DE4300969A1

DE4300969A1 -

Info

Publication number: DE4300969A1
Application number: DE4300969A
Authority: DE
Inventors: Yoshimi Niwano; Hiroyasu Koga; Masahiro Hayashi; Kazuo Kanai
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1992-01-17
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 2013-01-16
Also published as: FR2686251A1; GB2263234A; GB2263234B; BE1005623A3; ATA4993A; IT1261048B; US5418251A; CN1040288C; CA2087145A1; KR930016096A; JPH05194214A; DE4300969C2; AT403434B; CH684520A5; CN1074370A; NL9300065A; KR960005144B1; SE9300106L; ITTO930024A0; DK4493A

Abstract

Wound healing accelerators comprise diisopropyl 1,3-dithiol-2-ylidenemalonate (malotilate) and are suitable for topical application.

Description

Background of the invention THE iNVENTION field

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Beschleunigen der Wundheilung zur topischen Anwendung, welche Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat (im folgenden als Malotilat bezeichnet) als wirksamen Bestandteil umfaßt.The present invention relates to a composition for Accelerating wound healing for topical application, which Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidene malonate (hereinafter referred to as Malotilate) as an effective ingredient.

Related Art

Wunden sind Schäden an Oberflächengeweben, die durch einen chirurgischen Schnitt, gastrointestinale Wunden oder Geschwüre, Verbrennungen, die durch Wärme, UV-Strahlen oder Chemikalien hervorgerufen sind, operative Entfernung, ausgefranste Wunden, Amputation, Wunden durch Druck, die "wundgelegene Stelle" oder Druckgeschwür genannt werden, Abschürfung usw. und Infektionen verursacht werden. Insbesondere bei Patienten, die sich einer chirurgischen Operation unterziehen, ist die physische Verfassung im allgemeinen in den meisten Fällen ernsthaft herabgesetzt. Es ist deshalb erwünscht, die Heilung positiv und direkt zu beschleunigen, ohne sich nur auf die natürliche Heilung von Wunden zu verlassen. Was die wundgelegenen Stellen betrifft, so leidet nicht nur der Patient selbst unter Schmerzen, sondern es fallen auch große Kosten zur Heilung solcher Wunden an. Dies scheint ein ernstes soziales Problem zu sein, da die Zahl der alten Leute zunimmt. Die Heilung dieser Wunden hängt im allgemeinen von der Bildung eines neuen Bindegewebes und Epithelialgewebes aufgrund von Zellwachstum ab und Medikamente, die den Verlauf der Zelldifferenzierung oder das Zellwachstum, welche im Vorgang der Wundheilung eingeschlossen sind, stimulieren oder fördern, werden als sehr wirksam zur Behandlung erachtet.Wounds are damage to surface tissues caused by a surgical incision, gastrointestinal wounds or ulcers, Burns caused by heat, UV rays or chemicals caused surgical removal, frayed wounds, Amputation, sores by pressure, the "sore spot" or Pressure ulcer are called, abrasion etc. and infections caused. Especially in patients who become one undergoing surgical surgery is the physical condition generally seriously degraded in most cases. It It is therefore desirable to have the cure positive and direct Accelerate, without relying on the natural cure of Leaving wounds. As for the bedsores, so Not only does the patient suffer from pain but it also suffers There are also big costs for the healing of such wounds. This seems to be a serious social problem, as the number of old people is increasing. The healing of these wounds hangs in the general of the formation of a new connective tissue and Epithelial tissue due to cell growth and medication, the course of cell differentiation or cell growth, which are included in the process of wound healing, stimulate or promote, are considered very effective for treatment considered.

