KR20030061455A - Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서의 치환된 피롤리딘 - Google Patents

Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서의 치환된 피롤리딘 Download PDF

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KR20030061455A
KR20030061455A KR10-2003-7008134A KR20037008134A KR20030061455A KR 20030061455 A KR20030061455 A KR 20030061455A KR 20037008134 A KR20037008134 A KR 20037008134A KR 20030061455 A KR20030061455 A KR 20030061455A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 특정 2,4-치환된 피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하므로, CCR-3 수용체 길항제를 투여하여 치료될 수 있는 질환, 예를 들어 천식을 치료하는데 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, Ar1내지 Ar3, alk1, alk2, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ＣＣＲ-3 수용체 길항제로서의 치환된 피롤리딘{SUBSTITUTED PYRROLIDINES AS CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
조직 호산구증가증은 수많은 병리학적인 증상, 예를 들어 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염의 특징이다(문헌[Bousquet, J. et al.,N. Eng. J. Med., 323, 1033-1039, 1990] 및 [Kay, A. B. and Corrigan, C.J.,Br. Med. Bull., 48, 51-64, 1992] 참조). 천식에서, 호산구 축적 및 활성화는 기관지 상피의 손상 및 수축근 매개체에 대한 과민반응과 관계되어 있다. 란테스(RANTES), 에오탁신(eotaxin) 및 MCP-3과 같은 케모킨(chemokine)은 호산구를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다(문헌[Baggiolini, M. and Dahinden, C. A.,Immunol. Today., 15, 127-133, 1994], [Rot, A. M. et al.J. Exp. Med., 176, 1489-1495,1992] 및 [Ponath, P. D. et al.,J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612, 1996] 참조). 그러나, 또한 다른 백혈구 세포 유형의 이동을 유도하는 란테스 및 MCP-3과는 달리, 에오탁신은 호산구에 대해 선택적으로 화학주성이다(문헌[Griffith-Johnson, D. A. et al.,Biochem. Biophy. Res. Commun., 197, 1167, 1993] 및 [Jose, P. J. et al.,Biochem. Biophy. Res. Commun., 207, 788, 1994] 참조). 피내 또는 복강내 주사 또는 에어로졸 흡입에 의해 투여되었든지 간에, 특정 호산구 축적이 에오탁신의 투여 부위에서 관찰되었다(문헌[Griffith-Johnson, D.A et al.,Biochem. Biophy. Res. Commun., 197, 1167, 1993], [Jose, P. J. et al.,J. Exp. Med.179, 881-887, 1994], [Rothenberg, M. E. et al.,J. Exp. Med., 181, 1211, 1995] 및 [Ponath. P. D.,J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612, 1996] 참조).
덱사메타손, 메트프레드니솔론 및 하이드로코르티손과 같은 글루코코르티코이드는 기관지 천식을 포함한 수많은 호산구-관련 증상을 치료하는데 사용되어 왔다(문헌[R.P. Schleimer et al.,Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559, 1990] 참조). 글루코코르티코이드는 상기 질환에서 IL-5 및 IL-3 매개된 호산구 생존을 억제하는 것으로 여겨진다. 그러나, 글루코코르티코이드의 장기간 사용은 환자에게 녹내장, 골다공증 및 성장 지연과 같은 부작용을 일으킬 수 있다(문헌[Hanania N. A et al.,J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579, 1995] 및 [Saha M. T. et al.,Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142, 1997] 참조). 따라서, 이러한 바람직하지 못한 부작용을 초래하지 않고 호산구 관련 질환을 치료하는 대체 방법을찾는 것이 바람직하다.
최근에, CCR-3 수용체는 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 반응에 대하여 호산구를 사용하는 중요한 케모킨 수용체로서 확인되었다. 마우스 프리-β림프종 라인에 트랜스펙팅된 경우, CCR-3 결합 에오탁신, 란테스 및 MCP-3은 이들 세포 상에 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 화학주성 반응을 부여한다(문헌[Ponath. P.D. et al.,J. Exp. Med., 183, 2437-2448, 1996] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(아형 Th-2), 호염구 및 비만 세포 상에서 발현되고, 에오탁신에 대해 매우 선택적이다. 항-CCR-3 mAb를 사용한 호산구의 전처리가 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 호산구 화학주성을 완전히 억제함이 연구에 의해 밝혀졌다(문헌[Heath H. et al.,J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184, 1997] 참조). 출원인의 공동 계류중인, 1998년 8월 14일자로 출원된 미국 특허원 일련 번호 제 09/134,013 호 및 국제 특허 공개 제 00/31032 호에는 에오탁신과 같은 케모킨에 의해 호산구 점증을 억제하는 CCR-3 길항제가 개시되어 있다. 따라서, 란테스, MCP-3 및 에오탁신과 결합하는 CCR-3 수용체의 능력을 차단시킴으로써 호산구의 점증을 예방하는 방법이 호산구-매개된 염증성 질환의 치료를 위해 제공되어야 한다.
따라서, 본 발명은 에오탁신과 CCR-3 수용체의 결합을 억제시킬 수 있으므로 천식과 같은 호산구에 의해 유발되는 질환을 갖는 포유동물을 치료하는데 유용한 신규한 피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 제 1의 양태로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, 아실, 헤테로알킬, -CONR3R4(이때, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR5(이때, R5는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다) 또는 -SO2R6(이때, R6은 C1-C6알킬이다)이고;
alk1은 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 쇄이고;
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
Y는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌 쇄 또는 탄소수 2 또는 3개의 알킬렌 쇄이며, 이때 탄소원자중 하나는 -O-, -NRb-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다] 및 S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자로 치환되고;
Ar1은 Ar2기 이외에도 각각 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 아미도, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐기이고;
Ar2는 아릴이고;
alk2는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌이며, 이때 탄소원자중 하나는 -CO-, -NRc-[이때, Rc는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR10R11(이때, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), COOR12(이때, R12는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다] 또는 -S(O)n1-(이때, n1은 0 내지 2의 정수이다)로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar3은 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물(이들은 하기 (i)하에서 언급된다) 내에서, 하기 화합물이 바람직하다:
(ii) Y가 -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CHCH3)-, -NRb-(CH2)-, -NRb-(CH2)2-, -NRb-(CHCH3)-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다], -S(O)n-(CH2)-, -S(O)n-(CH2)2- 또는 -S(O)n-(CHCH3)-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)인 (i)의 화합물;
(iii) R1이 수소, C1-C6알킬, 아실, -COOR5(이때, R5는 C1-C6알킬이다) 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 C1-C6알킬이다)인 (ii)의 화합물;
(iv) R1이 수소, C1-C6알킬, 아실 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 C1-C6알킬이다)인 (iii)의 화합물;
(v) R1이 수소, 메틸, 아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3또는 -CO2-t-부틸인 (iv)의 화합물;
(vi) Y가 -SCH2-, -OCH2- 또는 -NHCH2-인 (ii)의 화합물;
(vii) X가 -CONH-인 (vi)의 화합물;
(viii) Y가 -SCH2- 또는 -OCH2-인 (vii)의 화합물;
(ix) Y가 -OCH2-이고, alk1및 alk2가 독립적으로 탄소수 1 또는 2개의 알킬렌 쇄인 (viii)의 화합물;
(x) Ar1이 헤테로아릴 기인 (ii)의 화합물;
(xi) Ar1이 피리미딘-2-일인 (x)의 화합물;
(xii) Y가 -SCH2- 또는 -OCH2-인 (xi)의 화합물;
(xiii) Ar2가 C1-C6알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 (xii)의 화합물;
(xiv) Ar2가 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고, 피리미딘-2-일의 5번 위치에 있는 (xiii)의 화합물;
(xv) alk2가 -CH2-이고, Ar3이 아릴인 (xii)의 화합물;
(xvi) Ar3이 3,4-디클로로페닐인 (xv)의 화합물;
(xvii) Y가 (a) -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CHCH3)-, -(CHCH3)-(CH2)- 또는 -(CH2)-(CHCH3)-이거나; 또는 (b) -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CHCH3)-O-, -(CH2)-NRb-, -(CH2)2-NRb- 또는 -(CHCH3)-NRb-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때,R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다]이고, X가 -CONH-인 (i)의 화합물;
(xviii) Ar1이 헤테로아릴 기이고 Ar2가 C1-C6알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 (xvii)의 화합물;
(xix) Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고 피리미딘-2-일의 5번 위치에 있는 (xviii)의 화합물;
(xx) X가 -CONH-이고, R1이 -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3또는 -CO2-t-부틸인 (xix)의 화합물; 및
(xxi) Y 및 alk1이 독립적으로 메틸렌 또는 에틸렌이고, alk2가 메틸렌이고 Ar3이 3,4-디클로로페닐인 (xx)의 화합물.
제 2의 양태로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제 3의 양태로, 본 발명은 CCR-3 수용체 길항제를 투여하여 치료될 수 있는 포유동물의 질환, 예를 들어 천식과 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 화학식 I의화합물의 용도를 제공한다.
제 4의 양태로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제 5의 양태로, 본 발명은 CCR-3 수용체에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 질환 상태는 천식과 같은 호흡기 질환을 포함한다.
본 발명은 CCR-3 수용체 길항제이므로, 이에 의해 매개된 질환 상태, 예를 들어 천식을 갖는 포유동물을 치료하는데 유용한 특정 2,4-치환된 피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:
"알킬"이란, 탄소수 1 내지 6개의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-, 3-, 메틸부틸, 네오-펜틸 등이 있다.
"알킬렌"이란, 달리 지시되지 않는다면, 탄소수 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌, (2-프로필)에틸렌, 프로필렌, 1- 또는 2-메틸프로필렌, 1- 또는 2-에틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
"사이클로알킬"이란, 고리 탄소 3 내지 7개의 포화 1가 환상 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실 등이 있다.
"아실"이란, R이 알킬; 할로알킬; 카복시, 알콕시카보닐, 헤테로사이클 또는 아릴옥시카보닐로 치환된 알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로알킬인 -C(O)R 라디칼을 의미하며, 그 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, -C(O)CH2CO2H, -C(O)CH2-CO2CH3, 벤조일, 테노일 등이 있다.
"할로"란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이란, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로원자로 치환된 알킬을 의미하며, 그 예로는 -CH2Cl-, -CF3-, -CH2CF3, -CH2CCl3등이 있다.
"모노알킬아미노"란, R이 알킬인 -NHR 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, (1-메틸에틸)아미노 등이 있다.
"디알킬아미노"란, R 및 R'가 독립적으로 알킬인 -NRR' 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"설포닐아미노"란, R이 수소 또는 알킬인 -NHSO2R 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 -NH2SO2CH3이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노설포닐"이란, R이 알킬인 -SO2NHR 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 -SO2NH2, -SO2NHCH3등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬설포닐"이란, R이 알킬인 -SO2R 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"이란, 고리 원자 6 내지 10개의 1가 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시아미노, 하이드록시, 알킬설포닐, 설포닐아미노, 아미노설포닐, NR'R"(이때, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐이다) 및 -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 아릴로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체, 예를 들어 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"이란, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 고리 원자 5 내지 10개의 1가 일환 또는 이환 방향족 라디칼을 의미한다. 방향족 라디칼은 페닐에 융합되거나 융합되지 않으며, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시 및 -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴로는 피리딜, 피롤릴, 티오펜, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐 및 이들의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이란, 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인 고리 원자 3 내지 8개의 포화 또는 불포화 환상 라디칼을 의미하며, 이때 1 또는 2 개의 C 원자는 카보닐 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클로 고리는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다) 및 -XR(이때, X는 O이고, R은 수소 또는 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 대표적인 예로는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 피페라지노, 피롤리디노 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로알킬"이란, N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 치환기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 치환기로는 -NRaRb, -ORa또는 -S(O)nRc가 포함되며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 -COR(이때, R은 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고, Rb는 수소 또는 알킬이고, Rc는수소, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 드잉 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 치환된 탄소수 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단 2개의 하이드록시 기가 존재한다면 둘다 동일한 탄소원자 상에 존재하지 않는다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 하이드록시알킬은 헤테로알킬 기의 일부분이다.
"아르알킬"이란, Ra가 알킬렌 기이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 아릴 기인 -RaRb라디칼을 의미하며, 그 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"알콕시"란, R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사실 또는 상황이 일어날 수도있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 상기 기술 내용이 상기 사실 또는 상황이 일어난 경우 및 상기 사실 또는 상황이 일어나지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 일- 또는 이치환된 헤테로사이클로 기"는 알킬이 존재할 수도 있지만 반드시 존재할 필요는 없고, 기술 내용은 헤테로사이클로 기가 알킬기로 일- 또는 이치환된 상태 및 헤테로사이클로 기가 알킬기로 치환되지 않은 상태를 포함함을 의미한다.
"아미노-보호기"는 합성 과정 중에 바람직하지 못한 반응에 대해서 질소원자를 보호하고자 의도된 유기 기들을 의미하며, 그 예로는 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등이 있다.
동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 특성 또는 순서, 또는 공간상의 원자 배치가 다른 화합물을 "이성질체"라고 명명한다. 공간상 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 명명한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 칭하고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 탄소원자가 4개의 다른 기에 결합된다면, 한쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프레로그(Cahn & Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방법에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체)으로서 지칭된다. 키랄 화합물은 각각의 거울상 이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유한 혼합물을 "라세미체 혼합물"이라고 부른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 각각 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1치환기가 알킬이면, 알킬이 결합된 탄소는 비대칭 중심이고, 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 각각의 거울상 이성질체 및 혼합물 모두, 라세미체 등을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"약학적으로 허용가능한 부형제"란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간 약학 용도 이외에 수의학 용도에도 적합한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는, (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산,말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위한 경우 형성된 염이 포함된다.
"이탈기"란, 합성 유기 화학에서의 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖고, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 그 예로는 할로겐, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 에스테르 또는 아미노, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로설포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록시아미노 등이 포함된다.
"전구약물"이란, 약물이 포유동물 개체에 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 하이드록시, 설프하이드릴 또는 아미노 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물에 있는 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체) 또는 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"란,
(1) 질환을 예방함, 즉 질환에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상 증상이 발생되지 않도록 함;
(2) 질환을 억제함, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 발생을 정지시키거나 감소시킴, 또는
(3) 질환을 완화함, 즉 질환 또는 이의 임상 증상을 퇴행시킴을 포함한다.
"치료 효과량"이란, 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때, 질환의 치료에 효력을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 질환의 경중도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 권고에 기초한다.
피롤리딘 고리는 다음과 같이 번호를 매긴다:
본 발명의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2이 -CH2-이고, R1이 수소이고, alk1이 -(CH2)2-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -(CH2)2-이고, Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 N-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드로 명명된다.
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2가 -CH2-이고, R1이 메틸이고, alk1이 -(CH2)2-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -SCH2-이고 Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 3,4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 N-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드로 명명된다.
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2가 -CH2-이고, R1이 메틸이고, alk1이 -(CH2)2-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -OCH2-이고, Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 3,4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 N-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드로 명명된다.
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2가 -CH2-이고, R1이 메틸이고, alk1이 -(CH2)2-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -NHCH2-이고 Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 3,4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 N-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]아세트아미드로 명명된다.
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2가 -CH2-이고, R1이 아세틸이고, alk1이 -(CH2)2-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -SCH2-이고 Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 3,4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 N-[1-아세틸-4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드로 명명된다.
Ar3이 3,4-디클로로페닐이고, alk2가 -CH2-이고, R1이 수소이고, alk1이 -(CH2)-이고, X가 -CONH-이고, Y가 -CH2NH-이고, Ar1이 피리미디닐이고, Ar2가 4-메톡시페닐이고 피리미딘 고리의 5번 위치에 있는 화학식 I의 화합물은 1-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일메틸]-3-(4-메톡시페닐-피리미딘-2-일메틸)우레아로 명명된다.
(A) 본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
I. 화학식 I의 대표적인 화합물:
본 발명의 가장 넓은 정의는 본 발명의 요약에서 기술되었지만, 하기 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, -CONR3R4(이때, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR5(이때, R5는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다) 또는 -SO2R6(이때, R6은 알킬이다)이고;
alk1은 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 쇄이고;
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
Y는 -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CHCH3)-, -NRb-(CH2)-, -NRb-(CH2)2-, -NRb-(CHCH3)-[이때, Rb는 수소, 알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아르알킬이다], -S(O)n-(CH2)-, -S(O)n-(CH2)2- 또는 -S(O)n(CHCH3)-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)이고;
Ar1은 Ar2기 이외에도 각각 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미도, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐기이고;
Ar2는 아릴이고;
alk2는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌이며, 이때 탄소원자중 하나는 -CO-, -NRc-[이때, Rc는 수소, 알킬, 아실, -CONR10R11(이때, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR12(이때, R12는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아르알킬이다] 또는 -S(O)n1-(이때, n1은 0 내지 2의 정수이다)로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar3은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R1은 바람직하게는 수소, 알킬, 아실 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 알킬이다)이다. R1은 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아세틸, 트리플루오로아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2R'(이때, R'은 알킬 또는 -SO2CH3이다)이다. R1은 훨씬 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3, -CO2-t-부틸이다.
alk1은 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌 쇄, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 훨씬 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이다.
Y는 바람직하게는 -SCH2-, -OCH2- 또는 -NHCH2-이다. Y는 더욱 바람직하게는 -SCH2- 또는 -OCH2-이다.
Ar1은 바람직하게는 헤테로아릴기이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이다. 훨씬 더욱 바람직하게는 피리미딘-2-일이다.
Ar2는 바람직하게는 알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. Ar2는 더욱 바람직하게는 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고 피리미딘-2-일 또는 피리딘-2-일 고리의 5번 위치에 있다.
alk2는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 -CH2-이다.
Ar3은 바람직하게는 아릴이다. Ar3은 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 할로기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. Ar3은 훨씬 더욱 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이고, Y는 바람직하게는 -SCH2- 또는 -OCH2-이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이고, Y는 바람직하게는 -SCH2- 또는 -OCH2-이고, Ar1은 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이다. 훨씬 더욱 바람직하게는 피리미딘-2-일이다.
(B) 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 , 아실, 헤테로알킬, -CONR3R4(이때, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR5(이때, R5는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다) 또는 -SO2R6(이때, R6은 알킬이다)이고;
alk1은 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 쇄이고;
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
Y는 (i) -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CHCH3)-, -(CHCH3)-(CH2)- 또는 -(CH2)-(CHCH3)-이거나; 또는 (ii) -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CHCH3)-O-, -(CH2)-NRb-, -(CH2)2-NRb- 또는 -(CHCH3)-NRb-[이때, Rb는 수소, 알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아르알킬이다]이고, X는 -CONH-이고;
Ar1은 Ar2기 이외에도 각각 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미도, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐기이고;
Ar2는 아릴이고;
alk2는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌이며, 이때 탄소원자중 하나는 -CO-, -NRc-[이때, Rc는 수소, 알킬, 아실, -CONR10R11(이때, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR12(이때, R12는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아르알킬이다] 또는 -S(O)n1-(이때, n1은 0 내지 2의 정수이다)로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar3은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R1은 바람직하게는 수소, 알킬, 아실 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 알킬이다)이다. R1은 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아세틸, 트리플루오로아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2R'(이때, R'은 알킬 또는 -SO2CH3이다)이다. R1은 훨씬 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3, -CO2-t-부틸이다.
alk1은 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌 쇄, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 훨씬 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이다.
Y는 바람직하게는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이다.
Y는 바람직하게는 -(CH2)-NRb- 또는 -(CH2)2-NRb-[이때, Rb는 수소, 알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이다) 또는 -COOR9(이때, R9는 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아르알킬이다]이고, X는 -CONH-이고;
Ar1은 바람직하게는 헤테로아릴기이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이다. 훨씬 더욱 바람직하게는 피리미딘-2-일이다.
Ar2는 바람직하게는 알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. Ar2는 더욱 바람직하게는 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고, 피리미딘-2-일 또는 피리딘-2-일 고리의 5번 위치에 있다.
alk2는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이다.
Ar3은 바람직하게는 아릴이다. Ar3은 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 할로기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. Ar3은 훨씬 더욱 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이고, Y는 바람직하게는 -(CH2)2-이다.
X는 바람직하게는 -CONH-이고, Y는 바람직하게는 -(CH2)2-이고, Ar1은 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다. Ar1은 더욱 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 피리미딘-2-일이다. 훨씬 더욱 바람직하게는 피리미딘-2-일이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기 기술된 일반적인 합성 방법이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스 소재), 엠카-케미에(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 메이브릿지(Maybridge)(관할부: 미국 사우스캐롤라이나주 92960 컬럼비아 피오박스 6496 라이안 사이언티픽(Ryan Scientific) 소재), 바이오넷 리서치 리미티드(Bionet Research Ltd.)(영국 콘월주 PL32 9QZ 소재), 멘아이 오가닉스 리미티드(Menai Organics Ltd.)(영국 노스웨일스 귀네드 소재), 부트 파크 리미티드(Butt Park Ltd.)(관할부: 프랑스 몽트루컨 세덱스인터킴(Interchim) 소재) 등과 같은 상업적 공급자로부터 구입가능하거나, 또는 예를 들어, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley and Sons, 1991]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Publishers, 1989]; [Organic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991]; [March'sAdvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1992]; 및 [Larock'sComprehensive Organic Transformation, VCH Publishers Inc., 1989]에 기술된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 단지 예시하는 것이고, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 이들 개시내용을 참고로 하여 당해 분야의 숙련자에게 제안된다.
반응의 출발 물질 및 중간체는, 경우에 따라, 예를 들어 여과, 증류, 재결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 자료를 포함하여 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
X가 -CONH-이고, alk1이 -CH2-이고, 다른 기가 상기 정의된 바와 같고, 피롤리딘 고리의 C2 및 C4 탄소원자에서 입체 화학이 (2S,4R)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기술되어 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 1의 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 디-t-부틸디카보네이트와 반응시켜 화학식 2의 에틸 (S)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 생성한다. 반응은 실온에서 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에테르와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 벤질옥시카보닐과 같은 다른 적당한 질소 보호기를 사용할 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게는 자명하다.
화학식 2의 화합물을 Ar3-alk2-LG(이때, Ar3및 alk2는 상기 정의된 바와 같고, LG는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적당한 이탈기이다)의 할로겐화 아르알킬/할로겐화 헤테로아르알킬와 반응시켜 화학식 3의 4-치환된 에틸 (S)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 생성한다. 반응은 LiHDMS와 같은 강염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르성 용액 중에서 수행된다. 반응은 초기에 약 -78℃에서 수행된 후 주위 온도로 가온된다. Ar3-alk2-LG의 할로겐화 아르알킬/할로겐화 헤테로아르알킬은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 벤질 클로라이드, 3,4-디클로로벤질 브로마이드 및 3-클로로벤질 클로라이드는 상업적으로 구입가능하다. 다른 시약은 벤질알콜, 2-페닐에탄올, 3-페닐프로판올 등과 같은 시판중인 알콜을 PBr3POCl3과 같은 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 다른 방법으로, 알콜은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 메실, 토실 또는 트리플레이트 유도체로 전환될 수 있고 할로겐화 알킬 대신에 상기 반응에서 사용될 수 있다.
화학식 3의 에스테르 및 아미도 기를 40℃에서 보란과 같은 환원제로 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용액 중에서 환원하여 상응하는 화학식 4의 (2S,4R)-4-(아르알킬 또는 헤테로아르알킬)-2-하이드록시메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘을 생성한다. 화학식 4의 하이드록시기는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 적당한 이탈기로 전환될 수 있다. 반응은트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 각각 반응시킴으로써 수행된다.
화학식 5의 화합물의 메실레이트/토실레이트기를 아지드 이온으로 치환한 후 생성된 화학식 6의 (2S,4R)-4-(아르알킬 또는 헤테로아르알킬)-2-아지도메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘의 아지도 기를 환원하여 화학식 7의 (2S,4R)-4-(아르알킬 또는 헤테로아르알킬)-2-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘을 생성한다. 메실기의 치환은 화학식 5의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 아지드화나트륨과 함께 가열하면 발생한다.
화힉식 6의 아지도기의 아미노기로의 환원은 산화백금과 같은 적당한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화 반응 조건하에 수행된다. 반응은 대기압하에 주위 온도에서 에틸아세트 중에서 수행된다.
이어서, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 산(이때, Ar1, Ar2및 Y는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 X가 -CONH- 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 반응은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 디에틸아자카보디이미드(DEAD) 등과 같은 커플링제 및 선택적으로 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물과 같은 촉매의 존재하에 수행된다. 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서 주위 온도에서 수행된다. 다른 방법으로, 커플링 반응은 화학식 8의 화합물을 산 염화물과 같은 산 할로겐화물로 전환한후 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 화학식 7의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
화학식 8의 산은 상업적으로 구입될 수 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)아세트산, 2-(3-메틸-2-N-페닐피라졸-4-일)아세트산, 2-(2-피라진-2-일티아졸-4-일)아세트산, 2-[2-(피리딘-2-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일설파닐]아세트산, 2-[6-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트산, 2-(3-페닐피라졸-1-일)아세트산 및 2-메틸-2-(4-티오페노일페닐)-아세트산은 상업적으로 구입될 수 있다.
다른 시약은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 3-[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로판산은 나트륨 에톡사이드(에탄올중의 21% 중량/부피, 10㎖, 30 mmol, 3 당량) 용액을 무수 에탄올(40㎖)중의 2-(4-메톡시페닐)트리메티늄 퍼클로레이트(3.3g, 9.8 mmol)(문헌[Jutz, C., Kirchlechner, R., Seidel, H.,Chem. Ber., 102, 2301, 1969] 참조)와 4-아미디노부탄산 모노 HCl(1.5g, 9.8 mmol)(문헌[McElvain, S. M., Schroeder, J. P.,J. Am. Chem. Soc., 71, 40, 1949] 참조)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열함으로써 제조될 수 있다. 현탁액을 농축시키고 물로 희석하고 에테르로 세정한다. 이어서, 수성 상을 시트르산(10g)으로 산성화한다. 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세정하고 고진공하에 건조시켜 3-[4-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일] 프로판산을 수득하였다.
3-[5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]-프로판산은 다음과 같이 제조된다:
인 옥시클로라이드(83㎖, 0.79 mol)를 냉각 무수 디메틸포름아미드(100㎖)에 N2하에 온도가 5℃ 초과하여 올라가지 않는 속도로 서서히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 4-니트로페닐아세트산(48g, 0.26 mol)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 얼음에 부었다. 과염소산 염으로서 생성물의 침전을 일으키기 위해 고체 과염소산나트륨 일수화물(37g, 0.26 mol)을 첨가하였다. 고체를 여과한 후 냉수, 메탄올 및 에테르로 세정하여 2-(4-니트로페닐)트리메티늄 퍼클로레이트를 수득하였다.
나트륨 에톡사이드(에탄올중의 21% 중량/부피, 60㎖, 180 mmol, 3 당량) 용액을 에탄올(300㎖)중 2-(4-니트로페닐)트리메티늄 퍼클로레이트(20.8g, 60 mmol)와 4-아미디노프로피온산 모노 하이드로클로라이드 염(9.1g, 60 mmol)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 에탄올, 냉각 HCl, 물 및 에테르로 세정한 후 고진공하에 건조시켜 3-[5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]-프로판산을 생성하고 표준 촉매 수소화 조건(즉, 대기압하에 메탄올 용매중의 Pd/C 촉매를 사용함)하에 수소화하여 3-{5-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]프로피온산을 수득하였다.
2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]-아세트산(150mg)은 나트륨 에톡사이드(2.7M, 3.8㎖, 10 mmol, 2.9 당량)의 에탄올성 용액을 탈수 에탄올(20㎖)중 2-(4-메톡시페닐)트리메티늄 퍼클로레이트 염(1.1g, 3.4 mmol)과 구아니딘아세트산(0.48g, 4.0 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 첨가함으로써 제조된다.반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후 나트륨 염을 여과하고 여과박을 물(20㎖)중에 냉각시킨 후 1M 염산으로 산성화하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하고 합산 유기 상을 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 위치 이성질체의 약 1:1 혼합물을 포함한 고체를 수득하였다.
2-(5-페닐피리미딘-2-일옥시)아세트산 및 이의 유도체는 5-브로모-2-클로로피리미딘(그 개시내용 전체가 본원에 참조로 인용된 PCT 출원 공개 제 00/31032 호에 기재된 바와 같이 제조함)을 메틸 글리콜레이트와 반응시켜 메틸 5-브로모피리미딘-2-일옥시아세테이트를 생성함으로써 제조될 수 있다. 메틸 5-브로모피리미딘-2-일옥시아세테이트를 페닐보론산과 국제 특허 공개 제 00/31032 호의 실시예 8의 단계 5에 기재된 바와 같은 반응 조건하에 커플링시킨 후 에스테르기를 염기성 가수분해시킨 후 2-(5-페닐피리미딘-2-일옥시)아세트산을 수득하였다.
이어서, BOC 기를 탈보호하여 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 탈보호화는 산성 가수분해 반응 조건하에 수행된다. 적당한 산으로는 트리플루오로아세트산, 염화수소산 등이 있다.
이어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 R1이 수소 이외인 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 R'C(O)Hal의 아실 할로겐화물 또는 R'SO2Hal의 설포닐 할로겐화물과 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 비-친핵성 염기의 존재하에 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 유기 용매 중에서 반응시켜 R1이 아실 또는 설포닐인 상응하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드 및 모노메톡시 말로닐 클로라이드와 같은 아실 할로겐화물은 상업적으로 구입할 수 있다. 메탄설포닐 클로라이드과 같은 설포닐 할로겐화물은 상업적으로 구입할 수 있다.
예를 들어, Ar1또는 Ar3기 상에 알콕시 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 조건하에 알콕시 기를 탈알킬화시킴으로써 하이드록시 기를 갖는 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, 예를 들어 Ar1또는 Ar3기 상에 니트로 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물은 표준 촉매 수소화 반응 조건하에 아미노 기를 갖는 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
또한, 출발 물질로서 화학식 1의 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트 대신에 에틸 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 사용하여 피롤리딘 고리에서 (2R,4S) 입체 화학을 갖는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
X가 -CONH-이고, alk1이 -(CH2)2-이고, 다른 기가 상기 정의된 바와 같고, 피롤리딘 고리의 C2 및 C4 탄소원자에서 입체 화학이 (2S,4R)인 화합물은 하기 반응식 2에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
X가 -CONH-이고, alk1이 -(CH2)2-이고 다른 기가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 먼저 화학식 10의 시아노 유도체로 전환시키고 디메틸 설폭사이드 중에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 70 내지 90℃에서 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 시아노 기를 테트라하이드로푸란중의 디보란과 같은 적당한 환원제와 반응시켜 화학식 11의 아미노에틸 유도체를 생성한다. 이어서, 화학식 11의 화합물은 상기 반응식 1에서 기재된 바와 같이 X가 -CONH-인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 또한, 출발 물질로서 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트 대신에 에틸 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 치환시켜 피롤리딘 고리에서 (2R,4S) 입체을 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 반응식 2에서, t-부톡시카보닐은 벤질옥시카보닐과 같은 다른 적당한 질소 보호기일 수 있다.
X가 -CONH-이고, R1이 알킬이고, alk1이 -(CH2)-이고, 다른 기가 상기 정의된 바와 같고, 피롤리딘 고리의 C2 및 C4 탄소원자에서 입체 화학이 (2S,4S) 또는(2S,4R)인 화합물은 하기 반응식 3에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 3의 화합물의 t-부톡시카보닐 기를 상기 수소화나트륨과 같은 강염기의존재하에 제거하여 화학식 12의 화합물을 생성한다. t-부톡시카보닐은 벤질옥시카보닐과 같은 다른 적당한 질소 보호기일 수 있다. 화학식 12의 화합물을 LG가 클로로, 브로모 또는 요오도인 R1LG의 알킬 할로겐화물로 알킬화하여 화학식 13a와 13b의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득한다. 부분입체 이성질체는, 경우에 따라 하기 실시예 4에 기재된 바와 같이 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 화학식 13a 또는 13b의 화합물을 실온에서 메탄올중의 암모니아와 반응시켜 각각 상응하는 화학식 14a 또는 14b의 2-아미도-5-옥소피롤리딘 유도체를 생성한다.
화학식 14a 또는 14b의 2-아미도 기를 환원하여 각각 상응하는 화학식 15a 또는 15b의 2-아미노메틸피롤리딘 유도체를 생성한 후 상기 반응식 1에서 상세하게 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환한다. 아미도 기의 환원은 화학식 14a 또는 14b의 화합물을 테트라하이드로푸란중의 디보란과 함께 가열함으로써 수행된다.
출발 물질로서 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트에틸 대신에 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 치환시켜 생성물로서 화학식 15a 및 15b의 거울상 이성질체를 수득하였다.
다른 방법으로, 피롤리딘 고리가 (2S,4S) 입체 화학인, 즉 피롤리딘 고리의 C2 및 C4 위치에서의 기가 서로 시스인 화학식 I의 화합물은 문헌[Esquerra, J. et al.,Tetrahedron, 49, 8665, 1993]에 기재된 바와 같이 시안화칼륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 화학식 3의 화합물을 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 화학식 3의 4번 탄소에서 라세미화으로써 -CO2Et 및 -alk2-Ar3기가 서로 시스 또는 트랜스인 화학식 3의 화합물을 생성한다. 이들 부분입체 이성질체는 분리된 후 상기 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
X가 -CONH-이고, R1이 메틸 또는 다른 알킬 기이고, alk1이 -(CH2)2-이고, 다른 기가 상기 정의된 바와 같고, 피롤리딘 고리의 C2 및 C4 탄소원자에서 입체 화학이 (2S,4R)인 화합물은 하기 반응식 4에 예시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
화학식 3의 화합물을 테트라하이드로푸란중의 과량의 디보란과 장기간 가열시킨 후 메탄올중의 염산과 가열시켜 화학식 16의 N-메틸-2-하이드록시메틸피롤리딘 유도체를 생성한다. 이어서, 화학식 16의 화합물은 상기 반응식 2에 기재된 바와 같이 X가 -CONH-이고, alk1이 -(CH2)2-이고, 다른 기가 상기 정의된 바와 같고, 피롤리딘 고리에서의 입체 화학이 (2S,4R)인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응식 2에서, t-부톡시카보닐은 벤질옥시카보닐과 같은 다른 적당한 질소 보호기일 수 있다.
본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고, 란테스, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3 케모킨에 의한 호산구 점증을 억제한다. 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 호흡기 알레르기성 질환, 예를 들어 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴(예를 들어, 만성 호산구성 폐렴); 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염); 및 피부염 및 습진과 같은 건선 및 염증성 피부 질환을 포함하는 호산구-유도성 질환, 예를 들어 염증성 질환 또는 알레르기성 질환을 치료하는데 유용하다.
또한, CCR-3 수용체가 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 발병에 기여하고 있음이 최근에 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 또한 AIDS를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은 실시예 9, 10 및 11에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이 리간드 결합 및 화학주성 분석과 같은 시험관내 분석에 의해 측정되었다. 생체내 활성은 실시예 12에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이 Balb/c 마우스 모델에서 오발부민 유도된 천식(Ovalbumin induced Asthma)으로 분석하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 시약에 대한 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료할 질환의 경중도, 개체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 기타 인자와 같은 수많은 인자에 따라 좌우된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 하루에 수용자의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg의 범위일 수 있다. 따라서, 70kg인 사람에게 투여하기 위한 투여 범위는 가장 바람직하게는 하루에 약 7mg 내지 0.7g이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로중 어느 하나에 의해 약학 조성물로서 투여된다: 경구, 흡입(예를 들어, 코 또는 경구 흡입) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하내) 투여. 바람직한 투여 방법은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 간편한 1일 투여 처방을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속적 방출 제제, 용액, 현탁액, 리포솜, 엘릭시르 또는 기타 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 바람직한 투여 방법은 흡입이다. 천식 및 기타 유사한 또는 관련된 호흡기도 증상과 같은 질환을 치료하기 위해 치료제를 호흡기도에 직접 전달하는데 효과적인 방법이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제제의 선택은 약물 투여 방식 및 약물의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다. 흡입을 통한 전달의 경우, 화합물은 액체 용액 또는 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화되고, 투여를 위한 적합한 디스펜서에 적재될 수 있다. 3가지 유형의 약학적 흡입 장치, 즉 분무형 흡입기, 계량-투여량 흡입기(metered-dose inhaler; MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 있다. 분무형 장치는 치료제(액체 형태로 제형화됨)가 환자의 호흡기도에 운반되는 미스트(mist)로서 분무되도록 하는 고속 공기 흐름을 생성한다. MDI는 전형적으로 압축된 기체로 포장된 제제를 갖는다. 작동시, 상기 장치는 압축된 기체에 의해 치료제의 측정량을 방출시켜, 약제의 설정량을 투여하는 신뢰성 있는 방법을 제공한다. DPI는 그 장치에 의해 호흡하는 동안 환자의 호흡 공기 흐름에 분산될 수 있는 자유 유동성 분말의 형태로 치료제를 투여한다. 자유 유동성 분말을 달성하기 위해서, 치료제는부형제, 예를 들어 락토스를 사용하여 제형화된다. 치료제의 측정량을 캡슐 형태로 저장하고, 각각의 작동으로 환자에게 투여한다. 최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 불량한 생체이용률을 나타내는 약물을 위한 약학 제제가 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는 활성 물질이 거대 분자의 가교결합된 매트릭스에 지지된 10 내지 1,000nm 크기 범위의 입자를 갖는 약학 제제를 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 표면 개질제의 존재하에 약물이 나노입자(400nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 후 액체 매질에 분산되어 매우 높은 생체이용률을 나타내는 약학 제제를 생성하는 약학 제제의 제조 방법을 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 화학식 I의 화합물로 이루어진다. 허용가능한 부형제는 무독성의 보조 투여제이고, 화학식 I의 화합물의 치료 이점에 역효과를 나타내지 않는다. 상기 부형제는 일반적으로 당해 분야의 숙련자가 이용가능한 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있고, 에어로졸 조성물의 경우 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화나트륨, 탈지 분유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체는, 특히 주사용 용액의 경우에 물, 생리 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축된 기체는 에어로졸 형태로 본 발명의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 상기 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
비경구 또는 경구 전달을 위한 약물의 리포솜 제제의 경우, 약물 및 지질을 적합한 유기 용매, 예를 들어 t-부탄올 또는 사이클로헥산(1 % 에탄올)에 용해시킨다. 상기 용액을 동결 건조시키고 지질 혼합물을 수성 완충액에 현탁시켜 리포솜을 형성한다. 필요에 따라, 음파처리에 의해 리포솜 크기를 감소시킬 수 있다(문헌[Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)",Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467-508, 1980] 및 [D.D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes",Trends in Biotech., 16, 467-608, 1998] 참조).
기타 적합한 약학적 부형제 및 이의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 18th ed., 1990]에 기술되어 있다.
제제의 화합물의 양은 당해 분야의 숙련자에 의해 적용되는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량%를 기준으로 하여 총 제제를 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 바람직하게, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제제는 실시예 8에 기술되어 있다.
실시예 1
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
단계 1
메틸렌 클로라이드(250㎖)중 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트(25.5g, 162 mmol)의 용액에 BOC 무수물(36.5g, 167 mmol), 트리에틸아민(24.8㎖, 178.4 mmol) 및 DMAP(2.0g, 16.2 mmol)를 순서대로 첨가하고 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 생성된 슬러리를 EtOAc중에 재용해시키고 물로 세정한 후 Na2S04로 건조시켰다. 증발시켜 건조한 후 50% EtOAc-헥산으로 용출하는 실리카겔 여과 크로마토그래피로 정제하여 방치시 결정화되는 오일로서 에틸 (S)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(38.3g, 149.2 mmol)를 수득하였다.
단계 2
무수 THF(100㎖)중 에틸 (S)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(5.0g, 19.4 mmol)의 용액을 N2하에 교반하면서-78℃로 냉각시킨 후 THF(21.4㎖, 21.4 mmol)중 리튬 헥사메틸디실라자이드의 1.0M 용액을 3분에 걸쳐 시린지(syringe)로 첨가하였다. 12분 동안 교반한 후 HMPA(3.7㎖, 21.4 mmol)를 혼합물에 시린지로 첨가하고 다시 5분 후 THF(10㎖)중 3,4-디클로로벤질 브로마이드(5.1g, 21.4 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가용 깔때기로 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. EtOAc와 H2O 사이에서 표준 후처리하여 응고되는 오일을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 2회 연속적으로 재결정화함으로써 정제하여 백색 결정질 생성물로서 에틸 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(5.68g, 13.6 mmol)를 수득하였다.
단계 3
새롭게 증류된 THE(10㎖)중 에틸 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(1.92g, 4.61 mmol)의 용액에 THF(46㎖, 46 mmol)중 BH3의 1.0M 용액을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 3.5시간동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 메탄올을 조심스럽게 첨가함으로써 과량의 BH3을 파괴하고 진공하에 증발시켜 농축하여 맑은 오일(3.02g)을 수득하였다. 40% EtOAc-헥산으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (2S,4R)-4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(0.99g, 2.75 mmol)을 수득하였다.
단계 4
메틸렌 클로라이드(30㎖)중 (2S,4R)-4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(1.38g, 3.82 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.78㎖, 5.72 mmol)을 첨가한 후 메탄설포닐 클로라이드(0.36㎖, 4.58 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, CH2C12를 진공하에 증발시켜 대부분 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 제거하고 수성 NaHC03으로 세정한 후 물로 세정하였다. Na2SO4로 건조시킨 후 진공하에 증발시켜 조질 (2S,4R)-4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-(메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘(1.70g)을 수득하였고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5
시안화나트륨(4.3g, 87.4 mmol)을 무수 DMSO(120㎖)중 조질 (2S,4R)-4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-(메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘(7.7g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 3.5시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc와 수성 Na2CO3사이에서 후처리하였다. 생성물을 진공 건조시켜 호박색 오일로서 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(3,4-디클로로-벤질)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘(6.34g, 17.2 mmol)을 수득하였다.
단계 6
무수 THF(65㎖)중 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(3,4-디클로로-벤질)-1-t-부톡시카보닐-피롤리딘(6.34g, 17.2 mmol)의 용액에 THF(110㎖, 110 mmol)중 BH3의 1.0M용액을 첨가하고 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 거품이 멈출 때 까지 물을 적가하면서 급냉시켰다. 냉각 혼합물을 2N HCl로 산성화한 후 1N HCl(100㎖)을 추가로 첨가하고, 이어서 혼합물을 6℃에서 16시간 동안 저장하였다. 맑은 용액을 수성 Na2C03으로 염기성화한 후 생성된 유화액을 CH2C12로 추출하고 후처리를 종료한 후 조생성물(7.3g)을 수득하였다. CH2C12중의 0.5% 진한 NH40H 및 10 내지 15% CH30H로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일로서 순수한 (2S,4R)-2-(2-아미노에틸)-4-(3,4-디클로로-벤질)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘(4.40g, 11.8 mmol)을 수득하였다.
단계 7
DMF(45㎖)중 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드(빌스마이어(Vilsmeier) 염; 25.0g, 195.3 mmol; 알드리치(Aldrich))의 슬러리를 15분 동안 빙냉하면서 교반한 후 3,4-디메톡시페닐아세트산(12.8g, 65.1 mmol)을 10분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 추가로 교반한 후 온도를 65℃로 상승시켰다. 20분 후 온도를 1시간 동안 85℃로 상승시킨 후 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물을 빙수(200㎖) 및 과염소산나트륨(9.2g, 65.1 mmol)중에 붓고 염이 용해되고 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 16시간동안 방치한 후 여과하여 생성물을 회수하고 소량의 빙수 및 냉각 에탄올로 세정한 후 에틸에테르로 세정하였다. 진공 건조시켜 회백색 고체로서 2-(3,4-디메톡시페닐)트리메티늄 퍼클로레이트(17.4g, 48.0 mmol)를 수득하였다.
단계 8
DMF(60㎖)중 2-(3,4-디메톡시페닐) 트리메티늄 퍼클로레이트(17.4g, 47.9 mmol)와 무수 EtOH(160㎖)중 티오우레아(5.11g, 67.1 mmol)의 슬러리에 에탄올(2.7 M, 43㎖, 115 mmol)중 에톡사이드나트륨의 용액을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 아세트산으로 중화시키고 빙수중에 부었다. 생성된 미세한 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공 건조시켜 황색 고체로서 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-티올피리딘(11.5g, 46.3㎖)을 수득하였다.
단계 9
DMF(60㎖)중 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-티올피리딘(2.49g, 10.0 mmol)의 슬러리에 오일(0.42g, 10.5 mmol)중 수소화나트륨의 60% 현탁액을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 에틸 브로모아세테이트(1.8g, 11.0 mmol)를 첨가하고 20시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 물중에 붓고 EtOAc로 추출하여 조생성물을 수득하였다. 25% 아세톤-헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아세테이트(2.83g, 8.46 mmol)를 수득하였다.
단계 10
EtOH(40㎖)중 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아세테이트(2.83g, 8.46 mmol)의 용액에 물(8㎖)중 LiOH·H2O(0.53g, 12.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 슬러리를 물로 희석한 후 2N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하여 생성물을 단리하였다. EtOAc-헥산으로부터 결정화시킨 후 미세한 황색 침정으로서 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아세트산(2.23g, 7.28 mmol)을 수득하였다.
단계 11
CH2Cl2(120㎖)중 (2S,4R)-2-(2-아미노에틸)-4-(3,4-디클로로-벤질)-1-t-부톡시카보닐-피롤리딘(4.4g, 11.8 mmol)의 용액에 5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일티오아세트산(4.3g, 14.1 mmol)(상기 단계 7 내지 10에 기재된 바와 같이 제조함), EDCI(3.4g, 17.7 mmol) 및 HOBT(0.4g, 2.8 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후 CH2Cl2와 수성 NaHC03사이에서 후처리 한 후 50% 아세톤-헥산으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐] 아세트아미드(5.5g, 8.3 mmol)를 수득하였다.
실시예 2
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드(5.5g, 8.3 mmol)를 CH2C12(3㎖)중 트리플루오로아세트산(0.25㎖)의 용액으로 16시간 동안 교반하면서 탈보호하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 수성 Na2CO3사이에서 후처리하여 오일로서 유리 아민을 수득하였다. 생성물을 EtOAc중의 3% 이소프로필아민 및 15% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 상응하는 HCl/Et2O와 반응시켜 생성물을 HCl로 전환하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 융점 100.5 내지 102.1℃ 및 질량 스펙트럼 561(NH+)의 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]-아세트아미드 하이드로클로라이드(4.33g, 7.24 mmol)를 수득하였다.
에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 에틸 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2R,4S)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일티오아세트산을 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일티오프로피온산으로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-3-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일티오아세트산을 5-(페닐)피리미딘-2-일티오아세트산으로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일티오아세트산을 5-(페닐)피리미딘-2-일티오아세트산으로 치환시키고 에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 에틸 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2R,4S)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일-설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 3
N-(2R,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
단계 1
에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(에틸 (S)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 에틸 (R)-2-피롤리돈-5-카복실레이트로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조함)(1.0g, 2.4 mmol)의 에탄올 용액에 에테르(12㎖, 12 mmol)중의 1N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석하고 수성 NaHC03으로 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(50% 헥산/50% EtOAc)로 정제하여 에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈-5-카복실레이트(543mg, 1.72 mmol)를 수득하였다.
단계 2
에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈-5-카복실레이트(685mg, 2.17 mmol)의 THF 용액을 60% NaH(130mg, 3.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 THF중에서 교반하였다. 1시간 후 요오드화메틸(0.27㎖, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 6시간 후 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 식염수로 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(60% 헥산/40% EtOAc)로 정제하여 덜 극성인 안티 이성질체 에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트(216g, 0.66 mmol) 및 더욱 극성인 유사 이성질체 에틸 (2R,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트(130mg, 0.4 mmol)를 수득하였다.
단계 3
이성질체 에틸 (2R,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트(910mg, 2.76 mmol)에 메탄올중의 2.0M NH3(30㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르중에 현탁시키고 여거하여 이성질체 (2R,4R)-5-아미노카보닐-4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리돈(659mg, 2.19 mmol)[질량 스펙트럼: 301]을 수득하였다.
단계 4
(2R,4R)-5-아미노카보닐-4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈(620mg, 2.06 mmol)에 1.OM BH3/THF(14.4㎖, 14.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하고 20℃에서 15시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 메탄올을 농축된 반응 혼합물에 서서히 첨가한 후 6N HCl(7㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 55℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 1N 수성 NaOH로 염기성화하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 농축시키고 생성된 고체를 EtOAc로 세정하여 추가의 생성물을 수득하였다. 합한 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 (2R,4R)-2-아미노메틸-4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(353mg, 1.29 mmol)을 수득하였다.
단계 5
(2R,4R)-2-아미노메틸-4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-피롤리딘(실시예 4.4에기재된 바와 같이 제조함)(40mg, 0.15 mmol)이 CH2C12용액에 5-페닐피리미딘-2-일티오아세트산(40mg, 0.16 mmol), EDCI(36mg, 0.19 mmol) 및 HOBT(2mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다.
속성 크로마토그래피(95% CH2Cl2/5% MeOH)로 정제하여 질량 스펙트럼 502(MH+)의 N-(2R,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드(47mg, 0.098 mmol)를 수득하였다.
에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 에틸 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 3의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시한 후 상기 실시예 3의 단계 2에 기재된 바와 같이 메틸화를 실시하고 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2S,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 에틸 (2S,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 N-(2S,4S)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드로 전환시킨 후 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 단계 3 내지 5를 수행하였다.
실시예 4
N-(2R,4S)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
단계 1
MeOH(10㎖, 20 mmol)에서 2.0M NH3중 에틸 (2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈-5-카복실레이트(상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조함)(216mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 건조하여 (2R,4S)-5-아미노카보닐-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈(196mg, 0.65 mmol)을 수득하였다.
단계 2
(2R,4S)-5-아미노카보닐-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-2-피롤리돈(196mg, 0.65 mmol)에 THF(5㎖, 5 mmol)중 1.OM BH3의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 메탄올을 서서히 첨가한 후 6N HCl(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N NaOH로 염기성화하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 농축시켜 건조하고 생성된 고체를 EtOAc로 세정하였다. 합한 추출물을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(95% CH2C12/4% MeOH/1% NH4OH)로 정제하여 (2R,4S)-2-아미노메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(117mg, 0.43 mmol)을 수득하였다.
단계 3
CH2Cl2(5㎖)중 (2R,4S)-2-아미노메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(24mg, 0.088 mmol)의 용액에 5-페닐-피리미딘-2-일티오아세트산(24mg, 0.097 mmol), EDCI(21mg, 0.11 mmol) 및 HOBT(1mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켜 질량 스펙트럼 502(MH+)의 N-(2R,4S)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(30mg, 0.06 mmol)를 수득하였다.
(2R,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조함)로 치환시킨 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드를 수득하였다.
실시예 5
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
단계 1
에틸 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-t-부톡시카보닐-2-피롤리돈-5-카복실레이트(상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조함)(1g, 2.4 mmol)에 1.OM BH3/THF(36㎖, 36 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 50시간 동안 교반한 후 농축시켰다. MeOH를 반응 혼합물에 서서히 첨가한 후 에테르중의 1.OM HCl(36㎖)을 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 희석한 후 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(95% CH2Cl2/4% MeOH/1% NH4OH)로 정제하여 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(216mg, 0.79 mmol)을 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(10㎖)중 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(212mg, 0.77 mmol)의 실온 용액에 트리에틸아민(0.161㎖, 1.16 mmol)을 첨가한 후 메탄설포닐 클로라이드(0.072㎖, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3으로 2회 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켜 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로-벤질)-2(메탄설포닐옥시메틸-1-메틸피롤리딘(211mg, 0.6 mmol)을 수득하였다.
단계 3
DMSO중 (2S,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-2-(메탄설포닐옥시메틸-1-메틸피롤리딘(211mg, 0.6 mmol)의 용액에 시안화나트륨(176mg, 3.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3으로 3회 세정하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(60% EtOAc/40% 헥산)로 정제하여 (2S,4R)-2-시아노메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(104mg, 0.37 mmol)을 수득하였다.
단계 4
THF(50㎖)중 (2S,4R)-2-시아노메틸-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(793mg, 2.8 mmol)의 용액에 1.OM BH3/THF(19.6㎖, 19.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후 농축시켰다. MeOH를 서서히 농축물에 첨가한 후 6N HCl(10㎖)을 첨가하고, 이어서 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 생성물을 포함하는 수성 층을 농축시켜 건조하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 분쇄하고 고체를 여거하였다. EtOAc 추출물을 농축시켜 (2S,4R)-2-(2-아미노에틸)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(425mg, 1.5 mmol)을 수득하였다.
단계 5
CH2C12(5㎖)중 (2S,4R)-2-(2-아미노에틸)-3-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘(50mg, 0.17 mmol)의 용액에 5-페닐피리미딘-2-일티오아세트산(47mg, 0.19 mmol), EDCI(42mg, 0.22 mmol) 및 HOBT(2.3mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3으로 2회 세정하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(95% CH2Cl2/4% MeOH/1% NH4OH)로 정제하여 질량 스펙트럼 516(MH+)의 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(60mg, 0.12 mmol)를 수득하였다.
실시예 6
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(메톡시카보닐메틸카보닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
CH2Cl2(5㎖)중 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-일에틸l-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함)(95mg, 0.16 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민(1.0㎖), 모노메톡시 말로닐 클로라이드(24mg, 0.19 mmol) 및 DMAP 결정을 첨가하였다. 혼합물을 가온하고 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 0℃에서 16시간 동안 저장하였다. EtOAc 및 물 사이에 혼합물을 분배하고 물로 세정하고 건조시키고 유기 층을 증발시키고 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 60% 아세톤-헥산으로 용출시켜 질량 스펙트럼 661(MH+)의 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(메톡시카보닐-메틸카보닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(46mg, 0.07 mmol)를 수득하였다.
모노메톡시 말로닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(아세틸)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드를 수득하였다.
모노메톡시 말로닐 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드로 치환시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행하여 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(메탄설포닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드를 수득하였다.
실시예 7
N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(카복시메틸카보닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
CH3OH중 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(메톡시카보닐-메틸카보닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(상기 실시예 6에 따라 제조함)(40mg, 0.06 mmol)의 용액에 새로이 제조된 1N LiOH 수용액(0.3㎖)을 첨가하였다. 용액을 N2하에 20℃에서 16시간 동안 교반한 후 물중에 붓고, 이어서 묽은 수성 H2SO4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 건조시키고 유기 층을 증발시켜 백색 비결정질 발포체로서 질량 스펙트럼 647(MH+)의 N-(2S,4R)-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-(카복시메틸카보닐)피롤리딘-2-일에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드(33mg, 0.05 mmol)를 수득하였다.
실시예 8
제형예
하기는 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분을 친밀히 혼합하고 단일 스코어된 정제로 압착한다:
성분 정제 당 분량(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토스 120
스테아르산 마그네슘 5
캡슐 제형
하기 성분을 친밀히 혼합하고 경질-껍질 젤라틴 캡슐에 충전한다:
성분 캡슐 당 분량(mg)
본 발명의 화합물 200
락토스(분무 건조됨) 148
스테아르산 마그네슘 2
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다:
성분 분량
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검 K(Veegum K, 반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
풍미제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 100㎖가 되도록 적당량
주사용 제형
하기 성분을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다:
성분 분량
본 발명의 화합물 0.2g
아세트산나트륨 완충 용액, 0.4M 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적당한 pH가 되도록 적당량
증류수(멸균) 20㎖가 되도록 적당량
리포좀 제형
하기 성분을 혼합하여 리포좀 제형을 형성한다:
성분 분량
본 발명의 화합물 10mg
L-α-포스파티딜콜린 150mg
t-부탄올 4㎖
시료를 냉동 건조하고 밤새 동결 건조한다. 시료를 0.9% 생리 식염수 용액(1㎖)으로 재구성한다. 리포좀 크기는 초음파 분해에 의해 감소될 수 있다.
실시예 9
CCR-3 수용체 결합 분석-시험관내
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은125I-에오탁신과 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포와의 결합을 억제하는 능력에 의해 측정되었다(문헌[Ponath, P. D. et al.,J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, 1996] 참조).
분석은 코스타(Costar) 96-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 플레이트에서 수행되었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시킨 후 최종 DMSO 농도가 2%가 되도록 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% 소혈청 알부민(BSA), 0.02% 아지드화나트륨, pH 7.24)으로 희석시켰다. 시험 용액(25㎕), 또는 DMSO를 함유한 완충 용액 단독(대조군 시료)을 각각의 웰에 첨가한 후125I-에오탁신(100 pmol)(NEX314, 미국 매사추세츠주 보스턴 뉴잉글랜드 뉴클리어 소재)(25㎕) 및 결합 완충액(25㎕)중의 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포 1.5 ×105개를 첨가하였다. 최종 반응물의 부피는 75㎕이었다.
반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온 처리한 후, 폴리에틸렌이민으로 처리된 팩커드 유니필터 GF/C 필터 플레이트(Packard Unifilter GF/C filter plate)(미국 일리노이주 시카고 소재의 팩커드(Packard)에서 시판)를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 필터를 10mm HEPES 및 0.5M 염화나트륨(pH 7.2)을 함유한 빙냉 세정 완충액으로 4회 세정하고, 65℃에서 약 10분 동안 건조시켰다. 마이크로신트-20(상표, Microscint-20) 섬광 유체(팩커드제)(25㎕/웰)를 첨가하고, 필터 상에 보유된 방사능을 팩커드 탑카운트(상표, Packard TopCount)를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이었다.
본 발명의 하기 표 1에서 화합물에 대한 IC50값(125I-에오탁신과 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포와의 결합을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도)은 0.02 내지 200μM이었다. 특정 특이 화합물의 활성은 하기 제시된다:
화합물 번호 IC50, μM
3 0.042
4 0.028
6 0.214
10 1.32
11 0.835
실시예 10
CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제-시험관내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은 문헌[Ponath, P. D. et al.,J. Clin. Invest., 97, 604-612, 1996]에 기술된 방법의 약간의 변형을 이용하여, CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제를 측정함으로써 결정되었다. 상기 분석은 24-웰 화학주성 플레이트(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션에서 시판)에서 수행되었다. CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포를 RPMI 1640, 10% 하이클론(상표, Hyclone) 소태아 혈청, 55mM 2-머캅토에탄올 및 제네티신 418(Geneticin 418)(0.8 mg/㎖)을 함유한 배양 배지에서 성장시켰다. 분석하기 18 내지 24 시간 전에, 트랜스펙팅된 세포를 최종 농도가 5mM/1 ×106세포/㎖가 되도록 n-부티르산으로 처리하고, 단리시키고, 0.5% 소혈청 알부민을 포함하는 동일 부분의 RPMI 1640 및 배지 199를 함유한 분석 배지에서 1 ×107세포/㎖로 재현탁시켰다.
1 mg/㎖로 인산염 완충된 생리 식염수에 현탁된 인간 에오탁신을 최종 농도가 100nm되도록 하부 챔버에 첨가하였다. 3 마이크론의 공극 크기를 갖는 트랜스웰 배양 삽입물(transwell culture insert)(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션에서 시판)을 각각의 웰에 삽입시키고, L1.2 세포(1 ×106개)를 최종 부피가 100㎕되도록 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO중의 시험 화합물을 최종 DMSO 부피가 0.5%되도록 상부 및 하부 챔버 둘다에 첨가하였다. 대조군 2 세트에 대한 분석을 수행하였다. 양성 대조군은 상부 챔버에서 시험 화합물이 전혀 없는 세포를 함유하였고 하부 챔버에서는 에오탁신만을 함유하였다. 음성 대조군은 상부 챔버에서 시험 화합물이 전혀 없는 세포를 함유하였고 하부 챔버에서는 에오탁신 및 시험 화합물을 전혀 함유하지 않았다. 플레이트를 37℃에서 항온 처리하였다. 4시간 후, 삽입물을 챔버로부터 제거하고, 하부 챔버로부터 1.2㎖의 클러스터 튜브(Cluster tube)(코스타제)로 세포 현탁액(500㎕)을 피펫으로 옮기고 30초 동안 FACS 상에서 세포의 수를 셈으로써 하부 챔버로 이동한 세포의 수를 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50값(CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도)은 0.006 내지 1.1μM이었다.
실시예 11
인간 호산구의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제-시험관내 분석
인간 호산구의 에오탁신 매개된 화학주성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌[Carr, M. W. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 91, 3652-3656, 1994]에 기술된 방법의 약간 변형을 이용하여 분석되었다. 실험은 24-웰 화학주성 플레이트(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션에서 시판)를 이용하여 수행되었다. PCT 출원 공개 제 96/22371 호에 기술된 방법을 이용하여 호산구를 혈액으로부터 분리하였다. 사용된 내피 세포는 유럽 컬렉션 오브 애니멀 셀 컬쳐(European Collection of Animal Cell Cultures)(영국 솔즈베리 포톤 다운 소재)로부터 수득된 내피 세포계 ECV 304이었다. 내피 세포를 3.0μM의 공극 크기를 갖는 6.5mm 직경 바이오코트(등록상표, Biocoat) 트랜스웰 조직 배양 삽입물(미국매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션에서 시판) 상에서 배양시켰다. ECV 304 세포를 위한 배양 배지는 M199, 10 % 소태아 혈청, L-글루타민 및 항생물질로 구성되었다. 분석 배지는 0.5% BSA를 갖는 동일 부분의 RPMI 1640 및 M199로 구성되었다. 분석하기 24시간 전에 2 ×105개의 ECV 304 세포를 24-웰 화학주성 플레이트의 각각의 삽입물 상에 도포하고, 37℃에서 배양시켰다. 분석 배지로 희석된 20nM의 에오탁신을 하부 챔버에 첨가하였다. 하부 챔버의 최종 부피는 600㎕이었다. 내피로 덮인 조직 배양 삽입물을 각각의 웰에 삽입시켰다. 100㎕의 분석 완충액에 현탁된 106개의 호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. 각각의 웰에 있는 최종 DMSO 부피가 0.5%되도록 DMSO에 용해된 시험 화합물을 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 대조군 2 세트에 대해서 분석을 수행하였다. 양성 대조군은 상부 챔버에서 세포를 함유하였고, 하부 챔버에서 에오탁신을 함유하였다. 음성 대조군은 상부 챔버에서 세포를 함유하였고, 하부 챔버에서는 분석 완충액만을 함유하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2/95% 공기 중에서 1 내지 1.5시간 동안 배양시켰다.
유속 세포측정기를 사용하여 하부 챔버로 이동한 세포의 수를 계산하였다. 하부 챔버로부터 세포 현탁액(500㎕)을 튜브에 넣고, 30초의 설정 시간 동안 세포를 포획함으로써 상대적인 세포 수를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이었다.
실시예 12
CCR-3 길항제에 의한 오발부민 감작된 balb/c 마우스의 폐로 호산구 유입의 억제-시험관내 분석
폐로의 백혈구 침입을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 에어로졸에 의한 항원 투여 후 오발부민(OA)-감작된 balb/c 마우스의 기관지 폐포 세척(BAL) 유체로의 호산구 축적의 억제를 측정함으로써 결정되었다. 즉, 중량 20 내지 25g의 수컷 balb/c 마우스는 1 및 14 일째에 복강내로 투여된 OA(0.2㎖ 수산화알루미늄 용액 중의 10㎍)로 감작되었다. 1주일 후, 마우스를 10개의 군으로 나누었다. 시험 화합물, 또는 비히클 단독(대조군) 또는 항-에오탁신 항체(양성 대조군)를 복강내, 피하내 또는 경구중의 하나로 투여하였다. 1시간 후, 마우스를 플렉시글래스 박스(Plexiglass box)에 넣고, 파리스타(상표, PARISTAR)(미국 버지니아주 리치먼드 소재의 파리(PARI)에서 시판) 네블라이저(nebulizer)에 의해 생성된 OA 에어로졸에 20분 동안 노출시켰다. 감작되거나 항원 투여되지 않은 마우스를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 24 또는 72시간 후, 마우스를 마취시키고(우레탄, 약 1g/kg 복강내), 기관 캐뉼라(PE 60 튜브)를 삽입시키고, PBS(0.3㎖)로 폐를 4회 세척하였다. BAL 유체를 플라스틱 튜브로 옮기고, 얼음 상에 보관하였다. BAL 유체 분취량(20㎕)중의 전체 백혈구를 컬터 카운터(상표, Coulter Counter)(미국 플로리다주 마이애미 소재의 컬터(Coulter)에서 시판)에 의해 측정하였다. 감별혈구계산(백혈구의 백분율)은 표준 형태학적 기준을 이용한 광 현미경에 의해 변형된 라이트 착색제(Wright's stain)(디프-퀵(상표, Diff-Quick))로 착색된 사이토스핀(상표, Cytospin) 제제 상에서 실시되었다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이었다. 상기 분석에서 본 발명의 화합물에 대한 ID50은 30 내지 50 mg/kg이었다.
본 발명은 명확함과 이해를 목적으로 예증 및 실시예에 의해 어느 정도 상세하게 기술되었다. 변화 및 변형이 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 실시될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 명백하다. 따라서, 상기 설명은 예시하기 위함이며 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명과 관련하여 결정되지 말아야 하며, 하기 첨부된 청구의 범위가 권리를 갖는 상응물의 모든 범주에 따라 상기 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 공개 문헌은 마치 각각의 개개의 특허, 특허원 또는 공개 문헌이 표시되는 동일한 범위까지 모든 목적을 위해 이들 전체가 참조로 인용된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, 아실, 헤테로알킬, -CONR3R4(이때, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR5(이때, R5는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다) 또는 -SO2R6(이때, R6은 C1-C6알킬이다)이고;
    alk1은 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 쇄이고;
    X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
    Y는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌 쇄 또는 탄소수 2 또는 3개의 알킬렌 쇄이며, 이때 탄소원자중 하나는 -O-, -NRb-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다] 및 S(O)n-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자로 치환되고;
    Ar1은 Ar2기 이외에도 각각 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 아미도, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐기이고;
    Ar2는 아릴이고;
    alk2는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 기이며, 이때 탄소원자중 하나는 -CO-, -NRc-[이때, Rc는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR10R11(이때, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), COOR12(이때, R12는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다] 또는 -S(O)n1-(이때, n1은 0 내지 2의 정수이다)로 치환되거나 치환되지 않고;
    Ar3은 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CHCH3)-, -NRb-(CH2)-, -NRb-(CH2)2-, -NRb-(CHCH3)-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다], -S(O)n-(CH2)-, -S(O)n-(CH2)2- 또는 -S(O)n-(CHCH3)-(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6알킬, 아실, -COOR5(이때, R5는 C1-C6알킬이다) 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 C1-C6알킬이다)인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6알킬, 아실 또는 -SO2Ra(이때, Ra는 C1-C6알킬이다)인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 아세틸, -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3또는 -CO2-t-부틸인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    Y가 -SCH2-, -OCH2- 또는 -NHCH2-인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X가 -CONH-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y가 -SCH2- 또는 -OCH2-인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Y가 -OCH2-이고, alk1및 alk2가 독립적으로 탄소수 1 또는 2개의 알킬렌 쇄인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    Ar1이 헤테로아릴 기인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Ar1이 피리미딘-2-일인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Y가 -SCH2- 또는 -OCH2-인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Ar2가 C1-C6알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    Ar2가 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고, 피리미딘-2-일의 5번 위치에 있는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    alk2가 -CH2-이고, Ar3이 아릴인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Ar3이 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    Y가 (i) -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CHCH3)-, -(CHCH3)-(CH2)- 또는 -(CH2)-(CHCH3)-이거나, 또는 (ii) -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CHCH3)-O-, -(CH2)-NRb-, -(CH2)2-NRb- 또는 -(CHCH3)-NRb-[이때, Rb는 수소, C1-C6알킬, 아실, -CONR7R8(이때, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다), -COOR9(이때, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 헤테로알킬이다), 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬이다]이고; X가 -CONH-인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Ar1이 헤테로아릴 기이고, Ar2가 C1-C6알콕시, 하이드록시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Ar1이 피리미딘-2-일이고, Ar2가 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고 피리미딘-2-일의 5번 위치에 있는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    X가 -CONH-이고, R1이 -COCH2CO2H, -COCH2CO2CH3또는 -CO2-t-부틸인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Y 및 alk1이 독립적으로 메틸렌 또는 에틸렌이고, alk2가 메틸렌이고, Ar3이 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 중간체:
    상기 식에서,
    R11은 수소 또는 C1-C6알콕시이고;
    R12는 C1-C6알콕시이고;
    R13은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R11및 R12가 C1-C6알콕시인 중간체.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R11및 R12가 메톡시이고 페닐 고리의 3번 및 4번 위치에 있는 중간체.
  25. (i) 하기 화학식 7을 갖는 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 커플링시키는 단계;
    (ii) 보호기를 제거하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (iii) R1C(O)Hal의 산 할로겐화물 또는 R1SO2Hal의 설포닐 할로겐화물(이때, R1은 아실 또는 설포닐이고, Hal은 할로겐이다)을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Ar1-Ar2-Y-CO2H
    상기 식들에서,
    Pro는 보호기이고;
    alk2, Ar1, Ar2, Ar3및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R1은 수소이다.
  26. (i) 하기 화학식 10을 갖는 화합물의 시아노 기를 환원하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 8의 화합물과 커플링시키는 단계;
    (iii) 보호기를 제거하여 하기 화학식 Ic의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (iv) R1C(O)Hal의 산 할로겐화물 또는 R1SO2Hal의 설포닐 할로겐화물(이때, R1은 아실 또는 설포닐이고, Hal은 할로겐이다)을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 8
    Ar1-Ar2-Y-CO2H
    상기 식들에서,
    Pro는 보호기이고;
    alk2, Ar1, Ar2, Ar3및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R1은 수소이다.
  27. (i) 하기 화학식 15a 또는 15b를 갖는 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 8
    Ar1-Ar2-Y-CO2H
    화학식 Ib
    상기 식들에서,
    R1은 알킬이고;
    alk2, Ar1, Ar2, Ar3및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  28. (i) 하기 화학식 16을 갖는 화합물을 메실화하는 단계;
    (ii) 시안화물로 전환한 후 환원하는 단계; 및
    (iii) 하기 화학식 8의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 8
    Ar1-Ar2-Y-CO2H
    화학식 Ic
    상기 식들에서,
    R1은 알킬이고;
    alk2, Ar1, Ar2, Ar3및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 치료 효과량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    질환이 CCR-3 수용체 길항제를 투여하여 치료될 수 있는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    질환이 천식인 화합물.
  33. CCR-3 수용체 길항제를 투여하여 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 특히 신규한 화합물, 중간체, 용도 및 방법과 관련하여 전술된 바와 같은 발명.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
DE69938193D1 (de) * 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
JP3593037B2 (ja) * 1998-11-20 2004-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
DE69926919D1 (de) 1998-12-18 2005-09-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
WO2000035876A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035877A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
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CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
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