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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
allgemein die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Verringerung
des Erscheinens von Narbengewebe unter Verwendung von Streptolysin
O.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Streptolysin O ist eines aus einer
Gruppe filtrierbarer Hämolysine,
gewonnen aus betahämolytischen
Gruppe-A-Streptokokken. Genauer ist Streptolysin O ein 60kD-Peptid,
das in seinem reduzierten Zustand hämolytisch ist, aber bei Oxidation
inaktiviert wird. Streptolysin O wird in der Technik im allgemeinen
als ein analytisches Reagens zur Permeabilisierung von Zellen verwendet.
Siehe z. B. Razin et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA), 91: 7722–7726 (1994). U.S.-Patent
Nr. 5,576,289 derselben Inhaberin offenbart die Verwendung von Streptolysin
O in Verfahren zur Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch
motorisches Defizit gekennzeichnet sind. Es wird jedoch keine Offenbarung
der Nützlichkeit
von Streptolysin O bei einer Behandlung der Narbenbildung gegeben.
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Narbenbildung wird verursacht durch übermäßige Produktion
von Collagen während
der Heilung. Collagen ist das wichtigste Strukturprotein der Haut
und ist verantwortlich für
deren Zugfestigkeit, Elastizität
und Geschmeidigkeit. Es wird in der Dermis durch Fibroblasten synthetisiert.
Die Heilung einer Wunde ist eine Reihe von komplexen biologischen Ereignissen,
die über
einen längeren
Zeitraum ablaufen. Wenn Gewebe geschnitten wird, trennen sich die
Kanten der Wunde und ziehen sich durch die Elastizität der Haut
auseinander. Blut aus durchtrennten Blutgefäßen füllt den Hohlraum der Wunde. Die
Blutgerinnsel trocknen und werden hart, wodurch Schorf gebildet
wird. Der Schorf schrumpft während der
ersten 24 Stunden, wodurch die Kanten der Wunde näher zusammengezogen
werden. Allmählich dehnt
sich von der Hautkante her eine gräuliche, dünne Membran aus und überdeckt
die gesamte Wundoberfläche,
nachdem der Schorf abfällt.
Die Fläche
der Wunde wird durch einen Kontraktionsprozeß stetig verringert, bis es
keine Fläche
mit roher Oberfläche mehr
gibt.
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Die Narbenoberfläche verblaßt allmählich, bis sie blasser ist
als die umgebende Haut. Der Kontraktionsprozeß setzt sich sogar noch fort,
nachdem die Narbe gebildet ist, wie sich durch das allmähliche Verkürzen der
Wunde zeigt. Einige Wunden werden während der Heilung normale Hautlinien
kreuzen und unter das Niveau der umgebenden Haut eingedrückt werden.
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In einem mikroskopischen Maßstab besteht der
Wundheilprozeß aus
der Entwicklung von Fibrin, das bewirkt, daß das Blutgerinnsel sich zusammenzieht.
Weiße
Blutkörperchen
kommen an der Wundstelle an und Makrophagen verdauen in der Wunde vorhandene
Gewebstrümmer.
Auf das Wachstum von Blutkapillaren folgt das nach innen gerichtete Wachstum
von Fasergewebe, das von den Zellen auf der Randfläche der
Wunde aus wandert. Das sich entwickelnde Fasergewebe nimmt zu und
füllt letztendlich
den Wundhohlraum mit einem Netzwerk von miteinander verwobenen Collagenfäden aus,
die sich schließlich
selbst in festen Bändern
anordnen.
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Während
dieses Prozesses wird die Oberfläche
der Wunde durch einen Prozeß der
Vergrößerung,
Abflachung und Vervielfältigung
der zuvor existierenden Epithel-Hautzellen an der Kante der Wunde überzogen.
Die Epithelzellen teilen sich und verteilen sich in die Wunde hinein
und bewirken letztendlich, daß die
Wunde bis zu perfekter Heilung zusammenwächst.
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Nachdem Narbenbildung aufgetreten
ist, kann sie nicht umgekehrt werden, obgleich beträchtliche
Schrumpfung oder Reduktion der Narbenbildung auftreten kann. Typischerweise
bräunen
Narben im Sonnenlicht nicht, noch produzieren sie Haar oder Schweiß. Diese
Merkmale sind ein Beleg dafür, daß die Haut
nicht zu ihrer vollen Funktion zurückgekehrt ist.
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Die vorliegende Erfindung liefert
Mittel zur Behandlung von Patienten mit Streptolysin O, um das Erscheinen
von Narbengewebe zu verhindern oder zu verringern, wie etwa verursacht
durch chirurgischen Eingriff, Akne, Verbrennungen und Trauma-induzierte
Narbenbildung.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt
Mittel zur Behandlung und Verringerung des Erscheinens von Narbengewebe
und zur Förderung
der Wundheilung und zur Verhinderung der Bildung von Narbengewebe
zur Verfügung.