Als wirksame Bestandteile, die eine Aktivität zum Fördern der Wundheilung aufweisen, sind der Extrakt von Aloe, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Kallikrein, Adenin, Nikotinsäure, Allantoin, Vitamin A, Zink, c-AMP-Derivate (japanische Patentanmeldung KOKAI No. 1 07 935/1988), exogene DNA (japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 5 05 888/1988), usw. bekannt. Der Haupttrend war, pharmazeutische Präparationen zu verbessern, um die Absorbierbarkeit dieser Medikamente als wirksamen Bestandteil zu verbessern. Als verschiedene Erkenntnisse der Dermatohistologie kürzlich bekanntgegeben wurden, wurde auch ein Versuch zur Verwendung von Epithelialwachstumsfaktor (b-EGF) zur nachoperativen Wundheilung beschrieben (japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 1 06 823/1991).As effective ingredients that have an activity promoting the Have wound healing, are the extract of aloe, antibiotics, anti-inflammatory agents, kallikrein, adenine, nicotinic acid, Allantoin, vitamin A, zinc, c-AMP derivatives (Japanese Patent Application KOKAI No. 1 07 935/1988), exogenous DNA (Japanese Patent Application KOKAI No. 5 05 888/1988), etc. known. The The main trend was to improve pharmaceutical preparations the absorbability of these drugs as effective Component to improve. As different findings of the Dermatohistology was recently announced, too Attempt to Use Epithelial Growth Factor (b-EGF) for after surgical wound healing described (Japanese Patent Application KOKAI No. 1 06 823/1991).

Nur ein Teil der Chemikalien ist an der Stelle der Wunde wirksam, wenn sie oral verabreicht werden, so daß die Wirkung nur unter Schwierigkeiten in Erscheinung tritt. Daneben bestehen Bedenken, daß Nebenwirkungen verursacht werden könnten. Demgemäß wird gewünscht, Medikamente zur Behandlung zu verwenden, die direkt auf die Haut als topisches Medikament zur Wundheilung wirken. Es sind jedoch nur wenige Medikamente zur Wundheilung für die topische Anwendung bekannt und dies macht es schwierig, Wunden auf der Haut zu heilen. Only some of the chemicals are effective at the site of the wound, when administered orally, so that the effect is only below Difficulties appear. There are also concerns that side effects could be caused. Accordingly, becomes desired to use medication for treatment directly act on the skin as a topical wound healing drug. It However, there are only a few medicines for wound healing Known for topical application and this makes it difficult to get wounds to heal on the skin.

Es ist bekannt, daß das Malotilat der vorliegenden Erfindung eine Beschleunigung der Wundheilung bewirkt, wenn es oral verabreicht wird [Journal of Showa Medical Association, Band 42, Nr. 3, 293- 300 (1982)]. Jedoch ist die Wirkung gleich der von kommerziell erhältlichem Solcoseryl in einer Dosis von 1000 mal der von Solcoseryl, was bedeutet, daß die Wirkung weit von der Höhe der praktischen Anwendbarkeit entfernt ist. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache wurde nicht erwartet, daß das Medikament zur äußerlichen Anwendung eingesetzt wird.It is known that the malotilate of the present invention a Accelerating wound healing effects when administered orally [Journal of Showa Medical Association, Vol. 42, No. 3, 293- 300 (1982)]. However, the effect is the same as that of commercial available Solcoseryl in a dose of 1000 times that of Solcoseryl, which means that the effect is far from the level of practicality is removed. Considering This fact was not expected to be the drug for external application is used.

Objects and Summary of the Invention

In der gegenwärtigen Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen verschiedener Medikamente zur topischen Anwendung im Hinblick auf ihre wundheilende Wirkung angestellt. Es wurde gefunden, daß Malotilat eine Wundheilungswirkung aufweist, die gleich oder größer ist als die von kommerziell erhältlichem Solcoseryl, wenn es topisch in einer Dosis von 3/50 bis 1/5 mal der von Solcoseryl angewandt wird und die Wirkung ist ziemlich unerwartet angesichts der Wirkung bei oraler Verabreichung. Die vorliegende Erfindung ist somit vervollständigt worden.In the current situation, the inventors of the present invention investigations of various drugs for topical application with regard to its wound healing effect hired. Malotilate was found to be a Has a wound healing effect equal to or greater than that from commercially available Solcoseryl, when topically in a Dose of 3/50 to 1/5 times that of Solcoseryl is applied and the effect is quite unexpected given the effect oral administration. The present invention is thus completed.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Beschleunigen der Wundheilung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Malotilat als wirksamen Bestandteil umfaßt.The present invention relates to a composition for Accelerating wound healing, characterized in that they Malotilate as an effective ingredient.

