DE19731521A1

DE19731521A1 - Budipin bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems

Info

Publication number: DE19731521A1
Application number: DE1997131521
Authority: DE
Inventors: Thomas Mueller; Rejko Krueger; Wilfried Prof Dr Kuhn; Horst Prof Dr Przuntek
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1999-01-28
Also published as: AU8976598A; WO1999004793A2; WO1999004793A3

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung des Wirkstoffs Budipin (INN) bei der Behandlung entzünd licher Erkrankungen des Nervensystems.

Stand der Technik

In dem britischen Patent 1313781 sind substituierte Piperidine beschrieben, die sich durch eine lang anhaltende, zentral stimulierende Wirkung auszeichnen sollen. Einer der unter das britische Patent fallenden Wirkstoffe, für den später der INN Budipin empfohlen wurde, wird bei der Therapie des Par kinsonismus eingesetzt. - Weiterhin ist aus dem Stand der Technik (WO 96/31208) bekannt, daß sich Budipin zur Behandlung von Sigma-Rezeptor modulierten Krankheiten eignen soll.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Budipin die Bildung des Tumornekrosefaktors α (TNF-α) und von Interleukin-6 (II-6) gehemmt wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit in einem ersten Aspekt die Anwendung von Budipin bei der Be handlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Budipin bei der Herstellung von Arznei mitteln für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems.

Im Sinne der Erfindung wird unter der Bezeichnung Budipin nicht nur die Verbindung 1-tert-Butyl-4,4- diphenylpiperidin, sondern auch ihre pharmakologisch verträglichen Salze verstanden. Als Salze kommen bevorzugt alle pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze mit den in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure han delt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.

Unter den entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems, zu deren Behandlung Budipin eingesetzt werden kann, sei in erster Linie die Multiple Sklerose erwähnt.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Budipin zur Herstellung der vorstehend genannten Arz neimittel wird Budipin bzw. ein Salz davon (= der Wirkstoff) mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als transdermales therapeutisches System = TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungsein tritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresi stente Form) erzielt werden kann.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositori engrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidan tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Der Wirkstoff kann oral, rektal, parenteral oder percutan appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 3, insbesondere 0,4 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen, wobei eine ein- und ausschleichende Dosierung sich als vorteilhaft er wiesen hat. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave nösen Verabreichung des Wirkstoffs) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart des Wirkstoffs kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen Budipin bzw. ein Salz davon zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Nervensys tems eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von Budipin zur Behandlung von entzündlichen Er krankungen des Nervensystems.

Durchgeführte Untersuchungen

Mononukleäre Zellen von 3 gesunden Blutspendern wurden isoliert, suspendiert (10⁶/ml) und bei 37°C in gepuffertem (25 mM HEPES) RPMI-Medium unter Zusatz von 10% fetalem Kälberserum als auch von L-Glutamin und Gentamycin in Gegenwart von 10^-7 mol/l, 10^-8 mol/l, 10^-9 mol/l und ohne (= Kon trolle) Budipin kultiviert. Nach 48-stündiger Kulturdauer wurden die Überstände abgenommen, zentri fugiert und bis zur Untersuchung bei -80°C gelagert. Jeder Versuch wurde dreimal wiederholt. Der Cytokingehalt wurde in Doppelproben bestimmt unter Verwendung kommerziell erhältlicher ELISA- Bestimmungssets für TNF-α und II-6 (Quantikine, R & D Systems, DPC Biermann GmbH, Bad Nau heim, Deutschland). Aus der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse ersichtlich, aus denen sich eine Hemmung der Bildung von TNF-α und II-6 ergibt.

Tabelle

Hemmung der TNF-α und II-6 Freisetzung aus mononukleären Zellen durch Budipin

Claims

1. Verwendung von Budipin und seinen Salzen bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Be handlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems.

2. Verwendung von Budipinhydrochlorid bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems.

3. Verwendung von Budipin und seinen Salzen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems.

4 Verwendung von Budipinhydrochlorid zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Ner vensystems.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems um Multiple Sklerose handelt.

6. Verwendung von Budipin und seinen Salzen bei der Herstellung von Tabletten mit einem Wirk stoffgehalt zwischen 5 mg und 100 mg Budipin für die Behandlung der Multiplen Sklerose.