CN1239498C - 作为ccr－3受体拮抗剂的取代的吡咯烷 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些式(I)的2，4-取代的吡咯烷衍生物，其中R1，R2，Ar1-Ar3，alk1，alk2，X和Y具有说明书中所提供的涵义。这些化合物用作CCR-3受体拮抗剂，并且因此用于治疗可通过给药CCR-3受体拮抗剂来治疗的疾病如哮喘。

Description

作为CCR-3受体拮抗剂的取代的吡咯烷
本发明涉及某些2，4-取代的吡咯烷衍生物，它们是CCR-3受体拮抗剂，并因此可用于治疗具有由其所介导的疾病状态，例如哮喘的哺乳动物。本发明还涉及包含它们的药物组合物，制备它们的方法和它们的应用。
组织嗜酸性粒细胞增多是许多病理疾病，例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生虫感染的特征(参见Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.323：1033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.Br.Med.Bull.48：51-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒细胞累积和活化与破坏支气管上皮和对缩肌介质过度反应有关。已知趋化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜酸性粒细胞(参见Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.Immunol.Today.15：127-133(1994)，Rot，A.M.等.J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等.J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，不同于也诱导其它白细胞类型移行的RANTES和MCP-3，eotaxin对嗜酸性粒细胞具有选择趋化性(参见Griffith-Johnson，D.A等.Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)和Jose，P.J.等.Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。通过皮内或腹膜内注射或气溶胶吸入，在给药eotaxin的部位观察到特异性的嗜酸性粒细胞累积(参见Griffith-Johnson，D.A等.Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)；Jose，P.J.等.J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等.J.Exp.Med.181，1211(1995)和Ponath.P.D.J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
糖皮质激素例如地塞米松，methprednisolone和氢化可的松已用于治疗很多嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖皮质激素在这些疾病中抑制IL-5、IL-3介导的嗜酸性粒细胞存活。然而，长期使用糖皮质激素可在患者中产生副作用，例如青光眼，骨质疏松和生长迟缓(参见Hanania N.A等.，J.Allergy and Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha M.T.等，ActaPaediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要具有一种治疗嗜酸性粒细胞相关的疾病、而不产生这些不良副作用的可供选择的方法。
近来，鉴定了CCR-3受体是一种主要的趋化因子受体，嗜酸性粒细胞利用其来对eotaxin，RANTES和MCP-3进行应答。当转染到鼠前-β淋巴瘤系中时，CCR-3结合eotaxin，RANTES和MCP-3，并在这些细胞上赋予对eotaxin，RANTES和MCP-3的应答(参见Ponath.P.D.等.J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受体在嗜酸性粒细胞、T-细胞(Th-2亚型)嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面上表达，并且对于eotaxin是高度选择性的。研究表明用抗CCR-3mAb预处理嗜酸性粒细胞完全抑制嗜酸性粒细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3的趋化性(参见Heath H.等.J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。1998年8月14日提交的、申请人的共同悬而未决的美国专利申请系列号09/134,013和WO 00/31032公开了通过趋化因子例如eotaxin抑制嗜酸性粒细胞补充的CCR-3拮抗剂。因此，阻断CCR-3受体结合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，从而防止嗜酸性粒细胞的募集可用于治疗嗜酸性粒细胞介导的炎症疾病。
本发明涉及新的吡咯烷衍生物，其能抑制eotaxin结合到CCR-3受体上，因此可用于治疗患有嗜酸性粒细胞诱导的疾病例如哮喘的哺乳动物。
因此，在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，或它的药用盐：
其中：
R1是氢，C1-6烷基，酰基，杂烷基，-CONR3R4(其中R3和R4独立是氢或C1-6烷基)，-COOR5(其中R5是氢，C1-6烷基或杂烷基)或-SO2R6，R6为C1-6烷基；
alk1是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-NHCO-或-CONH-；
Y是1-3个碳原子的亚烷基链或2-3个碳原子的亚烷基链，其中一个碳原子被一个杂原子所代替，所述杂原子选自-O-，-NRb-[其中Rb是氢，C1-6烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氢，C1-6烷基或杂烷基)，芳基，或芳基C1-6烷基)]和-S(O)n-，其中n是0-2的整数；
Ar1是杂芳基或苯基，其中除了Ar2基团外，杂芳基或苯基还被取代基所取代，所述取代基选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，酰氨基，氨基磺酰基和磺酰基氨基；
Ar2是芳基；
alk2是1-6个碳原子的亚烷基链，其中一个碳原子任选被-CO-，-NRc-[其中Rc是氢，C1-6烷基，酰基，-CONR10R11(其中R10和R11独立是氢或C1-6烷基)，-COOR12(其中R12是氢，C1-6烷基或杂烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整数；
Ar3是C3-7环烷基，芳基或杂芳基。
同样，在上述定义的化合物中[它们在下文指的是(i)]，优选的是下述化合物：
(ii)(i)的化合物，其中Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-NRb-(CH2)-，-NRb-(CH2)2-，-NRb-(CHCH3)-[其中Rb是氢，C1-6烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氢，C1-6烷基或杂烷基)，芳基或芳基C1-6烷基)]，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-或-S(O)n-(CHCH3)-，其中n是0-2的整数。
(iii)(ii)的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基，酰基，-COOR5(其中R5是C1-6烷基)或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。
(iv)(iii)的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基，酰基，或-SO2Ra，其中Ra是C1-6烷基。
(v)(iv)的化合物，其中R1是氢，甲基，乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。
(vi)(ii)的化合物，其中Y是-SCH2-，-OCH2-或-NHCH2-。
(vii)(vi)的化合物，其中X是-CONH-。
(viii)(vii)的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
(ix)(viii)的化合物，其中Y是-OCH2-，alk1和alk2独立是1或2个碳原子的亚烷基链。
(x)(ii)的化合物，其中Ar1是杂芳基。
(xi)(x)的化合物，其中Ar1是嘧啶-2基。
(xii)(xi)的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
(xiii)(xii)的化合物，其中Ar2是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-6烷氧基，羟基或卤素。
(xiv)(xiii)的化合物，其中Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和是在嘧啶-2-基的5-位。
(xv)(xii)的化合物，其中alk2是-CH2-和Ar3是芳基。
(xvi)(xv)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基。
(xvii)(i)的化合物，其中Y是：
(a)-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，-(CHCH3)-(CH2)-或-(CH2)-(CHCH3)-；或
(b)-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-，-(CHCH3)-O-，-(CH2)-NRb-，-(CH2)2-NRb-，
或
当X是-CONH-时，是-(CHCH3)-NRb-[其中Rb是氢，C1-6烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或C1-6烷基)，-COOR9(其中R9是氢，C1-6烷基或杂烷基)，芳基或芳基C1-6烷基]。
(xviii)(xvii)的化合物，其中Ar1是杂芳基和Ar2是任选被一个或两个取代基所取代的芳基，所述取代基选自C1-6烷氧基，羟基或卤素。
(xix)(xviii)的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基，和Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和是在嘧啶-2-基的5-位。
(xx)(xix)的化合物，其中X是-CONH-和R1是-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。
(xxi)(xx)的化合物，其中Y和alk1独立是亚甲基或亚乙基，alk2是亚甲基和Ar3是3，4-二氯苯基。
在第二方面，本发明提供了包含治疗有效量的式(I)的化合物的药物组合物或它的药用盐和药用赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了式I的化合物的应用，其用于在哺乳动物中治疗可通过给药CCR-3受体拮抗剂治疗的疾病，如呼吸疾病如哮喘。
在第四方面，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。
一种制备式(I)的化合物的方法包含：
(i)将具有式7的化合物
其中Pro是保护基，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义；与式 8的化合物相偶联，
Ar1-Ar2-Y-CO2H
         8
其中Ar1，Ar2和Y如上述第一方面中所定义。
(ii)去除保护基，以提供式(Ib)的化合物
Figure C0182087800112
其中Ar1，Ar2，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义；和
(iii)用酰基卤或磺酰卤转变成式(I)的化合物，式(I)化合物中R1是C1-6烷基，酰基，或-COOR5，其中R5是氢或C1-6烷基，酰基如下所定义。
另一种制备式(I)的化合物的方法包含：
(i)还原具有式 10的化合物的氰基：
其中Pro是保护基，alk2和Ar3如上述第一方面所定义；
(ii)与式 8的化合物相偶联：
     Ar1-Ar2-Y-CO2H
                  8
其中Ar1，Ar2和Y如上述第一方面中所定义：
(iii)去除保护基，以提供式(Ic)的化合物：
