EA003147B1 - N-уреидоалкилпиперидины в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов - Google Patents

N-уреидоалкилпиперидины в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов Download PDF

Info

Publication number
EA003147B1
EA003147B1 EA200100678A EA200100678A EA003147B1 EA 003147 B1 EA003147 B1 EA 003147B1 EA 200100678 A EA200100678 A EA 200100678A EA 200100678 A EA200100678 A EA 200100678A EA 003147 B1 EA003147 B1 EA 003147B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
alkyl
piperidinyl
urea
cyclohexyl
Prior art date
Application number
EA200100678A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100678A1 (ru
Inventor
Соо С. Ко
Джордж В. Делукка
Джон В. Данкиа
Уи Тае Ким
Джозеф Б. Сантелла III
Дин А.К. Вэкер
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Publication of EA200100678A1 publication Critical patent/EA200100678A1/ru
Publication of EA003147B1 publication Critical patent/EA003147B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к модуляторам CCR3 формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солевым формам, используемым для предупреждения астмы и других аллергических заболеваний.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к модуляторам активности рецепторов хемокинов, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные модуляторы, и к способам их использования в качестве средств для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний, таких как астма и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз.
Предпосылки создания изобретения
Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины с молекулярной массой 6-15 кДа, которые секретируются клетками широкого ряда для связывания и активации клеток других типов, которыми, среди прочих, являются макрофаги, лимфоциты Т и В, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы (см. обзор Ьийег, Νο\ν Епд. ЕМеб., 338, 436-445 (1988) и ВоШпв, В1ооб, 90, 909-928 (1997)). Существуют два главных класса хемокинов, СХС и СС, которые определяются в зависимости от того, разделены ли первые два цистеина в аминокислотной последовательности одной аминокислотой (СХС), либо они являются смежными (СС). Хемокины СХС, такие как интерлейкин-8 (1Ь-8), нейтрофилактивирующий протеин-2 (ΝΑΡ-2) и белок с активностью, стимулирующей рост меланомы (МСЗА), являются хемотаксическими, главным образом, в отношении нейтрофилов и Т-лимфоцитов, тогда как хемокины СС, такие как ΚΑΝΊΕ8, МП-1α, ΜΙΡ-1β, моноцитарные белки хемотаксиса (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1, -2 и -3), являются хемотаксическими по отношению, в числе прочих клеток, к макрофагам, Тлимфоцитам, эозинофилам, дендритным клеткам и базофиллам. Существуют также хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба являются Схемокинами) и фракталкин (хемокин СХХХС), которые не входят ни в одно из главных подсемейств хемокинов.
Хемокины связываются со специфическими рецепторами клеточной поверхности, принадлежащими к семейству белков с семью трансмембранными доменами, связывающимися с белком С (см. обзор Ногик, Тгепбк Рйатт. 8сЕ, 15, 159-165 (1994)), которые называются рецепторами хемокинов. После связывания с соответствующими им лигандами, рецепторы хемокинов передают внутриклеточный сигнал посредством ассоциированных тримерных белков С, что приводит, в числе прочих ответных реакций, к быстрому увеличению внутриклеточной концентрации кальция, изменению формы клеток, увеличению экспрессии клеточных адгезивных молекул, дегрануляции и стимуляции миграции клеток. Существует, по крайней мере, десять рецепторов хемокинов человека, которые связываются с хемокинами СС или реагируют на них, и характерными образцами являются следующие рецепторы: ССВ-1 (либо
СКВ-1, либо СС-СКВ-1) [ΜΙΡ-1α, МСР-3, МСР-4, ВАКТЕ8](Веп-Ваггисй, е1 а1., Се11, 72, 415-425 (1993), Ьийег, Ν'ν\ Епд.ЕМеб., 338, 436445 (1998)); ССВ-2А и ССВ-2В (или СКВ2А/СКВ-2В или СС-СКВ-2А/СС-СКВ2В) [МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4, МСР-5] (Сйато е1 а1., Ρτο^ №111. Асаб. 8с1. И8А, 91, 27522756 (1994), Ьшбет, №ν\ Епд. 1. Меб., 338, 436445 (1998)); ССВ-3 (или СКВ-3 или СС-СКВ3)[эотаксин-1, эотаксин-2, ВАКГЕЗ, МСР-3, МСР-4](СотЬаб1еге, е1 а1., ЕВю1.Сйет., 270, 16491-16494 (1995), Ьшбег, №ν\ Епд. ЕМеб., 338, 436-445 (1998)); ССВ-4 (или СКВ-4 или СС-СКВ-4)[ТАВ8, МИ-1а, ВАКГЕЗ, ΜСΡ1^отеет е1 а1., ЕВю1.Сйет., 270, 19495-19500 (1995), Ьшбет, №ν\ Епд. ЕМеб., 338, 436-445 (1998)); ССВ-5 (или СКВ-5 или СС-СКВ5)[МИ-1а, ВАКГЕЗ, МИ-1в](8апкоп е1 а1., Вюсйетщйу, 35, 3362-3367 (1996)); ССВ-6 (или СКВ-6 или СС-СКР-6)[ЬАВС](ВаЬа е1 а1., ЕВю1.Сйет., 272, 14893-14898 (1997)); ССВ-7 (или СКВ-7 или СС-СКВ-7) [ЕЬС] (УокЫе е1 а1., ЕЬеикос. Вю1. 62, 634-644 (1997)); ССВ-8 (или СКВ-8 или СС-СКВ-8)[1-309, ТАВС, МИ-Щ] (№1ро1бапо е1 а1., 1. 1ттипо1., 157, 27592763 (1996), Вегпагб1ш е1 а1., Еит.1. 1ттипо1., 28, 582-588 (1988)); и ССВ-10 (или СКВ-10 или СС-СКВ-10)[ΜСΡ-1, ΜСΡ-3](Βοшш е1 а1., ЭКА апб Се11 Вю1., 16, 1249-1256 (1997)).
Было показано, что, помимо хемокиновых рецепторов млекопитающих, цитомегаловирусы, герпесвирусы и поксвирусы млекопитающих экспрессируют в инфицированных клетках белки, обладающие способностью связываться с рецепторами хемокинов (см. обзор ^е11к & 8с11\\аП/. Сигг. Орш. Вю1ес11.. 8, 741-748 (1997)). Посредством этих кодируемых вирусом рецепторов человеческие хемокины СС, такие как ВАКПЕЗ и ΜСΡ-3, могут вызывать быструю мобилизацию кальция. Экспрессия рецептора может быть пермиссивной в отношении инфекции, принимая во внимание, что субвариант нормальной иммунной системы осуществляет иммунологический надзор и продуцирует ответ на данную инфекцию. Кроме того, рецепторы человеческих хемокинов, такие как СХСВ4, ССВ2, ССВ3, ССВ5 и ССВ8, могут действовать как ко-рецепторы при инфицировании клеток млекопитающих микробами, как в случае, например, вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ).
Рецепторы хемокинов вовлечены в качестве важных медиаторов в воспалительные, инфекционные и иммунорегуляторные расстройства и заболевания, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Так, например, рецептор хемокинов ССВ3 играет центральную роль в привлечении эозинофилов в участки аллергического воспаления и в последующей активации этих клеток. Лиганды хемокинов для ССВ-3 индуцируют быстрое увеличение внутриклеточной концен3 трации кальция, увеличение экспрессии клеточных адгезивных молекул, дегрануляцию клеток и стимуляцию миграции эозинофилов. В соответствии с этим, агенты, которые модулируют рецепторы хемокинов, могут быть использованы для лечения указанных нарушений и заболеваний. Кроме того, агенты, которые модулируют рецепторы хемокинов, могут также быть использованы для лечения инфекционных заболеваний, например, путем блокирования инфицирования ССКЗ-экспрессирующих клеток вирусом ВИЧ или предупреждения изменения иммунного клеточного ответа под действием вирусов, таких как цитомегаловирусы.
За последние несколько десятилетий было накоплено большое количество данных о замещенных пиперидинах и пирролидинах. Эти соединения были использованы для лечения ряда заболеваний.
В ШО 98/25604 описаны спиро-замещенные азациклы, которые могут быть использованы в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
где К! представляет С1-6алкил, необязательно замещенный функциональными группами, такими как -ЫК6СОЫИК7, где К6 и К7 могут представлять фенил, дополнительно замещенный гидрокси, алкилом, циано, галогеном и галогеналкилом. Такие спиросоединения не рассматриваются как часть настоящего изобретения.
ШО 95/13069 относится к некоторым пи перидиновым, пирролидиновым и гексагидро1Н-азепиновым соединениям общей формулы
где А может представлять замещенный алкил или Ζ-замещенный алкил, где Ζ = ΝΚ^ или О. Заявленные соединения этого типа стимулируют высвобождение гормона роста у человека и животных.
В ШО 93/06108 описаны пирролобензоксазиновые производные в качестве агонистов и антагонистов 5-гидрокситриптамина (5-НТ) ропиридинилсодержащей группой, присоединенной в 3-положении 4-фенильного кольца
где В может представлять ΝΗ, ΝΚ1, О или связь, а К7 может представлять замещенный фенил, бензил, фенетил и т.п.
Эти известные соединения легко структурно отличить от соединений настоящего изобретения, либо по природе функциональных групп мочевины, либо по цепи присоединения, либо по возможному замещению. В известном уровне техники не приводится каких-либо предположений об уникальной комбинации структурных фрагментов, которые включают указанные новые пиперидины и пирролидины, обладающие активностью по отношению к рецепторам хемокинов.
Краткое описание изобретения
В соответствии с вышеуказанным, целью настоящего изобретения является получение новых агонистов или антагонистов ССК-3 или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.
Другой целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного из соединений настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа лечения воспалительных заболеваний и аллергических расстройств, предусматривающего введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного из соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых Ν-уреидоалкилпиперидинов для их использования в терапии.
Другой целью настоящего изобретения является использование новых Ν-уреидоалкилпиперидинов при изготовлении лекарственного средства для лечения аллергических расстройств.
В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к получению новых Ν-уреидоалкилпиперидинов для их использования в терапии.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к получению новых Ν-уреидоалкилпиперидинов в целях изготовления лекарственного средства для лечения аллергических расстройств.
Эти и другие цели настоящего изобретения, которые будут очевидны из нижеследуюгде А представляет низший алкилен, а К4 может представлять фенил, необязательно замещенный галогеном.
В патенте США № 5668151 описаны антагонисты нейропептида Υ (ΝΡΥ), включающие 1,4дигидропиридины с пиперидинил- или тетрагид-
щего подробного описания, были достигнуты в результате обнаружения авторами настоящего изобретения того факта, что соединения формулы (I)
ЛЛ-Д-АЗ
Ь-α' Д1 (I) или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли, где Е, Ζ, Μ, I, К, Ь, ^, К1, К2, К3 и К4 определены ниже, являются эффектив ными модуляторами активности хемокинов.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения [1] В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
(I) или к их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где М отсутствует или выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
Р выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
I и К выбраны из СН2, СНК5, СНК6, СК6К6 и СК5К6;
Б представляет СНК5;
при условии, что если М отсутствует, то I выбран из СН2, СНК5, СНК13 и СК5К13;
Ζ выбран из О и 8;
кольцо А представляет С3-6карбоциклический остаток, при условии, что данный С3-6карбоциклический остаток не является фенилом;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гС3.10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Ка;
Ка в каждом отдельном случае выбирается из С1.6алкила, С2.8алкенила, С2.8-алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, ΝΟ2, СК, (С1 АЛЕК/ (СН2)ГОН, (СН2)ГОКС, (СН2Х8Н, (СН2)г8Кс, (СН2)ГС(О)КЬ, (СН2)ГС(О)ККЬКЬ, (СН2)ЖЬС(О)КЬ, (СН2)ГС(О)ОКЬ, (СН2)ГОС(О)КС, (СА.АА(=ΝΚδ)ΝΚΈ (СА;)ААС(=ΝΚδ)ΝΚΈ (С А). 8(())...[ А (С А Л)А(( ))ЛАК/ (С А;)Л[А8(( Ж и (СЕ2)гфенила;
Кь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
Кс в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К2 и К3, взятые вместе, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, замещенное 0-3 Ка;
К3 выбран из (СК3 К3 )г-С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, и (СК3К3)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15;
К3' и К3 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и фенила;
К4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо К4 выбран из С1-6алкила, С2.8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3.6циклоалкила, (СН2)ЧС(О)К4Ь, (СН^даК4^, (СН2)чС(О)ОК4Ь и (СН2ХС3.10 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К4С;
К4а и К4а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и фенила;
К4Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2.8алкенила, (СН2)гС3.6циклоалкила, С2-8алкинила и фенила;
К4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2.8алкенила, С2.8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, NΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)28С1.5алкила, (СН2)Ж4аК4а' и (СН2)гф енила;
альтернативно, К4, взятый вместе с К7, К9, К11 или К14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ка;
К5 выбран из (СК5'К5)1-С3.10 карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К16, и (СК5 К5 )1-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К16;
К5' и К5'' в каждом с отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и фенила;
К6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2.8алкенила, С2.8алкинила, (СН2)гС3.6циклоалкила, (СЕ2ХСЕ3, СК, (СН;)ААКА (СЩОН, (СН2)ГОК6Ь, (СН2ДН, (СН2)г8К6Ь, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)ГС(О)К6Ь, (С'Н;)А(О)\АКА (САэААА (О)[А. (СН2)ГС(О)ОК6Ь, (СН2)ГОС(О)К6Ь, (СН2)г8(О)рК6Ь, (С А;).8(( ))ЛА1<А (СН2)1КК6а8(О)2К6Ь и (СЩКфенила, замещенного 03 К6С;
К6а и К6а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К6С;
Я66 в каждом отдельном случае выбран из С1_6алкила, С3_6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (С11;).ΝΗΗ;;
Я64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
при условии, что либо 1, либо К представляет СЯ6Я6 и Я6 представляет галоген, циано, нитро, либо связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, а другой Я6 не является галогеном, циано, нитро или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я7 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН;)ОН. (СИ;).8И, (СИ;)(СЯ 4, (СИ;) 8Я 4, (СИЗЫ/ 'Я 4 (СН;).С(О)ОН. (СН2)гС(О)Я7Ь, (СИдСЮЛЯ 'Я а, (СН2)чЫЯ7аС(О)Я7а, (СИ;)ЫЯ аС (О)Н, (СИ;).С(О)О1С, (СН2)чОС(О)Я7Ь, (С1Е)8(СЯ Я76, (СИ;)8(О)Л'ЮЯ а, (СИ;)ЯЮ:8(О)Я'' и С^ галогеналкила, (СН2)С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я7с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я7с;
Я7а и Я7а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я7е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я7е;
Я76 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я7е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я7е;
Я7с в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕдСЕЕ, ΝΟ2, СЫ, (С1 Е)Л'ЯЯ', (СН2)ОН, (СН2)ОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СИ;).С(О)ОН. (СН2)гС(О)Я76, (С1Е).С(О)\Я Я '. (СИ;).\Я 'С(О)Я а. (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (С1Е).0С(0Я(С1Е).С( \Я ')\Я Я '. (СН2)г8(О)рЯ7Ь, (СН2)гЫНС(=ЫЯ7Г)ЫЯ7ГЯ7Г, (С1 Е).8(О)ЛЯЯ', (СИ;).\Ю8(О)Я76 и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я7е;
Я74 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 Я7е, алкенила, алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я7с;
Я7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СИ;).ΝΗ 'Я 7 и (СН2)гфенила;
Я7' в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я8 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2\фенила, замещенного 0-3 Я8а;
Я8а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (С1 Ε).ΝΕ 'Я 7 и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я7 и Я8, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил или =ΝΚ8Ι:ι;
Я86 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6 циклоалкила, ОН, СИ и (СН2)гфенила;
Я9 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, Е, С1, Вг, I, ΝΟ2, СН, (СИ;).ОИ. (СЩЩН, (СН2)гОЯ94, (СИ;).8Я 4. (СВДЖ9^', (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)Я96, (СВДДОЖ9^91', (СИ;).\ЯС (О)Я9а, (СИ;).\ЯС(О)И. (СНДЖ^ОДЯНЯ91, (СН2)гС(О)ОЯ96, (СН2)гОС(О)Я96, (С1ЕЮСЮХИЮ, (СН2)г8(О)рЯ96, (СН2)г8(О)2NΚ9аЯ9а', (СН2)гМЯ9а8(О)2Я96, С1-6галоген-алкила, (СН2)гС3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я9с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9с;
Я9а и Я9а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я9е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9е;
Я96 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я9е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9е;
Я9с в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)гСЕ3, ΝΟ2, ΟΝ, (СИ;).\ЯЯ7, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)Я96, (С1ЕЮОЛЯИЯ'7, (С1 Е)Л1Я7С(О)1Я':, (СН2)гС(О) ОС1-4алкила, (СН2)гОС(О)Я96, (С1Е).С( ΝΗ 4) ΝΕΕ7, (С1 ЕРЕСЕЙ, (С1 Е)ЛИС( ΝΕ εΝΕ Ε7, (С1Е).8(О)ЯЕ1Я7, (С1 Ε).ΝΕ78(Ο);Ε''' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я9с, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9с ;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гКЯ9ГЯ9Г и (СН2)гфенила;
Я9' в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и (СН2)гС3-6-циклоалкила;
Я10 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила,
С2-8алкинила, Е, С1, Вг, I, ΝΟ2, СК (СН2)гОН, (СН2)гОЯ104 (СН2)г8Я104 (СНДЖЖ104, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)Я106, (СЩДОЖЖ104, (СН;).\В':С(О)В:. (СН;).\ВС(О)Н.
(СН2)ГС(О)ОЯ10Ь, (СН2)ГОС(О)К_10Ь, (СН2)г8(О)рЯ10Ь, (СН2)г§(О)2ИК10аЯ10а', (СН;).\В':8(О);В'. С1-6 галогеналкила, (СН2)гС3_10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К.|0с. и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N. О и 8, и замещенной 0-3 Я10с;
К.10'1 и Я10а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я10е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я10е;
К.101’ в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я10е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я10е;
Я10с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, ^2, ίΝ, (ΕΠ.-ίΝΚΙΚ; (СН2)ГОН, (СНХОС^алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)Я10Ь, (Сн2)гс(Ож10Гя102, .....
(СН2)ГС(О)ОС1 -4алкила, (СН2)ГС(=ΝΚΤΝΚΊ/;
(СН;)Л'НС( ΝΕ ΤΝΕ Ι/ ;
(СН2)1ЫЯ10Г8(О)2Я10Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я10е;
Я104 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я10с, (СН2)Ж10ГС(О)Я10а, (СН2)ГОС(О)ОК10Ь, (СН2)г8(О)рК10Ь, (СН;).8(О);NК К 2.
и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я10с;
Я10е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СМ, МО2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СНАМК К 2и (СН2)гфенила;
Я102 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро, или связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то
Я9 не является галогеном, циано, нитро, или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СЩ^ОН, (СН2)Ч8Н, (СЩ^ОЯ114, (СН2)ч8Я11а, (СНЛМИВ2; (СН2)гС(О)ОН, (СН2)ГС(О)Я113, (СН2)гС(О)МЯ11аЯ11а', (СН2)чМЯ11аС(О)Я11а, (СН2)„МЯ11аС(О)МНЯ11а, (СН2)ГС(О)ОЯ11Ь, (СН2)чОС(О)Я11г, (СН2)„8(О)рЯ11Ь, (СН2)ч8(О)2МЯ11аЯ11а', (С1 кЭ.ЖЯ'^Оу-Я1''к С^галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11с;
Я11а и Я11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11е;
Я113 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я11е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11е;
Я11с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, МО2, СМ, (СН2)ГМ1Я11ГЯ11Г, (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)Я11Ь, ( с н С( о 11 2Я112, (СН2)гМ1Я11ГС(О)Я11а, (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (СН2)ГОС(О)Я11Ь, (СН2)ГС(=МЯ11Г)МЯ11ГЯ11Г, (СН2)ГМНС(=МЯ11Г)МЯ11ГЯ11Г, (СН2)г8(О)рЯ11Ь, (СН2)г8(О)2МЯ11ГЯ11Г, (СНАМВЯОГВ1' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я114 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 Я11е, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я11с;
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, МО. (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГМ1Я11ГЯ11Г и (СН2)гфенила;
Я112 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я12 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)ЧОН, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)7фенила, замещенного 0-3 Я12а;
Я12а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΌ, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
Я13 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, (СкА.СкХ (СЯЖ^Я1321', (СН^ОН, (СН2)ГОЯ13Ь, (С1 к).81 к (СН2)г8Я13Ь, (С117)...С(О)О1 к (СН2)„С(О)Я13Ь, |СН;),С(ОАИ:Г , (СН2)Ж134С(О)Я13а, (С1к)..С(О)ОЯ X (СН2)ГОС(О)Я13Ь, (СН2)„8(О)рЯ13Ь, (СЯЖО^^Я134, (СН2)Ж1348(О)2Я13Ь и (СН2)„ фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13а и Я13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
К.131’ в каждом отдельном случае выбран из С1_6алкила, С3_6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, СИ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН2), ΝΚ131К131;
К130 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, ΝΟ2, СЫ, (СНЮЛК К х (СНК').ОН. (СНК')ГО(СНК')ГК144 (СНК').8Н. (СНК')ГС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК141, (СНК')ГС(О)ОН, (СНК')ГС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК')гС(О)ЫК14аК14а', (СНК')Ж14ГС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК,).С(О)О(СНК,).К ··1. (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК')ГС(=\'К')Ы/:К'.
(С111ПЫ1С( ΝΚ ')ΝΗ Ί/ ·.
(СНЮ.8(ОмС11Ю.К'. (С11Ю.8(О)ЛКК:.
(С111иЫ/'8(ОнС111П.К'. С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е, либо два заместителя К14 на смежных атомах на кольце А вместе образуют 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного К14е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К141 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К14е, (СН2)гС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К14е;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СИДХЕ К 4 и (СН2)гфенила;
К144 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К14, взятый с К4, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, конденсированный с кольцом А, где указанный спироцикл замещен 0-3 Ка;
К15 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, ΝΟ. СМ (СНК')Ж15аК15а', (СНК)ОН, (СНК')гО(СНК')гК151, (СНК')Г8Н, (СНК'фС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК151, (СНК'фС(О)ОН, (СНК'ХС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК')гС(ОЖ15аК15а', (СНК')Ж15ГС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК)С(О)О(СНК')ГК15<1, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК15Ь, (СИК')С(=NК154)NК154К15а', (СНК')ΓNНС(=NК154)NК154К154, (СНК')Г8(О) (СНК')ГК15Ь, (СНК,)г8(Ο)2NК15аК15а', (СНКДЖ1 48(О)2(СНК')К15Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15а и К15а' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К151 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К15е, (СН2)гС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15е;
К15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гНК15ГК15Г и (СН2)гфенила;
К154 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, ΝΟ. СИ, (СНК')Ж16аК16а', (СНК)ОН, (СНК')ГО(СНК')ГК161, (СНК')Г8Н, (СНК'фС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК1<И, (СНК'фС(О)ОН, (СНК')С(О)(СНК')ГК16Ь, (СНК')гС(Ο)NК16аК16а', (СНК'XNК16^С(Ο)(СНК')гК1бЬ, (СНК'фС(О)О(СНК')гК16<1, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК16Ь, (СНК' )гΝ11С(=ΝΒ.1 73+16, (СНК')Г8(О) (СНК')ГК16Ь, (СНК.')г8(О)2Ж.1баК.1бг1', (СНК')МК.1 48(О)2(СНК')гК16Ь, С1-6галогеналкила,
С2_8алкенила, замещенного 0-3 В', С2_8алкинила, замещенного 0-3 В' и (СНВ')гфенила, замещенного 0-3 В16е;
В16а и В16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 В16е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В16е;
В16Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В16е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В16е;
В164 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 В16е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В16е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 В16е;
В16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СП ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГКВ16ГВ16Г и (СН2)гфенила;
В16Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
д выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
ΐ выбран из 1 и 2;
а выбран из 0 и 1;
г выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; у выбран из 1, 2, 3, 4 и 5; и р выбран из 0, 1, 2 и 3.
[2] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где Ζ выбран из О и 8;
Е выбран из
В4 отсутствует либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В4с;
В4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гКВ4аВ4а' и (СН2)гфенила;
альтернативно, В4, взятый вместе с В7, или В9, или В14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ва;
В1 и В2 независимо выбраны из Н и С1-4 алкила;
В6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СР2)ГСР3, ΌΝ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОВ6Ь, (СН2)ГС(О)ВЬ, (СН2)гС(О)1МВ6аВ6а', (СН2)гКВ64С(О)В6а и (СН2\фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6а и В6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СК, ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2ХОС1-5алкила, (СН2ХОН, (СН2)Г8С1-Залкила и (С11+414 144
В64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
В7 выбран из Н, С1-3алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)ЧОН, (СН2)ЧОВ74, (СН2)чИВ7аВ7а', (СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(О)ИВ7аВ7а', (СН2)чИВ7аС(О)В7а, С1-6галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 В7с;
В7а и В7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, NΟ2, СН (СН2)гИВ7ГВ7Г, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила(СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(О)ИВ7ГВ7Г, (СН2)гИВ7ГС(О)В7а, (СН2)г8(О)рВ7Ь, (СН2)г8(О)2ИВ7ГВ7Г, (СИзАВ'8(О);В1 и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 В7е;
В74 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СИ ΝΟ. (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СТАВ В и (СН2)гфенила;
В7Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
В8 представляет Н, либо взятый вместе с В7 он образует С3-7циклоалкил или =ΝΚ.8Ι:ι;
В11 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СЩЦОН, (СИЗОВ'4.
(СН^МВ118^18', (СН2)ГС(О)В11Ь, (аВДО)№11аК11а, (СТАВ СЮЖ7; С1-6 галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2
В11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15;
К11а и К11а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-бЦиклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, ΝΟ2, СН (СН2)Ж1ИК1И, (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)ГС(О)К11Ь, (СН2)ГС(О)НК1ИК1И, (СН2)Ж1ИС(О)К11а, (СН2)Г8(О)„К11Ь, (СН2)г8(О)2НК1ИК1И, (СН2)гНК1И8(О)2К116 и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 К11е;
К11а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ж11ГК1И и (СН2)гфенила;
К1И в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
К12 представляет Н, либо взятый вместе с К11 он образует С3-7циклоалкил;
К13 в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)НК13аК13а, (СН2)ОН, (СН2)ОК13Ь, (СН2)теС(О)К13Ь, (СН2)теС(О)НК13аК13а', (СН2)НК13аС(О)К13а, (СН2)те8(О)2НК13аК13а', (СН2)НК13а8(О)2К13Ь и (СН2)тефенила, замещенного 0-3 К13с;
К13а и К13а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2ХСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН)ГОН и (СН2)гНК13аК13а;
К13а в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
ς выбран из 1, 2 и 3; и г выбран из 0, 1, 2 и 3.
[3] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где кольцо А выбрано из
К3 выбран из (СН3 Н)г-карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, где указанный карбоциклический остаток выбран из фенила, С3-6 циклоалкила, нафтила и адамантила; и (СК3 Н)ггетероциклической системы, замещенной 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К5 выбран из (СК5 Н)4фенила, замещенного 0-5 К16, и (СК5 Н)1-гетероциклической системы, замещенной 0-3 К16, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила.
[4] В еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ы), где соединение формулы (Σ-ΐ) представляет собой
(1-ί)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)Ж16аК16а', НО2, СН, ОН, (СН2)гОК16а, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)НК16аК16а', (СН2)гНК16ГС(О)К16Ь, (СН2)Г8(О)„К16Ь, (СН2)г8(О)2НК16аК16а', (СН2)гНК16Г8(О)2К16ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2ХСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из
Н и С1-5алкила.
[5] В другом еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ί-ίί), где соединение (!-ίϊ) представляет собой
(Ι-ϋ)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)Ж16аК16а', ΝΟ2, СК, ОН, (СН2)гОК1ба, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН;).С(О)КК:К:.
(САхААСА ))1/2 (САхАОгКб (СА;)-8(О)ЛАК:. (С'Н;)А'КА(О);КЬ· и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[6] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι-ΐ), где К5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 К16;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Г, С1, СК, (СН2)ГОН, (СА;)-ОЮ:. (СН2)Ж9аК9а', (СН2)гОС(О)КНК9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 К9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
К9а и К9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К9е;
К94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К10 выбран из Н, С1-5алкила, ОН и СН2ОН; альтернативно, К9 и К10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если К10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то К9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К11е, и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 К11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)тСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К12 представляет Н;
альтернативно, К11 и К12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)Ж14аК14а', КО2, СК, ОН, (СН2)ГОК144, (СН2)С(О)К14Ь, (СН2)С(О)КК14аК14а', (СН2)Ж14ГС(О)К14Ь, (СН2)г8(О)рй14Ь, (С Αχ-8(( ΥΛΊΑΙΑχ (СН2)Ж14Г8(ОЬК14Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-2 К15е, и два заместителя К14 на смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенную 0-2 К15е;
К14а и К14а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2>СГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2.
[7] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Вп), где К5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 К16;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, Г, С1, СК, (СН2)ГОН, (СН2)ГОК94, (СН2)Ж9аК9а', (СН2)гОС(О)КНК9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 К9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
К9а и К9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К9е;
К94 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила и фенила;
К9е в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)тСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я10 выбран из Н, С1_8алкила, ОН и СН2ОН; альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3_7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро или связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
Я14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СН2)гЫЯ14аЯ14а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ144, (СН2)гС(О)Я14Ь, (СН2)гС(О)ЫЯ14аЯ14а', (СН2)гЫЯ14ГС(О)Я14Ь, (СН2)г8(О)рЯ14Ь, (СН2)г8(О)2ЫЯ14аЯ14а', (СН2)гЫЯ14Г8(О)2Я14Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е; либо два заместителя Я14 при смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенную 0-2 Я15е;
Я14а и Я14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я14Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, \О;. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я14Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2 [8] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι-ί), где 1 выбран из СН2 и СНЯ5;
К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила, и (СН3'Н)Ггетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила,
1.2.3- триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6-циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СН2)гЫЯ15аЯ15а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ154, (СН2)гС(О)Я15Ь, (СН2)гС(О)ЫЯ15аЯ15а', (СН2)гЫЯ15ГС(О)Я15Ь, (СН2)г8(О)рЯ15Ь, (СН2)г8(О)2ЫЯ15аЯ15а', (СН2)гЫЯ15Г8(О)2Я15Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, \О;. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[9] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ч-п),
К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СЯ3Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила,
1.2.4- триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из
С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I,
Ρ, (ΟΗ2)γΝΚ153Κ153', ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОЯ150, (СН2)гС(О)К15Ь, (0Η2)γ0(Ο)ΝΚ153Κ153', (СН2)Ж15ГС(О)К15Ь, (СН2)г8(О)рК15Ь, (СИЛ 8(0)^13117 (СН;).\Я'8(О);ОЯ' , (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я ' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я150 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-балкила, С1, Ρ, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (Ср2)гСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я151 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[10] В следующем еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солевым формам, где соединение формулы (I) выбрано из
К(3-метоксифенил)-К-[транс-2-[[(3К,8)-3(фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
К(3-цианофенил)-№-[транс-2-[[(3Я,8)-3(фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[транс-2-[[(3Я,8)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[транс-2-[[(3Я,8)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-цианофенил)-№-[транс-2-[[(3Я,8)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-метоксифенил)-К-[транс-2-[[(3К,8)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-нитрофенил)-К-[транс-2-[[(3К,8)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3Я)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3Я)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-ацетилфенил)-К-[(1Я,2Я)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-цианофенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-цианофенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(3Я)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-метоксифенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-метоксифенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3Я)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(4-фторфенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(4-фторфенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(3Я)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(фенил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К((1Н)-индазол-5-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил) метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К((1Н)-индазол-6-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил) метил] пиперидинил] метил] ци клогексил] мочевины,
К(бензтиазол-6-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К((1Н)-индол-5-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К((1Н)-индол-6-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ν-((1Η)-2,3 -диметилиндо л-5-ил)-К [(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(бензимидазол-5-ил)-К-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(индолин-5-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-циано-4-фторфенил)-К-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(3-ацетил-4-фторфенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(3,5-диацетилфенил)-К-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(4-метилтиазол-2-ил)-№-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ν-(4 -метил-5-ацетилтиазол-2-ил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(4-хлоролбензтиазол-2-ил)-Ы'-[(1К,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, ^(тиазол-2-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, №(5-метилизоксазол-3-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(1-метилпиразол-3-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-Ы'-[(1К,
28)-2-[[(38)-3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-Ы'-[(1К, 2К)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №((1Н)-3-хлориндазол-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, ^(4-фторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, ^(4-хлорфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, ^(4-бромфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, ^(3-бромфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, ^(3-фторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, №(3,4-дифторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-
3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(3-хлор-4-фторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(3,5-дихлорфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №((1Н)-5-аминоиндазол-1-ил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, ^(3-хлорфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(3-фтор-4-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ν-(3 -циано-4-( 1 -пиразолил)фенил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфнил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины, №(2,4-диметилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(2,4-диметоксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(2,5-диметоксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(2-метокси-5-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(2-метил-5-фторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(3,5-бис(1-метилтетразол-5-ил)фенил)№-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ν-(3 -(1-метилтетразол-5-ил)фенил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(4-(карбоэтоксиметил)тиазол-2-ил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(5-бромтиазол-2-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(4,5-ди(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2-фторфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2-хлорфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(инданон-6-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(инданон-4-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(4-(изопропил)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(3-нитро-4-метилфенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(транс-2-фенилциклопроп-1-ил)-К[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(2,4-дифторфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(2,5-дифторфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К(2,4-дихлорфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К(2,5-дихлорфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К(2-метоксифенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К(2,4-диметоксифенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(2,5-диметоксифенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(2-трифторметилфенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(2-метилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(3-трифторметилфенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(3-метилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(4-метоксифенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3§)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(4-этоксикарбонилфенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
N-(4 -трифторметилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(4-метилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(2-фторфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(2-хлорфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(2-нитрофенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2,4-дихлорфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(3-нитрофенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(3,5-дитрифторметилфенил)-К-[(1К,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(2,4-диметилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3§)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(2,4-диметокси-5-хлорфенил)-К-[(1К, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(3,4,5-триметоксифенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3,5-диметилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3§)3- [(4-фторфенил) метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-трифторметил-4-хлорфенил)-К-[(1К, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К(4-феноксифенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3§)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(4-этоксифенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(4-тиометилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(3§)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(2-нафтил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(4-ацетилфенил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(5-индан-4-ил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(4-хлоронафт-1-ил)-К-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К(3-фтор-4-метоксифенил)-К-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(4-(метилсульфонил)фенил)-К-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К(3-(метилсульфонил)фенил)-К-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К[2-((1Н)-пиррол-1 -ил)фенил]-К-[(1К,
28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
М-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(1-ацетилиндолин-6-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(4-(6-метилбензотиазол-2-ил)фенил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(4-((2,2-диметилпропаноил)амино)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(4-(1-метилтетразол-5-ил)фенил)-Ы'[(1К,28)-2-[[(38)-3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(4-(1-морфолино)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(хинолин-8-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(3-гидроксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(3К)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил] мочевина трифторацетата,
М-(4-(ацетиламино)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(4-гидроксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(3К)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
М-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-Ы'-[(1К, 28)-2-[[(3К)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(3-(ацетиламино)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(4-фтор-3-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(3-метокси-4-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(4-хлор-3-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(4-(К-метилкарбоксамид)фенил)-Ы'-[(1К, 28)-2-[[(38)-3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К-(1-адамантил)-И’-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(хинолин-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(хинолин-6-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(изохинолин-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
М-(4-(сульфонамид)фенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(бензотриазол-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(2-гидрокси-4-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(3-гидрокси-4-метилфенил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-((4-метоксифенил)метил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-((4-фторфенил)метил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-((4-метилфенил)метил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-[(1К)-1-(фенил)этил]-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(1-ацетилиндолин-5-ил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
М-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)-Ы'-[(1К, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
М-(3-ацетил-4-гидроксифенил)-Ы'-[(1К,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)-Ы'-[(1К,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
М-(циклогексил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(2-метоксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(2,6-диметилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(2-этилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(2,4,6-триметилфенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
М-(2,5-диметоксифенил)-Ы'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ν-(τρ€Γ-6γΊΉΛ)-Ν’-[(1Β,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] цикло гексил]мочевины, ^(изопропил)-№[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, №(этоксикарбонилметил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(2-трифторметоксифенил)-№-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №[(1В,8)-1-(метоксикарбонил)-2-метилпропил]-№-[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил) метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №[(18)-1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил]-№-[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №[2,4,4-триметил-2-пентил]-№-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, ^[2-фенилэтил]-№[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(3-ацетилфенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(2-карбометоксифенил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, ^[(18)-1-(фенил)этил]-№[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, ^(4-(фенил)фенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(1-нафтил)-№[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(2-(фенил)фенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(фенилметокси)-№-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(3,4-диметоксифенил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №((3Н)-2-этилхиназолин-4-он-3-ил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, ^(3-пиридинил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(6-метокси-3-пиридинил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(2-метилхинолин-8-ил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(2-метилнафт-1-ил)-№[(1В,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины, ^4-((1Н)-1-пропилтетразол-5-ил)фенил)№[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(3-аминофенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(3-(ацетиламино)фенил)-№[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(3-(№метилкарбоксамид)фенил)-№ [(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, №(2-нитро-4-метоксифенил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(8-гидроксихинолин-5-ил)-№-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, №(3-метилпиридин-2-ил)-№[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, №(изохинолин-1-ил)-№-[(1К,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, ^(3-ацетилфенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-ацетилфенил)-№[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-ацетилфенил)-№[(1В,2В)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-цианофенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-цианофенил)-№[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-цианофенил)-№[(1К,2В)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(3-цианофенил)-№[(1В,2В)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины, ^(фенил)-№[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил] мочевины, ^(фенил)-№[(1В,28)-2-[[(3В)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил] мочевины и ^(фенил)-№[(1В,2В)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины.
[11] В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) л_М Р4 Д
К ν~Ε—N^41—Π3
1-α' Αι Аг (I) или к их стереоизомерами или фармацевтически приемлемым солям, где М отсутствует или выбран из СН2, СНВ5, СНВ13, СВ13В13 и СВ5В13;
() выбран из СН2, СНВ5, СНВ13, СВ13В13 и СВ5В13 ;
I и Ь выбраны из СН2, СНВ5, СНВ6, СВ6В6 и СВ5В6;
К представляет СНВ5;
при условии, что, если М отсутствует, то I выбран из СН2, СНВ5, СНВ13 и СВ5В13;
Ζ выбран из О и 8;
Е представляет
кольцо А представляет С3-6карбоциклический остаток, при условии, что указанный С3-6 карбоциклический остаток не является фенилом;
В1 и В2 независимо выбраны из Н, С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Ва;
Ва в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2.8алкинила, (СН2)ГС3.6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2ХСЕ3, ΝΟ2, СК, (СН2)ЖЬВЬ, (СН2ХОН, (СН2)гОВс, (СН2Х8Н, (СН2)г8Вс, (СН2)ГС(О)ВЬ, (СН2)ГС(О)КВЬВЬ, (СН2)ЖЬС(О)ВЬ, (СН2)ГС(О)ОВЬ, (СН2)гОС(О)Вс, (С112)ГС11( кВ'жЖ (СН2)ЖС(=Жж1®', (СН2)г8(О)рВс, (СΉ;).4(())ЛК'Л (('Н;)ЛКА())Ш и (СН2)гфенила;
ВЬ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3.6циклоалкила и фенила;
Вс в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, В2 и В3, взятые вместе, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, замещенное 0-3 Ва;
В3 выбран из (СВ3 В3 )г-С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 В15, и (СВ3'В3)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 В15;
В3' и В3 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и фенила;
В4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3.6циклоалкила, (СН2)дС(О)В4Ь, (СН2)дС(О)КВ4аВ4а', (СН2)чС(О)ОВ4Ь и (СН2)ГС3_10 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В4с;
В4а и В4а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и фенила;
В4Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, (СН2)гС3.6циклоалкила, С2-8алкинила и фенила;
В4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2.8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, ΝΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1.5алкила, (СН2)Ж4аВ4а' и (СН2)гфенила;
альтернативно, В4, взятый вместе с В7, В9, В11 или В14, образует 5-, 6- или 7-членный пипе ридиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ва;
В5 выбран из (СВ5 В5 )гС3.10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 В16, и (СВ5'В5)1-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-3 В16;
В5' и
В5 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
В6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2.8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СЕ2)ГСЕ3, СК, (СН2)гКВ6аВ6а, (СНДОН, (СН2)ГОВ6Ь, (СН2Х8Н, (СН2)г8В6Ь, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)ВЬ, (СН2)гС(О)КВ6аВ6а|, (СН2)Ж6бС(О)В6а, (СН2)ГС(О)ОВ6Ь, (СН2)ГОС(О)В6Ь, (СН2)г8(О)рВ6Ь, (СН2)г8(О)2КВ6аВ6а|, (СН2)1КВ6б8(О)2В6Ь и (СНДфенила, замещенного 03 В6с;
В6а и В6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК,
КО2, (СЕ2ХСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и ^¾^6¾6^ в66 в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
при условии, что если I или Б представляет СВ6В6, а В6 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то другой В не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
В7 выбран из Н, С1.6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СИДОН- (СН2)Ч8Н, (СН2)чОВ76, (СН2)ч8В76, (СН2)дКВ7аВ7а|, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(ОЖ7аВ7а', (СН2)дКВ7аС(О)В7а, (С11АЖ7,С(О)11_ (СН2)гС(О)ОВ7Ь, (СН2)чОС(О)В7Ь, (СН2)ч8(О)рВ7Ь, (СН2)ч8(О)2КВ7аВ7а', (СН2)чКВ7а8(О)2В7Ь, С^галогеналкила, (СН2)гС3.10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В7с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-2 В7с;
В7а и В7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гС3-10 карбо33 циклического остатка, замещенного 0-5 К7е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К7е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7с в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, НО2, СН, (СН2)Ж7ГК7Г, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)К7Ь, (СН;).С(О)\К 'К(СН;).\К 'С(О)К а. (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (СН2)ГОС(О)К7Ь, (СН;).С( НК')\К'К (СН;).8(О);.К (СН;).\НС( НК ')\К 'К '. (СН2)г8(О)2Н1К7ГК7Г, (СН2)гНК7Г8(О)2К7Ь и (СН2)гфенила, замещенного 03 К7е;
К7а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 К7е, алкенила, алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К7с;
К7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН;).\К 'К ' и (СН2)гфенила;
К7Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К8 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6 циклоалкила и (СН2)1фенила, замещенного 0-3 К8а;
К8а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2).НК 'К ' и (СН2)гфенила;
альтернативно, К7 и К8, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил или =НК8Ь;
К8Ь выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, ОН, СН и(СН2)гфенила;
К13 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, (СТ.-ШХ (СН2)Ж13аК13а', (СН;)ГОН. (СН2)ГОК13Ь, (СН)Г8Н, (СН2)г8К13а, (СН;)...С(О)ОН. (С11;)...С(О)К;'·. (СН;)...С(О)\К Ίί Ί (СН2)Ж13аС(О)К13а, (С11;)...С(О)ОК;''.
(СН2)ЧОС(О)К13Ь, (С11;)...8(СПК Ί (СН;)...8(О);\К ΊίΊ (С11;).\К;а8(О);К 3 и (СН2)„фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13а и К13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН2)гНК13аК13а;
К13а в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, НО2, СН, (СНК')Ж14аК14а', (СНК')ГОН, (СНК')гО(СНК')гК14а, (СНК')Г8Н, (СНК')гС(О)Н, (СНК')г8(СНК')гК14а, (СНК'\С(О)ОН, (СНК'ХС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК').С(О)\К'к':.
(С111П.\КС(О)(С11К'Ш'. (СНК'ХС(О)О(СНК')гК14а, (СНК')гОС(О)(СНК')гК14Ь, (СНК'ХС(=\К')\КК:.
(СНК').\НС(\К')\КК·. (СНК'),8(О)(СНК')ГК14Ь, (С11Ю.8(О);\К:К'.
(СНК').\К'8(О);(СНК').К''. С1-6галогеналкила,
С2-8-алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 03 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Н, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
либо два заместителя К14 при смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Н, О и 8, и замещенную 0-2 К15е;
К' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8 алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС2-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного К14е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Н, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Н, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14а в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К14е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Н, О и 8, и замещенной 0-3 К14е;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН, НО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН;).\К'<К'<' и (СН2)гфенила;
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К14, взятый вместе с К4, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, конденсированный с кольцом А, где указанный спироцикл замещен 0-3 Ка;
либо два заместителя К14 при смежных атомах на кольце А вместе образуют 5-635 членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенную 0-2 Я15е;
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С^алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, ЫО2, СЫ, (СНЯ')гЫЯ15аЯ15а', (СНЯ')ГОН, (СНЯ')ГО(СНЯ')ГЯ154, (СНЯ')Г8Н, (СНЯ')ГС(О)Н, (СНЯ')Г8(СНЯ')ГЯ154, (СНЯ')гС(О)ОН, (СНЯ')ГС(О)(СНЯ')ГЯ15Ь, (СНЯ')гС(О)ЫЯ15аЯ15а', (СНЯ')ГЫЯ15ГС(О)(СНЯ')ГЯ15Ь, (СНЯ')ГС(О)О(СНЯ')ГЯ154, (СНЯ'),ОС(О)(СНЯ')ГЯ15Ь, (СНЯ')гС(=ЫЯ15Г)ЫЯ15аЯ15а', (СНЯ')ГЫНС(=ЫЯ15Г)ЫЯ15ГЯ15Г, (СНЯ')г8(О)р(СНЯ')гЯ15Ь, (СНЯ')г8(О)2ЫЯ15аЯ15а', (СНЯДЫК1 г8(О)2(СНЯ')гЯ15Ь, С1-6галогеналкила,
С2-8алкенила, замещенного 0-3 Я', С2-8алкинила, замещенного 0-3 Я', (СНЯ')гфенила, замещенного 03 Я15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 Я15е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-3 Я15е;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гЫЯ15ГЯ15Г и (СН2)гфенила;
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
Я16 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, ЫО2, СЫ, (СНЯ')гЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')ГОН, (СНЯ')ГО(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')Г8Н, (СНЯ')ГС(О)Н, (СНЯ')Г8(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')ГС(О)ОН, (СНЯ')ГС(О)(СНЯ')ГЯ16Ь, (СНЯ')гС(О)ЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')ГЫЯ16ГС(О)(СНЯ')ГЯ16Ь, (СНЯ')ГС(О)О(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')тОС(О)(СНЯ')гЯ1бЬ, (СНЯ')гС(=ЫЯ16Г)ЫЯ16аЯ16а', (СНЯ'ХЫНС^ЫЯ^ЫЯ^Я1®', (СНЯ')Г8(О)(СНЯ')ГЯ16Ь, (СНЯ')г8(О)2ЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')ГЫЯ1 г8(О)2(СНЯ')гЯ16Ь, С1-6галогеналкила,
С2-8алкенила, замещенного 0-3 Я', С2-8алкинила, замещенного 0-3 Я', и (СНЯ')гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я16а и Я16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я16е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я16е;
Я16Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я16е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я16е;
Я164 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 Я16е, (СН2)Г-С3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я16е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-3 Я16е;
Я16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГЫЯ16ГЯ16Г и (СН2)гфенила;
Я16Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
д выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
выбран из 1 и 2;
те выбран из 0 и 1;
г выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
с.| выбран из 1, 2, 3, 4 и 5; и р выбран из 0, 1, 2 и 3.
[12] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где Ζ выбран из О и 8;
Я4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ы-оксид, либо выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я4с;
Я4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СН;).ЫЯЯ' и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я4, взятый вместе с Я7, Я9, или Я14, образуют 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Яа;
Я1 и Я2 независимо выбраны из Н и С1-4алкила;
Я6 в каждом отдельном случае выбран из С1-4 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СЕ2)гСЕ3, СЫ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОЯ6Ь, (СН2)ГС(О)ЯЬ, (СН2)гС(О)ЫЯ6аЯ6а', (СН2)г(ЫЯ64)С(О)Я6а и (СН2)фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6а и Я6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
В6Ь в каждом отдельном случае выбран из Сцбалкила, С3.6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6с в каждом отдельном случае выбран из С'.балкила, С3-бциклоалкила, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1.5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1.5алкила и (СН)^64;
В64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
В7 выбран из Н, С1.3алкила, (СН2)ГС3.6 циклоалкила, (СИДОН- (СНДО1С4, (ОДЖ^В7*, (СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(О)ИК7аВ7а', (СН2)д\1К7аС(О)В7а, С1-6галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 В7с;
В7а и В7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила, Сг^алкенила, Сг^алкинила, (СН2)ГС3.6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7с в каждом отдельном случае выбран из С1-4 алкила, Сг^алкенила, Сг^алкинила, (СН2)ГС3.6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2ХСР3, ΝΟ2, СИ, ((ΊΙ2),ΝΊ<ν, (СНДОН, (СН2)гОС1_4алкнла, (СН2)гС(О)В7Ь, (С112),.С(О)\1С11С1, (СН2)Ж?ГС(О)В7а, (СН2)г8(О)рВ7Ь, ((31/)8(( )')·\Ι\Ί\_ (СН).\К'г8(О)2В7Ь и (С^фенила, замещенного 0-2 В7е;
В74 в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила, (СНДС^циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СНДОСцзалкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила (СН2)ГИВ7ГВ7Г и (СН2)гфенила;
В7Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
В8 представляет Н, либо вместе с В7 он образует С^циклоалкил или =ИВ8Ь;
В11 выбран из Н, С1.6алкила, (СНДСз.щиклоалкила, (СН2)дОН, (СН2)дОВ114, (СН2)д\В11аВ11а', (СН2)ГС(О)ОВ11Ь, (СН2)гС(О)\В11аВ11а', (СН2)д\В11аС(О)В11а, С1-6 галогеналкила, (СНДфенила, замещенного 0-2 В11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 В15;
В11а и В11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, (СН2)^С3.бцнклоалкнла, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В11е;
В11Ь в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила, С^алкенила, С2.8алкнинла, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В11е;
В11с в каждом отдельном случае выбран из С1-4 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3.б циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2ХСР3, ΝΟ2, СИ, (СН2)г\ВН1ВП1, (СНДОН, (СН2)гОС1.4алкила, (СН2)ГС(О)В11Ь, (С1 12)гС(О)\1\Н1'|\Н1, (С1 12)г\1\Н1С(О)1\Н'‘, (СН2)г8(О)рВ11Ь, (СН2)г8(О)2\К11ГВ11Г, (СН2)Ж11Г8(О)2В11Ь и (СК^феиила, замещенного 0-2 В11е;
В114 в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила, (СН2)^С3.бцнклοалкнла, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В11е;
В11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ2, (СР2)гСРэ, (СНДОСцзалкила, ОН, 8Н, (СНДЗСх^алкила, (СН2)Ж11ГВ11Г и (СН^енила;
В11Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
В12 представляет Н, либо вместе с В11 он образует С3-7циклоалкил;
В13 в каждом отдельном случае выбран из С1.4алкила, С3.бцнклоалкнла, (СН2)\В13аВ13а, (СН2)ОН, (СН2)ОВ13Ь, (СН2)аС(О)В13Ь, (С1 12НС(ОЖвЩ'!Н (СН2)Ж.134С(О)В13а, (С11Д8(О)2\ВВа|Ж, (СН2)ИВ1348(О)2В13Ь и (СН2)афенила, замещенного 0-3 В13с;
В13а и В13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В13с;
В13Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В13с;
В13с в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила, С^циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СНАОС^алкила (СН2)ГОН и (СН2)гИВ134В134;
В134 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
ς выбран из 1, 2 и 3; и г выбран из 0, 1, 2 и 3.
[13] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),
В3 выбран из (СВ^НХ-карбоциклического остатка, замещенного 0-5 В15, где указанный карбоциклический остаток выбран из фенила, С3-6циклоалкила, нафтила и адамантила; и (СВ^Н^-гетероциклической системы, замещенной 0-3 В15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиа39 диазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К5 выбран из (СК5'Н)1фенила, замещенного 0-5 К16, и (СК5'Н)1-гетероциклической системы, замещенной 0-3 К16, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила.
[14] В еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Βΐ), где соединение формулы (Βί) представляет собой
(1-1)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)гКК16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2)ГОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)ГКК16ГС(О)К16Ь, (СН2)г8(О)рК16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (СН2)гКК16Г8(О)2К16ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН, (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[15] В другом еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы Х-й), где соединение (йй) представляет собой
и'~~/ н н ;
(Ι-ϋ)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)гКК16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2ХОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)ГКК16ГС(О)К16Ь, (СН2)Г8(О)„К16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (СН2)гКК16Г8(О)2К16ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[16] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Βί), где К5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 К16;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Г, С1, СК, (СН2)ГОН, (СН2ХОК94, (СН2)Ж9аК9а', (СН2)гОС(О)КНК9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 К9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
К9а и К9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К9е;
К94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К10 выбран из Н, С1-5алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, К9 и К10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если К10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то К9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К11е; и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 К11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К представляет Н;
альтернативно, К11 и К12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (ΟΗβρΝΚ^Κ14^, Ν^, СА ОН, (СН2)ГОК144, (СН2)ГС(О)К144, (СНЭС^НК^К144, (СИ А\КС(О)К'. (СН2)г8(О)рК14Ь, (СНДгАОуНК^К14^, (СН;).\К'8(О);ОК'' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-510-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е; либо два заместителя К14 при смежных атомах на кольце А вместе образуют 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенную 0-2 К15е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-510-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К144 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, \О;. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2;
[17] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ни), где К5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 К16;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Е, С1, СИ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОК94, (0Η2)γΝΚ9ειΚ9ει', (СЩфОЦОЖК^, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 К9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
К9а и К9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К9е;
К94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, ^2, (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К10 выбран из Н, С1-8алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, К9 и К10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если К10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то К9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К11е, и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 К11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СИ, \О;. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К12 представляет Н;
альтернативно, К11 и К12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СНДрЫК^К144, \О;. СИ, ОН, (СН2)ГОК144, (СН2)гС(О)К14Ь, (СЩфАОЖ^К144, (СН;).\К С(О)К'. (СН2)г8(О)рК14Ь, (СЩ^ОуНК^К144, (СНаХКАОуК4 и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е; или два заместителя К14 на смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6 алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К144 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СИ, \О;. (СЕ^СЕэ, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2.
[18] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Σ-ΐ), где 1 выбран из СН2 и СНК5;
Ь выбран из СН2 и СНК5;
К3 представляет С3-10-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 К15, где данный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СК3'Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, ин43 долила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Ρ, (СН2)рХЯ15аЯ15а', ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОЯ15/ (СН2)гС(О)Я15Ь, (СН2)гС(ОЖ15аЯ15а', (СН2)Ж15ГС(О)Я15Ь, (СН2)г8(О)рЯ15Ь, (СН2)г8(О)2№15аЯ15а', (СНХЯ'’· 8(О);Я5 , (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из
H, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я150 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-балкила, С1, Ρ, Вг, I, СХ, ΝΟ2, (Ср2)гСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я151 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[19] В более предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы ([-ίί), где Ь выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СЯ3Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензоти-офенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила,
I, 2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Ρ, (СН2)гХ1Я15аЯ15а', ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОЯ15/ (СН2)гС(О)Я15Ь, (СН2)гС(О)ХЯ15аЯ15а', (СН2)гХЯ15ГС(О)Я15Ь, (СН2)г8(О)рЯ15Ь, (СН2)г8(О)2ХЯ15аЯ15а', (СН2)гХЯ15Г8(О)2Я15Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я150 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-балкила, С1, Ρ, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (Ср2)гСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила и
Я151 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[20] В другом еще более предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солевым формам, где соединение формулы (I) выбрано из
Х-(3-ацетилфенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-(3-нитрофенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-(4-нитрофенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-(4-пиридинил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-(3-ацетилфенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-((1Н)-индазол-5-ил)-Х'-[транс-2-[[4-(4фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Х-(3-метоксифенил)-Х'-[транс-2-[[4-(фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Х-(3-метоксифенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Х-(3-метоксифенил)-Х'-[цис-2-[[4-(фенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Х-(3-цианофенил)-Х'-[транс-2-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-ацетилфенил)-Х'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Х-(3-цианофенил)-Х'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Х-(3-метоксифенил)-Х'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Х-(фенил)-Х'-[(18,2Я)-2-[[4-(4-(фторфенил) метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К(3-ацетилфенил)-Х'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
Н-(3-цианофенил)-№-[(1К,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3 -метоксифенил)-№-[( 1К,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Н-(фенил)-№-[(1К,28)-2-[[4-(4-(фторфенил) метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ν-( фенилметил )-Ν'-|( 18,2К)-2-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Н-((1Н)-индазол-5-ил)-№-[(1К,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Н-((1Н)-индол-5-ил)-№-[(1К,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^(3-метоксифенил)-№-[3-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины, и
Н-(3-ацетилфенил)-№-[3 -[ [4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины.