Die Verwendung der Erfindung führt
zur Verringerung des unansehnlichen Erscheinens von Narbengewebe,
wie etwa verursacht durch chirurgischen Eingriff, Akne, Verbrennungen,
Trauma-induzierter Verletzung und dergleichen. Die Erfindung umfaßt die Verwendung
von Streptolysin O zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung
des Erscheinens von bereits gebildetem Narbengewebe und zur Förderung
der Heilung einer Wunde nach einem chirurgischen Eingriff, um Narbenbildung
zu verhindern oder zu minimieren. Die genaue Dosis wird zwischen
den Patienten variieren und kann durch Experimente leicht bestimmt
werden. Nichtsdestoweniger reichen bevorzugte Dosierungen im allgemeinen von
0,0032 Einheiten bis 50 Einheiten, wobei Dosierungen von 0,01 Einheiten
bis 10 Einheiten bevorzugt sind. Streptolysin O kann zur Verabreichung über eine
Vielzahl von Wegen zubereitet werden, einschließlich intravenösen, intramuskulären, subkutanen,
intrathekalen und oralen Verabreichungswegen, wobei sublinguale
Verabreichung bevorzugt ist. Es wird auch angenommen, daß alternative
Verabreichungswege über
Inhalation und topische Anwendung sein könnten. Wenn es sublingual verabreicht werden
soll, ist es bevorzugt, daß Streptolysin
in 1 bis 10 Tropfen (0,05 ml pro Tropfen) pro Tag verabreicht wird,
mit einer Dosierung von 0,01 bis 10 Einheiten pro Tropfen.
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Ein erfindungsgemäß hergestelltes Arzneimittel
ist wirksam gegen jegliches Narbengewebe, einschließlich, aber
nicht hierauf beschränkt,
chirurgischen Narben, Aknenarben, Traumainduzierte Narben und Verbrennungsnarben.
Die erhaltenen Zusammensetzungen sind auch wirksam bei der Förderung
des Heilungsprozesses, was zu wenig oder keiner Narbenbildung führt, wenn
sie unmittelbar vor dem chirurgischen Eingriff genommen werden und für einen
bestimmten Zeitraum im Anschluß an
den chirurgischen Eingriff weitergenommen werden. Zusätzliche
Aspekte und Vorteile der Erfindung werden bei Betrachtung der folgenden
detaillierten Beschreibung derselben deutlich werden.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Entdeckung, daß die
Behandlung eines Patienten mit Streptolysin O das Erscheinen von
Narbenbildung verringern oder eliminieren kann. Es auch entdeckt worden,
daß eine
solche Behandlung vor und nach einem chirurgischen Eingriff die
Heilung der Haut fördern
und resultierende Narbenbildung verringern oder eliminieren wird.
Es ist auch gezeigt worden, daß die
Verabreichung von Streptolysin O wirksam darin ist, die feinen Linien
und Falten der Haut zu verringern, einschließlich Dehnungsmalen. Beispiele
für die
klinische Verwendung bei Menschen und die Ergebnisse derselben sind
hierin dargestellt. In jedem Falle waren die klinischen Krankheitsgeschichten
der Patienten bekannt oder wurden vor der Behandlung mit Streptolysin
O für andere
Zwecke aufgenommen, und Bewertungen der Kommentare des Patienten wurden
während
des Behandlungsverlaufs aufgezeichnet. In den berichteten Beispielen
wurden Patienten mit Streptolysin O aus anderen Gründen behandelt
und zufällig
merkbare Verringerung im Erscheinen der Narbenbildung und Falten
beobachtet. Verbesserte Heilung nach chirurgischem Eingriff wurde
ebenfalls beobachtet, einschließlich
verringerter oder keiner Narbenbildung. In einigen Fällen wurde die
Straffheit und verringerte Beweglichkeit, die aus der Bildung von
Narbengewebe resultiert, verringert.
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Patienten wurden unter Verwendung
relativ niedriger Dosen Streptolysin O behandelt. Ein bevorzugter
Verabreichungsweg ist sublingual und Patienten wurden im allgemeinen
angewiesen, sich selbst von einer bis etwa 6 Tropfen täglich zu
verabreichen. Jeder Tropfen enthielt von etwa 0,016 Einheiten bis etwa
10 Einheiten Streptolysin O, wobei 2 Einheiten bevorzugt sind. Die
genaue Dosierung für
jeden Patienten wurde durch den Grad der Empfindlichkeit bestimmt,
der sich in einem modifizierten Test auf Allergie gegen Streptolysin
O zeigte.
