CN109843309A - 自身免疫性和炎性疾病的蛔甙治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及ascr#7用于预防或治疗IL‑6和/或IL‑1β介导的疾病的用途。

Description

自身免疫性和炎性疾病的蛔甙治疗
相关申请
本申请要求2016年8月25日提交的美国临时专利申请系列号62/379,651的权益和优先权，特此通过引用整体并入。
背景
已知许多线虫物种会寄生人类，认为该关联已经存在数千年。
长久以来已知的是，在寄生性线虫流行的区域和自身免疫性疾病的高发区域之间存在逆相关。该观察结果刺激以下假设：寄生性线虫可能保护免于自身免疫性疾病，并且已经通过众多人临床试验和动物模型研究进行确证，其中寄生性线虫的摄入已经减轻疾病症状。
已经鉴别出一些基于线虫的治疗自身免疫性和炎性疾病的方案。需要另外的疾病治疗，寄生性线虫的因子和/或分离物可能为其提供可能性。
发明内容
本发明至少部分地基于下述发现：蛔甙(ascarosides，一个小分子线虫信息素家族)调节免疫应答且对多种自身免疫性和炎性障碍具有治疗效果。蛔甙之一ascr#7显著地抑制哮喘、炎性肠病和1型糖尿病的小鼠模型中的标志病理学状态(pathologies)，且显著地减少IL-6和IL-1β分泌。这些发现提示，ascr#7在其中升高的IL-6和/或IL-1β水平促成疾病发病机制的疾病中具有治疗效果。
在某些方面，本发明提供了一种预防、减轻或治疗受试者中的IL-6-和/或IL-1β介导的疾病的方法。所述方法包括给所述受试者施用包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药的组合物。
描述了众多实施方案，其可以应用于本发明的任何方面和/或与本文描述的任意其它实施方案组合。例如，在某些实施方案中，所述受试者具有升高的IL-6和/或IL-1β水平。在一些其它的实施方案中，IL-6和/或IL-1β促成所述疾病的一种或多种症状。在这样的实施方案中，所述方法可以包括评估所述受试者的受影响的组织中的IL-6和/或IL-1β水平，并且，如果所述水平超过所述受影响的组织的正常水平的200％，那么施用ascr#7或其药学上可接受的盐或前药。
在某些实施方案中，所述疾病是丙种球蛋白缺乏血症(agammaglobulinemia)、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、特应性皮炎、哮喘、卡斯尔曼病(Castleman disease)、乳糜泻、美洲锥虫病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、寇甘氏综合征(Cogan’s syndrome)、冷凝集素疾病、CREST综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、德维克病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)、嗜酸细胞性筋膜炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’ssyndrome)、肉芽肿病伴发多血管炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、低丙球蛋白血症、再生障碍性贫血、IgA肾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、炎性肠病、青少年(juvenile)关节炎、青少年/1型糖尿病、青少年肌炎(juvenilemyositis)、川崎综合征、扁平苔藓、硬化性苔癣、狼疮(SLE)、梅尼埃病(Meniere’sdisease)、多发性硬化、重症肌无力、显微镜下多血管炎、视神经炎、天疱疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癫风、病毒性心肌炎或韦格纳氏肉芽肿病(肉芽肿病伴发多血管炎(GPA))。
在某些优选的实施方案中，所述疾病是哮喘、炎性肠病或1型糖尿病。在某些优选的实施方案中，所述疾病是嗜酸细胞性食管炎(EoE)，而在其它实施方案中，所述疾病不是EoE。
在某些实施方案中，所述方法还包括施用具有抗炎效应的药剂，诸如皮质类固醇。
在某些实施方案中，所述方法还包括给所述受试者施用皮质类固醇。在某些实施方案中，所述皮质类固醇选自醛固酮、倍他米松、布地奈德、皮质酮、皮质醇、可的松、地塞米松、氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松)、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是小鼠或人。在某些优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。
在某些方面，本发明提供了一种减少IL-6和/或IL-1β从细胞产生的方法，所述方法包括使所述细胞与包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药的组合物接触。
附图说明
图1表明，ascr#7在体外测定中减少试验性树突细胞的IL-6产生。
图2表明，ascr#7在体外测定中减少试验性树突细胞的IL-1β产生。
图3A显示了在呼吸室中的小鼠的简图。
图3B表明，ascr#7预防哮喘的标志病理学状态。图3B表明，ascr#7减少哮喘的小鼠模型中的空气流通阻力(resistance of air flow)。
图3C表明，ascr#7减少炎症性积累、气道限制和粘液分泌，这基于肺的组织切片的染色。
图4A显示了具有取自尾静脉的血液样品的小鼠的简图。
图4B表明，ascr#7延迟了非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠中的1型糖尿病的发作。
图4C表明，ascr#7延迟了非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠中的1型糖尿病的发作。
图5表明，ascr#7显著地减轻炎性肠病(IBD)的免疫调节异常模型中的结肠缩短和腹泻。插图显示了结肠的简图。
发明详述
在本文中已经确定，ascr#7在自身免疫性疾病和/或炎性疾病(例如，其中升高的IL-6和/或IL-1β水平促成疾病发病机制)中具有治疗效果。因此，本发明部分地涉及通过给所述受试者施用包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药的组合物来减轻、治疗或预防受试者中的IL-6-和/或IL-1β介导的疾病的方法。在其它方面，本发明涉及通过使细胞或有关细胞与包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药的组合物接触来减少IL-6和/或IL-1β从细胞产生的方法。
I.定义
为了方便，在这里收集了在本说明书和所附权利要求书中采用的某些术语。
术语“包含”或变体诸如“包括”或“含有”应理解为暗示包括所述的整数(或组分)或整数(或组分)的组，但是不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。
除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
术语“包括”用于指“包括、但不限于”。“包括”和“包括、但不限于”互换使用。
术语”受试者”表示人或非人动物。该术语包括哺乳动物诸如人类、灵长类动物、家畜动物(例如，牛科动物、猪)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物)和啮齿类动物(例如，小鼠、兔和大鼠)。