[21] В следующем варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения.
[22] В следующем варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения.
[23] В следующем (пятом) варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения.
[24] В следующем (пятом) варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения астмы, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения.
[25] В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) А ζ
3-М Р4 п }Д-Е—ήΙ^-Ρ3
1.-0 А1 в2 (I) или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где М отсутствует или выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
I и К выбраны из СН2, СНК5, СНК6, СК6К6 и СК5К6;
Ь представляет СНК5;
при условии, что если М отсутствует, то I выбран из СН2, СНК5, СНК13 и СК5К13;
Ζ выбран из О и 8;
Е представляет -(СК7К8)-(СК9К10)у(СК11К12)-;
ν равно 1 или 2;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Сц6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Ка;
Ка в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, ΝΟ2, СН (СН2)ГНКЬКЬ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОКС, (СН2)г8Н, (СН2)г8Кс, (СН2)ГС(О)КЬ, (СН2)ГС(О)НКЬКЬ, (СН2)ЖЬС(О)КЬ, (СН2)ГС(О)ОКЬ, (СН2)ГОС(О)КС, (СН2)ГСН(=НКЬ)НКЬКЬ,
Κ/1ΜΛΊΚΊ' \1\ )\К'КЬ. (СН2)г8(О)рКС, (СН2)г8(О)2НКьКь, (СН2)гНКь8(О)2Кс и (СВДгфенила;
КЬ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
КС в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К2 и К3, взятые вместе, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, замещенное 0-3 Ка;
К3 выбран из (СК3 К3 )г-С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, и (СК3'К3)Г5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15;
К3 и К3 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
К4 отсутствует, либо, взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)А-6циклоалкила, (СН2)ГС(О)К4Ь, (СН2)чС(О)НК4аК4а', (СН2)чС(О)ОК4Ь и (СИлСЕ · карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К4С;
К4а и К4а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
К4Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С2-8алкинила и фенила;
К4с в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СН НО2, (СЕ)2СЕ3, (СН2)гОС!-5алкила, (СВДрОН, (СН2)г8СЬ5алкила, (СН2)Ж4аК4а' и (СВДгфенила;
альтернативно, К4, взятый вместе с К7, К9,
К11 или К14, образует 5-, 6- или 7-членный пипе47 ридиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 К3;
Я5 выбран из (СЯ5'Я5)ГС3 ^карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я16; и (СЯ5'Я5)г5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я16;
Я5' и Я5 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
Я6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СЕ2)гСЕз, 0Ν, (СЩЖ^Я63', (СН2)ГОН, (СН2)ГОЯ6Ь, (СН2)Г8Н, (СН2)г8Я6Ь, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)ГС(О)Я6Ь, (СЩДОЖ^Я63', (С^^^ОДЯ61, (СН2)ГС(О)ОЯ6Ь, (СН2)ГОС(О)Я6Ь, (СН2)г8(О)рЯ6Ь, (СЩЖО^^Я63', (СН2)1ЫЯ6<18(О)2Я6Ь и (СН2)фенила, замещенного 03 Я60;
Я6а и Я6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, ΝΘ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН^Я^Я60;
Я60 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я7 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (С11;)О11, (С11;)811. (С11;)ОЯ Я (СН;)8Я7. (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)2С(О)Я7Ь, (СН;).С(О)4Я аЯ а.
(СН;)\'Я7аС(О)Я7а, (С11;)МЯаС(О)Н.
(СН2)гС(О)ОЯ7Ь, (СН2)чОС(О)Я7Ь, (СН;)8(О)рЯ (СН;)8(О);4Я аЯ а'. (СН;).4Я а8(О)Л Ь и С1-6 галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я7с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я7с;
Я7а и Я7а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я7е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я7е;
Я7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я7е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я7е;
Я7с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, 4О2, ΟΝ, (СН2)г4Я7ГЯ7Г, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)Я7Ь, (СН;).С(О)\Я 'Я(СН;).\Я 'С(О)Я а.
(СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (СН2)ГОС(О)Я7Ь, (СН;).С( \Я ')\Я 'Я (СН2)г8(О)рЯ7Ь, (СН;).\НС( 4Я ')\Я 'Я (СН;).8(О);\Я Я (СН2)г4Я7Г8(О)2Я7Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я7е;
Я7' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 Я7е, алкенила, алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я7с;
Я7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, 4О2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (С1 ИЛЯ 'Я ' и (СН2)гфенила;
Я7' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я8 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)£фенила, замещенного 0-3 Я8а;
Я8а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6цик лоалкила, С1, Е, Вг, I, ΌΝ, \О;. (СЕ2ХСЕ3 (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гМЯ7ГЯ7Г и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я7 и Я8, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил или =НЯ8Ь;
Я8Ь выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, ОН, СN и (СН2)гфенила;
Я9 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила,
С2-8алкинила, Е, С1, Вг, I, \О;. ϋΝ, (СН2)ГОН, (СН2Х8Н, (СН;).ОЯ '7. (СН;).8Я ;. (СН;).\Я Я а:.
(СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(О)ПЯ9аЯ9а', (СН;).\ЯС(О)11.
(СН2)гС(О)Я9Ь, (СН2)гОС(О)1МНЯ9а, (СН2)г8(О)2ПЯ9аЯ9а', (СН2)гС(О)Я9Ь, (СН2)гПЯ9аС(О)Я9а, (СН2)гПЯ9аС(О)ПНЯ9а, (СН2)гОС(О)Я9Ь, (СН2)г8(О)рЯ9Ь, ;)гПЯ9а8(О)2Я9Ь и С1-6 галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я9с, и (СН2)г-5-10 членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9с;
Я9а и Я9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я9е, и (СН2)г-5-10-членной ге тероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9е;
Я9Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я9е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я9е;
Я9с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, НО2. ΟΝ, (СН;).\ЯЯа. (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)ЯЬ, (СН2)гС(О)ПЯ9ГЯ9Г, (СНЯХЯГЯЖЛ (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (СН2)ГОС(О)ЯЬ, (СН;).С( ХЯ ЗХЯ Я ; (СН2)г8(О)рЯ9Ь, (СН;).ХНС ( \К ')\К К ·. (СН;).8(О);\ЮГ.
(СН2)гМВ9Г§(О)2В9Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К9е;
В90 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В9с, и
5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К9с;
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ίΝ, НО2. (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (С1и (СН2)гфенила;
К91 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
В10 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, Р, С1, Вг, I, ХО. ΟΝ, (СН2)ГОН, (СН2)гОВ1М, (СН;).8К\ ' ' (СН2)ГС(О)ОН, (СН^^О^К^К10^, I (СЩХИВ^ЦОЩ, (СН2)гОС(О)В10Ь, (СН^^О^ИК^К10^, (СНЭрМВ^^ОуВ1013. галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К10с, и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К10с;
К10а и К10а' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К10е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К10е;
К10ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К10е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К10е;
К10с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, №2, ΟΝ, (СН;).\КК (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)К10Ь, (СНШОЖ101.101, .....
(СН2)ГС(О)ОС1 -4алкила, (СН2).С( ;
(СН;).\НС( \К')\К К а (СН;).8(О);\К К' ; (СН2)1ЫВ10Г8(О)2В10Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К10е;
К100 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К10с, , (СН2)рЫВ10аВ10а', (СН2)гС(О)В10Ь, (СН2)рЫВ10аС(О)В10а, (СН2)гС(О)ОВ10Ь, (СН2)г8(О)рК10Ь, юь г , С1-6 (СН;).\К'С(О)К:. (СН2)ГС(О)В10Ь, (СН,),8(О),К101', \ С/ГЧА ХТО 10ίη 10£ и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К10с;
К10е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СН NО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (6^)^10¾.101 и (СН2)гфенила;
К101 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
альтернативно, В9 и К10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если К10 представляет -ОН, то В9 не является галогеном, циано, или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К11 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)ЧОН, (СН2)Ч8Н, (СНЗ.ОКЧ (СН2)ч8В110, |СН-!\К ' Н' , (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(О)в11Ь, (аадО)^11 ав11а', (СΗ2)^\Β11аС(Ο)Κ11а, (СΊ12) ΝΙ. СЮЛ'! ΙΚ , (СН2)ГС(О)ОК11Ь, (СН2)ЧОС(О)К11Ь, (СН2)ч8(О)рК11Ь, (СΗ;)8(О);\ΚΚ.
(СΗ2)^\Β11а8(Ο)2Κ11Ь, С1-6галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенных 0-3 К11с;
К11а и К11а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8-алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К11е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К11е;
К11ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К11е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К11е;
К11с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, ΝΘ2, СЫ, 2+/1+.1'К''\ (СН;).ОН, (С1 БЮСалкила, (СН;).8Салкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)ГС(О)К11Ь, (СНгЩОЖ111.111·, (СНДЖ^).'1 1, (С1Б).С(О)ОСалкила, (СН2)ГОС(О)К11Ь, (СН2)ГС(= (СΗ2)ΓNΗС(=\Β11^)NΒ11^Β11^, (СН2)г8(О)рК11Ь, (СΗ;).8(О);\Κ Κ . (СΗ;).\Κ 8(О);Κ1' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К110 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 К11е, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К11с;
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, С^ ΝΟ·, (СР2)ГСР3, (СН2)гС(О)ОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН;).8С ,алкила, (^2)^.11¾.111 и (СН2)гфенила;
К111 в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К12 выбран Н, С1-6алкила, (СН2)ЧОН, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)£фенила, замещенного 0-3 К12а;
Я12а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Р, СЫ, ΝΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гЫЯ9ГЯ9Г и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
Я13 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, (СТ+.СТЯ (СШ/ОН.
(СН2)ОЯ13Ь, (СН2)8Н, (СН2)8Я13Ь, (СН;)...С(О)ОН. (СН2)„С(О)Я13Ь, (СН2)„С(О)ЫЯ13аЯ13а', (СН2)ЫЯ130С(О)Я13а, (СН2)„С(О)ОЯ13Ь, (СН2)ОС(О)Я13Ь, (СН2)„8(О)рЯ13Ь, (СН;)...8(О)ЛЯ;:Я;:.
(СН2)ЫЯ1348(О)2Я13Ь и (СН2)„фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13а и Я13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Р, ΟΝ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН2)ГЫЯ134Я134;
Я134 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Р, ЫО2, СЫ, (СНЯ')гЫЯ15аЯ15а', (СНЯ^ОН, (СНЯ')ГО(СНЯ')ГЯ154, (СНЯ')г8Н, (СНЯ')гС(О)Н, (СНЯ')Г8(СНЯ')ГЯ154, (СНЯ')гС(О)ОН, (СНЯ')гС(О)(СНЯ')гЯ15Ь, (СНЯ')гС(О)ЫЯ15аЯ15а', (СНЯ')гЫЯ15ГС(О)(СНЯ')гЯ15Ь, (СНЯ')ГЫЯ15ГС(О)ЫЯ15ГЯ15Г, (СНЯ')ГС(О)О(СНЯ')1Я154, (СНЯ')ГОС(О)(СНЯ')ГЯ15Ь, (СНЯ')гС(=ЫЯ15Г)ЫЯ15аЯ15а', (СНЯ')ГЫНС(=ЫЯ15Г)ЫЯ15ГЯ15Г, (СНЯ')г8(О)(СНЯ')гЯ15Ь, (С11Я').8(О)ЛЯ:Я:.
(СНЯ')гЫЯ1®8(О)2(СНЯ')гЯ15Ь, С1-6галогеналкила, С2-8 алкенила, замещенного 0-3 Я', С2-8алкинила, замещенного 0-3 Я', (СНЯ'Хфенила, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 Я15е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я15е;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГЫЯ15ГЯ15Г и (СН2)гфенила;
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
Я16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, ЫО2, СЫ, (СНЯ')гЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')ГОН, (СНЯ')ГО(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')Г8Н, (СНЯ')ГС(О)Н, (СНЯ')Г8(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')ГС(О)ОН, (СНЯ')гС(О)(СНЯ')гЯ16Ь, (СНЯ')гС(О)ЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')гЫЯ16ГС(О)(СНЯ')гЯ16Ь, (СНЯ')ГС(О)О(СНЯ')ГЯ164, (СНЯ')гОС(О)(СНЯ')гЯ16Ь, (СНЯ')гС(=ЫЯ16Г)ЫЯ16аЯ16а', (СНЯ')ГЫНС(=ЫЯ16Г)ЫЯ16ГЯ16Г, (СНЯ')г8(О)(СНЯ')гЯ16Ь, (С111П.8(О);\Я6'Я:.
(СНЯ')гЫЯ1Й8(О)2(СНЯ')гЯ16Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 Я', С2-8алкинила, замещенного 0-3 Я' и (СНЯ')гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я16а и Я16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я16е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я16е;
Я16Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я16е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я16е;
Я164 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 Я16е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я16е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я16е;
Я16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)2ЫЯ16ГЯ16Г и (СН2)гфенила;
Я16Г в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
выбран из 1 и 2;
ν выбран из 0 и 1;
г выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
с.| выбран из 1, 2, 3, 4 и 5; и р выбран из 1, 2 и 3.
[26] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), где Ζ выбран из О и 8;
Я4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я4с;
Я4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СК, ΝΟ2, (Ср2)гСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СЩЖК^К43' и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я4, взятый вместе с Я7, Я9, Я11 или Я14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Яа;
Я1 и Я2 независимо выбраны из Н и С1-4алкила;
Я6 в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СР2)ГСР3, СК, (СН2)ГОН, (СН2)ГОЯ6Ь, (СН2)ГС(О)Я6Ь, (СН;).С(О)КЯЯ'. (СН2)г(КЯ64)С(О)Я6а, и (СН2)£фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6а и Я6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
К61’ в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СК, КО2, (СР3)ГСР3, (СН2ХОС1-5алкила, (СН2ХОН, (СН2)Г8С1-Залкила и (С1МЛЯЯ64;
Я64 выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я7 выбран из Н, С1-3алкила, (СН2)г-С3-6циклоалкила, (СН;)О11. (С1 МОЯ 7 (СН;).КЯаЯа', (СН2)гС(О)Я7Ь, (СН;).С(О)КЯаЯ7а', (СН2)чКЯ7аС(О)Я7а, С1-6галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я7с;
Я7а и Я7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я7е;
Я7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я7е;
Я7с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, КО2, СК, (СН2)ГК1Я7ГЯ7Г, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)гС(О)Я7Ь, (С11;).С(О)КЯ Я / (СН;)ЛЯ 'С(О)Я 7 (СН2)г8(О)рЯ7Ь, (СН2)Г8(О)2КЯ7ГЯ7Г, (СН2)гК1Я7Г8(О)2Я7Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я7е;
Я 4 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я7е;
Я7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СК, КО, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гК1Я7ГЯ7Г и (СН2)гфенила;
Я7Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
Я8 представляет Н, либо вместе с Я7 он образует С3-7циклоалкил и =ΝΚ84;
Я11 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)ЧОН, (СН2)ЧОЯ114, (СН2)чКЯ11аЯ11а', (СН2)ГС(О)Я11Ь, (СН2)гС(О)КЯ11аЯ11а', (СН2)чКЯ11аС(О)Я11а, С1-6 галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я11с и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я15;
Я11а и Я11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я11Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я11с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, КО2, СК, (СНЯЛЯЯ; (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)ГС(О)Я11Ь, (СН2)ГС(О)КЯ11ГЯ11Г, (СН2)гКЯ11ГС(О)Я11а, (СН2)г8(О)рЯ11Ь, (СН2)г8(О)2КЯ11ГЯ11Г, (СН2)гКЯ11Г8(О)2Я11Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я11е;
Я114 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СК, КО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-4алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГКЯ11ГЯ11Г и (СН2)гфенила;
Я11Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
Я12 представляет Н, либо вместе с Я11 он образует С3-7циклоалкил;
Я13 в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)КЯ13аЯ13а', (СН2)ОН, (СН2)ОЯ13Ь, (СН2)„С(О)Я13Ь, (СН;)...С(О)КЯ13аЯ13а', (СН2)КЯ134С(О)Я13а, (СН2)„8(О)2КЯ13аЯ13а', (СН2)КЯ1348(О)2Я13Ь и (СН2)„фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13а и Я13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13Ь в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
К13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Вг, I, Г, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, и (СН2)гКК134К134;
К134 в каждом отдельном случае выбран из
H, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
ς выбран из 1, 2 и 3; и г выбран из 0, 1, 2 и 3.
[27] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), где К3 выбран из (СК3 Н)г-карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, где указанный карбоциклический остаток выбран из фенила, С3-6циклоалкила, нафтила и адамантила; и (СК3'Н)г-гетероциклической системы, замещенной 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К5 выбран из (СК5 Н)1фенила, замещенного 0-5 К16; и (СН5'Н)ггетероциклической системы, замещенной 0-3 К16, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила,
I, 2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила.
[28] В еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (Βί), где соединение формулы (Βί) представляет собой
(1-1)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)гКК16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2)ГОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)ГКК16ГС(О)К16Ь, (СН2)г8(О)рК16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (СН2)гКК16Г8(О)2К16ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН, (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5 алкила.
[29] В другом еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы ^-й), где соединение формулы (Вп) представляет собой
Ν-Ε—а3 Н к ; (Ι-ϋ)
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)гКК16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2)ГОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)ГКК16ГС(О)К16Ь, (СН2)г8(О)рК16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (СН2)гКК16Г8(О)2К16ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5 алкила.
[30] В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I-!), где К5 представляет СН2-фенил, замещенный 0-3 К16;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Г, С1, СК, (СН2)ГОН, (СН2)ГОК94, (СН2)гКК9аК9а', (СН2)гОС(О)КНК9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 К9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я10 выбран из Н, С1-5алкила, ОН и СН20Н;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =0;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро, либо он связан с атомом углерода, к которому он присоединен, через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен, через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е; и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил; и г выбран из 0, 1 и 2.
[31] В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (Ι-ίί).
где Я5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 Я16;
Я9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Е, С1, СК (СН2)гОН, (СН2)гОЯ94, (СВДД’Ъ, (СН2)гОС(О)КНЯ9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила и фенила;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я10 выбран из Н, С1-8алкила, ОН и СН20Н;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =0;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро, либо связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)ггетероциклической системы, замещенной 0-2 Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила,
1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
г выбран из 0, 1 и 2.
[32] В более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (Ы), где 1 выбран из СН2 и СНЯ5;
К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СЯ3Н)ггетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила,
1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (04^)^/15¾154. ΝΟ2, СК ОН, (СН2)гОЯ154, (СН2)гС(О)Я156, (СЩХСЮЖЖ154, (ВДЖ^СЮЖ156, (СН2)г8(О)рЯ156, (^2),8(0)2^15¾154. ((ΊΙ+ΝΕ '78(О);Е'5'.
(СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержа59 щей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я153 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΌ, (СЕ2ХСЕ3, ОН и (СН2)гС(О)ОС1-5алкила; и
Я152 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
[33] В другом более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы ([-ίί), где К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СЯ3Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СН^Ж^Я154, ΝΟ. ίΝ, ОН, (СН2)ГОЯ154, (СН2)ГС(О)Я153, (СН2)гС(ОЖ15аЯ15а', (СН2)Ж152С(О)Я153, (СН2)г8(О)рЯ153, (СН2)г8(О)2NК15аЯ15а', (СН2)Ж1528(О)2Я153, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я153 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ3)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я152 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающему контактирование рецептора ССЯ3 с эффективным ингибирующим количеством соединения настоящего изобретения.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройств, выбранных из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, воспалительных заболеваний кишечника, идиопатического фиброза легких, буллезного пемфигоида, паразитарного гельминтоза, аллергического колита, экземы, конъюнктивита, трансплантации, наследственной эозинофилии, эозинофильного целлюлита, эозинофильной пневмонии, эозинофильного фасцита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофилии, вызванной лекарственными средствами, ВИЧ-инфекции, фиброза мочевого пузыря, синдрома Черга-Штраусса, лимфомы, болезни Ходжкина и карциномы толстой кишки.
В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройств, выбранных из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита и воспалительных заболеваний кишечника.
В еще более предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройств, где указанным расстройством является астма.
Определения
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут иметь асимметрические центры. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены с получением оптически активных или рацемических форм. Способы получения оптически активных форм хорошо известны специалистам, как например, разделение раце61 мических форм или синтез из оптически активных исходных соединений. Среди описанных соединений настоящего изобретения могут также присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, соединений с двойными связями С=А и все указанные стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений настоящего изобретения, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Если конкретно не указана стереохимия или изомерная форма, то, в этом случае, подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все формы геометрических изомеров нужной структуры.
Используемый здесь термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменены на указанную выбранную группу, при условии, что валентность этого обозначенного атома не превышает нормальную валентность, и что указанное замещение приводит к получению стабильного соединения. Если заместителем является кетогруппа (то есть =О), то на указанном атоме замещены 2 атома водорода.
Если любой радикал (например, Ка) встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, то его определение в каждом отдельном случае не зависит от его определения в каждом другом случае. Так, например, если указывается, что группа замещена 0-2 Ка, то указанная группа может быть, но необязательно, замещена одной или двумя группами Ка, а Ка в каждом отдельном случае выбран независимо от определения Ка. Кроме того, комбинации заместителей и/или радикалов являются допустимыми только в том случае, когда такие комбинации дают стабильные соединения.
Если указывается, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть присоединен к любому атому на этом кольце. Если заместитель приводится без указания атома, посредством которого такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан посредством любого атома в данном заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, когда такие комбинации дают стабильные соединения.
Используемый здесь термин С1-8алкил означает разветвленные и прямые насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное выше число атомов углерода, и примерами этих групп являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. С1-8алкил означает С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 и С8-алкильные группы. Термин алкенил означает углеводородные цепи либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации и одну или не сколько ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут присутствовать в любом стабильном положении вдоль всей цепи, например этенил, пропенил и т.п. Термин алкинил означает углеводородные цепи либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации и одну или несколько ненасыщенных тройных углеродуглеродных связей, которые могут присутствовать в любом стабильном положении вдоль всей цепи, например, этинил, пропинил и т.п. Термин С3-6циклоалкил означает насыщенные кольцевые группы, имеющие конкретное число атомов углерода на кольце, включая моно-, би- или полицикли-ческие кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил в случае С7-циклоалкила. С3-6циклоалкил означает С3, С4, С5 и С6-циклоалкильные группы.
Используемый здесь термин галогено или галоген означает фтор, хлор, бром и йод; а галогеналкил означает как разветвленные, так и прямые насыщенные алифатические углеводородные группы, например СЕ3, имеющие определенное выше число атомов углерода, замещенных 1 или несколькими атомами галогена (например, -СУЕ„, где ν составляет от 1 до 3, а те от 1 до (2ν+1)).
Соединения формулы I могут быть также кватернизированы стандартными методами, такими как алкилирование пиперидина или пирролидина алкилгалогенидом с получением продуктов четвертичной соли пиперидиния формулы I. Такая четвертичная соль пиперидиния должна включать противоион. Используемый здесь термин противоион означает небольшую отрицательно заряженную частицу, такую как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и т.п.
Используемый здесь термин пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл означает стабильную спироциклическую кольцевую систему, в которой два кольца образуют четвертичный атом азота на участке соединения колец.
Используемый здесь термин 5-6-членный циклический кеталь означает 2,2-дизамещенный 1,3-диоксолан или 2,2-дизамещенный
1,3-диоксан и их производные.
Используемый здесь термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любой стабильный 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноцикл или бицикл, либо 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13членный бицикл или трицикл, каждый из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Примерами таких карбоциклов являются, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0] бициклооктан, [4.3.0] бициклононан, [4.4.0] бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил (тетралин).
Используемый здесь термин гетероцикл или гетероциклическая система означает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, либо 7-, 8-, 9- или 10членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, ЫН, О и 8, и включает любую бициклическую группу, где любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут быть, но не обязательно, окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Описанные здесь гетероциклические кольца могут быть замещены у атома углерода или у атома азота в том случае, если полученное соединение является стабильным. Если это не указано конкретно, то атом азота в гетероцикле может быть, но необязательно, кватернизированным. В том случае, если общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, то предпочтительно, чтобы эти гетероатомы не были смежными друг с другом. Используемый здесь термин ароматическая гетероциклическая система означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое, либо 7-10членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8.
Примерами гетероциклов являются, но не ограничиваются ими, 1Н-индазол, 2-пирролидонил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-пирролил, 3 Н-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Нхинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, β-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантриденил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил, 4 пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил,
1.2.3- тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиа- диазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил,
1.3.4- триазолил, тетразолил и ксантенил. Предпочтительными гетероциклами являются, но не ограничиваются ими, пиридинил, тиофенил, фуранил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиафенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, индолил, изоиндолил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, пиразинил и пиримидинил. Также рассматриваются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, исходя из тщательной оценки специалистов-медиков, подходящими для их использования при контактировании с тканями человека или животных, не вызывая при этом, чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других побочных эффектов или осложнений и соответствуют приемлемому отношению польза/риск.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли означает производные описанных соединений, где исходное соединение модифицировано с получением его кислотных или основных солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются ими, соли минеральной или органической кислоты с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают стандартные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Так, например, такими фармацевтически приемлемыми солями являются стандартные нетоксичные соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т.п., и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть получены стандартными методами химического синтеза из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть. В общих чертах, такие соли могут быть получены реакцией взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; а в основном, предпочтительно, в безводной среде, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список подходящих солей можно найти в руководстве Кетшдоп'к Рйагтасеи(1са1 8аепсек, 17(11 еб., Маск РиЬНкктд Со., Еайоп, РА, 1985, р.1418, которое вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные благоприятные свойства фармацевтических препаратов (например, растворимость, биологическая доступность, технологические свойства и т.п.), то соединения настоящего изобретения могут доставляться в организм в форме пролекарства. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение включает заявленные здесь соединения в форме их пролекарств, способы их доставки и композиции, содержащие указанные пролекарства. При этом, подразумевается, что термин пролекарства включает в себя любые ковалентно связанные носители, которые, при их введении млекопитающему, высвобождают активное исходное лекарственное средство настоящего изобретения ίη νΐνο. Пролекарства настоящего изобретения получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в данном соединении, так, чтобы указанные модифицированные группы отщеплялись, либо посредством стандартной манипуляции, либо ίη νΐνο, с образованием исходного соединения. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, где гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группы связаны с любой группой, так, чтобы, при введении пролекарства настоящего изобретения млекопитающему, они отщеплялись с образованием свободной гидроксильной группы, свободной аминогруппы или свободной сульфгидрильной группы, соответственно. Примерами пролекарств являются, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминовых функциональных групп в соединениях настоящего изобретения.
Термины стабильное соединение и стабильная структура означают соединение, которое является достаточно устойчивым, так, чтобы его можно было выделить из данной реакционной смеси с нужной степенью чистоты и приготовить из него эффективное терапевтическое средство.
Синтез
Соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методов, описанных ниже. Эти реакции осуществляют в растворителе, подходящем для используемых реагентов и материалов и подходящем для осуществления реакций превращения. Для каждого специалиста в области органического синтеза очевидно, что функциональные группы, присутствующие в данной молекуле, должны соответствовать предполагаемым реакциям превращения. Для того, чтобы получить нужное соединение настоящего изобретения, иногда необходимо решить вопрос об изменении порядка проведения стадий синтеза или выбора той или иной конкретной схемы процесса. Следует также отметить, что другим главным фактором при планировании любой схемы синтеза, применяемой в данной области, является правильный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в описанных соединениях настоящего изобретения. Описание многих альтернативных способов, заслуживающее внимание опытных специалистов, приводится в работе Сгеепе & Аи(к (Рго(ес(Ае Сгоирк Ш Огдашс 8уп(йек1к, АПеу & 8опк, 1991)
В общих чертах, соединения, входящие в объем настоящей патентной заявки, могут быть синтезированы способом, описанным на схеме I. Соответствующим образом замещенный пирролидин (п =0) или пиперидин (п =1) 1 алкилируют Ν-защищенным алкилгалогенидом (галогенид = С1, Вг, I), мезилатом, тозилатом или трифлатом, 2 (где Е представляет связь, описанную в настоящей заявке в ее конечной форме с соответствующими защитными группами, известными каждому специалисту, или в форме предшественника, которая может быть затем преобразована в ее конечную форму методами, известными специалистам) в присутствии или в отсутствие основания или поглотителя (акцептора) кислоты с получением пиперидинил- или пирролидинилалкил-защищенного амина 3. Если данный галогенид не является I, то, для облегчения реакции замещения, может быть также добавлен XI, при условии, что используется подходящий растворитель, такой как спирт, 2бутанол, ДМФА или ДМСО и т.п. Такое замещение может быть осуществлено при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Затем защитную группу удаляют с получением амина 4. Защитными группами являются фталимид, который может быть удален под действием гидразина, то есть реакцией, обычно используемой специалистами; группа бис-ВОС, которая может быть удалена с помощью либо ТЕА, либо НС1, растворенной в подходящем растворителе, то есть способами, известными специалистам; нитрогруппа, вместо амина, которая может быть восстановлена до амина, в условиях, известных специалистам; 2,4-диметилпиррол (8.Ρ. Вгеике1тап, е! а1., I. С1ет. 8ос. Ρе^к^п Тгап8. I, 1984, 2801); К-1,1,4,4-тетраметилдисилилазацикло пентан (8ТАВА8Е) (8.Б.щпс, I. Уепй & Ρ.Μадпи8 Те1. Ьей. 1981, 22, 1787) и другие защитные группы. В результате реакции с изоцианатом или изотиоцианатом 5 (Ζ =О, 8) получают мочевину или тиомочевину 6. В результате реакции взаимодействия с хлорформиатом или хлортиоформиатом 7 (Ζ =О, 8), таким как о-, пнитрофенилхлорформиат или фенилхлорформиат (или их тиокарбонильные эквиваленты) с последующей реакцией замещения с амином 9, получают соответствующую мочевину или тиомочевину 6. Аналогичным образом, в результате реакции взаимодействия карбамата 8 (Х = Н или 2- или 4-КО2) с дизамещенным амином 10 получают тризамещенную мочевину или тиомочевину 12. В результате реакции взаимодействия амина 4 с К,К-дизамещенным карбамоилхлоридом 11 (или его тиокарбонильным эквивалентом) получают соответствующую К,К-дизамещенную мочевину или тиомочевину 12. Амин 4 может быть также подвергнут восстановительному аминированию с получением соединения 13 в условиях, известных специалистам, и в условиях, описанных в работе АЬбе1-Мад1б, А.Е. и др. (Те1. Ьей. 1990, 31, (39) 5595-5598). Этот вторичный амин может быть затем подвергнут реакции с изоцианатами или изотиоцианатами с получением тризамещенной мочевины 14 или с карбамоилхлоридами с получением тетразамещенной мочевины 15.
Амин 4 может быть также превращен в изоцианат, изотиоцианат, карбамоилхлорид или его тиокарбонильный эквивалент (изоцианат: Ко\уако\\ъкк 1. 1 ΡιοΠ. Скет/Скет^1д 1996, 338 (7), 667-671; Кпое1кег, Н.-1. е! а1., Апде\\\ С1ет. 1995, 107 (22), 2746-2749; Ксписк 1. 8. е1 а1., Югд.Сйет. 1996, 61 (11), 3929-3934; 81ааЬ, Н.А.; Вепх, V.; Апде\\\ С1ет. 1961, 73; изотиоцианат: 81геко\\ък| Ь. е! а1., 1. Не1егосус1.СНет.
1996, 33 (6), 1685-1688; Киоску, Ρ. е1 а1., 8уп1ей
1997, (3), 289-290; карбамоилхлорид: НшЬге, Е.; Норре, Б.; 8уп1йеШ (1992) 12, 1216-1218; тиокарбамоилхлорид: В1еб, V.; НШепЪгапб, Н.; Оейе1, С., 1ιΐ8ΐιΐ8 ЫеЫпд Апп С1ет. 1954, 590) (эти реакции не показаны на Схеме 1). Указанные изоцианаты, изотиоцианаты, карбамоилхлориды или тиокарбамоилхлориды могут быть затем подвергнуты взаимодействию с В2В3КН с получением ди- или тризамещенных мочевин или тиомочевин 12. Другая реакция образования мочевины предусматривает взаимодействие карбонилдиимидазола (СБЦСВотте !Ь.; Магйп, 8.XV.; Меап^ей, К.А.; Еррегаоп, кВ.; 8уп1йе818 1994 (8), 846-850) с соединением 4 и последующее взаимодействие промежуточного имидазолида с соединением 9 или в обратной последовательности (9 + СБк а затем с 4). Активация имидазоловых промежуточных соединений также облегчает образование мочевины (Вайеу, В.А. е1 а1., ТеГЬей 1998, 39, 6267-6270). Могут быть также использованы соединения 13 и 10 с СБГ Указанные реакции образования мочевины проводят в негидроксильном инертном растворителе, таком как ТГФ, толуол, ДМФА и т.п. при температуре в пределах от комнатной температуры до температары дефлегмации растворителя и, если это необходимо, может быть использован поглотитель кислоты или основание, такие как карбонатные и бикарбонатные соли, триэтиламин, БВИ, основание Хьюнига, ^ΜΑΡ и т.п.
Замещенные пирролидины и пиперидины 1 могут быть получены из коммерческих источников, либо они могут быть получены как показано на схеме 2. Коммерчески доступный Кбензилпиперид-3-он 16 может быть дебензилирован и защищен группой ВОС посредством реакций, известных специалистам. После проведения реакции Виттига с последующим восстановлением и снятием защиты получают пиперидин 20 в соответствии с реакциями, известными специалистам. Замещенные пирролидины могут быть получены в соответствии с известной последовательностью реакций. Другие изомеры и аналоги по пиперидиновому кольцу могут быть также получены в соответствии с аналогичной последовательностью реакций. Хиральные пирролидины/пиперидины могут быть синтезированы посредством асимметрического гидрирования соединения 18 с использованием хиральных катализаторов (см., Ρа^8Йай, С.\\;. Нотодепеои8 Са1а1у818, 1о1т ΧνίΒ\· & 8оп8, №\ν
Уогк: 1980, рр.43-45; Со11тап, 1.Р., Недебиз, Ь.8. Рг1пс1р1е5 апб АррПсайопк о£ Огдапойапзйюп Ме1а1 СкетШгу, Итуегайу 8с1епсе Воокз, МШ Уа1еу, СА 1980, рр. 341-348).
СХЕМА 2
Цианогуанидины (Ζ = Ν-0Ν) могут быть синтезированы методом К. 8. А1геа1 и др. Ц.Меб.Скет. (1998) 41, 217-275) и известными методами, упомянутыми в указанной работе. Нитроэтиленовый аналог (Ζ = С-ХО:) может быть синтезирован методом Ρ. Моинах и др. (8уп111ех1Х 1985, 509-510) и известными методами, упомянутыми в указанной работе. Малононитриловый аналог (Ζ = Ο(ΟΝ)2) может быть синтезирован методом 8. 8ахко и др. (1. Меб.Скет. 1993, 36, 572-579).
Гуанидины (Ζ = ΝΚ1ει) могут быть синтезированы методами, описанными на схеме 3. Соединение 21, где Ζ=8, может быть метилировано с образованием метилизотиомочевины 22. Замещение группы 8Ме аминами приводит к образованию замещенных гуанидинов 23 (см. Н.Ктд & ГМ. Топкш 1.Скет.8ос. 1946, 1063 и ссылки, указанные в этой работе). Альтернативно, реакция взаимодействия тиомочевины 21 с аминами в присутствии триэтаноламина и серы, осажденной серной кислотой из полисульфидных растворов, которая облегчает удаление Н28, приводит к образованию замещенных гуанидинов 23 (К.Яатабаз, ТеРЬей. 1996, 37, 5161 и ссылки, указанные в этой работе). И наконец, использование карбонимидоилдихлорида 24 или 25 с последующими замещениями аминами приводит к получению соответствующего замещенного гуанидина 23 (8. Хадага]ап е! а1., 8уп.Сотт. 1992, 22, 1191-8 и ссылки, указанные в этой работе). Аналогичным образом, карбонимидоилдихлориды, Я2-Х=С(С1)2 (на схеме 3 не показаны) и Я3-Х=С(С1)2 (не показан), также могут быть подвергнуты последовательной реакции с аминами с получением ди- и тризамещенного гуанидина 23.
Введение заместителей в связь Е проводят методом А. СНехпеу и др. (8уп.Сотт. 1990, 20 (20), 3167-3180), показанным на схеме 4. Реакция по Михаэлю пирролидина или пиперидина 1 с акцептором Михаэля 26 приводит к получению промежуточного соединения 27, которое может быть подвергнуто последующим реакциям в том же самом сосуде. Так, например, реакция восстановления приводит к получению спирта 28, который может быть превращен в амин 29 стандартными методами, известными специалистам. Некоторые из них включают мезилирование или тозилирование с последующей реакцией замещения с №N3 и последующим восстановлением с получением амина 29. Другой способ, показанный на схеме 4, предусматривает проведение реакции взаимодействия с дифенилфосфорилазидом с последующим восстановлением азида и получением амина 29.
СХЕМА 4
Мезилат или тозилат может быть также замещен другими нуклеофилами, такими как
ΝΗ3, ВОСК, фталимид калия и т.п. с последующим снятием защиты, где это необходимо, с получением аминов 29. И наконец, соединение может быть превращено в мочевину или тиомочевину 30 методами, обсуждаемыми выше для схемы 1, или в соединения настоящего изобретения методами, описанными ранее. Аналогичным образом, альдегид 27 может быть подвергнут реакции взаимодействия с литием или реактивом Гриньяра 31 с получением продукта присоединения спирта 32. Этот продукт, в свою очередь, может быть превращен в мочевину или в тиомочевину 34 тем же самым методом, который был описан для реакции превращения соединения 28 в 30.
На схеме 5 показано, что промежуточное соединение 36 может быть подвергнуто реакции удлинения цепи Виттига (А. Сйекпеу е1 а1., 8уп.Сотт. 1990, 20 (20), 3167-3180), с получением соединения 37. Этот продукт присоединения может быть восстановлен каталитически с получением соединения 38 или другими методами, известными специалистам. Алкилирование приводит к получению соединения 39 с последующей реакцией омыления и перегруппировки Курциуса (Т.Ь.Саркоп & С.Э. Рои11ег, Те1. Ье11., (1984), 25, 3515-3518) и с последующим восстановлением бензильной защитной группы с получением амина 40, который может быть, кроме того, превращен в соединения настоящего изобретения как описано ранее в схеме 1 и в иных местах настоящей заявки. Катализируемая купратом диалкиллития, медь органическим соединением или медью реакция присоединения Гриньяра (см. обзор б.Н.Рокпет, Ап [п1го4исОоп 1о 8уп111еЙ5 Икшд Огдапосоррег ЯеадеШк, РХУПеу Ыете Уотк, 1980; Огдашс Яеасйопк, 19, 1 (1972)) к альфа,бета-ненасыщенному сложному эфиру 37 приводит к образованию соединения 41, которое может быть подвергнуто только что описанным последовательным реакциям превращения с получением амина 43, который может быть затем превращен в соединения настоящего изобретения, как описано ранее. Промежуточный ион енолята, полученный после присоединения купрата к соединению 37, может быть также захвачен электрофилом с получением соединения 42 (см. обзор Я.ЕК. Тау1ог, 8уп111еЙ5 1985, 364). Аналогичным образом, гомологизация другого 2-углерода, описанная А. Сйекпеу е1 а1. (см.выше), на промежуточном соединении 36, которая предусматривает реакцию взаимодействия соединения 36 с анионом енолята, приводит к получению продукта альдольной конденсации 42, где Я12=ОН. Группа ОН может быть подвергнута синтетическим превращениям, известным специалистам и обсуждаемым более подробно в нижеприведенном описании заявки. Могут быть также использованы хиральные вспомогательные соединения для сообщения стерео- и энантиоселективности этим альдольным конденсациям, осуществляемым методами, известными специалистам.
Примеры таких методов приводятся в работах Э.А. Еуапк е1 а1., 1. Ат. Сйет. 8ос. 1981, 103, 2127; Ό.Α. Еуапк е1 а1., 1.Ат.Сйет.8ос. 1982, 104, 1737; Э.А. Еуапк е1 а1.,
ЕАт.Сйет.8ос. 1986, 108, 2476; Э.А. Еуапк е1 а1., ЕАт.Сйет.8ос. 1986, 108, 6757; Э.А. Еуапк е1. а1., ЕАт.Сйет.8ос. 1986, 108, 6395; Э.А. Еуапк е1 а1., ЕАт.Сйет.8ос. 1985, 107, 4346; А.6. Муегк е1 а1., ЕАт.Сйет.8ос. 1997, 119, 6496. Можно также провести энантиоселективное алкилирование сложных эфиров 38 или 41 с Я12Х, где Х представляет уходящую группу, описанную в схеме 1, при условии, что указанный сложный эфир сначала присоединяют к хиральным вспомогательным соединениям (см. выше, работы Еуапк, Муегк и Машгсю 4е ЕУап4ег1ет 1. е1 а1., 8уп1й. Соттип. 1998, 28, 3047).
Может быть также проведена реакция альфа, бета-ненасыщенного сложного эфира 37 (схема 6) с метилидом диметилоксосульфония Согеу (Е.Е Согеу & Сйаукоукку, ЕАт.Сйет.8ос. 1965, 87, 1345) с образованием циклопропана, который может быть затем подвергнут возможной в данном случае перегруппировке Курциуса и последующему превращению в соединения настоящего изобретения, где углеродсодержащий Я9Я10 связан в циклопропановом кольце с углеродсодержащим ЯПЯ12. Кроме того, соединение 48 может быть также подвергнуто реакциям, аналогичным только что описанным, с образованием циклопропиламина 50, который может быть затем превращен в соединения настоящего изобретения, описанные ранее. Соединение 48 может быть синтезировано с помощью реакции алкилирования пирролидина/пиперидина 1 бромидом 47 в инертном растворителе в условиях, описанных в схеме 1 для алкилирования соединения 2 с образованием соединения 1.
Другой способ синтеза соединений в объеме настоящей заявки показан на схеме 7. Реакция по Михаэлю амина 1 с акрилонитрилом 51 (как описано I. К011Г05 в 1. Ме4. СНет. 1996, 39, 1514-1520) с последующим гидрированием в присутствии никелевого катализатора Ренея приводит к получению амина 53, который может быть превращен в соединения настоящего изобретения как описано ранее.
На схемах 4, 5 и 6 можно видеть, что здесь не происходит гем-замещение у альфа-углерода по отношению к электрон-акцепторной группе, соединения, которое должно использоваться как акцептор Михаэля. Другими словами, на схеме 4, К10 не находится в гем-положении с К9; на схеме 5, К10 не находится в гем-положении с К9; а на схеме 1, К10 не находится в гем-положении с К9. Гем-замещение может быть осуществлено реакцией пирролидина или пиперидина 1 с эпоксидом акцепторов Михаэля 26, 35 и 51 с получением соответствующих спиртов (для реакции аминов с эпоксидами акцепторов Михаэля, см., СЬат11оп, Е.В.; Атоигоих, К.; Те!. Ьей. 1996, 37, 5103-5106; СНопд, ΙΜ.; 8йагр1е55, К.В.; 1. Огд. СНет. 1985, 50, 1560). Эти спирты могут быть далее превращены в соединения с К10 методами, известными специалистам, например путем тозилирования спирта и замещения купратом (Напевай. 8.; ТК-копекНат. В.; ЭеНоГГ. В.; 1. Огд. СНет. 1989, 54, 5831) и т.п., и другими реакциями замещения, обсуждаемыми более подробно в нижеприведенном описании настоящей заявки.
СХЕМА 7
Кроме того, использование эпоксидов для синтеза соединений настоящего изобретения показано на схеме 8. Реакция пиррола или пиперидина 1 с эпоксидом 54 приводит к получению защищенного аминоспирта 55. Эта реакция протекает исключительно успешно в том случае, если К7 и К8 представляют Н, но не ограничивается этим случаем. Эту реакцию осуществляют в инертном растворителе при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Защитные группы у атома азота соединения 54 включают ВОС и СВΖ, но не ограничиваются ими. Гидроксильная группа может быть, но необязательно, защищена различными защитными группами, известными специалистам.
СХЕМА 8
Реакция снятия защиты у атома азота известными специалистам методами приводит к получению соединения 56, которое может быть превращено в соединение настоящего изобретения методами, описанными ранее. Если К9=Н, то окисление, например, с использованием РСС (Согеу Е.Г & 8идд§, IV., Те!.Ьей. 1975, 31, 2647-2650) или периодинана Десса-Мартина (Эе88, Э.В. & Магйп, 1С., ТОгд.Сйет. 1983, 48, 4155-4156) приводит к получению кетона 57, который может быть подвергнут реакции нуклеофильного 1,2-присоединения с металлоорганическими реагентами, такими как алкил- или ариллитий, с реактивами Гриньяра или с цинковыми реагентами, в присутствии или в отсутствие СеС13 (ТТтато!о, е! а1., Те!. Ье!!. 1985, 26, 4763-4766; Т!тато!о, е! а1., Те!.Ье!!. 1984, 25,
4233-4236) в апротонных растворителях, таких как простой эфир, диоксан или ТГФ, с получением спирта 58. Гидроксильная группа может быть, но необязательно, защищена различными защитными группами, известными специалистам. Реакция снятия защиты у атома азота приводит к получению соединения 56, которое может быть, в конечном счете, превращено в соединения настоящего изобретения методами, описанными ранее. Эпоксиды, имеющие структуру 54, могут быть синтезированы энантиоселективно из аминокислотных исходных соединений методами, описанными Эе11апа е! а1., БМеб.Сйет. 1987, 30 (11), 2137, и Ьи1у е! а1., БОгд.Сйет. 1987, 52 (8), 1487.
Карбонильная группа кетона 57 на схеме 8 может быть подвергнута реакциям Виттига с последующим восстановлением двойной связи с получением алкила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п., замещением в этом положении, т.е. реакциям, известным специалистам. Реагенты Виттига могут также содержать функциональные группы, которые после восстановления двойной связи дают нижеследующие функциональные группы сложных эфиров (Виббгик, БАпдете С11ет.. 1968, 80), нитрилов (Сабу1е1а, С. е! а1., Те!гайе6гоп 1996, 52(16), 5881-5888), кетона (81огк 6. е! а1., БАт.Сйет.8ос. 1996, 118(43), 10660-10661) альдегида и метоксиметила (Вейгат 6. е! а1., Те!гайе6гоп Ье!! 1996, 37 (44), 7955-7958), гамма-бутиролактона (У16аг1 6. е! а1., Те1тайе6гоп: Аккутте1гу 1996, 7(10), 30093020), карбоновых кислот (8уоЬо6а 1. е! а1., Со11ес! Схесй Сйет. Соттип. 1996, 61(10), 1509-1519), простых эфиров (Натаба Υ. е! а1., Те!гайе6гоп Бей 1984, 25(47), 5413), спиртов (после гидрирования и снятия защиты 8сйопаиег, К.; 2Ыга1, Е.; Те!гайе6гоп Ье!! 1983, 24(6), 573), аминов (Магхег А.; Ееи!ей Т. Ней СЫт Ас!а, 1978, 61) и т.п., каждая из которых может быть далее подвергнута превращениям, известным специалистам, с образованием широкого ряда функциональных групп в этом положении.
На схеме 9 кратко представлена химия замещений и последующие превращения, которые могут быть использованы для синтеза групп К9. На схеме 9 показано, что спирт 55 или 58 может быть подвергнут тозилированию, мезилированию, трифторметансульфонированию (трифлатированию), либо он может быть превращен в галогенпроизводное методами, известными специалистами, с получением соединения 59. (Следует отметить, что все последующие реакции, описанные в этом разделе, могут быть также осуществлены с использованием соединений, называемых далее углеродными гомологами соединений 55 или 58, где ОН может быть (СН2)ГОН, и следует также отметить, что эти углеродные гомологи тоже могут иметь заместители на метиленовых группах). Так, например, гид роксильная группа может быть превращена в бромид с использованием СВг4 и Р113Р (Такапо, 8. Не!егосус1ез 1991, 32, 1587). Другие методы превращения спирта в бромид, в хлорид или в иодид можно найти в работе К.С. Батоск, Сотргейепк1уе Огдашс Тгаизйоттайопз, УСН РиЬйзйегз, Кете Υо^к. 1989, рр. 354-360. Соединение 59, в свою очередь, может быть замещено нуклеофилами широкого ряда, как показано на схеме 9, включая, но не ограничиваясь ими, азид, циано, малонат, купраты, тиоацетат калия, тиолы, амины и т.п., при этом, все реакции нуклеофильного замещения известны специалистам. Замещение нитрилом приводит к получению продукта гомологизации (удлинения углеродной цепи) на один атом углерода. Нитрил 60 может быть восстановлен с помощью ЭГВАБ до альдегида 61. Этот альдегид может быть восстановлен до спирта 62 с использованием, например, КаВН4, который, в свою очередь, может быть подвергнут всем реакциям 8К2-замещения, упомянутым выше для спирта 55 или 58. Спирт 62 представляет собой углеродный гомолог спирта 55 или 58 на один атом углерода. Таким образом, можно взять спирт 62, превратить его в соединение с уходящей группой X, как обсуждалось выше для соединений 55 или 58, и подвергнуть это соединение взаимодействию с КаСК или КСК с образованием нитрила, с последующим ЭЙВАБвосстановлением до альдегида и последующим КаВН4-восстановлением до спирта с получением продукта гомологизации на два атома углерода. Этот спирт может быть подвергнут активации с последующим осуществлением тех же реакций 8К2-замещения, обсуждаемых выше, и так а4 шйпйит, с получением продукта гомологизации на 3, 4, 5 и т.д. атомов углерода. Альдегид 61 может быть также подвергнут взаимодействию с литием или реактивом Гриньяра с образованием спирта 61а, который может быть также подвергнут вышеописанным реакциям замещения. В результате окисления известными методами получают кетон 61Ь. Замещение малонатом приводит к получению эфира малоновой кислоты 63, который может быть подвергнут реакции омыления и декарбоксилирования с получением карбоновой кислоты 64, т.е. продукта гомологизации на два атома углерода. Превращение в сложный эфир 65 (А.Наззпег & У.А1ехап1ап, Те!.Бе!!., 1978, 46, 4475-8) и восстановление с использованием БАН приводит к получению спирта 68, который может быть подвергнут всем реакциям замещения, обсуждаемым выше для спирта 55 или 58. Спирты могут быть превращены в соответствующий фторид 70 с использованием ЭЛ8Т (трифторида диэтиламиносеры)(М1б61е!оп V. 1.; Вшдйат, Е.М.; Отд. 8уп111. 1988, VI, рр. 835). Сульфиды 71 могут быть превращены в соответствующие сульфоксиды 72 (р=1) путем окисления метапериодатом натрия (КБ Беопатб, С.К. йойпзоп, ЕОгд.Сйет. 1962, 27, 282-4) и в сульфоны 72 (р=2) с использованием Оксона® (А. Саз
1го, Т.А. 8репсег Ютд.Сйет. 1992, 57, 3496-9). Сульфоны 72 могут быть превращены в соответствующие сульфонамиды 73 методом Н.-С. Ниапд, Е. е1 а1., ТеББей (1994) 35, 7201-7204, который предусматривает сначала обработку основанием, а затем проведение реакции с триалкилбораном с получением соли сульфиновой кислоты, которая может быть подвергнута реакции с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой с получением сульфонамида. Другой способ получения сульфонамидов предусматривает проведение реакции аминов с сульфонилхлоридом (6.Н11де1ад & А. Матйш, Ртератайуе Огдашс Сйет1кйу, №\ν Уотк: Σοΐιη \УПеу & 8опк, 1972, р.679). Этот сульфонилхлорид (на схеме 9 не показан) может быть получен из соответствующего сульфида (71, где Я94=Н на схеме 9, продукт гидролиза после замещения тиоацетатом), дисульфида или соли изотиоурония путем простого проведения реакции с хлором в воде. Соль изотиоурония может быть синтезирована из соответствующего галогенида, мезилата или тозилата 59 посредством реакции взаимодействия с тиомочевиной (описание синтеза сульфонилхлоридов см. у С.Нбдейд & А.Матйш, там же, р.670). Карбоновая кислота 64 может быть превращена в амиды 66 по стандартным методикам сочетания или посредством хлорангидрида методами химического синтеза по Шоттену-Бауману или в амид Вейнреба (66: Я9а=ОМе, Я9а'=Ме на схеме 9)(8.Νη^ & 8.М.^е1пге3, ТеББей, 1981, 22, 3815-3818), который может быть подвергнут восстановлению до альдегида 67 (Я93=Н на схеме 9) с использованием БАН (8.Ν;·ι1ιπι & 8.М.^еште3, там же) или реакциям взаимодействия с реактивами Гриньяра с образованием кетонов 67 (8.Νη1ιιη & 8.М.^еште3, там же). Альдегид 67, полученный в процессе восстановления амида Вейнреба, может быть восстановлен до спирта с использованием NаВН4. Альдегид или кетон 67 (или 61 либо 613 в данном случае) может быть подвергнут реакциям Виттига, обсуждаемым ранее, с последующим необязательным каталитическим гидрированием олефина. Эта последовательность реакций Виттига представляет собой один из способов синтеза карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных у Я9, с применением соответствующих карбоциклических или гетероциклических реагентов Виттига (или Хорнера-Эммонса). Разумеется, что реакция Виттига может быть также использована для синтеза алкенов с двойной связью у Я9, а также у других функциональных групп. Сложный эфир 65 может быть также превращен в амиды 66 методом Вейнреба (А.Вакйа, М.БщЮп & 8.М.^е1пге3, ТеББей 1977, 48, 4171-74)(И.Беуш, Е.Титок, 8.М. ^еште3, 8уп. Сотт. 1982, 12, 989993). Спирт 68 может быть превращен в простой эфир 69 методами, известными специалистам, например с использованием ШН, а затем с использованием алкилиодида или химического синтеза по Митсунобу (МЦкипоЬк О., 8уп1йек1к,
1981, 1-28). Спирт 55 или 58, 62 или 68, может быть ацилирован известными методами, например, в условиях Шоттена-Баумана с использованием хлорангидрида или ангидрида с основанием, таким как пиридин, с получением соединения 78. Галогенид, мезилат, тозилат или трифлат 59 могут быть подвергнуты реакции замещения с азидом с последующим восстановлением с получением амина 74 в соответствии с известным методом. Этот амин может быть подвергнут, но необязательно, восстановительному аминированию и ацилированию с получением соединения 75 или реакции с этилформиатом (обычно путем кипячения этилформиата с обратным холодильником) с получением формамида 75. Амин 74 может быть снова подвергнут, необязательно, восстановительному аминированию с последующим проведением реакции с сульфонилхлоридом с получением соединения 76, например, в условиях Шоттена-Баумана, как описано выше. Аналогичная последовательность реакций может быть проведена для получения амина 60а, продукта реакции восстановления нитрила 60. Тозилат 59 может быть подвергнут реакции замещения с купратами с получением соединения 77 (Напекыащ 8.; Тйауопекйат, В.; ЭеНоББ, В.; Ютд.Сйет. 1989, 54, 5831). Альдегид 61 или его гомологичные удлинения могут быть подвергнуты реакции с углеродным анионом арильной (фенильной, нафталиновой и т.п.) группы или гетероциклической группы с получением арилового спирта или гетероциклического спирта. Если необходимо, то может быть добавлен СеС13 (Т. ^атой, е1 а1., Те1.Бей 1985, 26, 4763-4766; Т. Iтатοΐο, е1 а1., Те1.Бей 1984, 25, 4233-4236). Указанный спирт может быть восстановлен с использованием Εΐ38ίΗ и ТЕА (БОтд.Сйет. 1969, 34, 4; Ютд.Сйет. 1987, 52, 2226)(см. описание арильных и гетероциклических анионов на схемах 20-22). Эти арильные и гетероциклические анионы могут быть также алкилированы с использованием соединения 59 (или его углеродного гомолога) с получением соединений, где Я9 содержит арильную или гетероциклическую группу. Соединение 59 и его углеродные гомологи могут быть алкилированы анионом алкина с образованием алкинов с тройной связью у Я9 (см. Я.С. Батоск, СотртейепДуе Отдашс ТтапкБоттайопк, №\ν Уотк, 1989. УСН Ри3йкйегк, р.297). Кроме того, карбоксальдегид 61 или его углеродные гомологи могут быть подвергнуты реакции 1,2-присоединения с анионом алкина (1ойпкоп, А.^. Тйе Сйетщйу о2 Асе1у1ешс Сотроип4к. У.Б Асу1у1ешс А1сойо1к, Ε4\ν;π4 Агпо14 ап4 Со., Боп4оп (1946)). Нитрогруппы могут быть введены замещением бромида 59 (или его углеродных гомологов) нитритом натрия в ДМФА (БК. 8й11е & Ε.Ό. Уекке1 БОтд.Сйет. 1960, 25, 478-490) или действием нитрита серебра на иодид 59 или его углеродные гомологи (Огд.8уп1йеДк 34, 37-39).
