3-SCH3-Ph
    24     4-F-Ph     3-SOCH3-Ph
    25     4-F-Ph     3-SO2CH3-Ph
    26     4-F-Ph     3-OH-Ph
    27     4-F-Ph     3-CH2OH-Ph
    28     4-F-Ph     3-CHOHCH3-Ph
    29     4-F-Ph     3-COH(CH3)2-Ph
    30     4-F-Ph     3-CHOHPh-Ph
    31     4-F-Ph     3-CH3-Ph
    32     4-F-Ph     3-C2H5-Ph
    33     4-F-Ph     3-iPr-Ph
    34     4-F-Ph     3-tBu-Ph
    35     4-F-Ph     3-Ph-Ph
    36     4-F-Ph     3-CH2Ph-Ph
    37     4-F-Ph     3-CH2CO2Me-Ph
    38     4-F-Ph     3-(1-哌啶基)-Ph
    39     4-F-Ph     3-(1-吡咯烷基)-Ph
    40     4-F-Ph     3-(2-咪唑基)-Ph
    41     4-F-Ph     3-(1-咪唑基)-Ph
    42     4-F-Ph     3-(2-噻唑基)-Ph
    43     4-F-Ph     3-(3-吡唑基)-Ph
    44     4-F-Ph     3-(1-吡唑基)-Ph
    45     4-F-Ph     3-(1-四唑基)-Ph
    46     4-F-Ph     3-(5-四唑基)-Ph
    47     4-F-Ph     3-(2-吡啶基)-Ph
    48     4-F-Ph     3-(2-噻吩基)-Ph
    49     4-F-Ph     3-(2-呋喃基)-Ph
    50     4-F-Ph     4-CN-Ph
    51     4-F-Ph     4-COCH3-Ph
    52     4-F-Ph     4-CO2Me-Ph
    53     4-F-Ph     4-CO2Et-Ph
    54     4-F-Ph     4-CO2H-Ph
    55     4-F-Ph     4-CONH2-Ph
    56     4-F-Ph     4-CONHMe-Ph
    57     4-F-Ph     4-CONHPh-Ph
    58     4-F-Ph     4-NHCONH2-Ph
    59     4-F-Ph     4-F-Ph
    60     4-F-Ph     4-Cl-Ph
    61     4-F-Ph     4-Br-Ph
    62     4-F-Ph     4-NO2-Ph
    63     4-F-Ph     4-NH2-Ph
    64     4-F-Ph     4-NHMe-Ph
    65     4-F-Ph     4-NMe2-Ph
    66     4-F-Ph     4-NHCOCH3-Ph
    67     4-F-Ph     4-SO2NH2-Ph
    68     4-F-Ph     4-SO2NHMe-Ph
    69     4-F-Ph     4-CF3-Ph
    70     4-F-Ph     4-OCH3-Ph
    71     4-F-Ph     4-OPh-Ph
    72     4-F-Ph     4-OCF3-Ph
    73     4-F-Ph     4-SCH3-Ph
    74     4-F-Ph     4-SOCH3-Ph
    75     4-F-Ph     4-SO2CH3-Ph
    76     4-F-Ph     4-OH-Ph
    77     4-F-Ph     4-CH2OH-Ph
    78     4-F-Ph     4-CHOHCH3-Ph
    79     4-F-Ph     4-COH(CH3)2-Ph
    80     4-F-Ph     4-CH3-Ph
    81     4-F-Ph     4-C2H5-Ph
    82     4-F-Ph     4-iPr-Ph
    83     4-F-Ph     4-tBu-Ph
    84     4-F-Ph     4-Ph-Ph
    85     4-F-Ph     4-CH2Ph-Ph
    86     4-F-Ph     4-CH2CO2Me-Ph
    87     4-F-Ph     4-(1-哌啶基)-Ph
    88     4-F-Ph     4-(1-吡咯烷基)-Ph
    89     4-F-Ph     4-(2-咪唑基)-Ph
    90     4-F-Ph     4-(1-咪唑基)-Ph
    91     4-F-Ph     4-(2-噻唑基)-Ph
    92     4-F-Ph     4-(3-吡唑基)-Ph
    93     4-F-Ph     4-(1-吡唑基)-Ph
    94     4-F-Ph     4-(1-四唑基)-Ph
    95     4-F-Ph     4-(5-四唑基)-Ph
    96     4-F-Ph     4-(2-吡啶基)-Ph
    97     4-F-Ph     4-(2-噻吩基)-Ph
    98     4-F-Ph     4-(2-呋喃基)-Ph
    99     4-F-Ph     2-CN-Ph
    100     4-F-Ph     2-COCH3-Ph
    101     4-F-Ph     2-CO2Me-Ph
    102     4-F-Ph     2-CO2Et-Ph
    103     4-F-Ph     2-CO2H-Ph
    104     4-F-Ph     2-CONH2-Ph
    105     4-F-Ph     2-CONHMe-Ph
    106     4-F-Ph     2-F-Ph
    107     4-F-Ph     2-Cl-Ph
    108     4-F-Ph     2-Br-Ph
    109     4-F-Ph     2-NO2-Ph
    110     4-F-Ph     2-NH2-Ph
    111     4-F-Ph     2-NHMe-Ph
    112     4-F-Ph     2-NMe2-Ph
    113     4-F-Ph     2-NHCOCH3-Ph
    114     4-F-Ph     2-SO2NH2-Ph
    115     4-F-Ph     2-SO2NHMe-Ph
    116     4-F-Ph     2-CF3-Ph
    117     4-F-Ph     2-OCH3-Ph
    118     4-F-Ph     2-OPh-Ph
    119     4-F-Ph     2-OCF3-Ph
    120     4-F-Ph     2-SCH3-Ph
    121     4-F-Ph     2-SOCH3-Ph
    122     4-F-Ph     2-SO2CH3-Ph
    123     4-F-Ph     2-OH-Ph
    124     4-F-Ph     2-CH2OH-Ph
    125     4-F-Ph     2-CHOHCH3-Ph
    126     4-F-Ph     2-COH(CH3)2-Ph
    127     4-F-Ph     2-CHOHPh-Ph
    128     4-F-Ph     2-CH3-Ph
    129     4-F-Ph     2-C2H5-Ph
    130     4-F-Ph     2-iPr-Ph
    131     4-F-Ph     2-tBu-Ph
    132     4-F-Ph     2-Ph-Ph
    133     4-F-Ph     2-CH2Ph-Ph
    134     4-F-Ph     2-CH2CO2Me-Ph
    135     4-F-Ph     2-(1-哌啶基)-Ph
    136     4-F-Ph     2-(1-吡咯烷基)-Ph
    137     4-F-Ph     2-(2-咪唑基)-Ph
    138     4-F-Ph     2-(1-咪唑基)-Ph
    139     4-F-Ph     2-(2-噻唑基)-Ph
    140     4-F-Ph     2-(3-吡唑基)-Ph
    141     4-F-Ph     2-(1-吡唑基)-Ph
    142     4-F-Ph     2-(1-四唑基)-Ph
    143     4-F-Ph     2-(5-四唑基)-Ph
    144     4-F-Ph     2-(2-吡啶基)-Ph
    145     4-F-Ph     2-(2-噻吩基)-Ph
    146     4-F-Ph     2-(2-呋喃基)-Ph
    147     4-F-Ph     2，4-diF-Ph
    148     4-F-Ph     2，5-diF-Ph
    149     4-F-Ph     2，6-diF-Ph
    150     4-F-Ph     3，4-diF-Ph
    151     4-F-Ph     3，5-diF-Ph
    152     4-F-Ph     2，4-diCl-Ph
    153     4-F-Ph     2，5-diCl-Ph
    154     4-F-Ph     2，6-diCl-Ph
    155     4-F-Ph     3，4-diCl-Ph
    156     4-F-Ph     3，5-diCl-Ph
    157     4-F-Ph     3，4-diCF3-Ph
    158     4-F-Ph     3，5-diCF3-Ph
    159     4-F-Ph     5-Cl-2-MeO-Ph
    160     4-F-Ph     5-Cl-2-Me-Ph
    161     4-F-Ph     2-F-5-Me-Ph
    162     4-F-Ph     2-F-5-NO2-Ph
    163     4-F-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    164     4-F-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    165     4-F-Ph     2-MeO-4-Me-Ph
    166     4-F-Ph     2-MeO-5-Me-Ph
    167     4-F-Ph     1-萘基
    168     4-F-Ph     2-萘基
    169     4-F-Ph     2-噻吩基
    170     4-F-Ph     3-噻吩基
    171     4-F-Ph     2-呋喃基
    172     4-F-Ph     3-呋喃基
    173     4-F-Ph     2-吡啶基
    174     4-F-Ph     3-吡啶基
    175     4-F-Ph     4-吡啶基
    176     4-F-Ph     2-吲哚基
    177     4-F-Ph     3-吲哚基
    178     4-F-Ph     5-吲哚基
    179     4-F-Ph     6-吲哚基
    180     4-F-Ph     3-吲唑基
    181     4-F-Ph     5-吲唑基
    182     4-F-Ph     6-吲唑基
    183     4-F-Ph     2-咪唑基
    184     4-F-Ph     3-吡唑基