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Patienten wurden am Anfang getestet,
um den Umfang irgendeiner allergischen Reaktion zu bestimmen, die
durch Verabreichung kleiner Mengen Streptolysin O über intradermale,
sublinguale, intravenöse
oder andere geeignete Mittel beobachtet werden konnte. Testdosierungen
können
von einer Anfangskonzentration von 0,0032 Einheiten bis zu einem
Maximum von 50 Einheiten reichen. Subkutane Injektionen können auch
verabreicht werden, vorzugsweise in der Form von 1 oder 2 Injektionen
am Tag. Die richtige Dosierung einer Zusammensetzung kann leicht
von einem Fachmann unter Verwendung von Standardverfahren und nach
Bewertung der Schwere der Symptome des Patienten bestimmt werden.
Streptolysin O kann in einem geeigneten Trägerstoff formuliert werden,
einschließlich
Wasser, Kochsalzlösung,
Dextrose und Albumin.
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Unten vorgelegt werden Fallgeschichten
von Patienten, die mit Streptolysin O für andere medizinische Zwecke
behandelt worden sind, die einen Beleg für die Wirksamkeit der hierin
beschriebenen Behandlungsmethoden liefern. Merkbare Verringerung der
Narbenbildung wurde in einigen Fällen
beobachtet, während
verbesserte Wundheilung nach chirurgischem Eingriff in anderen beobachtet
wurde. Die Verringerung von Gesichtslinien und -falten wurde ebenfalls
beobachtet.
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Die folgenden Beispiele sind dazu
gedacht, die Praxis der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
zu veranschaulichen. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen
und Verbesserungen sind bei Betrachtung der folgenden Beispiele
deutlich.
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Beispiel I
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Ein 53 Jahre alter Arzt hatte eine
Knieoperation und wurde durch Verabreichung von 2 Einheiten Streptolysin
Opro Tropfen (0,05 ml) viermal täglich behandelt.
Der Patient berichtete über "merkbare" Genesung ohne Narbenbildung.
Die Behandlung wurde am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen und
nach drei Wochen abgebrochen.
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Beispiel II
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Eine 55 Jahre alte Krankenschwester
hatte eine Bauchoperation und wurde durch Verabreichung von Streptolysin
O gemäß Beispiel
I behandelt. Bei ihrem Folgebesuch in der Praxis nach 10 Tagen untersuchte
der Chirurg sie und war zunächst nicht
in der Lage, die Stelle des chirurgischen Eingriffs festzustellen.
Die Patientin war über
den fortgeschrittenen Heilungszustand, das Fehlen von Narbenbildung
und das Fehlen der Evidenz des chirurgischen Eingriffs überrascht.
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Beispiel III
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Ein 62 Jahre alter Mann wurde unter
Verwendung von Streptolysin O gemäß Beispiel I mit einer Rate
von 1 Tropfen 3-4-mal pro Tag behandelt. Nach vier Wochen beobachtete
der Patient signifikante Verringerung von Gesichtsaknenarben, die
seit der Adoleszenz vorhanden waren.
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Beispiel IV
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Gemäß diesem Beispiel wurde beobachtet, daß die Gesichtslinien
und -falten eines männlichen Patienten
nach einem Regime sublingualer Verabreichung von 3 Tropfen pro Tag,
die 2 Einheiten Streptolysin O pro Tropfen enthielten, über einen
Monat verblassten.
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Beispiel V
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Eine weibliche Patientin berichtete,
daß viszerale
Adhäsionen
an ihrem Bauch und Becken verblaßt waren und die Schmerzmuster
sich verbessert hatten. Gemäß diesem
Beispiel hatte die Patientin Verbrennungsnarben auf ihrer Hand und
wurde durch sublinguale Verabreichung gemäß Beispiel I behandelt. Nach
30 Tagen waren die Verbrennungsnarben auf ihrer Hand verplaßt und der
Rücken
der anderen Hand war vollständig
frei, mit minimaler Narbenbildung, die zwischen ihren Knöcheln zurückgeblieben
war.
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Beispiel VI
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Eine weibliche Patientin wurde mit
einem Tropfen Streptolysin O gemäß Beispiel
I drei- bis viermal pro Tag behandelt. Nach drei Wochen Behandlung
wurde beobachtet, daß schwere
Aknenarbenbildung auf ihrem Kinn weicher geworden war. Sie berichtete über verbesserte
Fähigkeit,
ihren Mund zu bewegen, ohne die Straffheit, die durch die Narbenbildung
verursacht wurde.