其中R1是氢，和Ar1，Ar2，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义，和
(iV)用酰基卤R1C(O)Hal或磺酰卤R1SO2Hal转变成式(I)的化合物，其中R1是酰基或磺酰基，Hal是卤素。
再一种制备式(I)的化合物的方法包含：
(i)将具有式 15a或 15b的化合物
Figure C0182087800123
或
其中R1是烷基，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义，与式 8的化合物相偶联，
Ar1-Ar2-Y-CO2H
        8
其中Ar1，Ar2和Y如上述第一方面中所定义，
以提供式(Ia)和(Ib)的化合物
其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义。
又一种制备式(I)的化合物的方法包含：
(i)甲磺酰化具有式 16的化合物，
Figure C0182087800132
其中R1是烷基，alk2和Ar3如上述第一方面中所定义；
(ii)转变成氰化物，然后还原，和
(iii)与式 8的化合物相偶联
Ar1-Ar2-Y-CO2H
         8
其中Ar1，Ar2和Y如上述第一方面中所定义，
以提供式(Ic)的化合物
其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2，Ar3和Y如上述第一方面中所定义。
在第五方面，本发明提供了式(I)的化合物或它的药用盐制备包含一个或多个式I的化合物的药物中的应用，所述药物用于治疗由CCR-3受体介导的疾病。病状包括呼吸疾病如哮喘。
如未另外声明，下述在说明书和权利要求中使用的术语具有下述含义：
“烷基”表示1-6个碳原子的线性饱和一价烃基或3-6个碳原子的支化的饱和一价烃基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正-丁基，异-丁基，叔-丁基，正-戊基，2-，3-甲基丁基，新-戊基。
如未另外定义，“亚烷基”表示1-6个碳原子的线性饱和的二价烃基或3-6个碳原子的支化的饱和的二价烃基，如亚甲基，(2-丙基)亚甲基，亚乙基，甲基亚乙基，(2-丙基)亚乙基，亚丙基，1-或2-甲基亚丙基，1-或2-乙基亚丙基，亚戊基。
“环烷基”表示3-7个环碳原子的饱和一价环烃基，如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基。
“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是烷基，卤代烷基，用羧基，烷氧基羰基，杂环或芳氧基羰基取代的烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，如乙酰基，三氟乙酰基，-C(O)CH2CO2H，-C(O)CH2-CO2CH3，苯甲酰基，噻吩甲酰基。
“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“单烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是烷基，如甲基氨基，乙基氨基，(1-甲基乙基)氨基。
“二烷基氨基”表示基团-NRR’，其中R和R’独立是烷基。代表性的实例包括，但不局限于，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基。
“磺酰氨基”表示基团-NHSO2R，其中R是氢或烷基。代表性的实例包括，但不局限于-NH2SO2CH3。
“氨基磺酰基”表示基团-SO2NHR，其中R是烷基。代表性的实例包括，但不局限于-SO2NH2，-SO2NHCH3。
“烷基磺酰基”表示基团-SO2R，其中R是烷基。代表性的实例包括，但不局限于甲基磺酰基，乙基磺酰基。
“芳基”表示6-10环原子的一价单环或双环芳烃。芳环可任选被一个或多个取代基，优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，羟氨基，羟基，烷基磺酰基，磺酰基氨基，氨基磺酰基，NR’R”(其中R’是氢或烷基和R”是氢，烷基，酰基，烷基磺酰基)和-COOR(其中R是氢或烷基)。更具体地，术语芳基包括，但不局限于苯基，1-萘基，2-萘基，和它们的衍生物如2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基。
“杂芳基”表示5-10个环原子的一价单环或双环芳族基，所述环原子包含一个、两个或三个选自N，O或S的环杂原子，其余的环原子是C。该芳族基任选地稠合苯基和任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，羟基和-COOR(其中R是氢或烷基)。更具体地，术语杂芳基包括，但不局限于吡啶基，吡咯基，噻吩，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吲哚基，咔唑基，氮杂吲哚基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻唑基(benzthiazolyl)，喹喔啉基，苯并三唑基，苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，和它们的衍生物。
“杂环”或“杂环基”表示饱和的或未饱和的、3-8个环原子的环状基团，其中一个或两个环原子是选自N，O或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可任选被羰基替代。杂环可任选独立被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，卤素，氰基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，-COOR(其中R是氢或烷基)，或-XR(其中X是O和R是氢或烷基)。代表性的实例包括，但不局限于，四氢吡喃基，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，吡咯烷子基(pyrrolidino)。
“杂烷基”表示如上述定义的烷基，其携带包含杂原子的取代基，所述杂原子选自N，O，S(O)n，其中n是0-2的整数。代表性的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n是0-2的整数，Ra是氢，烷基，卤代烷基，或-COR(其中R是烷基，羟基，或烷氧基)，Rb是氢和烷基和Rc是氢，烷基，氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括，但不局限于，2-甲氧基乙基，羟甲基，甲氧基甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基。
“羟烷基”表示被一个或两个羟基取代的2-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的支化的一价烃基，条件是，如果存在两个羟基，它们不同时存在于同一个碳原子上。代表性的实例包括，但不局限于，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。羟基烷基是杂烷基的一个子集。
“芳烷基”(芳基烷基)表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是上述定义的芳基，如苄基，苯乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基。
“烷氧基”表示-OR，其中R是烷基，分别如上述定义，如甲氧基，乙氧基，丙氧基。
“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但是不必需发生，和该描述包括该事件或情况出现的情况，和该事件或情况不出现的情况。例如，“任选被烷基一-或二-取代的杂环基”表示烷基可以但是不必需存在，并且该描述包括杂环基被烷基一-或二-取代的情形，也包括杂环基不被烷基取代的情形。
“氨基-保护基”指的是那些意图在合成程序中保护氮原子以免进行不需要的反应的有机基团，如苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(BOC)，三氟乙酰基。
具有相同分子式，但在性质或它们的原子的结合顺序或它们的原子在空间中的排列方面不同的化合物命名为“异构体”。它们的原子在空间中的排列不同的异构体命名为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体命名为“非对映异构体”，而那些是彼此是非可叠合的镜像的化合物命名为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合四个不同的基团，可能存在一对对映体。可将对映体表征为它的不对称中心的绝对构型，并且用Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或用分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并表示为右旋或左旋(即，分别表示为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为单独的对映体或作为它们的混合物存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；这类化合物可因此作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物来生产。例如，如果在式(I)化合物中的R1取代基是烷基，那么它连接的碳原子是不对称中心，并且式(I)的化合物可作为(R)-或(S)-立体异构体存在。如果未另外指出，在说明书和权利要求中描述或命名的具体化合物包括单独的对映体及其外消旋的或其它方式的混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域所熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第四版第四章中的讨论，J.March，John Wiley和Sons，纽约，1992)。
“药用赋形剂”表示用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的，并且既不是在生物学上也不是在其它方面上不良的，并且包括对于兽用以及人药用而言可接受的赋形剂。说明书和权利要求中使用的“药用赋形剂”包括一种和多于一种这类赋形剂。
化合物的“药用盐”表示可药用的并且具有所需的母体化合物的药物活性的盐。这类盐包括：
(1)酸式加成盐，用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或用有机酸形成，如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-ene-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡糖胺配合形成的盐。
“离去基团”具有在合成有机化学中，按照惯例与之相关的含义，即能被亲核试剂代替的原子或基团，并且包括卤素，链烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，酯，或氨基，例如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟磺酰氧基，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基。
“前体药物”表示当将这类前体药物对哺乳动物受试者给药时，在体内释放依照式(I)的活性母体药物的任何化合物。通过修饰(改性)存在于式(I)的化合物中的功能团使得在体内所述修饰可被切除以释放母体化合物，来制备式(I)的化合物的前体药物。前体药物包括这样的式(I)的化合物，其中化合物(I)中的羟基，硫氢基或氨基结合到任何基团，所述基团在体内可被切除以分别再生游离的羟基，氨基，或硫氢基。如未另外指出，说明书和权利要求中具体化合物的描述包括式(I)的化合物的前体药物。前体药物的实例包括，但不局限于，式(I)化合物中羟基官能团的酯(如乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即导致在哺乳动物中疾病的临床症状不发展，所述哺乳动物可能易患该疾病，但还未经历或显示该疾病的症状，
(2)抑制疾病，即阻止或降低疾病或它的临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即导致疾病或它的临床症状消退。
“治疗有效量”表示当对哺乳动物给药以治疗疾病时，化合物的量足以实现对疾病的这种治疗。“治疗有效量”将依据化合物，疾病和它的严重程度和将被治疗的哺乳动物的年龄，体重等而改变。
在本申请中使用的命名原则通常基于ICTPAC建议。
吡咯烷环编号如下：
Figure C0182087800191
本发明的化合物命名为：
