DE4300969A1

DE4300969A1 -

Info

Publication number: DE4300969A1
Application number: DE4300969A
Authority: DE
Inventors: Yoshimi Niwano; Hiroyasu Koga; Masahiro Hayashi; Kazuo Kanai
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1992-01-17
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 2013-01-16
Also published as: SE9300106L; CH684520A5; ATA4993A; ITTO930024A1; KR960005144B1; JP2640597B2; NZ245649A; GB2263234A; FR2686251B1; CA2087145C; AT403434B; CA2087145A1; ITTO930024A0; BE1005623A3; CN1074370A; FR2686251A1; DK4493D0; AU3182893A; AU644978B2; IT1261048B

Description

Hintergrund der Erfindung Erfindungsgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Beschleunigen der Wundheilung zur topischen Anwendung, welche Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat (im folgenden als Malotilat bezeichnet) als wirksamen Bestandteil umfaßt.

Zugehöriger Stand der Technik

Wunden sind Schäden an Oberflächengeweben, die durch einen chirurgischen Schnitt, gastrointestinale Wunden oder Geschwüre, Verbrennungen, die durch Wärme, UV-Strahlen oder Chemikalien hervorgerufen sind, operative Entfernung, ausgefranste Wunden, Amputation, Wunden durch Druck, die "wundgelegene Stelle" oder Druckgeschwür genannt werden, Abschürfung usw. und Infektionen verursacht werden. Insbesondere bei Patienten, die sich einer chirurgischen Operation unterziehen, ist die physische Verfassung im allgemeinen in den meisten Fällen ernsthaft herabgesetzt. Es ist deshalb erwünscht, die Heilung positiv und direkt zu beschleunigen, ohne sich nur auf die natürliche Heilung von Wunden zu verlassen. Was die wundgelegenen Stellen betrifft, so leidet nicht nur der Patient selbst unter Schmerzen, sondern es fallen auch große Kosten zur Heilung solcher Wunden an. Dies scheint ein ernstes soziales Problem zu sein, da die Zahl der alten Leute zunimmt. Die Heilung dieser Wunden hängt im allgemeinen von der Bildung eines neuen Bindegewebes und Epithelialgewebes aufgrund von Zellwachstum ab und Medikamente, die den Verlauf der Zelldifferenzierung oder das Zellwachstum, welche im Vorgang der Wundheilung eingeschlossen sind, stimulieren oder fördern, werden als sehr wirksam zur Behandlung erachtet.

Als wirksame Bestandteile, die eine Aktivität zum Fördern der Wundheilung aufweisen, sind der Extrakt von Aloe, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Kallikrein, Adenin, Nikotinsäure, Allantoin, Vitamin A, Zink, c-AMP-Derivate (japanische Patentanmeldung KOKAI No. 1 07 935/1988), exogene DNA (japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 5 05 888/1988), usw. bekannt. Der Haupttrend war, pharmazeutische Präparationen zu verbessern, um die Absorbierbarkeit dieser Medikamente als wirksamen Bestandteil zu verbessern. Als verschiedene Erkenntnisse der Dermatohistologie kürzlich bekanntgegeben wurden, wurde auch ein Versuch zur Verwendung von Epithelialwachstumsfaktor (b-EGF) zur nachoperativen Wundheilung beschrieben (japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 1 06 823/1991).

Nur ein Teil der Chemikalien ist an der Stelle der Wunde wirksam, wenn sie oral verabreicht werden, so daß die Wirkung nur unter Schwierigkeiten in Erscheinung tritt. Daneben bestehen Bedenken, daß Nebenwirkungen verursacht werden könnten. Demgemäß wird gewünscht, Medikamente zur Behandlung zu verwenden, die direkt auf die Haut als topisches Medikament zur Wundheilung wirken. Es sind jedoch nur wenige Medikamente zur Wundheilung für die topische Anwendung bekannt und dies macht es schwierig, Wunden auf der Haut zu heilen.

Es ist bekannt, daß das Malotilat der vorliegenden Erfindung eine Beschleunigung der Wundheilung bewirkt, wenn es oral verabreicht wird [Journal of Showa Medical Association, Band 42, Nr. 3, 293- 300 (1982)]. Jedoch ist die Wirkung gleich der von kommerziell erhältlichem Solcoseryl in einer Dosis von 1000 mal der von Solcoseryl, was bedeutet, daß die Wirkung weit von der Höhe der praktischen Anwendbarkeit entfernt ist. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache wurde nicht erwartet, daß das Medikament zur äußerlichen Anwendung eingesetzt wird.

Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung

In der gegenwärtigen Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen verschiedener Medikamente zur topischen Anwendung im Hinblick auf ihre wundheilende Wirkung angestellt. Es wurde gefunden, daß Malotilat eine Wundheilungswirkung aufweist, die gleich oder größer ist als die von kommerziell erhältlichem Solcoseryl, wenn es topisch in einer Dosis von 3/50 bis 1/5 mal der von Solcoseryl angewandt wird und die Wirkung ist ziemlich unerwartet angesichts der Wirkung bei oraler Verabreichung. Die vorliegende Erfindung ist somit vervollständigt worden.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Beschleunigen der Wundheilung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Malotilat als wirksamen Bestandteil umfaßt.