    185     4-F-Ph     2-噻唑基
    186     4-F-Ph     5-四唑基
    187     4-F-Ph     2-苯并咪唑基
    188     4-F-Ph     5-苯并咪唑基
    189     4-F-Ph     2-苯并噻唑基
    190     4-F-Ph     5-苯并噻唑基
    191     4-F-Ph     2-苯并噁唑基
    192     4-F-Ph     5-苯并噁唑基
    193     4-F-Ph     1-金刚烷基
    194     4-F-Ph     2-金刚烷基
    195     4-F-Ph     t-Bu
    196     2-F-Ph     3-CN-Ph
    197     2-F-Ph     3-COCH3-Ph
    198     2-F-Ph     3-CO2Me-Ph
    199     2-F-Ph     3-CO2Et-Ph
    200     2-F-Ph     3-CO2H-Ph
    201     2-F-Ph     3-CONH2-Ph
    202     2-F-Ph     3-F-Ph
    203     2-F-Ph     3-Cl-Ph
    204     2-F-Ph     3-NH2-Ph
    205     2-F-Ph     3-SO2NH2-Ph
    206     2-F-Ph     3-CF3-Ph
    207     2-F-Ph     3-OCH3-Ph
    208     2-F-Ph     3-OEt-Ph
    209     2-F-Ph     3-OCF3-Ph
    210     2-F-Ph     3-SO2CH3-Ph
    211     2-F-Ph     3-OH-Ph
    212     2-F-Ph     3-CH3-Ph
    213     2-F-Ph     3-C2H5-Ph
    214     2-F-Ph     4-CN-Ph
    215     2-F-Ph     4-COCH3-Ph
    216     2-F-Ph     4-CO2Me-Ph
    217     2-F-Ph     4-CO2Et-Ph
    218     2-F-Ph     4-CO2H-Ph
    219     2-F-Ph     4-CONH2-Ph
    220     2-F-Ph     4-F-Ph
    221     2-F-Ph     4-Cl-Ph
    222     2-F-Ph     4-NH2-Ph
    223     2-F-Ph     4-SO2NH2-Ph
    224     2-F-Ph     4-CF3-Ph
    225     2-F-Ph     4-OCH3-Ph
    226     2-F-Ph     4-OEt-Ph
    227     2-F-Ph     4-OCF3-Ph
    228     2-F-Ph     4-SO2CH3-Ph
    229     2-F-Ph     4-OH-Ph
    230     2-F-Ph     4-CH3-Ph
    231     2-F-Ph     4-C2H5-Ph
    232     2-F-Ph     2，4-diF-Ph
    233     2-F-Ph     2，5-diF-Ph
    234     2-F-Ph     3，4-diF-Ph
    235     2-F-Ph     3，5-diF-Ph
    236     2-F-Ph     2，4-diCl-Ph
    237     2-F-Ph     2，5-diCl-Ph
    238     2-F-Ph     3，4-diCl-Ph
    239     2-F-Ph     3，5-diCl-Ph
    240     2-F-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    241     2-F-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    242     2-F-Ph     2-噻吩基
    243     2-F-Ph     2-呋喃基
    244     2-F-Ph     2-吡啶基
    245     2-F-Ph     4-吡啶基
    246     2-F-Ph     2-咪唑基
    247     2-F-Ph     3-吡唑基
    248     2-F-Ph     2-噻唑基
    249     2-F-Ph     5-四唑基
    250     2-F-Ph     1-金刚烷基
    251     2，4-diF-Ph     3-CN-Ph
    252     2，4-diF-Ph     3-COCH3-Ph
    253     2，4-diF-Ph     3-CO2Me-Ph
    254     2，4-diF-Ph     3-CO2Et-Ph
    255     2，4-diF-Ph     3-CO2H-Ph
    256     2，4-diF-Ph     3-CONH2-Ph
    257     2，4-diF-Ph     3-F-Ph
    258     2，4-diF-Ph     3-Cl-Ph
    259     2，4-diF-Ph     3-NH2-Ph
    260     2，4-diF-Ph     3-SO2NH2-Ph
    261     2，4-diF-Ph     3-CF3-Ph
    262     2，4-diF-Ph     3-OCH3-Ph
    263     2，4-diF-Ph     3-OEt-Ph
    264     2，4-diF-Ph     3-OCF3-Ph
    265     2，4-diF-Ph     3-SO2CH3-Ph
    266     2，4-diF-Ph     3-OH-Ph
    267     2，4-diF-Ph     3-CH3-Ph
    268     2，4-diF-Ph     3-C2H5-Ph
    269     2，4-diF-Ph     4-CN-Ph
    270     2，4-diF-Ph     4-COCH3-Ph
    271     2，4-diF-Ph     4-CO2Me-Ph
    272     2，4-diF-Ph     4-CO2Et-Ph
    273     2，4-diF-Ph     4-CO2H-Ph
    274     2，4-diF-Ph     4-CONH2-Ph
    275     2，4-diF-Ph     4-F-Ph
    276     2，4-diF-Ph     4-Cl-Ph
    277     2，4-diF-Ph     4-NH2-Ph
    278     2，4-diF-Ph     4-SO2NH2-Ph
    279     2，4-diF-Ph     4-CF3-Ph
    280     2，4-diF-Ph     4-OCH3-Ph
    281     2，4-diF-Ph     4-OEt-Ph
    282     2，4-diF-Ph     4-OCF3-Ph
    283     2，4-diF-Ph     4-SO2CH3-Ph
    284     2，4-diF-Ph     4-OH-Ph
    285     2，4-diF-Ph     4-CH3-Ph
    286     2，4-diF-Ph     4-C2H5-Ph
    287     2，4-diF-Ph     2，4-diF-Ph
    288     2，4-diF-Ph     2，5-diF-Ph
    289     2，4-diF-Ph     3，4-diF-Ph
    290     2，4-diF-Ph     3，5-diF-Ph
    291     2，4-diF-Ph     2，4-diCl-Ph
    292     2，4-diF-Ph     2，5-diCl-Ph
    293     2，4-diF-Ph     3，4-diCl-Ph
    294     2，4-diF-Ph     3，5-diCl-Ph
    295     2，4-diF-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    296     2，4-diF-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    297     2，4-diF-Ph     2-噻吩基
    298     2，4-diF-Ph     2-呋喃基
    299     2，4-diF-Ph     2-吡啶基
    300     2，4-diF-Ph     4-吡啶基
    301     2，4-diF-Ph     2-咪唑基
    302     2，4-diF-Ph     3-吡唑基
    303     2，4-diF-Ph     2-噻唑基
    304     2，4-diF-Ph     5-四唑基
    305     2，4-diF-Ph     1-金刚烷基
    306     4-Cl-Ph     Ph
    307     4-Cl-Ph     3-CN-Ph
    308     4-Cl-Ph     3-COCH3-Ph
    309     4-Cl-Ph     3-CO2Me-Ph
    310     4-Cl-Ph     3-CO2Et-Ph
    311     4-Cl-Ph     3-CO2H-Ph
    312     4-Cl-Ph     3-CONH2-Ph
    313     4-Cl-Ph     3-CONHMe-Ph
    314     4-Cl-Ph     3-F-Ph
    315     4-Cl-Ph     3-Cl-Ph
    316     4-Cl-Ph     3-Br-Ph
    317     4-Cl-Ph     3-NO2-Ph
    318     4-Cl-Ph     3-NH2-Ph
    319     4-Cl-Ph     3-NHMe-Ph
    320     4-Cl-Ph     3-NMe2-Ph
    321     4-Cl-Ph     3-NHCOCH3-Ph
    322     4-Cl-Ph     3-SO2NH2-Ph
    323     4-Cl-Ph     3-SO2NHMe-Ph
    324     4-Cl-Ph     3-CF3-Ph
    325     4-Cl-Ph     3-OCH3-Ph
    326     4-Cl-Ph     3-OPh-Ph
    327     4-Cl-Ph     3-OCF3-Ph
    328     4-Cl-Ph     3-SCH3-Ph
    329     4-Cl-Ph     3-SOCH3-Ph
    330     4-Cl-Ph     3-SO2CH3-Ph
    331     4-Cl-Ph     3-OH-Ph
    332     4-Cl-Ph     3-CH2OH-Ph
    333     4-Cl-Ph     3-CHOHCH3-Ph
    334     4-Cl-Ph     3-COH(CH3)2-Ph
    335     4-Cl-Ph     3-CHOHPh-Ph
    336     4-Cl-Ph     3-CH3-Ph
    337     4-Cl-Ph     3-C2H5-Ph
    338     4-Cl-Ph     3-iPr-Ph
    339     4-Cl-Ph     3-tBu-Ph