“约”和“大约”一般应表示考虑到测量法的性质和精确性，测得的量的可接受误差程度。通常，示例性的误差程度是在给定的值或值范围的20％内，优选地在10％内，和更优选地在5％内。可替换地，且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可表示在给定值的一定数量级内、优选在5倍以内、更优选在2倍以内的值。除非另外说明，否则本文给出的数量为近似值，这意味着，当没有明确地说明时，可以推知术语“约”或“大约”。
术语“前药”意图包括这样的化合物：其在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂(例如，ascr#7)。一种常见的制备前药的方法是包括一个或多个选择的部分，所述部分在生理条件下被水解以暴露期望的分子。在其它实施方案中，所述前药通过受试者的酶活性进行转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，在上面描绘的制剂中的一些或所有的本发明的化合物(例如，ascr#7)可以用对应的合适前药替代，例如，其中在母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯。
术语“治疗”包括预防性的和/或治疗性的治疗(treatment)。术语“预防性的或治疗性的”治疗是本领域公知的，且包括给宿主施用一种或更多种主题组合物。如果在不希望的状况(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)的临床表现之前施用它，那么所述治疗是预防性的(即，它保护宿主免于发生不希望的状况)，而如果在不希望的状况的表现以后施用它，那么所述治疗是治疗性的(即，它意图减少、减轻、改善或稳定现有的不希望的状况或其副作用)。
本文中使用的“预防”障碍或病症的治疗剂表示这样的化合物：其在统计样本中，使经治疗的样本中障碍或病症的发生相对于未治疗的对照样本减少，或者与未经治疗的对照样品相比，延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或减轻所述症状的严重程度。
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。通常，本文描述的与化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学和蛋白和核酸化学有关的命名和技术是本领域众所周知和常用的那些。
II.组合物
Ascr#7
Ascr#7是由线虫(例如，巴西日本圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis))生产的蛔甙。
Ascr#7具有结构：
本文中公开的组合物和方法可以使用在受试者中表现出期望的治疗效果的ascr#7的任意适合形式、前药和/或盐。
药物组合物
在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体。
本发明的组合物和方法可以用于治疗有此需要的受试者。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物诸如人或非人哺乳动物。当施用给动物诸如人时，所述组合物或所述化合物优选地作为药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，且包括，例如，水溶液诸如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或媒介物诸如二醇类、甘油、油诸如橄榄油或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人施用、特别是用于侵入性施用途径(即，避免穿过上皮屏障的运输或扩散的途径，诸如注射或植入)时，所述水溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一个或多个细胞、组织或器官。所述药物组合物可以呈剂量单位形式诸如片剂、胶囊剂(包括撒布胶囊剂(sprinkle capsule)和明胶胶囊剂)、颗粒剂、用于重构的亲液物(lyophile)、粉末、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物还可以存在于透皮递送系统中，例如，皮肤贴剂。所述组合物还可以存在于适合用于外用地(topical)施用的溶液中，诸如滴眼剂。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的试剂，其起作用例如以稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加所述化合物的溶解度或增加所述化合物的吸收。这样的生理上可接受的试剂包括，例如，碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的试剂)的选择取决于例如所述组合物的施用途径。所述制剂或药物组合物可以是自乳化的药物递送系统或自微乳化的药物递送系统。所述药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其可以在其中掺入例如本发明的化合物。脂质体(例如，其包含磷脂或其它脂质)是相对易于制备和施用的无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体。
本文使用的短语“药学上可接受的”表示这样的化合物、物质、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于接触受试者的组织，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
本文中使用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分相容且对受试者无害。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。
所述制剂可以方便地以单元剂型呈现，且可以通过药学领域众所周知的任意方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将随正在治疗的受试者、特定施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量将在约1％至约99％的活性成分的范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种配合剂(accessory ingredient)结合(association)的步骤。一般而言，如下制备所述制剂：使本发明的化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，然后，如果必要的话，使产品成形。
