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ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
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Mit einem Trauma im Zusammenhang
stehende Wunden mit einem wesentlichen dabei auftretenden Blutverlust
stellen eine Klasse eines medizinischen Notfalls dar, der eine unterstützende Intervention
und Nachbehandlung erfordert, um eine angemessene Heilung zu erleichtern.
Die typische Intervention in einem Notfall beinhaltet Transfusionen
von Blut oder Plasmaexpandern, wie z. B. einer lactierten Ringer-Lösung. Wenn
der Blutverlust extrem ist, ist es von kritischer Bedeutung, das
Blutvolumen schnell zu ersetzen, um einen Kreislaufkollaps und eine
Organschädigung
zu verhindern.
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Eine andere Gruppe von Wunden wird
bei Operationen bewußt
zugefügt.
Einige Operationen, wie der Austausch einer Hüfte oder eines Hüftgelenks,
die Reparatur einer Aorta oder Organtransplantationen, bringen einen
wesentlichen Blutverlust mit sich. Der Fluidersatz, der zusätzlich zur
Infusion anderer Fluide die Transfusion einiger Vollbluteinheiten
erfordert, ist nicht unüblich.
Die vollständige
Heilung der chirurgischen Schnitte kann einige Wochen dauern.
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Die Wundheilung oder Wundreparatur
beinhaltet eine komplexe Reihe von zellulären, biochemischen und physiologischen
Vorgängen.
Viele Bedingungen komplizieren den Heilungsprozess. Es wurde festgestellt, daß der Blutverlust,
der häufig
mit der Wunde selbst verbunden ist, eine signifikante Komplikation
darstellt und den Heilungsprozess verlängert. McGinn, Br. J. Surg.,
63: 742 (1976) haben gezeigt, daß ein Blutverlust, der nicht
ausreicht, um einen klinischen Schock hervorzurufen, zu einer beeinträchtigten
Wundheilung führen kann.
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Später haben Taylor et al., Br.
J. Surg., 74: 316 (1987) in sorgfältig kontrollierten Untersuchungen
bei Ratten gezeigt, daß nach
einem Verlust von etwa 10% des zirkulierenden Blutvolumens eine
signifikante Beeinträchtigung
von Bauchschnittwunden auftritt.
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Es wäre deshalb zu erwarten, daß Patienten,
die sich einer Operation unterziehen, oder Personen, die ein Trauma
erleiden, das zu einem Blutverlust führt, der durch eine Transfusion
nicht vollständig
kompensiert wird, eine gewisse Beeinträchtigung der Wundheilung erleiden
würden.
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In Versuchsmodellen kann die Integrität der geheilten
Wunde anhand des Wertes der Körperkraft
gemessen werden, die erforderlich ist, um die Grenzfläche der
Wunde aufzureißen,
vgl. z. B. Greenwald et al., Plast. and Reconst. Surg., 91: 1087
(1993).
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Deshalb gibt es in der Literatur
Testmodelle, um das Ausmaß der
Beeinträchtigung
der Wundheilung, das sich durch den Blutverlust ergibt, und den
therapeutischen Wert von Ersatzfluiden bei der Umkehr der erwarteten
Beeinträchtigung
zu bewerten.
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Eine verständliche Erläuterung des Verfahrens der
Wundheilung ist in „The
Molecular and Cellular Biology of Wound Repair", Herausg. Clark
et al., Plenum Press: N. Y. (1987) und in einem klinischen Zusammenhang
bei Zitelli, J., Adv. Dermatol., 2: 243 (1987) ausführlich aufgeführt. Das
Verfahren beginnt mit der Infiltration von Neutrophilen und setzt
sich in einer Reihe von bestimmten, sich jedoch überlagernden Stufen fort. Aus zellulärer Sicht
folgen den Neutrophilen Makrophagen, die für die normale Heilung notwendig
sind, und schließlich
die Proliferation der Fibroplasten.
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Die Abstimmung der aufeinanderfolgenden
Heilungsstufen, einschließlich
einer Entzündung,
der Reepithelisierung, der Fibroplasie (Wundkontraktion), der Gefäßneubildung,
der Matrixbildung und der Umbildung der Wunde, werden von einer
komplexen Gruppe von ausgeschiedenen Faktoren, Blut- und Immunbestandteilen,
Hormonen und strukturellen Substanzen vermittelt.
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Obwohl all diese Stufen reproduzierbar
beobachtet werden, besteht der rätselhafte
Gesichtspunkt dieses Prozesses darin, daß Tiere, denen einige zelluläre oder
lösliche
Komponenten genetisch fehlen, trotzdem eine normale Heilung bis
zum Endpunkt aufweisen. Tiere mit Neutropenie zeigen zum Beispiel
eine normale Heilung, Tiere, denen polymorphkernige Zellen fehlen,
jedoch nicht. Einige Substanzen, wie Fibronectin, sind für die kritische
Zellrekrutierung erforderlich, wohingegen andere keine bestimmte
Rolle spielen und grundlos freigesetzt werden können.
