JP5826921B2 - 隔離されたバクテリアに関連する疾患の治療方法 - Google Patents
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関連案件の相互参照
本願は、２０１１年５月１６日出願の米国仮特許出願第６１／４８６，５６６号の先願の利益を主張するものであり、この開示は参照として全体に組み込まれるものである。
本願は、２０１１年５月１６日出願の米国仮特許出願第６１／４８６，５６６号の先願の利益を主張するものであり、この開示は参照として全体に組み込まれるものである。
膿瘍とは、膿汁を含み、かつ炎症組織に囲まれている腔であり、限局性感染症の結果として形成される。肺では、膿瘍は肺炎になると起り得る。膿瘍は、皮膚の小さな破損および穿刺、汗腺および油腺（皮脂腺）の阻害、および毛包の炎症により引き起こされる。これらは、死細胞、バクテリア、および他の壊死組織片を含み、これは炎症および疼痛を引き起こす。結核の原因となる桿菌が重要な膿瘍を形成する型であるにも関わらず、ブドウ球菌などの一般的なバクテリアが、最も一般的な原因となっている。通常、抗生物質を処方してバクテリア感染症を治療するが、この膿瘍腔の内側が、血流から感染源に浸透することのできる薬剤の量を低減する傾向がある。
ロドコッカス・エクイ感染症は、仔ウマの亜急性または慢性の化膿性気管支肺炎を引き起こす。標準的な抗菌療法は、リファンピンおよび（エリスロマイシンまたは他の）マクロライド系抗生物質を使用した長期間の抗生物質療法からなる。この併用療法は、Ｒ． ｅｑｕｉに感染した仔ウマの生存率を著しく改善するものであったが、この治療計画は、問題がないというわけではない。エリスロマイシンは、経口で仔ウマに投与した場合吸収にばらつきがあり、日々多数回投与が必要とされ、一番重要なのは、この投与は、致命的な副作用が高頻度で発生する可能性がある（Ｊａｃｋｓ， Ｓ． Ｓ．， Ｇｉｇｕｅｒｅ， Ｓ．， Ｎｇｕｙｅｎ， Ａ， ２００３， Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｏｍｍｏｎ ｅｑｕｉｎｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ｔｏ アジスロマイシン， ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎ， ａｎｄ ２０ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４ １７４２−１７４５）。アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンが、エリスロマイシンよりも化学的に安定であり、より高い生物学的利用率を有し、かつ食細胞および組織においてより高い濃度を得る代替物として提案されているが（Ｊａｃｋｓ ｅｔ ａｌ．， ２００３， ｓｕｐｒａ ）、バクテリアおよび感染したマクロファージを含む肉芽腫に浸透する抗生物質の特質は関心が集まっている。残りの肺の瘢痕は、通常感染後に観察されるわけではないが（Ｍａｒｔｅｎｓ， Ｒ．Ｊ．， Ｍａｒｔｅｎｓ， ３，Ｇ．， Ｆｉｓｋｅ， ＲＡ．， Ｈｉｅｔａｌａ， Ｓ．Ｋ．， １９８９， Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ ｆｏａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ： ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｆｏａｌｓ． Ｅｑｕｉｎｅ Ｖｅｔ Ｊ ２１， ２４９−２５５）、仔ウマのＲ． ｅｑｕｉ感染症は、成人としてのレースに出る機会が減少することに関連する（Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ， ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｒａｃｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｆｏａｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： １１５ ｃａｓｅｓ （１９８４−１９９２）， Ｊ Ａｍ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ ２１３， ５１０−５１５， １９９８）。これらの結果から、たとえ標準的な療法で対処した仔ウマであったとしても、いくつかの欠陥が残ることが示唆される。治療への対処を強化することにより、この感染症の有害な効果を低減することができる。したがって、化膿性感染症の改善療法の技術が必要が残っている。
ストレプトリジンＯは、Ａ群β溶血性レンサ球菌由来の濾過性溶血素群の１つである。特に、ストレプトリジンＯは、６０-ｋＤのペプチドであり、還元状態においては溶血性であるが、酸化していると不活性となる（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．， ２７：９７−１０１， １９８０； Ａｌｏｕｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ３：６６１−７１７， １９８４； Ｂｈａｋｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．， ４７：５２−６０， １９８５，この開示は、本明細書全体に参照として組み込まれる。）Ａ群連鎖球菌はストレプトリジンＯを産生する。ストレプトリジンＯは、透過性細胞の分析試薬として一般的な技術において使用される（たとえば、Ｒａｚｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ （ＵＳＡ）９１：７７２２−７７２６（１９９４）。
共通の譲受人によって所有される米国特許第５，５７６，２８９号および第５，７３６，５０８号の開示は、本明細書に参照として組み込まれる。米国特許第５，５７６，２８９号は、多発性硬化症および自閉症を含む運動失調を特徴とする疾患状態を治療する方法におけるストレプトリジンＯの使用を開示する。米国特許第５，７３６，５０８号は、瘢痕の処置のための方法におけるストレプトリジンＯの使用を開示する。‘２８９号特許、‘５０８号特許のいずれも、 隔離されたバクテリアに対する抗生物質の抗菌効果を強化するためのストレプトリジンＯの使用を開示も示唆もしていない。
本願は、ストレプトリジンＯおよび抗生物質を含む併用療法での、 隔離されたバクテリアに関連した感染症の治療が、抗生物質単独での治療よりも有効であるとの発見に関する。本明細書において、ストレプトリジンＯ（ＳＬＯ）および抗生物質を含む併用療法を対象に投与するステップを含む、哺乳類の対象において 隔離されたバクテリアに関連する障害を治療する方法であって、この併用療法がこの障害を治療するための有効量を投与することである方法が記載される。同様に、哺乳類の対象において 隔離されたバクテリアに関連する障害の治療に使用するためのストレプトリジンＯおよび抗生物質を含む併用療法であって、この併用療法は、この疾患を治療するための有効量を投与することが考えられる。