本发明的适合用于口服施用的制剂可以呈以下形式：胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂(pills)、片剂、锭剂(lozenges)(使用调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液物、散剂、颗粒剂，或者作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(pastilles)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔洗剂等，每种含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂来施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)，将所述活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任一种混合:(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土(bentonite clay)；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；(10)络合剂，例如，经修饰的和未修饰的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物也可以包含缓冲剂。也可以使用类似类型的固体组合物，作为在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂并使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
通过任选地与一种或多种配合剂一起压缩或模塑，可以制备片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，可以制备压制的片剂。通过在合适的机械中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可以制备模塑的片剂。
所述药物组合物的片剂和其它固体剂型诸如糖衣丸、胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂可以任选地带刻痕，或者用包衣剂和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣剂)制备。还可以配制它们，从而提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放，其中使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线(profile))、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以如下灭菌：例如，通过细菌截留滤器而过滤，或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在即将使用前溶解在无菌水或一些其它无菌的可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂并且可以具有仅释放活性成分的组成，或优选地在胃肠道的某些部分中，任选地，以延迟方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。活性成分也可以微囊形式存在，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂一起。
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的亲液物、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅助剂(adjuvant)诸如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
用于施用至口腔的药物组合物的制剂可以呈现为漱口液或口腔喷雾剂或口腔软膏剂。
可替换地或额外地，可以将组合物配制成用于经由导管、支架、丝或其它管腔内装置来递送。经由这样的装置的递送可以对于向膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠的递送是特别有用的。
适合于阴道施用的制剂还包括子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知为适合的载体。
用于外用或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶可以含有，除了活性化合物以外，赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
散剂和喷雾剂可以含有，除了活性化合物以外，赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有给身体提供本发明的化合物的受控递送的额外优点。通过将活性化合物溶解或分散在适合的媒介物中，可以制备这样的剂型。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。这样的通量速率可以如下控制：提供控速膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中。
在本发明的范围内也涵盖眼用制剂、眼软膏剂、散剂、溶液等。示例性的眼用制剂描述在美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124，其内容通过引用并入本文。如果需要的话，液体眼用制剂具有与泪液、房水或玻璃体液的性质类似的性质，或者与这样的流体相容。一种优选的施用途径是局部施用(例如，外用施用，诸如滴眼剂，或经由植入物施用)。
本文中使用的短语“胃肠外施用”和“胃肠外地施用”是指通常通过注射进行的除了肠内和外用施用以外的施用模式，并且包括、但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下(subcuticular)、关节内、囊下、蛛网膜下的、椎管内和胸骨内注射和输注。
适合用于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂，或无菌散剂，所述无菌散剂可以在临用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预定的受体的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中采用的合适水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物，植物油，诸如橄榄油，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有辅助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯(paraben)、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保微生物的作用的阻止。也可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物的液体混悬剂来完成。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可以取决于晶体大小和晶型。可替换地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中，实现胃肠外地施用的药物形式的延迟吸收。
通过形成主题化合物在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯(polylactide-polyglycolide))中的微囊化基质，制备可注射的贮库形式。取决于药物与聚合物的比率以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。
为了用在本发明的方法中，活性化合物可以单独施用或作为药物组合物施用，所述药物组合物含有例如0.1-99.5％(更优选地，0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。