СХЕМА 9
Если анион получен из пирролидина/пиперидина 1 с использованием ИЭА или п-ВиЬ1 и т.п., то этот анион в подходящем негидроксильном растворителе, таком как ТГФ, эфир, диоксан и т.п., может быть подвергнут реакции по типу реакции Михаэля (1,4-присоединения) с альфа, бета-ненасыщенным сложным эфиром с получением промежуточного енолята, который может быть погашен электрофилом (К9Х) (где Х является таким, как описано в схеме 1) (иуеНага, Т.; Акао, Ν., Уатато1о, Υ.; ГСйет. 8ос., СНет. Соттип 1987, 1410) как показано на схеме 10.
Следует отметить, что К9 присутствует либо в его конечной форме, либо в форме подходящего защищенного предшественника. Этот электрофил может быть углеродным электрофилом, некоторыми примерами которого являются формальдегид, для введения группы СН2ОН, альдегид или кетон, который также вводит спирт, гомологизированный на один углерод, этиленоксид (или другие эпоксиды), которые вводят группу -СН2СН2ОН (спирт, гомологизированный на два углерода), алкилгалогенид и т.п., каждый из которых может быть затем превращен в К9. Он может быть также кисло родным электрофилом, таким как МСРВА, реагент Дэвиса (Όηνίκ Е.А.; Нацие, М.8.; ГОгд.Сйет. 1986, 51 (21) 40-83; Паг1к Е.А.; УЫцуаккагта, Ь.С.; ВШтегк, 1.М.; Етп, 1.; 1. Огд.Сйет. 1984, 49, 32-41)) или МоО5 (Магйп, Т. е1 а1., Югд.Сйет. 1996, 61 (18), 6450-6453), который вводит группу ОН. Эти группы ОН могут быть подвергнуты реакциям замещения, описанным ранее на схеме 9, или они могут быть защищены подходящими защитными группами и подвергнуты реакции удаления этих защитных групп на более поздней стадии, когда реакции замещения, описанные в схеме 9, могут быть уже выполнены. Кроме того, указанные группы ОН могут быть также подвергнуты реакциям замещения гетероциклами, показанным на схемах 19-22, для введения Ν- или С-замещенных гетероциклов в данное положение. Сложный эфир 80 может быть превращен в его амид Вейнреба 82 (8. №111т & 8.М. АетгеЬ, ТебЬей. 1981, 22, 3815-3818), либо амид Вейнреба 82 может быть синтезирован с помощью реакции присоединения по Михаэлю соединения 1 к альфа,бета-ненасыщенному амиду Вейнреба 83. Последующая реакция с реактивом Гриньяра приводит к образованию кетона 85. Указанный кетон может быть также синтезирован в одну стадию непосредственно из соединения 1 и альфа, бета-ненасыщенного кетона 84 аналогичным методом. Указанный кетон может быть восстановлен ЬАН, NаВН4 или другими восстановителями с образованием спирта 86. Либо кетон 85 может быть подвергнут реакции с литийорганическим соединением или реактивом Гриньяра с образованием третичного спирта 87. Либо, помимо этого, сложный эфир 80 может быть непосредственно восстановлен Ь1ВН4 или ЬАН с получением первичного спирта 88.
Все спирты 86, 87 и 88 могут быть тозилированы, мезилированы, трифторметансульфонированы или превращены в галоген методами, описанными ранее, и замещены аминовым нуклеофилом, таким как азид, дифенилфосфорилазид (в присутствии или в отсутствие ΌΕΑΌ и Рк3Р), фталимид и т.п., методами, описанными ранее (и известными специалистам), и после восстановления (азид) или снятия защиты с помощью гидразина (фталимид) получают, например, соответствующие амины. Последние могут быть затем превращены в соединения настоящего изобретения, описанные выше. Кетон 85 может быть также превращен в имин 89, который может быть подвергнут реакции с реактивом Гриньяра или с литиевым реагентом и т.п. с образованием защищенного амина 90, который может быть подвергнут реакции снятия защиты и превращен в соединения настоящего изобретения, описанные выше. Некоторыми защитными группами являются бензил и замещенный бензил, который может быть удален путем гидрирования, и цианоэтил, который может быть удален добавлением водного основания и т.п. Следует отметить, что Я7-12 на схеме 10 могут присутствовать в их конечной форме или в форме предшественника, который может быть превращен в конечную форму известными специалистам методами.
Магниевые амиды аминов используют для присоединения к альфа, бета-ненасыщенным сложным эфирам в реакции типа реакции Михаэля, где заместители в бета-положении ненасыщенного сложного эфира, связанные вместе, образуют циклопентановое кольцо (например, соединение 79, где Я7 и Я8, взятые вместе, представляют -(СН2)4-) (КоЬауакЫ К. е! а1., Ви11. Скет. 8ос. 1рп, 1997, 70 (7), 1697-1699). Таким образом, реакция взаимодействия пирролидина или пиперидина Д со сложными эфирами циклоалкилидина 79, как показано на схеме 10, приводит к получению сложных эфиров 80, где Я7 и Я8, взятые вместе, образуют циклоалкильное кольцо. Последующее превращение приводит к получению соединений настоящего изобретения, где Я7 и Я8, взятые вместе, образуют циклоалкильное кольцо.
Соединения структуры 95а могут быть также синтезированы из эпоксиспиртов, показанных на схеме 11. Аллиловый спирт 91 может быть эпоксидирован либо стереоселективно с использованием катализатора УО(асас)2 (см. например, обзор Еуапх: Скет. Яеу. 1993, 93, 1307) или энантиоселективно (8кагр1ехх: кАт.Скет.8ос. 1987, 109, 5765) с получением эпоксиспирта 92. 8Х2-Замещение спирта с использованием азида цинка и трифенилфосфина (УокЫба, А.кОгд.Скет.57, 1992, 1321-1322) или дифенилфосфорилазида, ЭЕАЭ и трифенилфосфина (8айо А. е! а1., Те!.Ьей. 1997, 38(22), 3955-3958) приводит к получению азидоспирта 93. Гидрирование в присутствии Рб-ката лизатора приводит к получению аминоспирта 94. Это соединение может быть защищено ш 8Йи или в последующей стадии с использованием ВОС2О с введением ВОС-защитной группы, либо оно может быть защищено СВΖ-С1 и основанием с образованием СВΖ-группы, или другими защитными группами. Альтернативно, данная аминогруппа может быть подвергнута реакции взаимодействия с изоцианатом, изотиоцианатом, карбамоилхлоридом или с любым реагентом, представленным на схеме 1, с образованием соединения 95, которое может быть алкилировано соединением 1 с образованием соединений настоящего изобретения.
СХЕМА 11
Иногда амин Д необходимо активировать кислотами Льюиса для размыкания эпоксидного кольца (Риртеага, М.; Ипаба, М.; ВаЬа, А.; Ма1хиба, Н.; Те!гакебгоп Ьей. 1989, 30, 739; Сагоп, М.; 8кагр1е§8, К.В.; кОгд.Скет. 1985, 50, 1557), либо соединение Д необходимо подвергнуть реакции депротонирования и использовать в качестве амида металла, например, амид лития (Согхуп5к|-8т11к, 1.; 8уп1кех1х 1984 (8), 629), или амид МдВг (Сагге, М.С.; Ноитоипои, кР.; СаиЬеге, Р.; Те!гайебгоп Ьей 1985, 26, 3107), или амид алюминия (Оуегтап Ь.Е.; РИррш Ь.А.; Те!гакебгоп Ьей. 1981, 22, 195).
Четвертичные соли (где Я4 присутствует в качестве заместителя) пирролидинов и пиперидинов могут быть синтезированы простой реакцией амина с алкилирующим агентом, таким как метилиодид, метилбромид, этилиодид, этилбромид, этил- или метилбромацетат, бромацетонитрил, аллилиодид, аллилбромид, бензилбромид и т. п., в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ДМСО и т.п., при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя при дефлегмации. Спирочетвертичные соли могут быть синтезированы анало гичным образом, с тем лишь отличием, что алкилирующий агент локализуется внутримолекулярно, как показано на схеме 12. Квалифицированному специалисту будет понятно, что функциональные группы могут не присутствовать в своей конечной форме, чтобы не происходила циклизация с образованием соли четвертичного аммония, а могут присутствовать в форме предшественника или в защищенной форме для их превращения в конечную форму на более поздней стадии. Так, например, для простоты манипуляций в процессе образования четвертичной соли, группа ΝΚ1 (ί-ΖίΝΚΉ3 на крайнем правом фенильном кольце соединения 104 может присутствовать в виде нитрогруппыпредшественника. Последующее восстановление и образование группы NΚ1(С=Ζ)NΚ2Я3 приводит к образованию продукта 105. Уходящие группы, представленные Х на схеме 12, могут быть аналогины группам, присутствующим на схеме 1, но не ограничиваются ими. Ν-оксиды пирролидинов и пиперидинов могут быть получены методом Ε\ν. Эеа4у (8уп.Сотт. 1977, 7, 509-514).
Это осуществляют просто реакцией пирролидина или пиперидина с МСРВА, например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
СХЕМА 12
103
Мультизамещенные пирролидины и пиперидины могут быть синтезированы методами, показанными на схеме 13. Моноалкилирование соединения 106 через енолят с использованием ЬЭА или калий-гексаметилдисилазана, либо превращение соединения 106 сначала в енамин или с использованием других оснований, все из которых могут быть приготовлены в ТГФ, простом эфире, диоксане, бензоле или в соответствующем негидроксильном растворителе при температуре от -78°С до комнатной температуры с использованием алкилирующего агента, такого как метилиодид, бензилбромид и т. п., где Х определен на схеме 1, приводит к получению продукта 107. Затем данный продукт может быть снова подвергнут алкилированию в термодинамических или кинетических условиях, после чего, если это необходимо, он может быть подвергнут еще двум реакциям алкилирования с получением три- и тетразамещенных аналогов соединения 107. Термодинамические или кинетические условия обеспечивают региоселективное получение алкилированных продуктов (обсуждение термодинамического или кинетического алкилирования см. Н.Ноибе Мо4егп 8уп1йеИс Яеасйопб, ν.Α. Вещатт, Шс. (Меп1о Рагк, СА: 1972) скар1ег 9).
Последующая оленифинизация Виттига дает соединение 108. Гидрирование (здесь выбрано асимметрическое гидрирование: Рат5Йа11, Ο.\ν. Нотодепеоиб Са1а1у515, 1о1т \νίΚν & 8опб. Νο\ν Уогк: 1980, ρρ.43-45; Со11тап, 1.Р., Неде4иб, Ь.8. Рипс1р1е8 ап4 АррИсакопб оГ 0гдапокапбйгоп Ме1а1 С11е1Шб1гу. Ишуегайу 8с1епсе Воокб, М111 Уа1еу, 1980, ρρ. 341-348) приводит к получению пирролидина или пиперидина 109, которые могут быть разделены на их относительные и/или абсолютные изомеры на данной стадии или позже в процессе синтеза либо кристаллизацией, либо хроматографическими ме тодами, либо другими известными специалистам методами. Затем, амин 109 превращают в соединение настоящего изобретения методами, описанными ранее (схема 1). Карбонилсодержащее промежуточное соединение 107 на схеме 13 может быть также восстановлено до метиленового аналога реакцией восстановления по Вольфу-Кишнеру и ее модификациями, либо другими методами, известными специалистам. Данная карбонильная группа может быть также восстановлена до группы ОН, которая может быть подвергнута всем реакциям, описанным на схеме 9 для синтеза групп К6. Указанный пиперидин или пирролидин может быть защищен и превращен в соединение настоящего изобретения ранее описанными методами. Таким образом, могут быть синтезированы моно-, ди-, триили тетраалкилированные карбонилсодержащие пирролидины или пиперидины, которые, в свою очередь, могут быть восстановлены до соответствующих -СН2-аналогов методом восстановления по Вольфу-Кишнеру или другими методами.
Другой метод синтеза гем-замещенных пирролидинов и пиперидинов показан на схеме 14. Квалифицированным специалистам будет понятно, что порядок некоторых стадий на этой схеме может быть изменен. Следует также отметить, что гем-замещение показано только в одном положении на пиперидиновом кольце, и аналогичные превращения могут быть также осуществлены на других атомах углерода, как для пиперидина, так и для пирролидина. Таким образом, 3-карбоэтоксипиперидин 110 может быть ВОС-защищен и алкилирован с использованием основания, такого как Б Б А, ΚΗΜΌ8, БНБМ8 и т.п., в ТГФ, в простом эфире, в диоксане и т.п., при температуре от -78°С до комнатной температуры, и алкилирующего агента К6Х, где Х представляет галогенид (галогенид = С1, Вг, I), мезилат, тозилат или трифлат, с получением соединения 112. Восстановление, например, с использованием, О1ВАЬ, и если это необходимо, последующее окисление, такое как окисление по Сверну (8.Б.Ниаид, К.Отига, Б.8теет 1.Огд.Сйет. 1976, 41, 3329-32) приводит к получению альдегида 113. Олефинизация по Виттигу (114) с последующим снятием защиты приводит к получению соединения 115, которое может быть превращено в соединения настоящего изобретения как описано ранее. Восстановление продукта присоединения по Виттигу 114 приводит к получению соединения 116, с которого может быть снята защита, с образованием соединения 117, которое может быть, в свою очередь, превращено в соединения настоящего изобретения как описано ранее. Реакция взаимодействия альдегида 113 с алкиллитиевым реагентом или реактивом Гриньяра приводит к получению спирта 118, который может быть восстановлен каталитически или в присутствии Е!381Н/ТЕА (Б Огд. СНет.1969, 34, 4; 1.
Огд. С'Нет. 1987, 52, 2226), если К5* (К5* = К5 или его предшественник) является ароматическим, с получением соединения 119. Если К5* не является ароматическим, то группа ОН может быть восстановлен методом Бартона (Ваг!оп, Ό.Η.Κ.; 1а5/ЬегепуБ 1.С. Те!.Бей. 1989, 30, 2619 и другие цитированные там работы). После тозилирования спирт может быть также замещен купратами диалкиллития (не показано) (Напевал 8.; ТНа'сопекшап, В.; БеНоГГ, В.; БОгд.Сйет. 1989, 54, 5831). Снятие защиты, если это необходимо, приводит к получению соединения 120, которое может быть превращено в соединения настоящего изобретения как описано выше.
Метод алкилирования алкильными группами, арилалкильными группами, аллильными группами, пропаргильными группами и т.п., и рядом других электрофилов в положении альфаатомов углерода пирролидинила и/или пиперидинила (в альфа-положении по отношению к атому азота на кольце) описан в работе Ре!ег Веак и др., а также показан на схеме 15. Специалисту будет понятно, что группы К5 и К13 присутствуют либо в форме предшественника, либо в защищенной форме, либо в конечной форме. Как показано, только одна группа К5 замещена на пиперидине/пирролидине 121. Однако, как будет понятно специалисту, на кольце могут присутствовать дополнительные функциональные группы либо в форме предшественника, либо в защищенной форме, либо в конечной форме. Так, например, литиирование алкиллитиевым реагентом, таким как н-ВиЫ или втор-ВиЫ, как показано, с последующим гашением электрофильных частиц, таких как К5Х или К13Х, где Х определен в схеме 1, а К5 и К13 присутствуют либо в форме предшественника, либо в защищенной форме, либо в конечной форме, приводит к получению моноалкилированного пиперидина/пирролидина 122. Это алкилирование может происходить либо стереоселективно (Р. Веак & ν.Κ. Бее БОгд.Сйет. 1990,
55, 2578-2580), либо энантиоселективно, если источником хиральности является спартеин (Р. Веак е! а1., БАт.СБет.8ос. 1994, 116, 32313239). Указанный процесс алкилирования может быть повторен еще до трех раз, как показано на схеме 15, с получением ди-, три- и тетразамещения в альфа-положениях.
Соединения, где В9 и В10 образуют циклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, могут быть синтезированы методами, описанными на схеме 16. Аналогичные методы могут быть также использованы для синтеза гем-дизамещенных соединений, в которых В9 может отличаться от В10, путем постадийного алкилирования малонатного производного. Разумеется, эта схема может быть использована для синтеза соединений, где также В10=Н. Так, например, малонат, конденсированный с циклогексилом, может быть синтезирован путем присоединения по Михаэлю и алкилирования ДСНЩС^ ССО2Ме диметилмалонатом с использованием ИаН/ДМФА (Оектае1е, Ό.; Ьоиуе!, Ι-М.; Те!.Ьей. 1994, 35(16), 2549-2552), или путем двойного присоединения по Михаэлю (Ве44у Э.В. е! а1., Огд. Ргер. Ргосе4. БИ 24 (1992) 1, 21-26) (Иомпех А.М.; 6ί11, Ν.8.; Ьюпз, Р.; 1.Ат.СБет.), или путем алкилирования с последующим вторичным внутримолекулярным алкилированием с использованием иодальдегида (8иат1 Т.; Та4апо, К.; Кате4а, Υ.; Бтига, Υ.; СБет Ьей 1984, 1919), или путем алкилирования с последующим вторичным внутримолекулярным алкилированием с использованием алкилдигалогенида (КоБп/, Н.; Эи11, В.; Ми11еп, К.; Апдем СБет 1989,
101 (10), 1375) и т.п.
Последующее моноомыление (Ра11а1, Р.У., ВюБтап, 8., 81ги1Бегк, В.8., 6оо4тап, М. Би. 1. Рерй4е Рго!ет Век. 1983, 21, 84-92; М. 6оо4тап !πί. 1. Рерй4е Рго!ет Век. 19831, 17, 72-88), стандартная реакция сочетания с пирролидином/пиперидином 1 приводит к получению со единения 128. Восстановление бораном дает соединение 129, а последующее восстановление с использованием ЬАН дает соединение 130, которое может быть затем превращено в амин 131, а затем в соединения настоящего изобретения описанными ранее методами. Сложный эфир 129 может быть также превращен в амид Вайнреба и далее в соединения настоящего изобретения, как описано в схеме 10 для сложного эфира 80, в который вводятся заместители В11 и В12.
На схеме 17 проиллюстрирован другой метод синтеза соединений, где В9 и В10, взятые вместе, образуют циклоалкильные группы. Описание аминоспиртов 132 можно найти в литературе (СА8, регистрационные номера для п = 0,1,2,3, соответственно: 45434-02-4, 2041-56-7, 2239-31-8, 2041-57-8). Указанные аминоспирты могут быть легко защищены ВОС-группой (или СВΖ, или любой другой совместимой защитной группой) способами, известными специалистам, с получением спиртов 133. Эти спирты могут быть затем активированы либо путем их превращения в галогенид, либо мезилат, тозилат или в трифлат методами, известными специалистам и описанными выше, а затем алкилированы с использованием пирролидина/пиперидина 1 в условиях, описанных на схеме 1, с получением соединения 135. После снятия защиты получают амин 136, который может быть превращен в соединения настоящего изобретения, описанные выше. Разумеется, спирт 133 может быть окислен в альдегид, а затем подвергнут реакции с В7, или 8МдВг, или В7, или 8Ы в присутствии или в отсутствие СеС1з с получением соответствующего спирта 133, где вместо -СН2ОН присутствует -СНВ7 или 8ОН. Данная последовательность реакций окисление 1,2-присоединение может быть повторена с получением третичного спирта. Этот спирт может быть затем тозилирован, мезилирован, трифторметансульфонирован или превращен в С1-, Вг- или Iзамещенный спирт известными способами с получением соединения 134, а затем замещен пирролидином/пиперидином 1 с получением соединений
135. После снятия защиты получают соединение
136, которое может быть превращено в соединения настоящего изобретения, как описано выше.
Способ введения циклоалкильных групп у К11К12 показан на схеме 18. Защита у атома азота соединений 137, которые являются коммерчески доступными, приводит к получению соединения 138 (где защитной группой может быть ВОС, ί'ΒΖ или любая другая совместимая защитная группа) известными специалистам методами. В результате этерификации с использованием любого одного из ряда известных специалистам методов (например, А. Наккпег & У.А1ехатаи, Те1.Бе11.. 1978, 46, 4475-8) с последующим восстановлением с использованием Б[ВАБ (или альтернативно, восстановлением до спирта с использованием, например, Б1ВН4, с последующим окислением по Сверну (см.выше)) получают альдегид 139. Гомологизация на один атом углерода посредством реакции Виттига с последующим гидролизом винилового эфира приводит к получению альдегида 141. Восстановительное аминирование (АЬае1-Ма§1а, А.Р., е1 а1., Те!. Бей. 1990, 31, (39) 5595-5598) дает соединение 142, а затем после снятия защиты, получают амин 143, который затем превращают в соединения настоящего изобретения вышеописанными методами. Разумеется, альдегид 139 может быть подвергнут реакции с К9 или 10МдВг или К9 или 10Б1 в присутствии или в отсутствие СеС13 с получением соответствующего спирта, который может быть окислен до кетона. Гомологизация этого кетона на один атом углерода посредством реакции Виттига как описано выше с последующим гидролизом дает соединение 141, где -СН2СНО замещен одной группой К9 или Б110 (-СНК9 или 10СНО).
СХЕМА 18
Альдегид 141 (-СН2СНО) или его монозамещенный аналог, синтезированный как описано выше (-СНК9 или 10СНО), может быть подвергнут алкилированию с К9 или 10Х, где Х определен на схеме 1, с получением соединения 141, содержащего один или оба заместителя К9 или К 10, находящихся в альфа-положении по отношению к альдегидной группе. Алкилирование может быть осуществлено с использованием, среди прочих оснований, БЭЛ или бистриметилсилиламида лития в инертном растворителе, таком как простой эфир, ТГФ и т.п. при температуре в пределах от -78°С до комнатной температуры. Альдегид 141 (-СН2СНО) или его замещенные аналоги, синтезированные как опи сано выше (т.е. -СНК9К10СНО), могут быть подвергнуты восстановительному аминированию с соединением 1 и последующему превращению в соединения настоящего изобретения. Альдегид 141 (-СН2СНО) или его замещенные аналоги, синтезированные как описано выше (т.е. СНК9К10СНО), могут быть подвергнуты реакции 1,2-присоединения с К7 или 8МдВг или К7 или 8Б1 с получением соответствующего спирта, -СН2СНК7 или 8ОН или -СНК9К10СНК7 или 8ОН. Этот спирт может быть затем тозилирован, мезилирован, трифторметансульфонирован или превращен в С1-, Вг- или ^соединение известными специалистам способами, а затем подвергнут замещению пирролидином/пиперидином 1 с получением, после проведения реакций снятия защиты и превращения, соединений настоящего изобретения. Или же спирт -СН2СНК7 или 8ОН или -СК9К10СНК7 или 8ОН может быть окислен (т.е. по Сверну (8тееги), см. выше) в кетон и подвергнут реакции восстановительного аминирования с соединением 1 и последующему превращению в соединения настоящего изобретения. Либо, кроме того, спирт -СН2СНК7, или 8ОН, или -СК9К10СНК7, или 8ОН может быть окислен (т.е. по Сверну (8тееги), см. выше) в кетон и еще раз подвергнут реакции с К7 или 8МдВг или К7 или 8Б1 с получением соответствующего спирта, -СН2СК7К8ОН или -СК9К10СК7К8ОН. Если кетон легко енолизируется, то СеС13 может быть использован вместе с реактивами Гриньяра или с литиевым реагентом. Данный спирт может быть снова тозилирован, мезилирован, трифторметансульфонирован или превращен в С1-, Вг- или ^соединение известными специалистам способами, которое подвергают замещению пирролидином/пиперидином 1 с получением, после реакций снятия защиты и превращения, соединений настоящего изобретения. Таким образом, каждая из групп К7, К8, К9 и К10 может быть введена в соединения 141, 142 и 143, и, разумеется, в соединения настоящего изобретения методами, описанными выше.
Способ синтеза Н-замещенных (присоединенных через атом Н) гетероциклов в составе К5 показан на схеме 19. Данный гетероцикл может быть депротонирован с использованием НаН или других оснований, известных специалистам, в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, или в другом подходящем негидроксильном растворителе и подвергнут взаимодействию с пиперидином или пирролидином 143 при температуре в пределах от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. После снятия защиты и превращения, как описано выше, получают соединения, где К5 содержит Н-замещенный гетероцикл. Если атом азота данного гетероцикла является достаточно нуклеофильным, то вместо НаН может быть использован поглотитель кислоты, такой как, в числе прочих, К2СО3, КНСО3, На2СО3, НаНСО3 и др., с использованием ТГФ, ДМФА или метилэтилкето91 на в качестве растворителей. В этом случае могут быть также использованы гидроксильные растворители, такие как метанол, этанол и т. п., при температуре в пределах от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. Соединение 143, а также другие его изомеры положения являются доступными, например они могут быть получены из коммерчески доступных 4-гидроксиметилпиперидина, 2-, 3- и 4-карбоэтоксипиперидина, этилового эфира Ь- или Ό-пролина или из метил1-бензил-5-оксо-3-пирролидинкарбоксилата мето дами, известными специалистам и описанными выше в настоящей заявке.
СХЕМА 19
Метод синтеза С-замещенных (присоединенных через атом С) гетероциклов в составе К5 показан на схеме 20. Многие гетероциклы, такие как гетероциклы, показанные на схеме 20, но не ограничивающиеся ими, могут быть ме таллированы сильными основаниями, такими как ΕΌΑ, н-ВиЕ1, втор-ВиЕ1, трет-ВиЫ и т.п., с образованием соответствующих анионных молекул. Эти анионы могут быть также получены посредством обмена галоген-металл с использованием и-ВиЕ1 или других алкиллитиевых реагентов. Указанные реакции могут быть осуществлены в ТГФ, простом эфире, диоксане, ΌΜΕ, в бензоле и т.п. при температруе от -78°С до комнатной температуры.
СХЕМА 20
X = уходящая группа, описанная в схеме 1
К = подходящая защитная группа или функциональная группа
Обзор указанных реакций металлирования и реакций обмена галоген-металл можно найти в работе ОгдаиотеГаШс/, ίη Отдашс 8уи1йе515, ЕМС Согр., ЬйЫит Όίνίδίοη, 1993, рр. 17-39; ЬйЫит Ь1ик ЕМС Согр., 8рпид 1993, рр. 2-17; иВиГуШШшт ίη Отдаик 8уи1йе515, ЬйЫит Согр. о£ Атепса 1982, рр.8-16; С.Нейпхск Т.Ьаидег, Р.
Еикатхку. ЕНеГ.Сйет. 1997, 34, 17-19. Эти анионы могут быть затем погашены электрофилом 143 или его изомерами положения с получением соответствующего (С-замещенный гетероциклил)алкилированного пирролидина или пиперидина 145.
СХЕМА 21
нар.
Р - подходящая защитная группа или функциональная группа превращение в соединения методами, описанными ранее
Другой метод синтеза (С-замещенный гетероциклил)метилпирролидинов или пиперидинов показан на схеме 21. Защищенный альдегид 146 подвергают реакции взаимодействия с анионом гетероцикла (его получение описано ранее) при температуре от -78°С до комнатной температуры в присутствии или в отсутствие СеС13 в инертном растворителе, таком как ТГФ, простой эфир, диоксан, ΌΜΕ, бензол и т.п., с получением карбинола 147. Каталитическое гидрирование спирта приводит к образованию соответствующего метиленового соединения 145. Другими методами восста новления являются, среди прочих, известные специалистам методы с использованием Е1381Н/ТЕА (1. Огд. Сйет. 1969, 34; Ютд.Сйет. 1987, 52, 2226). Специалистам будет понятно, что альде гидная группа может находиться и в других положениях, например не только в 4-положении пиперидина в соединении 146, как показано на схеме 21. Кроме того, следует отметить, что помимо групп, показанных на схемах 20 и 21, могут быть также использованы и другие гетероциклы.
Анионы метилзамещенных гетероциклов могут быть также подвергнуты реакции с ВОС защищенным пиперидоном или пирролидоном (148) с получением спиртов 149, как показано на схеме 22 (обзоры методов металлирования для справки см. выше). Указанные спирты могут быть восстановлены с использованием Р1О2 и ТЕА (Р.Е. Ре1ет8ои & С. Сазеу, ЕОтд.Сйет. 1964, 29, 2325-9) с получением пиперидинов и пирролидинов 150. Эти соединения могут быть затем превращены в соединения настоящего изобретения, описанные выше. Специалистам будет понятно, что карбонильная группа может находиться и в других положениях, например не только в 4-положении пиперидина в соединении 148, как показано на схеме 22. Кроме того, следует отметить, что по93 мимо групп, показанных на схеме 22, могут быть также использованы и другие гетероциклы.
СХЕМА 22
группа или функциональная гетероцикл
Может быть также проведена реакция арильных (фенильных, нафтильных и т.п.) анионов, полученных путем либо обменной реакции галоген-металл, либо ортоориентированного металлирования (8шески8, V. Скет. Веу. 1990, 90, 879-933) с использованием н-ВиЬ1, втор-ВиЫ или трет-ВиЬ1 в негидроксильном растворителе, таком как ТГФ, простой эфир и т.п., в присутствии или в отсутствие ТМЕБА, с последующим взаимодействием с соединениями 143, 146 и 148 и превращением в соединения настоящего изобретения методами, показанными на схемах 19-22.
Другой метод получения С-замещенных гетероциклов показан на схеме 23. Защищенный пиперидон 148 подвергают реакции Виттига с гетероциклическими фосфорсодержащими илидами с получением соединения 151. В результате гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Ρ6, в спиртовом растворителе или оптически активного катализатора на основе переходного металла (описание ассиметрического гидрирования см. в цитируемых выше работах Ρηγ81ιη11 и Со1етап) получают соединение 152, которое может быть далее превращено в соединения настоящего изобретения способами, описанными выше. Следует отметить, что карбонильная группа может находиться и в других положениях, например не только в 4-положении пиперидина в 148, как показано на схеме 23. Кроме того, следует отметить, что помимо групп, показанных на схеме 23, могут быть также использованы и другие гетероциклы.
СХЕМА 23
Далее обсуждается синтез аминов 9, 10 и аминов, которые являются предшественниками изоцианатов или изотиоцианатов 5. Так, например, 3-нитробензолбороновая кислота (153: схема 24) является коммерчески доступной и может быть подвергнута реакциям сочетания по Сузуки (8ιιζιιΙ<ί А. Ριιγο Арр1. С1ет. 1991, 63, 419) с разнообразными замещенными иод- или бромарилами (такими арилами, как фенил, нафталин и т.п.), с гетероциклами, алкилами, алкенилами (Могспотапа8, М. е! а1, !Огд. С1ет., 1995, 60, 2396) или алкинами. Она может быть также подвергнута реакции сочетания с арилтрифлатами, гетероциклами и т.п. (Ей, 1.-т. 8п1ески8, V. Те!.Ьей. 1990, 31, 1665-1668). Обе вышеуказанные реакции могут также вводить карбонил в атмосфере моноокиси углерода (Шпунта е! а1., Те!.Ьей. 1993, 34, 7595). Указанные нитросодержащие соединения (155 и 157) могут быть затем восстановлены до соответствующих аминов либо путем каталитического гидрирования, либо рядом химических методов, таких как метод с использованием Ζп/СаС12 (8а\\1ск1 е! а1, Е. Ютд.Скет. 1956, 21). Соединения с введенным карбонилом (158) могут быть также подвергнуты восстановлению карбонильной группы с образованием либо СНОН-, либо СН2-связей ранее описанными методами (КаВН4 или Е!381Н, ТЕ А и др.). Указанные амины могут быть затем превращены в изоцианат 5 нижеуказанными методами (Ко\\ако\\'8кг 1. 1. Ρπ·ι1<1 СНет/СНет-Ζΐμ 1996, 338(7), 667-671; Кпое1кег, Н.-
I. е! а1., Ануем С1ет. 1995, 107 (22), 2746-2749; Кошск 1.8. е! а1., Ютд.Скет. 1996, 61 (11), 39293934; 81ааЬ, Н.А.; Вещ, V.; Апдем С1ет. 1961, 73); в изотиоцианат 5 нижеуказанными методами (8(геко\\'8к| Ь. е! а1., 1.Не1егосус1. С1ет. 1996, 33 (6), 1685-1688; Ки!8с1у Ρ. е! а1., 8у 111е11 1997, (3), 289290); в карбамоилхлорид 11 (после восстановительного аминирования соединения 156 или 158 группой В2) (Нтйе, Е.; Норре, Б.; 8уп(Не818 (1992) 12, 1216-1218); в тиокарбамоилхлорид 11 (после восстановительного аминирования соединения 156 или 158 группой В2) (Веб, V.; Н^11енЪ^анб. Н.; Оег1е1, С.; 111811.18 ЫеЫд8 Апп С1ет. 1954, 590); либо они могут быть использованы непосредственно как соединения 9 или 10 (после восстановительного аминирования соединения 156 или 158 группой В2) при синтезе соединений настоящего изобретения методами, представленными на схеме 1.
СХЕМА 24
получают изоцианат или изотиоцианат 5. или карбамоилхлориды 11, или используют хак соединения 9 или 10 с получением соединений настоящего изобретения, как описано для соединений схемы 1
Аналогичным образом, защищенные аминобромбензолы или трифлаты, либо защищенные ами95 нобромгстсроциклы или трифлаты 159 (схема 25) могут быть подвергнуты реакциям сочетания типа реакции Сузуки с арилбороновыми кислотами или гетероциклическими бороновыми кислотами (160). Те же самые бромиды или трифлаты 159 могут быть также подвергнуты реакции сочетания типа реакции Стилла (Есйауаггеп, А.М.; 8(111е !К. ТАт.Сйет.8ос. 1987, 109, 5478-5486) с ариловыми, виниловыми или гетероциклическими станнанами 163. Бромиды или трифлаты 159 могут быть также подвергнуты реакции сочетания по Негиши с другими ариловыми или гетероциклическими бромидами 164 (ЫедйЫ Е. Асс1к. Сйет. Яек. 1982, 15, 340; М. 81е1хтдег е1 а1., Те1.Ьей. 1985, 26, 2951). После снятия защиты с аминогруппы получают амин, который может быть подвергнут реакции сочетания с получением мочевины и других линкерных соединений, содержащих Ζ и описанных выше и на схеме 1. Аминозащитными группами являются фталимид, 2,4-диметилпиррол (8.Р. Вгсике1тап е1 а1., 1.Сйет.8ос. Регкт Тгапк, I, 1984, 2801); Ы1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентан (8ТАВА8Е) (8.П)ш1с, 1. Уепй & Р. Мадпик Те1. Ьей 1981, 22, 1787) и другие группы, известные специалистам.
Соединения, где Я7 и Я8, взятые вместе, образуют =ЫЯ8Ь, могут быть синтезированы методами, показанными на схеме 25а. Взаимодействие соединения 1 с нитрилом а, катализируемое СиС1, приводит к образованию амидина Ь, где Я8Ь представляет Н (Яоикке1е1, С.; Сар4еу1е11е, Р.; Маиту, М.; Те1гайе4гоп. Ьей. 1993, 34 (40), 6395-6398). Следует отметить, что карбамидная часть может присутствовать в конечной форме или в форме предшественника (например, защищенный атом азота; Р = защитная группа, такая как 8ТАВА8Е, бис-ВОС и т.п., как обсуждалось ранее), которая может быть затем превращена в соединения настоящего изобретения. Соединения Ь могут быть также синтезированы реакцией иминоилхлорида с с пирролидином/пиперидином 1 с получением соединения Ь, где Я8Ь не является Н (Рома/апес, Е. е1 а1., 1.1. Не1егосус1. Сйет., 1992, 29, 6, 1507-1512). Иминоилхлориды могут быть легко получены из соответствующего амида с использованием РС15 или СС14/РРй3 (Оипоа, IV. е1 а1., Югд.Сйет., 1991, 56, 2395-2400). И в этом случае, карбамид ная часть может присутствовать в конечной форме или в форме предшественника.
СХЕМА 25а
Многие амины являются коммерчески доступными и могут быть использованы как соединения 9, 10, либо они могут быть использованы в качестве предшественников изоцианатов или изотиоцианатов 5. Существует множество известных специалистам методов синтеза аминов, которые не являются коммерчески доступными. Так, например, альдегиды и кетоны могут быть превращены в их О-бензилоксимы, а затем восстановлены с помощью ЬАН с образованием амина (Уата/акг 8.; икар, Υ.; Ыауакака, К.; Ви11 Сйет.8ос. 1рп, 1986, 59, 525). Кетоны и трифторметилкетоны подвергают восстановительному аминированию в присутствии Т1С.'1.4, а затем ЫаСЫВН4 с получением аминов (Ватеу, С.Ь., НиЬег, Е.^., МсСаййу,
1.Я., Те1.Ьей. 1990, 31, 5547-5550). Альдегиды и кетоны подвергают восстановительному аминированию в присутствии Ыа(АсО)3ВН, как упомянуто выше, с получением аминов (АЬ4е1-Мад14, А.Е., е1 а1., Те1. Ьей. 1990, 31, (39) 5595-5598). Амины могут быть также синтезированы из ароматических и гетероциклических соединений с группами ОН (например, из фенолов) путем перегруппировки Смайлса (\Уе14пег, Ц, Рее1, Ы.Р., 1.Не1.Сйет. 1997, 34, 1857-1860). После замещений галогенидов, тозилатов, мезилатов, трифлатов и т.п. азидом и нитрилом с последующим ЬАН-восстановлением или восстановлением другими методами получают амины. Диформиламид натрия Н.,
Нопд\\'еп, Н. 8уййек1к 1989, 122), фталимид калия и анион бис-ВОС-амина, все могут замещать галогениды, тозилаты, мезилаты и т.п., а затем может быть проведено снятие защиты стандартными методами с получением аминов методами, известными специалистам. Другие методы синтеза более структурно сложных аминов предусматривают проведение реакции Пикте-Шпенглера, реакции взаимодействия иона имина/иммония по ДильсуАльдеру (Ъагкеп, 8.Ό.; Спесо, Р.А. !Ат.Сйет.8ос. 1985, 107, 1768-1769; Спесо, Р.А. 1. Огд.Сйет.
1988, 53, 3658-3662; СаЬга1, 1. ЬакЯо, Р. Те1.Ьей.
1989, 30, 7237-7238), реакции восстановления амида (например, с использованием ЬАН или диборана) и реакции присоединения металлоорганического соединения к иминам (Восоит, А. е1 а1.,
ЕС11ет.8ос. СНет. Сотт. 1993, 1542-4), а также другие методы, каждый из которых известен специалистам.
Соединения, содержащие спиртовую боковую цепь в альфа-положении по отношению к атому азота пиперидинового/пирролидинового кольца, могут быть синтезированы, как показано на схеме 25Ь. Показан только случай с пипиридином, но при этом следует отметить, что альфазамещенные порролидины могут быть синтезированы аналогичным способом. Следует также отметить, что на пипиридиновом/пирролидиновом кольце могут присутствовать соответствующие заместители. 4-Бензилпиперидин 198 защищен группой ВОС. Затем ВОС-пиперидин 197 металлируют в условиях, аналогичных условиям, описанным Веак и др. (Р. Веак & А.К. Бее ЕОгд.Сйет. 1990, 55, 2578-2580 и ссылки, упомянутые в данной работе), и гасят альдегидом с получением спирта 198. Указанное металлирование может быть также проведено энантиоселективно с использованием спартеина (Р. Веак, 8.Т. Кетск, 8. Аи, 1. СНи, 1.Ат.СНет.8ос. 1994, 116, 32313239). Этот спирт может быть депротонирован с помощью NаН и циклизован в карбамат 198а, что позволяет структурно идентифицировать эритрои трео-изомеры. После снятия защиты основанием получают аминоспирт 199. После Ν-алкилирования получают фталимидоалкилпиперидин 201. Следует отметить, что алкильной цепью необязательно должен быть н-пропил, и что, указанный н-пропил был выбран лишь в иллюстративных целях. После снятия защитной фталимидогруппы с использованием гидразина получают амин 202. И наконец, в результате реакции с изоцианатом или реакции в любых ранее описанных условиях, показанных на схеме 1, получают мочевину 203. При использовании изоцианата, этот изоцианат может быть присоединен дважды с получением мочевино-карбамата 204.
СХЕМА 25Ь
Соединения, где Ζ = Ν-ΌΝ, СНБЮг и ΟΟΝ)2, могут быть синтезированы методами, показанными на схеме 25с. Так, амин 208 подвергают реакции с малононитрилом 207 в чистом виде или в инертном растворителе при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при температуре плавления смеси твердых веществ с получением малононитрила 206. Это соединение может быть, в свою очередь, подвергнуто реакции с амином 205 в условиях, аналогичных условиям, описан ным непосредственно выше, с получением малононитрила 209. Аналогичная последовательность реакций может быть использована для получения соединений 212 и 215 [для Ζ^^Νφ] см. например, Р.Тгах1ег е1 а1., 1.Меб.СНет. (1997), 40, 36013616; для Ζ=N-СN см. К.8. А(\\<11 1.Меб.СНет. (1998) 41, 271; для Ζ=СНNΟ2 см. ЕМ.Нойтап е1 а1., кМеб.СНет. (1983), 26, 140-144).
СХЕМА 25с
ПРИМЕРЫ
Соединения настоящего изобретения и их получение будут более подробно описаны в нижеследующих рабочих примерах. Эти примеры лишь иллюстрируют настоящее изобретение и не должны рассматриваться как его ограниче ние.
Пример 1. Часть А. Получение 4-бензил-1(3 -Ν-фталимидо-н-проп-З -ил)-пиперидина.
4-бензилпиперидин (8,0 г, 45,6 ммоль, 1 экв.), N-(3-бромпропил)фталимид (13,5 г, 50,2 ммоль, 1,1 экв.), иодид калия (7,6 г, 45,6 ммоль,
100 экв.) и карбонат калия (2,6 г, 91,3 ммоль, 2 экв.) кипятили с обратным холодильником в 125 мл 2-бутанона. Через 5 ч реакционную смесь обрабатывали путем отфильтровывания неорганических твердых веществ, а затем добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем растворитель удаляли в вакууме с получением масла янтарного цвета. Это масло очищали флеш-хроматографией в 100% Е!ОАс с удалением примесей, а затем элюировали смесью 8:2 хлороформ/метанол с выделением 3,67 г продукта в виде масла светлоянтарного цвета.
ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,00-7,80 (м, 2Н),
7,80-7,60 (м, 2Н), 7,35-7,10 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н, 1=7 Гц), 3,76 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,83 (д, 2Н, 1=10 Гц), 2,45-2,30 (м, 4Н), 1,95-1,30 (м, 7Н), 1,200,90 (м, 2Н).
Часть В. Получение 4-бензил-1-(3-аминон-проп-1 -ил)пиперидина.
ах?^·
4-бензил-1-(3-К-фталимидо-н-проп-1-ил) пиперидин (13,72 г, 37,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в 200 мл Е!ОН при 25°С в атмосфере К2 и добавляли безводный гидразин (2,38 мл, 75,7 ммоль, 2 экв.). Затем раствор кипятили с обратным холодильником, и в течение этого времени образовывался белый осадок. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, реакционную смесь обрабатывали путем отфильтровывания твердых веществ. Растворитель удаляли в вакууме с получением масла, которое снова выпаривали на роторном испарителе из толуола для удаления избытка гидразина. В результате получали масло, которое перемешивали в Е!2О. Нерастворившееся вещество отфильтровывали, после чего растворитель удаляли в вакууме с получением 5,55 г продукта в виде масла янтарного цвета.
ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,40-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,05 (м, 3Н), 2,92 (д, 2Н, 1=10 Гц), 2,73 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,53 (д, 2Н, 1=7 Гц), 2,40-2,20 (м, 2Н), 1,84 (тт, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,75-1,10 (м, 9Н).
Часть С. К-(3-цианофенил)-К'-[3-[4-(фенилметил)- 1-пиперидинил] пропил]мочевина.
4-бензил-1-(3-амино-н-проп-1-ил)пиперидин (300 мг, 1,29 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ при 25°С в атмосфере К2, а затем добавляли трицианофенилизоцианат (186 мг, 1,29 ммоль, 1 экв.). Через 30 мин ТСХ указывала на завершение реакции. Затем растворитель удаляли в вакууме, после чего остаток очищали на силикагеле в градиенте 100% ЕЮАс - смеси 8:2 хлороформ/МеОН с получением 437 мг продукта в виде масла янтарного цвета.
ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 9,90-9,50 (м, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,43 (т, 1Н, 1=7 Гц), 7,40-7,24 (м, 3Н), 7,247,10 (м, 3Н), 6,68 (т, 1Н, 1=7 Гц), 3,50-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,07 (м, 2Н), 3,07-2,90 (м, 2Н), 2,902,60 (м, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,00-1,60 (м, 5Н), 1,60-1,30 (м, 2Н).
Пример 2. Часть А. Получение бромида 4бензил-1-карбометоксиметил-1-[3-(3-цианофениламинокарбониламино)проп-1-ил]пиперидиния.
4-бензил-1-[3-(3-цианофениламинокарбониламино)проп-1-ил]пиперидин (50 мг, 0,133 ммоль, 1 экв.) растворяли в ацетоне при 25°С в атмосфере К2, а затем добавляли метилбромацетат (13 мкл, 0,133 ммоль, 1 экв.). Через 16 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле в градиенте 100% Е!ОАс смеси 8:2 хлороформ/МеОН с получением 50 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ЯМР (300 МГц, СВ3ОО) δ: 8,00-7,80 (м, 1Н), 7,65-7,45 (м, 1Н), 7,45-7,33 (м, 1Н), 7,337,05 (м, 6Н), 4,50-4,25 (м, 2Н), 4,00-3,60 (м, 5Н), 3,50-3,20 (м, 6Н), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,10-1,60 (м, 7Н).
Пример 3. Часть А. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидона.
ί- Н2, Ρά/С, СН3ОН, °С ίί. (Вос)20, ИаНСО3 ТНГ, 23 °С
86%
К темно-желтому раствору гидрохлорида 1-бензил-3-пиперидона (3,00 г, 1,33 ммоль, 1 эквив.) в метаноле (100 мл) добавляли 10 мас.% (исходя из сухой массы) палладия на активированном угле (600 мг) в потоке азота. Полученную черную суспензию подвергали деоксигенации путем поочередного откачивания и продувки азотом (3х) с последующим поочередным откачиванием и продувкой водородом (3х). Затем реакционную суспензию интенсивно встряхивали в атмосфере водорода под давлением 55 фунт/кв.дюйм (3,867 кг/см2). Через 12 ч суспензию подвергали гравитационной фильтрации и полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3пиперидона в виде вязкого светло-зеленого масла. Это масло сразу обрабатывали тетрагидрофураном (150 мл) и ди-трет-бутилдикарбонатом (4,73 г, 21,7 ммоль, 0,98 эквив.). После добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (25 мл) масло полностью растворялось с образованием светло-желтой суспензии. После интенсивного перемешивания суспензии в течение 2 ч полученную белую суспензию выливали в водный раствор хлористого водорода (1 н., 100 мл) и слои отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 70 мл), а
101
102 объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования полученного фильтрата в вакууме получали 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидон (3,79 г, 86%) в виде белого маслянистого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ: 3,94 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,41 (т, 2Н, 1=7 Гц), 1,92 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Часть В. Получение 1',3-(2Н)-дегидро-3бензил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидина.
В осушенную пламенем 100 мл-колбу, загруженную гидридом натрия (60 мас.% дисперсия в минеральном масле; 601 мг, 15,0 ммоль, 2,3 экв.) и 1,2-диметоксиэтаном (20 мл), в течение 5 мин по каплям добавляли бензилдиэтилфосфит (3,42 г, 3,13 мл, 15,0 ммоль, 2,3 эквив.). Через 10 мин к бледно-желтой суспензии одной порцией добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-3пиперидон. В колбу устанавливали обратный холодильник и полученную желто-серую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 23°С реакционную смесь выливали в водный раствор хлористого водорода (0,20 н., 100 мл) и диэтиловый эфир (75 мл). Слои отделяли и водный слой подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия до рН 9. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (4х75 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После фильтрации, концентрирования в вакууме и очистки полученного остатка колоночной флеш-хроматографией (5% этилацетат в гексане) получали смесь нужного олефина (410 мг, 23%) и соответствующего этоксикарбамата (550 мг, 34%) в виде прозрачного масла. Этот этоксикарбамат удаляли в последующей стадии колоночной флешхроматографией.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ: 7,30 (м, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,50 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,51 (т,2Н, 1=5 Гц), 1,61 (м, 2Н),
1,49 (с, 9Н). МС(ХИ), ш+А: (М+Н)+=274, [(М+Н)+=(-С(О)ОС(СН)3)3] 174.
Часть С. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-бензилпиперидина.
ции путем поочередного откачивания и продувки азотом (3х) с последующим поочередным откачиванием и продувкой водородом (3х). Затем реакционную суспензию интенсивно встряхивали в атмосфере водорода под давлением 55 фунт/кв.дюйм (3,867 кг/см2). Через 12 ч суспензию подвергали гравитационной фильтрации, и полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением светло-желтого остатка. После очистки этого остатка колоночной флешхроматографией получали 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-бензилпиперидин (407 мг, 99%) в виде прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ: 7,23 (м, 2Н), 7,14 (м, 3Н), 3,86 (м, 2Н), 2,75 (шир.м, 1Н), 2,51 (м, 3Н), 1,70 (шир.м, 2н), 1,64 (шир.м, 1н), 1,41 (с, 9Н), 1,34 (шир.м, 1Н), 1,09 (шир.м, 1Н). МС(ХИ), ш+А: (М++1)=276, [(М+Н)+= (-С(О)ОС(СН3)3)] 176.
Часть Ό. Гидрохлорид 3-бензилпиперидина.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-3бензилпиперидина (400 мг, 1,45 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли хлористый водород в диоксане (4М, 15 мл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-бензилпиперидина (308 мг, 100%) в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ: 7,27 (м, 2Н), 7,19 (м, 3Н), 3,29 (шир.д, 1Н, 1=12 Гц), 3,20 (шир.д, 1Н, 1=12 Гц), 2,87 (шир.т, 1Н, 1=12 Гц), 2,67 (м, 1Н), 2,60 (д, 2Н, 1=7 Гц), 2,08 (м, 1н), 1,70-1,87 (м, 3Н), 1,26 (м, 1Н). МС(ХИ), ш+А: (М+Н)+=176.
Часть Е. Получение К-(3-метоксифенил)К'-[3-[3-[(фенил)метил]-1-пиперидинил]пропил] мочевины.
осн3
Вышеуказанное соединение получали методами, аналогичными методам, описанным в примере 1 части С.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ: 7,27-7,13 (м,
4Н), 7,07 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,78 (д,
1Н, 1=9 Гц), 6,60 (д, 1Н, 1=9 Гц), 3,77 (с, 3Н),
3,30 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,53-2,32 (м, 4Н), 1,851,55 (м, 7Н), 1,44-0,78 (м, 2Н). МС (ХИ), ш+А:
(М+Н)+=382.
К полученному в предыдущей стадии раствору неочищенного продукта (410 мг, 1,50 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10 мас.% (исходя из сухой массы) палладия на активированном угле (200 мг) в потоке азота. Полученную черную суспензию подвергали деоксигена103
104
Пример 4. Часть А. Получение а,а'-дибром3-нитро-о-ксилола.
3-Нитро-о-ксилол (10,0 г, 66,14 ммоль, 1,00 экв.), Ν-бромсукцинимид (24,14 г, 135,6 ммоль, 2,05 экв.) и бензоилпероксид (0,8 г, 3,30 ммоль, 0,5 экв.) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в 200 мл тетрахлорметана. Через 2 дня реакционную смесь обрабатывали путем промывания 3 х 100 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, а затем растворитель удаляли в вакууме с получением масла янтарного цвета. Это масло очищали флешхроматографией на кварцевой колонке 8 см х 20 см, элюируя смесью 7,5% Е!ОАс/гексан с получением 4,46 г продукта в виде клейкого твердого вещества.
ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,88 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,48 (дд, 1Н, 1=8 Гц), 4,86 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н).
Часть В. Получение 1,3-дигидро-4'-[4фторфенилметил]-4-нитроспиро[2Н-изоиндол2,1'-пиперидиний]бромида.
Вг~ \ /
4-Фторбензилпиперидин (0,94 г, 4,86 ммоль, 1,0 экв.), а,а'-дибром-3-нитро-о-ксилол (1,50 г, 4,86 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат натрия (2,57 г, 24,3 ммоль, 5,0 экв.) объединяли в 20 мл ТГФ и перемешивали при 25°С в атмосфере Ν2, и в течение этого времени из реакционной смеси осаждалось белое твердое вещество. Через 22 ч реакционную смесь обрабатывали путем отфильтровывания твердых веществ и промывки ТГФ. Твердые вещества растворяли в метаноле и наносили на кварцевую колонку 3,5 см х 5 см через пробку из двуокиси кремния. Этот продукт элюировали 20% МеОН/СНС13 с получением 1,04 г продукта в виде белой пены.
ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ: 8,27 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,01 (дд, 2Н, 1=8 Гц, 8 Гц), 5,38-5,37 (м, 2Н), 5,09 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н) , 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 2,71-2,68 (м, 2Н), 2,05-1,75 (м, 5Н).
Часть С. Получение 4-амино-1,3-дигидро4'-[4-фторфенилметил]-спиро[2Н-изоиндол-2,1'пиперидиний]бромида.
г, 81,5 ммоль, 33,0 экв.) и хлорид кальция (0,18 г, 1,60 ммоль, 0,65 экв.) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2, в 25 мл 78% раствора этанола/воды. Через 5 ч реакционную смесь обрабатывали путем фильтрации через целит® и промывки осадка на фильтре метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением смеси воды и масла янтарного цвета. Смесь растворяли в 50 мл 2-пропанола и концентрировали в вакууме для удаления избытка воды. Полученную желтую пену растворяли в метаноле и наносили на кварцевую колонку 3,5 см х 5 см через пробку из двуокиси кремния. Этот продукт элюировали смесью 20% МеОН/СНС13 с получением 0,81 г желтой пены.
ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,27-7,05 (м, 5Н), 6,61-6,53 (м, 2Н), 5,43-5,41 (м, 2Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 4,74 (шир.с, 2Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 3,62-3,43 (м, 4Н), 2,60 (шир.д, 2Н, 1=7 Гц), 1,98-1,59 (м, 5Н).
Часть Ώ. Получение бромида Ν-13-дигидро-4'-[4-фторфенилметил]-спиро[2Н-изоиндол2,1'-пиперидиний-4-ил]-N'-4-фторфенилмочевины.
4-Амино-1,3-дигидро-4'-[4-фторфенилметил]-спиро[2Н-изоиндол-2,1'-пиперидиний]бромид (0,33 г, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) и 4-фторфенилизоцианат (0,23 г, 1,69 ммоль, 2,0 экв.) объединяли в 3 мл ДМФА и перемешивали при 25°С в атмосфере Ν2. Через 22 ч реакционную смесь обрабатывали путем удаления растворителя в вакууме, растворения остатка в метаноле и нанесения смеси на кварцевую колонку 3,5 см х 15 см через пробку из двуокиси кремния. Этот продукт элюировали смесью 10% МеОН/СНС13 с получением 65 мг желтой пены.
ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 9,18 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,267,21 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 5Н), 4,94 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,63-3,45 (м, 4Н), 2,61 (шир.д., 1=7 Гц), 1,91-1,62 (м, 5Н).
Пример 5. Часть А. Получение 4-бензил-1(3-гидрокси-3-фенилпроп-1-ил)пиперидина.
В осушенную пламенем трехгорлую колбу, снабженную магнитным стержнем для перемешивания, в атмосфере Ν2 добавляли 4-бензилпиперидин (5,00 мл, 28 ммоль, 1 экв.), ЭВИ (42 мкл, 0,28 ммоль, 0,01 экв) и ТГФ (100 мл), смешивали и охлаждали до -15°С с использованием бани из СС14/СО2. Затем с помощью шприца медленно в течение 10 мин добавляли акролеин
1,3-дигидро-4'-[4-фторфенилметил]-4нитроспиро[2Н-изоиндол-2,1'-пиперидиний] бромид (1,03 г, 2,46 ммоль, 1,0 экв.), цинк (5,32
105
106 (1,87 мл, 28 ммоль, 1 экв.), поддерживая температуру при -15°С. После выдерживания в течение 0,5 ч при -15°С, с помощью шприца медленно добавляли хлорид фенилмагния (2,0 М, 14,0 мл, 28 ммоль, 1 экв.) и содержимое оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь обрабатывали добавлением 0,1н. NаΟН и ЕЮАс (200 мл каждого). Вязкие соли магния фильтровали в вакууме через фильтровальную бумагу из стекловолокна. Слои отделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (1 х 200 мл), сушили (Мд804) и растворитель удаляли в вакууме с получением 7,39 г масла янтарного цвета. После флешхроматографии в 100% этилацетате получали 2,48 г оранжевого масла.