    340     4-Cl-Ph     3-Ph-Ph
    341     4-Cl-Ph     3-CH2Ph-Ph
    342     4-Cl-Ph     3-CH2CO2Me-Ph
    343     4-Cl-Ph     3-(1-哌啶基)-Ph
    344     4-Cl-Ph     3-(1-吡咯烷基)-Ph
    345     4-Cl-Ph     3-(2-咪唑基)-Ph
    346     4-Cl-Ph     3-(1-咪唑基)-Ph
    347     4-Cl-Ph     3-(2-噻唑基)-Ph
    348     4-Cl-Ph     3-(3-吡唑基)-Ph
    349     4-Cl-Ph     3-(1-吡唑基)-Ph
    350     4-Cl-Ph     3-(1-四唑基)-Ph
    351     4-Cl-Ph     3-(5-四唑基)-Ph
    352     4-Cl-Ph     3-(2-吡啶基)-Ph
    353     4-Cl-Ph     3-(2-噻吩基)-Ph
    354     4-Cl-Ph     3-(2-呋喃基)-Ph
    355     4-Cl-Ph     4-CN-Ph
    356     4-Cl-Ph     4-COCH3-Ph
    357     4-Cl-Ph     4-CO2Me-Ph
    358     4-Cl-Ph     4-CO2Et-Ph
    359     4-Cl-Ph     4-CO2H-Ph
    360     4-Cl-Ph     4-CONH2-Ph
    361     4-Cl-Ph     4-CONHMe-Ph
    362     4-Cl-Ph     4-CONHPh-Ph
    363     4-Cl-Ph     4-NHCONH2-Ph
    364     4-Cl-Ph     4-F-Ph
    365     4-Cl-Ph     4-Cl-Ph
    366     4-Cl-Ph     4-Br-Ph
    367     4-Cl-Ph     4-NO2-Ph
    368     4-Cl-Ph     4-NH2-Ph
    369     4-Cl-Ph     4-NHMe-Ph
    370     4-Cl-Ph     4-NMe2-Ph
    371     4-Cl-Ph     4-NHCOCH3-Ph
    372     4-Cl-Ph     4-SO2NH2-Ph
    373     4-Cl-Ph     4-SO2NHMe-Ph
    374     4-Cl-Ph     4-CF3-Ph
    375     4-Cl-Ph     4-OCH3-Ph
    376     4-Cl-Ph     4-OPh-Ph
    377     4-Cl-Ph     4-OCF3-Ph
    378     4-Cl-Ph     4-SCH3-Ph
    379     4-Cl-Ph     4-SOCH3-Ph
    380     4-Cl-Ph     4-SO2CH3-Ph
    381     4-Cl-Ph     4-OH-Ph
    382     4-Cl-Ph     4-CH2OH-Ph
    383     4-Cl-Ph     4-CHOHCH3-Ph
    384     4-Cl-Ph     4-COH(CH3)2-Ph
    385     4-Cl-Ph     4-CH3-Ph
    386     4-Cl-Ph     4-C2H5-Ph
    387     4-Cl-Ph     4-iPr-Ph
    388     4-Cl-Ph     4-tBu-Ph
    389     4-Cl-Ph     4-Ph-Ph
    390     4-Cl-Ph     4-CH2Ph-Ph
    391     4-Cl-Ph     4-CH2CO2Me-Ph
    392     4-Cl-Ph     4-(1-哌啶基)-Ph
    393     4-Cl-Ph     4-(1-吡咯烷基)-Ph
    394     4-Cl-Ph     4-(2-咪唑基)-Ph
    395     4-Cl-Ph     4-(1-咪唑基)-Ph
    396     4-Cl-Ph     4-(2-噻唑基)-Ph
    397     4-Cl-Ph     4-(3-吡唑基)-Ph
    398     4-Cl-Ph     4-(1-吡唑基)-Ph
    399     4-Cl-Ph     4-(1-四唑基)-Ph
    400     4-Cl-Ph     4-(5-四唑基)-Ph
    401     4-Cl-Ph     4-(2-吡啶基)-Ph
    402     4-Cl-Ph     4-(2-噻吩基)-Ph
    403     4-Cl-Ph     4-(2-呋喃基)-Ph
    404     4-Cl-Ph     2-CN-Ph
    405     4-Cl-Ph     2-COCH3-Ph
    406     4-Cl-Ph     2-CO2Me-Ph
    407     4-Cl-Ph     2-CO2Et-Ph
    408     4-Cl-Ph     2-CO2H-Ph
    409     4-Cl-Ph     2-CONH2-Ph
    410     4-Cl-Ph     2-CONHMe-Ph
    411     4-Cl-Ph     2-F-Ph
    412     4-Cl-Ph     2-Cl-Ph
    413     4-Cl-Ph     2-Br-Ph
    414     4-Cl-Ph     2-NO2-Ph
    415     4-Cl-Ph     2-NH2-Ph
    416     4-Cl-Ph     2-NHMe-Ph
    417     4-Cl-Ph     2-NMe2-Ph
    418     4-Cl-Ph     2-NHCOCH3-Ph
    419     4-Cl-Ph     2-SO2NH2-Ph
    420     4-Cl-Ph     2-SO2NHMe-Ph
    421     4-Cl-Ph     2-CF3-Ph
    422     4-Cl-Ph     2-OCH3-Ph
    423     4-Cl-Ph     2-OPh-Ph
    424     4-Cl-Ph     2-OCF3-Ph
    425     4-Cl-Ph     2-SCH3-Ph
    426     4-Cl-Ph     2-SOCH3-Ph
    427     4-Cl-Ph     2-SO2CH3-Ph
    428     4-Cl-Ph     2-OH-Ph
    429     4-Cl-Ph     2-CH2OH-Ph
    430     4-Cl-Ph     2-CHOHCH3-Ph
    431     4-Cl-Ph     2-COH(CH3)2-Ph
    432     4-Cl-Ph     2-CHOHPh-Ph
    433     4-Cl-Ph     2-CH3-Ph
    434     4-Cl-Ph     2-C2H5-Ph
    435     4-Cl-Ph     2-iPr-Ph
    436     4-Cl-Ph     2-tBu-Ph
    437     4-Cl-Ph     2-Ph-Ph
    438     4-Cl-Ph     2-CH2Ph-Ph
    439     4-Cl-Ph     2-CH2CO2Me-Ph
    440     4-Cl-Ph     2-(1-哌啶基)-Ph
    441     4-Cl-Ph     2-(1-吡咯烷基)-Ph
    442     4-Cl-Ph     2-(2-咪唑基)-Ph
    443     4-Cl-Ph     2-(1-咪唑基)-Ph
    444     4-Cl-Ph     2-(2-噻唑基)-Ph
    445     4-Cl-Ph     2-(3-吡唑基)-Ph
    446     4-Cl-Ph     2-(1-吡唑基)-Ph
    447     4-Cl-Ph     2-(1-四唑基)-Ph
    448     4-Cl-Ph     2-(5-四唑基)-Ph
    449     4-Cl-Ph     2-(2-吡啶基)-Ph
    450     4-Cl-Ph     2-(2-噻吩基)-Ph
    451     4-Cl-Ph     2-(2-呋喃基)-Ph
    452     4-Cl-Ph     2，4-diF-Ph
    453     4-Cl-Ph     2，5-diF-Ph
    454     4-Cl-Ph     2，6-diF-Ph
    455     4-Cl-Ph     3，4-diF-Ph
    456     4-Cl-Ph     3，5-diF-Ph
    457     4-Cl-Ph     2，4-diCl-Ph
    458     4-Cl-Ph     2，5-diCl-Ph
    459     4-Cl-Ph     2，6-diCl-Ph
    460     4-Cl-Ph     3，4-diCl-Ph
    461     4-Cl-Ph     3，5-diCl-Ph
    462     4-Cl-Ph     3，4-diCF3-Ph
    463     4-Cl-Ph     3，5-diCF3-Ph
    464     4-Cl-Ph     5-Cl-2-MeO-Ph
    465     4-Cl-Ph     5-Cl-2-Me-Ph
    466     4-Cl-Ph     2-F-5-Me-Ph
    467     4-Cl-Ph     2-F-5-NO2-Ph
    468     4-Cl-Ph     3，4-OCH2O-Ph
    469     4-Cl-Ph     3，4-OCH2CH2O-Ph
    470     4-Cl-Ph     2-MeO-4-Me-Ph
    471     4-Cl-Ph     2-MeO-5-Me-Ph
    472     4-Cl-Ph     1-萘基
    473     4-Cl-Ph     2-萘基
    474     4-Cl-Ph     2-噻吩基
    475     4-Cl-Ph     3-噻吩基
    476     4-Cl-Ph     2-呋喃基
    477     4-Cl-Ph     3-呋喃基
    478     4-Cl-Ph     2-吡啶基
    479     4-Cl-Ph     3-吡啶基
    480     4-Cl-Ph     4-吡啶基
    481     4-Cl-Ph     2-吲哚基
    482     4-Cl-Ph     3-吲哚基
    483     4-Cl-Ph     5-吲哚基
    484     4-Cl-Ph     6-吲哚基
    485     4-Cl-Ph     3-吲唑基
    486     4-Cl-Ph     5-吲唑基
    487     4-Cl-Ph     6-吲唑基
    488     4-Cl-Ph     2-咪唑基
    489     4-Cl-Ph     3-吡唑基
    490     4-Cl-Ph     2-噻唑基
    491     4-Cl-Ph     5-四唑基
    492     4-Cl-Ph     2-苯并咪唑基
    493     4-Cl-Ph     5-苯并咪唑基
    494     4-Cl-Ph     2-苯并噻唑基
    495     4-Cl-Ph     5-苯并噻唑基
    496     4-Cl-Ph     2-苯并噁唑基