引入方法也可以由可再加载的或可生物降解的装置提供。近年来已经开发并在体内试验了多种缓释聚合物装置，其用于药物(包括蛋白性生物药物)的受控递送。多种生物相容的聚合物(包括水凝胶，包括可生物降解的和不可降解的聚合物)可以用于形成在特定靶位置持续释放化合物的植入物。
可以改变药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，从而得到对于特定患者、组合物和施用模式而言在对患者无毒的情况下有效地实现期望的治疗应答的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括采用的特定化合物或化合物组合，或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，采用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与采用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质，正在治疗的受试者的年龄、性别、重量、病症、一般健康和先前医疗史，和医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和指示需要的药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以在比实现期望的治疗效果所需的水平更低的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现期望的作用。“治疗有效量”是指足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常应当理解，所述化合物的有效量将随受试者的重量、性别、年龄和医疗史而变化。影响有效量的其它因素可以包括、但不限于：受试者的病症的严重程度、正在治疗的障碍、化合物的稳定性，和如果需要的话，与本发明的化合物一起施用的另一类治疗剂。通过药剂的多次施用，可以递送较大的总剂量。确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles ofInternal Medicine 13ed.,1814-1882，通过引用并入本文)。
一般而言，在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适每日剂量将是这样的化合物的量：其为有效地产生治疗效果的最低剂量。这样的有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要的话，活性化合物的有效每日剂量可以作为在一天中以适当间隔单独施用的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量来施用，任选地，在单元剂型(unit dosage form)中。在本发明的某些实施方案中，所述活性化合物可以每天施用2或3次。在优选的实施方案中，所述活性化合物将每天施用1次。
接受该治疗的受试者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人类，和其它哺乳动物诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一类治疗剂结合地(conjointly)施用。本文中使用的短语“结合地施用”表示两种或更多种不同的治疗性化合物的任何施用形式，使得当先前施用的治疗性化合物仍然在体内有效时施用第二种化合物(例如，两种化合物同时在受试者中有效，这可能包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗性化合物可以在相同制剂中或在单独制剂中伴随地或依次地施用。在某些实施方案中，不同的治疗性化合物可以在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内施用。因而，接受这样的治疗的受试者可以受益于不同的治疗性化合物的组合效应。
本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的应用。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”包括从无机或有机酸衍生出的盐，所述无机或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、羟乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其它酸。
在其它实施方案中，本发明的涵盖的盐包括、但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的涵盖的盐包括、但不限于：L-精氨酸、benenthamine、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基还原葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的涵盖的盐包括、但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。药学上可接受的盐形式可以包括这样的形式：其中构成所述盐的分子的比率不是1:1。例如，所述盐可以包含超过一个ascr#7分子/碱分子，诸如2个ascr#7分子/碱化合物分子。作为另一个例子，所述盐可以包含小于1个ascr#7分子/碱分子，诸如每个赖氨酸分子或每个镁或锌原子2个ascr#7分子。
药学上可接受的酸加成盐还可以作为各种溶剂化物存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。还可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，其在制备或结晶的溶剂中固有，或是这样的溶剂所获得的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂，也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性的抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
III.适应症
在某些方面，本发明提供了预防、减轻或治疗受试者中的自身免疫性疾病和/或炎性疾病(例如，IL-6-和/或IL-1β介导的疾病)的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含ascr#7或其药学上可接受的盐和/或前药的组合物。
在某些方面，本发明提供了ascr#7在药物制备中的用途，所述药物用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病，例如，IL-6-和/或IL-1β介导的疾病。