ЯМР (0Ό013) δ: 7,40-7,10 (м, 10Н), 4,93 (дд, 1Н, 1=3,7 Гц); 3,12-2,96 (м, 2Н), 2,68-2,46 (м, 4Н), 2,01 (т.д, 1Н, 1=2, 10 Гц); 1,86-1,26 (м, 8Н).
ИЭН-МС детектирует (М+Н)+ = 310.
Часть В. Получение 4-бензил-1-(3-азидо-3фенилпроп-1 - ил)пиперидина.
Продукт части А (209 мл, 0,675 ммоль, 1 экв.), ОВЕ (123 мг, 0,810 ммоль, 1,2 экв.), дифенилфосфорилазид (0,175 мл, 0,810 ммоль, 1,2 экв.) и толуол (1,0 мл) смешивали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь обрабатывали добавлением этилацетата (50 мл), промывкой водой (3х25 мл) с последующей промывкой насыщенным раствором соли (1х25 мл), сушкой (Мд804) и удалением растворителя в вакууме, в результате чего получали 277 мг масла янтарного цвета. После флешхроматографии в смеси 1:1 гексан/этилацетат получали 84 мг продукта в виде масла.
ЯМР (СОС13) δ: 7,41-7,09 (м, 10Н), 4,56 (т, 1Н, 1=7 Гц); 3,83 (м, 2Н), 2,52 (д, 2Н, 1=7 Гц), 2,32 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,30-1,77 (м, 5Н), 2,59 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,39-1,26 (м, 4Н). ИК (чистый) 2095 см-1.
Часть С. Получение 4-бензил-1-(3-амино3-фенилпроп-1 -ил)-пиперидина.
Продукт части В (100 мг), 10% Р4 на угле (120 мг) и метанол (100 мл) осторожно объединяли в колбе в атмосфере Ν2. Затем содержимое подвергали давлению в 1 атм. Н2, подаваемому через барботирующую трубку в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После фильтрации ® содержимого через целит и удаления растворителя в вакууме получали 70 мг продукта.
ЯМР (ΟΌΟ13) (только главный пик) δ: 3,94 (т, 1Н, 1=7 Гц). NН4-ХИ-МС детектирует (М+Н)+ = 309.
Часть Ό. Ы-(3-цианофенил)-Ы'-[3-[4-[(фенил)метил]- 1-пиперидинил]-1 -фенилпропил] мочевина.
Продукт части С (57 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) объединяли и перемешивали с 3-цианофенилизоцианатом (26,6 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл) в течение ночи при комнатной температуре и в атмосфере Ν2. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флешхроматографии на силикагеле в градиенте 3:11:1 смеси гексан/этилацетат - 100% этилацетат с получением 44,3 мг желтого масла.
ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,58 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=9 Гц); 7,42 (с, 1Н), 7,30-7,17 (9 м, 8Н), 7,12 (м, 3Н), 4,82 (м, 1Н), 2,97-2,60 (м, 3н), 2,52 (д, 2Н, 1=7 Гц); 2,35 (м,2н), 2,05-1,85 (м,4Н), 1,81-1,60 (м,2Н), 1,54 (м,1Н), 1,25 (м, 1Н). ИЭН-МСдетектирует (М+Н)+ = 453.
Пример 6. Часть А. Получение 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3-бутена.
К перемешанной суспензии бромида метилтрифенилфосфония (10,72 г, 0,03 моль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана при -78 °С по каплям добавляли 1,6М н-бутиллитий (17,5 мл, 0,028 моль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно от -78 до -20°С. Затем добавляли раствор N-С6ζ-фенилаланиналя (5,67 г, 0,02 моль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После добавления насыщенного ΝΙ14СЧ (50 мл) смесь экстрагировали ЕЮАс и этот экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над ПагЗОд и выпаривания получали маслянистый остаток. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5:95 ЕЮАс/гексан с получением чистого 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3-бутена.
107
108
Часть В. Получение 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3,4-эпоксибутана.
К перемешанному раствору 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3-бутена (1,43 г, 5,08 ммоль) в 20 мл СН2С12 несколькими порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (2,19 г, 60%, 7,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. После добавления ЕЮАс (60 мл), смесь промывали насыщенным ХаНСО3 и насыщенным раствором соли и органический слой сушили над Ха28О4. После выпаривания растворителя получали маслянистый остаток. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2:8 ЕЮАс/гексан с получением чистого 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3,4-эпоксибутана.
Часть С. Получение 2-бензилоксикарбониламино-4-[4-(4-фторфенил)метил-1-пиперидинил]-1-фенил-бутан-3-ола.
Раствор 4-(4-фторфенил)метил-1-пиперидина (0,515 г, 2,314 ммоль) и 2-бензилоксикарбониламино-1-фенил-3,4-эпоксибутана (0,688 г, 2,314 ммоль) в 5 мл ДМФА перемешивали в течение 4 ч при 100°С и охлаждали до комнатной температуры. После добавления ЕЮАс (30 мл) смесь промывали водой (2 х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Ха28О4 и выпаривали с получением маслянистого остатка. Затем остаток очищали пропусканием через пробку из силикагеля, элюируя ЕЮАс с получением чистого продукта.
Часть Ό. Получение 2-амино-4-[4-(4-фторфенил)метил-1 -пиперидинил] - 1-фенил-бутан-3ола.
Часть Е. Получение Х-(3-цианофенил)-Х'[1-бензил-2-гидрокси-3-[4-(4-фторфенилметил)1-пиперидинил]пропил]мочевины.
К раствору 2-амино-4-[4-(4-фторфенил)метил-1 -пиперидинил] - 1-фенилбутан-3-ола (50 мг, 0,14 ммоль) в 2,5 мл безводного ТГФ добавляли 3-цианофенилизоцианат (20,2 мг, 0,14 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали с получением маслянистого остатка. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс, с получением указанного в заголовке чистого соединения в виде аморфного твердого вещества. МС (Е8+) для С30Н33рХ4О:: 501.
Соединения в нижеследующих примерах были получены методами, описанными выше в схемах 1-25, в примерах 1-6 и/или методами, известными специалистам.
а
ТАБЛИЦА 1* , 0 О ά & £
Ь ί
Вышеуказанный продукт растворяли в 10 мл этанола и добавляли 0,1 г 10% Рб на угле.
Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 8 ч и фильтровали через целит.
После выпаривания растворителя получали указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (0,662 г).
109
110
* Все стереоцентры являются (+/-), если это не оговорено особо.
ТАБЛИЦА 2**
X ш
** Все соединения являются аморфными, если это не оговорено особо.
ТАБЛИЦА 3**
η
ПР. № Остов Υ 2 X
196 η Η 3-СЫ Вг
197 η Η 3-СМ Вг
198 л Η 4-Κ Вг
199 η Η 4-Ε Вг
200 η Γ 3-£Ν Вг
201 ΓΊ Ε 3-СК Вг
202 η Ε 3-ОСНЗ Вг
203 Γ. Ε 3-ОСНЗ Вг
204 ο Γ 4-Ε Вг
205 ο Ε 4-Ε Вг
206 ο Γ 3-ОСНЗ ВГ
207 0 Γ 3-ОСНЗ Вг
2ΟΘ ο Γ 3-СЫ Вг
209 0 Γ 3-ΟΝ Вг
** Все соединения являются аморфными, если это не оговорено особо.
Соединения настоящего изобретения, в которых Е содержит кольцо А, могут быть получены рядом способов, хорошо известных специалистам по органическому синтезу. Как показано на схеме 26, 4-бензилпиперидин подвергают Н-алкилированию алкилирующим агентом, таким как соединение 165 (2-нитробензилбромид (X + Вг, К14 + Н), схема 26) с получением Н-бензилового соединения 166. Затем нитрогруппу соединения 166 восста-навливают каталитическим гидрированием с получением соответствующего анилина 167. Данный анилин может быть превращен в карбамат 168 с использованием хлорфенилформиата. Карбамат 168 может быть затем подвергнут реакции с различными аминами с получением мочевины 169. Альтернативно, анилин 167 может быть под
111
112 вергнут реакции с соответствующими изоцианатами с получением непосредственно мочевины 169. Могут быть также использованы насыщенные кольцевые аналоги. Так, например, 4бензилпиперидин может быть алкилирован мезилатом мочевины 185 (схема 30) с получением соответствующего циклогексилового производного 186.
Как показано на схеме 27, 4-бензилпиперидин может быть также Ν-алкилирован фенацилбромидом 170 с получением нитрокетона 171. Затем нитрогруппу соединения 171 восстанавливают каталитическим гидрированием с получением соответствующего анилина 172. Анилин 172 может быть подвергнут реакции с соответствующими изоцианатами с получением кетомочевины 173. Кетон соединения 173 может быть восстановлен с использованием NаВН4 с получением спирта 174.
Альтернативно, эпоксид 175 (К14 = Н) может быть разомкнут с использованием 4-бензилпиперидина с получением соответствующего нитробензилового спирта, который гидрируют и получают анилиновый спирт 176. Анилин 176 может быть обработан различными изоцианатами с получением карбамидоспиртов 174.
4-Бензилпиперидин может быть также Νалкилирован 3-цианобензилбромидом (177, схема 28) с получением циано-аналога 178. Цианогруппу восстанавливают с использованием никелевого катализатора Ренея с получением соответствующего бензиламина 179. После обработки соединения 179 изоцианатами получают мочевину 180.
Как показано на схеме 29, после обработки
3- цианоанилина фенилизоцианатом получают мочевину 182. Цианогруппу соединения 182 превращают в имидат 183 с использованием смеси НС1/этанола. Затем в результате реакции с
4- бензилпиперидином в этаноле получают амидин 184.
Насыщенные кольцевые аналоги могут быть также синтезированы аналогичными методами, показанными на схемах 30-31. Так, например, 4бензилпиперидин может быть алкилирован мезилатом мочевины 185 (схема 29) с получением соответствующего циклогексилового производ-ного 186. Альтернативно, исходя из энантиомерно чистого аминоспирта 187 (БАт.Сйет.8ос. 1996, 118, 5502-5503 и и цитированные там работы) можно провести реакцию защиты азота с получением ΝСЬх-спирта 188. Окисление спирта по Сверну дает альдегид 189. В результате реакции восстановительного аминирования с пиперидиновыми аналогами получают циклогексилметил-1пиперидиниловый аналог 190. Группу СЬх удаляют каталитическим гидрированием с получением свободного амина 191, который обрабатывают фенилизоци-анатом с получением нужного аналога мочевины 192. Некоторые примеры использования указанных методов синтеза перечислены в табл. 3а и в табл. 3.1.
А: ДМФ/К2СО3/к.т. или ТГФ/к.т.
В: 10% Рб/С, Н2 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2).
С: ТГФ/Εΐ3N/хлорфенилформиаτ.
Ό: Ν 1К/Д\1Ф/50::С.
Е: К-^С^/ТГФ.
А: ДМФ/К2СО3/к.т. или ДМФ/50°С.
В: 10% Рб/С, Н2 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2).
С: К-№С=О/ТГФ.
Ό: NаВН4/ΜеΟН/к.τ.
СХЕМА 28
ΟΝ СИ
А: ДМФ/К2СО3/к.т.
В: Никелевый кат. Ренея, Н2 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2).
С: К-№С=О/ТГФ.
СХЕМА 29
182 183 184
113
114
А: К-^С^/ТГФ.
В: Е1ОН/НС1/к.т.
С: 4-бензилпиперидин/ЕЮН/к.т.
СХЕМА 30
А: К-^С^/ДМФ.
В: Мк-С1/ТГФ.
С: 4-бензилпиперидин/ДМФ/к.т.
с: NаВН(ΟАс)3. б: Н2, 10% Рб/С.
е: К-^СЮ/ТГФ.
СХЕМА 31а
195 а: Бензилхлорформиат/Nа2СΟз/СН2С12.
Ь: Окис. Сверна.
с: NаВН(ΟАс)3.
б: Н2, 10% Рб/С.
е: К-^СЮ/ТГФ.
Соединения нижеследующих примеров были синтезированы методами, проиллюстрированными на схемах 26-31а. Данные примеры приводятся лишь в целях иллюстрации и не ограничивают объема настоящего изобретения.
Пример 218. N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-К'-[2 [(4-(фенилметил)-1-пиперидинил) метил] фенил] мочевина.
Раствор 4-бензилпиперидина (1,75 г, 10 ммоль) в 25 мл ДМФА обрабатывали 2-нитробензилбромидом (2,16 г, 10 ммоль) и К2СОз (1,38 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, и органический растворитель удаляли в вакууме на роторном испарителе с получением соединения 166 (схема 26, К14 = Н) в виде желтого масла.
Полученное масло снова растворяли в этилацетате (50 мл), обрабатывали 10% Рб/С и гидрировали под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем раствор фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением анилина 167 в виде белого твердого вещества. Полученный анилин очищали хроматографией (ЖХСД, 40% этилацетат/гексан; силикагель) с получением 2,0 г анилина 167 в виде белого твердого вещества.
Раствор анилина 167 (1,2 г, 4,3 ммоль) в ТГФ обрабатывали Εΐ3Ν (1,0 г, 10 ммоль) и охлаждали на ледяной бане до 0°С. К полученной смеси добавляли хлорфенилформиат (0,71 г, 4,5 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и растворитель удаляли в вакууме с получением фенилкарбамата 168 в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Раствор фенилкарбамата 168 (0,2 г, 0,5 ммоль) в ДМФА обрабатывали 4-амино-1бензилпиперидином (95 мг, 0,5 ммоль) и К2СОз (138 мг, 1 ммоль), и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией (ЖХСД, 0-25% МеОН/этилацетат; силикагель) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Е8ЕМС: (М+Н)+ = 497.
Пример 219. N-(2,5-дифторфенил)-N'-[2[(4-(фенилметил)-1-пиперидинил)метил] фенил] мочевина.
Раствор анилина 167 (схема 26, К14 = Н) (140 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ обрабатывали 2,5дифторизоцианатом (80 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией (ЖХСД, 20% Е1ОАс/гексан; силикагель) с получением указанной в заголовке мочевины в виде белого твердого вещества. Е8ЕМС: (М+Н)+ = 436.
115
116
Пример 220. \-(2,5-дифторфенил)-\'-[[3[(4-(фенилметил)-1-пиперидинил)метил]фенил] метил]мочевина.
Раствор 4-бензилпиперидина (1,75 г, 10 ммоль) в 25 мл ДМФА обрабатывали 3цианобензилбромидом 177 (1,96 г, 10 ммоль) и К2СО3 (2,76 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и органический растворитель удаляли в вакууме на роторном испарителе с получением соединения 178 (схема 28) в виде желтого масла.
К суспензии никелевого катализатора Ренея (2,0 г) в Е1ОН (насыщенной ИН3(газ)) добавляли неочищенное соединение 178 (схема 28)(1,45 г, 5 ммоль) и гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) в течение 3 дней. Затем раствор фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением амина 179 в виде желтого масла. Раствор амина 179 (200 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ обрабатывали 2,5-дифторизоцианатом (115 мг, 0,74 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток промывали 1н. ИаОН и водой с получением указанной в заголовке мочевины в виде белого твердого вещества. Е8ГМС: (М+Н)+ = 450.
Пример 221. \-(2,5-дифторфенил)-\'-[[2[(4-(фенилметил)-1-пиперидинил)ацетил]фенил] мочевина.
К охлажденному льдом раствору 2-бром2'-нитроацетофенона 170 (2,4 г, 10 ммоль) в ДМФА добавляли 4-бензилпиперидин (1,75 г, 10 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный раствор выливали в смесь К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль) в воде со льдом и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт несколько раз промывали водой. Полученный этилацетатный раствор неочищенного нитрокетона 171 обрабатывали 10% Р4/С и гидрировали под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем раствор фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали хроматографией (ЖХСД, 30% этилацетат/гексан; силикагель) с получением 1,8 г анилина 172 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Раствор анилина 172 (схема 27) (310 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ обрабатывали 2,5-дифторизоцианатом (160 мг, 1,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией (ЖХСД, 20% ЕЮАс/гексан; силикагель) с получением 420 мг нужного карбамидокетона 173 в виде белого твердого вещества. Е8ГМС: (М+Н)+ = 464.
Пример 222. \-(2,5-дифторфенил)-\'-[2-[2[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-1гидроксиэтил]фенил]мочевина.
Раствор карбамидокетона 173 (260 мг, 0,56 ммоль) в МеОН обрабатывали \аВН4 (400 мг, 11 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали 1н. ИаОН и экстрагировали Е!ОАс. Экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, и растворитель удаляли в вакууме с получением нужного спитра 174 в виде белого твердого вещества. Е8ГМС: (М+Н)+ = 466.
Пример 223. \-[3-[имино-[4-(фенилметил)1 -пиперидинил] метил] фенил] -Ν'-фенилмочевина.
Раствор 3-циаиоанилина (3,54 г, 30 ммоль) в ТГФ обрабатывали фенилизоцианатом (3,58 г, 30 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растирали с гексаном с получением 7 г мочевины 182 (схема 29) в виде белого твердого вещества. Мочевину 182 (1,0 г, 4,2 ммоль) растворяли в Е1ОН, охлаждали на ледяной бане, и при этом барботировали НС1 в течение 20 мин. Раствор оставляли на 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением 1,1 г имидата 183 в виде белого твердого вещества. Неочищенный имидат (0,5 г, 1,8 ммоль) растворяли в Е1ОН и обрабатывали 4бензилпиперидином (1,8 г, 10 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией (ЖХСД, 0-30% МеОН/ЕЮАс; силикагель) с получением 200 мг нужного амидина 184 (схема 29) в виде белого твердого вещества. Е8ГМС: (М+Н)+ = 413.
Пример 416. \-(3-Метоксифенил)-\'-[(1В, 28)-2-[[(4-фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевина.
Стадия а: К раствору (В,В)-аминоспирта 187 (ГАт.СБет.8ос. 1996, 118, 5502-5503 и цитированные там работы) (1,9 г, 14,7 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли 50 мл водного раствора \а2СО3 (2,4 г, 28,9 ммоль). К смеси, перемешивая, добавляли бензилхлорформиат (2,51 г, 14,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Раствор концентрировали на роторном испарителе, и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь 30% этилацетат/гексан) с получением 3,1 г (12 ммоль) соединения 188 в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ: 7,40-7,29 (м,
5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,71 (шир.д, 1Н), 3,76-3,71 (м,
1Н), 3,53-3,28 (м, 3Н), 2,00-1,95 (м, 1Н), 1,901,09 (м, 8Н), МС-АР+ (М+Н)+ = 264,3 (100%).
117
118
Стадия Ь: Раствор ДМСО (2,52 г, 30 ммоль) в СН2С12 (50 мл) охлаждали до -78°С. К данному раствору по каплям добавляли оксалилхлорид (1,81 г, 14 ммоль) и полученный раствор перемешивали еще 10 мин. Затем, через капельную воронку добавляли раствор спирта 188 (2,5 г, 9,5 ммоль) в СН2С12 (70 мл), и смесь перемешивали 10 мин. Затем добавляли Ε!3Ν (5,0 г, 50 ммоль), и раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры. Этот раствор разбавляли водой, и органический слой промывали водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над ^гВО^ фильтровали и концентрировали с получением 2,5 г (9,5 ммоль) альдегида 189 в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 9,59 (д, 3,6 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,07 (м, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 3,84 (м, 21Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 3Н), 1,54-1,17 (м, 4Н).
Стадия с: Раствор альдегида 189 (2,0 г, 7,7 ммоль) и гидрохлорида 4-(4-фторфенилметил)пиперидина (1,8 г, 7,8 ммоль) в дихлорэтане (80 мл) обрабатывали №1(ОАс3)ВН (3,23 г, 15 ммоль) и 1 мл АсОН и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли метиленхлоридом и промывали 1н. Ν-ОН, водой и насыщенным раствором соли. Органические растворители удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь 50% Е!ОАс/гексан - 100% Е!ОАС) с получением 3,0 г (6,8 ммоль) соединения 190 в виде масла.
Стадия 4: Раствор соединения 190 (3,0 г,
6.8 ммоль) в МеОН обрабатывали 1,5 г 10% Р4/С и гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) в течение ночи в аппарате Парра. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением 1,8 г (5,9 ммоль) амина 191 в виде масла.
Стадия е: Раствор амина 191 (200 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ обрабатывали 3-метоксифенилизоцианатом (110 мг, 0,75 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь 50% Е!ОАс/гексан - 100% Е!ОАс) с получением 250 мг мочевины 192 в виде твердого вещества. Е8ВМС: (М+Н)+ = 454,4 (100%), ВРМС (М+Н)+ = 454,2875.
Пример 415. N-(3-Ацетилфенил)-N'-[(1Κ, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевина.
Стадия а: К раствору (К,К)-аминоспирта 187 (БОгд.Сбет. 1996, 61, 5557-5563; БАт.Сйет.8ос. 1996, 118, 5502-5503) (9,5 г,
73.8 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляли 200 мл водного раствора №2СО3 (15 г, 141 ммоль). К смеси, перемешивая, медленно добавляли бензилхлорформиат (12,6 г, 73,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический растворитель удаляли на роторном испарителе с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из гексана с получением 16,3 г (62 ммоль) спирта 188 (схема 31а) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 7,40-7,29 (м,5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,71 (шир.д, 1Н), 3,76-3,71 (м,1Н), 3,53-3,28 (м, 3Н), 2,00-1,95 (м,1Н), 1,901,09 (м, 8Н), МС-АР+ (Μ+Η)+ = 264,3 (100%).
Стадия Ь: Раствор ДМСО (36 г, 430 ммоль) в СН2С12 (200 мл) охлаждали до -78°С. К этому раствору по каплям добавляли оксалилхлорид (27,41 г, 216 ммоль) и полученный раствор перемешивали еще 10 мин. Затем, через капельную воронку добавляли раствор спирта 188 (38 г, 144 ммоль) в СН2С12 (150 мл) и смесь перемешивали 10 мин. Затем добавляли Е!^ (58 г, 570 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин, ледяную баню удаляли и перемешивали еще 30 мин. Раствор разбавляли водой, и органический слой отделяли и промывали водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали с получением 38 г альдегида 189 в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из гексана с получением 19,7 г первого сбора альдегида 189 в виде белых игольчатых кристаллов. Второй сбор дал еще 11 г.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 9,59 (д, 3,6 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,07 (м, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 3,84 (м, 21Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 3Н), 1,54-1,17 (м, 4Н).
Стадия с: Раствор альдегида 189 (19,6 г, 75 ммоль) и (38)-3-(4-фторфенилметил)пиперидина (14,5 г, 75 ммоль) в дихлорэтане (400 мл) обрабатывали №1(ОАс)3ВН (32 г, 152 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор медленно выливали в перемешанную смесь льда/воды/1н. Ν-ОН и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. Полученный раствор сушили над Мд8О4, и органический растворитель удаляли в вакууме, а остаток хроматографировали на основной окиси алюминия (смесь 50% Е!ОАс/гексан) с получением 32,1 г (73 ммоль) амина 193 в виде смеси (15%)цис- и трансизомеров.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 7,79 (шир.с,1Н), 7,38-7,29 (м, 5Н), 6,95-6,84 (м, 4Н), 5,08 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н, цис-изомер), 3,06 (м,1Н, транс-изомер), 2,80 (м,1Н), 2,55-2,36 (м, 2Н), 2,30 (дд, 1=9 Гц, 1=13 Гц, 1Н, трансизомер), 2,05 (дд, 1=2 Гц, 1=13 Гц, 1Н, трансизомер), 1,81-0,90 (м,16Н).
Стадия 4: Раствор соединения 193 (32 г, 73 ммоль) в МеОН обрабатывали 8 г 10% Р4/С и гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2)
119
120 в течение ночи в аппарате Парра. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением 20 г (65 ммоль) амина 194, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия е: Раствор амина 194 (10 г, 32,8 ммоль) в ТГФ обрабатывали 3-ацетилфенилизоцианатом (5,3 г, 32,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь 0,5:4,4:95 ХН4ОН/МеОН/СН2С12) с получением 11 г мочевины 195 (пример 415) в виде твердого вещества. Получали также 2 г цисизомера (пример 416а). Затем мочевину примера 415 очищали повторной хроматографией на силикагеле (40:60:1 Е!Ас/гексан/ТЕА) и конечной перекристаллизацией из эфира с получением кристаллического твердого вещества. Т.пл. 115117°С. [а]с 25 = +16,8° (СН3ОН, с = 0,23 г/дл). 'Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ: 7,86 (м, 1Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 6,79-6,72 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 3,21 (дт, 1=3 Гц, 11 Гц, 1Н), 3,00-2,97 (м, 1Н), 2,66-2,56 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,44-2,32 (м, 4Н), 2,06 (дд, 1=2 Гц, 1=13 Гц, 1Н),
1,80-0,86 (м,15Н) Е8ЬМС: (М+Н)+ = 466,3 (100%). Анализ для Ο28Η36Ν3Ο2Ρ: вычислено С 72,23; Н 7,70; N 9,02; найдено: С 72,33; Н 7,91; Ν 9,00.
Пример 415а. Х-(3-Ацетилфенил)-Х'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины гидрохлорид.
Раствор соединения примера 415 (15 г, 32 ммоль) в 300 мл ТГФ охлаждали на ледяной бане и по каплям обрабатывали 36 мл ДМ раствора НС1/эфира. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с простым эфиром и полученное белое твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 16 г гидрохлоридной соли. Т.пл. 58-60°С. [а]с 25 = +20,0° (СН3ОН, с = 0,23 г/дл).
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,61 (с,1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,227,17 (м, 2Н), 7,09-7,04 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,47-3,31 (м,4Н), 3,11 (м, 1Н), 2,98-2,82 (м, 2Н), 2,67-2,62 (дд, 1=5 Гц, 1=13 Гц, 1Н), 2,58-
2,50 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,39 (дд, 1=8 Гц, 1=13 Гц, 1Н), 2,16-2,06 (м, 2Н), 1,84-1,556 (м, 7Н), 1,30-1,00 (м, 4Н).
Анализ для С28Н37Х3О2РС1 · Н2О · ТГФ0,25: вычислено С 64,73; Н 7,68; N 7,81; найдено: С 64,89; Н 7,41; N 7,81.
Пример 415Ь. Х-(3-Ацетилфенил)-Х'-|(1К., 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины бензосульфонат.
Моногидрат бензолсульфоновой кислоты (1,06 г, 6 ммоль) сушили удалением воды из бензолового раствора путем азеотропной перегонки (два раза), и осушенный кислотный раствор добавляли к раствору соединения примера 415 (2,81 г, 6 ммоль) в толуоле (40 мл) . Растворители удаляли в вакууме (два раза) и полученный остаток дважды перекристаллизовывали из толуола и сушили в высоком вакууме в течение ночи в результате чего получали 2,77 г соли бензолсульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Т.пл. 157-159°С. [а]с 25 = +16,9° (СН3ОН, с = 0,23 г/дл). Анализ для С34Н42Х3О5Р8: вычислено С 65,47; Н 6,80; N 6,75; 8 5,14. Найдено: С 65,48; Н 6,80; N 6,70, 8 5,35.
Соединения в табл. 3 а и в табл. 3,1 были получены способами, проиллюстрированными на схемах 26-31А и в других примерах; методами, упомянутыми в этих примерах, и способами, известными специалистам.
ТАБЛИЦА 3а
3
Р Ч
Пр. № Остов ρΐό Е г К14 к3 ИЗ м*н*
218 Р СН2 (1) МН н 1-(фенипметил)-4пиперидинил 497
219 Р н СН2 (1) МН ι; 2,5-дифторфенил 436
220 Р н СН2 12) ΟΗ2ΝΗ н 2,5-дифторфенил 450
221 Р о (1) ΝΗ н 2,5-дифторфенил 464
222 Р Αν он (1) 2,5-дифторфенил 466
223 Р н с=цн (2) ΝΗ н фенил 413
224 Р н сн2 ΝΗ 1-(фенилметил)-4 пиперидинил 497
121
122
225 Р н СН2 (1) ΝΗ н 2-(4-фторфенил)этил 446
226 Р СН2 (1) МН н 3-гидроксипролип 382
227 Р СМ2 ( 1) МН н 2-(1-пиперидинил)-этип 435
228 Р СН2 (2) ΝΗ р 2-(диметипамино)-этил 395
229 Р Н СНз (1) ΝΗ н 4-(фенилметил)-1липератн 483
230 р н СНз < 1 ) ΝΗ Н 4-(фенилметил)-1пиперидин 432
231 Р н СНз (1) КН (1,3-бензодиоксол-5пометил) 458
232 Р н сн2 (1) мн н 2,2-(дифенил)этил 504
233 н сн2 КН н 4-(4-хлорфенил)-4гидрокси-1-липеридин 518
234 Р сн2 (1} ΝΗ 4-фенил-4-гидрокси-1- пиперидин 484
235 Р сн2 ш 4-фенил-1-липеридин 408
236 СНз (1) ΝΗ (1Н)-индазол-5-ил 440
23? Р н сн2 <11 ΝΗ н (1Н)-индазол-6-ил 440
238 Р н сн2 ( ) ΝΗ и феиилметил 414
239 Р н СН2 ( ) ΝΗ в 1,3-бензодиоксол-5-ил 444
253 Р н СНз к 4-метоксифенил 430
254 н СНз (1) мн н 3-метоксифенил 430
255 ч !.р СНз (21 ΝΗ н З-метсксифенил 484
256 4-Р СНз (2) ΝΗ н 3-ацетилфенил 466
257 Н СЕ2 (1 > ΝΗ н З-метоксифенип 430
258 Р СН2 КН н 3-циаясфенип 425
259 Р сн2 (3) н 3-цианофенип 425
260 р н СНз <3 ) ΝΗ н 4-метоксифенил 430
261 -= н сн2 (3) ΝΗ 2-фенилэтил 428
262 Р н СНз (1) КН 3-карбоэтоксифенил 472
263 Р Сй2 ΝΗ к 3-цианофенил 425
264 р 4-г СНз (1) Н фенил 418
265 СНз (11 Ν-бензил фенил 490
266 Р СН2 (1) Ν-бензил 3-циансфенил 515
267 сн2 (1) ΝΗ н 2-фенилэтил 428
268 Р СН2 (1) мн (3-4) В Г° 3-цианофенил 469
269 Р н СН2 (1) мн (3-4) В < 0 3-карбоэтоксифенип 516
270 р СНз (1) ΝΗ (3-4) В < ° 4-карбоэтоксифенил 516
271 Р н СН2 (1) ΝΗ (4) ОН фенил 416
272 Р н СНз (1) (4) ОН 3-цианофенил •141
273 Р н сн2 (1) ΝΗ (4) О* <Р д -о СНз 3-метоксифенил 524
274 Р н СН2 (1) ΝΗ (4) V -о СНз транс-2-фенилциклолропил 534
275 р СН2 (1) МН (3) СО2Ме 3-цианофенил 483
276 Р СН2 (1) мн (3) СО2Ме 3-метоксифенил 488
277 Р н СНз (1) ЫН (4) V -о СНз 3-цианофенил 519
278 Р н СН2 (1) ΝΗ (3) \^0Н 3-метоксифенил 460
279 Р н СИ2 ΝΗ (3) \^он 3-цианофенил 455
123
124
289 > Η сн2 (1) снгин Η 2,5-дифторфенил 450
290 Ρ Η СН2 (1) сн2ин Κ 3-цианофенил 439
291 Ρ Η СН2 !1} сн2ын З-карбоэтоксифенип 486
292 Ρ Η СН2 '1 ) СН2ИЕ 3-метоксмфенил 444
293 Ρ Η СИ 2 (1) ΟΗ2ΝΗ Η 4-метоксифенил 444
294 ρ Η XV он (1! ΝΗ Η З-метоксифенил 460
295 XV он (1) ΝΗ З-метоксифенил 460
296 Ρ XV он ( > ΝΗ Η 3-цианофенип 455
297 XV он 3-карбоэтоксифенил 502
298 Ρ XV он ΝΗ фенил 430
299 4-Ρ сн2 (1) ΝΗ (5) \^ΟΗ фенил <·»
300 Ρ Η ΝΟΗ (1) ΝΗ Η фенил 443
125
126
301 Р н 0 X н фенил 428
302 Р он ΝΗ н фенил 430
303 Р 4-Е он [ 1 > ΝΗ н фенил 443
304 Р 4-Р он (1) н 3-метоксифенип <78
305 ? а-- он (1) ΝΗ н 3-цианофенил 473
306 Р н он (1) ΝΗ (3-4) 00 0 < 0 3-циансфенил 499
307 р СН2-СН2 ΝΗ 3-цианофенил 43.9
308 Р 4-Е СН2-СН2 (11 ΝΗ 3-цианофенил 457
309 Р Н СН2-СН2 (1) ΝΗ 3-метоксифенил 444
310 4-Е СН2СН2 МН н 3-метоксифенип 462
311 - сн2-сн2 (1) НН н 3-метоксифенил 444
312 Р 4-.- сн2-сн2 И) ΝΗ н 3-ацетилфенил 474
313 Р <-8 сн2-сн2 ЫН 4-фторфенил 450
314 Р 4-г сн2-сн2 (1) КН н 1-адамантил 490
315 Н сн2 (1) (3-4) Ь 0° 3-цианофенил 483 (И*)
316 Н СН2 (1) ΝΗ (4) ОН 3-цианофенип (М-)
317 • СН2 X (2-ТНР) 3-цианофенил 539 (М<
Таблица 3.1
Пр. № Остов К!Ь Стереохимия Солевая форма к3 МС М+Н*
400 а Н 1,2-транс рацемич. 3-метоксифенил 436
401 а 4-Е 1,2-транс рацемич. 3-метоксифенил 454
402 а Н 1,2-цис рацемич. 3-метоксифенил 436
403 а 4-Е 1,2-транс рацемич. 3-цианофенил 449
403а а 4-Е 1,2-транс рацемич. 3-ацетилфенил 466
403Ь а 4-Е 1,2-транс рацемич. 3-нитрофенип 469
403с а 4-Е 1,2-транс рацемич. 4-нитрофенил 469
4036 а 4-Е 1,2-транс рацемич. 4-пиридинил 425
403е а 4-Е 1,2-транс рацемич. НС! 3-ацетилфенил 466
4031 а 4-Е 1,2-транс рацемич. (1 Н)-индазол-5-ил 464
404 а 4-Е 18.2Е? 3-ацетилфенил 466
405 а 4-Е 18.2Е! 3-цианофенил 449
406 а 4-Е 18,2К 3-метоксифенил 454
407 а 4-Е 13,2К фенил 424
408 а 4-Е 1К.26 3-ацетилфенил 466
409 а 4-Е 1К.28 3-цианофенил 449
410 а 4-Е 1К.23 3-метоксифенил 454
411 а 4-Е 1К.28 фенил 424
412 а 4-Г 1К.23 фенилметил 438
413 а 4-Е 1Р.28 (1 Н)-индазол-5-ил 464
414 а 4-Е 1Р.23 (1Н)-индол-5-ил 463
414а Ь Н 1,2-транс (ЗК8) рацемич. 3-метоксифенил 464
414Ь ь Н 1,2-транс (ЗКЗ) рацемич. 3-цианофенил 431
414с ь н 1,2-транс (ЗЯ8) рацемич. 3-ацетилфенил 448
4146 ь н 1,2-транс (ЗК8) рацемич. 3-ацетилфенил 466
414е ь н 1,2-транс (ЗКЗ) рацемич. 3-цианофенил 449
4141 ь н 1,2-транс (ЗКЗ) рацемич. 3-метоксифенил 454
414д ь н 1,2-транс (ЗКЗ) рацемич. 3-нитрофенил 469
415 ь 4-Е 1К,23,38 3-ацетилфенил 466
415а ь 4-Е 1К,28,38 НС! 3-ацетилфенил 466
415Ь ь 4-Е 1 К,28,33 бензил 3-ацетилфенил 466
416 ь 4-Е 1Я,28,ЗК - 3-ацетилфенил 466
416а ь 4-Е 1К,2Р,38 3-ацетилфенил 466
4166 ь 4-Е 1К,23,ЗК НС! 3-ацетилфенил 466
417 ь 4-Е 1Р,23,33 3-цианофенил 449
418 ь 4-Е 1К,28,ЗН 3-цианофенил 449
419 ь 4-Е 1Н,23,33 3-метоксифенил 454
420 ь 4-Е 1Р,23,ЗК 3-метоксифенил 454
421 ь 4-Е 1К.28.38 4-фторфенил 442
422 ь 4-Е 1Р,28,ЗК 4-фторфенил 442
127
128
423 Ь 4-Е 1К,25,38 фенил 424
424 Ь 4-Е 1Я,28,38 (1Н)-индазол-5-ил 464
425 Ь 4-Е 1 К,28,35 (1Н)-индазол-6-ил 464
426 ь 4-Е 1 Я,28,38 бензтиазол-6-ил 481
427 ь 4-Е 114,28,38 (1Н)-индол-5-ил 463
428 ь 4-Е 1Я,28,38 (1Н)-индол-6-ил 463
429 ь 4-Е 1Р,28,38 (1Н)-2,3-диметилиндол- 5-ил 491
430 ь 4-Е 1«,28,38 бензимидазол-5-ил 464
431 ь 4-Е 1К,25,38 ИНДОЛИН-5-ИЛ 465
432 ь 4-Е 1К,25,35 З-циано-4-фторфенил 467
433 ь 4-Е 1К,28,38 З-ацетил-4-фторфенил 484
434 ь 4-Е 1Я,28,38 3,5-диацетилфенил 508
435 ь 4-Е 1Я,28,38 3-(1-гидроксиэтил)фенил 468
436 ь 4-Е 1Я,28,38 4-метил-тиазол-2-ил 445
437 ь 4-Е 1 К,28,38 4-метил-5-ацетилтиазол- 2-ил 487
438 ь 4-Е 1 К,28,38 1,3,4-тиадиазол-2-ил 432
439 ь 4-Е 1 Я,28,38 4-хлоролбензтиазол-2ил 515
440 ь 4-Е 1К.26.38 тиазол-2-ил 431
441 ь 4-Е 1Я,28,38 5-метилизоксазол-З-ил 429
442 ь 4-Е 1К,25,38 1-метилпиразол-З-ил 428
443 ь 4-Е 1 Я,28,38 4-(1,2,4-триазол-1ил)фенил 491
443а ь 4-Е 1Я,2Я,38 4-(1,2,4-триазол-1- ил)фенил 491
444 ь 4-Е 1Я,28,38 (1 Н)-3-хлориндазол-5-ил 499
445 ь 4-Е 1 Я,28,38 4-фторфенил 492
446 ь 4-Е 1Я,28,38 4-хлорфенил 458
447 ь 4-Е 114,25,35 4-бромфенил 502
448 ь 4-Е 1К,25,35 3-бромфенил 502
449 ь 4-Е 1Р.28.38 3-фторфенил 442
450 ь 4-Е 1(4,28,38 3,4-дифторфенил 460
451 ь 4-Е 1Я,28,38 З-хлор-4-фторфенил 476
452 ь 4-Е 1Н.28.38 3,5-дихлорфенил 492
453 с 4-Е 1Я,28,38 3-ацетилфенил 452
454 С 4-Е 1Я,28,ЗЯ 3-ацетилфенил 452
455 4-Е 1Я,28,38 3-ацетилфенил 452
456 С 4-Е 1Я,28,38 3-цианофенил 435
457 с 4-Е 1К,28,ЗЯ 3-цианофенил 435
458 с 4-Е 1К,2Я,38 3-цианофенил 435
458а 4-Р 1К.2Я.ЗЯ 3-цианофенил 435
459 с 4-Е 1 К,28,38 фенил 410
460 с 4-Е 1Я,2Я,ЗЯ фенил 410
461 с 4-Е 1Я,23,38 фенил 410
462 ь 4-Е 1 Я,28,38 (1 Н)-5-аминоиндазол-1 ил 464
463 ь 4-Е 1Я,28,38 3-хлорфенил 458
464 Ь 4-Е 1Я,28,38 З-фтор-4-метилфенил 456
465 Ь 4-Е 1 К,25,38 3-циано-4-(1пиразолил)фенил 515
466 Ь 4-Е 1К,28,38 2-метилфенил 454
467 Ь 4-Е 1Я,28,33 2-метилфенил 438
468 ь 4-Е 1Я,28,38 2,4-диметилфенил 452
469 ь 4-Е 1Я,28,38 2,4-диметокси фенил 484
470 4-Е 1Я,28,38 2,5-диметоксифенил 484
471 ь 4-Е 1Я.26.38 2-метокси-5-метилфенил 468
472 4-Е 1Я,28,38 2-метил-5-фторфенил 456
473 4-Е 1Я,28,38 3,5-бис-((1 Н)-1-метилтетразол-5-ил)фенил 588
474 ь 4-Е 1Я.28.38 3-(( 1 Н)-1 -метилтет- разол-5-ил)фенил 506
475 4-Е 1 Я,28,38 (4-(карбоэтоксиметил)- тиазол-2-ил 517
476 4-Е 114,28,38 5-бромтиазол-2-ил 509
477 4-Е 1(4,25,38 4,5-ди-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил 619
478 4-Е 114,28,35 2-фторфенил 442
479 4-Е 114,28,38 2-хлорфенил 458
480 4-Е 114,23,33 СЕзСОгН инданон-6-ил 478
481 ь 4-Е 114,28,33 СЕ3СО2Н инданон-4-ил 478
482 4-Е 114,28,38 се3со2н 4-(изопропил)фенил 466
483 ь 4-Е 114,28,38 СЕзСО2Н З-нитро-4-метилфенил 483
484 Ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН транс-2- фенилциклопроп-1-ил 464
485 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕ3СО2Н 2,4-дифторфенил 460
486 ь 4-Е 1Я.28.38 СЕ3СО2Н 2,5-дифторфенил 460
487 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСО2Н 2,4-дихлорфенил 492
488 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2,5-дихлорфенил 492
489 ь 4-Е Ш,28,38 СЕзСОгН 2-метоксифенил 454
490 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 2,4-диметоксифенил 484
491 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 2,5-диметоксифенил 484
492 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН 2-трифторметилфенил 492
493 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 2-метилфенил 438
494 ь 4-Е 1Я.28.38 СЕзСОгН 3-трифторметилфенил 492
495 ь 4-Е 1Я.28.38 СЕзСОгН 3-метилфенил 438
496 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 4-метоксифенил 454
497 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН 4-карбоэтоксифенил 496
498 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-трифторметилфенил 492
499 4-Е 1 К,28,33 СЕзСОгН 4-метилфенил 438
500 4-Е 1Я.28.38 СЕзСОгН 2-фторфенил 442
501 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2-хлорфенил 458
502 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2-нитрофенил 469
503 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2,4-дихлорфенил 563
504 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН 3-нитрофенил 469
505 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 3,5-ди(трифторметил)- фенил 560
506 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2,4-диметилфенил 452
507 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 2,4-диметокси-5хлорфенил 518
508 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 3,4,5-триметоксифенил 514
509 ь 4-Е 1Я,28,35 СЕзСОгН 3,5-диметилфенил 452
510 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН З-трифторметил-4хлорфенил 526
511 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-феноксифенил 516
512 ь 4-Р 1Я,25,38 СЕзСОгН 4-этоксифенил 468
513 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 4-тиометилфенил 470
514 ь 4-Е 114,28,38 СЕзСОгН 2-нафтил 474
515 4-Е 1Я,28,35 СЕзСОгН 4-ацетилфенил 466
516 Ь 4-Е 1Я,28,38 СЕ3СОгН 2,6-дихлорпиридин-4-ил 493
517 Ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 5-индан-4-ил 464
518 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-хлорнафт-1-ил 508
519 ь 4-Е 1 Я,28.38 СЕзСОгН З-фтор-4-метоксифенил 472
520 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕзСОгН 4- (метилсульфонил)фенил 502
521 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 3- (метилсульфонил)фенил 502
522 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 2-((1 Н)-пиррол-1- ил)фенил 489
523 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 1,3-бензодиоксол-5-ил 468
524 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 1-ацетилиндопин-6-ил 507
525 ь 4-Е 1 Я,23,38 СЕзСОгН 4-(6-метилбензотиазол- 2-ил)фенил 571
526 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-((2,2-диметилпроланоил)амино)фенил 523
527 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-(1-метилтетразол )-5ил)фенил 506
528 ь 4-Е 1Я.28.38 СЕзСОгН 4-(1-морфолино)фенил 509
529 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН хинолин-8-ил 475
530 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 3-гидроксифенил 440
531 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-(ацетиламино)фенил 481
532 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-гидроксифенил 440
533 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН З-гидрокси-4метоксифенил 470
534 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 3-(ацетиламино)фенил 481
535 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-фтор-З-метилфенил 456
536 ь 4-Е 1К,23,33 СЕзСОг! 1 З-метокси-4-метилфенил 468
537 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-хлор-З-метилфен ил 472
538 ь 4-Е 1Я, 25,38 СЕзСОгН 4-(Ν-метил карбоксамид)фенил 481
539 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 1-адамантил 482
540 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН хинолин-5-ил 475
541 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН ХИНОЛИН-6-ИЛ 475
542 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 1,4-бензодиоксан-б-ил 482
543 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН изохинолин-5-ил 475
544 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН 4-(сульфонамид)фенил 503
545 ь 4-Е 1Я,28,38 СЕзСОгН бензотриазол-5-ил 465
546 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕзСОгН 2-гидрокси-4метилфенил 454
129
130
547 Ь 4-Е 1Р,25,35 СЕ3СО2Н З-гидрокси-4метил фенил 454
548 Ь 4-Е 1 К,28,38 се3со2н 2-метилбензотиазол-5- ИЛ 495
549 ь 4-Е 1 Р,28,33 СЕдСОгН (4-метоксифенил)метил 468
550 ь 4-Е 1Р, 28,38 СГ3СО2Н (4-фторфенил)метил 456
551 ь 4-Е 114,28,38 СЕзСО2Н (4-метигфенил)метил 452
552 ь 4-Е 114,23,33 СЕ3СО2Н (1Р)-1-(фенил)этил 452
553 ь 4-Е 114,23,33 се3со2н 1 -ацетил и н до л и н -5 -ил 507
554 ь 4-Е 1Р,23,38 се3со2н 5,6,7,8-тетрСкгидранафт- 1-ил 478
555 ь 4-Е 1Р,28,38 се3со2н З-ацетил-4-гидроксифенил 482
550 ь 4-Е 1Р.28.33 СЕ3СО2Н 4-(пиперидин-1- ил)фенил 507
557 ь 4-Е 1Р,28,38 СЕ3СО2Н циклогексил 430
558 ь 4-Е 1 К,23,32 СЕзСО2Н 2-метоксифенил 468
559 ь 4-Е 1 К,28,38 СЕ3СО2Н 2,6-диметилфенил 452
560 ь 4-Е 1Р,28,38 се3со2н 2-этилфенил 452
561 ь 4-Е 1Р,28,38 се5со2н 2,4,6-триметил фенил 466
562 ь 4-Е 1Р,25,38 се3со2н 2,5-диметоксифенил 484
563 ь 4-Е 1Р,28,38 се3со2н трет-бутил 404
564 ь 4-Е 1Р,28.33 се3со2н изопропил 390
565 ь 4-Е 1Р,28.38 СЕ3СО2Н этоксикарбонилметил 434
566 ь 4-Е 114,28,38 СГ3СО2Н 2-трифторметоксифенил 508
567 ь 4-Е 1Р, 28.38 се3со2н (1 Н,8)-1-(мето кси карбон ил )-2-метил пропил 462
568 ь 4-Е 1К,28,33 се3со2н (15)-1-(метокси карбон ил )-2-фенилэти л 510
569 ь 4-Е 1 К,28,35 СРзСОгН 2,4,4-триметил-2-пентил 460
570 ь 4-Е 1К, 28,38 СЕ3СО2Н 2-фенилэтил 452
571 ь 4-Е 1Р,23,38 СЕзСО2Н 3-ацетилфенил 466
572 ь 4-Е 1Р,23,38 СЕ3СО2Н 2-карбометоксифенил 482
573 ь 4-Е 1Р,28,36 СЕ3СО2Н (18)-1 -(фени л)этил 452
574 ь 4-Г 1 К,23,38 се3со2н 4-(фенил)фенил 500
575 ь 4-Е 1Н,23,35 СЕ3СО2Н 1-нафтил 474
576 ь 4-Е 1Р,28,38 СЕзСОзН 2-(фенил)фенил 500
577 ь 4-Е 1Р,28,38 СЕ3СО2Н фенилметокси 454
578 Ь 4-Е 1Р,28,38 СЕ3СО2Н 3,4-диметоксифенил 484
579 ь 4-Е 1 Я,28,33 СЕзСОзН (ЗН)-2-этилхиназолин-4он-3-ил 520
580 ь 4-Е 1 Я,25,35 СЕзСОзН 3-пиридинил 425
581 ь 4-Е 1 К,25,35 СЕ3СО2Н 6-метокси-З-пиридинил 455
582 ь 4-Е 1 Я,25,35 СЕ3СО2Н 2-метил хинол ин-8-ил 489
583 ь 4-Е 1 К,28,33 СЕзСОгН 2-метилнафт-1 -ил 488
584 ь 4-Е 1Р,28,38 СЕ3СОгН 4-(1Н)-1-пропилтетразол-5-ил)фенил 534
585 ь 4-Е 1К,28.38 СЕзСОгН 3-аминофенил 439
589 5 4-Е 1 Я,25,38 3-(ацетиламино)фенил 481
587 ь 4-Е 1К,28,38 СГ3СОгН З-(Ы-метилкарбамоил)фенил 481
588 ь 4-Е 1 Я,28.38 СЕзСОгН 2-нитро-4-метоксифенил 499
589 ь 4-Е 1Е,25,33 СЕзСОгН 8-гидроксихинолин-5-ил 491
590 ь 4-Е 1Я, 28.38 СЕ3СОгН З-метиллиридин-2-ил 439
591 ь 4-Е 1 Я,28,38 СЕ3СО2Н изохинол ИН-1-ИЛ 475
Пример 318
Часть А. Получение 1-трет-бутилоксикарбонил-4-бензилпиперидина.
4-Бензилпиперидин (10,0 г, 57,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл ТГФ в атмосфере Ν2, а затем охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (11,21 г, 51,3 ммоль, 0,9 экв.), растворенный в 50 мл ТГФ. При этом наблюдалось выделение газа. После прекращения выделения газа, ледяную баню удаляли. Через 20 ч ТГФ удаляли в вакууме, после чего остаток растворяли в ЕЮАс и 3 раза промывали 1 н. лимонной кислотой и 1 раз насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением 15,4 г продукта в виде бесцветного масла. Выход = 97,9%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,35-7,17 (м, 3Н), 7,14 (д, 2Н, 1=7Гц), 4,20-3,90 (м,2Н), 2,75-
2,55 (м,2Н), 2,54 (д, 2Н, 1=7 Гц), 1,70-1,50 (м, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,20-1,00 (м, 2Н).
эритро трео
Часть В. Получение эритро- и трео-цис-4бензил-1 -трет-бутоксикарбонил-а-этилпипери динметанола.
1-Трет-бутилоксикарбонил-4-бензилпиперидин (5,0 г, 18,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в Е£2О при 25°С в атмосфере Ν2, и охлаждали до -78°С. После этого добавляли Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметиленэтилендиамин (ТМЕЭА) (3,29 мл, 21,8 ммоль, 1,2 экв.), а затем по каплям добавляли втор-бутиллитий (16,76 мл, 21,8 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь оставляли для нагревания и перемешивали 30 мин при -30°С, а затем снова охлаждали до -78°С. После охлаждения добавляли чистый пропиональдегид (1,31 мл, 20,0 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли для нагревания до -30°С, а затем реакцию сразу гасили добавлением 10 мл воды, и органический слой отделяли. Водный слой снова два раза экстрагировали Е£2О. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом маг ния, и растворитель удаляли в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали флеш-хроматографией в градиенте смеси 4:1-1:1 гексан/ЕЮАс. В результате получали 0,68 г изомера А в виде бесцветного масла, с выходом = 11,2%, и 0,91 г изомера В в виде бесцветного масла, с выходом = 15,0%.
Изомер А: ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,40-
7,25 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7Гц), 7,16 (д, 2Н, ,17Гц), 3,60-3,30 (м, 2Н), 2,56 (д, 2Н, 1=7Гц), 1,90-1,00 (м, 7Н), 1,46 (с, 9н), 1,00-0,70 (м, 5н). Изомер В: ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,30-7,23 (м, 2Н) 7,20 (д, 1Н, 1=7Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=7Гц), 3,60-3,20 (м, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 1,90-1,00 (м, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7Гц).
эритро
Часть С. Определение структуры изомера В путем циклизации с получением 4α,6α,7α-4бензил-7-этил-8-окса-1 -азабицикло- [4.3.0]нонан-9-она.
Изомер В (60 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА при 25°С в атмосфере Ν2, а затем добавляли №Н (7,9 мг, 0,198 ммоль, 1 экв.). Через 20 ч добавляли 2 мл воды, а затем
ЕЮАс. Слои отделяли. Водный слой дважды
131
132 экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с получением масла, которое очищали на силикагеле в градиенте 9:1 - 1:1 смеси гексан/ЕЮАс. В результате получали 30 мг продукта. Выход = 64%. Структуру продукта подтверждали К.О.Е.
ЯМР (300 МГц, СВС13) δ: 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,16 (д, 2Н, >7Гц), 4,45-4,25 (м,1н), 4,00-3,80 (м,1Н), 3,65-3,45 (м, 1Н), 2,95-2,70 (м, 1Н), 2,652,45 (м, 2Н), 1,85-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,00 (м, 6Н).
Часть Ό. Получение эритро-цис-4-бензила-этилпиперидин-метанола.
Эритро-цис-4-бензил-1 -трет-бутоксикарбонил-а-этилпиперидинметанол (изомер В из части В) (815 мг, 2,44 ммоль, 1 экв.) растворяли в 8 мл этанола при 25°С в атмосфере К2. Затем добавляли КаОН (391 мг, 9,78 ммоль, 4 экв.), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением масла. После этого добавляли воду, а затем ЕЮАс. Слои отделяли. Водный слой дважды экстрагировали Е!ОАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с получением 390 мг масла. Выход =68%. ЯМР (300 МГц, СВС13) δ: 7,35-7,20 (м, 2Н) 7,23-7,00 (м, 3Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,20-3,0 (м, 1Н), 2,90-2,40 (м, 4Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 1Н), 1,200,80 (м, 5Н).
Часть Е. Получение эритро-цис-4-бензила-этил-1 -(3-К-фталимидо-н-проп-1-ил)пиперидинметанола.
Эритро-цис-4-бензил-а-этилпиперидинметанол (195 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), К-(3бромпропил)фталимид (224 мг, 0,84 ммоль, 1 экв), иодид калия (139 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (231 мг, 0,84 ммоль, 1 экв) кипятили с обратным холодильником в 10 мл 2бутанона в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем отфильтровывания неорганических твердых веществ. Растворитель фильтрата удаляли в вакууме с получением масла. После очистки флеш-хроматографией в 100% Е!ОАс, а затем в смеси 4:1 хлороформ/МеОН получали 200 мг продукта. Выход = 57%.
ЯМР (300 МГц, СБС13^: 7,95-7,80 (м, 2Н),
7,80-7,65 (м, 2Н), 7,35-7,00 (м, 5Н), 3,90-3,60 (м, 3Н), 3,20-2,90 (м, 2Н), 2,65-2,30 (м, 3Н), 2,20-
2,00 (м, 2Н), 2,00-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 4Н),
1,35-0,90 (м, 3Н), 0,96 (т, 3Н, >7Гц).
Часть Е. Получение эритро-цис-1-(3 амино-н-проп-1 -ил)-4-бензил-а-этилпиперидин метанола.
Эритро-цис-4-бензил-а-этил-1-(3-Кфталимидо-н-проп-1-ил)пиперидинметанол (200 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.) растворяли в 5 мл этанола при 25°С в атмосфере К2. Затем добавляли безводный гидразин (0,03 мл, 0,95 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 3 ч, в течение которых образовывался белый осадок (фталгидразид). После охлаждения твердые вещества отфильтровывали. Растворитель фильтрата удаляли в вакууме с получением масла, которое перемешивали в Е!2О. Растерные твердые вещества фильтровали, и растворитель фильтрата удаляли в вакууме с получением 120 мг масла. Выход = 87%.