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是氢，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-(CH2)2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为N-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-SCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-OCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是甲基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-NHCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为N-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酰胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是乙酰基，alk1是-(CH2)2-，X是-CONH-，Y是-SCH2-和Ar1是嘧啶-2-基，Ar2是3，4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为N-[1-乙酰基-4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
式(I)的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基，alk2是-CH2-，R1是氢，alk1是-(CH2)-，X是-CONH-，Y是-CH2NH-，Ar1是嘧啶基，Ar2是4-甲氧基苯基并且是在嘧啶环的5-位，被命名为1-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基甲基]-3-(4-甲氧基苯基-嘧啶-2-基甲基]脲。
本发明的代表性的化合物如下：
1.式(I)的代表性的化合物：
Figure C0182087800211
  CDP#   立体化学   Ar2-Ar1   Y   X   alk1   R1   alk2   Ar3
  1   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   -COCH2CO2H   -CH2-   3，4-二氯苯基
  2   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   -COCH2CO2CH3   -CH2-   3，4-二氯苯基
  3   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   -SO2CH3   -CH2-   3，4-二氯苯基
  4   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   -COCH3   -CH2-   3，4-二氯苯基
  5   2R，4S   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   氢   -CH2-   3，4-二氯苯基
  6   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   -COOC(CH3)3   -CH2-   3，4-二氯苯基
  7   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   氢   -CH2-   3，4-二氯苯基
  8   2S，4R   5-(苯基)嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   氢   -CH2-   3，4-二氯苯基
  9   2R，4S   5-(苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)2-   氢   -CH2-   3，4-二氯苯基
  10   2R，4R   5-(苯基)嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)-   甲基   -CH2-   3，4-二氯苯基
  CDP#   立体化学   Ar2-Ar1   Y   X   alk1   R1   alk2   Ar3
  11   2S，4S   5-(苯基)-嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)-   甲基   -CH2-   3，4-二氯苯基
  12   2S，4R   5-(苯基)嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)-   甲基   -CH2-   3，4-二氯苯基
  13   2S，4R   5-(苯基)嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -CH2)2-   甲基   -CH2-   3，4-二氯苯基
  14   2R，4S   5-(苯基)嘧啶-2-基   -SCH2-   -CONH-   -(CH2)-   甲基   -CH2-   3，4-二氯苯基
  15   2S，4R   5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基   -(CH2)2-   -CONH-   -(CH2)2-   氢   -CH2-   3，4-二氯苯基
尽管在发明概述中阐明了本发明的最广泛的定义，但一些式(I)的化合物是优选的。
(A)式(I’)表示一组优选的式(I)化合物或它的药用盐：
Figure C0182087800231
其中：
R1是氢，烷基，酰基，杂烷基，-CONR3R4(其中R3和R4独立是氢或烷基)，-COOR5(其中R5是氢，烷基或杂烷基)，或-SO2R6，其中R6是烷基；
alk1是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-NHCO-或-CONH-；
Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-NRb-(CH2)-，-NRb-(CH2)2-，-NRb-(CHCH3)-[其中Rb是氢，烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或烷基)，-COOR9(其中R9是氢，烷基或杂烷基)，芳基，或芳烷基)]，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-，或-S(O)n(CHCH3)-，其中n是0-2的整数；
Ar1是杂芳基或苯基，其中除了Ar2基团外，该杂芳基或苯基还被取代基所取代，所述取代基选自氢，卤素，烷基，烷氧基，硝基，酰氨基，氨基磺酰基和磺酰基氨基；
Ar2是芳基；
alk2是1-6个碳原子的亚烷基链，其中一个碳原子任选被-CO-，-NRc-[其中Rc是氢，烷基，酰基，-CONR10R11(其中R10和R11独立是氢或烷基)，-COOR12(其中R12是氢，烷基或杂烷基)，芳基，或芳烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整数；
Ar3是环烷基，芳基或杂芳基。
优选地，R1是氢，烷基，酰基，或-SO2Ra，其中Ra是烷基。更优选地，R1是氢，甲基，乙基，乙酰基，三氟乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2R’，其中R’是烷基或-SO2CH3。甚至更优选地，R1是氢，甲基，乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3，-CO2-叔-丁基。
优选地，alk1是1-3个碳原子的亚烷基链；更优选甲基，乙基或正丙基，甚至更优选甲基或乙基。
优选地，X是-CONH-。
优选地，Y是-SCH2-，-OCH2-或-NHCH2-。更优选地，Y是-SCH2-或-OCH2-。
优选地，Ar1是杂芳基。更优选Ar1是吡啶基或嘧啶基。更优选地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更优选嘧啶-2-基。
优选地，Ar2是任选被一个或两个取代基所取代的芳基，所述取代基选自烷氧基，羟基，或卤素。更优选地，Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和在嘧啶-2-基或吡啶-2-基环的5位。
优选地，alk2是1-3个碳原子的亚烷基，更优选-CH2-。
优选地，Ar3是芳基。更优选地，Ar3是任选被1或2个卤代基团取代的苯基。甚至更优选地，Ar3是3，4-二氯苯基。
优选地，X是-CONH-和Y是-SCH2-或-OCH2-。
优选地，X是-CONH-，Y是-SCH2-或-OCH2-和Ar1是吡啶基或嘧啶基。更优选地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更优选嘧啶-2-基。
(B)式(I”)表示另一种优选的式(I)化合物或它的药用盐：
其中：
R1是氢，烷基，酰基，杂烷基，-CONR3R4(其中R3和R4独立是氢或烷基)，-COOR5(其中R5是氢，烷基或杂烷基)，或-SO2R6，其中R6是烷基；
alk1是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-NHCO-或-CONH-；
Y是
(i)-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，-(CHCH3)-(CH2)-，或-(CH2)-(CHCH3)-；或
(ii)-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-，-(CHCH3)-O-，-(CH2)-NRb-，-(CH2)2-NRb-，
或
当X是-CONH-时，是-(CHCH3)-NRb-[其中Rb是氢，烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或烷基)，-COOR9(其中R9是氢，烷基或杂烷基)，芳基，或芳烷基)]；
Ar1是杂芳基或苯基，其中除了Ar2基团外，杂芳基或苯基还被取代基所取代，所述取代基选自氢，卤素，烷基，烷氧基，硝基，酰氨基，氨基磺酰基和磺酰基氨基；
Ar2是芳基；
alk2是1-6个碳原子的亚烷基链，其中一个碳原子任选被-CO-，-NRc-[其中Rc是氢，烷基，酰基，-CONR10R11(其中R10和R11独立是氢或烷基)，-COOR12(其中R12是氢，烷基或杂烷基)，芳基，或芳烷基)]或-S(O)n1-代替，其中n1是0-2的整数；
Ar3是环烷基，芳基或杂芳基。
优选地，R1是氢，烷基，酰基，或-SO2Ra，其中Ra是烷基。更优选地，R1是氢，甲基，乙基，乙酰基，三氟乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2R’，其中R’是烷基或-SO2CH3。甚至更优选地，R1是氢，甲基，乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3，-CO2-叔-丁基。
优选地，alk1是1-3个碳原子的亚烷基链；更优选甲基，乙基或正丙基，甚至更优选甲基或乙基。
优选地，X是-CONH-。
优选地，Y是-CH2-或-(CH2)2-。
优选地，当X是-CONH-时，Y是-(CH2)-NRb-或-(CH2)2-NRb-[其中Rb是氢，烷基，酰基，-CONR7R8(其中R7和R8独立是氢或烷基)，-COOR9(其中R9是氢，烷基或杂烷基)，芳基，或芳烷基)]；
优选地，Ar1是杂芳基。更优选吡啶基或嘧啶基。更优选地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更优选嘧啶-2-基。
优选地，Ar2是任选被一个或两个取代基所取代的芳基，所述取代基选自烷氧基，羟基，或卤素。更优选地，Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基和在嘧啶-2-基或吡啶-2-基环的5位。
优选地，alk2是1-3个碳原子的亚烷基，更优选或-CH2-或-(CH2)2-。
优选地，Ar3是芳基。更优选地，Ar3是任选被1或2个卤代基团取代的苯基。甚至更优选地，Ar3是3，4-二氯苯基。
优选地，X是-CONH-和Y是-(CH2)2-。
优选地，X是-CONH-和Y是-(CH2)2-NH-或-CH2-NH-。
优选地，X是-CONH-，Y是-(CH2)2-和Ar1是吡啶基或嘧啶基。更优选地，Ar1是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。甚至更优选嘧啶-2-基。
本发明的化合物可通过许多本领域普通技术人员已知的方法来制备。优选的方法包括，但不局限于，下面描述的一般的合成程序。