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Bei der Behandlung von Wunden wurden
verschiedene Strategien entwickelt, um den Heilungsprozess zu erleichtern
oder zu beschleunigen. Die älteste
davon ist die Wundtoilette auf der Oberfläche unter Verwendung von topischen
Desinfektionsmitteln und Wundverbänden. Weiterentwickelte Versuche
umfassen Verbände
mit Hydrogel, die Anwendung einer elektrischen Stimulierung und
von Ultraschall und von hyperbarischem Sauerstoff. Für einen
zusammenfassenden Überblick über die
Wundheilung siehe Kloth et al., Wound Healing: Alternatives in Management,
F. A. Davis: Philadelphia (1990).
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Eine medizinische Intervention, um
die nachteilige Wirkung des Blutverlustes auf die Wundheilung umzukehren,
bietet die Möglichkeit,
die Wiederherstellungszeit nach einem Trauma oder einer Operation
zu verkürzen
und die Anzahl und Schwere von Komplikationen zu verringern. Es
ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein systemisch
oder intravenös
verabreichtes, auf einem Fluid basierendes Arzneimittel bereitzustellen,
das die Wirksamkeit der Wundheilung wiederherstellt. Das vorliegende
Verfahren beruht auf der Beobachtung, daß die Verabreichung von stromafreiem,
pyrogenfreiem Hämoglobin
in einer therapeutischen Menge die Wundheilung nach einem deutlichen
Blutverlust verbessert.
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Das Verfahren zum Behandeln von Wunden,
zum Fördern
der Wundheilung und zum Beschleunigen der Wundreparatur oder Wundheilung
weist das Verabreichen von pharmazeutisch kompatiblem Hämoglobin (stroma-
und pyrogenfrei) in einer Menge (im Bereich von etwa 50–2500 mg/kg
Körpergewicht)
auf, die erforderlich ist, um den durchschnittlichen arteriellen
Blutdruck innerhalb von 80% oder mehr des Grundwertes oder, wenn
keine Hypotonie auftritt, auf einen Wert von mindestens 105% des
Grundwerts zu erhöhen.
Das Hämoglobin
kann mit Diaspirin vernetzt oder gemäß anderen Verfahren vernetzt
sein, um eine strukturelle oder Konformatinsstabilität zu erreichen.
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Die Verabreichung von Hämoglobin
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
erfolgt vorzugsweise durch intravenöse Infusion peritraumatisch
oder perioperativ entweder in einer einzigen Dosis, die in den ersten
24 Stunden nach dem Trauma oder nach der Operation verabreicht wird,
oder in einem anderen Ausführungsbeispiel
in mehreren Teildosen innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums.
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Das Verfahren, das die Wundheilung
beinhaltet, weist ferner die perioperative oder peritraumatische Verabreichung
von Hämoglobin,
vorzugsweise mit Diaspirin vernetztem Hämoglobin, an einen Patienten
ohne eine andere medizinische Indikation für die Verabreichung von Hämoglobin
oder irgendeinem anderen Wiederbelegungsfluid, das heißt mit einem
subklinischen Blutverlust, auf.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS
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In der vorliegenden Erfindung wird
Hämoglobin
perioperativ bei chirurgischen Prozessen oder peritraumatisch nach
einem deutlichen oder subklinischen Blutverlust in einer therapeutisch
wirksamen Menge verabreicht, um den Wundheilungsprozess zu beschleunigen
oder zu fördern.
Subklinischer Blutverlust bedeutet einen Blutverlust, der zu bedeutungslos
ist, als daß eine
medizinische Intervention notwendig wäre, wie bei der Verabreichung
eines Wiederbelebungsfluids, wie Vollblut oder Fraktionen, Plasmaexpandern,
synthetischen Verbindungen und Hämoglobine.
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Dieses vorteilhafte Ergebnis ist
angesichts von Berichten in der Literatur unerwartet, die nahelegen, daß eine Beeinträchtigung
der Wundheilung mit einer Anoxie oder Ischämie verbunden ist, die durch
eine starke Unterdrückung
der Sauerstoffzufuhr nach einem starken Blutverlust entsteht.
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Eine zeitweilige Unterbrechung der
Sauerstoffzufuhr in den ersten 24 Stunden durch in relativ geringen Dosen
verabreichtes Hämoglobin
kann die gesamte Sauerstofftransportkapazität nicht ersetzen, die nach
der Transfusion von Vollblut wieder hergestellt wurde. Das Hämoglobin
wird in etwa 72 Stunden wirksam aus dem Blutstrom beseitigt.
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Pryzbelski (US-Patent Nr. 5,334,706)
offenbart, daß die
Verabreichung von Hämoglobin
die Gewebedurchblutung mehr verstärkt, als es durch die zusätzliche
Sauerstofftransportkapazität
zu erwarten wäre,
zu der das Hämoglobin
beiträgt.