    497     4-Cl-Ph     5-苯并噁唑基
    498     4-Cl-Ph     1-金刚烷基
    499     4-Cl-Ph     2-金刚烷基
    500     4-Cl-Ph     t-Bu
    501     2-Cl-Ph     3-CN-Ph
    502     2-Cl-Ph     3-COCH3-Ph
    503     2-Cl-Ph     3-CO2Me-Ph
    504     2-Cl-Ph     3-CO2Et-Ph
    505     2-Cl-Ph     3-CO2H-Ph
    506     2-Cl-Ph     3-CONH2-Ph
    507     2-Cl-Ph     3-F-Ph
    508     2-Cl-Ph     3-Cl-Ph
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    860  5-吲唑基     3，4-diF-Ph
    861  5-吲唑基     3，5-diF-Ph
    862  5-吲唑基     3，4-diCl-Ph
    863  5-吲唑基     3，5-diCl-Ph
    864  5-吲唑基     3，4-OCH2O-Ph
    865  5-吲唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    866  5-苯并咪唑基     3-CN-Ph
    867  5-苯并咪唑基     3-COCH3-Ph
    868  5-苯并咪唑基     3-F-Ph
    869  5-苯并咪唑基     3-Cl-Ph
    870  5-苯并咪唑基     3-NH2-Ph
    871  5-苯并咪唑基     3-OCH3-Ph
    872  5-苯并咪唑基     3-OH-Ph
    873  5-苯并咪唑基     4-CN-Ph
    874  5-苯并咪唑基     4-COCH3-Ph
    875  5-苯并咪唑基     4-F-Ph
    876  5-苯并咪唑基     4-Cl-Ph
    877  5-苯并咪唑基     4-NH2-Ph
    878  5-苯并咪唑基     4-OCH3-Ph
    879  5-苯并咪唑基     4-OH-Ph
    880  5-苯并咪唑基     3，4-diF-Ph
    881  5-苯并咪唑基     3，5-diF-Ph
    882  5-苯并咪唑基     3，4-diCl-Ph
    883  5-苯并咪唑基     3，5-diCl-Ph
    884  5-苯并咪唑基     3，4-OCH2O-Ph
    885  5-苯并咪唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    886  5-苯并噻唑基     3-CN-Ph
    887  5-苯并噻唑基     3-COCH3-Ph
    888  5-苯并噻唑基     3-F-Ph
    889  5-苯并噻唑基     3-Cl-Ph
    890  5-苯并噻唑基     3-NH2-Ph
    891  5-苯并噻唑基     3-OCH3-Ph
    892  5-苯并噻唑基     3-OH-Ph
    893  5-苯并噻唑基     4-CN-Ph
    894  5-苯并噻唑基     4-COCH3-Ph
    895   5-苯并噻唑基     4-F-Ph
    896   5-苯并噻唑基     4-Cl-Ph
    897   5-苯并噻唑基     4-NH2-Ph
    898   5-苯并噻唑基     4-OCH3-Ph
    899   5-苯并噻唑基     4-OH-Ph
    900   5-苯并噻唑基     3，4-diF-Ph
    901   5-苯并噻唑基     3，5-diF-Ph
    902   5-苯并噻唑基     3，4-diCl-Ph
    903   5-苯并噻唑基     3，5-diCl-Ph
    904   5-苯并噻唑基     3，4-OCH2O-Ph
    905   5-苯并噻唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
    906   5-苯并噁唑基     3-CN-Ph
    907   5-苯并噁唑基     3-COCH3-Ph
    908   5-苯并噁唑基     3-F-Ph
    909   5-苯并噁唑基     3-Cl-Ph
    910   5-苯并噁唑基     3-NH2-Ph
    911   5-苯并噁唑基     3-OCH3-Ph
    912   5-苯并噁唑基     3-OH-Ph
    913   5-苯并噁唑基     4-CN-Ph
    914   5-苯并噁唑基     4-COCH3-Ph
    915   5-苯并噁唑基     4-F-Ph
    916   5-苯并噁唑基     4-Cl-Ph
    917   5-苯并噁唑基     4-NH2-Ph
    918   5-苯并噁唑基     4-OCH3-Ph
    919   5-苯并噁唑基     4-OH-Ph
    920   5-苯并噁唑基     3，4-diF-Ph
    921   5-苯并噁唑基     3，5-diF-Ph
    922   5-苯并噁唑基     3，4-diCl-Ph
    92 3   5-苯并噁唑基     3，5-diCl-Ph
    924   5-苯并噁唑基     3，4-OCH2O-Ph
    925   5-苯并噁唑基     3，4-OCH2CH2O-Ph
                       应用性
本发明化合物作为趋化因子受体活性调节剂的效用可用本领域已知的方法学证实，例如Ponath等(J.Exp.Med.，183，2437-2448(1996))和Uguccioni等(J.Clin.Invest.，100，1137-1143(1997))描述的CCR-2和CCR-3配体结合测定法。用于表达所研究受体的细胞系包括天然表达趋化因子受体的细胞(如EOL-3或THP-1)，加化学试剂或蛋白质试剂诱导表达趋化因子受体的细胞(如用例如含白细胞介素-5的丁酸处理过的HL-60或AML14.3D10细胞)，或经生物工程处理过的表达重组趋化因子受体的细胞(如CHO或HEK-293)。最后，血或组织细胞也可以用于这种试验中，例如采用Hansel等所述方法(J.Immunol.Methods，145，105-110(1991))分离得到的人外周血嗜曙红细胞。特别是本发明化合物在上述试验中具有与CCR-3受体结合的活性。这里所用的术语“活性”是指化合物在上述试验中进行测定时显示出10μM或更低浓度的IC50值。这种结果表明本发明化合物具有作为趋化因子受体活性调节剂的固有活性。下面描述了一般性的结合试验方法。
                 CCR3-受体结合试验方法
室温下，用5μg/ml鱼精蛋白的磷酸缓冲盐溶液(pH7.2)处理微孔滤板(#MABVN1250)10分钟。板用磷酸缓冲盐溶液洗涤三次，再用磷酸缓冲盐溶液室温孵育30分钟。对于结合试验，将含或不含已知浓度化合物的试验浓度的50μl结合缓冲液(0.5％牛血清白蛋白，20mM HEPES缓冲液和5mM氯化镁，在RPMI 1640培养基中)与50μl 125-I标记的人eotaxin(放射性配体的终浓度为150pM)和50μl在结合缓冲液中含5×105总细胞的细胞悬液混合。用于这些结合试验的细胞可以包括按Daugherty等(1996)所述方法用表达CCR3的基因转染的细胞系，如Hansel等(1991)所述的离体人嗜曙红细胞或如Tiffany等(1998)所述用丁酸分化后的AML14.3D10细胞系。室温温育含化合物、细胞和放射性配体的混合物30分钟。将板置于多头抽真空装置上，抽真空，然后用加有0.5M NaCl的结合缓冲液洗板三次。移去板上面的塑料罩，将板风干，穿孔输出各孔内物，计数CPM。利用在无任何竞争化合物或趋化因子配体存在的情况下获得的总计数和加入100nM eotaixin替代试验化合物情况下测定的本底结合，计算结合的百分抑制率。
本发明化合物作为嗜曙红细胞或表达趋化因子受体的细胞系迁移抑制剂的效用可按照本领域已知的方法学证实，例如Bacon等公开的趋化性试验方法(Brit.J.Pharmacol.，95，966-974(1988))。特别是本发明化合物在上述试验中具有抑制嗜曙红细胞迁移的活性。这里所用的术语“活性”是指化合物在上述试验中进行测定时显示出10μM或更低浓度的IC50值。这种结果表明本发明化合物具有作为趋化因子受体活性调节剂的本征活性。下文描述了人嗜曙红细胞趋化性试验方法。
                     人嗜曙红细胞趋化性试验
试验之前，将在适当位置配置有Neuroprobe的无聚乙烯吡咯烷酮的聚碳酸酯PFD5 5-微米滤膜的Neuroprobe MBA96 96-孔趋化室在37℃保温箱内温热。将新鲜分离的人嗜曙红细胞(按照Hansel等(1991)所述方法分离)以1×106细胞/ml悬浮在含01％牛血清白蛋白的RPMI 1640内，试验之前在37℃保温箱内温热。20nM人eotaxin的RPMI 1640溶液(含0.1％牛血清白蛋白)在试验之前亦在37℃保温箱内温热。将嗜曙红细胞悬液和20nM etoaxin溶液各自与含或不含稀释浓度试验化合物(其浓度为所需最终浓度的两倍)的预温热PRMI1640(含0.1％牛血清白蛋白)1∶1混合。这些混合物在试验之前置于37℃保温箱内温热。从预温热的Neuroprobe趋化室中取出滤膜，向已放置在Neuro Probe趋化室底部的Polyfiltronics MPC 96-孔板内加入eotaxin/化合物混合液。适宜体积为370微升，分配后液面应当呈正弯月面形。再将滤膜放回到96孔板的上方。在上室底部附着橡胶密封垫，组装趋化室。向上室的适当孔内加入200μl体积细胞悬液/化合物混合液。上室用封闭板覆盖，然后将此组装单元置于37℃保温箱内45分钟。保温后，移去密封板，并吸出所有剩余的细胞悬液。拆分趋化室，滤膜靠立在彼此成90℃角的侧壁上，用喷水瓶喷射磷酸缓冲盐溶液细流洗去未迁移细胞，然后用橡胶尖头刮板擦拭滤膜。干透滤膜，然后再完全浸入Wright Giemsa染色剂中30-45秒。滤膜用蒸馏水冲洗7分钟，再用水快速冲洗一遍，风干。用显微镜计数迁移细胞。
在哺乳动物如人体中，哺乳动物的趋化因子受体提供了干扰或促进免疫细胞功能的靶标。能够抑制或促进趋化因子受体功能的化合物特别适于调控用于治疗目的的免疫细胞功能。因此，本发明涉及可用于预防和/或治疗各种炎性、感染性和免疫调节性障碍与疾病的化合物，所述障碍与疾病包括气喘和变应性疾病，病原微生物(按照定义它包括病毒)引起的感染，以及自身免疫病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
例如，可以给药能够抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物来抑制(亦即减轻或预防)炎性或感染性疾病。结果能够抑制一种或多种炎症过程，如白细胞渗出、粘连、趋化、胞吐(例如酶、组胺的胞吐)或炎症介质的释放。例如，按照本发明方法可以抑制嗜酸细胞向炎症部位的浸润(如在气喘或变应性鼻炎情况下)。特别是下列实施例化合物在在使用适当趋化因子的上述试验中具有阻断表达CCR-3的细胞迁移。这里所用的术语“活性”是指化合物在上述试验中进行测定时显示出10μM或更低浓度的IC50值。这种结果同样表明本发明化合物具有作为趋化因子受体活性调节剂的本征活性。
同样，给药能促进哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物以刺激(诱导或增强)免疫或炎性应答如白细胞渗出、粘连、趋化、胞吐(例如酶、组胺的胞吐)或炎症介质的释放，结果能获得有益的炎性过程刺激。例如，嗜曙红细胞可以恢复抗寄生虫感染性质。另外，如果能够给药充足量化合物减少通过诱导趋化因子受体内在化作用引起的细胞上受体表达量，或者以能引起细胞朝错误方向迁移的方式给药化合物，可以认为能促进哺乳动物趋化因子受体的一种或多种功能的本发明化合物同样亦能够用来治疗上述炎症、变应性或自身免疫病。