一部の実施形態において、ストレプトリジンＯおよび抗生物質は、同時に投与される。同様に、併用療法の連続した投与も考えられる。
一部の実施形態において、この 隔離されたバクテリアは、インフルエンザ菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、黄色ブドウ球菌、およびロドコッカス・エクイからなる群から選択される。一部の実施形態において、この 隔離されたバクテリアは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス ヘモリチカス（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、Ｓ．ｓｃｉｕｒｉ、Ｓ．ｓｉｍｕｌａｎおよびＳ．ｗａｒｎｅｒｉからなる群から選択されるブドウ球菌のメンバーである。
一部の実施形態において、この障害は、乳腺炎、（限定するものではないが、膿瘡、せつおよび癰を含む）膿皮症、（たとえば、骨または肺の）結核および肺炎に関連した感染症からなる群から選択される。一部の実施形態において、この障害は、乳腺炎に関連した感染症であり、かつ治療するべき対象は、雌ウシおよびヤギからなる群から選択される。他の実施形態において、この障害は膿皮症であり、かつ治療するべき対象は、イヌ、ネコ、雌ウシ、およびヤギからなる群から選択される。
併用療法に使用するための抗生物質は、 隔離されたバクテリアに関連する障害の治療に有益な１つ以上のいずれかの抗生物質を含んでもよい。一部の実施形態において、この抗生物質は、リファンピン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌａｘｉｎ）、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｎａｃｉｎ）、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、チオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン（ｒｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、リファペンチン（ｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、クロラムフェニコール、メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チアンフェニコール、エルタペネム、ドリペネム、シラスタチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーを含む。１つの実施形態において、抗生物質は、リファンピンおよびクラリスロマイシンの組み合わせを含む。
ストレプトリジンＯは、一部の実施形態において、限定するものではないが、水、生理食塩水、アルブミン、ブドウ糖または他のいずれかの当業者に知られている薬学的に許容可能な賦形剤を含むいくつかの薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤中に処方される。正確な用量は患者により変動するものであり、当業者の知識により容易に決定されてもよい。一部の実施形態において、ストレプトリジンＯは、約０．００３２〜５０単位（２単位／０．０５ｍｌ）の範囲の用量で投与され、好ましくは、液体ビヒクルにおいて処方される。一部の実施形態において、ストレプトリジンＯは単一液滴として４単位の濃度で提供される。ストレプトリジンＯの単一液滴は、０．０５〜１０単位の範囲内である。一部の実施形態において、ストレプトリジンＯの液滴は、単一液滴として２単位の量である。他の実施形態において、ストレプトリジンＯは、１日あたり約０．０１〜１０単位の範囲の量でさらに投与される。さらなる他の実施形態において、ストレプトリジンＯは、１日あたり約０．１〜８単位の範囲内の量が投与される。他の実施形態において、このストレプトリジンＯの投与量は、約１単位から約５単位である。さらなる他の実施形態において、ストレプトリジンＯの投与量は、約２単位である。投与の好ましい経路は皮下注射であるが、頬側、経口、水薬、舌下、皮内、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、吸入、または局所的な経路などの他の経路が同様に考えられる。ウマなどの人間ではない動物のための好ましい投与の形態は、用量（０．２ｃｃ）あたり２単位の用量での皮下投与によるものである。
同様に、本発明は、この障害を治療するための有効量のストレプトリジンＯ（ＳＬＯ）および１つ以上の抗生物質を含む、 隔離されたバクテリアに関連する障害を治療するための組成物を提供する。本発明の一態様によると、この組成物は、約０．０００８〜５０単位の範囲の量、好ましくは、０．０２５〜１０単位の範囲の量、特に好ましくは約２単位の量のＳＬＯを含む。
好ましい組成物は、この抗生物質が、リファンピン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｎａｃｉｎ）、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、チオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、クロラムフェニコール、メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チアンフェニコール、エルタペネム、ドリペネム、シラスタチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリンおよびそれらの組み合わせ、特に好ましくはリファンピンおよびクラリスロマイシンからなる群から選択される抗生物質を含む。本発明の一態様によると、０．５〜４単位のＳＬＯ．２００〜５００ｍｇのリファンピン、および２５０〜６００ｍｇのクラリスロマイシンを含む組成物は、結核（結核菌）などの 隔離されたバクテリアの治療のための１日当たりの１回以上の投与に好ましい。
本発明による組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、この薬学的に許容可能な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子、抗酸化剤、キレート剤、炭水化物、デキストリンヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシルアルキルメチルセルロース、ステアリン酸、油、生理食塩水、グリセロール、エタノール、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝物質およびリポソームからなる群から選択される。本発明の一態様によると、薬学的に許容可能な賦形剤は、無菌性の固定油である。