已经在具有多种疾病的患者中发现了升高的IL-6和/或IL-1β水平，且研究已经证实，IL-6和/或IL-1β促成这些疾病的发病机制。这些所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响肌肉骨骼组织或结缔组织的疾病。例如，已经发现IL-1RA、IL-6和IL-8在具有纤维肌痛的患者中增加(Rodriguez-Pinto等人.Immunology Letters2014；161:200-203)。在没有高滴度自身抗体存在下已经在具有慢性非细菌性骨髓炎和慢性复发性多病灶性骨髓炎的患者中发现了升高的IL-6和其它炎症标志物(Hedrich等人.PediatricRheumatology2013；11:47)。来自具有青少年皮肌炎的患者的血清的分析也表明与取自健康对照的样品相比显著更高的MCP-1和IL-6水平(Nistala等人.Arthritis Research&Therapy2013；15:R131)。与对照相比，IL-6在具有强直性脊柱炎的患者中显著升高，且血清瘦素和IL-6水平与Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数显著相关(Elolemy等人.TheEgyptian Rheumatologist2013；35:65-70)。另外，IL-6可能部分地负责皮肤红斑狼疮中的Th17活性(Achtman和Werth,Arthritis Research&Therapy2015；17:182)。IL-6在活动的系统性红斑狼疮(SLE)的病理生理学中具有显著作用，且在IL-6和SLE疾病活动性之间存在良好关联(Umare等人.J Postgrad Med.2017；63(2):92-95)。IL-1RI和IL-1RII和它们的配体(即，IL-1α和IL-1β)的表达在具有多肌炎和皮肌炎的患者中显著高于对照，这支持了IL-1在多肌炎和皮肌炎的发病机制中的重要作用的假设(Grundtman等人.ARTHRITIS&RHEUMATISM 2007；56(2):674-687)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响肾系统的疾病。例如，在抗-GBM肾小球肾炎发作的3天内鉴别出IL-1和IL-6的升高(Kim等人.Kidney International2004；66:1826-1837)。另一项研究表明，IL-6在具有多核巨细胞的肾小球肾炎的发展中起重要作用，且临床症状的消退与血清IL-6水平的下降较好地关联(Ito等人.Am J KidneyDis.1995；26(1):72-9)。IL-6和组胺在具有间质性膀胱炎的患者中显著大于在对照中(Lamale等人.Adult Urology2006；68(4)42-46)。在具有IgA肾病的患者中发现了与健康志愿者相比更高的IL-6、IL-8、单核细胞趋化性蛋白1、TGF-β和纤连蛋白产生(Liang等人.Cell Physiol Biochem2015；36:1793-1808)。
IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可能是皮肤病学障碍。例如，具有局灶和泛发型白癫风的患者的IL-6和GM-CSF的血清水平显著高于对照的水平，而具有泛发型白癫风的患者的IL-1β的血清水平显著高于对照的水平和节段型白癫风。另外，在进行阶段中的泛发型的IL-6水平显著高于在稳定阶段的那些。这些发现提示，IL-6和GM-CSF可能参与非节段白癫风的自身免疫机制(Tu等人.Journal of Dermatological Science2003；31:73-78)。
IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可能包括影响生殖系统的疾病。例如，IL-6在具有子宫内膜异位症的受试者的血清中显著高于对照组。因此，血清IL-6为子宫内膜异位症的非外科手术预测提供了一种有前途的标志物(Othman等人.European Journal ofObstetrics&Gynecology and Reproductive Biology2008；137:240-246)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响心血管系统的疾病。例如，在巨细胞心肌炎和柯萨奇病毒诱发的病毒性心肌炎中，心包积液中的IL-1β和IL-6的水平与在炎症高峰时的血清细胞因子相比升高(Nakayama等人.Jpn Circ J.2000；64(12):977-81)。在具有肉芽肿病伴发多血管炎的患者的血清中可以发现增加的增强Th17的细胞因子TGFβ、IL-6和IL-23的水平(Wilde等人.Arthritis Research&Therapy2012；14:R227)。在具有亨-舍二氏紫癜的患者中的血清IL-6的浓度也与对照相比显著增加(Su等人.InternationalImmunopharmacology2016；39:246-250)。具有韦格纳氏肉芽肿病的患者也具有升高的IL-6水平(Kobold等人.Ann Rheum Dis1999；58:237-245)。另外，血清IL-6在具有巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛的患者中升高，且与在血清中测量的其它细胞因子相比，IL-6与疾病活动性具有最强关联(Van der Geest等人.Rheumatology2015；54:1397-1402)。IL-6在17位具有活动性风湿热的儿童中表现出与C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率的显著关联，并在IL-6水平和白血细胞(WBC)计数之间发现了显著关联(Yegin等人.Eur J Pediatr.1997；156(1):25-9)。IL-6在具有川崎病的患者中升高，且IL-6是自身免疫性血管炎的川崎病发病机制中的关键细胞因子(Tan等人.Indian Pediatrics2013；50:501-503)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响呼吸系统的疾病。例如，与健康对照相比，IL-6水平在哮喘受试者中特别地升高，且哮喘和肺功能之间的关联可以由IL-6介导(Neveu等人.Respiratory Research 2010；11:28)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响血液系统的疾病。例如，循环的IL-6可能在具有巨细胞动脉炎的患者中持续升高，且在已经经历复发的患者中保持较高(Garcia-Martinez等人.Arthritis Care&Research2010；62(6):835-841)。在患有与组织学上经证实的朗格汉斯细胞组织细胞增多症共存的埃文斯综合征的1-岁女孩中发作时，血清Th2细胞因子水平诸如IL-6和IL-10是高的，且Th1细胞因子诸如IL2和IFN-γ是低的(Tsuji等人.Int J Hematol2008；87:75-77)。IVIG输注显著地增加了具有原发性低丙球蛋白血症的患者中的IL-6的血清浓度(等人.Biodrugs2005；19(1):59-65)。患有原发性抗磷脂综合征的患者具有比对照更高的IL-6水平，且已知IL-6诱导B-细胞成熟为浆细胞，其然后分泌抗体并促成疾病进展(Soltesz等人.Rheumatology2008；47:1628-1634)。IL-6在具有慢性冷凝集素疾病的患者中升高，且IL-6在发热诱导中起作用，其被认为会导致血液溶血(Ulvestad等人.Scand.J.Immunol.2001；54:239-242,)。另外，来自斯耶格伦氏综合征(SS)患者的唾液腺上皮细胞的细胞因子产生表明增加的IL-6和减少的TGFβ分泌。该失衡可能在Treg/Th17细胞的调节中是关键性的，且可能刺激病原性环境，该环境可能在SS中是原因性的和预测性的(Kawanami等人.PLOS ONE 2012；7(10):101-106)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响胃肠系统的疾病。例如，与对照相比，促炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-12p70和IFNγ的水平在具有IBD的患者的血清中增加了6-9倍(Toptygina等人.Biokhimiya,2014；79(12):1673-1679)。