除灵长目动物(如人)之外，本发明的方法还可以治疗多种其它哺乳动物。例如，可被治疗的哺乳动物包括但不限于：母牛、羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠、或其它牛类动物、绵羊、马类、犬类、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物。然而，本发明方法也可以用于其它种类动物，如鸟类。上述方法中的受治疗者为需要调控趋化因子受体活性的雄性或雌性哺乳动物。这里所用术语“调控”包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动作用。
可以用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它种类动物的疾病或状态包括但不限于：炎性或变应性疾病和状态，包括呼吸性变应性疾病如气喘、变应性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性蜂窝织炎(如Well综合症)，嗜曙红细胞性肺炎(如Loeffler综合症，慢性嗜曙红细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(如Shulman综合症)、迟发性过敏肺炎、间质性肺病(ILD)(如特发性肺纤维变性，或与下列疾病有关的ILD：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬皮病、Sjogren综合症、多肌炎和皮肤肌炎)；全身性过敏反应或过敏应答，药物过敏(如对青霉素、头孢菌素的过敏)，摄取污染色氨酸所致的嗜曙红细胞增多性肌痛综合征，昆虫螫伤过敏性；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，Behcet病；移植排斥(如移植术中的排斥)，包括同种移植物排斥或移植物抗宿主病；炎症性肠病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎性皮炎如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性脉管炎、皮下脉管炎和过敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎，嗜酸细胞性筋膜炎；白细胞浸润皮肤或器官性癌症。可治疗的其它疾病或状态(其不良性炎性应答将被抑制)包括但不限于：再灌注损伤，动脉粥样硬化、某些血液恶性肿瘤、细胞因子诱导的毒性反应(如败血症性休克、内毒素性休克)，多肌炎，皮肤肌炎。可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它种类动物的感染性疾病或状态包括但不限于HIV。
可以用趋化因子受体功能促进剂治疗的人或其它种类动物的疾病或疾患状态包括但不限于：免疫抑制，例如下列个体中的免疫抑制：患有免疫缺陷综合症如AIDS或其它病毒感染的个体、进行放射性治疗、化疗、自身免疫病的治疗或药物治疗(如皮质类固醇治疗)的个体，其中这些治疗能引起免疫抑制；受体功能中的先天缺陷或其它原因导致的免疫抑制；以及传染病，例如寄生虫病，包括但不限于寄生虫感染，如线虫；(鞭虫病，蛲虫病，蛔虫病，钩虫病，类圆线虫病，旋毛虫病，丝虫病)；吸虫(血吸虫病，支睾吸虫病)，绦虫(棘球蚴病，牛肉绦虫病，囊尾蚴病)；内脏蠕虫，内肠幼虫移行症(如弓蛔虫属)，嗜酸性胃肠炎(如异尖属，Phocanema sp.)，幼虫移行生葡行疹(巴西钩虫，犬钩口线虫)。因此本发明化合物可用于预防和治疗各种炎性、感染性和免疫调节性障碍和疾病。另外，如果能够给药充足量化合物减少通过诱导趋化因子受体内在化作用引起的细胞上受体表达量，或者以能引起细胞朝错误方向迁移的方式给药化合物，可以认为能促进哺乳动物趋化因子受体的一种或多种功能的本发明化合物同样能够用来治疗上述炎症、变应性疾病或自身免疫病。
另一方面，本发明可用于评价G蛋白偶联受体的公认特异性激动剂或拮抗剂。本发明涉及这些化合物在制备能调控趋化因子受体活性的化合物以及进行筛选试验方面的应用。另外，本发明化合物还可以用于确定或测定其它化合物与趋化因子受体的结合部位(例如竞争性抑制方法)，或者在试验中用作参比物用以比较其已知活性与未知活性的化合物。当设计新的测定方法或试验方案时，本发明化合物可用于测试它们的效力。具体讲，这些化合物可以以商用试剂盒形式提供，用于例如涉及上述疾病的药学研究中。本发明化合物还可以用于评价公认的趋化因子受体特异性调节剂。另外，通过用作不发生结合的化合物实例或用作对可帮助确定相互作用特异性位点的这些受体具有活性的化合物的结构变型，本发明化合物可用于检验G蛋白结合受体的特异性。
用于预防和治疗包括气喘和变应性疾病在内的炎性、感染性和免疫调节性障碍和疾病、以及自身免疫病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化，以及上述疾病的联合治疗，是指联合给药本发明化合物和其它具有这种效用的已知化合物。例如，在治疗或预防炎症时，本发明化合物可以与抗炎剂或镇痛剂联合使用，如鸦片激动剂，脂氧合酶抑制剂，环氧合酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂(如白细胞介素-1抑制剂)，肿瘤坏死因子抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂，非甾体抗炎剂，磷酸二酯酶抑制剂，或抑制细胞因子的抗炎剂，例如与下列化合物联合给药：对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、炎痛喜康、甾类止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、sunlindac、α-干扰素等。类似地，本发明化合物可以与下列药剂一同给药：止痛剂；增强剂如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲硅油、氢氧化铝或氢氧化酶；减充血剂如去氧肾上腺素，苯丙醇胺，假麻黄碱，氧甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑啉，丁苄唑啉，环己丙甲胺或左旋脱氧麻黄碱；以及镇咳药如可待因、二氢可待因酮、咳美芬、喷托维林、或右甲吗喃；利尿剂；和镇静性或非镇静性抗组胺药。同样，本发明化合物还可以与其它药物联合使用，这些其它药物均可用于治疗/预防/抑制或缓解本发明化合物所适用的疾病或状态。这些其它药物可以以其常用途径和常用剂量同时或顺序地与本发明化合物一起给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选其中除本发明化合物外还包含这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括其中除本发明化合物外还包含一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。可以以与本发明化合物分开给药方式或以同一药物组合物形式联合给药的其它活性成分实例包括但不限于：(a)整联蛋白拮抗剂，如用于选择蛋白、ICAms和VLA-4的那些；(b)甾类化合物，如丙酸倍氯米松，甲强龙，倍他米松，泼尼松，地塞米松，和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，如环孢灵，他克莫司，雷怕霉素和其它FK-506类免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，如溴苯那敏，扑尔敏，右氯苯那敏，吡咯吡胺，氯苯苄咯，苯海拉明，二苯甲氧甲哌啶，苄吡二胺，羟嗪，甲吡咯嗪，异丙嗪，异丁嗪，阿扎他定，赛庚啶，安他心，屈米通，甲氧苄二胺，阿司咪唑，丁苯哌丁醇，氯雷特定，西替立嗪，fexofenadine，descarboethoyxloratadine等；(e)非甾体平喘药，如b2-激动剂(特布他林，异丙喘宁、酚丙喘宁，乙基异丙肾上腺素，舒喘宁，双甲苯喘定，和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙阿托品，白三烯拮抗剂(zafirlukast，montelukast，pranlukast，iralukast，pobilukast，SKB-102，203)，白三烯生物合成抑制剂(弃白通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬，benxaprofen，氯环己苯酰丙酸，卡布洛芬，芬布芬，诺洛芬，氟联苯丙酸，氟比洛阳芬，布洛芬，吲哚布洛芬，酮基部洛芬，咪罗普罗芬，萘普生，噁丙嗪，洛布洛芬，普拉洛芬，噻丙吩，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸)，乙酸衍生物(吲哚美辛，醋炎痛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯酚酸钠，二氯苯氧苯乙酸，氟苯噻唑乙酸，双苯噻酸，乙氧茚乙酸，异丁苯乙酸，氧卓乙酸，oxpinac，舒林酸，噻庚乙酸，托耳米丁，叠氮吲酸和苯酰吡酸钠)，灭酸衍生物(氟灭酸，甲氯灭酸，甲灭酸，尼氟灭酸和邻甲氯灭酸)，二苯基羧酸衍生物(双氟尼酸和氟苯乙酰水杨酸)，oxicams(异噁噻酰胺，炎痛喜康，噻氧噻嗪和替诺西康)，水杨酸酯类(乙酰基水杨酸，磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗，苄哌吡酮，戊烯松，单苯丁唑酮，羟基保泰松，保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(I)其它趋化因子受体拮抗剂；(j)降胆固醇剂，如HMG-COA还原酶抑制剂(洛伐他丁，斯伐他汀和帕伐他丁，氟伐他丁，atorvsatatin，以及其它抑制素)，螯合剂(消胆胺和降胆宁)，nicotonic acid，对氧苯氧苯氧丙酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特)，以及丙丁酚；(k)抗糖尿病药如胰岛素，磺酰脲类，双胍类(二甲双胍)，α-糖甙酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(troglitazone ad pioglitazone)；(l)干扰素制品(干扰素α-2a，干扰素-2B，干扰素α-N3，干扰素β-1a，干扰素β-1b，干扰素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，如efavirenz，nevirapine，indinavir，丙氧鸟苷，拉米夫啶，泛西洛维，和扎西他宾；(o)其它化合物，如5-氨基水杨酸及其从前药，抗代谢物如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，以及细胞毒癌症化疗药。本发明化合物与第二种活性成分的重量比是可变的，它取决于每一成分的有效剂量。通常使用各组分的有效剂量。例如，当本发明化合物与NSAID一起联合给药时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的组合物通常也落在上述范围内，但在每种情况下应当使用各活性成分的有效剂量。
本发明化合物以治疗有效量给药于哺乳动物。“治疗有效量”是指当式I化合物单独或与其它治疗剂联合给予哺乳动物时，能够有效预防或改善血栓栓塞病况或疾病进展的式I化合物的量。
                    剂量与制剂
本发明化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊剂(每一种均包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂形式给药。它们也可以以静脉(药团或输注)、腹膜内、皮下、或肌内形式施用，所有这些使用剂型均为制药领域技术人员熟知的。它们可以单独给药，但通常是与根据所选给药途径和常规制药实践所选择的药物载体一同给药。