在制备这些化合物中使用的起始物质和试剂可获自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，威斯康星州，美国)，Bachem(Torrance，加利福尼亚，美国)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，美国)，Maybridge(Dist：Ryan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，SC 92960)，Bionet Research Ltd.，(Cornwall PL32 9QZ，英国)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，英国)，Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，MontluconCedex，法国)或遵循在下述参考文献中阐明的程序，用那些本领域的技术人员已知的方法来制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，1-5卷和增补本(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March′s AdvancedOrganic Chemistry，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock′s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些路线仅是举例说明用于合成本发明化合物的一些方法，并且可对这些路线进行各种改进，并且这些改进对于已经参阅了本说明书的公开内容的本领域的普通技术人员来说是可以想起和理解的。
如果需要，利用常规技术分离并纯化反应的起始物质和中间体，所述常规技术包括，但不局限于，过滤，蒸馏，结晶，层析等。可利用常规的方法包括物理常数和光谱数据来表征这类物质。
可如在下述路线I中所举例说明的那样来制备式(I)的化合物，其中X是-CONH-，alk1是-CH2-，其余的基团如前文所定义，并且吡咯烷环的C2和C4碳原子的立体化学是(2S，4R)。
路线I
Figure C0182087800271
用二-叔丁基二碳酸酯处理乙基(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯上得到乙基(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯2。在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，醚中，在存在有机胺如三乙胺和二甲基氨基吡啶的条件下，在室温下进行该反应。本领域的技术人员公认可使用其它合适的氮保护基如苄氧基羰基。
用式Ar3-alk2-LG的芳烷基卤化物/杂芳烷基卤化物处理2，得到4-取代的乙基(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯3，在所述式Ar3-alk2-LG中，Ar3和alk2如前所定义，LG是合适的离去基团如卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯。在存在强碱如LiHDMS的条件下，在醚溶液如四氢呋喃，乙醚中，进行该反应。最初在约-78℃下实施该反应，然后加热至环境温度。式Ar3-alk2-LG的芳烷基卤化物/杂芳烷基卤化物可商购，或可用本领域熟练的方法来制备。例如，苄基氯，3，4-二氯苄基溴和3-氯苄基氯是可商购的。其余的可通过用卤化剂如PBr3POCl3处理可商购的醇来制备，所述醇例如苄醇，2-苯基乙醇，3-苯基丙醇。备选地，用本领域熟知的方法可将醇转变成甲磺酸酯，甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯衍生物，并且在上述反应中，醇可代替烷基卤化物来使用。
在醚溶液如四氢呋喃中，用合适的还原剂例如硼烷，在约40℃下还原化合物3中的酯和酰氨基团，得到相应的式 4的(2S，4R)-4-(芳烷基或杂芳烷基)-2-羟甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷。用本领域中熟知的方法将4中的羟基转变成合适的离去基团例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯。在存在碱例如三乙胺，吡啶的条件下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，分别用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯处理 4来实施该反应。
用叠氮离子取代化合物 5中的甲磺酸酯/甲苯磺酸酯基团，然后还原得到的式6(2S，4R)-4-(芳烷基或杂芳烷基)-2-叠氮甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷中的叠氮基，可得到式 7的(2S，4R)-4-(芳烷基或杂芳烷基)-2-氨甲基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷。基于在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中将 5与叠氮化钠加热来实现甲磺酸酯基团的取代。
在催化氢化反应条件下，利用合适的催化剂例如氧化铂，将6中的叠氮基还原成氨基。在乙酸乙酯中，在大气压和环境温度下实施该反应。
然后，通过用式 8的酸处理 7，将化合物 7转变成式(I)的化合物，在式8中，Ar1，Ar2和Y如前所定义，在式(I)的化合物中，X是-CONH-。在存在偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二乙基氮杂碳二亚胺(DEAD)的条件下，和任选存在催化剂如1-羟基苯并三唑水合物的条件下，实施该反应。在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃中，在环境温度下实施该反应。备选地，通过将 8转变成酸性卤化物例如酸性氯化物，然后在存在碱例如三乙胺、吡啶的条件下与7反应来进行偶联反应。
式 8的酸可商购，或它们可用本领域中熟知的方法来制备。例如，2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙酸，2-(3-甲基-2-N-苯基吡唑-4-基)乙酸，2-(2-吡嗪-2-基噻唑-4-基)乙酸，2-[2-(吡啶-2-基)-6-三氟甲基嘧啶-4-基硫烷基]乙酸，2-[6-(4-氯苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酸，2-(3-苯基吡唑-1-基)乙酸和2-甲基-2-(4-噻吩甲酰(thiophenoylphenyl))-乙酸可商购。
其它的可用本领域中熟知的方法来制备。例如，通过向2-(4-甲氧基苯基)trimethinium高氯酸盐(3.3g，9.8mmol)[参见Jutz，C.；Kirchlechner，R.；Seidel，H.Chem.Ber.102，2301，(1969)]和4-脒基丁酸—HCl(1.5g，9.8mmol)[参见McElvain，S.M.；Schroeder，J.P.J.Am.Chem.Soc.，71，40，(1949)]在无水纯乙醇(40ml)的混悬液中加入乙醇钠溶液(在乙醇中21％重量/体积，10ml，30mmol，3当量)，并在回流下加热该反应混合物12小时来制备3-[4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]丙酸。浓缩混悬液，用水稀释，并用醚洗涤。然后用柠檬酸(10g)将含水相酸化。过滤沉淀，用水和醚洗涤，并在高真空下干燥以产生3-[4-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]丙酸。
如下制备3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]-丙酸：以这样的速率，即温度升高不超过5℃，在N2条件下，缓慢加入氯氧化磷(83ml，0.79mol)，以冷却、干燥二甲基甲酰胺(100ml)。添加完成后，以一份的形式加入4-硝基苯乙酸(48g，0.26mol)，并将反应混合物加热至85℃超过1小时。冷却反应混合物，然后倾倒到冰上。加入固体高氯酸钠一水合物(37g，0.26mol)以促使产物作为高氯酸盐的形式沉淀。过滤固体，然后用冷水，甲醇和醚洗涤，得到2-(4-硝基苯基)trimethinium高氯酸盐。
向2-(4-硝基苯基)trimethinium高氯酸盐(20.8g，60mmol)和4-脒基丙酸一盐酸盐(9.1g，60mmol)在乙醇(300ml)的混悬液中以一份的形式加入乙醇钠溶液(在乙醇中，21％重量/体积，60ml，180mmol，3当量)。在室温下过夜加热该混悬液。过滤得到的混悬液，用乙醇、冷HCl、水和醚洗涤，然后在高真空下干燥，以提供3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]-丙酸，其可在标准催化氢化条件下(即在环境压力下，在甲醇溶剂中利用Pd/C催化剂)被氢化，以产生3-[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酸。
通过向2-(4-甲氧基苯基)trimethinium高氯酸盐(1.1g，3.4mmol)和胍基乙酸(0.48g，4.0mmol，1.2当量)在脱水乙醇(20ml)的混悬液中加入乙醇钠的乙醇溶液(2.7M，3.8ml，10mmol，2.9当量)来制备2-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-乙酸(150mg)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在回流温度下搅拌3小时。冷却后，过滤钠盐，并滤饼溶解在20ml水中，然后用1M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取含水层，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。真空下去除溶剂提供了含约1∶1区域异构体(regioisomer)混合物的固体。使用反相色谱分离这两组分给出2-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-乙酸和区域异构体。
通过使5-溴-2-氯嘧啶(如在PCT申请公开号WO 00/31032中所描述的那样来制备，其公开内容完全引入于本发明)与甘醇酸甲酯反应以提供5-溴嘧啶-2-基氧基乙酸甲酯来制备2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙酸和它的衍生物。在WO 00/31032的实施例8，步骤5描述的反应条件下，将5-溴嘧啶-2-基氧基乙酸甲酯与苯基硼酸的偶联，然后进行酯基团的碱水解，提供了2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙酸。
随后，将BOC基团去保护，提供了式(I)的化合物，在该化合物中，R1是氢。在酸性水解反应条件下进行去保护。合适的酸是三氟乙酸，盐酸。
然后，用本领域中熟知的方法，将其中R1是氢的式(I)的化合物转变成其中R1不是氢的其它式(I)的化合物。
在存在非亲核碱例如三乙胺、吡啶的条件下，在合适的有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃中，用通式R’C(O)Hal的酰基卤化物或通式R’SO2Hal的磺酰基卤化物处理其中R1是氢的式(I)的化合物，以提供其中R1是酰基或磺酰基的相应的式(I)的化合物。酰基卤化物例如乙酰氯，丙酰氯，三氟乙酰氯和一甲氧基丙二酰氯可商购。磺酰基卤化物例如甲磺酰氯是可商购的。
在本领域中熟知的条件下，通过烷氧基的脱烷基化，可将具有烷氧基取代基，例如在Ar1或Ar3基团上具有烷氧基取代基的式(I)的化合物转变成具有羟基的相应的式(I)的化合物。类似地，在标准催化氢化反应条件下，可将具有硝基取代基，例如在Ar1或Ar3基团上具有硝基取代基的式(I)的化合物转变成具有氨基的相应的式(I)的化合物。
另外，利用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯 1作为起始物质，提供了在吡咯烷环具有(2R，4S)立体化学的式(I)的化合物。
可如在下述路线II中所举例说明和描述的那样来制备式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，alk1是-(CH2)2-，其它基团如前文所定义，并且在吡咯烷环的C2和C4碳原子上的立体化学是(2S，4R)。
路线II
通过首先将式 5的化合物转变成式 10的氰基衍生物，可从式5的化合物来制备式(I)的化合物，在式(I)的化合物中，X是-CONH-，alk2是-(CH2)2-，其它基团如前所定义，所述转变是通过使式 5的化合物与氰化钠或钾在70-90℃的二甲基亚砜中反应来实现。然后用合适的还原剂例如乙硼烷在四氢呋喃中还原氰基，提供了式 11的氨乙基衍生物。然后如上述路线I所述，将化合物 11转变成X是-CONH-的式(I)的化合物。同样，用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯作为起始物质提供了在吡咯烷环具有(2R，4S)立体化学的式(I)的化合物。在路线II中，叔丁氧基羰基可以是其它合适的氮保护基，如苄氧基羰基。