Ausführliche Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen

Indem Malotilat in Base zur topischen Anwendung formuliert wird, wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beschleunigen der Wundheilung in verschiedenen Formen, die zur topischen Anwendung geeignet sind, hergestellt, z. B. als Elixier, Emulsion, Salbe, Creme, Lotion, Kataplasma, usw. Eine Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die in einer Base formuliert ist, kann in angemessener Weise aus dem Bereich von im allgemeinen 0,01 bis 50%, vorzugsweise 0,05 bis 10%, noch mehr bevorzugt 0,1 bis 3%, bezogen auf die Base, gewählt werden. Die Wundheilungsbeschleunigerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Sterilisationsmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, andere Wundheilungsbeschleuniger, usw., bei Bedarf enthalten.

Als nächstes wird die vorliegende Erfindung mit Bezug auf Beispiele erklärt, ist aber nicht auf diese beschränkt, worin Teile Gewichtsteile sind, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Malotilat
0,1-3,0 Teile
Polyethylenglycol 400	48,5-49,95 Teile
Polyethylenglycol 4000	48,5-49,95 Teile

Nachdem die vorstehenden Komponenten gemischt und unter Erwärmen geschmolzen waren, wurde die Lösung gekühlt, um eine Salbe zu ergeben.

Beispiel 2

Malotilat
0,1-3,0 Teile
Stearylalkohol	5,0 Teile
Cetanol	5,0 Teile
Fettsäuretriglycerid @	mittlerer Kettenlänge	10,0 Teile
Isopropylmyristat	5,0 Teile
Polysorbat 60	4,0 Teile
Sorbitanmonostearat	1,0 Teile
Methyl-p-oxybenzoat	0,14 Teile
Propyl-p-oxybenzoat	0,06 Teile
Dibutylhydroxytoluol	0,02 Teile
gereinigtes Wasser	der Rest

Die vorstehenden Bestandteile wurden in herkömmlicher Weise behandelt.

Testbeispiel 1

Ratten wurden am Rücken geschoren und zwei kreisförmige ausgeschnittene Wunden (1 cm Durchmesser) pro Tier wurden durch Herausschneiden der Rückenhaut (von der Epidermis bis zum subcutanen Gewebe) erzeugt. Einen Tag nachdem die Wunde erzeugt wurde, wurde eine Cremepräparation der Verbindung (enthaltend 0,1, 0,3 und 1,0%) der vorliegenden Erfindung auf die Wunde in einer Dosis von 60 mg/Stelle/Tag aufgetragen. Zum Vergleich wurde kommerziell erhältliche 5%ige Solcoserylsalbe (Tobishi Co, Ltd.) in ähnlicher Weise aufgetragen. An den Tagen 5, 6 und 7 wurde die Wundstelle untersucht und das Flächenmaß wurde mit einem Bildanalysator berechnet (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). Zur gleichen Zeit wurde die Haut der Wunde zur histopathologischen Untersuchung mit einem Lichtmikroskop ausgeschnitten.

Tabelle 1

Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, beschleunigte die Malotilatcreme der vorliegenden Erfindung die Verminderung der Fläche der Wunde in jeder Konzentration und die Wirkung war besser als die von Solcoserylsalbe, die als Vergleich verwendet wurde. Auch waren im histopathologischen Befund die Angiogenese, die epidermale Differenzierung und Keratinisierung und Bildung von Granulationsgewebe im Corium und seine Organisation im Vergleich zu den Kontrollgruppen beschleunigt.

Testbeispiel 2

Ernsthafte Hautverbrennungen (jeweils mit 1,7 cm Durchmesser) des III. Grades wurden an Ratten durch Auftragen des Gemisches aus Natriumnitrat und Kaliumnitrat (7:3), das auf 240°C erhitzt worden war, auf ihre Unterleibshaut während 20 sec. erzeugt. Macrogolsalbe der Verbindung der vorliegenden Erfindung (enthaltend 0,1, 0,3 und 1,0%) wurde anschließend auf die Wunde in einer Dosis von 240 mg/Stelle/Tag vom Tag der Erzeugung der Verbrennung an aufgetragen. Zur Kontrolle wurde Macrogolsalbe (enthaltend 3%), von kommerziell erhältlichem Dibutyl-cyclo-AMP (DBcAMP) in ähnlicher Weise aufgetragen. Dann wurde die Stelle der Wunde im Verlauf der Zeit untersucht und das Flächenmaß wurde mit einem Bildanalysator berechnet (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Wie aus Tabelle 2 klar ersichtlich ist, beschleunigte die Malotilatcreme der vorliegenden Erfindung die Verminderung der Wundfläche in jeder Konzentration und die Wirkung war besser als die von DBcAMP, das als Bezugsmedikament verwendet wurde.

Wie oben beschrieben wurde, kann Malotilat, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist, die Wundheilung in einer geringeren Dosis als in kommerziell erhältlichen Medikamenten zu Vergleichszwecken fördern und ist wirksam als Wundheilungsbeschleuniger.

Claims

Zusammensetzung zum Beschleunigen der Wundheilung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat als wirksamen Bestandteil umfaßt.