在来自具有嗜酸细胞性食管炎的患者的食管样品的活组织检查培养物上清液中，IL-6水平显著升高(在新的/活动性EoE患者组中为281.5pg/ml，相对于在对照组中的16.2pg/ml)(Sayej等人.Clinical&Translational Immunology2016；5:25-36)。EoE患者中的平均血清IL-6水平也比健康对照中的水平高至少2倍(Blanchard等人.J Allergy Clin Immunol.2011；127(1):208-17)。另外，在来自具有嗜酸细胞性食管炎的患者的食管样品的活组织检查中，IL-1β基因也显著升高(使用微阵列分析为约7倍，和使用实时PCR为约5.5倍)(Blanchard等人.J Allergy ClinImmunol.2011；127(1):208-17)。与经治疗的乳糜泻患者相比，在未治疗的乳糜泻患者的固有层和上皮中也存在中间IL-6染色的显著增加(Przemioslo等人.Gut1994；35:1398-1403)。另外，生活在中海拔或海平面的I型糖尿病儿童表现出与其它促炎细胞因子一起升高的IL-6水平(Allam等人.High Altitude Medicine&Biology2014；15(3):59-66)。患有I型糖尿病的患者具有与这些患者的同胞相比更高的结合甘露糖的凝集素(MBL)水平，和与IL-1β、IL-12和IL-18正相关的增加的MBL水平(Sildorf等人.Molecular Immunology2014；62:71-76)。IL-17、IL-23、IL-6和IL-1β等在具有自身免疫性肝炎的患者中的肝表达也显著增加，并与增加的炎症和纤维化有关(Zhao等人.PLOS ONE2011；6(4):124-131)。胞壁酰基二肽(肽聚糖的最小的NOD2/CARD15(其中的突变会增加对克罗恩氏病的易感性)活化组分)诱导IL-1β和IL-8转录物(Li等人.Human Molecular Genetics,2004；13(16):1715-1725)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括在物理上影响神经系统的疾病。例如，横贯性脊髓炎患者群体中的IL-6水平与组织损害的标志物和麻痹的严重程度直接相关(Kaplin等人.J Clin Invest.2005；115(10):2731-41)。IL-2和IL-6也在具有格-巴二氏综合征的患者中增加(Créange等人.J Neurol Neurosurg Psychiatry1998；64:162-165)。另外，已经发现IL-6受体抗体会治疗AA淀粉样变性(Ando,Rinsho Shinkeigaku(Cln Neurol)2015；55:797-803)。
另外，患有自身免疫性内耳疾病的类固醇抗性患者具有增加的IL-1β表达(RauchSD,J Clin Invest.2014；124(9):3685-3687)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括影响内分泌系统的疾病。例如，IL-6在具有格雷夫斯病的患者组中升高(Niyazoglu等人.Gene547(2014)226-232)。IL-6的水平也在桥本甲状腺炎患者中与对照组相比显著增加，且较高的IL-6水平与桥本甲状腺炎中增加的风险因素有关(Koc等人.Immunobiology2014；219:531-536)。与正常对照相比，IL-6在格雷夫斯病患者中显著增加(Al-Humaidi MA,Saudi Medical Journal2000；21(7):639-644)。
所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病可以包括系统地影响多个组织或器官的疾病。例如，IL-6与糖尿病、克罗恩氏病和类风湿性关节炎有关(Maggio等人.J Gerontol A BiolSci Med Sci.2006；61(6):575-584)。
因为IL-6和/或IL-1β在许多自身免疫性和炎性疾病中起重要作用，靶向IL-6和/或IL-1β正在被用作这些疾病的疗法。例如，已经发现IL6受体抗体在治疗淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性中是有效的(Ando Y.,Rinsho Shinkeigaku.2015；55(11):797-803)。由于人源化的抗-IL-6受体抗体的治疗，具有自身免疫性溶血性贫血的患者的血清血红蛋白水平逐渐增加并在4个月内恢复正常(Kunitomi等人.Int J Hematol.2004；80:246-249.)。
托珠单抗(tocilizumab)(一种人源化的抗-IL-6受体抗体)已经被批准作为用于治疗类风湿性关节炎、卡斯尔曼病和全身性青少年特发性关节炎的生物药物，且预期适用于多种其它的自身免疫性和慢性炎性疾病(Tanaka等人.Int J Biol Sci2012；8(9):1227-1236.)。托珠单抗对其治疗上有效的其它炎性疾病包括SLE、成年发作的斯蒂尔病、Takayasu关节炎、结节性多动脉炎、系统性硬化症、反应性关节炎、皮肌炎和多肌炎(Murakami等人.Current Opinion in Rheumatology2011；23:273-277)。另外，已经在源自难治的/慢性的葡萄膜炎患者的眼流体中发现了IL-6的显著升高，且已经证实托珠单抗在治疗葡萄膜炎中是有效的(Mesquida等人.British Society for Immunology,Clinicaland Experimental Immunology 2014；176:301-309)。IL-6血清水平也在具有ANCA-相关的血管炎的患者中显著增加，且使用托珠单抗的治疗能够在具有严重的多系统显微镜下多血管炎的患者中诱导完全的和持久的疾病减轻(Berti等人.Seminars in Arthritis andRheumatism2015；45:48-54)。托珠单抗成功地改善了69-岁男性的炎症应答和生活质量量度，所述男性具有在泼尼松诱导的减轻1年以后复发的寇甘氏综合征的全身性表现(Shibuya等人.Mod Rheumatol 2013；23:577-581)。用托珠单抗治疗1年以后，具有视神经脊髓炎的受试者经历降低的复发率、神经性疼痛和全身疲劳(Araki等人.Neurology2014；82:1302-1306)。托珠单抗的应用允许在3个月时停用泼尼松和嗜酸细胞性筋膜炎的关节和皮肤表现在6个月时减轻(Espinoza等人.Joint Bone Spine 2015；82:460-461)。特应性皮炎是与Th2极化的CD4+T细胞(其可以过度产生IL-6)有关的多因素障碍。在3位具有严重特应性皮炎的患者中用托珠单抗阻断IL-6受体会降低特应性皮炎的临床活性(Navarini等人.J Allergy Clin Immunol 2011:1128-1130)。
类似地，靶向IL-1β也正在被用作免疫障碍的治疗干预(Dinarello等人.Nat RevDrug Discov.2012；11(8):633-652)。例如，IL-1会促进IL-6(卡斯尔曼病的一种关键致病因子)的产生。在具有治疗(包括克拉屈滨、利妥昔单抗、类固醇、依那西普和抗-IL-6单克隆抗体)难治的卡斯尔曼病的61-岁女性的病例中，她的症状被重组IL-1受体拮抗剂显著改善(El-Osta等人.Mol Cancer Ther.2010；9(6):1485-1488)。
用包含ascr#7或其药学上可接受的盐和/或前药的组合物可以治疗的IL-6-和/或IL-1β介导的疾病包括、但不限于在本文中讨论的疾病。