本発明の追加的な態様、特性および変動は、詳細な説明を含む本願の全体から明らかとなるものであり、かつ、このような全ての特性は、本発明の態様として意図するものである。しかしながら、本発明の分野に精通した人にとって明白である多くの多様な変化および修正もが本発明の一部であることを、例示方法により、詳細な説明および特性の実施例から得ることができることが理解される。
本発明の態様で記載される用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、明白に記載される要素および任意の追加的要素を含む意味として理解される。本発明の態様で記載される用語「ａ」および「ａｎ」は、本文脈からより狭い意味を明白に要求するものでない限り、「１つ以上」の意味を含むと理解される。
本願は、ストレプトリジンＯおよび抗生物質療法を含む併用療法で、 隔離されたバクテリアに関連した感染症の治療が抗生物質療法単独の治療よりも有効であるといった発見に関する。いずれかの療法に関連することが望まれていない場合には、ストレプトリジンＯは、多くの病原性バクテリアに関連した膿瘍を破壊することにより、抗生物質が膿瘍内のバクテリアに接触することを可能とする抗生物質療法を強化することが考えられる。
一態様において、この障害を治療するために有効な量のストレプトリジンＯおよび抗生物質療法を含む併用療法を対象に投与するステップを含む、哺乳類の対象における 隔離されたバクテリアに関連する障害を治療する方法が本明細書に記載される。一部の実施形態において、治療するべき障害は、下気道感染である。１つの実施形態において、この障害は、肺炎球菌（たとえば、クレブシエラ・ニューモニエ、肺炎マイコプラズマ、Ｌ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、肺炎クラミジア）以外の病原体による、結核、肺炎球菌性肺炎、気管支炎、および細菌性肺炎からなる群から選択される。
本明細書で使用される用語「有効量」は、同定した疾患もしくは状態を十分に治療、回復、または予防し、または検出可能な治療、予防、または阻害に関する効果を十分に示す併用療法（すなわち、ストレプトリジンＯおよび抗生物質療法）の量を意味する。この効果は、たとえば、臨床状態の改善または症状の低減により検出することができる。対象の正確な有効量は、この対象の体重、寸法および健康、すなわち、対象の状態の性質および程度ならびに投与のために選択した抗生物質療法による。与えられた状況にとって治療的に有効な量は、臨床医の能力および判断内である通常の実験により決定することができる。
用語「ストレプトリジンＯ」は、細胞毒性効果を除去する酸化により修正され、細胞膜上で保持された重要なコレステロールと結合する特性を有するストレプトリジンＯを意味する。ストレプトリジンＯは、溶液中で容易に酸化され、かつ商業的に利用可能である（Ｓｉｇｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃａｔａｌｏｇ）。
対象に投与したストレプトリジンＯの用量を、この対象の年齢、性別、重量などを考慮して内科医が決定することができる。一部の実施形態において、ストレプトリジンＯの投与量は、少なくとも０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、1.２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０以上の国際単位である。１つの実施形態において、ストレプトリジンＯの投与した用量は、２単位である。一部の実施形態において、ストレプトリジンＯは、１、２、３、４、５、６週間以上の期間、毎日１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上投与される。追加的な療法により、たとえば、毎日、週ごと、月ごとの期間で投与してもよい。
当業者に知られている抗生物質療法のいずれかの標準治療の使用が考えられる。「抗生物質療法の標準治療」は、特定の種類のバクテリア感染症と診断された患者のある型と、医学臨床医により広く受け入れられた１つ以上の抗生物質を備えた治療である。例示的な抗生物質は、限定するものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライドおよびフルオロキノロンを含む。抗生物質の例は、限定するものではないが、ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号：６１−３３−６）；メチシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−３２−５）；ナフシリン（ＣＡＳ登録番号．：１４７−５２−４）；オキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６６−７９−５）；Ｃｌオキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−７２−３）；Ｄｉｃｌオキサシリン（ＣＡＳ登録番号：３１１６−７６−５）；アンピシリン（ＣＡＳ登録番号：６９−５３−４）；アモキシシリン（ＣＡＳ登録番号：２６７８７−７８−０）；チカルシリン（ＣＡＳ登録番号：３４７８７−０１−４）；カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号：４６９７−３６−３）；メズロシリン（ＣＡＳ登録番号：５１４８１−６５−３）；アズロシリン（ＣＡＳ登録番号：３７０９１−６６−０）；ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号：６１４７７−９６−１）；イミペネム（ＣＡＳ登録番号：７４４３１−２３−５）；アズトレオナム（ＣＡＳ登録番号：７８１１０−３８−０）；セファロチン（ＣＡＳ登録番号：１５３−６１−７）；セファゾリン（ＣＡＳ登録番号：２５９５３−１９−９）；セファクロル（ＣＡＳ登録番号：７０３５６−０３−５）；セファマンドールギ酸ナトリウム（ＣＡＳ登録番号：４２５４０−４０−９）；セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号：３５６０７−６６−０）；セフロキシム（ＣＡＳ登録番号：５５２６８−７５−２）；セフォニシド（ＣＡＳ登録番号：６１２７０−５８−４）；セフメタゾール（ＣＡＳ登録番号：５６７９６−２０−４）；セフォテタン（ＣＡＳ登録番号：６９７１２−５６−７）；セフプロジル（ＣＡＳ登録番号：９２６６５−２９−７）；リンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１５４−２１−２）；リネゾリド（ＣＡＳ登録番号：１６５８００−０３−３）；ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号：