ЯМР (300 МГц, СВОД δ: 7,27 (т, 2Н, >7Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,13 (д, 2Н, >7Гц), 3,70-3,30 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 2Н), 3,00-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,40 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 3Н), 2,101,90 (м, 2Н), 1,90-1,40 (м, 5Н), 1,40-1,00 (м, 3Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7 Гц).
Часть С. Получение эритро-цис-1-[3-(3ацетилфениламино-карбониламино)-н-проп-1ил]-4-бензил-а-этилпиперидинметанола и эритро-цис-1-[3-(3-ацетилфениламинокарбониламино)-н-проп-1-ил]-2-[1-(3-ацетилфениламинокарбонилокси)-н-проп-1 -ил]-4-бензилпиперидина.
Эритро-цис-1-(3-амино-н-проп-1-ил)-4бензил-а-этилпиперидинметанол (120 мг, 0,41 ммоль, 1 экв.) растворяли в 5 мл ТГФ при 25°С в атмосфере К2, а затем добавляли чистый 3ацетил-фенилизоцианат. Через 1 ч растворитель удаляли в вакууме с получением масла. Затем очищали флеш-хроматографией в градиенте 100% Е!ОАс - смесь 4:1 хлороформ/МеОН. Выделяли продукт моноприсоединения (продукт А) вместе с добавочным продуктом бисприсоединения (продукт В). Продукт А дает 81 мг масла. Выход = 43%. Продукт В дает 43 мг масла.
Продукт А: ЯМР (300 МГц, СБС^) δ: 7,86 (шир.с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, >7Гц), 7,60 (с, 1Н),
7,56 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,40-7,15 (м, 4Н), 7,12 (д,
2Н, 1=7 Гц), 6,30-6,05 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 1Н),
3,50-3,30 (м, 1Н), 3,30-2,90 (м, 5Н), 2,60-2,40 (м,
2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,30-2,10 (м,1Н), 2,10-1,90 (м,
133
134
2Н), 1,80-1,40 (м, 5Н), 1,30-1,05 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н, 1=7 Гц).
Продукт В: ЯМР (300 МГц, СОС13) δ:
10,80-10,60 (м, 1Н), 8,20-8,00 (м, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,80-7,18 (м, 9Н), 7,11 (д, 2Н, >7Гц), 6,20-6,00 (м, 1Н), 5,20-5,00 (м, 1Н), 3,503,00 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,55-2,00 (м, 5Н), 2,00-1,00 (м, 10Н), 1,00-0,80 (м, 3Н).
Продукт А разделяли на его энантиомеры с использованием колонки Эа1се1 СЫга1 Раск АН элюируя 0,1% диэтиламина в метаноле. (-)изомер [α]ο 25 (с = 0,300 г/дл, МеОН)= -14,9°. (+)-изомер [α]ο 25 (с = 0,290 г/дл, МеОН)= +20,2°. Нижеследующие соединения могут быть синтезированы методами, описанными ранее:
Таблица 3Ь
е
Пример 332. Часть А. Получение фенилового сложного эфира Ы-циано-Ы'-3-метоксифенилкарбамимидокислоты.
м-Анизидин (4,56 мл, 4,06 ммоль, 1 экв.) и дифенилцианокарбонимидат (967 мг, 4,06 ммоль, 1 экв.) смешивали и кипятили с обратным холодильником в ацетонитриле в атмосфере Ы2 в течение 1 ч. При этом осаждались твердые вещества. Реакционную смесь обрабатывали путем отфильтровывания твердых веществ. Получали 580 мг продукта. Т.пл. 170,0-171,0°С. ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 8,70-8,50 (м, 1Н), 7,43 (т, 2Н, 1=7 Гц), 7,40-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, 2Н, 1=7 Гц); 7,00-6,80 (м, 2Н), 6,80-6,70 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н).
Часть В. Получение Ы''-циано-Ы'-3-[4-(4фторбензил)пиперидин]пропил-Ы-(3-метоксифенил)гуанидина.
3-(4-(4-фторфенилметил)пиперидин-1-ил) пропиламин (синтезированный способом, аналогичным способу получения ранее описанного дез-фтор-соединения) (53 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и продукт части А (50 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) смешивали и кипятили с обратным холодильником в 2-пропаноле в атмосфере Ы2 в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток очищали на силикагеле в 100% этилацетате, а затем смесью 8:2 хлороформ/метанол. В результате получали 55 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,33 (т, 1Н, 1=7 Гц), 7,10-6,90 (м, 4Н), 6,90-6,80 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 1,501,20 (м, 3Н). МС-детекция: 424 (М+Н).
Пример 334. Часть А. Получение [(метилтио)(3-ацетилфениламино)]метиленпропандинитрила.
[Бис(метилтио)метилен]пропандинитрил (3,00 г, 17,6 ммоль, 1 экв.) и 3'-аминоацетофенон (2,38 г, 17,6 ммоль, 1 экв.) смешивали и кипятили с обратным холодильником в этаноле в атмосфере Ы2 в течение 16 ч. При охлаждении до 25°С осаждались твердые вещества. Эти твердые вещества фильтровали. В результате получали 1,86 г твердых веществ рыжеватокоричневого цвета. Т.пл. 165,0-166,5°С. ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 10,66 (м, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н).
Часть В. Получение 2-[(3-ацетиланилино)({3- [4-(4-фторбензил)-1-пиперидин] пропил } амино)метилен]малононитрила.
3-(4-(4-Фторфенилметил)пиперидин-1-ил) пропиламин (49 мг, 0,194 ммоль, 1 экв.) и продукт части А (50 мг, 0,194 ммоль, 1 экв.) смешивали, а затем перемешивали в течение ночи в атмосфере Ы2. Реакционную смесь упаривали, и остаток очищали смесью хлороформ/метанол. В результате получали 17 мг белого аморфного твердого вещества.
ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,82 (д, 1Н, 1=7
Гц), 7,73 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н, 1=7 Гц), 7,34 (д, 1Н,
135
136
1=7 Гц), 7,10-6,80 (м, 4Н), 3,28 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,64-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,051,70 (м, 2н), 1,70-1,35 (м, 3Н), 1,20-0,80 (м, 2Н). МС-детекция: 460 (М+Н).
Пример 335. Часть А. Получение Ν-[1(метилтио)-2-нитроэтенил]-3-ацетилбензоламина.
Чистую смесь 1,1-бисметилтио-2-нитроэтилена (6,5 г, 38,5 ммоль, 10 экв.) и 3-аминоацетофенона (0,5 г, 3,85 ммоль, 1 экв.) расплавляли вместе и нагревали при 140°С в течение четырех часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем подвергали флеш-хроматографии, элюируя смесью 50% этилацетат/гексан, в результате чего получали 0,63 г продукта в виде желтого порошка. Выход = 65%.
ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 11,82 (шир.с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Часть В. Получение 1-(3-{[(Е)-1-({-[4-(4фторбензил)-1 -пипери-дин] пропил } амино)-2нитроэтиленил] амино} фенил )этанона.
К суспензии N-[1-(метилтио)-2-нитроэтенил]-3-ацетилбензоламина (0,30 г, 1,19 ммоль, 1,00 экв.) в 20 мл метанола добавляли 3(4-фторбензил)пиперидин-1-илпропиламин (0,31 г, 1,25 ммоль, 1,05 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через три дня наблюдалось образование бесцветного раствора. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя смесью 10% метанол/хлороформ, в результате чего получали 0,38 г продукта в виде оранжевого стеклообразного вещества. Выход = 70%.
ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 10,51 (шир.с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,72 (шир.с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 8 Гц), 7,35 (шир.д, 1Н), 6,90-6,88 (м, 5Н), 6,17 (с, 1Н), 3,54 (шир.с, 2Н), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,51 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,55-1,50 (м, 3Н), 0,88-0,85 (м, 2Н). МС (Ε8Σ)-детекция: (М+Н)+ = 455.
Нижеследующие соединения могут быть получены методами, описанными ранее.
Таблица 3 с
Остов Σ нз | Масс-спек. М+1
332 а , к-ск 3-метоксифенил | 424
333 а З-ацетилфенил | 46С
334 а С(СЫ) 2 3-ацегилфенил 460
335 а СНЫО2 З-ацетипфенил | 455
336 Ь М-СЫ 3-ацетилфенип | 436
337 ь С(СМ)2 З-ацетилфенил | 460
ззд ь ΝΰΟΝΗΪ 3-ацетилфенип , 454
339 ь СН№2 З-ацетилфенил 455
340 ь Ν-СМ 3,5-диацетилфенил 47В
341 ь ΝΟΟΝΗ2 3,5-диацетилфенил 496
342 ь ысогснз 3,5-диацетилфенил 511
343 ь С(СЫ)2 3,5-диацетипфенил
34 4 ь Ν-ΟΝ 3-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил) фенил 476
345 ь С(СЫ)2 3-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ип) | 500
фенил
346 Ь ΜΟΟΝΗ2 3-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил) фенил 494
347 ь Ν-ΟΝ 2,4-диметаксифенип 454
343 ь Ν-СЙ 5-ацетил-2-метокси/фенип 466
349 ά Ν-СИ 3-(1-метил-1Н-тетразоп-5-ил }фенил I 488
350 С Ν-СК фенил 448
351 с Ν-СМ З-ацетипфенил 490
352 с Ν-ϋΝ 3-цианофенип 473
353 с ы-ск 2,4-диметоксифенип 508
354 Ν-СК 1 2,5 -диметоксифенил 508
355 с ы-си 5-ацетип-2-метокси'фенил 520
356 с Ν-СК 2,4-диметилфенил 476
357 Ν-СЫ 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил 530
358 с 4-(1-пропил-1 Н-тетразол- 5-ип)фенил 556
359 с Ν-СИ 5,6,7,8-тетрагидро-нафти- ' 2-ия-фенил 502
360 с Ν-ΌΝ 4-(4-морфолинил)фенил 533
361 с Ν-ΟΝ 2,5-диметилфенил
362 с Ν-СИ 4-гидрокси-2-метипфенип
363 с Ν-ΟΝ 2-метипфенил
364 с Ν-СИ 2-фенилэтил
365 с ы-см 1-адаманта л I
366 с Ν-СЫ 2-адамантил
367 с С (СИ) 2 З-ацетипфенил 514
363 с С(СЫ)2 5-ацетил-2-метоксифенил 544
369 с ΟΗΝ02 3-ацетилфенип 509
370 е СНИО2 3-ацетипфенип 560
371 е Ν-СМ 3,5-диацетилфенил 583
372 е Ν-СЫ З-ацетипфенил 541
373 е Ν-СЫ 4-( 1 -пропил-1 Н-тетразол- 5-ил)фенил 581
Нижеследующие таблицы содержат характерные примеры соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены вышеописанными методами или методами, известными специалистам. При этом, имеется в виду, что каждому соединению в каждой таблице соответствует каждая из формул, приведенных в
137
138 начале таблицы. Так, например, имеется в что соединение под номером 1 в табл. 4 ветствует каждой из формул 1а-44.
ТАБЛИЦА 4* виду, соот-
Номер п/п С КЗ
1 4-Р-РЬ РЬ
2 4-Г-РЬ 3-СЯ-РЬ
3 4-Г-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
4 4-Е-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
5 4-Е-РЬ 3-СО2ЕЪ-₽Ь
б 4-Р-РЬ 3-СО2Н-РЬ
7 4-Г-РЬ 3-СОИН2-РЬ
3 4-Р-РЬ З-СОЯНМе-РЬ
9 4-Р-РЬ з-г-рь
10 4-Р-РЬ 3-С1-РЬ
11 4-Г-РЬ 3-Вг-РЬ
12 4-Г-РЬ 3-ΝΟ2-ΡΗ
13 4-Р-РЬ 3-ЯН2-РЬ
14 4-Г-РЬ 3-ЯНМе-₽Ь
15 4-Р-РЬ 3-ΝΜβ2-ΡΗ
16 4-Р-РЬ З-ЯНСОСНЗ-РЬ
п 4-Р-РЬ 3-302ЯН2-РЬ
13 4-Р-РЬ 3-502ЯНМе-РЬ
19 4-Г-РЬ З-СГЗ-РЬ
20 4-Р-РЬ З-ОСНЗ-РЪ
21 4-Р-РЬ 3-ОРЬ-РЬ
22 4-Р-РЬ З-ОСГЗ-РЬ
23 4-Р-РЬ З-ЗСНЗ-РЪ
24 4-Г-РЬ З-ЗОСНЗ-РЬ
25 4-Р-РЬ 3-5О2СНЗ-РЬ
26 4-Р-РЬ 3-ОН-РЬ
27 4-Г-РЬ 3-СН2ОН-РЬ
23 4-Г-РЬ З-СНОНСНЗ-РЬ
29 4-Г-РЬ 3-СОН(СНЗ)2-РЬ
30 4-Г-РН 3-СНОНРЬ-РЬ
31 4-Г-РЬ З-СНЗ-РЬ
32 4-Е-РЬ 3-С2Н5-РН
33 4-Р-РЬ 3-1Рг-РЬ
34 4-Р-РЬ 3-СВи-РЬ
35 4-Г-РЬ 3-РЬ-РЬ
36 4-Р-РЬ 3-СН2РЬ-РЬ
37 4-Р-РЬ 3-СН2СО2Ме-РЬ
38 4-Е-РЬ 3-(1-пиперидинип)-РЬ
39 4-Р-РЬ 3-И-ПИИ)ОЛИДИНИЛ}-РЬ
40 4-Г-РЬ 3-(2-имидазолил)-РЬ
41 4-Р-РЬ 3-(1-имидазолилНРЬ
42 4-Р-РЬ 3-12-тиазогмл'|-РЬ
43 4-Р-РЬ 3-(3-пиоазолилкРЬ
44 4-Р-РЬ 3-(1-пиразолилЕРЬ
45 4-Р-РЬ 3-(1-тетоазолил)-РЬ
46 4-Р-РЬ 3-(5-твтоаэолкл1-РК
47 4-Г-РЬ 3-(2-лиридил)-РЬ
4В 4-Р-РЬ 3-(2-тиенил)-РЬ
49 4-Р-РЬ Х2-Фуоанил)-И1
50 4-Р-РЬ 4-СЯ-РЬ
51 4-Р-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
52 4-Р-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
53 4-Е-РЬ 4-0Ο2Εε-Ρη
54 4-Г-РЬ 4-СО2Н-РН
55 4-Г-РЬ 4-СОЯН2-РЬ
56 4-Г-РЬ 4-С0ЯНМе-РЬ
57 4-Г-РЬ 4-С0ЫНРЬ-РЬ
58 4-Р-РЬ 4-ЯНСОЯН2-РЬ
59 4-Р-РЬ 4-Г-РЬ
60 4-Р-РЬ 4-С1-РЬ
61 4-Р-РЬ 4-Вг-РЬ
62 4-Р-РЬ 4-ΝΟ2-ΡΗ
63 4-Р-РЬ 4-ЯН2-РЬ
64 4-Р-РЬ 4-ЯНМ«-РЬ
65 4-Г-РЬ 4-ЫМе2-РЬ
66 4-Р-РЬ 4-ЯНСОСНЗ-РЬ
67 4-Г-РЬ 4-502ЯН2-РЬ
66 4-Г-РЬ 4-ЗО2ЯНМе-РЬ
69 4-Р-РЬ 4-СГЗ-РЬ
70 4-Г-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
71 4-Р-РЬ 4-ОРЬ-РЬ
72 4-Р-РЬ 4-ОСЕЗ-РЬ
73 4-Г-РЬ 4-ЗСНЗ-РЬ
74 4-Р-РЬ 4-ЗОСНЗ-РЬ
75 4-Е-РЬ 4-ЗО2СНЗ-РЬ
76 4-Р-РЬ 4-ОН-РЬ
77 4-Р-РЬ 4-СН2ОН-РЦ
7В 4-Г-РЬ 4-СНОНСНЗ-РЬ
79 4-Г-РЬ 4-СОН(СНЗ12-РЬ
80 4-Г-РЬ 4-СНЗ-РЬ
81 4-Р-РЬ 4-С2Н5-РН
82 4-Р-РЬ 4-1Рг-РЬ
83 4-Г-РЬ 4-СВи-РЬ
34 4-Г-РЬ 4-РЬ-РЬ
85 4-Е-РЬ 4-СН2РЬ-РЬ
86 4-Г-РЬ 4-СН2СО2Ме-Р11
87 4-Г-РЬ 4-(1-пипеоидинил}-Р11
88 4-Г-РЬ 4-И-ПИЯ5ОЛИДИНКЛ)-Р(1
89 4-Р-РЬ 4-(2-имидазолил)-РЬ
139
140
90 4-Е-РЬ 4-(1-имидазопил)-РЬ
91 4-Е-РЬ 4-(2-тиазолил)-РЬ
92 4-Г-РЬ 4-(3-пиоазолил1РЬ
93 4-Г-РЬ 4-(1-пксаэопил1-РЬ
94 4-Г-Рп 4-(1-тетразолил)-Рп
95 4-Р-РЬ 4-(5-тетразолил]-РП
96 4-Г-РЬ 442-ПИРИДИЛ1-Р11
97 4-Г-РЬ 4-(2-тиенил)-РП
93 4-Г-РЬ 4-(2-фуранил)-РЬ
99 4-Р-РЬ 2-СМ-РЬ
100 4-Г-РЬ 2-СОСНЗ-Рп
101 4-Р-РЬ 2-СО2Ь1е-РЬ
102 4-Е-РЬ 2-СО2ЕС-РЬ
103 4-Р-РЬ 2-СО2Н-РН
104 4-Г-РЬ 2-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
105 4-Г-РЬ 2-СОИНМе-РЬ
106 4-Г-РЬ 2-Е-РЬ
107 4-Р-Рл 2-С1-РЬ
106 4-Р-РЬ 2-Вг-РЬ
109 4-р-рЬ 2-ΝΟ2-ΡΗ
110 4-Р-РЬ 2-ΝΗ2-ΡΗ
111 4-Е-РЬ 2-ΝΗΜβ-ΡΗ
111 4-Г-РЪ 2-ЦМе2-РЬ
113 4-Г-РЬ 2-ЫНСОСНЗ-РЬ
114 4-Е-РЬ 2-3Ο2ΝΗ2-ΡΠ
115 4-Е-РЬ. 2-5О2ЫНМе-РЬ
116 4-Г-РЬ 2-СГЗ-РЬ
117 4-Р-РЬ 2-ОСНЗ-РЬ
11В 4-Г-РЬ 2-ОРЬ-РЬ
119 4-Г-РЬ 2-ОСГЗ-РЬ
120 4-Р-РЬ 2-зснз-рь
121 4-Р-РЬ 2-5ОСНЗ-РН
122 4-Г-РЬ 2-5О2СНЗ-РЬ
123 4-Е-РЬ 2-Ои-РЬ
124 4-Р-РЬ 2-СН2ОН-РЬ
125 4-Г-РЬ 2-СНОНСНЗ-РЬ
126 4-Г-РЬ 2-СОН(СНЗ)2-РЬ
127 4-Г-РЬ 2-СНОНРЬ-РИ
128 4-Г-РЬ 2-СНЗ-РЬ
129 4-Р-РЬ 2-С2Н5-РЬ
130 4-Р-РЬ 2-хРг-РЬ
131 ' 4-Р-РЬ 2-СВи-РЬ
132 4-Г-РЬ 2-РЬ-РЬ
133 4-Р-РЬ 2-СН2РЬ-РЬ
134 4-Г-РЬ 2-СН2СО2Ме-РЬ
135 4-Р-РЬ 2-(1-пиперидинил)-Р11
136 4-Р-РЬ 2-(1-пиололидинил)-РЬ
137 4-Р-РЬ 2-(2-имидазолил)-РИ
138 4-Р-РЬ 2-(1-имидазолил)-Рп
139 4-Р-РЬ 242-тиазолил)-РЬ
140 4-Р-РЬ 2-(3-пиразолил)-РЬ
141 4-Г-РЬ 2-(1-пиразолил)-РП
142 4-Р-РЬ 2-(1-тетоазолил)-Р11
143 4-Г-РЬ 2-(5-тетразолил]-Рп
144 4-Г-РЬ 2-(2-лиридил|-РЬ
145 4-Р-РЬ 2-(2-тиенил)-РИ
146 4-Р-РЬ 2-(2-фуранил)-РЬ
147 4-Г-РЬ 2,4-ахГ-РЬ
148 4-Р-РЬ 2,5-ахЕ-РЬ
149 4-Р-РЬ 2.6-сИЕ-РЬ
150 4-Г-РЬ 3,4-άϊΡ-ΡΗ
151 4-Р-РЬ З-З-бхЕ-РЬ
152 4-Р-РЬ 2,4-61С1-РЬ
153 4-Р-РЬ 2. 5-а1С1-РЬ
154 4-Р-РЬ 2,б-«НС1-РЪ
155 4-Е-РЬ 3,4-01С1-РЬ
155 4-Г-РЬ 3.5-сНС1-РЬ
157 4-Р-РЬ 3,4~вхСЕЗ-РЬ
153 4-Г-РЬ 3 , 5-<11СГЗ-РЬ
159 4-Р-РЬ 5-С1-2-МеО-РЬ
160 4-Р-РЬ 5-С1-2-Ме-РЬ
161 4-Г-РЬ 2-Е-5-Ме-РЬ
162 4-Р-РЬ 2-Г-5-ИО2-РЬ
163 4-Е-РЬ 3,4-ОСН2О-РЬ
164 4-Е-РЬ 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
165 4-Е-РЬ. 2-МеО-4-Ме-РЬ
166 4-Г-РЬ 2-МеО-5-М<=-РЬ
167 4-Г-РЬ. 1-нафтил
168 4-Е-РЬ 2-нафтил
169 4-Е-РЬ 2-ТИ8НИЛ
170 4-Р-РЬ 3-тиенил
171 4-Е-РЬ 2-фуранил
172 4-Е-РЬ З-фуранип
173 4-Г-РЪ 2-пиридил
174 4-Р-РЬ 3-пиридил
175 4-Е-РЬ 4-пиридил
176 4-Г-РЬ 2-индолил
177 4-Р-РЬ 3- индопил
178 4-Р-РЬ 5- индолил
179 4-Е-РЬ 6-индолил
180 4-Г-РЬ 3-индазопип
181 4-Е-РЬ 5-индазолил
182 4-Г-РЬ 6-индазолил
183 4-Г-РЬ 2-имидазолип
184 4-Г-РЪ 3-пиоазолил
185 4-Г-РЬ. 2-тиазолил
186 4-Г-РЬ 5-тетразолил
187 4-Р-РЬ 2-бекзимидазолил
188 4-Р-РЬ 5-бензимидазолил
189 4-Е-РЬ 2-бензотиазолил
190 4-Р-РЬ 5-бензотиазолил
191 4-Г-РЬ 2-бензоксазогмп
192 4-Г-РЬ 5-бензоксазолил
193 4-Г-РЬ 1-адамантил
194 4-Г-РЬ 2-адамантил
195 4-Р-РЬ ъ-Ви
196 2-Г-РЬ 3-СЦ-РЬ
197 2-Г-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
198 2-Г-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
199 2-Р-РЬ 3-СО2ЕС-РЙ
200 2-Г-РЬ 3-СО2Н-РЬ
201 2-Е-РЬ 3-СОЫН2-РЬ
202 2-Г-РЬ 3 р.рИ
203 2-Е-РЬ 3-С1-РН
204 2-Г-РЬ 3-ЫН2-РЬ
205 2-Г-РЬ 3-5О2ЫН2-РЬ
206 2-Г-РЬ З-СЕЗ-РЬ
207 2-Г-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
208 2-Р-РЬ З-ОЕС-РЬ
209 2-Г-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
210 2-Е-РЬ 3-302СНЗ-РЬ
211 2-Г-РЬ 3-ОН-РЬ
212 2-Е-РЬ З-СНЗ-РЬ
213 2-Г-РЬ 3-С2Н5-РН
214 2-Г-РЪ 4-СМ-РЬ
215 2-Г-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
216 2-Е-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
217 2-Р-РЬ 4-СО2ЕС-РЬ
218 2-Е-РЬ 4-С02Н-₽Ь
219 2-Е-РЬ 4-СОЫН2-РЬ
220 2-Р-РЬ 4-Г-РЬ
221 2-Р-РЬ 4-С1-РЬ
222 2-Г-РЬ 4-ИН2-РЬ
223 2-Е-РЬ 4-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
224 2-Е-РЬ 4-СГЗ-РЬ
225 2-Е-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
226 2-Г-РЬ 4-ОЕС.-РЬ
227 2-Р-РЬ 4-ОСРЗ-₽Ь
228 2-Е-РЬ 4-ЗО2СНЗ-РН
229 2-Р-РЬ 4-ОН-РЬ
230 2-Г-РЬ 4-СНЗ-Рп
231 2-Р-РЬ 4-С2Н5-РЬ
232 2-Е-РЬ 2,4-й1Р-РЬ
233 2-Е-РЬ 2,5-а1Г-₽Ь
234 2-Е-РЬ 3,4-ахГ-РЬ
235 2-Г-РЬ з.5-ах?-рь
236 2-Е-РЬ 2.4-й1С1-РЬ
237 2-Р-РЬ 2,5-б1С1-РЬ
238 2-Е-РЬ з,4-а±с1-рь
239 2-Г-РЬ з, 5-аз.с1-рь
240 2-Р-РЬ 3,4-ОСН2О-РН
241 2-Р-РЬ 3.4-ОСН2СН2О-РН
242 2-Г-РЬ 2-тиенил
243 2-Е-РЬ 2-фуранип
244 2-Г-РЬ 2-пиоилип
245 2-Г-РЬ 4-пиридип
246 2-Г-РЬ 2-имидазолил
247 2-Е-РЬ 3-пиразолил
248 2-Г-РЬ 2-тиазояип
249 2-Г-РЬ Ь-тетразолил
250 2-Г-РЬ 1-адамантил
251 2.4-аЗЕ-РЬ З-СИ-РЬ
252 2.4-ахГ-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
253 2,4-<НГ-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
254 2,4-а1г-рь 3-СО2Ес-РЬ
255 2,4-<31Г-РЬ 3-СО2Н-РН
256 2.4-сИГ-РЬ 3-СОИН2-РЬ
257 2,4-<31Г-РЬ 3-Г-РЬ
258 2.4-άΐΓ-ΡΗ 3-С1-РБ
259 2.4-<НГ-РЬ 3-ЫВ2-РЬ
260 2,4-άίΓ-ΡΗ 3-5О2НН2-РЬ
261 2,4-д1Е-РЬ З-СГЗ-РЬ
262 2,4-а1Р-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
263 2.4-άίΓ-ΡΗ 3-ОЕС-РЙ
264 2.4-ахР-РЬ З-ОСГЗ-РЬ
265 2.4-а1Г-РЬ 3-5О2СНЗ-РБ
266 2,4-азГ-РЬ 3-ОН-РЬ
267 2,4-а1Е-РЬ З-СНЗ-РЬ
268 2,4-άίΓ-ΡΗ 3-С2Н5-РБ
269 2,4-άϊΡ-ΡΙΠ 4-СН-РЬ
270 2,4-ахГ-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
271 2,4-άίΡ-ΡΒ 4-СО2Ме-РЬ
272 2,4-ахР-РЬ 4-СО2ЕС-РЬ
273 2,4-а1Е-рь 4-СО2Н-РЬ
274 2,4-ахЕ-РЬ 4-СОЫН2-РЬ
275 2,4-άίΡ-Ρ‘η 4-Г-РЬ
276 2.4-ахЕ-РЬ 4-01-РЬ
277 2,4-άίΡ-ΡΗ 4-ЫН2-РЬ
278 2,42·βίΡ-ΡΗ 4-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
279 2.4-ахГ-Рл 4-СЕЗ-РЬ
280 2,4-άίΡ-ΡΚ 4-ОСНЗ-РЬ
281 2.4-аЗГ-РЬ 4-ОЕс-РЬ
282 2,4-ахЕ-РЬ 4-ОСРЗ-РЬ
283 2,4-а1Г-РЬ 4-5О2СНЗ-РЬ
284 2.4-0хР-РЬ 4-ОН-РЬ
285 2.4-ахГ-РЬ 4-СНЗ-РЬ
286 2,4-а1Г-РЬ 4-С2Н5-РП
287 2.4-61Г-РЬ 2,4-άίΡ-ΡΗ
288 2,4-ахГ-РЬ 2,5-ахГ-РЬ
289 2,4-άίΓ-Ρ6 3.4-61Г-РЬ
290 2.4-ахЕ-РЬ з,5-ахг-рь
291 2,4-ахГ-РЬ 2.4-01С1-РЬ
292 2,4-ахЕ-РЬ 2,5-<И.С1-РЬ
293 2.4-йхЕ-РЬ з,4-ахС1-рь
294 2.4-б1Р-РЬ з,5-ахС1-рь
295 2,4-ах?-₽ъ 3,4-ОСН2О-РЬ
296 2,4-άίΕ-ΡΕ 3,4-ОСН2СН20-РЬ
297 2,4-ахЕ-РЬ 2-тиенил
298 2,4-άίΕ-ΡΗ 2-йм>анил
299 2.4-а1Г-РЬ 2-пиридил
300 2.4-ахЕ-РЬ 4-пиоиДИЛ
301 2.4-ахГ-РЬ 2-имидаэолил
302 2.4-ахГ-РЬ 3-пиразолил
303 2,4-ахЕ-РЬ 2-тиазолил
304 2.4-ахР-РЬ 5-тетразолин
305 2.4-ахГ-РЬ 1-адамантйй
306 4-СХ-РЬ РЬ
307 4-С1-РЬ З-СЫ-РЬ
308 4-С1-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
309 4-С1-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
310 4-С1-РЬ 3-СО2ЕС-РН
311 4-С1-₽Ь 3-СО2Н-РЬ
312 4-С1-РБ 3-СОИН2-РЬ
313 4-С1-РЬ З-СОЫНМе-РЬ
314 4-С1-РЬ 3-Г-РЬ
315 4-С1-РЬ 3-С1-РЛ
316 4-С1-РБ 3-Вг-РЬ
317 4-С1-РН 3-ИО2-РЬ
318 4-С1-РЬ 3-ИН2-РЬ
319 4-С1-РЬ З-ИНМе-РЬ
320 4-С1-РЬ 3-Ше2-РЬ
321 4-С1-РЬ З-ИНСОСНЗ-РЬ
322 4-С1-РЬ 3-302МН2-РЬ
323 4-С1-РЬ 3-5О2ЫИМе-РЬ
324 4-С1-РЬ 3-СРЭ-РЬ
325 4-С1-РН З-ОСНЗ-РЬ
326 4-С1-РЬ 3-ОРЬ-РЬ
327 4-С1-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
328 4-С1-РН З-ЗСНЗ-РЬ
329 4-С1-РЬ 3-ЗОСНЗ-РЬ
141
142
330 4-С1-РН 3-5О2СНЗ-РП
331 4-С1-РП 3-ОН-РЬ
332 4-С1-РН 3-СН2ОН-РН
333 4-С1-РН З-СНОНСНЗ-РЬ
334 4-С1-₽Ь 3-СОН(СНЗ)2-РЪ
335 4-С1-РН 3-СНОНРЬ-РЬ
336 4-С1-РП З-СНЗ-РК
337 4-С1-РН 3-С2Н5-РЬ
338 4-С1-РП 3-ίΡΓ-ΡΠ
339 4-С1-РП 3-еВи-РЪ
340 4-С1-РП 3-РЪ-РЬ
341 4-С1-РН 3-СН2РН-РН
342 4-01-РЬ 3-СН2СО2Ме-РЬ
343 4-С1-РН 341-пиперидинил)-РН
344 4-С1-РП з-(1-пиоролидинил)-РЬ
345 4-С1-РН 3-(2-имидазолил)-РИ
346 4-С1-РН Э-(1-имидазолип)-Н1
347 4-С1-РН 342-тиазолил)-РГ1
348 4-С1-РП 3-(3-лиразолил)-РЬ
349 4-С1-РП 3-(1-пиразолил)-РМ
350 4-С1-РП з-(1-тетразолип)-Р0
351 4-С1-РН 3-[5-тетраэолил)-РЬ
352 4-С1-РП 3-(2-ПИРИДИЛ)-Р11
353 4-С1-РН 3-(2-тиенил1-РИ
354 4-С1-РН 3-(2-фуранил)-РН
355 4-С1-РП 4-сы-РЬ
356 4-С1-РП 4-СОСНЗ-РЬ
357 4-С1-РН 4-С02Ме-РЬ
358 4-С1-РН 4-СО2Бс-РЪ
359 4-С1-РП 4-СО2Н-РП
360 4-С1-РП 4-ΟΟΝΚ2-ΡΗ
361 4-С1-РП 4-СОЙНМе-РЬ
362 4-С1-РП 4-СОИНРЬ-РЬ
363 4-С1-РП 4-ΝΗΟΟΝΗ2-ΡΗ
364 4-С1-РН 4-Р-РЬ
365 4-С1-РП 4-С1-РП
366 4-С1-РИ 4-Вг-РЪ
367 4-С1-РЛ 4-ΝΟ2-ΡΗ
368 4-С1-РН 4-ΝΗ2-ΡΗ
369 4-С1-РН 4-ΝΗΜβ-ΡΗ
370 4-С1-РП 4-ЫМе2-₽Ъ
371 4-С1-РП 4-ИНСОСНЗ-РЬ
372 4-С1-РП 4-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
373 4-С1-РП 4-5О2ЫНМе-РЬ
374 4-С1-РП 4-СРЗ-РЬ
375 4-С1-РН 4-ОСНЗ-РЬ
376 4-С1-РН 4-ОРН-РЬ
37? 4-С1-РП 4-ОСРЗ-РЬ
378 4-С1-РН 4-ЗСНЗ-РИ
379 4-С1-РП 4-ЗОСНЗ-РЬ
380 4-С1-РН 4-ЗО2СНЗ-РП
381 4-С1-РП 4-ОН-РЬ
382 4-С1-РН 4-СН2ОН-РН
383 4-С1-РН 4-СНОНСНЗ-РЬ
384 4-С1-РП 4-СОН(СНЗ)2-Рк
385 4-СХ-РЪ 4-СНЗ-РИ
386 4-С1-РП 4-С2Н5-РП
387 4-С1-РП 4-1Рг-₽Ъ
388 4-С1-РП 4-РВи-РЬ
389 4-С1-РП 4-РЪ-РЬ
390 4-С1-РН 4-СН2РЬ-РЬ
391 4-С1-РП 4-СН2СО2Ме-РЬ
392 4-01-РЬ 4-(1-пиперидинил)-Р0
393 4-С1-РН 4 -(1 -пирролидинил)-РК
394 4-С1-РП 4-(2-имидазолилЩП
395 4-С1-РП 4-(1-имидазолил)-Р0
396 4-С1-РН 4-(2-тиазолил)-РЬ
397 4-С1-РП 4-(3-пиразолил)-РИ
398 4-С1-РП 4Ч1-пиразолип)-РЬ
399 4-С1-РП 4-(1-тетраэолип)-РЬ
400 4-С1-РП 4-(5-тетразолил)-Р0
401 4-С1-РП 4-(2-пиридил)-гп
402 4-С1-РП 4-(2-тиенил)-РЬ
403 4-С1-РН 4-(2-фуранил)-РК
404 4-С1-РП 2-ΟΝ-ΡΗ
405 4-С1-РП 2-СОСНЗ-РЬ
406 4-С1-РП 2-СО2Ме-РЬ
407 4-С1-РП 2-СО2ЕС-РП
408 4-С1-РН 2-СО2Н-РН
409 4-С1-РЙ 2-СОМН2-РЬ
410 4-01-РЪ 2-СОЫНМе-РЬ
411 4-С1-РП 2-Р-РЬ
412 4-С1-РН 2-С1-РЬ
413 4-С1-РН 2-Вг-РЬ
414 4-С1-РН 2-ΝΟ2-ΡΗ
415 4-С1-РН 2-ΝΗ2-ΡΠ
416 4-С1-РК 2-ΝΗΜβ-ΡΠ
417 4-С1-РП 2-ЛМе2-РЬ
418 4-С1-РП 2-ЬГНСОСНЗ-РН
419 4-С1-РП 2-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
420 4-С1-РН 2-5О2ЫНМе-РЬ
421 4-С1-РЬ 2-СРЗ-РЬ
422 4-С1-РП 2-ОСНЗ-РЬ
423 4-С1-РП 2-ОРЬ-РЬ
424 4-С1-РН 2-ОСГЗ-РЬ
425 4-С1-РП 2-ЗСНЗ-РЬ
426 4-С1-РП 2-ЗОСНЗ-РЬ
427 4-С1-РП 2-ЗО2СНЗ-РН
428 4-С1-РН 2-ОН-РЬ
429 4-01-РЬ 2-СН2ОН-РЬ
430 4-С1-РП 2-СНОНСНЗ-РН
431 4-СХ-РЬ 2-СОН(СНЗ)2-РЬ
432 4-С1-РП 2-СНОНРЬ-РЬ
433 4-С1-РП 2-СНЗ-РЬ
434 4-С1-РП 2-С2Н5-РП
435 4-С1-РП 2-1Рг-РЬ
436 4-С1-РП 2-СВи-РЬ
437 4-01-РЬ 2-РЬ-РЬ
43 8 4-С1-РН 2-СН2РН-РН
439 4-С1-РН 2-СН2СО2Ме-РЬ
440 4-С1-РН 2-(1-пиперидинил)-РП
441 4-С1-РП 2-( 1 -п ирропидини л)-РЬ
442 4-С1-РП 2-(2-имидаэолип)-РП
443 4-С1-РН 2-(1-имидазолил)-Р0
444 4-С1-РН 2-(2-тиазолил)-РЬ
445 4-С1-РП г-О-пиразолил)·^!!
446 4-01-РЬ 2-(1-пиразолил)-И1
447 4-С1-РП 2-(1-тетразопил)-РЬ
448 4-С1-РЬ 2-(5-тетрааолил)-НГ
449 4-С1-РН 2-(2-гиридил)-РИ
450 4-С1-?Ь 2-(2-тиенил)-Р11
451 4-С1-РП 2-(2-фуранил)-РИ
452 4-С1-РН 2.4-άίΡ-Ρη
453 4-С1-РИ 2,5-άίΓ-ΡΠ
454 4-С1-РН 2,6-άίΓ-ΡΗ
455 4-С1-РН 3,4-άίΓ-ΡΠ
456 4-С1-РН 3,5-άίΕ-ΡΠ
457 4-С1-РН 2. 4-сИС1-Рп
458 4-С1-РК 2,5-ахС1-РЬ
459 4-01-РЬ 2,б-сИС1-РЬ
460 4-СХ-РЬ 3,4-άίΟ1-₽Π
461 4-С1-РН 3,5-άίΟ1-ΡΠ
462 4-01-РЬ 3.4-άίσΡ3-ΡΗ
463 4-С1-РЬ з,5-а1срз-рн
464 4-С1-РП 5-С1-2-МеО-РН
465 4-С1-РН 5-С1-2-Ме-РЬ
466 4-01-РЬ 2-Р-5-Ме-РЬ
467 4-01-РЬ 2-Ρ-5-ΝΟ2-ΡΠ
468 4-С1-РЛ 3,4-ОСН2О-РН
469 4-С1-РН 3,4-ОСН2СН20-РИ
470 4-С1-РП 2-МеО-4-Ме-РН
471 4-01-РЬ 2-МеО-5-Ме-РЬ
472 4-01-РЬ 1-нафтил
473 4-01-РЬ 2-нафтил
474 4-С1-РП 2-тиенил
475 4-С1-РН 3-тиенил
476 4-С1-РП 2-ф\ранил
477 4-С1-РИ З-фуранил
478 4-С1-РН 2- пиэидил
479 4-С1-РП З-ПУфИДИЛ
480 4-С1-РП 4-пиридил
481 4-С1-РН 2-индолил
482 4-01-РЬ 3- индолил
483 4-С1-РЬ 5- индолил
484 4-С1-РН 6- индолил
485 4-С1-РН 3-индазолил
486 4-С1-РН 5- индазолил
487 4-01-РЬ 6-индазолил
48с 4-С1-РЬ 2-имадазолмл
489 4-С1-РН 3-пиразолил
490 4-С1-РГ. 2-тиазолил
491 4-С1-РЙ 5-тетразолил
492 4-С1-РН 2-бекзимидазолил
493 4-01-РЬ 5-бензимидазолил
494 4-С1-РП 2-бенэотиазопил
495 4-01-РЬ Ь^внзотиазолил
496 4-01-РЬ 2-бензоксазолил
497 4-01-РЬ 5-бензоксазолил
498 4-С1-РП 1-адамантил
499 4-01-РЬ 2-адамакгил
500 4-01-РЬ р-Ви
501 2-С1-РП З-СК-РЬ
502 2-С1-РП З-СОСНЗ-РЬ
503 2-С1-РН 3-СО2М€-РЬ
504 2-С1-РП 3-СО2ЕР-РН
505 2-С1-РН 3-СО2Н-РН
506 2-С1-РН 3-ΟΟΝΗ2-ΡΠ
507 2-С1-РН 3-Р-РЬ
508 2-С1-РН 3-С1-РП
509 2-С1-РН 3-ΝΗ2-ΡΗ
510 2-С1-РП 3-5Ο2ΝΗ2-ΡΚ
511 2-С1-РН1 З-СРЗ-РЬ
512 2-С1-РР З-ОСНЗ-РЬ
513 2-С1-РН 3-ОЕС-РН
514 2-С1-РН З-ОСРЗ-РЬ
515 2-С1-РП 3-5О2СЕЗ-РН
516 2-С1-РН з-он-рн
517 2-С1-РП З-СНЗ-РЬ
518 2-С1-РН 3-С2Н5-РП
519 2-С1-РН 4-ΟΝ-ΡΠ
520 2-С1-РП 4-СОСНЗ-РЬ
521 2-С1-РН 4-СО2Ме-РЬ
522 2-С1-РК 4-СО2ЕС-РН
523 2-С1-РН 4-СО2Н-РН
524 2-С1-РП 4-СО14Н2-РЬ
525 2-СХ-РЬ 4-Р-РЬ
526 2-С1-РН 4-С1-РН
527 2-С1-РП 4-ΝΗ2-ΡΗ
528 2-С1-РН 4-ΞΟ2ΝΗ2-ΡΗ
529 2-С1-РП 4-СГЗ-РН
530 2-СЗ-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
531 2-С1-РН 4-ОЕР-РЬ
532 2-С1-РН 4-ОСРЗ-РН
533 2-С1-РН 4-ЗО2СНЗ-РН
534 2-01-РЬ 4-ОН-РЬ
535 2-01-Рп 4-СНЗ-РЬ
536 2-С1-РН 4-С2Н5-РН
537 2-С1-РЕ 2,4-άίΡ-ΡΠ
538 2-С1-РП 2,5-άίΓ-ΡΠ
539 2-С1-РН 3,4-άίΡ-Ρ1ϊ
540 2-С1-РН 3.5-άίΡ-ΡΠ
541 2-С1-РН 2,4-а1С1-РЬ
542 2-С1-РЕ 2.5-а1С1-РЬ
543 2-С1-РН з,4-а1с1-ръ
544 2-С1-РН з,5-ахс1-рь
545 2-СЗ-РЬ 3.4-ОСН2О-РН
546 2-С1-РН 3.4-ОСН2СН2О-РН
547 2-С1-РК 2-таенил
548 2-С1-РН 2-фуранил
549 2-С1-РИ 2-пиридил
550 2-С1-РП 4-пиридил
551 2-С1-РП 2-имидазолил
552 2-С1-РН 3-пиразолил
553 2-С1-РП 2-тиазолил
554 2-С1-РН Ь-тетразолип
555 2-С1-РН 1-адамантил
556 2,4-ЗхС1-РЬ З-СЫ-РЬ
557 г.д-аюз-рь З-СОСНЗ-РЪ
558 2,4-01С1-РН 3-СО2Ме-РЬ
559 2,4-а1С1-РН 3-С02ЕН-РП
560 2,4-а1С1-РЬ 3-СО2Н-РН
561 2.4-а±С1-₽Ъ 3-ΟΟΝΗ2-РЪ
562 2,4-а1С1-РЪ 3-Г-РЬ
563 2,4-а1С1-РЪ 3-С1-РН
564 2,4-ахС1-РЬ 3-ΝΗ2-ΡΠ
565 2.4-а1с1-?ь 3-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
566 2.4-а1С1-РП З-СРЗ-РЬ
567 2,4-а1С1-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
568 2,4-а1С1-РН 3-ОЕс-РЬ
569 2,4-а1С1-РЪ З-ОСРЗ-РЪ
143
144
570 2,4-01С1-РЬ 3-ЗО2СНЗ-РЛ
571 2,4-йхС1-РЬ 3-ОН-РЬ
572 2,4-йхС1-РЬ З-СНЗ-РЬ
573 2,4-ахС1-ГЬ 3-С2Н5-РЬ
574 2,4-вхС1-РЬ 4-СИ-РЬ
575 2,4-άίΟ1-РЬ. 4-СОСНЗ-РЬ
576 2.4-άίΟ1-ΡΕ 4-СО2Ме-РЬ
577 2,4-άίΟ1-ΡΗ 4-С02Ес-РЬ
578 2,4-бхС1-РЬ 4-СО2Н-РЬ
579 2.4-б1С1-РЪ 4-СОШ2-РН
580 2,4-<5хС1-РЬ 4-Р-РЬ
581 2,4-άίσΐ-ΡΗ 4-С1-РЬ
582 2,4-а1С1-РЬ 4-ЙН2-РЬ
583 2.4-61С1-РЬ 4-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
584 2.4-С1хС1-РЬ 4-СРЗ-РЬ
585 2.4-дхС1-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
58ό 2,4-а1с1-ри 4-ОЕе-РЬ
587 2,4-<ЗхС1-РЬ 4-ОСРЗ-РЬ
586 2,4-01С1-РЬ 4-5О2СНЗ-РЬ
589 2,4-а1С1-РЬ 4-ОН-РЬ
590 2. 4-<ЗхС1-₽Ь 4-СНЗ-РЬ
591 2.4-ахС1-РЬ 4-С2Н5-РЬ
592 2,4-д1С1-РЬ 2,4-άίΡ-ΡΗ
593 2.4-άίΟ1-ΡΗ 2,5-а1р-ръ
594 2.4-άχΟ1-ΡΗ 3.4-άίΡ-ΡΗ
595 2,4-а1С1-РЬ 3,5-άίΡ-ΡΗ
596 2,4-а1С1-РЬ 2,4-ахС1-РЬ
597 2,4-61С1-РЬ 2.5-в1С1-РЬ
596 2,4-а1С1-РЬ 3,4-<НС1-РЬ
599 2.4-йхСХ-РЬ 3,5-ё1С1-РЬ
600 2.4-а1С1-РЬ 3.4-ОСН20-РЬ
601 2,4-дхС1-РЬ 3.4-ОСН2СН2О-РЬ
602 2,4-а1С1-РЬ 2-тиенил
603 2,4-άίΟΧ-ΡΗ 2-фуранил
604 2,4-й1СХ-РЬ 2-пиридил
605 2.4-άίΟ1-ΡΗ 4-пиридил
606 2.4-άίΟ1-ΡΗ 2-имидазолил
607 2,4-а1с1-ръ З-пиразолил
608 2.4-а1СХ-РЬ 2-тиазол ил
609 2,4-дхС1-РЬ Ь-тетразолил
610 2,4-0хС1-РЬ 1-адамантил
611 З-ОСНЗ-РЬ З-СЙ-Рк
612 З-ОСНЗ-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
613 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
614 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2Ес-РЬ
615 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2Н-РН
616 З-ОСНЗ-РЬ 3-СОЙН2-₽Ь
617 З-ОСНЗ-РЬ 3-Р-РЬ
618 З-ОСНЗ-РЬ 3-С1-РБ
619 З-ОСНЗ-РЬ 3-ЙН2-РЬ
620 З-ОСНЗ-РЬ 3-5О2ЫН2-Рк
621 З-ОСНЗ-РЬ З-СРЗ-РЬ
622 З-ОСНЗ-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
623 З-ОСНЗ-РЬ З-ОЕо-РЬ
624 З-ОСНЗ-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
625 З-ОСНЗ-РЬ 3-ЗО2СНЗ-Рк
626 З-ОСНЗ-РЬ 3-ОН-РЬ
627 З-ОСНЗ-РЬ З-СНЗ-РЬ
628 З-ОСНЗ-РЬ 3-С2Н5-РИ
629 З-ОСНЗ-РЬ 4-СЙ-РЬ
630 З-ОСНЗ-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
631 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
632 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2ЕС-Рк
633 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2Н-РН
634 З-ОСНЗ-РЬ 4-СОЙН2-Рк
635 З-ОСНЗ-РЬ 4-К-РЬ
636 З-ОСНЗ-РЬ 4-С1-РИ
637 З-ОСНЗ-РЬ 4-ЙН2-РЬ
638 З-ОСНЗ-РЬ 4-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
639 З-ОСНЗ-РЬ 4-СРЗ-РЬ
640 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
641 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОЕС-РЬ
642 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОСРЗ-РЬ
643 З-ОСНЗ-РЬ 4-5О2СНЗ-РБ
644 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОН-РЬ
645 З-ОСНЗ-РЬ 4-СНЗ-РЬ
646 З-ОСНЗ-РЬ 4-С2Н5-РЬ
647 З-ОСНЗ-РЬ 2.4-а1Р-РЬ
648 З-ОСНЗ-РЬ 2,5-а1Г-РЬ
649 З-ОСНЗ-РЬ з,4-ахг-рь
650 З-ОСНЗ-РЬ 3,δ-άίΓ-РЬ
651 З-ОСНЗ-РЬ 2,4-01С1-РЬ
652 З-ОСНЗ-РЬ 2,5-а4с1-рь
653 З-ОСНЗ-РЬ з.4-а*с1-рь
654 З-ОСНЗ-РЬ з,5-ахс1-рь
655 З-ОСНЗ-РЬ 3,4-ОСН20-РЬ
656 З-ОСНЗ-РЬ 3.4-ОСН2СН2О-Рк
657 З-ОСНЗ-РЬ 2-тиенил
658 З-ОСНЗ-РЬ 2-Ф/ранип
659 З-ОСНЗ-РЬ 2-пиридил
660 З-ОСНЗ-РЬ 4-пиридип
661 З-ОСНЗ-РЬ 2-имидазолил
662 З-ОСНЗ-РЬ 3-пиразолил
663 З-ОСНЗ-РЬ 2-тиазолил
664 З-ОСНЗ-РЬ Ь-твтразопил
665 З-ОСНЗ-РЬ 1-адамантил
666 2-тиенил З-СЙ-РЬ
667 2-тиенил З-СОСНЗ-РЬ
668 2-тиенил 3-Р-РЬ
669 2 - тиенил 3-С1-РЬ
670 2 - тиенил 3-ЫН2-РЬ
671 2 - тиенил З-ОСНЗ-РЬ
672 2 - тиенил 3-ОН-РЬ
673 2 - тиенил 4-СИ-РЬ
674 2- тиенил 4-СОСНЗ-РЬ
675 2- тиенил 4-Р-РЬ
676 2- тиенил 4-СХ-РЬ
677 2- тиенил 4-ЙН2-Рк
678 2- тиенил 4-ОСНЗ-РЬ
679 2- тиенил 4-ОН-РЬ
680 2- тиенил з,4-ахр-рь
681 2- тиенил 3,5-бхР-РЬ
682 2- тиенил з.4-ахс1-рь
683 2- тиенил з,5-ахс1-₽ь
684 2- тиенил 3,4-ОСН20-РЬ
685 2- тиенил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
686 3- тиенил З-СЙ-РЬ
687 3- тиенил З-СОСНЗ-РЬ
688 3- тиенил 3-Р-РЬ
689 3- тиенил 3-С1-РИ
690 з-тиенил 3-ЫН2-РЬ
691 3 - тиенил З-ОСНЗ-РЬ
692 з- тиенил 3-ОН-РЬ
693 з- тиенил 4-СЙ-РЬ
694 3- тиенил 4-СОСНЗ-РЬ
695 3 - тиенил 4-Р-РЬ
696 3-тиенил 4-С1-РЬ
697 з-тиенил 4-ΝΗ2-ΡΗ
698 3 - тиенил 4-ОСНЗ-РЬ
699 3-тиенил 4-ОН-РЬ
700 з - тиенил 3,4-01Г-РЬ
701 з-тиенил 3,δ-άίΡ-РЬ
702 3 -тиенип з.а-аюх-рь
703 3 - тиенил 3,5-й1С1-РЬ
704 з - тиенил 3,4-ОСН2О-₽Ь
705 3 - тиенил 3 , 4-ОСН2СН2О-РЬ
706 2 -фуранил 3-СЙ-РЬ
707 2-фуранил З-СОСНЗ-РЬ
708 2 -фуранил 3-Р-РЬ
709 2-фуранил з-сх-рь
710 2 - фуранил 3-ЙН2-?Ь
711 2-фуранил З-ОСНЗ-РЬ
712 2-фуранил 3-ОН-РЬ
713 2-фуранил 4-СЙ-РЬ
714 2 - фуранил 4-СОСНЗ-РЬ
715 2 - фуранил 4-Р-РЬ
716 2 -фуранил 4-С1-РЬ
717 2-фуранйл 4-ΝΗ2-ΡΗ
718 2- фуранил 4-ОСНЗ-РЬ
719 2- фуранил 4-ОН-РЬ
720 2 - 4>уранил 3,4-НхР-РЬ
721 2- хранил 3,5-бхР-РЬ
722 2-фуранил 3,4-0хС1-РЬ
723 2-фуранил 3,5-ахС1-РЬ
724 2-фуранил 3,4-ОСН20-РБ
725 2-фуранил 3.4-ОСН2СН2О-РН
726 3 - фуранил З-СЫ-РЬ
727 3-фуранил З-СОСНЗ-РЬ
728 3-фуранил 3-Р-РЬ
729 3-фуранил 1 3-С1-РИ
730 3-фуранил 3-ΝΗ2-ΡΕ
731 3-фуранил З-ОСНЗ-РЬ
732 3-фуранил 3-ОН-РЬ
733 3-(Бранил 4-Сй-РЬ
734 3 -фуранил 4-СОСНЗ-РЬ
735 з-фуранил 4-Р-РЬ
736 3-<Боанил 4-С1-РН
737 з-фуранил 4-ИН2-РЬ
738 з- фуранил 4-ОСНЗ-РЬ
739 3-фуранил 4-ОН-РЬ
740 3 - фуранил 3.4-<НР-РЬ
741 3-фуранил 3,5-бхГ-РЬ
742 З-Фуранил 3,4-бхС1-РЬ
743 3 - фурашл 3,5-<НС1-РЬ
744 3-фуранил 3, 4-ОСН2О-РЬ
745 3 - фуранил 3 , 4-ОСН2СН20-РЬ
746 2-пиридил 3-СЫ-РЬ
747 2-пиридил З-СОСНЗ-РЬ
748 2-пиридил 3-Г-РЬ
749 2 - пиридил з-с1-рь
750 2-ПИРИДИЛ 3-ЙН2-РП
751 2 - ПИРИДИЛ З-ОСНЗ-РЬ
752 2 - пиридил 3-ОН-РЬ
753 2-люадил 4-СЙ-РЬ
754 2-ПИРИДИЛ 4-СОСНЗ-РЬ
755 2-ПИРИДИЛ 4-Р-РЬ
756 2-пиридил 4-С1-РЕ
757 2-пиридил 4-ΝΗ2-ΡΗ
758 2-пиридил 4-ОСНЗ-РЬ
759 2-ПИРИДИЛ 4-ОН-РЬ
760 2 - пиридил 3,4-ахР-РЬ
761 2-ПИРИДИЛ 3,5-сНР-РЬ
762 2 - пиридил з,4-сис1-рн
763 2-ПИРИДИЛ 3,5-ФхС1-РЬ
764 2 - пиридил 3.4-ОСН20-РН
765 2-пиридил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
766 3-ПИРИДИЛ З-СЙ-РЬ
767 3-пиридил З-СОСНЗ-РЬ
768 3-пиридил з-р-рь '
769 3-пиридил 3-С1-РН-
770 з-пиридил 3-ЙН2-РЬ
771 3-пиридил З-ОСНЗ-РЬ
772 з-пдаидил 3-ОН-РЬ
773 3-пиридил 4-СЙ-РЬ
774 з-лиридил 4-СОСНЗ-РЬ
775 3-ПИРИДИЛ 4-Р-РЬ
776 3-пюидил 4-С1-РН
777 3-ПИРИДИЛ 4-ЙН2-РБ
778 з-пялшил 4-ОСНЗ-РЬ
779 3-пиридил 4-ОН-РЬ
780 3-пиридил 3,4-άίΡ-ΡΗ
781 ' 3-пиридил з,5-ахр-рь
782 3-ПИРИДИЛ 3,4-ЬхС1-РЬ
783 3 - пиридил з.5-ахс1-рь
784 3 - пиридил 3.4-ОСН2О-РБ
785 з-пиридил 3,4-ОСН2СН2О-РБ
786 4-П(фИДИЛ З-СЙ-РЬ
787 4-ПИРИДИЛ З-СОСНЗ-РЬ
788 4-ЛЦ)ИДИЛ 3-Г-РЬ
789 4-ПКЗИДИЛ 3-С1-РН
790 4-ПГОИДИЛ 3-ΝΗ2-ΡΗ
791 4-ПИРИДИЛ З-ОСНЗ-РЬ
792 4-ПИРИДИЛ 3-ОН-РЬ
793 4-ПИРИДИЛ 4-СЙ-РЬ
794 4-пиридил 4-СОСНЗ-РЬ
795 4-пиридил 4-Р-РЬ
796 4-ПИРИДИЛ 4-С1-РН
797 4-ПИРИДИЛ 4-ЙН2-РЬ
798 4-ПИРИДИЛ 4-ОСНЗ-РЬ
799 4-пиридил 4-ОН-РЬ
800 4-пиридил 3,4-άίΡ-₽Η
801 4 - лчзидил 3,5-άίΡ-Ρ6
802 4-ПИрИДИЛ 3.4-ёхС1-РЬ
803 4 - П1ФИДИЛ Э.5-дхС1-₽Ь
604 4-щадил 3,4-ОСН2О-РЬ
805 4-ПИРИДИЛ 3.4-ОСН2СН2О-РИ
806 3 - индолил З-СЙ-РЬ
807 3 - ИНДОЛИЛ З-СОСНЗ-РЬ
808 3 - индолил 3-Р-РЬ
809 3- индолил 3-С1-РЬ
145
146
810 3 - индопил 3-ΝΗ2-ΡΗ
811 3 - индолил З-ОСНЗ-РЬ
812 3 - индолил 3-ОН-РЬ
813 3 - индолил 4-0Ν-Ρη
814 3 - индолил 4-СОСНЗ-РЬ
815 3 - индолил 4-Г-РЬ
816 3 - индолил 4-С1-РБ
817 з- МНДоййл 4-ЙН2-РЙ
818 3 - индолил 4-ОСНЗ-Рй
819 3 - индолил 4-ОН-РЬ
820 3 - индолил 3,4-сНР-РЬ
821 3 - индолил 3.5-άίΡ-ΡΗ
822 3 - индолил з,4-<а1с1-рь
823 3 . индолил 3,5-<31С1-РЬ
824 3 - индолил 3.4-ОСН2О-РН
825 з - «адолил 3,4-ОСН2СН2О-РЙ
826 5- индолил 3-СИ-РЬ
827 5 - ИНДОЛИЛ З-СОСНЗ-РЬ
828 5- ИНДОЛИЛ З-Р-Рй
829 5- ИНДОЛИЛ 3-С1-РИ
830 5- индолил 3-ΝΗ2-Ρ6
831 5- индолил З-ОСНЗ-Рй
832 5 - индолил 3-ОН-РЬ.