Detailed description of preferred embodiments

Indem Malotilat in Base zur topischen Anwendung formuliert wird, wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beschleunigen der Wundheilung in verschiedenen Formen, die zur topischen Anwendung geeignet sind, hergestellt, z. B. als Elixier, Emulsion, Salbe, Creme, Lotion, Kataplasma, usw. Eine Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die in einer Base formuliert ist, kann in angemessener Weise aus dem Bereich von im allgemeinen 0,01 bis 50%, vorzugsweise 0,05 bis 10%, noch mehr bevorzugt 0,1 bis 3%, bezogen auf die Base, gewählt werden. Die Wundheilungsbeschleunigerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Sterilisationsmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, andere Wundheilungsbeschleuniger, usw., bei Bedarf enthalten.By formulating malotilate in base for topical application, For example, the composition of the present invention is disclosed in U.S. Pat Accelerate wound healing in various forms that contribute to topical application, prepared, for. As an elixir, Emulsion, ointment, cream, lotion, cataplasma, etc. A lot of A compound of the present invention which is in a base can be formulated adequately from the field of im general 0.01 to 50%, preferably 0.05 to 10%, even more preferably 0.1 to 3%, based on the base can be selected. The A wound healing accelerator composition of the present invention The invention may also include a sterilizing agent anti-inflammatory, other wound healing accelerators, etc., if required.

Als nächstes wird die vorliegende Erfindung mit Bezug auf Beispiele erklärt, ist aber nicht auf diese beschränkt, worin Teile Gewichtsteile sind, sofern nicht anders angegeben.Next, the present invention will be described with reference to FIG Examples are explained, but not limited to, wherein Parts by weight unless otherwise stated.

example 1

MalotilatMalotilate 0,1-3,0 Teile0.1-3.0 parts Polyethylenglycol 400Polyethylene glycol 400 48,5-49,95 Teile48.5-49.95 parts Polyethylenglycol 4000Polyethylene glycol 4000 48,5-49,95 Teile48.5-49.95 parts

Nachdem die vorstehenden Komponenten gemischt und unter Erwärmen geschmolzen waren, wurde die Lösung gekühlt, um eine Salbe zu ergeben.After the above components are mixed and heated The solution was cooled to an ointment result.

Example 2

MalotilatMalotilate 0,1-3,0 Teile0.1-3.0 parts Stearylalkoholstearyl 5,0 Teile5.0 parts Cetanolcetanol 5,0 Teile5.0 parts Fettsäuretriglycerid @fatty acid triglyceride @ mittlerer Kettenlängemedium chain length 10,0 Teile10.0 parts Isopropylmyristatisopropyl 5,0 Teile5.0 parts Polysorbat 60Polysorbate 60 4,0 Teile4.0 parts Sorbitanmonostearatsorbitan 1,0 Teile1.0 parts Methyl-p-oxybenzoatMethyl-p-oxybenzoate 0,14 Teile0.14 parts Propyl-p-oxybenzoatPropyl p-oxybenzoate 0,06 Teile0.06 parts Dibutylhydroxytoluoldibutylhydroxytoluene 0,02 Teile0.02 parts gereinigtes Wasserpurified water der Restthe rest

Die vorstehenden Bestandteile wurden in herkömmlicher Weise behandelt. The above ingredients were in a conventional manner treated.

Test Example 1

Ratten wurden am Rücken geschoren und zwei kreisförmige ausgeschnittene Wunden (1 cm Durchmesser) pro Tier wurden durch Herausschneiden der Rückenhaut (von der Epidermis bis zum subcutanen Gewebe) erzeugt. Einen Tag nachdem die Wunde erzeugt wurde, wurde eine Cremepräparation der Verbindung (enthaltend 0,1, 0,3 und 1,0%) der vorliegenden Erfindung auf die Wunde in einer Dosis von 60 mg/Stelle/Tag aufgetragen. Zum Vergleich wurde kommerziell erhältliche 5%ige Solcoserylsalbe (Tobishi Co, Ltd.) in ähnlicher Weise aufgetragen. An den Tagen 5, 6 und 7 wurde die Wundstelle untersucht und das Flächenmaß wurde mit einem Bildanalysator berechnet (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). Zur gleichen Zeit wurde die Haut der Wunde zur histopathologischen Untersuchung mit einem Lichtmikroskop ausgeschnitten.Rats were shorn on the back and two circular ones Cut out wounds (1 cm diameter) per animal were passed through Cut out the dorsal skin (from the epidermis to the subcutaneous tissue). One day after the wound is generated was a cream preparation of the compound (containing 0.1, 0.3 and 1.0%) of the present invention on the wound in applied at a dose of 60 mg / site / day. For comparison was commercially available 5% Solcoseryl Ointment (Tobishi Co, Ltd.) applied in a similar manner. On days 5, 6 and 7, the Wound site examined and the area measure was with a Image analyzer calculated (image processor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). At the same time the skin became the wound for histopathological examination with a light microscope cut out.