当然，本发明化合物的给药方案随多种已知因素而变化，这些因素如具体药物的药代动力学性质及其给药模式和途径；患者的种属、年龄、性别、健康状况、医疗状况及体重；症状的性质与严重程度；同时用的治疗物种类；治疗的频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及所需的治疗效果。主治医师或兽医能够确定并决定预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病进展所需的药物有效量。
作为一般性指导原则，当用于指定的作用时，每种活性成分的口服日剂量为每天每千克体重0.001-1000mg，优选约001-100mg，且最优选约1.0-20mg。对于静脉给药而言，最优选的剂量为以恒定速率每分钟输注约1-约10mg/kg。本发明化合物的日剂量可以一次给用，或者将总日剂量分为两次、三次或四次分剂量形式给用。
本发明化合物可以以鼻内制剂形式经局部使用适当鼻内溶媒而鼻内给药，或者使用透皮贴剂经透皮途径给药。当以透皮给药体系给药时，在全部给药方案过程中，剂量的给予当然是连续性的，而非间断性的。
本发明化合物通常是以与适当可药用稀释剂、赋形剂或载体(在此统称为可药用载体)形成的混合物形式给药，所述可药用载体根据预定的给药剂型亦即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等剂型适当选择，并且与常规制药实践相一致。
例如，对于口服给药的片剂或胶囊剂形式，可以将活性药物组分与非毒性、可药用的口服惰性载体混合，这些惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于口服给药的液体制剂，可以将口服药物组分与任何非毒性、可药用的口服惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。而且，当需要或者必需时，还可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂、天然及合成胶如阿拉伯胶，黄耆胶，或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄耆胶等。
本发明化合物还可以以脂质体给药体系给药，如以小单层脂质体囊泡、大单层脂质体囊泡和多层脂质体囊泡形式给药。脂质体可以由各种不同的磷酸酯如胆固醇、硬脂胺或磷酰基胆碱形成。
本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬酰胺苯酚，或棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。另外，本发明化合物还可以偶联到用于获得药物受控释放的可降解聚合物上，例如，聚乙酸，聚羟基丁酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚-ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可以含有约1毫克-约100毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般为组合物总重量的约0.5-95％。
明胶胶囊剂可以包含活性成分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产品以使药物在数小时内能连续释放。可以对压制片剂进行糖包衣或膜包衣，以期掩盖任何不良味道并保护片剂不受环境影响，或者包肠溶衣用于在胃肠道内选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受性。
一般来说，水、合适的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液如丙二醇或聚乙二醇均是非肠道溶液的适当载体。非肠道给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当稳定剂，并且根据需要还可以含有缓冲剂。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸物无论是单独使用还是组合使用均为适宜的稳定剂。同样还可以使用柠檬酸及其盐以及EDTA钠盐。另外，非肠道溶液还可以含有防腐剂，如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
适宜的药物载体记述于 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(该领域的标准参考书)。
用于本发明化合物给药的代表性药物剂型可举例说明如下：
胶囊剂
通过向每粒两节标准硬明胶胶囊内填充下列成分可以制备大量单位胶囊：100毫克粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。
软明胶胶囊剂
制备活性成分在可硝化油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，利用容积泵注入到明胶内，形成含100毫克活性成分的软明胶胶囊。然后应洗涤并干燥这些胶囊。
片剂
片剂按常规方法制备，每剂量单位含100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以进行适当包衣以增加可口性或延缓吸收。
注射剂
通过在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)活性成分，可以制备适合注射给药的非肠道组合物。所得溶液应当用氯化钠等渗并进行灭菌。
悬浮剂
制备适合口服给药的水悬浮液，每5mL中含100mg稀碎活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
当将本发明化合物与其它抗凝剂联合给药时，日剂量可以为每千克患者体重约0.1-100毫克式I化合物和约1-7.5毫克第二种抗凝剂。如为片剂，本发明化合物在每剂量单位中的存在量一般为约5-10毫克，而第二种抗凝剂在每剂量单位中的存在量一般为约1-5毫克。
当两种或更多种上述其它治疗剂与式I化合物一起给药时，考虑到联合给药时治疗剂的加合作用或协同作用，典型日剂量和典型剂型中各组分的用量相对于单独给药时药物的平常剂量一般都有所降低。
特别是当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间存在化学作用的可能性。因此，当将式I化合物与第二种治疗药物合并于单一剂量单位时，对它们进行配制，使得各活性成分尽管合并在单一剂量单位中，但它们之间的物理接触程度要最小化(亦即降低接触程度)。例如，可以对一种活性成分进行肠溶包衣。通过对一种活性成分进行肠溶包衣，不仅可能最小化混合活性组分之间的接触程度，而且还可以控制这些组分中的一种在胃肠道中释放，从而使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠中释放。同样也可以用在通过胃肠道时提供缓释的物质对活性成分之一进行包衣，这样同样也最大程度地降低了混合活性成分之间的物理接触。而且，可以对缓释组分再进行肠溶包衣，使这种组分的释放仅在肠道中发生。再一种方法涉及配制这种组合产品，即其中的一种组分用缓释和/或肠释聚合物包衣，而另一种组分也用聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其它本领域所知的适当材料包衣，以便进一步将所述活性组分分离开。聚合物包衣用于形成阻止与其它组分相互作用的另一层屏障。
一旦掌握了本发明的公开内容，那么对于本领域技术人员而言最大程度降低本发明组合产物中各组分间接触程度的这些方法以及其它方法均为显而易见的，而无论是以单一剂型给药还是以相同方式在同一时间以独立剂型给药。
根据上述教导，本领域技术人员应当懂得可以对本发明进行各种修饰和改进。因此，可以理解在附加权利要求的范围内，本发明可以用非本文具体描述的其它方式实施。

Claims (26)

1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure C998145390002C1
其中：
J和K表示CH2；
L为CHR5；
E表示：
Figure C998145390002C2
环A为C3-6单环碳环残基，条件是该C3-6单环碳环残基不是苯基；
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；
R3′和R3″在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R7为H；
R8为H；
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基和被0-3个R′取代的C2-8炔基，
R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和(CH2)r-C3-6环烷基；
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被0-3个R14e取代的C1-6烷基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR14fR14f；
R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被O-3个R15e取代的C1-6烷基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR15fR15f；
R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基和被0-3个R′取代的C2-8炔基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被0-3个R16e取代的C1-6烷基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR16fR16f；
R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
g选自0，1，2，3和4；
r选自0，1，2，3，4和5；和
p选自0，1和2。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：r选自0，1，2和3。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：环A选自：
Figure C998145390004C1
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；和被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
4.权利要求3的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中式(I)化合物为：
R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rC(O)R16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
5.权利要求4的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′和(CH2)rNR14fS(O)2R14b，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；
以及
r选自0，1和2。
6.权利要求5的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rC(O)R15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基。
7.权利要求1的化合物及其可药用盐形式，其中式(I)化合物选自：