可如在下述路线III中所举例说明和描述的那样来制备式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，R1是烷基，alk1是-(CH2)-，其它基团如前所定义，并且吡咯烷环的C2和C4碳原子的立体化学是(2S，4S)或(2S，4R)。
路线III
在存在强碱例如氢化钠的条件下，上述化合物 3中叔丁氧基羰基的去除提供了式 12的化合物。叔丁氧基羰基可以是其它合适的氮保护基，如苄氧基羰基。用式R1LG的烷基卤化物烷基化 12提供了式 13a和 13b的非对映体的混合物，在式R1LG中，LG是氯，溴和碘。如果需要，可如下述实施例4所述通过柱层析分离非对映体。在室温下，用氨在甲醇中处理 13a或13b，分别提供了相应的式 14a或 14b的2-酰氨基-5-氧代吡咯烷衍生物。
式 14a或 14b中2-酰氨基的还原分别提供了式 15a或 15b的相应的2-氨甲基吡咯烷衍生物，其随后如在上述路线I中所详细描述的那样转变成式(I)的化合物。通过将 14a或 14b与乙硼烷在四氢呋喃中加热来进行酰氨基的还原。
用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯作为起始物质，获得了作为产物的 15a和 15b的对映体。
备选地，如Esquerra，J.，等，Tetrahedron，49，8665(1993)中所述，在存在氰化钾的条件下，可通过在二甲基甲酰胺中加热化合物 3来制备式(I)的化合物，在式(I)的化合物中，吡咯烷环具有(2S，4S)立体化学，即在吡咯烷环的C-2和C-4位的基团彼此是顺式。该反应导致在 3中C-4碳的外消旋化，从而提供式 3的化合物，其中，-CO2Et和-alk2-Ar3基团彼此是顺式或反式的。这些非对映体可被分离，并且如前所述，随后转变成式(I)的化合物。
可如在下述路线IV中所举例说明和描述的那样来制备式(I)的化合物，在所述化合物中，X是-CONH-，R1是甲基或另外的烷基，alk1是-(CH2)2-，其它基团如前所定义，并且在吡咯烷环的C2和C4碳原子的立体化学是(2S，4R)。
路线IV
Figure C0182087800331
将化合物 3与过量的乙硼烷在四氢呋喃中延长加热，然后与盐酸在甲醇中加热，提供了式16的N-甲基-2-羟甲基吡咯烷衍生物。然后如上述路线II所述，将化合物 16转变成式(I)的化合物，其中，X是-CONH-，alk1是-(CH2)2-，其余基团如前所定义，并且吡咯烷环的立体化学是(2S，4R)。在路线II中，叔丁氧基羰基可以是其它合适的氮保护基，例如苄氧基羰基。
本发明的化合物是CCR-3受体拮抗剂，并且通过CCR-3趋化因子例如RANTES，eotaxin，MCP-2，MCP-3和MCP-4抑制嗜酸性粒细胞募集(recruitment)。本发明的化合物和包含它们的组合物用于治疗嗜酸性粒细胞诱导的疾病，例如炎性或过敏性疾病，并且包括呼吸过敏性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，超敏性肺疾病，超敏性肺炎，嗜酸性(eosinophilic)肺炎(如慢性嗜酸性肺炎)；炎性肠疾病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)；和牛皮癣和炎性皮肤病如皮炎和湿疹。
另外，近来已发现，CCR-3受体在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病机理中起作用。因此，本发明的化合物和包含它们的组合物也用于治疗AIDS。
通过体外试验，例如在实施例9、10和11中更详细描述的配体结合和趋化性试验测量本发明化合物的CCR-3拮抗活性。如在实施例12中更详细描述那样，在Balb/c小鼠模型中，在卵白蛋白诱导的哮喘中分析体内活性。
通常，通过任何适于试剂的可接受的给药方式来给药治疗有效量的本发明的化合物，所述方式发挥相似的效用。本发明化合物即活性成分的实际的量取决于许多因素，例如将被治疗的疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状态，使用化合物的效力，给药的路线和形式，和其它因素。
式(I)化合物的治疗有效量可以为每天约0.01-20mg/kg受者体重；优选约0.1-10mg/kg/天。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围最优选为约7mg-0.7g/天。
通常，通过下述任何一种途径，以药物组合物的形式给药本发明的化合物：口服给药，吸入(如鼻内或口服吸入)给药或肠胃外(如肌肉，静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是利用方便的日剂量方案的口服给药，所述日剂量方案可依照疾病的程度而调整。组合物可采取片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，溶液，混悬液，脂质体，酏剂或任何其它合适组合物的形式。另一种给药本发明化合物的优选方式是吸入。这是一种将治疗剂直接递送到呼吸道来治疗疾病的有效方式，所述疾病例如哮喘和其它类似或相关的呼吸道疾病(参见美国专利5,607,915)。
制剂的选择取决于各种因素，例如药物给药的方式和药物生物利用度。对于通过吸入递送，可将化合物配制成液体溶液或混悬液，气溶胶喷射剂或干燥粉末，和装入到合适的分散器中来给药。存在三种类型的药物吸入装置-雾化器吸入器，定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化器装置产生一股高速空气，其将治疗剂(其以液体形式配制)作为薄雾来喷雾，所述薄雾被带入到患者的呼吸道。MDI装置典型地具有用压缩气体包装的制剂。启动时，装置通过压缩气体释放精确量的治疗剂，从而提供了一种给药固定量药剂的可靠方法。DPI装置以自由流动粉末的形式给药治疗剂，在用该装置呼吸时，所述自由流动粉末可被分散到患者的吸入空气流中。为了获得自由流动粉末，将治疗剂与赋形剂例如乳糖一起配制。精确量的治疗剂以胶囊形式保存，并且随着每次启动被施用于患者。
近来，基于通过增加表面积即减小颗粒大小可增加生物药效率的原则，已开发了特别适于显示不良生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利号4,107,288描述了具有大小在10-1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质位于交联的大分子基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中在存在表面改性剂的条件下，将药物研磨成纳米颗粒(400nm的平均粒子大小)，然后分散于液体介质中，以提供显示明显地高的生物利用度的药物制剂。
通常，组合物由式(I)的化合物和至少一种药用赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒的，辅助给药，并且对式(I)的化合物的治疗益处无负面影响。这种本领域的技术人员通常可利用的赋形剂可以是任何固体，液体，半固体赋形剂或如果是气溶胶组合物，可以是气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，水稻，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，甘油单硬脂酰酯，氯化钠，脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油，丙二醇，水，乙醇和各种油包括那些石油，动物、植物或合成来源的油如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。优选的液体载体，特别适于可注射溶液的载体包括水，盐水，含水葡萄糖，和乙二醇。
可使用压缩气体以气溶胶形式来分散本发明的化合物。适于此用途的惰性气体是氮气，二氧化碳等。
对于肠胃外或口服递送的药物的脂质体制剂，将药物和类脂类溶解在合适的有机溶剂如叔丁醇，环己烷(1％乙醇)中。冻干(lypholize)溶液，并将类脂混合物悬浮于含水缓冲剂中以形成脂质体。如果需要，通过超声处理减小脂质体的尺寸(参见Frank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，“Comparative Properties and Methods of Preparation ofLipid Vesicles(Liposomes)”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9：467-508(1980)，和D.D.Lasic，“Novel Applications of Liposomes”，Trends in Biotech.，16：467-608，(1998))。
其它合适的药物赋形剂和它们的制剂描述于E.W.Martin编辑的Remington’s Pharmaceutical Sciences(马克出版社(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)。
制剂中化合物的含量可在本领域的那些技术人员使用的全部范围内改变。典型地，在重量百分比(重量％)的基础上，基于总制剂，制剂包含约0.01-99.99重量％的式(I)的化合物，剩余部分是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的含量存在。实施例8描述了包含式(I)化合物的代表性的药物制剂。
实施例
实施例1
N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
Figure C0182087800361
步骤1
向(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(25.5g，162mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中顺序加入BOC酸酐(36.5g，167mmol)，三乙胺(24.8ml，178.4mmol)和DMAP(2.0g，16.2mmol)，并在20℃搅拌该混合物16小时。通过在减压下蒸发去除溶剂，并将得到的淤浆再溶解到EtOAc中，用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发至干燥，然后通过在硅胶上滤过层析来纯化，所述硅胶用50％EtOAc-己烷洗脱，提供了油状、静置时结晶的(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(38.3g，149.2mmol)。
步骤2
在氮气下，通过搅拌将(S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(5.0g，19.4mmol)的无水THF(100ml)溶液冷却至-78℃，然后在3分钟内用注射器加入1.0M六甲基二硅杂叠氮化锂的THF溶液(21.4ml，21.4mmol)。搅拌12分钟后，用注射器向混合物中加入HMPA(3.7ml，21.4mmol)，再过5分钟后，在3分钟内用加成漏斗加入3，4-二氯苄基溴化物(5.1g，21.4mmol)的THF(10ml)溶液。在-78℃下搅拌1小时，然后加入饱和的含水NH4Cl(10ml)，并将混合物加热至室温。EtOAc和H2O之间标准的分配(work-up)提供了固化的油状物。通过从丙酮-己烷两次连续的再结晶完成纯化，提供了作为白色晶状产物的(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(5.68g，13.6mmol)。
步骤3
向(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(1.92g，4.61mmol)的新鲜蒸馏的THF(10ml)溶液中加入1.0M BH3的THF溶液(46ml，46mmol)，并在40℃下将混合物加热3.5小时。然后在冰中冷却混合物，通过小心加入甲醇去除过量的BH3，并在真空中通过蒸发浓缩，得到清澈油状物(3.02g)。通过在硅胶上层析进行纯化，所述硅胶用40％EtOAc-己烷洗脱，提供了纯的(2S，4R)-4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-(羟甲基)吡咯烷(0.99g，2.75mmol)。
步骤4
向(2S，4R)-4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-(羟甲基)吡咯烷(1.38g，3.82mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(0.78ml，5.72mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.36ml，4.58mmol)，并在20℃下搅拌该混合物9小时。然后通过在真空中蒸发去除大部分CH2Cl2，用乙酸乙酯稀释残余物，并用含水NaHCO3洗涤，然后用水洗涤。用Na2SO4干燥，然后真空中蒸发，提供1.70g粗(2S，4R)-4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-(甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷，其不需进一步纯化就可使用。