833 5- индолил 4-СК-РЙ
834 5 - индолил 4-СОСЕЗ-РЬ
835 5 - иццолил 4-Р-РН
836 5- ИНДОЛИЛ 4-С1-РЙ
837 5 - ИНДОЛИЛ 4-ΝΗ2-ΡΚ
838 5 - ИНДОЛИЛ 4-ОСНЗ-РЙ
839 5- ИНДОЛИЛ 4-ОН-РЙ
840 5 - ИНДОЛИЛ 3,4-άίΡ-ΡΗ
841 5- ИНДОЛИЛ 3,5-ά1Ρ-ΡΗ
842 5 - индолил 3.4-άϊΟ1-ΡΗ
843 5- индолил 3,5-б1С1-₽Ь
844 5 - ИНДОЛИЛ 3.4-ОСН2О-РЙ
845 5- индолил 3,4-ОСН2СН20-РЙ
846 5- индазолил 3-СИ-РЙ
847 5- индазолил З-СОСНЗ-РЬ
848 5- индазолил 3-Р-Рй
849 5- индазолил 3-С1-РП
850 5- индазолил 3-ΝΗ2-Ρ6
851 5-индазолил З-ОСНЗ-РЬ
852 5-индазолил 3-ОН-Рй
853 5-индазолил 4-СН-РЬ
854 5- индазолил 4-СОСНЗ-РЬ
855 5- индазолил 4-Р-РЬ
856 5- индазолил 4-С1-РЙ
857 5- индазолил 4-ЫН2-РЙ
858 5- индазолил 4-ОСНЗ-РЙ
859 5- индазолил 4-ОН-РЙ
860 5- индазолил 3,4-<3ίΡ-ΡΗ
861 5-индазолил 3,5-άίΡ-Ρ1ι
862 5-индазолил 3,4-61С1-₽Н
863 5- индазолил 3.5-<НС1-₽й
864 5- индазолил 3.4-0СН2О-РЙ
865 5- индазолил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
866 5-бензимидазолил З-СИ-РЬ
867 5-бензимидазолил З-СОСНЗ-РЬ
868 5- бенэимидазолил 3-Р-РЬ
869 5- бенэимидазолил 3-С1-РП
870 5-бензимидазолил 3-ΝΗ2-ΡΗ
871 5- бенэимидазолил З-ОСНЗ-РЬ
872 5- бенэимидазолил 3-ОН-РЬ
873 5 - бенэимидазолил 4-СМ-РЪ
874 5- бенэимидазолил 4-СОСНЗ-Рй
875 5- бензимидазопип 4-Г-РЬ
876 5-бензимидазопил 4-С1-РЙ
877 5-бенэимидазолил 4-ΝΗ2-ΡΗ
878 5-бензимидазолил 4-ОСНЗ-РЬ
879 5-бенэимидазолил 4-ОН-РЬ
880 5-бензимидазолил 3,4-άίΡ-ΡΗ
881 5 - бенэимидазолил 3,5-άίΡ-ΡΗ
882 5-бенэимидазолил 3,4-д1С1-РЪ
883 5-бензимидазолил 3,5-Й1С1-РЬ
884 5-бензимидазолил 3.4-ОСН2О-РЙ
885 5 - бенэимидазолил 3,4-ОСН2СН2О-РЙ
806 5- бензотиазолил 3-СЫ-РЙ
887 5- бензотиазолил З-СОСНЗ-РЪ
888 5-бензотиазопил з-р-рь
889 5-бензотиазолил 3-С1-РЙ
890 5- бензотиазолил 3-КН2-РЙ
891 5- бензотиазопил З-ОСНЗ-РЙ
892 5 - бензотиазопил 3-ОН-РЙ
893 5 - бензотиазолил 4-СИ-РЙ
894 5 - бензотиазопил 4-СОСНЗ-РЬ
895 5 - бензотиазопил 4-Р-РЪ
896 5- бензотиазопил 4-С1-РЙ
897 5- бензотиазопил 4-ИН2-РЙ
898 5 - бензотиазопил 4-ОСНЗ-РЬ.
899 5- бензотиазопил 4-ОН-РЙ
900 5- бензотиазопил 3,4-άίΡ-ΡΗ
901 5- бензотиазолип 3,5-сИР-РЬ
902 5- бензотиазопил 3.4-άίΟ1-ΡΗ
903 5- бензотиазопил 3,5-βίΟ1-ΡΗ
904 5- бензотиазопил 3,4-ОСН2О-РЙ
905 5- бензотиазопил 3,4-ОСН2СН2О-РБ
906 5 - бензоксаэолил 3-ΟΝ-ΡΗ
907 5 бензоксаэолил З-СОСНЗ-РЬ
908 5 - бензоксаэолил З-Р-Рй
909 5 - бензоксаэолил 3-С1-РЙ
910 5 - бензоксаэолил 3-ΝΗ2-ΡΗ
911 5 - бензоксаэолил З-ОСНЗ-РЬ
912 5 бензоксаэолил 3-ОН-РЬ
913 5 - бензоксаэолил 4-СЫ-РЬ
914 5 - бензоксаэолил 4-СОСНЗ-РЙ
915 5 - бензоксаэолил 4-Г-РЬ
916 5 - бензоксаэолил 4-С1-РЙ
917 5 - бензоксаэолил 4-ΝΗ2-ΡΗ
918 5-бензоксаэолил 4-ОСНЗ-РЙ
919 5 - бензоксазопил 4-ОН-Рй
920 5 - бензоксаэолил 3,4-<31Г-РЬ
921 5 - бензоксаэолил 3,5-в1Р-РЬ
922 5- бензоксазопил з,4-сис1-рь
923 5 - бензоксазопил з,5-а1с1-рь
924 5 - бензоксаэолил 3,4-ОСН2О-РЙ
925 5-бензоксаэолил 3,4-ОСН2СН2О-РБ
ТАБЛИЦА 6*
147
148
9 РЬ СОИН 2
10 РЬ ЫНРЬ
11 РЬ. ЫНМе
12 РЬ ОМе .
13 РЬ С(О) (2-имидазопил)
14 РЬ С{0) (4-имидазолил)
15 РЬ С(О) (2-тиазолил)
16 РЬ С(О) (4-тиазолил)
1? РЬ С(О] (2-оксазолил)
16 РЬ. 0(0) (4-оксазолил)
19 РЬ 0(0) (3-пиразолил)
20 РЬ С(О) (4-пиразолил)
21 РЬ С(О) (5-тетразолил)
22 РЬ С(0) (2-пиридип)
23 РЬ С{0) (3-пиридил)
24 РЬ С(0) (4-пиридил)
25 РЬ 0(0) (2-тиенил)
26 РЬ С(0) (3-тиенил)
27 РЬ С{0) (2-фуранил)
26 РЬ С(0) (3-фуранил)
29 РЬ. 2-тиенил
30 РЬ 3-тиенил
31 РЬ 2-фуранил
32 РН 3-фуранил
33 РЬ 2-пиридил
34 РЬ 3-ПфИДИЛ
35 РЬ 4-лцз идил
36 РЬ 1-имидазолил
37 РЬ 2-имидазолил
38 РЬ 4-имидазолил
39 РЬ 1-лиразолил
40 РЬ 3-лиразолил
41 РЬ 4-пиразолил
42 РЬ 2-тиазолип
43 РЬ 4-тиазопил
44 РЬ 5-тетразолил
45 РЬ 2-оксазолил
46 РЬ 4-оксазолил
47 РЬ С(0) N (2-имидазолил)
48 РЬ 0(0) N (4-имидазолил)
49 РЬ С(0)Ы(2-тиазолип)
50 РЬ С(О)Ы(4-тиазолил)
51 РЬ С(О)Ы (2-оксазолил)
52 РЬ С(0) N (4-оксазолил)
53 РЬ С(0) N (3-пиразолил)
54 РЬ. С(О)Ы(4-пиразопил)
55 РЬ Ο(Ο)Ν (2-пиридил)
56 РЬ С(О) N (3-пиридил)
57 ръ С(0)М(4-пиридип)
58 РЬ С(О)Ы(2-тиенил)
59 РЬ С(О) N (3-тиенил)
60 РЬ С(О) Ы(2-фуранил)
61 РЬ С(0) N (з-фуранил)
62 РЬ С(О)Ы(2-лирролил)
63 РЬ С(О)Ы(3-пирролил)
64 РЬ . СН2(1-имидазолил)
65 РЬ СН2(1-(1,2,3-триазолил))
66 РЬ СН2(2-(1,2,3-триазолил))
67 РН СН2(1-(1,2,4-триазолил))
68 РЬ СН2(1-пиразолил)
69 З-СЫ-РИ СЫ
70 З-СЫ-РЬ г
71 З-СЫ-РН С1
72 З-СЫ-РЬ СН2ОН
73 З-СЫ-РН ОН
74 З-СЫ-РЬ. ΝΗ2
75 З-СЫ-РЬ С02Ме
76 З-СЫ-РЬ СО2ЕС
77 З-СЫ-РЬ СОЫ.Ч2
78 З-СЫ-РЬ ЫНРЬ
79 з-сы-рь ЫНМе
80 З-СЫ-РИ ОМе
81 З-СЫ-РЬ С(О) (2-имидазолил)
82 З-СЫ-РЬ С(О) (4-имвдазолил)
83 З-СЫ-РИ С(О) (2-тиазолил)
84 з-сы-рь С(О) (4-тиазолил)
85 З-СЫ-РН С(0) (2-оксазолил)
86 З-СЫ-РИ С(О) (4-оксазолил)
87 З-СЫ-РН С(О) (3-пиразолил)
88 З-СЫ-РЬ С(О) (4-пиразолил)
89 З-СЫ-РЬ С(О) (5-тетразолил)
90 З-СЫ-РЬ 0(0) (2-пиридил)
91 З-СЫ-РЬ С(О) (3-пиридил)
92 з-сы-рь 0(0) (4-пиридил)
93 З-СЫ-РЬ 0(0) (2-тиенил)
94 З-СЫ-РЬ 0(0) (3-тиенил)
95 З-СЫ-РН С(О) (2-фуранил)
96 З-СЫ-РЬ С(0) (3-фуранил)
97 З-СЫ-РЬ 2-тиенил
98 З-СЫ-РЬ 3-тиенил
99 З-СЫ-РЬ 2-фуранип
100 . З-СЫ-РЬ Зф>уранил
101 з-сы-рь 2-пиридил
102 З-СЫ-РЬ 3-пиридип
103 З-СЫ-РЬ 4-пиридил
104 з-сы-рь 1-имидазолил
105 З-СЫ-РЬ 2-имидазолил
106 3-СЫ-РЬ 4-имидазолип
107 З-СЫ-РЬ 1-тфазолил
108 З-СЫ-РЪ 3-пиразолил
109 З-СЫ-РН 4-пиразолил
110 З-СЫ-РЬ. 2-тиазолил
111 З-СЫ-РЬ 4-тиазолил
112 З-СЫ-РЬ 5-тетразолил
113 З-СЫ-РЬ 2-оксазолил
114 З-СЫ-РН 4-оксазолил
115 з-сы-рь С(О) N (2-имидазолил)
116 З-СЫ-РЬ С(О)Ы[4-имидазолил)
117 з-сы-рь С(О)М(2-тиазопил)
118 з-сы-рь С(О)Ы(4-тиазолил)
119 З-СЫ-РЬ С(О)Ы (2-оксазолил)
120 З-СЫ-РЬ С(0)М(4-оксазолил)
121 З-СЫ-РЬ С(О)М(3-пиразолил)
122 З-СЫ-РЬ С(О) N (4-пиразолил)
123 З-СЫ-РЬ С(0)Ы(2-лиридил)
124 З-СЫ-РЬ С(О)М (з-пиридил)
125 з-сы-рь С(0) N(4-пиридил)
126 З-СЫ-Рп СЮ) N (2-тиенил)
127 З-СЫ-РЬ С[О)Ы (3-тиенил)
128 З-СЫ-РЬ СЮ) N (2-фуранил)
129 З-СЫ-РЬ С(0)Ы(3-фуранил)
130 З-СЫ-РЬ С(О)Ы(2-пирролил)
131 З-СЫ-РЬ. С(О)Ы(3-пирролип)
132 З-СЫ-РЬ СН2(1-имидазолил)
133 З-СЫ-РИ СН2(1-(1,2,3-триазолил))
134 З-СЫ-РЬ СН2(2-(1,2,3-триазолил))
135 з-сы-рь СН2(1-(1,2,4-триазолил))
136 З-СЫ-РЬ СН2(1-пиразолил)
137 3-ОМе-РЬ СЫ
138 3-ОМе-РЬ Г
139 3-ОМе-РЬ С1
140 3-ОМе-РЬ СН2ОН
141 3-ОМе-РЬ он
142 3-ОМе-РИ ΝΗ2
143 3-ОМе-РЬ СО2Ме
144 3-ОМе-РЬ СО2ЕН
145 3-ОМе-РЬ СОЫН2
146 3-ОМе-РИ ЫНРИ
147 3-ОМе-РЬ ЫНМе
148 3-ОМе-РИ ОМе
149 3-ОМе-РЬ С(0) (2-имидазолил)
150 3-ОМе-РН С(О) (4-имидазолил)
151 3-ОМе-РЬ С(0) (2-тиазолил)
152 3-ОМе-РЬ С(0) (4-тиазолил)
153 3-ОМе-РЬ С(О) (2-оксазолил)
154 3-ОМе-РЬ С(0) (4-оксазолип)
155 3-ОМе-РЬ С(О) (3-пиразолил)
149
150
156 3-ОМе-РК С(О) (4-пиразолил)
157 3-ОМе-РЬ С(О) (5-тетразолил)
152 3-ОМе-РЬ С(0) (2-лиридил)
159 3-ОМе-РЬ С(0) (3-пиридил)
160 3-ОМе-РЬ С(0) (4-пиридил)
161 3-ОМе-РЬ 0(0) (2-ТИеНИЛ)
162 3-ОМе-РЬ С(О) (3-тиенил)
163 3-ОМе-РЬ С(0) (2-фуранил)
164 3-ОМе-РЬ С(0) (3-фуранил)
165 3-ОМе-РЬ 2-тиенил
166 3-ОМе-РЬ 3-тиенил
167 3-ОМе-РЬ 2-фуранил
166 3-ОМе-РЬ 3-фуранип
169 3-ОМе-РЬ 2-пиридил
170 3-ОМе-РЬ 3-лиридил
171 3-ОМе-РЬ 4-пиридил
172 3-ОМе-РЬ 1-имидазолил
173 3-ОМе-РЬ 2-имидазолип
174 3-ОМе-РЬ 4-имидазопил
175 3-ОМе-РЬ 1-пиразолил
176 3-ОМе-РЬ 3-пиразол ил
177 3-ОМе-РЬ 4-пиразояил
178 3-ОМе-РЬ 2-тиазолип
179 3-ОМе-РЬ 4-тиазолил
180 3-ОМе-РЬ 5-тетразолил
181 3-ОМе-РЬ 2-оксазопил
182 3-ОМе-РЬ 4-оксазолил
183 3-ОМе-РЬ С(0) N (2-имидазолип)
184 3-ОМе-РЬ С(0)И(4-имидазолип)
185 3-ОМе-РЬ С(0)Ы(2-тиазопил)
186 3-ОМе-РЬ С(О)М(4-тиазояип)
187 3-ОМе-РЬ С(0) N (2-оксазопил)
188 3-ОМе-РЬ 0(0)Ν (4-оксазолил)
189 3-ОМе-РЬ С(О)М(3-пиразолип)
190 3-ОМе-РЬ С(О) N (4-пиразолил)
191 3-ОМе-РЬ С(О)М (2-пиридил)
192 3-ОМе-РЪ С(О) N (3-лиридил)
193 3-ОМе-РЬ С(О) N (4 -пиридил)
194 3-ОМе-РЬ 0(0) N (2-тиенил)
195 3-ОМе-РЬ 0(0)Ν (3-тиенил)
196 3-ОМе-РЬ С(0)М(2-фуранил)
197 3-ОМе-РЬ С(О) N (3-фуранил)
198 3-ОМе-РЬ С(О)И(2-пирролил)
199 3-ОМе-РЬ С(О)Н(3-п^ролил)
200 3-ОМе-РЬ СН2(1-имидазолй/1 у
201 3-ОМе-РЬ СН2(1-(1,2.3-триаэолил))
202 3-ОМе-РЬ СН2(2-(1,2,3-триазолил))
203 3-ОМе-РЬ СН2(1-(1,214-триаэолил))
204 3-ОМе-РЬ СН2(1-лиразолил)
205 3-С(О)Ме-РЬ СМ
206 3-С(О)Ме-РЬ Е
207 3-С(О)Ме-РЬ С1
208 3-С(О)Ме-РЬ СН2ОН
209 3-С(О)Ме-РЬ он
230 3-С(О)Ме-РЬ ΝΗ2
211 3-С(О)Ме-РЬ СО2Ме
212 3-С(О)Ме-РЬ СО2ЕС
213 3-С(О)Ме-Рп СОЫН2
214 3-С(О)Ме-РЪ МНРЬ
215 3-С(О)Ме-РЬ ЫНМе
216 3-С(О)Ме-РЬ ОМе
217 3-С(О)Ме-РЬ С(О) (2-имидазолил)
218 3-С(О)Ме-РЬ С(О) (4-имидазолил)
219 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (2-тиазолил)
220 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (4-тиазолил)
221 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (2-охсазолил)
222 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (4-оксазолил)
223 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (3-пиразолил)
224 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (4-лиразолил)
225 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (5-тетразолил)
226 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (2-пиридил)
227 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (3-пиридил)
228 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (4-пиридил)
229 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (2-тиенил)
230 3-С(О)Ме-РЬ С(О) (3-тиенил)
231 3-С(О)Ме-РЬ С(О) (2-фуранил)
232 3-С(О)Ме-РЬ С(0) (3-фуранил)
233 3-С(О)Ме-РЬ 2-тиенил
234 3-С(О)Ме-РЬ 3-тиенил
235 3-С{О)Ме-РЬ 2-фуранил
236 3-С(О)Ме-РЬ 3-фуранил
237 3-С(О)Ме-РЬ 2-пиридил
238 3-С(О)Ме-РЬ 3-лиридил
239 3-С(О)Ме-РЬ 4-пиридил
240 3-С(О)Ме-РЬ 1-имидазолил
241 3-С(О)Ме-РЬ 2-имидазолил
242 3-С(О)Ме-РЬ 4-имидазолил
243 3-С(О)Ме-РЬ 1-пиразолил
244 3-С(О)Ме-РЬ 3-пиразолил
245 3-С(О)Ме-РЬ 4-пиразолил
246 3-С(О)Ме-РЬ 2-тиазолип
247 3-С(О)Ме-РЬ 4-тиазолил
248 3-С(О)Ме-РЬ 5-тетразолил
249 3-С(О)Ме-РЬ 2-оксазолил
250 3-С(О)Ме-РЬ 4-оксазопил
251 3-С(О)Ме-РЬ С(О) N (2-имидазолил)
252 3-С(О)Ме-РЬ С(О) М(4-имидазолил)
253 3-С(О}Ме-РЬ С(О)И(2-тиазолил)
254 3-С{О)Ме-РЬ С(0)Ы(4-тиазолил)
255 3-С(О)Ме-РЬ С(С) N (2-оксазолил)
256 3-С(О)Ме-РЬ С(О) N (4-оксазолил)
257 3-С(0]Ме-РЬ С(О)М(3-пиразолип)
258 3-С(О)Ме-РЬ С(О)Ы(4-пиразолил)
259 3-С(О)Ме-РЬ С(0) N (2-пиридил)
260 3-С(О}Ме-Рп 0(0)Ν{3-пиридил)
261 3-С(О)Ме-РЬ С(0) Ы(4-пиридип)
262 3-С(О)Ме-РЬ С(О)М(2-тиения)
263 3-С(О)Ме-РЬ С(О) N (3-тиенил)
264 3-С(0)Ме-РЬ С(0)М(2-фуранил)
265 3-С(О)Ме-РЬ С(О) N (3-фуранил)
266 3-С(0)Ме-РЬ С(0)М(2-пирролип)
267 3-СЮ)Ме-РЬ С(О)1Ч(з-лирролил)
268 3-С(О)Ме-РЬ СН2(1-имидазолуо)
269 3-С(О)Ме-РЬ СН2(1-(1,2,3-триазол ил))
270 3-С(0)Ме-РЬ СН2(2-(1,2,3-триаэолил))
271 3-С(О)Ме-РЬ СН2(1-(1,2,4-триазопил))
272 3-С(О)Ме-РЬ СН2(1-пиразолил)
273 4-Р-РЬ СИ
274 4-Г-РЬ р
275 4-Г-РЬ С1
276 4-Р-РЬ СН2ОН
277 4-Р-РЬ ОН
278 4-Р-РЬ ΝΗ2
279 4-Р-РЬ СО2Ме
280 4-Р-РЬ СО2ЕС
281 4-Р-РЬ ΟΟΝΗ2
282 4-Р-РЬ ЫНРЬ
283 4-Р-РЬ ИНМе
284 4-Р-РЬ ОМе
285 4-Р-РЬ С(О) (2-имидазолил)
286 4-Р-РЬ С(0) (4-имидазолил)
287 4-Р-РЬ С(О) (2-тиазолил)
288 4-Р-РЬ С(О) (4-тиазолил)
289 4-Р-РЬ С(О) (2-оксазолил)
290 4-Р-РЬ С(О) (4-оксазолил)
291 4-Р-РЬ С(0) (3-пиразолил)
292 4-Р-РЬ С(О) (4-пиразолил)
293 4-Р-РЬ 0(0) (5-тетразолил)
294 4-Р-РЬ С(0) (2-пиридил)
295 4-Г-РЬ С(0) (3-лиридил)
296 4-Р-РЬ С(0) (4-пиридил)
297 4-Р-РЬ С(О) (2-тиенил)
298 4-Р-РЬ С(О) (3-тиенил)
299 4-Р-РЬ С(0) (2-фуранил)
300 4-Р-РЬ 0(0) (3-фуранил)
301 4-Р-РЬ 2-тменил
302 4-Р-РЬ 3-тиенил
303 4-Р-РЬ 2-фуранил
304 4-Р-РЬ 3-фуранил
305 4-Р-РЬ 2-пиридил
306 4-Р-РЬ 3-пиридил
307 4-Г-РЬ 4-пиридил
306 4-Г-РЬ 1-имидазолил
309 4-Р-РЬ 2-имидазолил
310 . 4-Р-РЬ 4-имидазолил
311 4-Р-РЬ 1-пиразолил
312 4-Р-РЬ 3-пиразолил
313 4-Р-РЬ 4-пиразолил
314 4-Р-РЬ 2-тиазолил
315 4-Г-РЬ 4-тиазолил
316 4-Г-РЬ 5-тетразолил
317 4-Г-РЬ 2-оксазолил
316 4-Р-РЬ 4-оксазолил
319 4-Г-РЬ С(О)И (2-имидазопил)
3 20 4-Г-РЬ С(О) N (4-имидазолил)
321 4-Р-РИ С(О) N (2-тиазолил)
320 4-Р-РЬ С(0) N (4-тиазолил)
323 4-Р-РЬ С(О) N (2-оксазолил)
324 4-Г-РЬ 0(0)Ν (4-оксазолил)
325 4-Р-РЬ С(С)Ы(3-пиразолил)
326 4-Г-РЬ С(О)М(4-пираэолид)
32 ’ 4-Р-РЬ С(О) И(2-П1ридил)
328 4-Г-РЬ С(0)К(3-пиридил)
329 4-Г-РЬ СЮ)Ы(4-пиридил)
330 4-Г-РЬ С(О) N (2-тиенил)
331 4-Г-РЬ С(О) N (3-тиенил)
332 4-Р-РЬ С(О) М(2-фуранил)
333 4-Р-РЬ С{О) N (3-фуранил)
334 4-Р-РЬ С(О)Н(2-лирролип)
335 4-Г-РЬ С(О)М(3-пирролил)
336 4-Г-РЬ СН2(1-имидазопид)
337 4-Р-РЬ СН2(1-(1,2,3-триазопил))
338 4-Г-РЬ СН2(2-(1,2,3-триазолил))
339 4-Г-РЬ 1 СН2(1-(1,2,4-триазолил))
340 4-Р-РЬ СН2(1-пираэолил)
151
152
Таблица 7
Κ1 = а) Η, Ь) метил, с) этил, 4) н-пропил, е) аллил, Г) н-бутил, д) н-пентил и Н) н-гексил.
Номер п/п <3 КЗ
1 4-Г-РЬ РЬ
2 4-Г-РЬ 3-СЙ-РЬ
3 4-Г-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
4 4-Р-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
5 4-Г-РЬ 3-СО2Ес-РЬ
6 4-Р-РЬ 3-СО2Н-РЬ
7 4-Р-РЬ 3-СОИН2-РЬ
δ 4-Г-РЬ З-СОИНМе-РЬ
9 4-Г-РЬ 3-Г-РЬ
10 4-Г-РЬ 3-С1-РН
11 4-Г-РЬ 3-Вг-РЬ
12 4-Г-РЬ 3-ΝΟ2-ΡΗ
13 4-Р-РН 3-ΝΗ2-ΡΗ
14 4-Г-РЬ З-РЗНМе-РЬ
15 4-Р-РЬ 3-ЫМе2-РЬ
16 4-Р-РЬ З-ИНСОСНЗ-РЬ
Ι'’ 4-Р-РЬ 3-2Ο2ΝΗ2-ΡΗ
16 4-Р-РЬ 3-5Ο2ΝΗΜβ-ΡΗ
19 4-Р-РЬ З-СГЗ-РЬ
20 4-Г-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
21 4-Г-РЬ 3-ОРЬ-РЬ
22 4-Г-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
23 4-Г-РЬ З-БСНЗ-РЬ
24 4-Г-РЬ З-ЗОСНЗ-РЬ
25 4-Р-РЬ 3-5О2СНЗ-РН
26 4-Г-РЬ 3-ОН-РЬ
27 4-Р-РЬ 3-СН2ОН-РП
28 4-Р-РЬ З-СНОНСНЗ-РЬ
29 4-Г-РЬ 3-СОН(СНЗ)2-РЬ
30 4-Г-РЬ 3-СНОНРЬ-РЬ
31 4-Г-РЬ З-СНЗ-РЬ
32 4-Г-РЬ 3-С2Н5-РЙ
33 4-Р-РЬ 3-1РГ-РН
34 4-Р-РЬ 3-еВи-РЬ
35 4-Р-РЬ. 3-РЬ-РЬ
36 4-Р-РЬ 3-СН2РЬ-РЬ
37 4-Р-РЬ 3-СН2СО2Ме-РЬ
38 4-Р-РЬ 3-(1-пиперидинил)-РИ
39 4-Е-РЬ 3-( 1 -пирропидинип)-РЬ
40 4-Р-РЬ 3-(2-имидаэолил)-Р11
41 4-Г-РЬ 3-И-имидазолил)-РЬ
42 4-Г-РЬ ЗА-тиазолклНРЬ
43 4-Г-РЬ 3-(3-пиоазолил)-РЬ
44 4-Г-РЬ з-(1-пиоазопил)-РЬ
45 4-Р-РЬ 3-(1-тетразолил)-РЬ
46 4-Г-РЬ 3-(5-тетразояил)-РЬ
47 4-Р-РЬ 3-(2-пиридил)-РЬ
48 4-Г-РЬ 3-(2-тиенил)-Рб
49 4-Р-РЬ 3-(2-фуранил)-РГ1
50 4-Р-РЬ 4-СЫ-РЬ
51 4-Р-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
52 4-Р-РЬ 4-С02Ме-РЬ
53 4-Р-РН 4-СО2ЕС.-РЙ
54 4-Г-РН 4-СО2Н-РН
153
154
55 4-Е-РЬ 4-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
56 4-Р-РЪ 4-СОМНМе-РЬ
57 4-Е-РЪ 4-СОЦНРИ-РЪ
58 4-Е-РЬ 4-ΝΗΟΟΝΗ2-ΡΗ
59 4-Е-РЪ 4-Р-РЪ
60 4-Р-РЬ 4-01-РЬ
61 4-Г-РЬ 4-Вг-Рк
62 4-Е-РЬ 4-ΝΟ2-ΡΔ
63 4-Е-РЬ' 4-йнг-рь
64 4-Г-РЪ 4-МНМе-₽Ь
65 4-Г-РЪ 4-ЫМе2-РЬ
66 4-Р-РЬ 4-ИНСОСНЗ-Рк
67 4-Г-РЪ 4-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
68 4-Р-РЬ 4-5О2?ЖМе-РЬ
69 4-Р-РЬ 4-СРЗ-РЬ
70 4-Г-РЬ 4-ОСНЗ-РЪ
71 4-Р-РЬ 4-ОРЬ-РЬ
72 4-Е-РЪ 4-ОСГЗ-РЬ
73 4-Р-РЪ 4-5СНЗ-РИ
74 4-Е-РЪ 4-2ОСНЗ-РН
75 4-Р-РЬ 4-5О2СНЗ-РЬ
76 4-Р-РЬ 4-ОН-Рк
77 4-Р-РЬ 4-СН2ОН-РЬ
78 4-Р-РЬ 4-СНОНСНЗ-РЪ
79 4-Г-РЬ 4-СОН(СНЗ)2-РЬ
80 4-Г-РЬ 4-СНЗ-Рк
81 4-Е-РЪ 4-С2Н5-РЙ
82 4-Р-РЬ 4-хРг-РЬ
83 4-Р-РЬ 4-сВи-РН
64 4-Р-РЬ 4-РИ-РИ
85 4-Р-РЬ 4-СН2рЬ-РН
86 4-Г-РЬ 4-СН2СО2Ме-Рк
87 4-Г-РЬ 4-(1-пиперидинил)-РЬ
88 4-Г-РЬ 4-(1-пирролидинип)-РК
89 4-Р-РЪ 4-(2-имидазолил)-Рй
90 4-Р-РЬ 4-(1-имидазогип)-РН
91 4-Р-РЬ 4-(2-тиазолил)-Р11
92 4-Г-РЬ 4-(3-пиоазолил)-Рй
93 4-Р-РЬ 4-(1-пиразолил)-РЬ
94 4-Г-РЬ 4-(1-тетразолил)-РК
95 4-Г-РЬ 4-(5-тетразолип)-РЬ
96 4-Р-РЬ 4-(2-ПИОИДИЛ|-РЬ
97 4-Р-РЬ 4-(2-тиенил)-РЬ
98 4-Р-РЬ 4-(2-фуранил)-РЬ
99 4-Р-РЬ 2-СЫ-РЬ
100 4-Р-РЬ 2-СОСНЗ-РЬ
101 4-Р-РЪ 2-СО2Ме-РЬ
102 4-Р-РЬ 2-СО2Ес-РЬ
103 4-Г-РЬ 2-СО2Н-РИ
104 4-Е-РЬ 2-СОЫН2-РЬ
105 4-Г-РЬ 2-ΟΟΝΗΜβ-ΡΗ
106 4-Г-РЬ 2-Г-РЬ
107 4-Е-РЬ 2-С1-РН
108 4-Р-РЬ 2-Вг-РЬ
109 4-Р-РЪ 2-Ν02-Ρ0
110 4-Г-РЬ 2-ΝΗ2-ΡΗ
111 4-Г-РЬ 2-ΝΗΜβ-ΡΗ
112 4-Р-РЪ 2-ММе2-РЬ
113 4-Г-РЬ 2-ЫНСОСНЭ-РЬ
114 4-Р-РЬ 2-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
115 4-Е-РЬ 2-302ЫНМе-РЪ
116 4-Р-РЪ 2-СРЗ-РЬ
117 4-Р-РЪ 2-ОСНЗ-РЪ
118 4-Р-РЪ 2-ОРЬ-РЪ
119 4-Р-РЪ 2-ОСГЗ-РЪ
120 4-Р-РЪ 2-ЗСНЗ-РЪ
121 4-Р-РЪ 2-ЗОСНЗ-РЬ
122 4-Г-Рп 2-ЗО2СНЗ-РИ
123 4-Р-РЪ 2-ОН-РЬ
124 4-Г-РЬ 2-СН2ОН-РЬ
125 4-Е-РЪ 2-СНОНСНЗ-РЪ
120 4-Г-РЬ 2-СОН1СНЗ ) 2-РЪ.
127 4-Е-РЪ 2-СНОНРЬ-РЬ
128 4-Г-РЬ 2-СНЗ-РЪ
129 4-Р-РЪ 2-С2Н5-РН
130 4-Р-РЪ 2-ίΡτ-ΡΗ
131 4-Р-РЬ 2-СВи-РЪ
132 4-Р-РЪ 2-РЪ-РЪ
133 4-Р-РЪ 2-СН2₽Ь-РЬ
134 4-Е-РЪ 2-СН2СО2Ме-РЪ
135 4-Р-Рп 2-(1-пилеридинил)-Рй
136 4-Г-РЬ 2-(1-писъолидинил)-РК
137 4-Р-РЪ 2-(2-имидазолил)-РП
138 4-Р-РЬ 2-(1-имидазолил)-РЛ
139 4-Г-РИ 2-(2-тиазолил)-РЬ
140 4-Г-РЪ. 2-(3-пиоазолил)-РЬ
141 4-Г-РЪ ?-(1-пиг>яяолипкРЬ
142 4-Р-РЬ 2-(1-тетразолил)-РЬ
143 4-Р-РЬ 2-(5-тетразолил)-РМ
144 4-Г-РЪ 2-(2-пиридил}-Р(1
145 4-Е-РЪ 2-12-тиенил)-РЬ
146 4-Р-РЪ . 2-(?-±мэанил)-Рй
147 4-Р-РЪ 2,4-άχΡ-ΡΗ
148 4-Г-РЬ 2,5-61Е-РЬ
145 4-Е-РЪ 2,б-ахР-РИ
150 4-Е-РЪ 3,4-άίΓ-ΡΗ
151 4-Г-РЬ 3,5-άίΓ-ΡΗ
152 4-Е-РЪ 2.4-άίΟ1-ΡΗ
153 4-Е-РИ 2.5-άίΟ1-ΡΗ
154 4-Г-РЬ 2,б-в1С1-РИ
155 4-Г-РЬ 3.4-0ХС1-РИ
156 4-Е-РЬ 3,5-б1С1-РЪ
157 4-Е-РЪ 3.4-б1СГЗ-РЪ
158 4-Р-РЬ 3,5-с11СЕЗ-РЪ
159 4-Г-РЪ 5-С1-2-МеО-РЪ
160 4-Г-РЪ 5~С1-2-Ме-РИ
161 4-Р-РЪ 2-Р-5-Ме-РЪ
162 4-Г-РЬ 2-Ε-5-ΝΟ2-ΡΗ
163 4-Г-РЬ 3,4-ОСН2О-РИ
164 4-Г-РЬ 3,4-ОСН2СН2О-РИ
165 4-Р-РЬ 2-МеО-4-Ме-РЪ
166 4-Г-РЬ 2-МеО-5-Ме-РЬ
167 4-Г-РЬ . 1-нафтил
168 4-Р-РЪ 2-нафтил
169 4-Р-РЬ 2-тиенил
170 4-Г-РЬ З-тиенил
171 4-Р-РЬ 2-фуранил
172 4-Р-РЬ 3-фуранил
173 4-Г-РЬ 2-пиридил
174 4-Р-РЬ 3-пиридил
175 4-Р-РЬ 4-пиридил
176 4-Е-РЪ 2-индолил
177 4-Р-РЬ 3- индолил
178 4-Г-РЪ 5-индолил
179 4-Г-РЬ 6- индолил
180 4-Е-РЬ 3· индазолил
181 4-Е-РЪ 5- индазолил
182 4-Г-РЬ 6-индазолил
183 4-Р-РЪ' 2-имидазолил
184 4-Е-РЬ 3-пиразолил '
185 4-Р-РЬ 2-тиазолил
186 4-Р-РН Ь-тетразолил
187 4-Р-РЬ 2-бензимидазолил
188 4-Р-РЬ 5-бензимидазолил
189 4-Г-РЪ 2-бензотиазолил
190 4-Г-РЬ 5-бензотиазолил
191 4-Г-РЪ 2-бензоксазопил
192 4-Г-РН 5-бензоксазолил
193 4-Г-РЬ 1-адамантил
194 4-Г-РЬ 2-адамантил
195 4-Р-РЬ г-Ви
196 2-Р-РЬ З-СЫ-РЬ
197 2-Г-РЬ. З-СОСНЗ-РЪ
198 2-Р-РН 3-СО2Ме-Рй
199 2-Р-РЬ 3-СО2ЕС-РЬ
200 2-Р-РЬ 3-СО2Н-РИ
201 2-Р-РЬ 3-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
202 2-Г-РЬ 3-Е-РЬ
203 2-Г-РЬ 3-С1-РЪ
204 2-Р-РЬ 3-ЫН2-РЪ
205 2-Г-РЬ 3-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
206 2-Р-РЬ З-СГЗ-РЬ
207 2-Р-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
208 2-Г-Рк 3-ОЕТ.-РИ
209 2-Г-РЬ З-ОСГЗ-РИ
210 2-Р-РЬ 3-5О2СНЗ-РЬ
211 2-Р-РЬ 3-ОН-РЪ
212 2-Е-РЪ З-СНЗ-РЪ
213 2-Р-РЬ 3-С2Н5-РЪ
214 2-Р-РЬ 4-СИ-РЪ
215 2-Г-РИ 4-СОСНЗ-Рп
216 2-Г-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
217 2-Г-РЬ 4-СО2ЕС-РЬ
218 2-Г-РЬ 4-СО2Н-РИ
219 2-Г-РЬ 4-СОЫН2-РИ
220 2-Г-РЬ 4-Г-РЬ
221 2-Г-РЬ 4-С1-РИ
222 2-Р-РЪ 4-ИН2-РЪ
223 2-Г-РЬ 4-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
224 2-Г-РЬ 4-СГЗ-РЬ
225 2-Р-РЪ 4-ОСНЗ-РН
226 2-Р-РЪ 4-ОЕС-РН
227 2-Г-РЬ 4-ОСГЗ-РЬ
228 2-Р-РЬ 4-ЗО2СНЗ-РЙ
229 2-Г-РЬ 4-ОН-РЬ
230 2-Е-РЬ 4-СНЗ-РИ
231 2-Р-РЪ 4-С2Н5-РН
232 2-Г-РЬ 2.4-Ъ1Г-РЪ
233 2-Г-РЬ 2,5-вхГ-РЪ
234 2-Е-РЪ 3,4-βϊΓ-ΡΗ
235 2-Г-РЬ 3,5-άίΡ-ΡΗ
236 2-Р-РЪ 2,4-ахС1-РЬ
237 2-Р-РЬ 2.5-а1С1-РЬ.
238 2-Р-РЪ з.4-ахс1-Рй
239 2-Е-РЬ з,5-а1С1-РЬ
240 2-Р-РЬ 3,4-ОСН2О-РЬ
241 2-Р-РЪ 3.4-ОСН2СН2О-РН
242 2-Р-РЬ 2-тиенил
243 2-Г-РЬ' 2-фуранил
244 2-Е-РЪ 2-пиридил
245 2-Р-РЪ 4-пиридил
246 2-Е-РЬ 2-имидазолил
247 2-Е-РЪ 3-пиразолил
248 2-Г-РЬ 2-тиазолил
249 2-Г-РЪ Ь-тетразолил
250 2-Е-РИ 1-адамантил
251 2,4-01Е-РЪ З-СЫ-РЬ
252 2,4-<31Г-РЪ З-СОСНЗ-РЬ
253 2.4-б1Г-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
254 2,4-άϊΡ-ΡΗ 3-СО2Ег-РЪ
255 2,4-άίΓ-ΡΗ 3-СО2Н-РЙ
256 2,4-ахГ-РЪ 3-СОЫН2-Рг.
25 2,4-άίΓ-ΡΚ 3-Г-РЬ
258 2,4-άίΓ-ΡΗ 3-С1-РЙ
259 2,4-3ίΓ-ΡΚ 3-ΝΗ2-ΡΗ
260 2,4-а1Г-РЬ 3-£02ЫН2-РЪ
261 2.4-(ϋΓ-ΡΗ З-СЕЗ-РЪ
262 2.4-άίΕ-ΡΗ 3-ОСНЗ-РЬ
263 2,4-άίΓ-₽Η 3-ОЕС-РЪ
264 2.4-бхР-РЬ З-ОСРЗ-Рп
265 2,4-άϊΡ-ΡΗ 3-2О2СНЗ-РЬ
266 2,4-άχΡ-ΡΗ 3-ОН-РЪ
267 2.4-άίΓ-ΡΗ З-СНЗ-РЪ
268 2,4-сИГ-РЪ 3-С2Н5-РН
269 2,4-άίΡ-ΡΗ 4-ΟΝ-ΡΗ
270 2.4-б1Г-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
271 2,4-а1Р-РН 4-СО2Ме-РЬ
272 2,4-д1Р-РЪ 4-СО2Еъ-₽Ь
273 2,4-<3ίΓ-ΡΗ 4-СЭ2Н-РЙ
274 2,4-ахГ-РЬ 4-СОИН2-РЬ
275 2,4-ахЕ-РЬ 4-Р-РИ
276 2,4-άίΓ-ΡΗ 4-С1-РП
277 2,4-άίΓ~₽Η 4-ΝΗ2-ΡΗ
278 2,4-άίΓ-ΡΗ 4-5О2ЫН2-РЬ
279 2.4-ахР-РЪ 4-СГЗ-РЬ
280 2,4-άίΡ-ΡΗ 4-ОСНЗ-РЬ
281 2,4-ах.Г-РЬ 4-ОЕС.-РИ
282 2,4-άίΡ-ΡΗ 4-ОСЕЗ-РЬ
283 2,4-д1Г-РЬ 4-5О2СНЗ-РЪ
284 2,4-άίΕ-ΡΗ 4-ОН-РЬ
285 2,4-а1Е-₽Ь 4-СНЗ-РИ
286 2,4-άίΕ-ΡΗ 4-С2Н5-РЬ
287 2,4-ахР-РЬ 2,4-άΐΓ-ΡΗ
288 2,4-а^г-РЬ 2,5-άίΓ-ΡΗ
289 2,4-ахЕ-РЪ 3,4-б1Р-РЬ
290 2.4-ахР-РЪ 3.5-а1Г-РЬ
291 2,4-а1Р-РЬ 2,4-а1С1-РЬ
292 ' 2.4-01Р-РЬ 2,5-ахС1-РЬ
293 2.4-д1Г-РЪ з.4-ахс1-рь
294 2,4-а1Г-РЪ з,5-а1с1-рь
155
156
295 2,4-άίΓ-ΡΗ 3,4-ОСН2О-РН
296 2,4-άίΕ-ΡΗ 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
297 2,4-άχΕ-₽Η 2-тиенил
296 2,4-άχΕ-ΡΗ 2-Фуранил
299 2,4-άίΕ-ΡΗ 2-пиридип
300 2,4-άχΕ-ΡΗ 4-пиридил
301 2,4-άχ?-₽Η 2-имидазолил
302 2,4-άίΕ-ΡΗ 3-пира золил
303 2,4-άχΕ-Ρ'η 2-тиазолил
304 2,4-άίΡ-ΡΗ Ь-тетразолил
305 2,4-йхР-РЬ 1-адамантил
306 4-С1-РИ РН
307 4-С1-РЙ 3-ΟΝ-ΡΗ
308 4-01-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
309 4-С1-РН 3-С02Ме-РЬ
310 4-01-Ρη 3-СО2ЕР-РЛ
311 4-С1-РН 3-СО2Н-РИ
312 4-С1-РН 3-СОЫН2-РЬ
313 4-С1-РН З-СОЫНМе-РЬ
314 4-С1-РБ 3-Е-РЬ
315 4-С1-РН 3-С1-РИ
316 4-С1-РН 3-Вг-РЬ
317 4-СЗ-РЬ 3-ΝΟ2-ΡΗ
316 4-:. .-рь 3-ΝΗ2-ΡΗ
319 4-С1-РР. З-ИНМе-РЬ
320 4-С1-РИ 3-ММе2-Рп
321 4-01-РЬ З-ИНСОСНЗ-РЬ
322 4-С1-РН 3-5Ο2ΝΗ2-ΡΗ
323 4-01-РЬ 3-$О2ЫНМе-РЬ
324 4-01-РЬ З-ОРЗ-РЬ
325 4-С1-РЬ З-ОСНЗ-РН
326 4-С2-РЬ 3-ОРЬ-Рк
327 4-С1-РН З-ОСРЗ-РЬ
328 4-С1-РН 3-5СНЗ-РЬ
329 4-С1-₽Ь З-ЗОСНЗ-РЬ
330 4-01-РЬ 3-5О2СНЗ-РП
331 4-01-РЬ 3-ОН-РЬ
332 4-01-РЬ 3-СН2ОН-РН
333 4-01-РЬ З-СНОНСНЗ-РЬ
334 4-01-РЬ 3-СОН(СНЗ)2-РН
335 4-С1-РН 3-СНОНРЬ-РЬ
336 4-С1-РЬ З-СНЗ-РЬ
337 4-01-РЬ 3-С2Я5-РИ
338 4-01-РЬ 3-хРг-РЬ
339 4-01-РЬ З-СВи-РИ
340 4-01-РЬ 3-РЬ-РЬ
341 4-01-РЬ 3-СЯ2РЬ-РЬ
342 4-01-РЬ 3-СН2СО2Ме-РЪ
343 4-С1-РН 3-(1-пиперидинил)-РГ|
344 4-01-РЬ 3-(1-пирролидинил)-НИ
345 4-01-РЬ 3-(2-имидазолил)-Р(1
346 4-01-РЬ 3-( 1-имидазолил)-РИ
347 4-С1-₽Ь 3-(?-тиазолил)-РЬ
348 4-01-РЬ 3-(3-пиоазолил)-Рк
349 4-С1-РЕ 3-И-пираэолил)-РЬ
350 4-01-РЬ 3-(1-тетразолил)-РЬ
351 4-01-РЬ 3-(6-тетраэолил)-РЬ
352 4-01-РЬ 3-(2-пиридил)-Р11
353 4-С1-РН 3-(2-тиенил)-РН
354 4-01-РЬ 3-(2-фуранил)-Рк
415 4-01-РЬ 2-ЛН2-РЬ
416 4-01-РЬ 2-КНМе-РЬ
417 4-СХ-РЬ 2-ИМе2-РЬ
418 4-01-РЬ 2-ЫНСОСНЗ-РЬ
419 4-С1-РН 2-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
420 4-01-РЬ 2-5О2ЫНМе-РЬ
421 4-01-РЬ 2-СГЗ-РЬ
422 4-С1-РИ 2-ОСНЗ-РЬ
423 4-01-РЬ 2-ОРЬ-РЬ
424 4-С1-РИ 2-ОСЕЗ-РН
425 4-01-РЬ 2-5СНЗ-РН
426 4-01-РЬ 2-ЗОСНЗ-РЬ
427 4-01-РЬ 2-5О2СЯЗ-РИ
428 4-01-РЬ 2-ОН-РЬ
429 4-01-РЬ 2-СН2ОН-РН
430 4-01-РЬ 2-СНОНСНЗ-РЬ
431 4-01-РЬ 2-СОН(СНЗ)2-РЬ
432 4-С1-РИ 2-СНОН₽Ь-РЬ
433 4-01-РЬ 2-СНЗ-РЬ
434 4-01-РЬ 2-С2Н5-РИ
435 4-01-РЬ 2-хРг-РЪ
436 4-01-РЬ 2-ЕВи-РЬ
437 4-01-РЬ 2-РЬ-РЬ
438 4-01-РЬ 2-СН2РИ-РЬ
439 4-01-РЬ 2-СН2СО2Ме-РЬ
440 4-01-РЬ 2-(1-пиперидинил)-РЬ
441 4-01-РЬ 2-(1-пиооолидинил)-РЬ
442 4-01-РЬ 2-(2-имидазолил)-РП
443 4-01-РЬ 2-(1-имидазолил)-Р11
444 4-01-РЬ 2-(2-тиазолил)-Рк
445 4-01-РЬ 2-(3-пиразолил)-РИ
446 4-01-РЬ 2-(Тпи0азолил)-РН
447 4-01-РЬ 2-(1-тетразолил)-Рк
448 4-01-РЬ 2-(5-тетразолил)-Рк
449 4-01-РЬ 2-(2-пиридлл)-РЬ
450 4-01-РЬ 2-(2-тиенил)-РЬ
451 4-01-РЬ 2-(2-фУРанил)-РЬ
452 4-С1-РН 2.4-бхЕ-РЬ
453 4-01-РЬ 2,5-сИГ-РЬ
454 4-С1-РН 2,б-сНГ-РЬ
455 4-С1-РН 3,4-бхР-РЬ
456 4-С1-РИ 3,5-άίΕ-ΡΗ
457 4-01-РЬ 2,4-а1С1-РЬ
458 4-01-РЬ 2,5-άίΟ1-₽Η
459 4-С1-РИ 2,6-<31С1-РЬ
460 4-01-РЬ з,4-а1с1-рь
461 4-01-РЬ з,5-ахс1-рь
462 4-С1-РН з, 4-аюрз-рь
463 4-С1-РН э, 5-аюрз-рь
464 4-01-РЬ 5-С1-2-МеО-РИ
465 4-С1-РИ 5-С1-2-Ме-РЬ
466 4-01-РЬ 2-Е-5-Ме-РИ
467 4-01-РЬ 2-Р-5-ИО2-РЬ
468 4-01-РЬ 3,4-ОСН2О-РН
469 4-01-РЬ 3.4-ОСН2СН2О-РН
470 4-01-РЬ 2-МеО-4-Ме-РИ
471 4-01-РЬ 2-МеО-5-Ме-РЬ
472 4-С1-РН 1-нафтил
473 4-01-РЬ 2-нафтил
474 4-01-РЬ 2-тиенил
355 4-С1-РИ 4-ΟΝ-ΡΗ
356 4-С1-РК 4-СОСНЗ-РЬ
357 4-С1-РН 4-СО2Ее-РЬ
358 4-С1-РН 4-СО2ЕС-РН
359 4-01-РЬ 4-СО2Н-РН
360 4-С1-РН 4-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
361 4-01-РЬ 4-<ΟΟΝΗΜβ-ΡΗ
362 4-С1-РН 4-СОЫНРЬ-РЬ
363 4-С1-РН· 4-ЫНСОНН2-РЬ
364 4-С1-РН 4-Е-РЬ
365 4-01-РЬ 4-01-РЬ
366 4-01-РЬ 4-Вг-РЬ
367 4-С1-РН 4-ΝΟ2-ΡΗ
368 4-С1-РН 4-ΝΗ2-ΡΗ
369 4-С1-РП 4-ЫНМе-РЬ
370 4-01-РЬ 4-ЫМе2-?Ь
371 4-01-РЬ 4-ΝΗΟΟΟΗ3-ΡΗ
372 4-01-РЬ 4-3Ο2ΝΗ2-ΡΗ
373 4-01-РЬ 4-ЗО2ЫНМе-РЬ
374 4-01-РЬ 4-СЕЗ-РЬ
375 4-01-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
376 4-01-РЬ 4-ОРЬ-РЬ
377 4-01-РЬ 4-ОСЕЗ-РЬ
378 4-С1-РЬ 4-ЗСНЗ-РЬ.