在某些实施方案中，所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病是丙种球蛋白缺乏血症、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、特应性皮炎、哮喘、卡斯尔曼病、乳糜泻、美洲锥虫病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、寇甘氏综合征、冷凝集素疾病、CREST综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、德维克病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴发多血管炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、低丙球蛋白血症、再生障碍性贫血、IgA肾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、炎性肠病、青少年关节炎、青少年/1型糖尿病、青少年肌炎、川崎综合征、扁平苔藓、硬化性苔癣、狼疮(SLE)、梅尼埃病、多发性硬化、重症肌无力、显微镜下多血管炎、视神经炎、天疱疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癫风、病毒性心肌炎或韦格纳氏肉芽肿病(肉芽肿病伴发多血管炎(GPA))。
在某些实施方案中，所述疾病是哮喘、炎性肠病或1型糖尿病。在某些优选的实施方案中，所述疾病是嗜酸细胞性食管炎(EoE)。
本发明还提供了减少IL-6和/或IL-1β从细胞产生的方法，所述方法包括使所述细胞与包含ascr#7或其药学上可接受的盐或前药的组合物接触。这样的方法可以在体内或在体外执行。
IV.受试者
所述受试者可以是哺乳动物。所述受试者可以是啮齿动物、兔类动物、猫科动物、犬科动物、猪、羊、牛科动物、马科动物或灵长类动物。在某些实施方案中，所述受试者是人。所述受试者可以是雌性或雄性。所述受试者可以是婴儿、儿童或成年人。在某些实施方案中，所述受试者具有升高的IL-6和/或IL-1β水平。
V.施用途径
通过许多施用途径中的任一种可以将药物组合物(制剂)施用给受试者，所述施用途径包括、例如：口服地(例如，作为在水性或非水性溶液或混悬剂中的灌服药(drenches)、片剂、胶囊剂(包括撒布胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、散剂、颗粒、用于应用于舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；经肛门、经直肠或经阴道(例如，作为子宫托、乳膏剂或泡沫)；胃肠外地(包括肌肉内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如，作为无菌的溶液或混悬剂)；经鼻；腹膜内地；皮下地；透皮地(例如作为应用于皮肤的贴剂)；和外用地(例如，作为应用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。也可以将所述化合物配制成用于吸入。在某些实施方案中，可以将化合物简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适合用于它们的组合物的细节可以参见，例如，美国专利号6,110,973、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利。
本领域技术人员会明白，施用治疗上有效的本公开内容的物质制剂或组合物的方法取决于诸如正在治疗的受试者的年龄、重量和身体状况以及正在治疗的疾病或病症等因素。因而，技术人员将能够基于个案来选择对于受试者而言最佳的施用方法。
现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易地理解它，下述实施例仅仅为了例证本发明的某些方面和实施方案的目的而包括，而无意限制本发明。这样，容易明白，公开的有益物质和疗法中的任一种可以在本公开内容的范围内替换。
实施例
许多类型的自身免疫性和炎性疾病已经共享它们的疾病机制的组分。主要的共享组分之一涉及被称作细胞因子的信号传递分子，其引导和指导许多细胞过程。发现IL-6和/或IL-1β在许多自身免疫性和/或炎性障碍中显著升高。
实施例各种地(variously)证实，ascr#7在炎症的体外模型中显著地降低了IL-6和IL-1β的水平。它们进一步证实，ascr#7显著地减轻宽范围自身免疫性和炎性疾病中的疾病进展，特别是哮喘的小鼠模型、1型糖尿病的小鼠模型和炎性肠病的小鼠模型。
实施例1
Ascr#7在炎症的体外模型中显著地减少IL-6和IL-1β分泌。具体地，ascr#7会减少在骨髓-衍生的小鼠树突细胞的刺激培养物中的IL-6和IL-1β。
a.骨髓树突细胞的产生
从C57BL/6小鼠(6-12周龄)的股骨提取骨髓。将这些小鼠通过CO2吸入进行安乐死，并取下它们的股骨。从骨除去剩余的肉以后，在干骺端切割它们。使用填充了RPMI的注射器冲洗出骨髓。将提取的骨髓通过用注射器重新悬浮来进一步分解。将混合物离心，并将沉淀物重新悬浮在RPMI中。将来自骨髓的细胞接种在6个孔中，使得每个孔具有106个细胞/ml的密度。将20ng GM-CSF加入每个孔。在第3天，和此后每3天，替换培养基。将细胞用于第7-9天之间的实验。
b.树突细胞的刺激:试验Ascr#7的作用
在培养的第7-9天之间收集骨髓树突细胞。将细胞洗涤2次并计数。将在水或RPMI中的Ascr#7放在对应的孔中，并使其干燥。然后将106个细胞铺板在24孔培养板内的每个孔中。将细胞与ascr#7一起温育5分钟。短暂温育以后，将不同的TNFα加入孔。然后将这些骨髓树突细胞在37℃培养18-72小时。通过离心所产生的沉淀物，收集细胞。还保留上清液。使用EBioscience ELISA试剂盒来确定存在于每个孔中的不同细胞因子的浓度。结果显示在图1和图2中。
图1的左侧表明，当没有用TNF-α刺激时，树突细胞具有非常低的IL-6水平，并且在施用不同浓度的ascr#7情况下也是如此。图1的右侧表明，当用TNF-α刺激时，树突细胞具有非常高的分泌的IL-6水平，并且不同浓度的ascr#7的施用会显著地降低这些水平。图2的左侧表明，当没有用TNF-α刺激时，树突细胞具有非常低的IL-1β水平，并且在施用不同浓度的ascr#7情况下也是如此。图2的右侧表明，当用TNF-α刺激时，树突细胞具有非常高的分泌的IL-β水平，并且不同浓度的ascr#7的施用会显著地降低这些水平。
实施例2
Ascr#7减轻哮喘的小鼠模型中的商标(trademark)疾病病理学状态。具体地，ascr#7减轻鼠哮喘的卵白蛋白模型中的嗜酸性粒细胞增多症、杯形细胞组织转化和气道高反应性的发展。
通过在第0和14天经由腹膜内注射与50ng ascr#7或盐水一起施用2ug OVA(Sigma-Aldrich)和1mg明矾(Thermo)，使成年C57BL/6小鼠敏化。在第24天，通过在异氟烷麻醉下鼻内施用含有100μg OVA的盐水，攻击小鼠。将组织切片用H&E或PAS染色以针对嗜酸性粒细胞增多症、杯形细胞组织转化和气道高反应性评分。结果显示在图3B和图3C中。还将小鼠放在计算机控制的小动物呼吸机(SCIREQ)中以针对醋甲胆碱攻击后的气道高反应性评分。图3A显示了在呼吸室中的小鼠的简图，其已经经过校准以计算随着动物呼吸的空气流通阻力。患有哮喘的动物具有更高的流通阻力，这可以表示为图3B中更高的“RL”值。图3B表明，哮喘小鼠(在这里标记“对照”)具有更高的空气流通阻力，而正常小鼠(在这里标记“无免疫接种”)具有低空气流通阻力。已经施用过ascr#7的哮喘小鼠表现出低空气流通阻力，具有与正常小鼠相当的水平。收集肺，尸体检查，然后切片和染色以表明嗜酸性粒细胞和粘液的存在。这些发现显示在图3C中。在图3C中，正常小鼠肺(在这里标记“无免疫接种”)显示中央细支气管和周围肺泡之间的薄边界，其中所述薄膜允许氧气容易地扩散。在图3C中，哮喘小鼠肺(在这里标记“对照”)具有大数目的粘液和嗜酸性粒细胞，它们包围细支气管并占据肺泡腔；其中厚屏障会阻止氧气容易地扩散。在图3C中，施用过ascr#7的哮喘小鼠的肺具有在细支气管和肺泡腔之间的薄边界，与正常小鼠相当。这证实，ascr#7会减轻在哮喘小鼠中发现的商标病理学状态，特别是空气流通阻力和它的有关组织病理学。