步骤5
向粗(2S，4R)-4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-(甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷(7.7g，17.5mmol)的无水DMSO(120ml)溶液中加入氰化钠(4.3g，87.4mmol)，并在80℃下搅拌加热混合物3.5小时。将反应混合物冷却，并在EtOAc和含水Na2CO3之间分配。产物的真空干燥提供了6.34g(17.2mmol)、琥珀色油状物的(2S，4R)-2-(氰甲基)-4-(3，4-二氯-苄基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷。
步骤6
向(2S，4R)-2-(氰甲基)-4-(3，4-二氯-苄基)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷(6.34g，17.2g)的无水THF(65ml)溶液中加入1.0M BH3的THF溶液(110ml，110mmol)，并将混合物在45℃下加热1.5小时。然后在冰中冷却混合物，并通过逐滴加入水直至起沫停止来淬火。用2N HCl酸化冷却的混合物，然后另外加入100ml 1N HCl，然后将混合物保存于6℃16小时。用含水Na2CO3碱化清澈的溶液，然后用CH2Cl2萃取得到的乳状液，然后通过完成分配提供了7.3g粗产品。通过在硅胶上层析进行纯化，所述硅胶用0.5％浓度NH4OH和10-15％CH3OH在CH2Cl2中的溶液洗脱，提供了纯的、清澈油状物的(2S，4R)-2-(2-氨乙基)-4-(3，4-二氯-苄基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(4.40g，11.8mm)。
步骤7
将在DMF(45ml)中的氯亚甲基二甲基铵氯化物(Vilsmeier盐；25.0g，195.3mmol；Aldrich)的淤浆与冰一起搅拌，冷却15分钟，然后在10分钟内分批加入3，4-二甲氧基苯基乙酸(12.8g，65.1mmol)。0℃下再搅拌反应10分钟，然后将温度升至65℃。20分钟后，温度升至85℃，保持1小时，然后冷却混合物。将混合物倾倒入冰水(200ml)和高氯酸钠(9.2g，65.1mmol)中，并在0℃搅拌混合物直至盐溶解并且产品开始结晶。在0℃静置16小时后，通过过滤收集产品，并用少量冰水和冷乙醇，然后用乙醚洗涤。真空干燥提供灰白色固体的产品2-(3，4-二甲氧基苯基)trimethinium高氯酸盐(17.4g，48.0mmol)。
步骤8
向在DMF(60ml)中的2-(3，4-二甲氧基苯基)trimethinium高氯酸盐(17.4g，47.9mmol)和在纯乙醇(160ml)中的硫脲的淤浆中加入乙醇钠的乙醇溶液(2.7M，43ml，115mmol)，并将混合物在75℃下加热3小时。冷却混合物，用乙酸中和，并倾倒入冰水中。过滤得到的细小沉淀，用水洗涤，真空干燥，提供了黄色固体的5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硫羟嘧啶(11.5g，46.3ml)。
步骤9
向在DMF(60ml)中的5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硫羟嘧啶(2.49g，10.0mmol)的淤浆中加入60％氢化钠在油中的混悬液(0.42g，10.5mmol)。20℃搅拌1小时后，加入溴乙酸乙酯(1.8g，11.0mmol)，继续搅拌20小时。将混合物倾倒入水中，并用EtOAc萃取，提供了粗产品。通过层析，用25％丙酮-己烷洗脱，来进行纯化，提供黄色油状的5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(2.83g，8.46mmol)。
步骤10
向5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(2.83g，8.46mmol)的EtOH(40ml)溶液中加入LiOH.H2O(0.53g，12.7mmol)的水(8ml)溶液。20℃搅拌2小时后，用水稀释得到的淤浆，然后用2N含水HCl酸化。用EtOAc萃取得到的混合物，以分离产品。然后从EtOAc-己烷结晶，提供了细小黄色针状的5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]乙酸(2.23g，7.28mmol)。
步骤11
向(2S，4R)-2-(2-氨乙基)-4-(3，4-二氯-苄基)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷(4.4g，11.8mmol)的CH2Cl2(120ml)溶液中顺序加入5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧密啶-2-基硫代乙酸(4.3g，14.1mmol)(如上述步骤7-10所描述的那样制备)，EDCI(3.4g，17.7mmol)和HOBT(0.4g，2.8mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后在CH2Cl2和含水NaHCO3之间分配，在硅胶上层析，用50％丙酮-己烷洗脱，来进行纯化，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺(5.5g，8.3mmol)。
实施例2
N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐的合成
Figure C0182087800401
步骤1
通过将N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐(5.5g，8.3mmol)与三氟乙酸(0.25ml)在CH2Cl2溶液(3ml)中搅拌16小时使之脱保护。反应混合物在CH2Cl2和含水Na2CO3之间的分配提供了油状的游离胺。通过在硅胶上层析纯化产品，所述硅胶用3％异丙胺和15％甲醇在EtOAc中的溶液洗脱，然后通过用1当量的HCl/Et2O处理将产品转变成HCl盐。真空下干燥产品，提供了黄色固体的N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺盐酸盐(4.33g，7.24mmol)，mp100.5-102.1℃，质谱561(MH+)。
除了代替用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如上述实施例1和2所述进行，提供了N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺盐酸盐。
除了用5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫代丙酸代替5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基硫代乙酸以外，如实施例1和2所述进行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]丙酰胺盐酸盐。
除了用5-(苯基)嘧啶-2-基硫代乙酸代替5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫代乙酸以外，如实施例1和2所述进行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺盐酸盐。
除了用5-(苯基)嘧啶-2-基乙酸代替5-(3，4-二甲氧基-苯基)嘧啶-2-基硫代乙酸和用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如实施例1和2所述进行，提供了N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐。
实施例3
N-(2R，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
步骤1
向(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(除了用(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如上述实施例1，步骤1&2所述制备)(1.0g，2.4mmol)的乙醇溶液中加入1N HCl的醚溶液(12ml，12mmol)。在55℃搅拌反应混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用含水NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。快速层析(flash chromatography)(50％己烷/50％EtOAc)提供了(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(543mg，1.72mmol)。
步骤2
室温下，将(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(685mg，2.17mmol)的THF溶液加到在THF中搅拌的60％NaH(130mg，3.25mmol)的混合物中。1小时后，加入甲基碘(0.27ml，4.34mmol)。6小时后，通过加入NH4Cl溶液淬火反应混合物。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。快速层析(60％己烷/40％EtOAc)提供了较小极性的反式异构体(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(216g，0.66mmol)和更大极性的顺式异构体(2R，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(130mg，0.4mmol)。
步骤3
向异构体(2R，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(910mg，2.76mmol)中加入30ml 2.0M NH3的甲醇溶液。室温下搅拌反应混合物120小时。浓缩反应混合物以提供白色固体。在醚中悬浮固体并滤出，以提供异构体(2R，4R)-5-氨基羰基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷酮(659mg，2.19mmol)[MS：301]。
步骤4
向(2R，4R)-5-氨基羰基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(620mg，2.06mmol)中加入1.0M BH3/THF(14.4ml，14.4mmol)，并将混合物在70℃加热3.5小时，在20℃搅拌15小时，然后浓缩。向浓缩的反应混合物中缓慢加入甲醇，然后加入7ml 6N HCl。然后在55℃搅拌该混合物1小时，冷却至室温，用水稀释，用1N含水NaOH碱化，并且产品萃取到EtOAc中。通过浓缩含水层并用EtOAc洗涤得到的固体获得额外的产品。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，提供(2R，4R)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(353mg，1.29mmol)。
步骤5
向(2R，4R)-2-氨甲基-4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-吡咯烷(如实施例4.4所述制备)(40mg，0.15mmol)的CH2Cl2溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(40mg，0.16mmol)，EDCI(36mg，0.19mmol)和HOBT(2mg，0.015mmol)。室温下搅拌反应混合物16小时，然后用EtOAc稀释，用含水NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。快速层析(95％CH2Cl2/5％MeOH)提供了N-(2R，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐(47mg，0.098mmol)，质谱502(MH+)。
除了用(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯代替(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯以外，如上述实施例3，步骤1所述进行，然后如上述实施例3步骤2所述进行甲基化，层析后提供了(2S，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯。然后如上述实施例3所述步骤3-5，将(2S，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯转变成N-(2S，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