１２１９６１−２２−６）；セフェタメト（ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）；セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号：６２８９３−１９−０）；セフォタキシム（ＣＡＳ登録番号：６３５２７−５２−６）；セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号：６８４０１−８１−０）；セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号：７３３８４−５９−５）；セフタジジム（ＣＡＳ登録番号：７２５５８−８２−８）；セフェピム（ＣＡＳ登録番号：８８０４０−２３−７）；セフィキシム（ＣＡＳ登録番号：７９３５０−３７−１）；セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号：８０２１０−６２−４）；セフスロジン（ＣＡＳ登録番号：６２５８７−７３−９）；フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７９６６０−７２−３）；ナリジクス酸（ＣＡＳ登録番号：３８９−０８−２）；ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７０４５８−９６−７）；シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８５７２１−３３−１）；オフロキサシン（Ｏｆｌｏｎａｃｉｎ）（ＣＡＳ登録番号：８２４１９−３６−１）；エノキサシン（ＣＡＳ登録番号：７４０１１−５８−８）；ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：９８０７９−５１−７）；シノキサシン（ＣＡＳ登録番号：２８６５７−８０−９）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号：５６４−２５−０）；ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号：１０１１８−９０−８）；テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号：６０−５４−８）；アミカシン（ＣＡＳ登録番号：３７５１７−２８−５）；ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０３−６６−３）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０６３−０７−８）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号：５６３９１−５６−１）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号：３２９８６−５６−４）；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号：５７−９２−１）；アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８３９０５−０１−５）；クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８１１０３−１１−９）；エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：１１４−０７−８）；エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号：３５２１−６２−８）；エリスロマイシンコハク酸エリスロマイシンエチル（ＣＡＳ登録番号：４１３４２−５３−４）；グルコヘプトン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：２３０６７−１３−２）；ラクトビオン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：３８４７−２９−８）；ステアリン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：６４３−２２−１）；バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０４−９０−６）；テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号：６１０３６−６４−４）；クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号：５６−７５−７）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号：１８３２３−４４−９）；トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号：７３８−７０−５）；スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号：７２３−４６−６）；ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号：６７−２０−９）；リファンピン（ＣＡＳ登録番号：１３２９２−４６−１）；ムピロシン（ＣＡＳ登録番号：１２６５０−６９−０）；メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号：４４３−４８−１）；セファレキシン（ＣＡＳ登録番号：１５６８６−７１−２）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０２１４−８３−１）；コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンおよびタゾバクタムの組み合わせ；およびそれらの多様な塩、酸、塩基および他の誘導体を含む。
一部の実施形態において、この抗生物質は、リファンピン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｎａｃｉｎ）、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、チオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、クロラムフェニコール、メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チアンフェニコール、エルタペネム、ドリペネム、シラスタチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗生物質を含む。１つの実施形態において、この抗生物質療法は、リファンピンおよびクラリスロマイシンを含む。