实施例3
Ascr#7会减轻1型糖尿病的小鼠模型中的标签疾病病理学状态。具体地，ascr#7在1型糖尿病的多基因动物模型中延迟向高血糖症的转变。
使用1型糖尿病的NOD/ShiLtJ(Jackson Laboratories)小鼠模型。这些小鼠通常在生命的约17-18周发生高血糖症。经由腹膜内注射每周3次施用盐水或100ng ascr#7。在多个时间点经由收集的尾静脉血液(如在图4A中所示)在相同小鼠中随时间确定血糖水平。图4B显示了16只NOD/ShiLtJ小鼠在18周中的各个血糖值。如上所述，给8只小鼠注射盐水，并给8只小鼠注射ascr#7。图4B证实了大多数未治疗的注射盐水的小鼠(空白圆圈)实际上在第18周之前具有高血糖值。图4B证实了大多数用ascr#7治疗的小鼠(实心圆圈)在18周中具有显著下降的血糖水平。图4C显示了在图4B中所示的小鼠的组合平均值和统计误差棒。图4C表明，在第18周，与未治疗的组的血糖水平相比，用ascr#7治疗的小鼠具有显著降低的血糖水平。
实施例4
Ascr#7会减轻IBD的小鼠模型中的标签疾病病理学状态。具体地，ascr#7显著地减轻炎性肠病的免疫调节异常模型中的结肠缩短、异常肠膨胀和腹泻的发展。
使用了结肠炎的T细胞转移模型，其中将106个CD4+T细胞转移至成年Rag-/-小鼠，并在第14天和第28天之间每3天经由腹膜内注射施用盐水或300ng ascr#7。在第28天，将小鼠安乐死并执行结肠分析。n＝3小鼠/组。结果显示在图5中。插图显示了结肠的简图。图5显示了切开的盲肠和结肠的正常组织体系结构。正常小鼠结肠是长的、皮质的，且具有离散的粪粒。具有IBD的患病小鼠结肠具有缩短的、膨胀的结肠，腹泻替代离散的粪粒。具有IBD的小鼠(其已经施用ascr#7)的结肠具有表现正常的结肠，其是长的、皮质的，且含有离散的粪粒。
通过引用并入和变体
在本文中提及的所有出版物和专利特此通过引用整体并入，如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物或专利通过引用并入。在冲突的情况下，以本说明书包括其具体定义为准。
尽管已经讨论了主题的具体方面，但是以上的说明书是示例性的，并非限制性的。本领域的技术人员在阅读本说明书和以下权利要求书之后会明白许多变化。应当参考权利要求书(与它们的等同方案的整个范围一起)和说明书(与这样的变体一起)来确定本公开内容的整个范围。

Claims (18)

1.一种预防或治疗受试者中的IL-6-和/或IL-1β介导的疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用包含ascr#7或其药学上可接受的盐和/或前药的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述IL-6-和/或IL-1β介导的疾病是自身免疫性疾病或炎性疾病。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有升高的IL-6和/或IL-1β水平。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述方法包括评估所述受试者的受影响的组织中的IL-6和/或IL-1β水平，并且，如果所述水平超过所述受影响的组织的正常水平的200％，那么施用ascr#7或其药学上可接受的盐或前药。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述疾病是丙种球蛋白缺乏血症、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、特应性皮炎、哮喘、卡斯尔曼病、乳糜泻、美洲锥虫病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、寇甘氏综合征、冷凝集素疾病、CREST综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、德维克病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴发多血管炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、低丙球蛋白血症、再生障碍性贫血、IgA肾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、炎性肠病、青少年关节炎、青少年/1型糖尿病、青少年肌炎、川崎综合征、扁平苔藓、硬化性苔癣、狼疮(SLE)、梅尼埃病、多发性硬化、重症肌无力、显微镜下多血管炎、视神经炎、天疱疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癫风、病毒性心肌炎或韦格纳氏肉芽肿病(肉芽肿病伴发多血管炎(GPA))。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述疾病是哮喘。
7.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述疾病是炎性肠病。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述疾病是1型糖尿病。
9.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述疾病不是嗜酸细胞性食管炎(EoE)。
10.前述权利要求中的任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用具有抗炎效应的药剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述具有抗炎效应的药剂是皮质类固醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇选自醛固酮、倍他米松、布地奈德、皮质酮、皮质醇、可的松、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。
13.前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物是小鼠或人。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.减少IL-6和/或IL-1β从细胞产生的方法，所述方法包括使所述细胞与包含ascr#7或其药学上可接受的盐和/或前药的组合物接触。
17.组合物，其包含ascr#7和皮质类固醇。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述皮质类固醇选自醛固酮、倍他米松、布地奈德、皮质酮、皮质醇、可的松、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。
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