实施例4
N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
Figure C0182087800431
步骤1
室温下搅拌(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(如上述实施例3所述制备)(216mg，0.65mmol)在MeOH中含2.0M NH3(10ml，20mmol)的溶液96小时。然后浓缩反应混合物至干燥，以提供(2R，4S)-5-氨基羰基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(196mg，0.65mmol)。
步骤2
向(2R，4S)-5-氨基羰基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(196mg，0.65mmol)中加入1.0M BH3的THF溶液(5ml，5mmol)。在70℃下搅拌反应混合物3.5小时，然后在真空中浓缩。缓慢加入甲醇，然后加入5ml 6NHCl，并在70℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，用1NNaOH碱化，并且产品萃取到EtOAc中。将含水层浓缩至干燥，并用EtOAc洗涤得到的固体。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。快速层析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供了(2R，4S)-2-氨基甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(117mg，0.43mmol)。
步骤3
向(2R，4S)-2-氨甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(24mg，0.088mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(24mg，0.097mmol)，EDCI(21mg，0.11mmol)和HOBT(1mg，0.009mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，然后用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，以提供N-(2R，4S)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺(30mg，0.06mmol)，质谱502(MH+)。
除了用(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯(如上述实施例3所述制备)代替(2R，4S)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯以外，如实施例4所述进行，提供N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
实施例5
N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
步骤1
向(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮-5-羧酸乙酯(如上述实施例2所述制备)(1g，2.4mmol)中加入1.0M BH3/THF(36ml，36mmol)，并在70℃搅拌反应混合物50小时，然后浓缩。向反应混合物中缓慢加入MeOH，然后加入36ml 1.0M HCl的醚溶液，接着在70℃加热1小时。然后浓缩该混合物，用EtOAc稀释，然后用含水NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。快速层析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供了(2S，4R)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(216mg，0.79mmol)。
步骤2
向(2S，4R)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(212mg，0.77mmol)的CH2Cl2(10ml)室温溶液中加入三乙胺(0.161ml，1.16mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.072ml，0.93mmol)。3.5小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用含水NaHCO3洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，以提供(2S，4R)-3-(3，4-二氯-苄基)-2(甲磺酰基氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(211mg，0.6mmol)。
步骤3
向(2S，4R)-3-(3，4-二氯苄基)-2(甲磺酰基氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(211mg，0.6mmol)的DMSO溶液中加入氰化钠(176mg，3.6mmol)，并在70℃加热混合物21小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用含水NaHCO3洗涤三次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。快速层析(60％EtOAc/40％己烷)提供了(2S，4R)-2-氰甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(104mg，0.37mmol)。
步骤4
向(2S，4R)-2-氰甲基-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(793mg，2.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入1.0M BH3/THF(19.6ml，19.6mmol)。在70℃加热反应混合物4小时，然后浓缩。向浓缩物中缓慢加入MeOH，然后加入10ml 6N HCl，然后在70℃加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取。将包含产品的含水层浓缩至干燥。将得到的固体与EtOAc一起研制，并通过过滤去除固体。浓缩EtOAc萃取物以提供(2S，4R)-2-(2-氨基乙基)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(425mg，1.5mmol)。
步骤5
向(2S，4R)-2-(2-氨乙基)-3-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷(50mg，0.17mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5-苯基嘧啶-2-基硫代乙酸(47mg，0.19mmol)，EDCI(42mg，0.22mmol)和HOBT(2.3mg，0.017mmol)。室温下搅拌反应混合物72小时，然后用EtOAc稀释，并用含水NaHCO3洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。快速层析(95％CH2Cl2/4％MeOH/1％NH4OH)提供N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺(60mg，0.12mmol)，质谱516(MH+)。
实施例6
N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲氧基羰基甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
Figure C0182087800461
向冰冷却的N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺(如上述实施例1所述制备)(95mg，0.16mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml)，一甲氧基丙二酰基氯化物(24mg，0.19mmol)和DMAP晶体。该混合物允许被加热，并在20℃搅拌1小时，然后在0℃保存16小时。混合物在EtOAc和水之间的分配，水洗涤，干燥和有机层的蒸发提供橙色残余物，其通过在硅胶上快速层析来纯化。用60％丙酮-己烷洗脱提供了46mg(0.07mmol)的N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲氧基羰基-甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺，质谱661(MH+)。
除了用乙酰氯代替一甲氧基丙二酰基氯化物以外，如上述实施例6所述进行，提供了N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(乙酰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
除了用甲磺酰氯代替一甲氧基丙二酰基氯化物以外，如上述实施例6所述进行，提供了N-(2S，4R)[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺。
实施例7
N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(羧甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成
向N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(甲氧基羰基-甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]-乙酰胺(依照上述实施例6制备)(40mg，0.06mmol)的CH3OH溶液中加入0.3ml新鲜制备的1N LiOH含水溶液。在氮气气氛下，于20℃搅拌溶液16小时，然后将它倾倒入水中，然后用稀的含水H2SO4酸化该混合物，并用EtOAc萃取。然后干燥并蒸发有机层，提供了33mg白色非晶形泡沫状的N-(2S，4R)-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(羧甲基羰基)吡咯烷-2-基乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺(0.05mmol)，质谱647(MH+)。
实施例8
             制剂实施例
以下为包含式(I)化合物的代表性的药物制剂。片剂
紧密混合下述成分，并压制成单刻痕的片剂。
  成分   量/片剂，mg
  本发明的化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁   40050251205
                  胶囊剂
紧密混合下述成分，并装入到硬壳明胶胶囊中。
  成分   量/胶囊，mg
  本发明的化合物喷雾-干燥的乳糖硬脂酸镁   2001482
                混悬剂
混合下述成分以形成适于口服给药的混悬剂。
  成分   用量
  本发明的化合物富马酸氯化钠羟苯甲酸甲酯对羟苯甲酸丙酯粒状糖山梨醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg适量至100ml
                可注射制剂
混合下述成分以形成可注射制剂。
  成分   用量
  本发明的化合物乙酸钠缓冲溶液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏的，无菌)   0.2g2.0ml适量至合适的pH适量至20ml
             脂质体制剂
混合下述成分以形成脂质体制剂。
  成分   用量
  本发明的化合物L-α-磷脂酰胆碱叔丁醇   10mg150mg4ml
冻干样品，并过夜冻干。用1ml 0.9％的盐水溶液再构样品。通过超声处理可减少脂质体大小。
实施例9
CCR-3受体结合试验-体外
用它们抑制125I eotaxin与CCR-3 L1.2转染子细胞结合的能力来确定本发明化合物的CCR-3拮抗活性(参见Ponath，P.D.等.，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