対象に投与した抗生物質の量は、この対象の年齢、性別、重量などを考慮して内科医により容易に決定することができる。概して、適切な用量は、約０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１５ｍｇ／ｋｇ、または約 〜１０ｍｇ／ｋｇまたは約１〜９ｍｇ／ｋｇ、または約１〜８ｍｇ／ｋｇ、または約１〜７ｍｇ／ｋｇ、または約１〜６ｍｇ／ｋｇ、または約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
一部の実施形態において、ストレプトリジンＯおよび抗生物質は、対象に同時に投与される。他の実施形態において、ストレプトリジンＯおよび抗生物質は連続して投与される。たとえば、ストレプトリジンＯの投与は、分から週の範囲の間隔で抗生物質の前または後に投与されてもよい。、この抗生物質およびストレプトリジンＯは、別々に投与される実施形態において、１つには、ストレプトリジンＯおよび抗生物質を併用することで有利な効果を発揮することができるように、各送達の時間の間で効果が切れなかったことを一般的に保証される。このような例では、互いに約１２〜２４時間内に両様式を投与すると考えられる。一部の実施形態において、この様式は、互いに６から１２時間以内に投与される。他の実施形態において、この様式は、互いに１〜６時間内に投与される。特に、１つまたは両方の薬剤を用いて繰り返した治療が考えられる。一部の実施形態において、ストレプトリジンおよび抗生物質は、当業者によく知られているように、直接または適切なキャリアーまたは賦形剤と共に組成物として対象に送達される。
ここに開示する構成要件の原理は、無脊椎動物および哺乳類を含むすべての脊椎動物に効果があり、これらは用語「対象」に含まれると意図される種に効果があることを示すと理解されるが、本明細書に開示した方法で治療した対象は、多くの実施形態においてヒトの対象であることが望ましい。
本明細書に記載したストレプトリジンＯおよび抗生物質を、薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアー、または希釈剤を備えた薬学的組成物といった状態で処方してもよい。
投与は、単一用量投与の形態をとってもよく、または実施形態の化合物を、分割した用量もしくは連続的な徐放性の処方もしくは投与方法（たとえば、ポンプ）のどちらかで、
ある期間にわたって投与することができる。しかしながら、この実施形態の化合物は対象に投与されるが、投与した化合物の量および選択した投与経路は、疾患状態の有効な治療を可能にするために選択されるものである。
ある期間にわたって投与することができる。しかしながら、この実施形態の化合物は対象に投与されるが、投与した化合物の量および選択した投与経路は、疾患状態の有効な治療を可能にするために選択されるものである。
一部の実施形態において、投与および剤形の特定の形態により、薬学的組成物を、キャリアー、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に処方する。この薬学的組成物は、一般的に、生理学的に適合するｐＨを得るために処方され、処方および投与の経路により、約３のｐＨから約１１のｐＨの範囲、好ましくは、ｐＨ３からｐＨ７の範囲であってもよい。代替的な実施形態において、ｐＨは約５．０〜約８の範囲に調節されることが好ましくてもよい。さらに具体的には、薬学的な組成物は、様々な態様において１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に、本明細書に記載した薬学的に許容可能な量である少なくとも１つの組成物を含む。
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書に記載した化合物などの薬剤の投与のための賦形剤を意味する。この用語は、過度の毒性のない状態で投与されてもよいいずれかの薬学的賦形剤を意味する。
この組成物を投与するために使用した特定の方法と同様に、投与した特定の組成物により、薬学的に許容可能な賦形剤が部分的に決定される。したがって、幅広い種類の薬学的組成物の適切な処方が存在する（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照）。
適切な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性ウイルス粒子などの大きく、ゆっくりと代謝される高分子を含むキャリアー分子であってもよい。他の例示的な賦形剤は、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸）、キレート剤（たとえば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（たとえば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、および／またはヒドロキシアルキルエチルセルロース）、ステアリン酸、液体（たとえば、油、水、生理食塩水、グリセロール、および／またはエタノール）、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。同様に、リポソームが薬学的に許容可能な賦形剤の定義の中に含まれる。
さらに、この薬学的組成物は、無菌性の注射可能な水性乳剤または油性懸濁液などの無菌性の注射可能な製剤の形態であってもよい。この乳剤または懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して当業者により処方してもよい。同様に、この無菌性の注射可能な製剤は、１，２−プロパン−ジオール中の溶液などの非毒性の薬学的に許容可能な希釈剤または溶媒における無菌性の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
使用される許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張食塩水である。さらに、無菌性の固定油は、溶媒または懸濁媒体として使用されてもよい。この目的のために、いずれかの無菌性の固定油が、合成のモノ‐またはジ‐グリセリドを含んで使用されてもよい。さらに、脂肪酸（たとえば、オレイン酸）は、注射可能な製剤において同様に使用されてもよい。
以下の実施例は、抗生物質療法単独またはＳＬＯ療法単独を受けた仔ウマと比較して、検視で試験した肺組織内のバクテリアの数が低いことを示した、標準的な抗生物質投与計画（すなわち、リファンピンおよびクラリスロマイシン）およびＳＬＯを含む併用療法で治療した、Ｒ． ｅｑｕｉで検証した仔ウマを明示する。この結果は、併用療法におけるＳＬＯが肺うっ血または個々の肉芽腫内への浸透が増大することにより抗生物質治療の活性を強化したことを示した。
物質および方法
動物