379 4-01-РЬ . 4-ЗОСНЗ-РЬ
380 4-01-РЬ 4-ЗО2СНЗ-РН
381 4-С1-РЬ 4-ОН-РЬ
382 4-01-РЬ 4-СН2ОН-РН
333 4-С1-РН 4-СНОНСНЗ-РЬ
384 4-01-РЬ 4-СОН(СНЗ)2-РЬ
385 4-01-РЬ 4-СНЗ-РЬ
386 4-С1-РБ 4-С2Н5-РИ
387 4-01-РЬ 4-хРг-РЬ
388 4-01-РЬ 4-СВи-РЬ
389 4-01-РЬ 4-РЬ-РЬ
390 4-01-РЬ 4-СН2РЬ-РЬ
391 4-01-РЬ 4-СН2С02Ме-РП
392 4-01-РЬ 4-(1-пиперидинил)-РЬ
393 4-01-РЬ 4-(1-пирролидинил)-РЬ
394 4-С1-РН 4-(2-имидазолил)-РЬ
395 4-01-РЬ 4-(1-имидазолил)-Рь
396 4-С1-РЬ 4-(2-7иазолил}-РГ1
397 4-01-РЬ 4-(3-пиразолил)-РЬ
398 4-01-РЬ 4-(1-пиразолил)-РЬ
399 4-01-РЬ 4-(1-тетраэолил)-РЬ
400 4-01-РЬ 4-(5-тетразолил)-(3Б
401 4-01-РЬ 4-(2-пиридил]-Р(1 '
402 4-01-РЬ 4-(2-тиенил)-Рк
403 4-01-РЬ 4-(2-фуранил)-Рк
404 4-С1-РЬ 2-ΟΝ-ΡΗ
405 4-01-РЬ 2-СОСНЗ-РИ
406 4-01-РЬ 2-СО2Ме-РЬ
407 4-01-РЬ 2-СО2ЕС-РИ
408 4-С1-РИ 2-СО2Н-РИ
409 4-01-РЬ 2-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
410 4-01-РЬ 2-СОЫНМе-РЬ
411 4-01-РЬ 2-Е-РЬ
412 4-01-РЬ 2-01-РЬ
413 4-01-РЬ 2-Вг-РИ
414 4-01-РЬ 2-ΝΟ2-ΡΗ
475 4-01-РЬ 3-тиенил
476 4-С1-РИ 2-фуранил
477 4-01-РЬ З-фуранил
47 8 4-01-РЬ 2-пиридил
479 4-01-РЬ 3-пиридил
430 4-01-РЬ 4-пиридил
481 4-С1-РИ 2- индолил
482 4-01-РЬ 3- индолил
483 4-01-РЬ ’ 5- индолил
484 4-01-РЬ 6- индолил
485 4-01-РЬ . 3-индазолил
486 4-01-РЬ 5- индазолил
487 4-01-РЬ 6- индазолил
488 4-С1-РИ 2-имидазолил
489 4-01-РЬ 3-пиразолил
490 4-ΟΙ-Ρη 2-тиазопил
491 4-С1-РН 5-тетразолил
492 4-01-РЬ 2-бензимидазолил
493 4-01-РЬ 5-бензимидазолил
494 4-01-РЬ 2-бензотиаэолил
495 4-01-РЬ 5-бензотиазолил
496 4-01-РЬ 2-бензоксазолил
497 4-01-РЬ 5-бензоксазолип
498 4-01-РЬ 1-адамантил
499 4-01-РЬ 2-адамантил
500 4-01-РЬ с-Ви
501 2-С1-РЬ 3-ΟΝ-ΡΗ
502 2-С1-РН З-СОСНЗ-РЪ
503 2-С1-РН 3-СО2Ме-РЬ
504 2-С1-РН 3-СО2ЕС-РИ
505 2-С1-РН Э-СО2Н-РЬ
506 2-01-РЬ 3-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
507 2-01-РЬ З-Р-Рп
508 2-01-РЬ 3-С1-РН
509 2-01-РЬ 3-ΝΗ2-ΡΗ
510 2-01-РЬ 3-5О2ГУН2-РЬ
511 2-01-РЬ З-СГЗ-РЬ
512 2-01-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
513 2-01-РЬ 3-ОЕЕ-РЬ
514 2-01-РЬ З-ОСРЗ-РЪ
515 2-01-РЬ 3-5О2СНЗ-РЬ
516 2-01-РЬ 3-ОН-РЬ
517 2-01-РЬ З-СНЗ-РЪ
518 2-01-РЬ 3-С2Н5-РЬ
519 2-01-РЬ 4-ΟΝ-ΡΗ
520 2-01-РЬ 4-СОСНЗ-РИ
521 2-01-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
522 2-01-РЬ 4-СО2Ес-₽Ь
523 2-01-РЬ 4-СО2Н-РЬ
524 2-01-РЬ 4-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
525 2-01-РЬ 4-Г-РЬ
526 2-01-РЬ 4-С1-РЬ
527 2-01-РЬ 4-ЫН2-₽Ь
528 2-01-РЬ 4-2Ο2ΝΗ2-ΡΗ
529 2-01-РЬ 4-СГЗ-РЬ
530 2-01-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
531 2-С1-РИ 4-ОЕС-РЬ
532 2-01-РЬ 4-ОСГЗ-РЬ
533 2-01-РЬ 4-302СНЗ-РИ
534 2-01-РЬ 4-ОН-РЪ
157
158
535 2-С1-РН 4-СНЗ-Рй
536 2-С1-РЬ 4-С2Н5-РЙ
537 2-С1-РЬ 2,4-άίΡ-ΡΗ
5 3 8 2-С1-РН 2,5-сИГ-РЬ
539 2-С1-РН 3,4-сИР-РЬ
540 2-С1-РЕ • 3,5-άίΡ-Ρ6
542 2-С1-РН 2,4-ахС1-Рп
542 2-С1-РН 2.5-бхС1-РЬ
543 2-С1-РЙ · з,4-ахс1-Рп
544 2-С1-РН 3.5-<ЗхС1-РЬ
545 2-С1-РН 3,4-ОСН2О-РЬ
546 2-С1-РЬ 3,4-ОСН2СН2О-РИ
547 2-С1-РН 2-тиенил
546 2-С1-РН 2-фуранил
549 2-С1-РН 2-пиридил
550 2-С1-РИ 4-пиридил
551 2-01-РЬ 2-имидазолил
552 2-С1-РЙ 3-пираэолил
553 2-01-РЬ 2-тиазолил
554 2-С1-РН Ь-тетразолил
555 2-С1-РЬ 1-адамантил
556 2,4-<31С1-РЬ З-СЫ-РЬ
557 2,4-άίΟ1-ΡΗ З-СОСНЗ-РЬ
558 2.4-άίΟ1-Ρη 3-СО2Ме-РЬ
559 2,4-0£С1-Рй 3-СО2ЕС-РН
560 2,4-ЗхС1-РЬ 3-СО2Н-РН
561 2,4-<ЗхС1-₽Ь 3-ΟΟΝΗ2-ΡΗ
562 2,4-01С1-РЬ 3-Е-РЬ
563 2, 4-<ЗхС1-₽Ь 3-С1-РН
564 2,4-ахС1-РЬ. 3-ΝΗ2-ΡΗ
565 2,4-сНС1-Рл 3-5О2ЫН2-РЬ
566 2,4-аЮ1-РЬ 3-СЕЗ-₽Ь
567 2,4-3101-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
568 2,4-0хС1-РЬ 3-ОЕД-РЬ
569 2,4-с11С1-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
570 2.4-вхС1-РЬ 3-5О2СНЗ-РН
571 2,4-с11С1-РЪ 3-ОН-РЬ
572 2,4-6хС1-РЬ З-СНЗ-РЪ
573 2,4-сН.С1-РЬ 3-С2Н5-РН
574 2,4-ахС1-РЬ 4-СЫ-РЬ
575 2.4-б1С1-РЪ 4-СОСНЗ-РИ
576 2,4-<ПС1-РЪ 4-СО2Ме-РЬ
577 2,4-ахС1-₽Ь 4-СО2ЕС-РИ
578 2.4-<ахС1-РЬ 4-СО2Н-РЬ
579 2,4-<51С1-РЬ 4-СОЫН2-РЬ
580 2,4-в5.С1-РЬ 4-Е-РЬ
581 2,4-дхС1-РЪ 4-С1-РН
582 2,4-01С1-₽Ь 4-ΝΗ2-ΡΗ
583 2,4-0хС1-РЬ 4-5О2ЫН2-РЬ
584 2,4-б1С1-РЬ 4-СРЗ-₽Ь
585 2,4-еНС1-РН 4-ОСНЗ-РЬ
586 2.4-άίΟ1-ΡΗ 4-0ЕС-РЬ
597 2,4-с11С1-РЬ 4-ОСРЗ-РЬ
588 2,4-<1хС1-РЬ 4-5О2СНЗ-РЬ
589 2,4-0хС1-РЬ 4-ОН-РН
590 2,4-ахС1-РЪ 4-СНЗ-РЬ
591 2,4-<НС1-РЬ 4-С2Н5-РИ
592 2,4-ахС1-РЬ 2,4-άίΓ-ΡΗ
593 2,4-а£С1-₽п 2.5-άίΡ-ΡΗ
594 2,4-а1С1-РЪ 3,4-άίΕ-ΡΗ
595 2,4-άϊΟ1-ΡΒ 3,5-βίΡ-ΡΗ
596 2,4-ахС1-Рй 2.4-ахС1-РЬ
597 2.4-а£С1-РЬ 2.5-дхС1-РЬ
598 2,4-ахС1-РЬ з,4-ахс1-рь
599 2,4-ахС1-РЪ з.5-ахс1-рь
600 2,4-ахС1-РЪ 3,4-0СН2О-РН
601 2,4-ахС1-РЪ 3.4-ОСН2СН2О-РИ
602 2,4-ахС1-РЬ 2-тиёнил
603 2,4-ахС1-Рп 2-фуранил
604 2,4-а1С1-РЪ 2-пиридил
605 2,4-ахС1-РЬ 4-пиридил
606 2,4-ахС1-РЬ 2-имидазолил
607 2,4-<НС1-РИ 3-пиразолил
608 2,4-ахС1-РЬ 2-тиазопил
609 2,4-а1С1-РЬ ^тетразолил
610 2,4-ахС1-Рй 1-адамаитил
611 З-ОСНЗ-РЬ З-СЫ-РН
612 З-ОСНЗ-РЬ З-СОСНЗ-РЬ
613 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2Ме-РЬ
614 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2ЕЬ-РЬ
615 З-ОСНЗ-РЬ 3-СО2Н-РН
616 З-ОСНЗ-РЬ 3-СОЫН2-РН
617 З-ОСНЗ-РЬ 3-Р-РЬ
618 З-ОСНЗ-РЬ 3-С1-РН
619 З-ОСНЗ-РЬ 3-ΝΗ2-ΡΗ
620 З-ОСНЗ-РЬ 3-2Ο2ΝΗ2-ΡΗ
621 З-ОСНЗ-РЬ З-СРЗ-РЬ
622 З-ОСНЗ-РЬ З-ОСНЗ-РЬ
623 З-ОСНЗ-РЬ З-ОЕС-РЬ
624 З-ОСНЗ-РЬ З-ОСРЗ-РЬ
625 З-ОСНЗ-РЬ 3-£О2СНЗ-РЬ
626 З-ОСНЗ-РЬ 3-ОН-РЬ
627 З-ОСНЗ-РЬ З-СНЗ-РЬ
628 З-ОСНЗ-РЬ 3-С2Н5-РЬ
629 З-ОСНЗ-РЬ 4-СЫ-РЬ
630 З-ОСНЗ-РЬ 4-СОСНЗ-РЬ
631 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2Ме-РЬ
632 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2ЕР-РН
633 З-ОСНЗ-РЬ 4-СО2Н-РИ
634 З-ОСНЗ-РЬ 4-СОЫН2-РЬ
635 З-ОСНЗ-РЬ 4-Г-РЬ
636 З-ОСНЗ-РЬ 4-С1-РН
637 З-ОСНЗ-РЬ 4-ЫН2-РЬ
638 З-ОСНЗ-РЬ 4-5О2ЫН2-РЬ
639 З-ОСНЗ-РЬ 4-СЕЗ-РЬ
640 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОСНЗ-РЬ
641 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОЕС-РЬ
642 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОСРЗ-РЬ
643 З-ОСНЗ-РЬ 4-5О2СНЗ-РЬ
644 З-ОСНЗ-РЬ 4-ОН-РЬ
645 З-ОСНЗ-РЬ 4-СНЗ-РЬ
646 З-ОСНЗ-РЬ 4-С2Н5-РЬ
647 З-ОСНЗ-РЬ 2,4-ахР-РЬ
648 З-ОСНЗ-РЬ 2,5-ахР-РЬ
649 З-ОСНЗ-РЬ 3,4-ахг-рь
650 З-ОСНЗ-РЬ 3,δ-άίΡ-РЬ
651 З-ОСНЗ-РЬ 2,4-ахС1-РЬ
652 З-ОСНЗ-РЬ 2,5-ахС1-РЬ
653 З-ОСНЗ-РЬ з,4-ахс1-рь
654 З-ОСНЗ-РЬ 3.5-(ЗхС1-РЬ
655 З-ОСНЗ-РЬ 3,4-ОСН2О-РЬ
656 З-ОСНЗ-РЬ 3,4-ОСН2СН2О-Р6
657 З-ОСНЗ-РЬ 2-тиенил
658 З-ОСНЗ-РЬ 2-фуранил
659 З-ОСНЗ-РЬ 2-пиридил
660 З-ОСНЗ-РЬ 4-лиридил
661 З-ОСНЗ-РЬ 2-имидазолил
662 3-ОСНЗ-РН 3-пиразолил
663 З-ОСНЗ-РЬ 2-тиазолил
664 З-ОСНЗ-РЬ 5-тетразолил
665 З-ОСНЗ-РЬ 1-адамантил
666 2-тиенил З-СЫ-РЬ
667 2-тиенил З-СОСНЗ-РЬ
668 2-тиенил 3-Е-РЬ
669 2-тиенил 3-С1-РН
670 2-тиенил 3-ΝΗ2-ΡΠ
671 2-тиенил З-ОСНЗ-РЬ
672 2-тиенил 3-ОН-РЬ
673 2-тиенил 4-СЫ-РЬ
674 2-тиенил 4-СОСНЗ-РЬ
675 2-тиенил 4-Е-РЬ
676 2-тиенил 4-С1-РИ
677 2-тиенил 4-ЫН2-РЙ
678 2-тиенил 4-ОСНЗ-РЬ
679 2-тиенил 4-ОН-РЬ
680 2 -тиенил 3,4-άίΡ-ΡΗ
681 2-тиенил 3,Ь-йхР-РЬ
682 2-тиенил 3,4-<НС1-РЬ
683 2-тиенил з,5-ахс1-рь
6 84 2-тиенил 3,4-ОСН2О-РЬ
685 2-тиенил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
686 3-тиенил З-СЫ-РЬ
687 3 - тиенил з-соснз-рь
688 з-тиенил 3-Р-РЬ
689 з-тиенил 3-С1-РН
690 з-тиенил 3-ЫН2-РЬ
691 з-тиенил З-ОСНЗ-Рп
692 з-тиенил 3-ОН-РЬ
693 3-тиенил 4-СЫ-РЬ
694 з-тиенил 4-СОСНЗ-Рп
695 3-тиенил 4-Е-РЬ
696 з-тиенил 4-С1-РН
697 3-тиенил 4-ΝΗ2-ΡΗ
698 3-тиенил 4-ОСНЗ-РЬ
699 З-тиенил 4-ОН-РЬ
700 3 - тиенил з,4-ахР-рь
701 3-тиенил 3,5-άίΡ-ΡΗ
702 3-тиенил з,4-аю1-рь
703 з-тиенил з,5-а1с1-рь
704 3-тиенил 3,4-ОСН20-РН
705 з-тиенил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
706 2- фуранил З-СЫ-РЬ
707 2 - фуранил З-СОСНЗ-РЬ
708 2 - фуранил 3-Р-РЬ
709 2-фуранил 3-С1-РН
710 2-фуранил 3-ΝΗ2-ΡΕ
711 2-фуранил З-ОСНЗ-РЬ
712 2-фуранил 3-ОН-РЬ
713 2-фуранил 4-СЫ-РЬ
714 • 2-фуранил 4-СОСНЗ-РЬ
715 2-фуранил 4-Е-РЬ
716 2-фуранил 4-СХ-РЬ
717 2-фуранил 4-ЫН2-РЙ
718 2 - фуранил 4-ОСНЗ-Рл
719 2 - фуранил 4-ОН-РЬ
720 2-фуранил з.4-ахг-рь
721 2 -фуранил 3,5-ахЕ-РЬ
722 2 - фуранил 3,4-01С1-РН
723 2 -фуранил 3,5-сИС1-₽Н
724 2 - фуранил 3,4-ОСН2О-РИ
725 2 - фуранил 3,4-ОСН2СН2О-РИ
726 з-фуранил З-СЫ-РЬ
727 з - фуранил З-СОСНЗ-РЬ
728 з-фуранил 3-Г-РЬ
729 з-фуранил 3-С1-РН
730 з- фуранил 3-ЫН2-РЬ
731 з- фуранил З-ОСНЗ-РЬ
732 з - фуранил 3-ОН-РЬ
733 з - фуранил 4-СЫ-РЬ
734 з-фуранил 4-СОСНЗ-РЬ
735 3 - фуранил 4-Г-РЬ
736 3- фуранил 4-С1-РН
737 3 - фуранил 4-ΝΗ2-ΡΗ
736 з- фуранил 4-ОСНЗ-РЬ
739 з - фуранил 4-ОН-РЬ
740 з - фуранил 3.4-άϊΕ-ΡΗ
741 з - фуранил 3,5-άΐΕ-ΡΗ
742 з - фуранил з,4-а1с1-рь
743 3- фуранил 3.5-<31С1-РЬ
744 з- фуранил 3,4-ОСН2О-РП
745 3 -фуранил 3,4-ОСН2СН20-РЬ
746 2-пиридил з-сы-рй
747 2-ПИРИДИЛ З-СОСНЗ-РЬ
748 2 - пиридил 3-Е-РЬ
749 2 - пиридил 3-С1-РЙ
750 2-пиридил 3-ЫН2-РЙ
751 2- пиридин З-ОСНЗ-РЬ
752 2 - пиридил 3-ОН-РЬ
753 2-пиридил 4-СЫ-РЬ
754 2-ПИРИДИЛ 4-СОСНЗ-РЬ
755 2-пиридил 4-Е-РЬ
756 2-пиридил 4-С1-РЙ
757 2-пиридил 4-ЫН2-РЙ
758 2 - пиридил 4-ОСНЗ-РЬ
759 2-пиридил 4-ОН-РЬ
760 2 - пиридил 3,4-άίΡ-ΡΕ
761 2 - ПИРИДИЛ 3,5-сИ.Г-РЬ
762 2-ПИРИДИЛ 3,4-вхС1-РЬ
763 2 - пиридил з.5-ахс1-₽ь
764 2-пиридил 3.4-ОСН2О-РЬ
765 2 - пиридил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
766 з - пиридил З-СЫ-РЬ
767 3-пиридил З-СОСНЗ-РЬ
768 3-пиридил 3-Р-РЬ
769 3-пиридил 3-С1-РИ
770 3-пиридил 3-ЫН2-РЙ
771 3-пиридил З-ОСНЗ-РЬ
772 3 - пиридип 3-ОН-РЬ
773 3 - пиридил 4-СЫ-РЬ
774 з-пиридил 4-СОСНЗ-РЬ
159
160
775 з-пиридил 4-Е-РЬ
776 3-пиридил 4-С1-РН
777 3 - пиридил 4-ΝΗ2-ΡΗ
773 з-пиридил 4-ОСНЗ-РЬ
779 З-пиридил 4-ОН-РЬ
730 3 - пиридил 3,4-άίΓ-ΡΚ
781 3 - ПИРИДИЛ 3,5-бхР-РН
782 З-пиридил 3,4-а1С1-РЬ
783 з-пиридил 3 . 5-(31С1-РЬ
784 з- пиридил 3,4-ОСН2О-РЬ
785 З-пиридил 3.4-ОСН2СН2О-РИ
796 4-пиридил З-СИ-РЬ
787 4 - пиридил 3-СОСНЗ-РЬ
788 4-пиридил 3-Р-РЬ
789 4-пиридил 3-С1-РН
790 4 - пиридил 3-ΝΗ2-ΡΗ
791 4-ПИРИДИЛ З-ОСНЗ-РЬ
792 4-пиридил з-он-ръ
793 4 - пиридил 4-СИ-РЬ
794 4-пиридил 4-СОСНЗ-РЬ
795 4 - ПИРИДИЛ 4-Е-РЬ
796 4-ПИРИДИЛ 4-С1-РН
7 97 4-лирИДИЛ 4-ΝΗ2-ΡΗ
798 4-ПИРИДИЛ 4-ОСНЗ-РЬ
799 4 - пиридил 4-ОН-РЪ
800 4-пиридил 3,4-άίΡ-ΡΗ
301 4-ПИРИДИЛ з,ь-ахг-рь
802 4-ПИРИДИЛ з,4-а1с1-ръ
803 4-пиридил з,5-а1С1-₽ь
804 4-пиридил 3,4-ОСН2О-РБ
805 4-пиридил 3.4-ОСН2СН2О-РН
806 3 -индолил 3-СИ-РЬ
807 3-индолил З-СОСНЗ-РЬ
808 3 -индолил 3-Г-РЬ
809 3 -индолил 3-С1-РН
810 3 -индолил 3-ΝΗ2-ΡΗ
811 3-индолил З-ОСНЗ-РЬ
812 з-индолил 3-ОН-РЬ
313 3 -индолил 4-СЫ-РЬ
814 3-ИНДОЛИЛ 4-СОСНЗ-РЬ
815 3-ИНДОЛИЛ 4-Р-РЬ
816 3-индолил 4-С1-РН
817 3-индолил 4-ΝΗ2-Ρ6
818 3-ИНДОЛИЛ 4-ОСНЗ-РЬ
819 3 -индолил 4-ОН-РЬ
820 3-индолил 3.4-άίΓ-ΡΗ
821 3 - индолил з,5-а1Р-₽ь
822 3 - индолил 3,4-в1С1-РЬ
823 3-ИНДОЛИЛ з,5-а1с1-рь
824 3- ИНДОЛИЛ 3,4-ОСН2О-РЬ
825 3 - ИНДОЛИЛ 3. 4-ОСН2СН2О-РЙ
826 5- ИНДОЛИЛ з-ся-рь
827 5- индолил З-СОСНЗ-РЬ
828 5- индолил 3-Е-РЬ
829 5- индолил 3-С1-₽Ь
830 5-индолил 3-ΝΗ2-ΡΕ
831 5- индолил З-ОСНЗ-РЬ
832 5- индолил 3-ОН-РЬ
833 5- индолил 4-СЫ-РЬ
834 5- индолил 4-СОСНЗ-РЬ
835 5-индолил 4-Г-₽Ь
836 5 - ИНДОЛИЛ 4-С1-РН
837 5 - индолил 4-ΝΗ2-ΡΗ
838 5 - индолил 4-ОСНЗ-РЬ
839 5 - индолил 4-ОН-РЬ
840 5-индолил 3,4-сИЕ-РЬ
841 5- индолил 3.5-<ИЕ-РЬ
842 5- ИНДОЛИЛ 3,4-Й1С1-РЬ
843 5 - индолил 3,5-сИС1-РЬ
844 5 - индолил 3,4-ОСН20-РН
845 5 - ИНДОЛИЛ 3.4-ОСН2СН20-РЕ
846 5-индазолил 3-СЫ-РЬ
847 5-индазолил З-СОСНЗ-РЬ
848 5-индазолил 3-Р-РЬ
849 5-индазолил 3-С1-РИ
850 5-индазолил 3-ΝΗ2-ΡΗ
851 5-индазолил З-ОСНЗ-РЬ
852 5-индазолил 3-ОН-РЬ
853 5-индазолил 4-СЫ-РЬ
854 5-индазолил 4-СОСНЗ-РЬ
855 5-индазолил 4-Е-РЬ
856 5-индазолил 4-С1-РН
857 5-индазолил 4-ΝΗ2-ΡΠ
858 5 - индазолил 4-ОСНЗ-РЬ
859 5-индазолил 4-ОН-РЬ
860 5 - индазолил з,4-а1г-₽ь
861 5-индазолил 3,5-сНЕ-РЬ
862 5- индазолил 3,4-в1С1-РЬ
863 5 - индазолил 3.5-01С1-РЬ
864 5 - индазолил 3.4-ОСН2О-РН
865 5 - индазолил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
866 5-бензимидазолил 3-ΟΝ-РЬ
867 5-бензимидазолил З-СОСНЗ-РЬ
868 5-бензимидазолил 3-Р-₽Ь
869 5-бензимидазолил 3-С1-РН
870 5-бензимидазолил 3-ЫН2-РЬ
871 5-бензимидазолил З-ОСНЗ-РЬ
872 5-бенэимидазолил 3-ОН-РИ
873 5-бенэимидазолил 4-СЫ-РЬ
874 5 - бензимидазолил 4-СОСНЗ-РЬ.
875 5-бензимидазопил 4-Г-РИ
876 5-бензимидазолил 4-01-РЬ
877 5 - бензимидазолил 4-ЫН2-РИ
878 5-бензимидазолил 4-ОСНЗ-РЬ
879 5-бензимидазолил 4-ОН-РЬ
880 5-бензимидазолил 3,4-άί?-ΡΗ
881 5-бензимидазолил 3,5-<31Е-РЬ
882 5-бензимидазолил з. 4-аз.с1-рь
883 5-бензимидазолил 3,5-<НС1-РЬ
884 5-бензимидазолил 3.4-ОСН2О-РН
8В5 5-бензимидазолил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
886 5- бензотиазолил З-СЫ-РЬ
887 5 - бензотиазолил З-СОСНЗ-РЬ
888 5 - бензотиазолил 3-Р-РЬ
889 5 - бензотиазолил з-с1-рь
090 5- бензотиазолил 3-ΝΗ2-ΡΗ
891 5 - бензотиазолил З-ОСНЗ-РЬ
892 5-бензотиазолил 3-ОН-РЬ
893 5-бензотиазолил 4-СЫ-РЬ
894 5 - бензотиазолил 4-СОСНЗ-РЬ
895 5-бензотиазолил 4-Е-РЬ
896 5-бензотиазолил 4-С1-РН
897 5-бензотиазолил 4-ΝΗ2-ΡΗ
898 5 - бензотиазолил 4-ОСНЗ-РЬ
899 5-бензотиазолил 4-ОН-РЬ
900 5-бензотиазолил 3,4-а1Е-РЬ
901 5-бенэотиаэолил 3,5-άίΓ-ΡΗ
902 5-бензотиазолил 3 , 4-<31С1-РЬ
903 5-бензотиазолил 3,5-д1С1-РЬ
904 5-бензотиазолил 3,4-ОСН2О-РЬ
905 5-бензотиазолил 3,4-ОСН2СН2О-РЬ
906 5-бензоксазолил З-СЫ-РЬ
907 5-бензоксазолил З-СОСНЗ-РЬ
903 5 - бензоксазолил з-е-рь
909 5-бензоксазолил 3-С1-РЬ
910 5-бензоксазолил 3-ЫН2-РЬ
911 5-бензоксазолил З-ОСНЗ-РЬ
912 5-бензоксазолил 3-ОН-РЬ
913 5-бензоксазолил 4-СЫ-РЬ
914 5-бензоксазолил 4-СОСНЗ-РЬ
915 5-бензоксазолил 4-Р-РЬ.
916 5- бензоксазолил 4-С1-РН
917 5 - бензоксазолил 4-ЫН2-РЬ
918 5-бензоксазолил 4-ОСНЗ-РЬ
919 5 - бензоксазолил 4-ОН-РЬ
920 5-бензоксазолил 3,4-сИЕ-РЬ
921 5-бензоксазолил з,5-а1?-рь
922 5-бензоксазолил 3,4-сИС1-РЬ
923 5-бензоксазолил 3,5-сНС1-РЬ
924 5-бензоксазолил 3,4-ОСН2О-РЙ
925 5-бензоксазолил 3.4-ОСН2СН2О-РН
Эффективность
Эффективность (пригодность) соединений настоящего изобретения в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов может быть продемонстрирована методом, известным специалистам, таким как анализы на связывание с лигандами ССЯ-2 и ССЯ-3, как описано РопаШ е1 а1., ТЕхр.Ме4., 183, 2437-2448 (1996) и Идиссюш е1 а1., !С1ш. ^евТ., 100, 1137-1143 (1997). Клеточными линиями для экспрессии нужного рецептора являются клеточные линии, которые обычно экспрессируют рецептор хемокинов, такие как ЕОЬ-3 или ТНР-1; клеточные линии, которые индуцируются для экспрессии рецептора хемокинов при добавлении химических или белковых агентов, такие как клетки НЬ-60 или АМЫ4.3П10, обработанные, например, масляной кислотой в присутствии интерлейкина-5; или клетки, сконструированные для экспрессии рекомбинантного рецептора хемокинов, такие как СНО или НЕК-293. И наконец, в этих анализах могут быть использованы клетки крови или ткани, например, эозинофилы периферической крови человека, выделенные методами, описанными Нап8е1 е1 а1., Ыттипо1.МеШо48, 145, 105-110 (1991). В частности, соединение настоящего изобретения обладает активностью, направленной на связывание с рецептором ССЯ3 в вышеупомянутых анализах. Используемый здесь термин активность означает соединение, которое имеет Κ.'., = 10 мкМ или ниже по концентрации, измеренной в вышеупомянутых анализах. Эти результаты указывают на активность, присущую данным соединениям как модуляторам активности рецепторов хемокинов. Общая схема анализа на связывание приведена ниже.
Схема анализа на связывание с рецептором ССЯ3
Планшеты с микропористым фильтром (#МАВVN1250) обрабатывают 5 мкг/мл протамина в забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,2, в течение десяти минут при комнатной температуре. Пластины три раза промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором и инкубируют с забуференным фосфатом физиологическим раствором в
161
162 течение тридцати минут при комнатной температуре. В целях связывания, 50 мкл буфера для связывания (0,5% альбумин бычьей сыворотки, 20 мМ буфер НЕРЕ8 и 5 мМ хлорид магния в среде КРМ 1640), в присутствии или в отсутствие соединения в известной тестируемой концентрации, объединяют с 50 мкл меченного 'Ή эотаксина человека (с получением конечной концентрации радиоактивного лиганда 150 пМ) и 50 мкл клеточной суспензии в буфере для связывания, содержащей в целом 5 х 105 клеток. Клетками, используемыми для указанных анализов на связывание, могут быть клеточные линии, трансфицированные геном, экспрессирующим ССК3, такие как клеточные линии, описанные ОаидНейу и др. (1996), выделенные эозинофилы человека, такие как эозинофилы, описанные Напке1 и др. (1991), или клеточная линия АМБ14.3О10 после дифференцировки под действием масляной кислоты, как описано Тгйапу и др. (1998). Смесь соединения, клеток и радиолиганда инкубируют при комнатной температуре в течение тридцати минут. Планшеты помещают в вакуумную магистраль, затем создают вакуум, и далее планшеты три раза промывают буфером для связывания с добавлением 0,5 М ШС! С указанного планшета снимают пластиковое покрытие, планшет оставляют для сушки на воздухе, затем лунки выбивают перфоратором и подсчитывают число клеток. Процент ингибирования связывания вычисляют с использованием общего значения, полученного в отсутствие какого-либо конкурирующего соединения или лиганда хемокина, а фоновое связывание определяют путем добавления 100 нМ эотаксина вместо тестируемого соединения.
Эффективность соединений настоящего изобретения как ингибиторов миграции эозинофилов или клеточных линий, экспрессирующих рецепторы хемокинов, может быть продемонстрирована известными методами, такими как хемотаксический анализ, описанный Васоп е( а1., Вп(. I. РНагшасоС 95, 966-974 (1988). В частности, соединения настоящего изобретения обладают активностью, направленной на ингибирование миграции эозинофилов в вышеупомянутых анализах. Используемый здесь термин активность означает соединение, которое имеет Κ.\0 = 10 мкМ или ниже по концентрации, измеренной в вышеупомянутых анализах. Эти результаты указывают на активность, присущую данным соединениям как модуляторам активности рецепторов хемокинов. Схема анализа на хемотаксис эозинофилов человека приведена ниже.
Хемотаксический анализ эозинофилов человека
96-луночные камеры для хемотаксиса №игоргоЬе МВА96 с 5-микронными фильтрами кеигоргоде из поликарбоната РЕЭ5, не содержащего поливинилпирролидона, нагревают в инкубаторе при 37°С перед проведением анализа. Свежевыделенные эозинофилы человека, полученные методом, описанным Напке1 и др. (1991), суспендируют в среде КРМ[ 1640 с 0,1% альбумином бычьей сыворотки при концентрации 1 х 106 клеток/мл и нагревают в инкубаторе при 37°С перед проведением анализа. 20 нМ раствор эотаксина человека в среде КРМХ 1640 с 0,1% альбумином бычьей сыворотки нагревают в инкубаторе при 37°С перед проведением анализа. Суспензию эозинофилов и 20 нМ раствор эотаксина смешивают по отдельности 1:1 с предварительно нагретой средой КРМI 1640, содержащей 0,1% альбумина бычьей сыворотки, в присутствии или в отсутствие разведения тестируемого соединения, концентрация которого в два раза превышает нужную конечную концентрацию. Эти смеси нагревают в инкубаторе при 37°С перед проведением анализа. Фильтр отсоединяют от предварительно нагретой камеры для хемотаксиса Nеи^οр^οЬе, и смесь эотаксин/соединение помещают в 96-луночный планшет Ро1уД1(гошск МРС, находящийся в нижней части камеры для хемотаксиса №игоргоЬе. Приблизительный объем составляет 370 мкл, причем должен быть положительный мениск после распределения смесей. Поверх 96луночного планшета помещают фильтр, а на дно верхней камеры помещают резиновую прокладку, и камеру монтируют. В соответствующие лунки верхней камеры добавляют смесь клеточной суспензии/соединения в объеме 200 мкл. Верхнюю камеру герметично покрывают с помощью приспособления для заклеивания планшетов, и смонтированное устройство помещают в инкубатор при 37°С на 45 мин. После инкубирования защитное покрытие снимают и всю оставшуюся клеточную суспензию отсасывают. Камеру демонтируют и, поддерживая фильтр с боковых сторон под углом 90°, немигрировавшие клетки смывают слабой струёй забуференного фосфатом физиологического раствора, подаваемого из спринцовки, а затем фильтр обтирают резиновой лопаткой. Этот фильтр промывают досуха и полностью погружают в краситель АпдН( С1етка на 30-45 с. Затем фильтр промывают дистиллированной водой в течение 7 мин, один раз быстро промывают водой и оставляют для осушки. Мигрировавшие клетки подсчитывают под микроскопом.
Рецепторы хемокинов млекопитающих являются мишенью для ингибирования клеточной иммунной функции или стимуляции этой функции у млекопитающего, такого как человек. Соединения, которые ингибируют или стимулируют функцию рецептора хемокинов, могут быть особенно полезны для модуляции иммунной клеточной функции в терапевтических целях. В соответствии с этим, настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть использованы для предупреждения и/или для лечения широкого ряда воспалительных заболеваний, инфекций и иммунорегуляторных рас163
164 стройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, инфекции, вызываемые патогенными микробами (которые, по определению, включают вирусы), а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз.
Так, например, соединения настоящего изобретения, которые ингибируют одну или несколько функций рецептора хемокинов млекопитающих (например, рецептор хемокина человека) могут быть введены в целях ингибирования (то есть, ослабления симптомов или предупреждения) воспалительных или инфекционных заболеваний. Это приводит к ингибированию одного или более воспалительных процессов, таких как эмиграция лейкоцитов, адгезия, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, гистамина) или высвобождения медиаторов воспаления. Так, например, в соответствии со способом настоящего изобретения может быть ингибирована эозинофильная инфильтрация на участках воспаления (например, при астме или аллергическом рините). В частности, соединения нижеуказанных примеров обладают активностью, направленной на блокирование миграции клеток, экспрессирующих рецептор ССК3 с использованием соответствующих хемокинов в вышеупомянутом анализе. Используемый здесь термин активность означает соединение, которое имеет Κ'.'50 = 10 мкМ или ниже по концентрации, измеренной в вышеупомянутых анализах. Эти результаты указывают на активность, присущую данным соединениям как модуляторам активности рецепторов хемокинов.
Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения, которые стимулируют одну или несколько функций рецептора хемокинов млекопитающих (например, рецептор хемокина человека) могут быть введены в целях стимуляции (индуцирования или усиления) иммунного или воспалительного ответа, такого как эмиграция лейкоцитов, адгезия, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, гистамина) или высвобождение медиаторов воспаления, что приводит к желательной стимуляции воспалительных процессов. Так, например, для борьбы с паразитарными инфекциями, эозинофилы могут быть подвергнуты рекрутингу. Кроме того, для соединений настоящего изобретения, которые стимулируют одну или несколько функций рецепторов хемокинов млекопитающих, предполагается возможность использования для лечения вышеупомянутых воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, если предполагается доставка данного соединения в количестве, доступном для того, чтобы вызвать потерю способности клеток экспрессировать данный рецептор за счет индуцирования интернализации рецепторов хемокинов, либо доставка данного соединения таким образом, что это приводит к нарушению в направлении миграции клеток.
Помимо приматов, таких как человек, способ настоящего изобретения может быть использован и для лечения ряда других млекопитающих. Такими млекопитающими, например, являются, но не ограничиваются ими, коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, морские свинки, крысы и животные других видов, принадлежащие к семействам, к которым относятся коровы, овцы, лошади, собаки, кошки, грызуны или мыши. Однако этот способ может быть также использован и для лечения других видов животных, например, птиц. Животными, лечение которых может быть проведено вышеуказанными способами, являются млекопитающие, самцы или самки, у которых была бы желательна модуляция активности рецептора хемокинов. Используемый здесь термин модуляция означает антагонистическое, агонистическое, частично антагонистическое и/или частично агонистическое действие.
Заболеваниями или состояниями человека или других животных, которые могут быть подвергнуты лечению ингибиторами функции хемокинового рецептора, являются, но не ограничиваются ими, воспалительные или аллергические заболевания и состояния, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма; аллергический ринит; заболевания легких, ассоциированные с гиперчувствительностью; пневмонит, ассоциированный с гиперчувствительностью; эозинофильный целлюлит (например, синдром Уэллса); эозинофильная пневмония (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония); эозинофильный фасцит (например, синдром Шульмана); гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) (например, идиопатический фиброз легких или ИБЛ, ассоциированная с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Сьегрена, полимиозит или дерматомиозит); системная анафилаксия или реакции, связанные с гиперчувствительностью; аллергии на лекарственные средства (например, на пенициллин, цефалоспорины), синдром эозинофилиимиалгии, вызванный употреблением продукта, содержащего триптофан в качестве примеси; аллергии, вызванные укусами насекомых; аутоиммунные болезни, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, тяжелая псевдопаралитическая миастения, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакция трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоар
165
166 тропатии; склеродермия; псориаз (включая Тклеточно-опосредованный псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулиты (например, некротизирующий васкулит, кожный васкулит и васкулит, ассоциированный с гиперчувствительностью); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит; рак с лейкоцитарной инфильтрацией кожи или органов. Другими заболеваниями или состояниями, которые могут быть подвергнуты лечению путем ингибирования нежелательных воспалительный реакций, являются, но не ограничиваются ими, повреждения при реперфузии, атеросклероз, некоторые гематологические злокачественные опухоли, индуцированная цитокинами токсичность (например, септический шок, эндотоксический шок), полимиозит, дерматомиозит. Инфекционными болезнями или состояниями человека или других животных, которые могут быть подвергнуты лечению ингибиторами функции рецепторов хемокинов, являются, но не ограничиваются ими, ВИЧ-инфекции.
Заболеваниями или состояниями человека или других животных, которые могут быть подвергнуты лечению стимуляторами функции хемокиновых рецепторов, являются, но не ограничиваются ими, иммунодепрессивные состояния, например, у индивидуумов с синдромами иммунодефицита, такого как СПИД или другие вирусные инфекции, у индивидуумов, подвергаемых лучевой терапии, химиотерапии, терапии по поводу аутоиммунного заболевания или лекарственной терапии (например, терапии кортикостероидами), которые приводят к подавлению иммунной системы; иммунодепрессивные состояния, обусловленные врожденным дефицитом функции рецепторов или другими причинами; и инфекционные болезни, такие как паразитарные инвазии, включая, но не ограничиваясь ими, глистные инвазии, вызываемые гельминтами, такими как нематоды (круглые черви); (трихуриаз, энтеробиоз, аскаридоз, анкиластоз, стронгилоидоз, трихиноз, филяриатоз); трематоды (двуустки) (шистосомоз, клонорхоз), цестоды (ленточные черви) (эхинококкоз, гельминтоз, вызываемый Таеша818 §адта!а, цистицеркоз); мигрени, вызываемые висцеральными червями, личинками висцеральных червей (например, Тохосага); эозинофильный гастроэнтерит (например, вызываемый Аш§ак1 §р., РНосапета §р.), мигрени, вызываемые кожными личинками (Апсу1о§!ота Ьта/Шепсе, Апсу1о§!ота саптит). В соответствии с этим, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для предупреждения и лечения широкого ряда воспалительных инфекционных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний. Кроме того, можно также ожидать, что лечение вышеупомянутых воспалительных аллергических и аутоиммунных заболеваний может быть осуществлено с использованием стимуляторов функции рецепторов хемокинов, если предполагается доставка соединения в количестве, достаточным для того, чтобы вызвать потерю способности клеток экспрессировать данный рецептор за счет индуцирования интернализации рецепторов хемокинов, либо доставка соединения таким образом, что это приводит к нарушению в направлении миграции клеток.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение может быть использовано для оценки предполагаемых специфических агонистов или антагонистов рецептора, связанного с белком С. Настоящее изобретение относится к использованию этих соединений для получения и проведения анализов в целях скрининга соединений, которые модулируют активность рецепторов хемокинов. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для установления или определения сайта связывания других соединений с рецепторами хемокинов, например, путем конкурентного ингибирования или путем их применения в качестве стандарта в анализе для сравнения, как соединений с известной активностью, с соединением с неизвестной активностью. При разработке новых анализов или схем, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для тестирования их эффективности. В частности, такие соединения могут входить в состав коммерческого набора, например, для использования в фармацевтических исследованиях вышеупомянутых заболеваний. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для оценки предполагаемых специфических модуляторов рецепторов хемокинов. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для оценки специфичности рецепторов, связанных с белком С, которые, как предполагается, не являются рецепторами хемокинов, либо они могут служить в качестве примеров соединений, которые не связываются с рецепторами, или в качестве структурных вариантов соединений, которые обладают активностью по отношению к этим рецепторам, что позволяет определить специфические сайты взаимодействия.
Комбинированная терапия для предупреждения и лечения воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз, и патологии, указанные выше, проиллюстрирована с использованием комбинации соединений настоящего изобретения и других соединений, применение которых известно специалистам. Так, например, при лечении или предупреждении воспалений, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с противовоспалительным агентом или аналгетиком, таким как агонист опиатов, ингибитор
167
168 липоксигеназы, ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, ингибитор фактора некроза опухоли, антагонист ПМОА, ингибитор окиси азота или ингибитор синтеза окиси азота, нестероидный противовспалительный агент, ингибитор фосфодиэстеразы или противовоспалительный агент, подавляющий действие цитокина, например, в сочетании с таким соединением, как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентаинил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный аналгетик, суфентанил, сунлиндак, интерферональфа и т.п. Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут быть введены вместе с болеутоляющим средством; с потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; с противоотечным средством, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезокси-эфедрин; со средством против кашля, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; с диуретиком; и с седативным или неседативным антигистамином. Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения симптомов заболеваний или состояний, для которых может быть использовано соединение настоящего изобретения. Указанные другие лекарственные средства могут быть введены стандартными способами и в обычно используемом количестве вместе с соединением настоящего изобретения, одновременно или последовательно. Если соединение настоящего изобретения вводится одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, то предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, помимо соединения настоящего изобретения, содержала указанные другие лекарственные средства. В соответствии с этим, фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются такие фармацевтические композиции, которые, помимо соединения настоящего изобретения, также содержат один или несколько других активных ингредиентов. Примерами таких других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением настоящего изобретения, вводимым либо отдельно, либо в тех же самых фармацевтических композициях, являются, но не ограничиваются ими: (а) антагонисты интегрина, такие как антагонисты селектинов, ЮАМ и УБА-4; (Ь) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (с) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролим, рапамицин и другие иммунодепрессанты типа
ЕК-506; (б) антигистамины (антагонисты Н1гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и т.п.; (е) нестероидные противоастматические средства, такие как агонисты Ь2-рецепторов (тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерал, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин-натрий, атропин, ипратропийбромид, антагонисты лейкотриена (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, 8КВ102203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (зилейтон, ВАΥ-1005); (ί) нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), такие как производные пропионовой кислоты (аминопрофен, бенксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин, и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфазалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (д) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2); (Н) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (РБЕIV); (ί) другие антагонисты рецепторов хемокинов; (]) агенты, понижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМС-СОАредуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты (холестирамин и колестипол), никотоновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензофибрат) и пробукол; (к) противодиабетические агенты, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы а-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон и пиоглитазон); (1) препараты интерферонов (интерферона альфа-2а, интерферона-2В, интерферона альфа-ИЗ, интерферона бета-1а, интерферона бета-1Ь, интерферона гамма-1Ь); (т) противовирусные соединения, такие как эфавиренц, невирапин, индинавир, ганцикловир, ламивудин, фамцикловир и заль
169
170 цитабин; (о) другое соединение, такое как 5аминосалициловая кислота и ее предшественники, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6меркаптопурин, и цитотоксические противораковые химиотерапевтические агенты. Массовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может варьироваться в зависимости от эффективных доз каждого ингредиента. В общем случае, используется эффективная доза каждого ингредиента. Так, например, если соединение настоящего изобретения объединяют с НСПВС, то массовое отношение соединения настоящего изобретения к НСПВС, в основном, составляет в пределах от около 1000:1 до около 1:1000, а предпочтительно, от около 200:1 до около 1:200. В основном, вышеупомянутый диапазон также включает комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
Указанные соединения вводят млекопитающему в терапевтически эффективном количестве. Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы I, которое, при его введении млекопитающему отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом, является эффективным для предупреждения или облегчения состояния тромбоэмболического заболевания или прекращения прогрессирования этого заболевания.
Дозы и композиции
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в лекарственных формах для перорального введения, таких как таблетки, капсулы (каждая из которых может представлять собой препараты пролонгированного или замедленного высвобождения), драже, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут быть также введены в виде внутривенных (болюса или инфузии), внутрибрюшинных, подкожных или внутримышечных форм, причем использование всех указанных лекарственных форм хорошо известно специалистам-фармацевтам. Они могут быть введены отдельно, но, в основном, они вводятся в сочетании с фармацевтическим носителем, выбранным в соответствии с используемым способом введения и стандартной фармацевтической практикой.
Очевидно, что схема введения доз соединений настоящего изобретения варьируется в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические свойства конкретного агента и режима и способа его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинские показания и вес реципиента; природа и продолжительность симптомов; тип сопутствующего лечения/частота введения; путь введения, функция почек и печени пациента и желаемый эффект. Врач или ветеринар может определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предупреждения, предотвращения или прекращения прогрессирования тромбоэмболического осложнения.
В основном, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемая для достижения указанных эффектов, составляет в пределах от около 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в день, предпочтительно, от около 0,01 до 100, а более предпочтительно, от около 1,0 до 20 мг/кг/день. При внутривенном введении, наиболее предпочтительные дозы составляют в пределах от около 1 до около 10 мг/кг/мин в процессе инфузии с постоянной скоростью. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде разовой суточной дозы, либо вся суточная доза может быть введена в виде дробных доз два, три или четыре раза в день.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей, или чрезкожно с использованием пластырей для чрезкожного применения. Очевидно, что при использовании системы для чрезкожной доставки введение данной лекарственной формы в течение всего курса лечения будет осуществляться непрерывно, а не периодически.
Данные соединения, в основном, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (которые далее будут носить общее название фармацевтические носители), выбранные в соответствии с нужной формой введения, такой как таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и т.п. для перорального введения, и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Так, например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, при желании или при необходимости, в эту смесь могут быть также включены подходящие связующие, замасливатели, дезинтеграторы и красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества, приготовленные из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Замасливателями, используемыми в данных лекрственных формах, явля171
172 ются олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторами являются, но не ограничиваются ими, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т. п.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в форме систем доставки в липосомах, таких как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть изготовлены из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения настоящего изобретения могут быть также присоединены к растворимым полимерам, используемым в качестве носителей для доставляемых к цели лекарственных средств. Такими полимерами могут быть поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть присоединены к биоразлагаемым полимерам определенного класса, используемым для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, таким как, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и перекрестно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента на стандартную дозу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве примерно 0,5-95 мас.% в расчете на всю массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные разбавители могут быть использованы для изготовления спрессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов пролонгированного высвобождения для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение периода времени, составляющего несколько часов. Спрессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой в целях маскировки неприятного вкуса и защиты данной таблетки от воздействия окружающей среды, либо они могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители или ароматизаторы для повышения степени их переносимости пациентом.
В основном, подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахара, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные вещества. Подходящими стабилизаторами являются антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, взятые отдельно или в комбинации. Используются также лимонная кислота и ее соли и натрий-ЕЭТА. Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в известном в данной области руководстве Яет1пд1оп'б РЬагтасеиИса1 8с1епсеб, Маск РибИбЫпд Сотρапу.
Репрезентативные примеры фармацевтических лекарственных форм, используемых для введения соединений настоящего изобретения, могут быть проиллюстрированы следующим образом.
Капсулы
Большое число капсул для разового введения может быть изготовлено путем наполнения стандартных, состоящих из двух частей жестких желатиновых капсул, каждая из которых содержит 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы
Смесь активного ингредиента в масле, употребляемом в пищу, таком как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, может быть приготовлена и инъецирована поршневым насосом в желатин с получением мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Эти капсулы должны быть промыты и высушены.
Таблетки
Таблетки могут быть получены стандартными методами так, чтобы стандартная доза содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для улучшения вкусовых качеств или для замедления абсорбции могут быть нанесены соответствующие покрытия.
Формы для инъекций
Парантеральные композиции, подходящие для введения путем инъекций, могут быть полу173
174 чены перемешиванием 1,5 мас.%. активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоля и воды. Этот раствор должен быть сделан изотоничным путем добавления хлорида натрия и стерилизован.
Суспензия
Водная суспензия для перорального введения может быть получена так, чтобы каждые 5 мл этой суспензии содержали 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг натрийсодержащей карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, и.8.Р., и 0,025 мл ванилина.
Если соединения настоящего изобретения объединены с другими антикоагулянтами, то суточная доза может, например, составлять примерно 0,1-100 мг соединения формулы I и примерно 1-7,5 мг второго антикоагулянта на один килограмм массы тела пациента. Для лекарственной формы в виде таблетки, соединения настоящего изобретения могут, в основном, присутствовать в количестве от около 5 до 10 мг на стандартную дозу, а второй антикоагулянт - в количестве от около 1 до 5 мг на стандартную дозу.
Если вместе с соединением формулы I вводят два или несколько вышеуказанных других терапевтических агентов, то, в основном, принимая во внимание суммарное или синергическое действие терапевтических агентов, вводимых в комбинации, количество каждого компонента в обычной суточной дозе и в обычной лекарственной форме может быть снижено по сравнению с используемой дозой агента, вводимого отдельно.
В частности, при введении одной стандартной дозы, существует возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. Исходя из этого, в случае, когда соединение формулы I и второй терапевтический агент объединены в одной стандартной дозе, их композицию изготавливают так, чтобы, несмотря на то, что эти активные ингредиенты объединены в одной стандартной дозе, физический контакт между указанными активными ингредиентами был минимизирован (то есть, уменьшена возможность контакта). Так например, один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. При энтеросолюбильном покрытии одного из активных ингредиентов имеется возможность не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также регулировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте так, чтобы один из этих компонентов высвобождался не в желудке, а в тонком кишечнике. Один из этих активных ингредиентов может быть также покрыт материалом, который обеспечивает пролонгированное высвобождение во всем желудочно-кишечном тракте, а также служит для минимизации физического контакта между объ единенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с пролонгированным высвобождением может быть также покрыт дополнительным энтеросолюбильным покрытием так, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в тонком кишечнике. Еще один способ предусматривает получение композиции комбинированного продукта, в которой, для дополнительного разделения активных компонентов, один компонент покрыт полимером с пролонгированным высвобождением и/или с высвобождением в кишечнике, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью (НРМС) или другими подходящими материалами, известными специалистам. Указанное полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера в целях предотвращения взаимодействия одного компонента с другим компонентом.
Эти и другие способы минимизации контакта между компонентами в комбинациях продуктов настоящего изобретения, независимо от того, вводятся ли они в виде одной разовой лекарственной формы, или в виде отдельных форм, но, при этом, в одно и то же время и тем же способом, будут понятны каждому специалисту из описания настоящего изобретения.
При этом, следует отметить, что исходя из вышеприведенного описания, в настоящее изобретение может быть внесено множество модификаций и вариантов. А поэтому очевидно, что настоящее изобретение может быть осуществлено с различными модификациями, не выходящими за рамки объема изобретения, сформулированного в нижеследующей формуле изобретения.
Пояснения сокращенных названий реагентов, использованных в настоящем изобретении: ВОС трет-бутоксикарбонил; СВ/ бензилоксикарбонил; ИВИ 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7ен; 1)ЕА1) диэтилазодикарбоксилат; О!ВАЕ диизобутилалюмогидрид; ИМАР 4-(диметиламино) пиридин; ОМЕ диметоксиэтан; ΚΗΜΌ8 гексаметилсилазид калия; ЕАН гидрид литияалюминия; ЕВА диизопропиламид лития; ΕΗΜΌ8 гексаметилсилазид лития; МСРВА мета-хлорпербензойная кислота; ТРА трифторуксусная кислота.

Claims (34)

1. Соединение формулы (I) з-|\л в4 | к \Де—Λ-в3
Б-0 А1 В2 (I) или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где М отсутствует или выбран из СН2, СНК5,
СНК13, СК13К13 и СК5К13;
175
176
О выбран из СН2, СНЯ5, СНЯ13, СЯ13Я13 и СЯ5Я13;
.1 и К выбраны из СН2, СНЯ5, СНЯ6, СЯ6Я6 и СЯ5Я6;
Ь представляет СНЯ5;
при условии, что если М отсутствует, то 1 выбран из СН2, СНЯ5, СНЯ13 и СЯ5Я13;
Ζ выбран из О и 8;
кольцо А представляет С3-6карбоциклический остаток, при условии, что этот С3-6карбоциклический остаток не является фенилом;
Я1 и Я2 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Яа;
Яа в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, ЫО2, СЫ, (СН2)гЫКЬЯЬ, (СН2)гОН, (СН2)гОЯс, (СН2)г8Н, (СН2)г8Яс, (СН2)гС(О)ЯЬ, (СН2)гС(О)ЫКЬЯЬ, (СН2)гЫКЬС(О)ЯЬ, (СН2)гС(О)ОЯЬ, (СН2)гОС(О)Яс, (СН2)гСН(=ЫКЬ)ЫКЬЯЬ, (СН2)гЫНС(=ЫКЬ)ЫКЬЯЬ, (СН2)г8(О)рЯс, (СН2)г8(О)2ЫКЬЯЬ, (СН2)гЫКЬ8(О)2Яс и (СР2)гфенила;
Яь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
Яс в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, Я2 и Я3, взятые вместе, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, замещенное 0-3 Яа;
Я3 выбран из (СЯ3'Я3)г-С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я15, и (СЯ3Я3 )г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-3 Я15;
Я3 и Я3 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
Я4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ы-оксид, либо
Я4 выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)чС(О)Я4Ь, (СН2)чС(О)ЫК4аЯ4а', (С11;)С(О)О1Г и (СН2)гС3-ю карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я4с;
Я4а и Я4а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
Я4Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С2-8алкинила и фенила;
Я4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гЫК4аЯ4а' и (СН2)гфенила;
альтернативно, Я4, взятый вместе с Я7, Я9, Я11 или Я14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Яа;
Я5 выбран из (СЯ5'Я5)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я16, и (СЯ5'Я5)1-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-3 Я16;
Я5 и Я5 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
Я6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СР2)ГСР3, СЫ, (СН2)гЫК6аЯ6а', (СН2)ГОН, (СН2)гОЯ6Ь, (СН2Х8Н, (СН2)г8Я6Ь, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)Я6Ь, (С11;).С(О)\ЯЯ:.
(СН2)гЫК64С(О)Я6а, (СН2)гС(О)ОЯ6Ь, (СН2)гОС(О)Я6Ь, (СН2)г8(О)рЯ6Ь, (С11;).8(О);\ЯЯ:. (СН2)гЫК648(О)2Я6Ь и (СН2)1фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6а и Я6а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я6с;
Я6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (С.’Н2)ГОН. (СН2)г8С1-5алкила и (СН2)ГЫК64Я64;
Я64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
при условии, что либо 1, либо К представляет СЯ6Я6 и Я6 представляет галоген, циано, нитро, либо связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, а другой Я6 не является галогеном, циано, нитро или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я7 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН;)ОН. (СН;)811. (СЩЦОЯ74, (СН2)ч8Я74, (СН2)чЫК7аЯ7а', (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(О)Я7Ь, (СН2)гС(О)ЫК7аЯ7а', (СН2)чЫК7аС(О)Я7а, (СН2)чЫК7аС(О)Н, (СН2)гС(О)ОЯ7Ь, (С11;)ОС(О)1Г.