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[(3R，S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并噻唑-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲哚-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-2，3-二甲基吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并咪唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(1-羟基乙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基-5-乙酰基-噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-甲基-吡唑-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-3-氯-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-溴苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-5-氨基-吲唑-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基-4-(1-吡唑基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基-5-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-双(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5-溴噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4，5-二(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氨苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢茚酮-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(二氢茚酮-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(异丙基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(反式-2-苯基环丙-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二氟苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-三氟甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氟苯基)-N′-[(1R，25)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4-二甲氧基-5-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，5-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-苯氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-甲硫基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[5-(2，3-二氢化茚)-4-基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(甲磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2-((1H)-吡咯-1-基)苯基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1-甲基四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3 S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(1-吗啉基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，三氟乙酸盐
N-(4-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(N-甲基氨甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-金刚烷基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(喹啉-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(异喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(氨磺酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯并三唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-羟基-4-甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-甲氧基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-氟苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1R)-1-(苯基)乙基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(环己基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，6-二甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-乙基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，4，6-三甲基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2，5-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-三氟甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2，4，4-三甲基-2-戊基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[2-苯基乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲氧基羰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-[(1S)-1-(苯基)乙基]-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(1-萘基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-(苯基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3，4-二甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((3H)-2-乙基喹唑啉-4-酮-3-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基喹啉-8-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-甲基萘-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-((1H)-1-丙基-四唑-5-基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氨基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(乙酰氨基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(8-羟基喹啉-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲基吡啶-2-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(异喹啉-1-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[(3R)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲，和
N-(苯基)-N′-[(1R，2R)-2-[[(3S)-3-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环戊基]-脲。
8.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure C998145390018C1
其中：
J和L为CH2；
K为CHR5；
E为：
Figure C998145390018C2
环A为C3-6单环碳环残基，但条件是该C3-6单环碳环残基不是苯基；
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′R3″)r-C3-10碳环残基和被0-3个R15取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CR3′R3″)r-5-10元杂环体系；
R3′和R3″在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R7为H；
R8为H；
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR14aR14a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR14d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR14d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR14d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR14b，(CHR′)rC(＝NR14f)NR14aR14a′，(CHR′)rNHC(＝NR14f)NR14fR14f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR14b，(CHR′)rS(O)2NR14aR14a′，(CHR′)rNR14fS(O)2(CHR′)rR14b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基和被0-3个R′取代的C2-8炔基；
R′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基和(CH2)r-C3-6环烷基；
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R14d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被0-3个R14e取代的C1-6烷基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR14fR14f；