この検証モデルとして、２４頭の仔ウマ（平均４＋／−３日齢）と、非感染の対照として扱う２頭の追加的な仔ウマを使用した。この仔ウマは、獣医学ファーム（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｆａｒｍ）で育てられ、本研究の間雌ウマと共に共存させた。この仔ウマを、生後すぐに、以下の基準、身体検査における正常性、聴診の肺の音の欠如、平熱、および日常的な肺の超音波診断を使用した研究における基準で評価した。この仔ウマは、本研究に登録される前に抗‐ロドコッカスプラズマまたは他の治療を受けなかった。この仔ウマを、ＢＳＬ２隔離施設中の個々の畜房に雌親と共に移動させた。心拍数、呼吸数、体温、フィブリノーゲン濃度および白血球数のベースライン値を得た。
この検証モデルとして、２４頭の仔ウマ（平均４＋／−３日齢）と、非感染の対照として扱う２頭の追加的な仔ウマを使用した。この仔ウマは、獣医学ファーム（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｆａｒｍ）で育てられ、本研究の間雌ウマと共に共存させた。この仔ウマを、生後すぐに、以下の基準、身体検査における正常性、聴診の肺の音の欠如、平熱、および日常的な肺の超音波診断を使用した研究における基準で評価した。この仔ウマは、本研究に登録される前に抗‐ロドコッカスプラズマまたは他の治療を受けなかった。この仔ウマを、ＢＳＬ２隔離施設中の個々の畜房に雌親と共に移動させた。心拍数、呼吸数、体温、フィブリノーゲン濃度および白血球数のベースライン値を得た。
すべての仔ウマは、出生時では健康であり、雌ウマから十分な初乳を得た。特に、２１頭の仔ウマは、８００ｍｇ／ｄｌより大きい血漿Ｉｇ濃度を有し、残りの３頭の仔ウマは、４００および８００ｍｇ／ｄｌの間の濃度を有した。これらの結果に基づき、Ｉｇの補給は必要がないとみなされた。仔ウマの平均初期重量は、５７．９±８．５ｋｇであり、グループの間に差異は存在しなかった。すべての仔ウマで、ＩＦＮ−γを産生する末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の平均パーセンテージは、２．７２±１．０％であり、以下のグループの割り当てに続き、このグループの間に差異は存在しなかった。
Ｒ．ｅｑｕｉの検証
仔ウマあたり２．２×１０８のバクテリアの初期用量濃度でＲ．ｅｑｕｉの気管支内の滴下注入で仔ウマを検証し、その後、仔ウマあたり約１．５×１０５まで低減させた。この菌に、病原性関連プラスミドを含むことが確認された。手短に述べると、バクテリアの培養は、以前に記載される（Ｊａｃｋｓ， Ｓ．， Ｇｉｇｕｅｒｅ， Ｓ．， ２０１０， Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８２−２８６）ように、播種前に一晩アガープレート上にて増殖させるものであり、この開示は参照として本明細書全体に組み込まれる。
仔ウマあたり２．２×１０８のバクテリアの初期用量濃度でＲ．ｅｑｕｉの気管支内の滴下注入で仔ウマを検証し、その後、仔ウマあたり約１．５×１０５まで低減させた。この菌に、病原性関連プラスミドを含むことが確認された。手短に述べると、バクテリアの培養は、以前に記載される（Ｊａｃｋｓ， Ｓ．， Ｇｉｇｕｅｒｅ， Ｓ．， ２０１０， Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８２−２８６）ように、播種前に一晩アガープレート上にて増殖させるものであり、この開示は参照として本明細書全体に組み込まれる。
仔ウマを鎮静させた後、両主気管支内へ３５ｍｌの無菌性ＰＢＳで懸濁したバクテリアを送達するためにフレキシブル光ファイバー内視鏡を使用した。このうち、第１の６頭の仔ウマは、３．１±３．０×１０８のバクテリアを受け取り、残りの仔ウマは、１．４±．０１×１０７のバクテリアを受け取った。この仔ウマを雄親および雌親へと戻し、直腸温度、呼吸、ならびに身体検査および肺の聴診により決定した脈拍の変化を毎日観察した。播種後１週目から始まり、かつ本研究で生き残る仔ウマの一生の間に続く超音波検査を、週に２回行った。フィブリノーゲン分析の各超音波検査の日に頸静脈の静脈穿刺を介して血液を得た。記録した臨床徴候は、肺の聴診、全体的態度、食欲、安静呼吸速度および脈拍を含んだ。超音波により同定した病変（＞２ｃｍ）を備え、またはロドコッカス肺炎と一致するいずれかの臨床的な異常を備えた疑いのある仔ウマを、治療グループの１つに割り当てた（下記参照）。態度、食欲、肺の聴診を日常的に観察して、（０〜４）の点数をつけ、各仔ウマに毎日の総合的な点数を付けるために組み合わせた。１日に２回温度を測定して、サンプリング期間を通して収集した。この平熱が通常（＜１０２．５°Ｆ）である場合、この日の点数は「０」となり、１０２．５よりも大きいが、１０３．５よりも低い場合、点数は「３」となる。その後、処置開始後の毎日の点数を合計することによりこの治療後の平均体温の点数を計算した。
治療
この３つの治療グループは、以下の、ＳＬＯ療法と併用した抗生物質療法（グループＡ、ｎ＝８）、ＳＬＯ療法（グループＢ、ｎ＝４）単独および標準的な抗生物質療法単独（グループＣ、ｎ＝７）であり、ならびに対照（ｎ＝２）は感染せず、かつ治療もしなかった。この抗生物質治療計画は、毎日２回、ｏｓを介して得られたクラリスロマイシン（７．５ｍｇ／ｋｇ）およびリファンピン（５ｍｇ／ｋｇ）からなる。グループＡおよびＢのＳＬＯの投与は、１日に２回の皮下注射による０．２ｍＬ（２ＩＵ）の投与を含んだ。グループＡからＣの全ての治療を、仔ウマを安楽死させる必要がある点まで症状が進行しない限り、２１日間続けた。
この３つの治療グループは、以下の、ＳＬＯ療法と併用した抗生物質療法（グループＡ、ｎ＝８）、ＳＬＯ療法（グループＢ、ｎ＝４）単独および標準的な抗生物質療法単独（グループＣ、ｎ＝７）であり、ならびに対照（ｎ＝２）は感染せず、かつ治療もしなかった。この抗生物質治療計画は、毎日２回、ｏｓを介して得られたクラリスロマイシン（７．５ｍｇ／ｋｇ）およびリファンピン（５ｍｇ／ｋｇ）からなる。グループＡおよびＢのＳＬＯの投与は、１日に２回の皮下注射による０．２ｍＬ（２ＩＵ）の投与を含んだ。グループＡからＣの全ての治療を、仔ウマを安楽死させる必要がある点まで症状が進行しない限り、２１日間続けた。
この仔ウマを治療期間中毎日観察した。仔ウマを、発熱および他の臨床徴候を症候的に治療した。この感染症の後半のステージにおいて、鼻が広がり、かつ呼吸をすることが極めて難しくなった仔ウマを、早めに安楽死させた。グループＢ（ＳＬＯ単独）に割り当てた仔ウマは急速に悪化し、初期に安楽死を必要とすることが決定された後、すべての後続の仔ウマを、グループＡ（ＳＬＯ＋抗生物質療法）またはグループＣ（抗生物質療法単独）にランダムに割り当てた。全ての生存する仔ウマを、治療開始から２１日後に安楽死させた。
この仔ウマを治療した研究者および獣医師は、各仔ウマが受けた治療を盲検した。解読する前にグループの診断を使用してこのデータを分析した。治療グループ間の差異は、２つの分散分析を使用して決定した（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）。統計学的有意性をｐ＜０．０５と決定した。治療の効果がグループＢ（ＳＬＯ単独）で観察されなかったため、これらの仔ウマからの結果を、非‐治療グループの仔ウマと併用した。
結果
臨床所見：血漿フィブリノーゲンを、検出後-２、５、１２および１９日に測定した。高用量検出グループでは１２日にピークを有し、低用量検出グループでは１９日にピークを有する状態で、感染後のフィブリノーゲンレベルが顕著に上昇した。同様に、検視での肺のバクテリアの数に関する検出用量にも顕著な効果が見られた。同様に、より高い検出用量を受けた仔ウマは、低用量を受けた仔ウマよりも早くに臨床徴候を示した。しかしながら、疾患がより早く発達し、肺のなかにより多くのバクテリアが存在するという事実は、仔ウマのより重篤な臨床の兆候とも検視でのより高い肺炎の点数と一致するものではなかった。実際は、（ＣＦＵ／ｇ肺組織を除く）他のすべての測定にとって、バクテリアの用量は重要なものではなく、したがって、変動可能なものとしてのこのモデルから除去された
態度、食欲、肺の聴診および体温の日々の観察から（０〜４の）点数をつけ。各仔ウマの総合的な毎日の点数を作成するために組み合わせた。臨床スコアに関してはバクテリアの用量の効果は見られなかった。平均的臨床反応に関しては、顕著な治療効果（ｐ＝０．０３８）があり、治療グループＡ（抗生物質療法＋ＳＬＯ）の仔ウマは、他の治療グループよりも低い臨床スコアを有した。この治療は、直腸温度に関する顕著な効果を有するものではなかった（ｐ＝０．１０８）。熱性反応に関するバクテリア用量に効果はなかった。グループＡ（抗生物質療法＋ＳＬＯ）の仔ウマは、接触すると（ａｓｃｕｌａｔｉｏｎ）より少ない肺の呼吸音を有するが、このことは重要ではなかった。。
検視所見
７つ肺の部位を病理学組織的に評価し、かつ化膿性肉芽腫炎症および肺胞の壊死の分布、度合いに関して各仔ウマにグレードを付けた。肺炎の点数を、動物全体で、かつ各７つの部位で、個々に作製した。肺組織のサンプルを、細菌学的培養およびＲＮＡ分析で得た。末梢血のサンプルをＲ．ｅｑｕｉ−特異的ＩＦＮ−γ産生の評価のために収集した。仔ウマの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、感染の前の生体外でのＲ．ｅｑｕｉとの刺激作用後、相当量のＩＦＮ−γを産生し、かつ感染後の反応におけるグループ間に差異はみられなかった。
７つ肺の部位を病理学組織的に評価し、かつ化膿性肉芽腫炎症および肺胞の壊死の分布、度合いに関して各仔ウマにグレードを付けた。肺炎の点数を、動物全体で、かつ各７つの部位で、個々に作製した。肺組織のサンプルを、細菌学的培養およびＲＮＡ分析で得た。末梢血のサンプルをＲ．ｅｑｕｉ−特異的ＩＦＮ−γ産生の評価のために収集した。仔ウマの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、感染の前の生体外でのＲ．ｅｑｕｉとの刺激作用後、相当量のＩＦＮ−γを産生し、かつ感染後の反応におけるグループ間に差異はみられなかった。
検視では、グループＡ（ＳＬＯ＋抗生物質療法）の仔ウマの体重増加（検視時の重量−出生時の重量）が、他のグループの仔ウマよりも高かった。しかしながら、このことから統計学的有意性（ｐ＝０．０５７）を得ることはできなかった。体重増加に関するバクテリア用量の効果も見られなかった。すべての仔ウマでは、検視時に肺の中に複合的な小肉芽腫および膿瘍が見られた。この肺から 分離したバクテリアの数に関するバクテリアの用量に顕著な効果が見られ、かつ、高用量グループでのバクテリアの回収に関する抗生物質療法＋ＳＬＯの治療に顕著な効果（Ｐ＜０．０１）があった。抗生物質＋ＳＬＯグループ（グループＡ）での変動のため、この差異はより低いバクテリアの検出用量では明らかではなかった。グループＡの肺炎の点数は、他の治療グループよりもきわめて低かった（ｐ＝０．０１２）。同様に、抗生物質療法単独（グループＣ）と比較してグループＡ（抗生物質＋ＳＬＯ）の組織学的部位のコラーゲンの総計に顕著な差異が見られた（ｐ＝０．００１）。他の組織学的測定では治療グループ間に顕著な差異はなく、全体的にグループＡ（抗生物質療法＋ＳＬＯ）はより低くなる傾向があった。
議論
この実験の結果に基づく総合的な所見から、このことが常に統計学的有意性を持つわけではないが、抗生物質計画にＳＬＯを追加することが、いくつかの追加的な利益を提供したことが示された。しかしながら、１つの反応パターンを見る場合、ＳＬＯ＋抗生物質療法グループ（グループＡ）は、一貫して、抗生物質療法単独グループ（グループＣ）を含む他のグループと比較してより良い臨床反応を示した。特に興味深いことに、グループＡでより低いバクテリア数（ｐ＝０．０８２）が見られた。この全体的なＣＦＵ／ｇの低減は、ＳＬＯとの併用療法が、肺うっ血または個々の肉芽腫内への浸透が増大することにより、抗生物質治療の活性を強化してもよいことを示唆する。同様に、グループＡ（抗生物質＋ＳＬＯ）における仔ウマの肺に堆積したコラーゲンがより少なく、このことにより、影響する気道内のより瘢痕が少なくなることと関連づけることができる可能性がある。同様に、併用治療グループ（グループＡ）が、顕著に低い肺炎の点数を有するため、この肉眼での病理学的所見が、組み合わせた抗生物質およびＳＬＯの治療の効果を強化することを支持するものである。繰り返しになるが、他の免疫組織学的測定が治療グループ間の差異がないが、多くの場合、全体的にグループＡ（抗生物質＋ＳＬＯ）がより低い傾向があった。本方法は、いくつかの場合に、抗生物質を受け取るグループおよび抗生物質で治療したグループの間に差異がなかったので、治療の効果を同定するための十分な感受性を有さなかった可能性がある。このことは、検視の前に病変を解決するための十分な時間がないためと考えられた。
この実験の結果に基づく総合的な所見から、このことが常に統計学的有意性を持つわけではないが、抗生物質計画にＳＬＯを追加することが、いくつかの追加的な利益を提供したことが示された。しかしながら、１つの反応パターンを見る場合、ＳＬＯ＋抗生物質療法グループ（グループＡ）は、一貫して、抗生物質療法単独グループ（グループＣ）を含む他のグループと比較してより良い臨床反応を示した。特に興味深いことに、グループＡでより低いバクテリア数（ｐ＝０．０８２）が見られた。この全体的なＣＦＵ／ｇの低減は、ＳＬＯとの併用療法が、肺うっ血または個々の肉芽腫内への浸透が増大することにより、抗生物質治療の活性を強化してもよいことを示唆する。同様に、グループＡ（抗生物質＋ＳＬＯ）における仔ウマの肺に堆積したコラーゲンがより少なく、このことにより、影響する気道内のより瘢痕が少なくなることと関連づけることができる可能性がある。同様に、併用治療グループ（グループＡ）が、顕著に低い肺炎の点数を有するため、この肉眼での病理学的所見が、組み合わせた抗生物質およびＳＬＯの治療の効果を強化することを支持するものである。繰り返しになるが、他の免疫組織学的測定が治療グループ間の差異がないが、多くの場合、全体的にグループＡ（抗生物質＋ＳＬＯ）がより低い傾向があった。本方法は、いくつかの場合に、抗生物質を受け取るグループおよび抗生物質で治療したグループの間に差異がなかったので、治療の効果を同定するための十分な感受性を有さなかった可能性がある。このことは、検視の前に病変を解決するための十分な時間がないためと考えられた。
このプロジェクトの目標は、感染した仔ウマのＳＬＯでの治療が、標準的な抗生物質療法の反応を強化するかどうかを確定することである。すべての仔ウマは、検視で肺に複合的な小肉芽腫を示し、肉眼で肺炎の徴候を示した。Ｒ．ｅｑｕｉは、感染した仔ウマの肺から 隔離された。用量に依存する関係が、肺および投与したＲ．ｅｑｕｉの用量から培養したバクテリアの数の間で観察された。予測したように、抗生物質治療は肺の中のバクテリアの充填を低減し、かつ臨床徴候を低減した。
まとめると、これらの結果は、仔ウマの急性ロドコッカス肺炎の成功した検出モデルが使用されたことを示す。しかしながら、この病変が、慢性的化膿性気管支炎として存在する場合の典型的な分野ではないことが留意される。膿瘍は、感染した仔ウマに存在するが、これは、優性の病変ではない。たとえば、バクテリアの用量は、低く、インキュベーションの期間は長く、より典型的な病変は、他で示されるように予測された（Ｊａｃｋｓ， Ｓ．， Ｇｉｇｕｅｒｅ， Ｓ．， ２０１０， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｏｃｕｌｕｍ ｓｉｚｅ ｏｎ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｄ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｆｏａｌｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ： Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ． Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８２−２８６）。
抗生物質療法単独と比較したＳＬＯとの併用療法の効果に差異がなかったことが、バクテリア感染症の免疫反応において観察された。たとえば、治療グループ間に差異のないことが、Ｒ．ｅｑｕｉ刺激作用に反応したＩＦＮ−γを産生するＰＢＭＣのパーセンテージの観点から観察された。この結果は、使用した生体外の測定が、関連する生体内の免疫エフェクター機構に影響する必要がないが、強化したバクテリアの免疫応答によるものではないことを示す。
結論
前述の実施例は、抗生物質療法単独またはＳＬＯ療法単独療法を受けた仔ウマと比較して、検視時に試験した肺組織内のバクテリア数が低いことを示した仔ウマを標準的抗生物質計画（すなわち、リファンピンおよびクラリスロマイシン）およびＳＬＯを含む併用療法で、Ｒ．ｅｑｕｉで検出した仔ウマを治療したことが説明するものである。この結果は、併用療法中のＳＬＯが、肺うっ血または個々の肉芽腫内への浸透を増大させることにより、抗生物質治療の活性を強化したことを示唆する。したがって、膿瘍に関連したバクテリア感染症の治療を目的とする治療計画においてＳＬＯの包有することが特に考えられる。
前述の実施例は、抗生物質療法単独またはＳＬＯ療法単独療法を受けた仔ウマと比較して、検視時に試験した肺組織内のバクテリア数が低いことを示した仔ウマを標準的抗生物質計画（すなわち、リファンピンおよびクラリスロマイシン）およびＳＬＯを含む併用療法で、Ｒ．ｅｑｕｉで検出した仔ウマを治療したことが説明するものである。この結果は、併用療法中のＳＬＯが、肺うっ血または個々の肉芽腫内への浸透を増大させることにより、抗生物質治療の活性を強化したことを示唆する。したがって、膿瘍に関連したバクテリア感染症の治療を目的とする治療計画においてＳＬＯの包有することが特に考えられる。
ここに記載した好ましい実施形態を考慮して、本発明を実施する上で様々な修正および変更が、当業者によって想到されうるであろう。したがって、本発明の範囲に加えられる限定は、添付の特許請求の範囲に記載した限定のみとなる。
Claims (10)
- 哺乳類（人間を除く）の対象において隔離されたバクテリアに関連する、結核および肺炎からなる群から選択される障害を治療する方法であって、ストレプトリジンＯ（ＳＬＯ）および抗生物質を含む併用療法を前記対象に投与するステップを含み、前記併用療法で有効量が投与されて前記障害を治療する、方法。
- 前記隔離されたバクテリアが、インフルエンザ菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、黄色ブドウ球菌、およびロドコッカス・エクイからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＳＬＯを、１日当たり０．００３２〜５０単位（２単位／０．０５ｍｌ）の範囲内の用量で投与する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記ＳＬＯを、１日当たり０．０１〜１０単位の範囲内の用量で投与する、請求項１または２に記載の方法。
- 前記抗生物質が、リファンピン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、チオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、クロラムフェニコール、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チアンフェニコール、エルタペネム、ドリペネム、シラスタチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が肺炎である、請求項１に記載の方法。
- 前記抗生物質が、リファンピンおよびクラリスロマイシンを含む、請求項６に記載の方法。
- 隔離されたバクテリアに関連する、結核および肺炎からなる群から選択される障害を治療するための有効量で、ストレプトリジンＯ（ＳＬＯ）および抗生物質を含む、前記障害を治療するための組成物。
- ０．０００８〜５０単位の範囲の量のＳＬＯを含む、請求項８に記載の組成物。
- 前記抗生物質が、リファンピン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、チオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、クロラムフェニコール、メトロニダゾール（Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チアンフェニコール、エルタペネム、ドリペネム、シラスタチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ペニシリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質を含む、請求項８に記載の組成物。
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