(СН2)ч8(О)рЯ7Ь, (СН2)ч8(О)2ЫК7аЯ7а', (СН2)чЫК7а8(О)2Я7Ь и С1-6галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, заме177
178 (СН2)Ж?4С(О)К7а, (СН2)гОС(О)К7Ь, (С11;).8(О)рК7 (ΟΙΝ^ΟχΝΚ Κ / щенного 0-3 К7с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К7с;
К7а и К7а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гСз-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К7е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К7е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7с в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, (СЕ2)гСЕз, ΝΟ·, ΟΝ, (СИ;).ХΚίΚί. (СИЛОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)К7Ь, (СН2)гС(ОЖ74К74, 4 7 (СН2)гС(О)ОС1 -4алкила, (СН2)гС(==ΝΚ74)ΝΚ74К74, (С11;).Ν11С( ΝΚ ΊΝΚ ΊΚ 7, (Ο,Ή.χΝΚΉίΟΕΚ7'’ и (СН2)гфенила, замещенного 03 К7е;
К7б в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 К7е, алкенила, алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К7с;
К7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕз, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)г11К74К74 и (СН2)гфенила;
К74 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К8 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6 циклоалкила и (СН2)£фенила, замещенного 0-3 К8а;
К8а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ·, (СЕ2ХСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (С^Ж^К74 и (СН2)гфенила;
альтернативно, К7 и К8, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил или =ΝΚ8Ι:ι;
К8Ь выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, ОН, СN и (СН2)гфенила;
К9 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, Ε, С1, Вг, I, ΝΟ·, ΟΝ, (СЩфОН, (СН2)г8Н, (СН2)гОК96, (СН2)г8К96, (СН2)Ж9аК9а', (СН2)гС(О)ОН, 9 (СНАСЩЖ^К91', (СН2)Ж9аС(О)Н, (СН2)гС(О)ОК9Ь, (СЩфОСЩЖК91, галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К9с, и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержа (СН2)гС(О)К9Ь, (СН2)Ж9аС(О)К9а, (СНДЖУЩЖКХ (СН2)гОС(О)К9Ь, (СН2)г8(О)рК9Ь, (СН2)Ж9а8(О)2К9Ь, 0-6 щей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К9с;
К9а и К9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К9е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К9е;
К9Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К9е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К9е;
К9с в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, (СЕ2)гСЕз, ΝΟ·, ΟΝ, (011.-)61/1/7 (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)К9Ь, (свддож^к94, (СвджУда9/ (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (СН2)гОС(О)К9Ь, (СН2)ΓС(=NК94)NК94К94, (СН2)г8(О)рК9Ь, (СН2)ΓNНС(=NК94)NК94К94, (СН^^Ж^К94, (СН2)ΓNК948(Ο)2К9Ь и (СН2)гфенила, замещенного 03 К9е;
К9б в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К9с, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К9с ;
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-6 циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕз, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)Ж4К94 и (СН2)гфенила;
К94 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и (СН2)гС3-6циклоалкила;
К10 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, Ε, С1, Вг, I, ΝΟ-, ΟΝ, (СЩфОН, (СН2)гОК106, (СН2)г8К106, (ΟΠΑΝΚ^Κ10^, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)К10Ь, (СНАСЩЖ^К10^, (СН2)Ж10аС(О)К10а, (СН2)Ж10аС(О)Н, (СН2)ГС(О)ОК10Ь, (СН2)гОС(О)К10Ь, (СН2)г8(О)рК10Ь, (Ο^^ΟφΝΚ10^', (СН2)Ж10а8(О)2К10Ь, С1-6 галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К10с, и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К10с;
К10а и К10а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К10е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К10е;
К10Ь в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гСз-10
179
180 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 Я10е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я10е;
Я10с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, (СЕ2)гСЕ3, ΝΟ2, (^ΧΝΙΚ10'/107, (СНг)г0Н, (СНг)гОС1-4алкила, (СНг)г8С1-4алкила, (СНг)гС(О)ОН, (СНг)гС(О)Я106, (СНгХСЮЖ107/107, (СадЖ^С^Я10®, (СНг)гС(0)ОС1-4алкила, (СН2)гОС(О)ОЯ106, (СΗ2)гС(=NΚ10Г)NΚ10ГЯ10Г, (СΗ2)г8(О)ρЯ106, (СΗ2)гNΗС(=NΚ10Г)NΚ10ГЯ10Г, (ОД^ОУХК107/107, (^,-ΝΚ^Ο^Κ106 и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я10е;
Я104 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я10с, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я10с;
Я10е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, СЛ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СΗ2)гNΚ10ГЯ10Г и (СН2)гфенила;
Я10' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =0;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро, или связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано, нитро, или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СНг)011. (С11г)811. (СНЩ0Я114, (СНг)ч8Я114, (СН-ЯК Κ ± (СНг)гС(0)0Н, (СНг)гС(0)Я116, (СНгШОЖ^Я114, (СН2)Ж11аС(0)Я11а, (С НΕΝΕαΟΛΉΕ'7. (СНг)гС(0)0Я116, (СН 7)0С(0)И.
(^^ρΚ116, (С1М ,8(0);ΝΕ Ε'·:.
(СΗ2)^NΚ11а8(Ο)2Я116, С1-6галогеналкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11с;
Я11а и Я11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11е;
Я116 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2
Я11е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я11е;
Я11с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, (СЕ2)гСЕ3, ΝΟ2, СК (СН^рКК?'/117, (СН2)гОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)г8 С1-4алкила, (СНг)гС(О)Я116, (СН2)гКК.11ГС(О)К.11а, (СНг)гОС(О)Я116, (СНг)гС(О)ОН, (СН2)1С(О)ККПГЯ11Г, (СН2)гС(0)ОС1-4алкила, (СНЩС^ККЗ'Ж11 ГЯ11Г, (СΗ2)ΓNΗС(=NΚ11Г)NΚ11ГЯ11Г, (СНгШОЯЯ116, (СΗ2)Γ8(Ο)2NΚ11ГЯ11Г, (СН;)Л'Е 8(0);Я и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я114 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 Я11е, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 Я11с;
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕг)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН;)Л'И И'Г и (СНг)гфенила;
Я11Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я12 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)чОН, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)1фенила, замещенного 0-3 Я12а;
Я12а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕг)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН7). ΝΕΕ4 и (СНг)гфенила;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7-циклоалкил;
Я13 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, (СЕ2)жСЕ3, (6^)^13¾134 (СНг)г0Я136, (СНг)г8Н, ( (СНг)„С(О)ОН, (СНгЕСЮЖЖ134, (СНг)„С(О)Я136, (СН2)„8(О)пЯ136, ного 0-3 Я13с;
Я13а и Я13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я136 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Ε, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕг)гСЕ3, (СНг)гОС1-5алкила, (СНг)гОН, (СНг)г8С1-5алкила и (СΗ2)ΓNΚ134Я134;
Я134 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
Я14 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Ε, ΝΟ2, СК (СНКуКК.^Я144, (СНЯ')г0Н, (СНЯ')г0(СНЯ')гЯ144, (СНЯ')Г8Н, (СНЯ')гС(0)Н, (СНЯ')Г8(СНЯ')ГЯ144, (СНЯ')ГС(О)ОН, , (СНг)г0Н, (СНг)г8Я136, (СНг)„С(О)Я136, (СНЭрМЯ^ЩО)/13^ (СНг)г0С(0)Я136, (СΗ2)„8(Ο)2NΚ13аЯ13а', (СН2)„фенила, замещен181
182 (СНК')ГС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК’ХСЮ^К^К14^, (СНК')ΓNК14^С(Ο)(СНК')ΓК14Ь, (СНК')ГС(О)О(СНК')ГК146, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК')гС(=NК14^)NК14аК14а', (СНК')гNНС(=NК14ί)NК14ίК14^, (СНК')г8(О)р(СНК')гК14Ь, (СНК')г8(Ο)2NК14аК14а', (СНК')ΓNК14^8(Ο)2(СНК')ΓК14Ь, С1-6галогеналкила, С2-8-алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е, либо два заместителя К14 на смежных атомах на кольце А вместе образуют 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного К14е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14б в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К14е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К14е;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, ι(ΊΗΝΙΓ'К4 и (СН2)гфенила;
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К14, взятый с К4, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, конденсированный с кольцом А, где указанный спироцикл замещен 0-3 Ка;
К15 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, NО2, ΟΝ, (СНК'ХИКЗ^К15^, (СНК')гОН, (СНК')ГО(СНК')ГК156, (СНК')Г8Н, (СНК')ГС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК156, (СНК')ГС(О)ОН, (СНК')ГС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК'ХСЮ^К^К15^, (СНК')ΓNК15^С(Ο)(СНК')ΓК15Ь, (СНК')ГС(О)О(СНК')ГК156, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК')гС(=NК15ί)NК15ίК15а', (СНК' )гΝ 1С(=ΝΒ15Г)ΝΒ15ίК15 ί, (СНК')Г8(О) (СНК')ГК15Ь, (СНК')г8(Ο)2NК15аК15а', (СНК')ΓNК1 г8(О)2(СНК')К15Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15а и К15а' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15б в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К15е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15е;
К15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ΓNК15^К15^ и (СН2)гфенила;
К15Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, NΟ2, ΌΝ, (α^ΝΛ1, (СНК')ГОН, (СНК')ГО(СНК')ГК166, (СНК')Г8Н, (СНК')ГС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК166, (СНК')ГС(О)ОН, (СНК')ГС(О)(СНК')ГК16Ь, (СНК'ХСЮЖ^К1®, (СНК')INК16^С(Ο)(СНК')ΓК16Ь, (СНК')ГС(О)О(СНК')ГК166, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК16Ь, (СНК')гС(=NК16ί)NК16аК16а', (С111ПЛ'НС( \К)\КК6·, (СНК')Г8(О) (СНК')ГК16Ь, (СНК')г8(Ο)2NК16аК16а', (СНК')гМК1<Гг8(О)2(СНК')гК16Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К' и (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а и К16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К16е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К16е;
183
184
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К16е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К16е;
К164 в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К16е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К16е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К16е;
К16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (С1 Б).\К К'Г' и (СН2)гфенила;
К16Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
д выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
! выбран из 1 и 2;
те выбран из 0 и 1;
г выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
с.| выбран из 1, 2, 3, 4 и 5; и р выбран из 0, 1, 2 и 3.
2. Соединение по п.1, где Ζ выбран из О и 8;
К4 отсутствует либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К4с;
К4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ϋΝ, ΝΟ·, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (С1 Б). ΝΕΕ4- и (СН2)гфенила;
альтернативно, К4, взятый вместе с К7, или К9, или К14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ка;
К1 и К2 независимо выбраны из Н и С1-4алкила;
К6 в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СР2)ГСР3, ΟΝ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОК6Ь, (СН2)ГС(О)КЬ, (С117.С(О)\ГГ, (СН2)гХК64С(О)К6а и (СН2)!фенила, замещенного 0-3 К6С;
К6а и К6а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К6с;
К6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К6с;
К6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΟΝ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)Г8С1-Залкила и (СН;).\К'К64;
К64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К7 выбран из Н, С1-3алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН;)О1Б (СН;).ОК Б (С1 Б)\К аК < (СН2)гС(О)К7Ь, (С1Б).С(О)\КаК<
(СН2)чХК7аС(О)К7а, С1-6галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 К7с;
К7а и К7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К7е;
К7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К7е;
К7с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, NΟ2, ΟΝ, (С1Б).\К ГК ; (СН2)ГОН, (СЩ^ОС^алкила (СН2)гС(О)К7Ь, (С1Б).С(О)\КгКГ (С1Б).\К гС(О)Е < (СН2)г8(О)рК7Ь, (СН;).8(О);\К ГК / (СН2)гМК7Г8(О)2К7Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 К7е;
К74 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К7е;
К7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΌΝ, ЫО2, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гИК7ГК7Г и (СН2)гфенила;
К7Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
К8 представляет Н, либо взятый вместе с К7 он образует С3-7циклоалкил или =ΝΚ8Ι:ι;
К11 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)ЧОН, (СН2)ЧОК114, (СНзХК К'у (СН2)ГС(О)К11Ь, (СН2)гС(О)ХК11аК11а', (СН-Ι.ΝΚ' С(О!К'а, С1-6 галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 К11С, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15;
К11а и К11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11С в каждом отдельном случае выбран из
С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, NΟ2, ΟΝ, (СН2)гМК11ГК11Г, (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)ГС(О)К11Ь, (СНС(О)\К ГК11Г, (СН2)Ж11ГС(О)К11а, (СН2)г8(О)рК11Ь,
185
186 (СН2)г8(О)2КК11ГК11Г, (СН2)гКК11Г8(О)2К11Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 К11е;
К11 1 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К11е;
К11 ' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2)ГСГ3, (СН2)гОС1.5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1.5алкила, (СН2)ж11ГК11Г и (СН2)гфенила;
К11 г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1.5алкила и С3.6циклоалкила;
К12 представляет Н, либо взятый вместе с К11 он образует С3-7циклоалкил;
К13 в каждом отдельном случае выбран из С1.4алкила, С3.6циклоалкила, (СН2)КК13аК13а, (СН2)ОН, (СН2)ОК13Ь, (СН2)теС(О)К13Ь, (С112кС(О)К1<13,1<|!\ (СН2)КК134С(О)К13а, (С11А8(О)Ж1!Х|!< (СН2)КК1348(О)2К13Ь и (СН2)тефенила, замещенного 0-3 К13с;
К13 1 и К13а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13 ’ в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13 ' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3.6циклоалкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2ХСГ3, (СН2)гОС1-5алкила, (С112)гО11 и (СН2)ГКК134К134;
К13 1 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3.6циклоалкила;
ς выбран из 1, 2 и 3; и г выбран из 0, 1, 2 и 3.
3. Соединение по п.2, где кольцо А выбрано из
К3 выбран из (СН3 Н)г-карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, где указанный карбоциклический остаток выбран из фенила, С3-6циклоалкила, нафтила и адамантила; и (СК3 Н)г-гетероциклической системы, замещенной 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К5 выбран из (СК5 Н)!фенила, замещенного 0-5 К16, и (СК5 Н)!-гетероциклической системы, замещенной 0-3 К16, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофе нила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила.
4. Соединение по п.3, где соединение формулы (Ηί) представляет собой К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)Ж16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2ХОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)Ж16аС(О)К16Ь, (СН2)г8(О)рК16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (С112),К1<1618(О)21/16' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16 1 и К16а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16 ’ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16 1 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е ' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2ХСГ3, ОН и (СН2)гОС1.5алкила; и
К161 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1.5алкила;
5. Соединение по п.3, где соединение формулы (I) представляет собой К16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, СГ3, С1, Вг, I, Г, (СН2)Ж16аК16а', КО2, СК, ОН, (СН2)ГОК164, (СН2)ГС(О)К16Ь, (СН2)гС(О)КК16аК16а', (СН2)Ж16ГС(О)К16Ь, (СН2)г8(О)рК16Ь, (СН2)г8(О)2КК16аК16а', (С112),К1<1618(О)21/16' и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16а 1 и К16а в каждом отдельном случае выбран из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К16е;
К16 1 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К16е ' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Г, Вг, I, СК, КО2, (СГ2ХСГ3, ОН и (СН2)гОС1.5алкила; и К161 в каждом отдельном случае выбран из
Н и С1.5алкила;
6. Соединение по п.4,
187
188 где Я5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 Я16;
Я9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Е, С1, ίΝ, (СН2)ГОН, (СН2)ГОЯ94, (СН2)Ж9аЯ9а', (СН2)гОС(О)NΗЯ9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я10 выбран из Н, С1-5алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)г-гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
Я14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СН2)Ж14аЯ14а', ΝΟ. ίΝ, ОН, (СН2)ГОЯ144, (СН2)ГС(О)Я143, (СН2)гС(ОЖ14аЯ14а', (СН2)Ж142С(О)Я143, (СН2)г8(О)рЯ143, (СΗ2)г8(Ο)2NК14Я14а', (ВДЖ^О^Я143 и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-510-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е, и два заместителя Я14 на смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенную 0-2 Я15е;
Я14а и Я14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я143 в каждом отдельном случае выбран из
H, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я142 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2;
7. Соединение по п.5, где Я5 представляет СН2фенил, замещенный 0-3 Я16;
Я9 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, Е, С1, ίΝ, (СЩфОН, (СЩфОЯ94, (СН2)Ж9аЯ9а', (СН2)гОС(О)1ХНЯ9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я10 выбран из Н, С1-8алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро или связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е, и (СН2)Ггетероциклической системы, замещенной 0-2 Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила,
I, 2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я11е в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, ΝΟ. (СЕ2)ГСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
189
190
Я14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)гЫК14аЯ14а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ144, (СН2)гС(О)Я14Ь, (СН2)гС(О)ЫЯ14аЯ14а', (СН2)гЫК14ГС(О)Я14Ь, (СН2)г8(О)рЯ14Ь, (СН2)г8(О)2ЫК14аЯ14а', (СН2)гЫК14Г8(О)2Я14Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е; либо два заместителя Я14 при смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенную 0-2 Я15е;
Я14а и Я14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я14Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я144 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
Я14Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2;
8. Соединение по п.6, где
1 выбран из СН2 и СНЯ5;
К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила, и (СН3'Н)Ггетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изо индолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)гЫК15аЯ15а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ154, (СН2)гС(О)Я15Ь, (СН2)гС(О)ЫК15аЯ15а', (СН2)гЫК15ГС(О)Я15Ь, (СН2)г8(О)рЯ15Ь, (СН2)г8(О)2ЫК15аЯ15а', (СН2)гЫК15Г8(О)2Я15Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из
H, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
9. Соединение по п.7, где К выбран из СН2 и СНЯ5;
Я3 представляет С3-10карбоциклический остаток, замещенный 0-3 Я15, где карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СЯ3'Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила,
I, 2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)гЫЯ15аЯ15а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ154, (СН2)гС(О)Я15Ь, (СН2)гС(О)ЫК15аЯ15а', (СН2)гЫК15ГС(О)Я15Ь, (СН2)г8(О)рЯ15Ь, (СН2)г8(О)2ЫК15аЯ15а', (СН2)гЫК15Г8(О)2ОЯ15Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я15Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) выбрано из
Ы-(3-метоксифенил)-Ы'-[транс-2-[[(3Я,8)-3(фенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(3-цианофенил)-Ы'-[транс-2-[[(3Я,8)-3(фенилметил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
191
192 \-(3-ацетилфенил)-\'-[транс-2-[[(3В,8)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[транс-2-[[(3В,8)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-цианофенил)-N'-[траис-2-[[(3В,8)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[траис-2-[[(3В,8)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-нитрофенил)-\'-[транс-2-[[(3В,8)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетилфенил)-\'-[(1В,2В)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-цианофенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-цианофенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-метоксифенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-метоксифенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(4-фторфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(4-фторфенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(3В)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(фенил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-((1Н)-индазол-5-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины, \-((1Н)-индазол-6-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]ци клогексил]мочевины, \-(бензтиазол-6-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-((1Н)-индол-5-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-((1Н)-индол-6-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
И-((1Н)-2,3 -диметилиндо л-5-ил)-\' [(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(бензимидазол-5-ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(индолин-5-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(3-циано-4-фторфенил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(3-ацетил-4-фторфенил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(3,5-диацетилфенил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-\'-[(1В,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(4-метилтиазол-2-ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(4-метил-5-ацетилтиазол-2-ил)-\'[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(4-хлоролбензтиазол-2-ил)-\'-[(1В,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(тиазол-2-ил)-\'-[(1В,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(5-метилизоксазол-3-ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
N-(1 -метилпиразол-3 -ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины, \-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-\'-[(1В, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, \-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-\'-[(1В,
2В)-2-[[(38)-3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины, \-((1Н)-3-хлориндазол-5-ил)-\'-[(1В,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
193
194
N-(4-фторфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(4-хлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^^^мфен^^-ЩК^^-П^Н-^фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-бромфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-фторфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3,4-дифторфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3,5-дихлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-((1Н)-5-аминоиндазол-1-ил)-N'-[(1Κ,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-хлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)-метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-фтор-4-метилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ν-(3 -циано-4-( 1 -пиразолил)фенил)-№[(1К,28)-2-[[(38)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, ^(2^^^^)-^-((1.,28)-2-(((38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины, ^(2-1^^^^)-^-((1.,28)-2-(((38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(2,4-диметилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2,4-диметоксифенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2,5-диметоксифенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2-метокси-5-метилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2-метил-5-фторфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3,5-бис(1-метилтетразол-5-ил) фенил)Ν'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-(1-метилтетразол-5 -ил)фенил)-№[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(4-(карбоэтоксиметил)тиазол-2-ил)-N'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(5-бромтиазол-2-ил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(4,5-ди(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-N'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^^¢1^^^)-^-((1.,28)-2-(((38)-3-((4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2-хлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(инданон-6-ил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(инданон-4-ил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(4-(изопропил)фенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-нитро-4-метилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(транс-2-фенилциклопроп-1-ил)-N'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины, ^¢^^¢1^^^)-^-((1.,28)-2-(((38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины, ^¢^^¢1^^^)-^-((1.,28)-2-(((38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(2,4-дихлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(2,5-дихлорфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(2-метоксифенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
N-(2,4-диметоксифенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(2,5-диметоксифенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
N-(2-трифторметилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
N-(2-метилфенил)-N'-[(1Κ,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
195
196
Ы-(3-трифторметилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-метилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-метоксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-этоксикарбонилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(4 -трифторметилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(4-метилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
Ы-(2-фторфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2-хлорфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2-нитрофенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2,4-дихлорфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-нитрофенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3,5-дитрифторметилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2,4-диметилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2,4-диметокси-5-хлорфенил)-Ы'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(3,4,5-триметоксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(3,5-диметилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
Ы-(3 -трифторметил-4-хлорфенил)-Ы'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-феноксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
Ы-(4-этоксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-тиометилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2-нафтил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-ацетилфенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(5-индан-4-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-хлоронафт-1-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-(метилсульфонил)фенил)-Ы'-[(1Я,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ы'-[(1Я,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-[2-((1Н)-пиррол-1 -ил)фенил]-Ы'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
Ы-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(1-ацетилиндолин-6-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(4-(6-метилбензотиазол-2-ил)фенил)-Ы'[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-((2,2-диметилпропаноил)амино)фенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-( 1-метилтетразол-5-ил)фенил)-Ы'[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
Ы-(4-(1-морфолино)фенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(хинолин-8-ил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-гидроксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(3Я)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевина трифторацетата,
Ы-(4-(ацетиламино)фенил)-Ы'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(4-гидроксифенил)-Ы'-[(1Я,28)-2-[[(3Я)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-Ы'-[(1Я,
28)-2-[[(3Я)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
197
198
К-(3-(ацетиламино)фенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(4-фтор-3 -метилфенил)-№-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-метокси-4-метилфенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(4-хлор-3-метилфенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К-(4-(К-метилкарбоксамид)фенил)-К'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3 - [(4-фторфенил)метил] пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(1-адамантил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(хинолин-5-ил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(хинолин-6-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(изохинолин-5-ил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К-(4-(сульфонамид)фенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К-(бензотриазол-5-ил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)3- [(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К-(2-гидрокси-4-метилфенил)-К'-[(1Я,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-гидрокси-4-метилфенил)-К'-[(1Я,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-К'-[(1Я,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-((4-метоксифенил)метил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-((4-фторфенил)метил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-((4-метилфенил)метил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-[(1Я)-1-(фенил)этил]-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(1-ацетилиндолин-5-ил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)-К'-[(1Я, 28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-ацетил-4-гидроксифенил)-№-[(1Я,28)2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)-К'-[(1Я,28)-
2- [[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(циклогексил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-метоксифенил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2,6-диметилфенил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-
3- [(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-этилфенил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2,4,6-триметилфенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2,5-диметоксифенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(трет-бутил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(изопропил)-К-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(этоксикарбонилметил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-трифторметоксифенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-[(1Я,8)-1-(метоксикарбонил)-2-метилпропил]-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил) метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-[(18)-1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил]-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-[2,4,4-триметил-2-пентил]-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-[2-фенилэтил]-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-ацетилфенил)-К'-[(1Я,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-карбометоксифенил)-К'-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-[(18)-1-(фенил)этил] -К-[(1Я,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
199
200
К-(4-(фенил)фенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4- фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
К-(1-нафтал)-КГ-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-(фенил)фенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(фенилметокси)-К'-[( 1К,28)-2-[[(38)-3[(4- фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К-(3,4-диметоксифенил) -К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-((3Н)-2-этилхиназолин-4-он-3-ил)-К'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-пиридинил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(6-метокси-3-пиридинил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-метилхинолин-8-ил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-метилнафт-1-ил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклогексил]мочевины,
К(4-((1Н)-1-пропилтетразол-5-ил)фенил)К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-аминофенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-(ацетиламино)фенил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-(К-метилкарбоксамид)фенил)-К'[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(2-нитро-4-метоксифенил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
К-(8-гидроксихинолин-5-ил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(3-метилпиридин-2-ил)-К'-[(1К,28)-2[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил] пиперидинил] метил]циклогексил]мочевины,
К-(изохинолин-1 -ил)-К'- [(1К,28)-2-[[(38)3-[(4- фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклогексил]мочевины,
К-(3-ацетилфенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4- фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклопентил]мочевины,
К-(3-ацетилфенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(3К)-3[(4- фторфенил)метил] пиперидинил] метил] циклопентил]мочевины,
К-(3-ацетилфенил)-К'-[(1К,2К)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины,
К-(3-цианофенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил] циклопентил]мочевины,
К-(3-цианофенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(3К)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины,
К-(3-цианофенил)-К'-[(1К,2К)-2-[[(3К)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины,
К-(3-цианофенил)-К'-[(1К,2К)-2-[[(38)-3[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил]мочевины,
К-(фенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил] мочевины,
К-(фенил)-К'-[(1К,28)-2-[[(3К)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклопентил] мочевины и
К-(фенил)-К'-[(1К,2К)-2-[[(38)-3-[(4-фторфенил)метил]пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины.
11. Соединение формулы (I) . ζ
Л-М Η4 Я
К V—Ε—-Ν^τ4—В3
1-СГ (I) или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где М отсутствует или выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
С) выбран из СН2, СНК5, СНК13, СК13К13 и СК5К13;
I и Ь выбраны из СН2, СНК5, СНК6, СК6К6 и СК5К6;
К представляет СНК5;
при условии, что если М отсутствует, то I выбран из СН2, СНК5, СНК13 и СК5К13;
Ζ выбран из О и 8;
Е представляет (Н14)д кольцо А представляет С3-6карбоциклический остаток, при условии, что указанный С3-6карбоциклический остаток не является фенилом;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, С1.6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Ка;
Ка в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Г, (СГ2)ГСГ3, КО2, СК, (СН2)ГККЬКЬ, (СН2)ГОН, (СН2)гОКс, (СН2)г8Н, (СН2)г8Кс, (СН2)ГС(О)КЬ, (СН2)ГККЬС(О)КЬ, (СН2)гОС(О)Кс, ι (СН2)ГКНС(=ККЬ)ККЬКЬ, , (СН2)ГС(О)ККЬКЬ, (СН2)ГС(О)ОКЬ, (СН2)ГС(=ККЬ)ККЬКЬ, (СН2)г8(О)рКс,
201
202 (СН2)Г8(О)2ХКЬКЬ, (СН;).\К''8(О);Кс и (СН2)гфенила;
КЬ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
КС в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К2 и К3, взятые вместе, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, замещенное 0-3 Ка;
К3 выбран из (СК3'К3)Г-С3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15, и (СК3'К3)Г5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К15;
К3' и К3 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
К4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует Ν-оксид, либо выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)ЧС(О)К4Ь, (СЩЩОЖ^К4-', (СН;).С(О)ОК4 и (СН2)ГС310карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К4С;
К4а и К4а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
К4Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, (СН2)гС3-6циклоалкила, С2-8алкинила и фенила;
К4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΝΟ-, (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)Ж4аК4а' и (СН2)гфенила;
альтернативно, К4, взятый вместе с К7, К9, К11 или К14, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ка;
К5 выбран из (СК5'К5)!-С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К16, и (СК5'К5)!-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К16;
К5 и К5 в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и фенила;
К6 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СР2)ГСР3, ΟΝ, (ОДЖ^К6-', (СН2)ГОН, (СН2)ГОК6Ь, (СН2)г8Н, (СН2)г8К6Ь, (СН2)гС(О)ОН, (СН2)гС(О)Кь, (СН^^О^К^К6-', (СН2)Ж64С(О)К6а, (СН2)ГС(О)ОК6Ь, (СН2)ГОС(О)К6Ь, (СН2)г8(О)рК6Ь, (СН2)г8(О)2ПК6аК6а', (СВДЖ^^ЬК64 и (СН2)!фенила, замещенного 0-3 К6с;
К6а и К6а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К6с;
К6Ь в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К6с;
К6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ, (СР2)ГСР3, (СН2)ГОС1-Залкила, (СШ/ОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН2)Ж64К64;
К64 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
при условии, что если 1 или Ь представляет СК6К6, а К6 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то другой К6 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К7 выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)ЧОН, (СН2)Ч8Н, (СН2)ЧОК74, (СН2)ч8К74, (СН;),\К7аК7а', (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(О)К7Ь, (СНаС(О)\ЕаК7а', (СН;).\КаС(О)К7а, (СН;).\К7аС(О)Н, (СН2)гС(О)ОК7Ь, (СН2)чОС(О)К7Ь, (СН2)ч8(О)рК7Ь, (СН;).8(О);\К7аКА (СН;).\К ':8(О);К Е С1-6 галогеналкила, (СН2)гС3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К7с, и (СН2)г-5-10членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К7с;
К7а и К7а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К7е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К7е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К7е;
К7с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Р, (СР2)ГСР3, NΟ2, ΟΝ, (СН2)Ж7ГК7Г, (СН2ХОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)ГС(О)ОН, (СН2)гС(ОЖ7ГК7Г, (СН2)гС(О)ОС1-4алкила, (ΟΗβΑ^ΝΚ^ΝΚ^Κ7/ (СНЭрМНСВХКОмК^кТ (СН2)гИК7Г8(О)2К7Ь и (СН2)г8С1-4алкила, (СН2)гС(О)К7Ь, (СН2)Ж7ГС(О)К7а, (СН2)гОС(О)К7Ь, (СН2)г8(О)рК7Ь, (СН2)г8(О)2ПК7ГК7Г, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К7е;
К74 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, замещенного 0-3 К7е, алкенила, алкинила и С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К7с;
К7е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Р, Вг, I, ΌΝ, ХО;- (СР2)ГСР3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)Ж7ГК7Г и (СН2)гфенила;
К7Г в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К8 выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)!фенила, замещенного 0-3 К8а;
203
204
К8а в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, NΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гМК7ГК7Г и (СН2)гфенила;
альтернативно, К7 и К8, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил или =ΝΒ813;
К8Ь выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, ОН, СN и(СН2)гфенила;
К13 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, (СЕ2)„СЕ3, (СН2)INК13аК13а', (СН2)ГОН, (СН2)ГОК13Ь, (СН2)г8Н, '3' (СН2)„С(О)ОН, ЮЦСОАГК7, (СН2)„С(О)ОК13Ь, (СН2)„8(О)^К13Ь, (СН2)Ж13б8(О)2К13Ь ного 0-3 К13с;
К13а и К13а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 К13с;
К13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СИ ^2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила и (СН^К^К136;
К13б в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СНК'ХМК^К146, (СНК')гО(СНК')гК] (СНК')Г8(СНК')ГК146, (СНК')ГС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК')ΓNК14^С(О)(СНК')ΓК14Ь, (СНК')ГС(О)О(СНК')ГК146, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК14Ь, (СНК')гС(=NК14^)NК14аК14а', (СНК')гNНС(=NК14ί)NК14ίК14^, (СНК')г8(О)р(СНК')гК14Ь, (СНК')г8(Ο)2NК14аК14а', (СНК')ΓNК14^8(Ο)2(СНК')ΓК14Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
либо два заместителя К14 при смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6 (СН2)г8К13Ь, (СН2)„С(О)К13Ь, (СН^Ж^С^К^, (СН2)ГОС(О)К13Ь, (ВД^О^^К136, (СН2)„фенила, замещен^2, ΌΝ, (СНК')ГОН, ί (СНК')Г8Н, (СНК')ГС(О)Н, (СНК')ГС(О)ОН, (СНК'ХСЮЖ^К146, замещенного 0-5 К14е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К14е;
К14б в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 К14е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 К14е;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СЛ, NΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)Ж14ГК14Г и (СН2)гфенила;
К14Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
альтернативно, К14, взятый вместе с К4, образует 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл или пирролидиниевый спироцикл, конденсированный с кольцом А, где указанный спироцикл замещен 0-3 Ка;
К15 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, NΟ2, ΌΝ, (СНК')^5^56, (СНК')ГОН, (СНК')ГО(СНК')ГК156, (СНК')Г8Н, (СНК')ГС(О)Н, (СНК')Г8(СНК')ГК156, (СНК')ГС(О)ОН, (СНК')ГС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК')гС(О)МК15аК15а', (СНК')ГМК15ГС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК')ГС(О)О(СНК')ГК156, (СНК')ГОС(О)(СНК')ГК15Ь, (СНК')гС(=NК15ί)NК15аК15а', (СНК')гΝ 1С(=ΝΒ15Г)ΝΒ15ίК15 ί, (СНК')г8(О)р(СНК')гК15Ь, (СНК')г8(Ο)2NК15аК15а', (СНК')гМК15¥8(О)2(СНК')гК15Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 К', С2-8алкинила, замещенного 0-3 К', (СНК')гфенила, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15а и К15а' в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 К15е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15Ь в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3
К15е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенную 0-2 К15е;
К' в каждом отдельном случае выбран из Н,
С1-6алкила, С2-8 алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного К14е;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка,
205
206
В15б в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 В15е, (СН2)ГС3 -10карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В15е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-3 В15е;
В15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, КО2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гМВ15ГВ15Г и (СН2)гфенила;
В15Г в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
В16 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, КО2, СК, (СНВ')гКВ16аВ16а', (СНВ')ГОН, (СНВ')гО(СНВ')гВ166, (СНВ')г8Н, (СНВ')гС(О)Н, (СНВ')г8(СНВ')гВ166, (СНВ')гС(О)ОН, (СНВ')ГС(ОХСНВ')ГВ161’, (СНВ')гС(О)КВ16аВ16а', (СНВ'ХКВЖОХСНВ'ХВ161’, (СНВ')гС(О)О(СНВ')гВ166, (СНВ')ГОС(ОХСНВ')ГВ16Ь, (СНВ')гс(=кв16Г)кв16ав16а', (Снв')гкнс(=кв16Г)кв16Гв16Г, (СНВ')Г8(О) (СНВ')ГВ16Ь, (СНВ')г8(О)2КВ16аВ16а', (СНВ')ГКВ1 Г8(О)2(СНВ')ГВ16Ь, С1-6галогеналкила, С2-8алкенила, замещенного 0-3 В', С2-8алкинила, замещенного 0-3 В', и (СНВ')гфенила, замещенного 0-3 В16е;
В16а и В16а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8 алкинила, (СН2)гС3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-5 В16е, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-2 В16е;
В16Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В16е, и (СН2)г-5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-2 В16е;
В16б в каждом отдельном случае выбран из С2-8алкенила, С2-8алкинила, С1-6алкила, замещенного 0-3 В16е, (СН2)Г-С3 ^карбоциклического остатка, замещенного 0-3 В16е, и (СН2)г-5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из К, О и 8, и замещенной 0-3 В16е;
В16е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, КО2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)ГКВ16ГВ16Г и (СН2)гфенила;
В16Г в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила;
д выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
! выбран из 1 и 2;
ν выбран из 0 и 1;
г выбран из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
с.| выбран из1, 2, 3, 4 и 5; и р выбран из 0, 1, 2 и 3.
12. Соединение по п.11, где Ζ выбран из О и 8;
В4 отсутствует, либо взятый вместе с азотом, с которым он связан, образует К-оксид, либо выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В4с;
В4с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, КО2, (СЕ2ХСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН, (СН2)г8С1-5алкила, (СН2)гКВ4аВ4а' и (СН2)гфенила;
альтернативно, В4, взятый вместе с В7, В9, или В14, образуют 5-, 6- или 7-членный пиперидиниевый спироцикл, замещенный 0-3 Ва;
В1 и В2 независимо выбраны из Н и С£-4 алкила;
В6 в каждом отдельном случае выбран из С£-4 алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СЕ2ХСЕ3, СК, (СЩфОН, (СН2)ГОВ6Ь, (СН2)ГС(О)ВЬ, (СН2)гС(О)КВ6аВ6а', (СН2)гКВ6бС(О)В6а и (СН2)£фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6а и В6а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 В6с;
В6с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, КО2, (СЕ2ДЕ3, (СН2ХОС1-5алкила, (СЩфОН, (СН2)Г8С1-Залкила и (С11.ΑΝΟΊΟ7;
В6б в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
В7 выбран из Н, С1-3алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СНДОН, (СНДОВ™ (СН2)чКВ7аВ7а', (СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(О)КВ7аВ7а', (СН2)чКВ7аС(О)В7а, С1-6 галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 В7с;
В7а и В7а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7Ь в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СЕ2)ГСЕ3, КО2, СК, (СН2)гКВ7ГВ7Г, (СН2ХОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)гС(О)В7Ь, (СН2)гС(О)КВ7ГВ7Г, (СН2)гКВ7ГС(О)В7а, (СН2)г8(О)рВ7Ь, (СН2)г8(О)2КВ7ГВ7Г, (СН2)гКВ7Г8(О)2В7Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 В7е;
В7б в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 В7е;
В7е в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, СК, КО2, (СЕ2)ГСЕ3,
207
208 (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН^^Я^Я72 и (СН2)гфенила;
Я72 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и Сз-6циклоалкила;
Я8 представляет Н, либо вместе с Я7 он образует С3-7циклоалкил или =NЯ83;
Я11 выбран из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2\ОН, (СН2\ОЯ114, (СВД^Я^Я112', (С Н2)ГС(О)Я113, (СНД^О^Я^Я11^, (СЩ^Я^С^Я112, С1-6 галогеналкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я11с, и (СН2)г-5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-3 Я15;
Я11а и Я11а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я113 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я11с в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, С1, Вг, I, Е, (СГ2)ГСГ3, Ν^, ίΝ, (СН^^Я^Я112, (СН2)ГОН, (СН2)гОС1-4алкила, (СН2)ГС(О)Я113, (ОДдаЛ112, (ОДДО11^1111, (СН2)г8(О)рЯ113, (ОДЖО^Я^Я112, (С Н^Я11^)^113 и (СН2)гфенила, замещенного 0-2 Я11е;
Я114 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я11е;
Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-6 циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, NΟ2, (СЕ2)ГСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, ОН, 8Н, (СН2)г8С1-5алкила, (СН^^Я^Я112 и (СН2)гфенила;
Я112 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-5алкила и С3-6циклоалкила;
Я12 представляет Н, либо вместе с Я11 он образует С3-7циклоалкил;
Я13 в каждом отдельном случае выбран из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, (СН^Я^Я132', (СН2)ОН, (СН2)ОЯ133, (СН2)^С(О)Я133, (СН^^О^Я^Я132', (СНЖ134^)^3*, (ЭДЖМ1^13·’, (ОДЖ^^Я133 и (ίΗ2)νфенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13а и Я13а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я133 в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и фенила, замещенного 0-3 Я13с;
Я13с в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, №2, (СЕ2)гСЕ3, (СН2)гОС1-5алкила, (СН2)ГОН и (СН^^Я13^34;
Я134 в каждом отдельном случае выбран из
Н, С1-6алкила и С3-6циклоалкила;
ς выбран из 1, 2 и 3; и г выбран из 0, 1, 2 и 3.
13. Соединение по п.12, где кольцо А выбрано из
Я3 выбран из (СЯ3'Н)г-карбоциклического остатка, замещенного 0-5 Я15, где указанный карбоциклический остаток выбран из фенила, С3-6циклоалкила, нафтила и адамантила; и (СЯ3'Н)г-гетероциклической системы, замещенной 0-3 Я15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
Я5 выбран из (СЯ5'Нффенила, замещенного 0-5 Я16, и (СЯ5'Н)ггетероциклической системы, замещенной 0-3 Я16, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила.
14. Соединение по п.13, где соединение формулы (I) представляет собой
Я16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕ3, С1, Вг, I, Е, (СН2)Ж16аЯ16а', №2, ίΝ, ОН, (СН2)ГОЯ164, (СН2)ГС(О)Я163, (СНД^О^Я^Я162', (СН2)Ж162С(О)Я163, (СН2)г8(О)рЯ163, (С^ЖО^Ш^Я162', (СВДЖ^О^Я163 и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я16а и Я16а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я163 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я164 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила и фенила;
Я16е в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила, С1, Е, Вг, I, ίΝ, Ν^, (СЕ2)ГСЕ3, ОН, (СН2)гОС1-5алкила; и
209
210
К161 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1.5алкила.
15. Соединение по п.13, где соединение формулы (I) представляет собой
Я16 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3.6-циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)гЫЯ16аЯ16а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ164, (СН2)гС(О)Я16Ь, (СН2)гС(О)ЫЯ16аЯ16а', (СН2)гЫЯ16ГС(О)Я16Ь, (СН2)г8(О)рЯ16Ь, (СН2)г8(О)2ЫЯ16аЯ16а', (ΟН2),ΝКI6I8(Ο)2КI6'Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я16а 1 и Я16а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я161 ’ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я16е;
Я164 1 в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила и фенила;
Я16е ' в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гОС1.5алкила; и Я161 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1.5алкила.
16. Соединение по п.14, где
Я5 представляет СН2фенил, замещенный 03 Я16;
Я9 выбран из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, Р, С1, СЫ, (СН2)ГОН, (СН2)гОЯ94, (СН2)гЫЯ9аЯ9а', (СН2)гОС(О)ЫНЯ9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила и фенила;
Я9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)ГОС 1.5алкила;
Я10 выбран из Н, С1.5алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, Я9 и Я10, взятые вместе, образуют С3.7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если Я10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то Я9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
Я11 выбран из Н, С1.8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я11е; и (СН2)Ггетероциклической системы, замещенной 0-2
Я11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и Я11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гОС1.5алкила;
Я12 представляет Н;
альтернативно, Я11 и Я12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
Я14 в каждом отдельном случае выбран из С1.8алкила, (СН2)гС3.6циклоалкила, СР3, С1, Вг, I, Р, (СН2)гЫЯ14аЯ14а', ЫО2, СЫ, ОН, (СН2)ГОЯ144, (СН2)гС(О)Я14Ь, (СНг)С(О)ЫЯ14аЯ14а', (СН2)гЫЯ14ГС(О)Я14Ь, (СН2)г8(О)„Я14Ь, (СН2)г8(О)2ЫЯ14аЯ14а', (СН2)гЫЯ14Г8(О)2ОЯ14Ь и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-510-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е; либо два заместителя Я14 при смежных атомах на кольце А вместе образуют 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенную 0-2 Я15е;
Я14 1 и Я14а в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е, и (СН2)г-510-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я14 ’ в каждом отдельном случае выбран из Н, С1.6алкила, С3.6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я14е;
Я14 1 в каждом отдельном случае выбран из С1.6алкила и фенила;
Я14 ; в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, (СР2)ГСР3, ОН и (СН2)гС(О)ОС1.5алкила; и Я14 г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1.5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2;
17. Соединение по п.15, где
Я5 представляет СН2фенил, замещенный 03 Я16;
Я9 выбран из Н, С1.6алкила, (СН2)гС3-6 циклоалкила, Р, С1, СЫ, (СН2)ГОН, (СН2)гСЯ94, (СН2)гЫЯ9аЯ9а', (СН2)гОС(О)ЫНЯ9а, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 Я9е, и гетероциклической системы, замещенной 0-2 Я9е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридила, тиофенила, фуранила, оксазолила и тиазолила;
Я9а и Я9а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я9е;
Я94 в каждом отдельном случае выбран из
С1-6алкила и фенила;
211
212
К9е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕз, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К10 выбран из Н, С1-8алкила, ОН и СН2ОН;
альтернативно, К9 и К10, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил, 5-6-членный циклический кеталь или =О;
при условии, что если К10 представляет галоген, циано, нитро или он связан с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом, то К9 не является галогеном, циано или связанным с атомом углерода, к которому он присоединен через гетероатом;
К11 выбран из Н, С1-8алкила, (СН2)гфенила, замещенного 0-5 К11е, и (СН2)ггетероциклической системы, замещенной 0-2 К11е, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К11е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕз, ОН и (СН2)гОС1-5алкила;
К12 представляет Н;
альтернативно, К11 и К12, взятые вместе, образуют С3-7циклоалкил;
К14 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕз, С1, Вг, I, Ε, (СН2)гNΚ14аΚ14а', ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОК146, (СН2)гС(О)К14Ь, (Ο^φΟ^ΝΚ14^', (ОДЖ^ОДК1413, (СН2)г8(О)рК14Ь, (Ο^^ΟφΝΚ14^', (СII ;) ΝΚ8 (О);К и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е; или два заместителя К14 на смежных атомах на кольце А образуют вместе 5-6-членную гетероциклическую систему, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15;
К14а и К14а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К14Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К14е;
К14б в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К14е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ·, (СЕ2ХСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К144 в каждом отдельном случае выбран из
Н и С1-5алкила; и г выбран из 0, 1 и 2;
18. Соединение по п.16, где
1 выбран из СН2 и СНК5;
Ь выбран из СН2 и СНК5;
К3 представляет С3-10-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 К15, где данный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СК3'Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕз, С1, Вг, I, Ε, (СН^Ж^К15^, ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОК156, (СН2)гС(О)К15Ь, (СЩХСЩЖ^К1^, (СН2)Ж154С(О)К15Ь, (СН2)г8(О)рК15Ь, (Ο^^ΟφΝΚ15^', (СН2)ΓNΚ1548(Ο)2Κ15Ь, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К15е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К15е;
К15а и К15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К15е;
К15Ь в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 К15е;
К15б в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила и фенила;
К15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6алкила, С1, Ε, Вг, I, ΟΝ, ΝΟ2, (СЕ2)гСЕз, ОН и (СН2)гОС1-5алкила; и
К154 в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
19. Соединение по п.17, где Ь выбран из СН2 и СНК5;
К3 представляет С3-10карбоциклический остаток, замещенный 0-3 К15, где указанный карбоциклический остаток выбран из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и адамантила; и (СК3'Н)г-гетероциклическую систему, замещенную 0-3 К15, где указанная гетероциклическая система выбрана из пиридинила, тиофенила, фуранила, индазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила, имидазолила, индолила, индолинила, изоиндолила, изотиадиазолила, изоксазолила, пиперидинила, пиразолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, оксазолила, пиразинила и пиримидинила; и
К15 в каждом отдельном случае выбран из С1-8 алкила, (СН2)гС3-6циклоалкила, СЕз, С1, Вг, I, Ε, (СН2)Ж15аК15а', ΝΟ2, ΟΝ, ОН, (СН2)гОК156, (СН2)гС(О)К15Ь, (СНХОДЖ15^58', (СН2)Ж154С(О)К15Ь, (СН2)г8(О)рК15Ь,
213
214 (^^Ο^ΝΕ.15^54, (СΗ2)ΓNΚ15Г8(Ο)2Я156, (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е, и (СН2)г-56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 Я15е;
Я15а и Я15а' в каждом отдельном случае выбраны из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я156 в каждом отдельном случае выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)гфенила, замещенного 0-3 Я15е;
Я154 в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила и фенила;
Я15е в каждом отдельном случае выбран из С1-6 алкила, С1, Ε, Вг, I, СК ΝΟ2, (СЕ2)гСЕ3, ОН и (СН2)гОС1-5алкила и
Я15Г в каждом отдельном случае выбран из Н и С1-5алкила.
20. Соединение по п.11 и его фармацевтически приемлемые соли, где соединение формулы (I) выбрано из
N-(3-ацетилфенил)-N'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(3-нитрофенил)-N'-[Ίранс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(4-нитрофенил)-N'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(4-пиридинил)-N'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(3-ацетилфенил)-N'-[транс-2-[[4-(4-фторфенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-((1Н)-индазол-5-ил)-N'-[транс-2-[[4-(4фторфенилметил)пиперидинил] метил] цикло гексил]мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[транс-2-[[4-(фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[транс-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[цис-2-[[4-(фенилметил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-цианофенил)-N'-[транс-2-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(3-ацетилфенил)-N'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-цианофенил)-N'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[(18,2Я)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(фенил)-N'-[(18,2Я)-2-[[4-(4-(фторфе нил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-ацетилфенил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-(3-цианофенил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(фенил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4-(фторфенил) метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
N-(фенилметил)-N'-[(18,2Я)-2-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил] метил] циклогексил] мочевины,
N-((1Η)-индазол-5-ил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил]мочевины,
N-((1Η)-индол-5-ил)-N'-[(1Я,28)-2-[[4-(4(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины,
N-(3-метоксифенил)-N'-[3-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины, и
N-(3-ацетилфенил)-N'-[3-[[4-(4-(фторфенил)метил)пиперидинил]метил]циклогексил] мочевины.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.11-20.
22. Способ модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.11-20.
23. Способ модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающий приведение в контакт рецептора ССЯ3 с эффективным ингибирующим количеством соединения по одному из пп.11-20.
24. Способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.11-20.
25. Способ лечения или предупреждения астмы, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.11-20.
26. Способ лечения или предупреждения воспалительных расстройств, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.11-20, где указанное воспалительное расстройство выбрано из астмы, аллергического ринита, атопического дермати215
216 та, воспалительных заболеваний кишечника, идиопатического фиброза легких, буллезного пемфигоида, паразитарного гельминтоза, аллергического колита, экземы, конъюнктивита, трансплантации, наследственной эозинофилии, эозинофильного целлюлита, эозинофильной пневмонии, эозинофильного фасцита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофилии, вызванной лекарственными средствами, ВИЧинфекции, фиброза мочевого пузыря, синдрома Черга-Штраусса, лимфомы, болезни Ходжкина и карциномы толстой кишки.
27. Способ по п.26 для лечения или предупреждения воспалительных расстройств, выбранных из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита и воспалительных заболеваний кишечника.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-10.
29. Способ модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-10.
30. Способ модуляции активности рецепторов хемокинов, предусматривающий приведение в контакт рецептора ССВ3 с эффективным ингибирующим количеством соединения по одному из пп.1-10.
31. Способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, предусматри вающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-10.
32. Способ лечения или предупреждения астмы, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-10.
33. Способ лечения или предупреждения воспалительных расстройств, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-10, где указанное воспалительное расстройство выбрано из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, воспалительных заболеваний кишечника, идиопатического фиброза легких, буллезного пемфигоида, паразитарного гельминтоза, аллергического колита, экземы, конъюнктивита, трансплантации, наследственной эозинофилии, эозинофильного целлюлита, эозинофильной пневмонии, эозинофильного фасцита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофилии, вызванной лекарственными средствами, ВИЧинфекции, фиброза мочевого пузыря, синдрома Черга-Штраусса, лимфомы, болезни Ходжкина и карциномы толстой кишки.
34. Способ по п.33 для лечения или предупреждения расстройств, выбранных из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита и воспалительных заболеваний кишечника.
EA200100678A 1998-12-18 1999-12-17 N-уреидоалкилпиперидины в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов EA003147B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11271798P 1998-12-18 1998-12-18
US16122199P 1999-10-22 1999-10-22
PCT/US1999/030334 WO2000035452A1 (en) 1998-12-18 1999-12-17 N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100678A1 EA200100678A1 (ru) 2001-12-24
EA003147B1 true EA003147B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=26810264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100678A EA003147B1 (ru) 1998-12-18 1999-12-17 N-уреидоалкилпиперидины в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6444686B1 (ru)
EP (1) EP1161240B1 (ru)
JP (1) JP2002532427A (ru)
KR (1) KR20010101287A (ru)
CN (1) CN1206219C (ru)
AT (1) ATE302005T1 (ru)
AU (1) AU770042B2 (ru)
BR (1) BR9917038A (ru)
CA (1) CA2347770A1 (ru)
DE (1) DE69926806D1 (ru)
EA (1) EA003147B1 (ru)
HK (1) HK1044282A1 (ru)
IL (1) IL142768A0 (ru)
NO (1) NO20012977L (ru)
NZ (1) NZ511394A (ru)
TR (1) TR200101859T2 (ru)
WO (1) WO2000035452A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
ATE302606T1 (de) * 1998-12-18 2005-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
CA2347769A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1220840A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
AU1201401A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6897234B2 (en) * 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US6627629B2 (en) 2000-06-30 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Pharma N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AR035205A1 (es) 2000-09-29 2004-05-05 Glaxo Group Ltd Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proceso para su preparacion, intermediarios y composiciones farmaceuticas
CN1239498C (zh) 2000-12-19 2006-02-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ccr－3受体拮抗剂的取代的吡咯烷
AU2002326948A1 (en) 2001-09-18 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US6977265B2 (en) 2001-11-30 2005-12-20 Roche Palo Alto Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists
MXPA04004981A (es) 2001-11-30 2004-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma.
RU2004120065A (ru) 2001-11-30 2005-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Антагонисты vii рецептора ccr-3
AU2002352123A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag N-ureido-piperidines as antagonists viii for ccr-3 receptor
EP1471054B1 (en) * 2002-01-11 2009-07-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2410025B (en) * 2002-10-03 2007-03-28 Inst Med Molecular Design Inc Quinazolin-4-one derivatives
ATE384724T1 (de) * 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
US20050026844A1 (en) * 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1619193A4 (en) 2003-04-18 2010-08-11 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7351720B2 (en) * 2003-06-12 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2005026113A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Novartis Ag 1, 3-disubstituted azetidine derivatives for use as ccr-3 receptor antagonists in the treatment of inflammatory and allergic diseases
MXPA06003264A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridina y uso de los mismos como antagonistas de la urotensina ii.
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
CA2559665A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
KR101231466B1 (ko) 2004-09-13 2013-02-07 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
AU2005295167B2 (en) * 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
KR101026088B1 (ko) 2005-12-01 2011-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 비닐로구스산 유도체
EA200870344A1 (ru) 2006-03-10 2009-04-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
TW200812582A (en) * 2006-04-06 2008-03-16 Astrazeneca Ab Medicaments
TW200815351A (en) * 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
ES2625957T3 (es) 2007-12-07 2017-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos
AU2009219363B2 (en) 2008-02-28 2013-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8410139B2 (en) * 2009-10-07 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
SI2555754T1 (sl) * 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne farmacevtske oblike 3-(6-(1-(2,2-difluoro-benzo(d)(1,3)dioksol-5- il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline
NZ708598A (en) 2010-04-07 2017-05-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d](1,3)dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
JP2014522882A (ja) 2011-08-08 2014-09-08 ボイス トンプソン インスティチュート フォー プラント リサーチ 線虫を防除するための低分子化合物
KR20140067029A (ko) 2011-08-08 2014-06-03 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 식물- 및 곤충-병원성 선충을 방제하는 소형 분자 화합물
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
JP6618120B2 (ja) * 2014-08-06 2019-12-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
EP3330256B1 (en) 2015-07-07 2021-06-16 Shionogi & Co., Ltd. HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING TrkA-INHIBITING ACTIVITY
US10533006B2 (en) 2016-02-04 2020-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
RS60825B1 (sr) 2016-03-17 2020-10-30 Hoffmann La Roche Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a
CN109843309A (zh) 2016-08-25 2019-06-04 加利福尼亚技术学院 自身免疫性和炎性疾病的蛔甙治疗
DK3557998T3 (da) * 2016-12-23 2023-11-20 Aquinnah Pharmaceuticals Inc Sammensætninger, kompositioner og anvendelsesmetoder
US20220235086A1 (en) 2019-05-17 2022-07-28 California Institute Of Technology Ascaroside derivatives and methods of use
AU2022282786A1 (en) * 2021-05-26 2023-12-07 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Phenyl urea derivative
CA3220039A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jr. David St. Jean Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3461120A (en) 1965-09-27 1969-08-12 Sterling Drug Inc N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
GB8816365D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1994022846A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
DK60893D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Piperidinderivater, deres fremstilling og anvendelse
DK60693D0 (da) 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA2180746A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Raymond Baker Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
EP0819001A1 (de) * 1995-04-05 1998-01-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
EP0861075A1 (en) 1995-11-13 1998-09-02 Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
ES2175161T3 (es) 1995-12-18 2002-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de piperazina como antagonistas de taquiquinina.
AU712504B2 (en) 1996-01-30 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
CA2278309A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
PE20000564A1 (es) 1998-06-08 2000-07-05 Schering Corp Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6444686B1 (en) 2002-09-03
NZ511394A (en) 2003-07-25
EA200100678A1 (ru) 2001-12-24
NO20012977D0 (no) 2001-06-15
TR200101859T2 (tr) 2001-12-21
AU1940600A (en) 2000-07-03
BR9917038A (pt) 2002-04-02
JP2002532427A (ja) 2002-10-02
WO2000035452A1 (en) 2000-06-22
ATE302005T1 (de) 2005-09-15
EP1161240B1 (en) 2005-08-17
IL142768A0 (en) 2002-03-10
CN1335771A (zh) 2002-02-13
AU770042B2 (en) 2004-02-12
NO20012977L (no) 2001-08-20
EP1161240A1 (en) 2001-12-12
HK1044282A1 (zh) 2002-10-18
CA2347770A1 (en) 2000-06-22
EP1161240A4 (en) 2002-04-03
KR20010101287A (ko) 2001-11-14
DE69926806D1 (de) 2005-09-22
CN1206219C (zh) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003147B1 (ru) N-уреидоалкилпиперидины в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов
US6492400B1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6486180B1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6638950B2 (en) Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US6919368B2 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2413421A1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2413274A1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7291744B2 (en) N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
US6897234B2 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
MXPA01006148A (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2001271359A1 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU