EP0819001A1 - Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten - Google Patents

Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten

Info

Publication number
EP0819001A1
EP0819001A1 EP96911993A EP96911993A EP0819001A1 EP 0819001 A1 EP0819001 A1 EP 0819001A1 EP 96911993 A EP96911993 A EP 96911993A EP 96911993 A EP96911993 A EP 96911993A EP 0819001 A1 EP0819001 A1 EP 0819001A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
use according
treated
phenyl
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96911993A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Kolassa
Johannes Kornhuber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0819001A1 publication Critical patent/EP0819001A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the new use of known active substances in the treatment of diseases which are influenced by substances with affinity for sigma receptors.
  • British patent 1313781 describes substituted piperidines which are said to have a long-lasting, centrally stimulating effect.
  • 1-pyrrolidino and 1-piperidinopropanols and butanols are known from the prior art (for example DE-PS 1005067, DE-PS 871 899, DE-PS 875660, DD-PS 50603 and USP 2,411,664) e.g. Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl, Triperiden or Difenidol, which can partly also be used in the therapy of Parkinsonism.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I, wherein either
  • R3 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl, m is 2 and n is 0, or wherein
  • R4 cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2-norbornen-5-yl or
  • R5 hydroxyl is 1 or 2 and n is 2 or 3, and their salts for the manufacture of medicaments for the treatment of
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all pharmacologically acceptable acid addition salts with the inorganic and organic acids customarily used in galenics.
  • Water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid are suitable.
  • the compounds of the formula I can be optically active compounds.
  • the invention therefore includes both the enantiomers and their mixtures and racemates.
  • Diseases which are favorably influenced by substances with affinity for sigma receptors include psychoses (schizophrenia), hallucinations in connection with psychotic disorders and chronic psychological depressions, psychoneuroses, brain disorders (cerebral ischemia, cognitive dysfunction), disorders of the intestinal function (absorption , Secretion, motility) and other smooth muscular organs, such as vas deferens and urinary bladder (urinary incontinence), and other diseases such as those associated with affinities for sigma receptors and as described, for example, in the literature reviews of BL Largent et al. (Eur. J. Phar a-col., 155, 345-7, 1988), S.I. Deutsch et al.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations based on his specialist knowledge.
  • active ingredient carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, dyes or in particular permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, rectally, parenterally or percutaneously.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.2 to 2.0 mg / kg body weight ⁇ per weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.2 to 2.0 mg / kg body weight ⁇ per weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • parenteral treatment similar or (in particular when the active compounds are administered intravenously) generally lower doses can be used. Any person skilled in the art can easily determine the optimum dosage and mode of application of the active ingredients required on the basis of his or her specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments.
  • the invention further comprises the use of the compounds according to the invention for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • One embodiment of the invention is the use of compounds from
  • R3 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl, m is the number 2 and n is the number 0.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2-norbornen-5-yl or
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R 1 is phenyl, R 2 phenyl, R 3 is hydrogen, R 4 is methyl, R 5 is methyl, m is the number 2 and n is the number 0, and their salts for the preparation of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is phenyl, R2 is phenyl, R3 is methyl, R4 is methyl, R5 is methyl, m is the number 2 and n is the number 0, and their salts for the preparation ⁇ treatment of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is 2-norbornen-5-yl, R5 is hydroxyl, m is 2 and n is 2, and their salts for the production of medicaments for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is cyclopentyl, R5 is hydroxy, m is 2 and n is 2, and their salts for the preparation of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is phenyl, R5 is hydroxyl, the number 2 and n is the number 2, and their salts for the preparation of Medicaments for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is cyclohexyl, R5 is hydroxy, m is 1 and n is 2, and their salts for the preparation of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is cyclohexyl, R5 is hydroxy, m is 2 and n is 2, and their salts for the preparation of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is tricyclo [2.2.1.0 ⁇ ] hept-2-yl, R5 is hydroxy, m is the number 2 and n denotes the number 2 and their salts for the production of medicaments for the treatment of sigma-receptor-modulated diseases.
  • a further embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is phenyl, R4 is phenyl, R5 is hydroxy, m is 2 and n is 3, and their salts for the preparation of drugs for the treatment of sigma receptor-modulated diseases.
  • Ki values ( ⁇ M) sigma receptors NMDA receptors (pentazocin binding) (MK-801 binding)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten.

Description

VERWENDUNG VON SUBSTITUIERTEN PIPERIDIN-ODER PYRROLIDINVERBINDUNGEN ZUR BEHANDLU VON SIGMA-REZEPTOR MODULIERTEN KRANKHEITEN
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung bekannter Wirkstoffe bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Substanzen mit Affinität für Sigma- Rezeptoren günstig beeinflußt werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In dem britischen Patent 1313781 sind substituierte Piperidine beschrieben, die sich durch eine lang anhaltende, zentral stimulierende Wirkung aus¬ zeichnen sollen. Einer der unter das britische Patent fallenden Wirkstoffe, für den später der INN Budipin empfohlen wurde, wird bei der Therapie des Parkinsonismus erprobt. Weiterhin sind aus dem Stand der Technik (z.B. DE-PS 1005067, DE-PS 871 899, DE-PS 875660, DD-PS 50603 und USP 2,411,664) eine Reihe von 1-Pyrrolidino- und 1-Piperidinopropanolen und -butanolen bekannt, wie z.B. Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl , Triperiden oder Difenidol, die teilweise ebenfalls bei der Therapie des Parkinsonismus eingesetzt werden können.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschrie¬ benen Verbindungen eine hohe Affinität für Sigma-Rezeptoren besitzen und sich deshalb in vorteilhafter Weise zur Behandlung von Krankheiten eignen, die über Änderungen der Funktion von Sigma-Rezeptoren günstig zu beeinflus¬ sen sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin entweder
Rl Phenyl ,
R2 Phenyl ,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 0 bedeutet, oder worin
Rl Wasserstoff,
R2 Wasserstoff,
R3 Phenyl ,
R4 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Norbornen-5-yl oder
R5 Hydroxy die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von
Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle pharmakolo- gisch verträglichen Säureadditionssalze mit den in der Galenik üblicherwei¬ se verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl- säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salz¬ herstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Je Nach Art der Substituenten kann es sich bei den Verbindungen de>- Formel I um optisch aktive Verbindungen handeln. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren als auch deren Mischungen und Racemate.
Als Krankheiten, die durch Substanzen mit Affinität für Sigma-Rezeptoren günstig beeinflußt werden seien Psychosen (Schizophrenie), Halluzinationen in Verbindung mit psychotischen Störungen und chronischen psychischen De¬ pressionen, Psychoneurosen, Hirnleistungsstörungen (cerebrale Ischämie, cognitive Dysfunktion), Störungen der Darmfunktion (Resorption, Sekretion, Motilität) und anderer glattmuskulärer Organe, wie Vas deferens und Harn¬ blase (Harninkontinenz), und andere Erkrankungen, wie sie mit Affinitäten für Sigma-Rezeptoren in Verbindung gebracht werden und wie sie beispiels¬ weise in den Literaturübersichten von B.L. Largent et al. (Eur. J. Phar a- col., 155, 345-7, 1988), S.I. Deutsch et al . (Clinical Neurophar acology, 11(2), 105-119, 1988), T.P. Su (Eur. J. Biochem., 200, 633-642, 1991) und J.M. Walker et al . (Pharmacol. Rev. 42, 355-402, 1990) beschrieben sind.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Her¬ stellung der vorstehend genannten Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und/oder ihre Salze (= Wirkstoffe) mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zu Tabletten, Dra¬ gees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspen¬ sionen oder Lösungen verarbeitet, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafter¬ weise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den ge- wünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie¬ rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu¬ fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidan- tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per- meationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet wer¬ den.
Die Wirkstoffe können oral, rektal, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,2 bis 2,0 mg/kg Kör¬ pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel- gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave¬ nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do¬ sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf¬ grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die Verbindungen der Formel I und/oder Salze zur Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten. Eine Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der
Formel I, worin
Rl Phenyl ,
R2 Phenyl ,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl , R4 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Norbornen-5-yl oder
Tricyclo[2.2.1.0^]hept-2-yl, R5 Hydroxy m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Phenyl, R2 Phenyl, R3 Wasserstoff, R4 Methyl, R5 Methyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 0 bedeutet, und ihren Salzen zur Her¬ stellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor modulier¬ ten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Phenyl, R2 Phenyl, R3 Methyl, R4 Methyl, R5 Me¬ thyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 0 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstel¬ lung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 2-Norbornen-5-yl, R5 Hydroxy, m die Zahl 2 und n die Zahl 2 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sig¬ ma-Rezeptor modulierten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Cy- clopentyl, R5 Hydroxy, m die Zahl 2 und n die Zahl 2 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Re¬ zeptor modulierten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Phe¬ nyl, R5 Hydroxy, die Zahl 2 und n die Zahl 2 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor mo¬ dulierten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Cy- clohexyl, R5 Hydroxy, m die Zahl 1 und n die Zahl 2 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Re¬ zeptor modulierten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Cy- clohexyl, R5 Hydroxy, m die Zahl 2 und n die Zahl 2 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Re¬ zeptor modulierten Krankheiten.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Tri- cyclo[2.2.1.0^]hept-2-yl, R5 Hydroxy, m die Zahl 2 und n die Zahl 2 be¬ deutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behand¬ lung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindung¬ en der Formel I, worin Rl Wasserstoff, R2 Wasserstoff, R3 Phenyl, R4 Phe¬ nyl, R5 Hydroxy, m die Zahl 2 und n die Zahl 3 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor mo¬ dulierten Krankheiten.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt, beispielsweise aus den im Stand der Technik genannten Patentschriften.
Pharmakologie
Die Affinität und Selektivität der oben näher beschriebenen Verbindungen für Sigma-Rezeptoren im Vergleich zu NMDA-Rezeptoren wurden in Anlehnung an publizierte Methoden bestimmt (Kornhuber et al . : Eur. J. Pharmacol . 162, 483-490, 1989 und Neurosci . Lett. 163, 129-131, 1993). Die Tabelle zeigt den exemplarischen Vergleich der Verbindung Budipin mit Aminoadamantan-De- rivaten, die auch für die Therapie des Parkinsonismus eingesetzt werden. Es wurde nun überraschenderweise eine höhere Affinität und Selektivität (nie¬ drigerer Ki-Wert) von Budipin für Sigma-Rezeptoren gefunden.
Ki-Werte (μM) Sigma-Rezeptoren NMDA-Rezeptoren (Pentazocin-Bindung) (MK-801-Bindung)
Budipin 2,0 11,7
Amantadin 20,3 10,5
Memantin 20,0 0,5

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I,
worin entweder
Rl Phenyl ,
R2 Phenyl ,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl, die Zahl 2 und n die Zahl 0 bedeutet, oder worin
Rl Wasserstoff,
R2 Wasserstoff,
R3 Phenyl ,
R4 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl 1, 2-Norbornen-5-yl oc
Tricyclo[2.2.1.0^]hept-2-yl, R5 Hydroxy m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budipin, Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl, Triperiden und Difenidol.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Budipin, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den zu behandelnden Krankheiten um Psychosen und Schizophrenie handelt.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Budipin, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Hirnleistungsstörungen (cerebrale Ischämie, congnitive Dysfunktion) handelt.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Budipin, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Störungen der Darmfunktion (Resorption, Sekretion, Motilität) handelt.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Budipin, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Störungen des Urogenitaltraktes (Harninkontinenz) handelt.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexy¬ phenidyl, Triperiden und Difenidol, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den zu behandelnden Krankheiten um Psychosen und Schizophrenie handelt.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexy¬ phenidyl, Triperiden und Difenidol, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Hirnleistungsstörungen (cerebrale Ischämie, cognitive Dysfunktion) handelt.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexy¬ phenidyl, Triperiden und Difenidol, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Störungen der Dar fuktion (Resorption, Sekretion, Motilität) handelt.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biperiden, Cycrimin, Pridinol, Procyclidin, Trihexy¬ phenidyl, Triperiden und Difenidol, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Störungen des Urogenitaltraktes (Harnin¬ kontinenz) handelt.
EP96911993A 1995-04-05 1996-04-02 Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten Withdrawn EP0819001A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH976/95 1995-04-05
CH97695 1995-04-05
PCT/EP1996/001442 WO1996031208A2 (de) 1995-04-05 1996-04-02 Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0819001A1 true EP0819001A1 (de) 1998-01-21

Family

ID=4199588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP96911993A Withdrawn EP0819001A1 (de) 1995-04-05 1996-04-02 Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5994369A (de)
EP (1) EP0819001A1 (de)
JP (1) JPH11503140A (de)
AU (1) AU5499396A (de)
WO (1) WO1996031208A2 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19731521A1 (de) * 1997-07-23 1999-01-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Budipin bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems
TW407153B (en) * 1997-10-27 2000-10-01 Nippon Kayaku Kk Imidazole compounds and their use
WO1999033454A2 (en) * 1997-12-31 1999-07-08 Sepracor Inc. S-procyclidine for treating urinary incontinence
EP1043992A2 (de) * 1997-12-31 2000-10-18 Sepracor, Inc. R-procyclidin zur behandlung von urinarer inkontinenz
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
IL142768A0 (en) * 1998-12-18 2002-03-10 Du Pont Pharm Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6897234B2 (en) * 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP4405811B2 (ja) 2002-03-29 2010-01-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 （１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘導体
EP1720879A2 (de) * 2004-02-25 2006-11-15 Basf Aktiengesellschaft Azolopyrimidin-verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
JP5436419B2 (ja) * 2008-06-04 2014-03-05 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 精神障害の治療方法および治療用医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9631208A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU5499396A (en) 1996-10-23
US5994369A (en) 1999-11-30
WO1996031208A2 (de) 1996-10-10
JPH11503140A (ja) 1999-03-23
WO1996031208A3 (de) 1996-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69231395T3 (de) Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
DE602004007840T2 (de) Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren
WO2002020521A1 (de) Verwendung von indolderivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE69729099T2 (de) Amine zur herstellung von medikamenten zur hemmung der tumorzellenvermehrung
WO1996031208A2 (de) Verwendung von substituierten piperidin- oder pyrrolidinverbindungen zur behandlung von sigma-rezeptor modulierten krankheiten
EP1051170B1 (de) Verwendung von substituierten aminomethyl-chromanen zur verhinderung der neuronalen degeneration und zur förderung der neuronalen regeneration
EP0534423A1 (de) 14-Hydroxy-N-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und - norisomorphin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE69825605T2 (de) Behandlung der schizophrenie und der psychose
DE4430091A1 (de) Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
DE60028538T2 (de) Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69930844T2 (de) Inhibitoren von mycobakterien
DE2314335A1 (de) Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten
DE60307049T2 (de) Verwendung von Piperazin- Phenothiazin- Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit neuroprotektiven und/oder neurotropischen Wirkungen auf das ZNS und/oder PNS
DE60132339T2 (de) Verbindungen in form homodimerer oder heterodimerer prodrugs; verfahren zur herstellung dieser prodrugs und deren pharmakologisch verträglichen salzen und verwendung von verbindungen in der behandlung von phosphodiesterase vermittelten krankheiten und funktionsstörungen
CH630058A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten phenolaethern des 3-amino-2-hydroxypropans.
DE2324634A1 (de) Cycloalkyllactamimide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen
WO1993011766A1 (de) 1,4-dihydropyridine zur anwendung bei der behandlung von dermatosen
DE2636127A1 (de) 2- eckige klammer auf (dimethylamino)- (3-pyridyl)-methyl eckige klammer zu -cyclohexanol und verwandte verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende arzneimittel
DE4430094A1 (de) Verwendung von 3,5-Dicarbonsäureester-1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel
DE2411019C2 (de) Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma
DE2166662B2 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP1085866A1 (de) Verwendung von benzomorphanderivaten als analgetikum
DE60022084T2 (de) Kombination von lumilysergol und riluzol für die vorbeugung und/oder behandlung von motoneuronalen erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19971105

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020410

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: ALTANA PHARMA AG

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20021022