Tabelle 1 Table 1

Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, beschleunigte die Malotilatcreme der vorliegenden Erfindung die Verminderung der Fläche der Wunde in jeder Konzentration und die Wirkung war besser als die von Solcoserylsalbe, die als Vergleich verwendet wurde. Auch waren im histopathologischen Befund die Angiogenese, die epidermale Differenzierung und Keratinisierung und Bildung von Granulationsgewebe im Corium und seine Organisation im Vergleich zu den Kontrollgruppen beschleunigt.As can be clearly seen from Table 1, the Malotilatcreme the present invention, the reduction of Area of the wound in each concentration and the effect was better than that of Solcoseryl ointment used as a comparison has been. Also in histopathological findings were angiogenesis, epidermal differentiation and keratinization and formation of granulation tissue in the corium and its organization in the Accelerated compared to the control groups.

Test Example 2

Ernsthafte Hautverbrennungen (jeweils mit 1,7 cm Durchmesser) des III. Grades wurden an Ratten durch Auftragen des Gemisches aus Natriumnitrat und Kaliumnitrat (7:3), das auf 240°C erhitzt worden war, auf ihre Unterleibshaut während 20 sec. erzeugt. Macrogolsalbe der Verbindung der vorliegenden Erfindung (enthaltend 0,1, 0,3 und 1,0%) wurde anschließend auf die Wunde in einer Dosis von 240 mg/Stelle/Tag vom Tag der Erzeugung der Verbrennung an aufgetragen. Zur Kontrolle wurde Macrogolsalbe (enthaltend 3%), von kommerziell erhältlichem Dibutyl-cyclo-AMP (DBcAMP) in ähnlicher Weise aufgetragen. Dann wurde die Stelle der Wunde im Verlauf der Zeit untersucht und das Flächenmaß wurde mit einem Bildanalysator berechnet (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.Serious skin burns (each with 1.7 cm diameter) of the III. Grades were on rats by applying the mixture Sodium nitrate and potassium nitrate (7: 3) heated to 240 ° C was generated on her abdomen skin during 20 sec. Macrogol ointment of the compound of the present invention (containing 0.1, 0.3 and 1.0%) was then applied to the wound at a dose of 240 mg / site / day from the day of production Burn on applied. Macrogol ointment was used for control (containing 3%) of commercially available dibutyl-cyclic AMP (DBcAMP) applied in a similar manner. Then the place became examined the wound over time and the area measure was calculated with an image analyzer (image processor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.). The results are in Table 2 shown.

Tabelle 2 Table 2

Wie aus Tabelle 2 klar ersichtlich ist, beschleunigte die Malotilatcreme der vorliegenden Erfindung die Verminderung der Wundfläche in jeder Konzentration und die Wirkung war besser als die von DBcAMP, das als Bezugsmedikament verwendet wurde.As is clear from Table 2, the accelerated Malotilatcreme the present invention, the reduction of Wound area in each concentration and the effect was better than that of DBcAMP, which was used as a reference drug.

Wie oben beschrieben wurde, kann Malotilat, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist, die Wundheilung in einer geringeren Dosis als in kommerziell erhältlichen Medikamenten zu Vergleichszwecken fördern und ist wirksam als Wundheilungsbeschleuniger.As described above, malotilat may be the compound The present invention is wound healing in one lower dose than in commercially available drugs too Promote comparative purposes and is effective as Wound healing accelerator.

Claims

A wound healing accelerating composition characterized by comprising diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidene malonate as an effective ingredient.