R14f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR15aR15a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR15d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR15d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR15d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR15b，(CHR′)rC(＝NR15f)NR15aR15a′，(CHR′)rNHC(＝NR15f)NR15fR15f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR15b，(CHR′)rS(O)2NR15aR15a′，(CHR′)rNR15fS(O)2(CHR′)rR15b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基，被0-3个R′取代的C2-8炔基，被0-3个R15e取代的(CHR′)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R15d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被0-3个R15e取代的C1-6烷基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR15fR15f；
R15f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，Cl，Br，I，F，NO2，CN，(CHR′)rNR16aR16a′，(CHR′)rOH，(CHR′)rO(CHR′)rR16d，(CHR′)rSH，(CHR′)rC(O)H，(CHR′)rS(CHR′)rR16d，(CHR′)rC(O)OH，(CHR′)rCO(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(O)O(CHR′)rR16d，(CHR′)rOC(O)(CHR′)rR16b，(CHR′)rC(＝NR16f)NR16aR16a′，(CHR′)rNHC(＝NR16f)NR16fR16f，(CHR′)rS(O)p(CHR′)rR16b，(CHR′)rS(O)2NR16aR16a′，(CHR′)rNR16fS(O)2(CHR′)rR16b，C1-6卤代烷基，被0-3个R′取代的C2-8链烯基和被0-3个R′取代的C2-8炔基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H，C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基；
R16d在每种情况下分别选自C2-8链烯基，C2-8炔基和被0-3个R16e取代的C1-6烷基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，(CH2)rC3-6环烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，(CH2)rOC1-5烷基，OH，SH，(CH2)rSC1-5烷基和(CH2)rNR16fR16f；
R16f在每种情况下分别选自H，C1-6烷基和C3-6环烷基；
g选自0，1，2，3和4；
r选自0，1，2，3，4和5；和
p选自0，1和2。
9.权利要求8的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：r选自0，1，2和3。
10.权利要求9的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：环A选自：
Figure C998145390020C1
R3选自被0-5个R15取代的(CR3′H)r-C3-10-碳环残基，其中的碳环残基选自苯基，C3-6环烷基，萘基，和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中的杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基。
11.权利要求10的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中式(I)化合物为：
Figure C998145390021C1
R16在每种情况下分别选自C1-6烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR16aR16a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR16d，(CH2)rC(O)R16b，(CH2)rC(O)NR16aR16a′，(CH2)rNR16fC(O)R16b，(CH2)rS(O)pR16b，(CH2)rS(O)2NR16aR16a′，(CH2)rNR16fS(O)2R16b，和被0-3个R16e取代的(CH2)r苯基；
R16a和R16a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R16b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R16d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R16e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；并且
R16f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
12.权利要求11的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R5为被0-3个R16取代的CH2苯基；
R14在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR14aR14a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR14d，(CH2)rCOR14b，(CH2)rC(O)NR14aR14a′，(CH2)rNR14fC(O)R14b，(CH2)rS(O)pR14b，(CH2)rS(O)2NR14aR14a′和(CH2)rNR14fS(O)2R14b，
R14a和R14a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R14b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R14d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R14e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R14f在每种情况下分别选自H和C1-5烷基；以及
r选自0，1和2。
13.权利要求12的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3为被0-3个R15取代的C3-10碳环残基，其中的碳环残基选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、萘基和金刚烷基；以及被0-3个R15取代的(CR3′H)r-杂环体系，其中所述杂环体系选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，异噻二唑基，异噁唑基，哌啶基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡嗪基和嘧啶基；和
R15在每种情况下分别选自C1-6烷基，(CH2)rC3-6环烷基，CF3，Cl，Br，I，F，(CH2)rNR15aR15a′，NO2，CN，OH，(CH2)rOR15d，(CH2)rCOR15b，(CH2)rC(O)NR15aR15a′，(CH2)rNR15fC(O)R15b，(CH2)rS(O)pR15b，(CH2)rS(O)2NR15aR15a′，(CH2)rNR15fS(O)2R15b，被0-3个R15e取代的(CH2)r苯基，和被0-2个R15e取代、并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH2)r-5-6元杂环体系；
R15a和R15a′在每种情况下分别选自H和C1-6烷基；
R15b在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R15d在每种情况下分别选自C1-6烷基；
R15e在每种情况下分别选自C1-6烷基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，(CF2)rCF3，OH，和(CH2)rOC1-5烷基；和
R15f在每种情况下分别选自H，和C1-5烷基。
14.权利要求8的化合物及其可药用盐形式，其中的式(I)化合物选自：
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-硝基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(4-吡啶基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[顺式-2-[[4-(苯甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[反式-2-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-氰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(苯甲基)-N′-[(1S，2R)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲唑-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-((1H)-吲哚-5-基)-N′-[(1R，2S)-2-[[4-(4-氟苯基)甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，
N-(3-甲氧基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲，和
N-(3-乙酰基苯基)-N′-[3-[[4-(4-氟苯基甲基)哌啶基]甲基]环己基]-脲。
15.一种药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的权利要求8-14中任一项的化合物。
16.权利要求8-14中任一项的化合物用于制备调控趋化因子受体活性的药物的用途。
17.权利要求16的用途，用于制备治疗或预防炎性疾病的的药物。
18.权利要求16的用途，用于制备治疗或预防气喘的药物。
19.权利要求17的用途，其中所述的炎性疾病选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
20.权利要求19的用途，用于治疗或预防选自如下的病症的药物：气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病。
21.一种药物组合物，它包括可药用载体和治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
22.权利要求1-7中任一项的化合物用于制备调控趋化因子受体活性的药物的用途。
23.权利要求22的用途，用于制备治疗或预防炎性疾病的药物。
24.权利要求22的用途，用于制备治疗或预防气喘的药物。
25.权利要求23的用途，其中所述的炎性疾病选自气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、炎症性肠病、特发性肺纤维变性、大疱性类天疱疮、蠕虫寄生性感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植术、家族性嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜曙红细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导性嗜酸细胞增多、HIV感染、胰囊性纤维变性、Churg-Strauss综合症、淋巴瘤、Hodgkin病和结肠癌。
26.权利要求25的用途，用于治疗或预防选自如下的病症的药物：气喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和炎症性肠病。
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