在Costar 96-孔聚丙烯圆底培养板上进行试验。将测试化合物溶解在DMSO中，然后用结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛血清白蛋白(BSA)，0.02％叠氮化钠，pH 7.24)稀释，使得最终的DMSO浓度为2％。将25μl的测试溶液或仅具有DMSO的缓冲液(对照样品)加到每个孔中，然后加入25μl 125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，NewEngland Nuclear，波士顿，马萨诸塞州)和含于25μl结合缓冲液中的1.5×105的CCR-3 L1.2转染的细胞。最终的反应体积为75μl。
室温下孵育反应混合物1小时后，通过将反应混合物经聚氮丙啶处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，芝加哥，II.)过滤而终止反应。用含10mm HEPES和0.5M氯化钠(pH 7.2)的冰冷的洗涤缓冲液洗涤滤器四次，并在65℃干燥约10分钟。加入25μl/孔的Microscint-20TM闪烁流体(Packard)，并通过利用Packard TopCountTM检测保留在滤器上的反射性。
在该试验中，本发明的化合物是有活性的。
本发明的式I中化合物的IC50值(将结合到CCR-3 L1.2转染的细胞的125I-eotaxin减少约50％所需的测试化合物的浓度)为0.02-200μM之间。某些具体化合物的活性示于下表。
 化合物#  IC50，μM
 3  0.042
 4  0.028
 6  0.214
 10  1.32
 11  0.835
实施例10
Eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染子细胞的趋化性的抑制-体外试验
利用描述于Ponath，P.D.等.，J.Clin.Invest.97：604-612(1996)的方法，稍作修改，通过测量eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染子细胞的趋化性的抑制，来测定本发明化合物的CCR-3拮抗活性。在24-孔趋化性培养板(Costar Corp.，Cambridge MA)中进行试验。CCR-3 L1.2转染子细胞在包含RPMI 1640，10％HycloneTM胎牛血清，55mM 2-巯基乙醇和遗传霉素(0.8mg/ml)的培养基中生长。在试验前18-24小时，用终浓度为5mM/1×106细胞/ml的正丁酸处理转染的细胞，分离转染子细胞，并以1×107细胞/ml的量重悬于具有5％牛血清白蛋白、包含等份的RPMI 1640和培养基199(M199)的分析培养基中。
将以1mg/ml的悬浮于磷酸盐缓冲的盐水中的人eotaxin加入到下隔室中，终浓度为100nM。将具有3微米孔径大小的转运孔培养内眼板(Transwell culture inserts)(Costar Corp.，Cambridge MA)插入到每个孔中，并将L1.2细胞(1×106)加入到上隔室中，终体积为100μl。向上隔室和下隔室中均加入测试化合物的DMSO溶液，使得终DMSO体积为0.5％。设立两组对照进行分析。阳性对照在上隔室中包含不具有测试化合物的细胞，在下隔室中仅包含eotaxin。阴性对照在上隔室中包含不具有测试化合物的细胞，在下隔室中即不包含eotaxin也不包含测试化合物。将培养板置于37℃孵育。4小时后，从隔室中去除内眼板(insert)，并通过从下隔室中吸出500μl细胞悬浮液至1.2ml Cluster管(Costar)中，并在FACS上计数30秒，来计数移到下隔室中的细胞。
本发明的代表性的化合物的IC50值(将eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染细胞的趋化性减少约50％所需的测试化合物的浓度)为0.006-1.1μM之间。
实施例11
eotaxin介导的人嗜酸性粒细胞的趋化性的抑制-体外试验
利用稍作修改的描述于Carr，M.W.等.，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，91：3652-3656(1994)的程序评估本发明的化合物抑制eotaxin介导的人嗜酸性粒细胞趋化性的能力。使用24-孔趋化性培养板(Costar Corp.，CambridgeMA)实施试验。利用描述于PCT申请，公开号WO 96/22371的程序从血液中分离嗜酸性粒细胞。使用的内皮细胞是获自欧洲动物细胞培养中心(Porton Down，索尔兹伯里，英国)的内皮细胞系ECV 304。在具有3.0μM孔径大小的6.5mm直径的Biocoat转运孔组织培养内眼板(Transwelltissue culture inserts)(Costar Corp.，Cambridge MA)中培养内皮细胞。ECV304细胞培养基由10％胎牛血清，L-谷氨酰胺和抗生素组成。分析培养基由等分的RPMI 1640和M199组成，具有0.5％BSA。试验前24小时，将2×105ECV 304细胞接种到24-孔趋化性培养板的每个insert中，并在37℃孵育。将在分析培养基中稀释的20nM eotaxin加入到下隔室中。下隔室的终体积为600μl。将内皮细胞包被的组织培养内眼板插入到每个孔中。将悬浮于100μl分析缓冲液中的106嗜酸性粒细胞加入到上隔室中。将溶解在DMSO中的测试化合物上隔室和下隔室中，使得每孔中的DMSO终体积为0.5％。设立两组对照进行分析。阳性对照在上隔室中包含细胞，在下隔室中包含eotaxin。阴性对照在上隔室中包含细胞，在下隔室中仅包含分析缓冲液。将培养板置于37℃、5％CO2/95％空气中孵育1-1.5小时。
利用流式细胞仪计数迁移到下隔室中的细胞。将来自下隔室的500μl细胞悬浮液置于管中，并通过30秒的给定时间获得结果来获得相对细胞数。
本发明的化合物在本试验中是有活性的。
实施例12
CCR-3拮抗剂对嗜酸性粒细胞流入到卵白蛋白致敏的balb/c小鼠肺中的抑制-体内试验
用气溶胶抗原攻击后，通过测量对嗜酸性粒细胞积累到卵白蛋白(OA)致敏的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗(bronchioalveolar lavage)流体(BAL)中的抑制来确定本发明的化合物抑制白细胞渗润到肺中的能力。简而言之，在第1天和14天用OA(10μg溶于0.2ml氢氧化铝溶液中)腹膜内致敏重20-25g的雄性balb/c小鼠。一周后，将小鼠分成10组。通过腹膜内、皮下或口服给药测试化合物，或仅给药赋形剂(对照组)或抗-eotaxin抗体(阳性对照组)。1小时后，将小鼠置于有机玻璃盒中，并曝露于用PARISTARTM喷雾器(PARI，Richmond，VA)产生的气溶胶中20分钟。未被致敏或激发的小鼠作为阴性对照。24或72小时后，麻痹(尿烷，约1g/kg，腹膜内)小鼠，插入气管插管，并用0.3ml PBS灌洗四次。将BAL流体转移到塑料管中，并保留在冰上。用Coulter CounterTM(Coulter，Miami，F1)确定20μl等份的BAL流体中总的白细胞。在CytospinTM制剂上进行白细胞分类计数，利用标准的形态学标准，通过光学显微镜用改性的Wright’s染剂(Diff-QuickTM)染色所述制剂。
在本试验中，本发明的化合物是有活性的。在本试验中，本发明化合物的ID50为30-50mgs/kg之间。
为了清楚和理解的目的，用举例说明和实施例的方法已详细地描述了前述发明。对于本领域的普通技术人员明显的是，在后附权利要求的范围内，可对本发明进行改变和修改。因此，可以理解，上述描述是意图举例说明而不是限制本发明。因此，本发明的范围将不由上述描述所决定，而是由后附的权利要求，以及这类权利要求所授权的全部范围的等价物所决定。
如同每个单独的专利，专利申请或出版物被单独地如此引用的那样，为了所有的目的，在本申请中引用的所有的专利，专利申请和出版物全文通过参考引入本文。

Claims (21)

1.式(I)的化合物，或它的药用盐：
其中：
R1是氢，C1-6烷基，酰基，或-COOR5，其中R5是氢或C1-6烷基；
alk1是1-6个碳原子的亚烷基链；
X是-CONH-；
Y是2-3个碳原子的亚烷基链，其中一个碳原子被一个杂原子所代替，所述杂原子选自-O-和-S(O)n-，其中n是O；
Ar1是嘧啶基；
Ar2是芳基；
alk2是1-6个碳原子的亚烷基链；
Ar3是芳基，
其中：
“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或用羧基或C1-6烷氧基羰基取代的烷基；
“芳基”表示6-10环原子的一价单环或双环芳烃，其任选被一个或两个取代基所取代，所述取代基选自C1-6烷基，羟基或卤素。
2.依照权利要求1的化合物，其中Y是-O-(CH2)-，-O-(CH2)2-，-O-(CHCH3)-，-S(O)n-(CH2)-，-S(O)n-(CH2)2-或-S(O)n-(CHCH3)-，其中n是0。
3.依照权利要求2的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基，酰基或-COOR5，其中R5是C1-6烷基，酰基如权利要求1所定义。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基或酰基，酰基如权利要求1所定义。
5.依照权利要求4的化合物，其中R1是氢，甲基，乙酰基，-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔-丁基。
6.依照权利要求2的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
7.依照权利要求6的化合物，其中Y是-OCH2-，alk1和alk2独立是1或2个碳原子的亚烷基链。
8.依照权利要求2的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基。
9.依照权利要求8的化合物，其中Y是-SCH2-或-OCH2-。
10.依照权利要求9的化合物，其中Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基，并且位于嘧啶-2-基的5位。
11.依照权利要求9的化合物，其中alk2是-CH2-。
12.依照权利要求11的化合物，其中Ar3是3，4-二氯苯基。
13.依照权利要求1的化合物，其中Ar1是嘧啶-2-基，和Ar2是苯基或3，4-二甲氧基苯基，并且在嘧啶-2-基的5位。
14.依照权利要求13的化合物，其中R1是-COCH2CO2H，-COCH2CO2CH3或-CO2-叔丁基。
15.一种制备式(I)的化合物的方法，其包含：
(i)将具有式7的化合物
其中Pro是保护基，alk2和Ar3如权利要求1所定义；与式 8的化合物相偶联，
Ar1-Ar2-Y-CO2H
       8
其中Ar1，Ar2和Y如权利要求1所定义。
(ii)去除保护基，以提供式(Ib)的化合物
其中Ar1，Ar2，alk2和Ar3如权利要求1所定义；和
(iii)用酰基卤或磺酰卤转变成式(I)的化合物，式(I)化合物中R1是C1-6烷基，酰基，或-COOR5，其中R5是氢或C1-6烷基，酰基如权利要求1所定义。
16.一种制备式(I)的化合物的方法，其包含：
(i)还原具有式 10的化合物的氰基：
Figure C018208780004C2
其中Pro是保护基，alk2和Ar3如权利要求1所定义；
(ii)与式 8的化合物相偶联：
Ar1-Ar2-Y-CO2H
             8
其中Ar1，Ar2和Y如权利要求1所定义；
(iii)去除保护基，以提供式(Ic)的化合物：
其中R1是氢，和Ar1，Ar2，alk2和Ar3如权利要求1所定义，和
(iV)用酰基卤R1C(O)Hal或磺酰卤R1SO2Hal转变成式(I)的化合物，其中R1是酰基或磺酰基，Hal是卤素。
17.一种制备式(I)的化合物的方法，其包含
(i)将具有式 15a或 15b的化合物
或
其中R1是烷基，alk2和Ar3如权利要求1所定义，
与式8的化合物相偶联，
Ar1-Ar2-Y-CO2H
       8
其中Ar1，Ar2和Y如权利要求1所定义，
以提供式(Ia)和(Ib)的化合物
或
其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2和Ar3如权利要求1所定义。
18.一种制备式(I)的化合物的方法，其包含：
(i)甲磺酰化具有式 16的化合物，
Figure C018208780005C5
其中R1是烷基，alk2和Ar3如权利要求1所定义；
(ii)转变成氰化物，然后还原，和
(iii)与式8的化合物相偶联
Ar1-Ar2-Y-CO2H
       8
其中Ar1，Ar2和Y如权利要求1所定义，
以提供式(Ic)的化合物
Figure C018208780006C1
其中R1是烷基，Ar1，Ar2，alk2，Ar3和Y如权利要求1所定义。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的依照权利要求1-14的任一项的化合物和药用赋形剂。
20.依照权利要求1-14的任一项的化合物在制备包含一种或多种式I化合物的药物中的应用，该药物用于治疗可通过给药CCR-3受体拮抗剂来治疗的疾病。
21.依照权利要求20的应用，其中所述疾病是哮喘。
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