Bei Pryzbelski wird diese pharmakologische Wirkung fast gleichzeitig
mit dem ischämischen
Vorgang, zu dessen Entlastung Hämoglobin
verabreicht wird, und dem resultierenden Gewebeschaden, der verhütet werden
soll, ausgeübt.
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In der vorliegenden Erfindung wird
die vorteilhafte Wirkung auf die Wundheilung jedoch nur nach einer Woche
nach der Verabreichung beobachtet. Da sich die zellulären und
biochemischen Vorgänge,
die an den verschiedenen Stufen der Wundheilung beteiligt sind, überlagern,
ist es für
die Anmelder unmöglich,
genau den Schritt oder die Schritte in dem Prozess zu bezeichnen,
die von dieser Behandlung beeinflußt werden.
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Das Hämoglobin wird perioperativ
oder peritraumatisch verabreicht. Das heißt, daß die volle Dosis innerhalb
der ersten 24 Stunden nach dem Auftreten der Verwundung verabreicht
werden sollte. Hämoglobin kann
in einer Dosis in einer Menge im Bereich von 50 bis 2500 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden.
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In einem anderen Ausführungsbeispiel
kann diese Dosis in diesem Zeitraum durch langsame kontinuierliche
Infusion oder in einer Reihe von kleinen Teildosen verabreicht werden.
Der bevorzugte Verabreichungsweg besteht in der intravenösen Infusion,
obwohl unter geeigneten klinischen Umständen eine arterielle Kanüleneinführung vorgenommen
werden kann.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter allen
Umständen
angewendet werden, bei denen der Blutverlust im Zusammenhang mit
einem Gewebeschaden auftritt. Das schließt die Fälle ein, bei denen die Stelle
des primären
Blutverlusts nicht die zu behandelnde Schädigung ist. Das erfindungsgemäße Verfahren wird
zum Beispiel in dem Fall indiziert, bei dem es einen Blutverlust
aus inneren Verletzungen gibt, die hauptsächlichen Schädigungen
jedoch Verbrennungen sind.
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Somit umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren
die Verabreichung von Hämoglobin
an einen Säuger im
Bereich von 50 bis 2500 mg/kg Körpergewicht
bei der Behandlung einer Schädigung,
die von einem wesentlichen gleichzeitigen deutlichen oder subklinischen
Blutverlust begleitet wird. Ein klinisch signifikanter Blutverlust
kann nur 2 bis 3% des gesamten geschätzten Blutvolumens betragen,
wobei dies vom gesamten medizinischen Zustand des Patienten abhängt. Ein
Blutverlust mit einem geringeren Volumen wird als subklinisch angesehen.
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Die tatsächlich verabreichte Dosis wird
von der gesamten klinischen Situation eines bestimmten Patienten
bestimmt. Es gibt medizinische Situationen, die den Medizinern bekannt
sind, bei denen die Umstände eines
akuten Blutverlustes eine sofortige Verabreichung einer hohen Hämoglobindosis
als Therapie für
den direkten Ersatr des Blutverlustes indizieren. Die Rettung aus
einer lebensbedrohlichen Lage steht über dem sekundären Vorteil
einer schnelleren Wundheilung, sollte der Patient überleben.
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In dem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel
des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann eine Infusion von Hämoglobin
in einem therapeutisch sicheren Dosierungsbereich (50 bis 2500 mg/kg
Körpergewicht) an
Patienten verabreicht werden, die operiert worden sind oder ein
Trauma erlitten haben, ohne daß eine
Bluttransfusion oder die Infusion anderer Wiederbelebungsfluide
notwendig ist.
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Das in der vorliegenden Erfindung
verwendete Hämoglobin
kann irgendein Typ sein, der stromafrei und chemisch modifiziert
ist, um eine Dissoziation in Untereinheiten zu verhindern und die
Sauerstoffbindungsaffinität
bis zu einem Bereich der P50'-Werte zwischen
etwa 20 und 45 mmHg zu erhöhen.
Das modifizierte Hämoglobin
kann ein konjugiertes Hämoglobin,
ein vernetztes Hämoglobin
oder ein polymerisiertes Hämoglobin sein.
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In der wissenschaftlichen Literatur
wurden verschiedene Beispiele der Technologie zum Modifizieren von
Hämoglobin
beschrieben, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung vorteilhaft
ausgenutzt werden können.
Siehe zum Beispiel den bei Winslow, R. M., „Hemoglobin-based Red Cell
Substitutes", The John Hopkins U. Press (1992) enthaltenen Überblick.
Insbesondere sind nachstehend Verfahren zum Herstellen von chemisch
modifiziertem Hämoglobin
aufgeführt.
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Ein konjugiertes Hämoglobin
ist ein Hämoglobin,
bei dem ein von Protein verschiedenes Makromolekül kovalent mit dem Hämoglobin
gebunden ist. Ein Beispiel ist Hämoglobin,
das mit Polyalkylenglycol chemisch modifiziert ist, das zusammen
mit dem Verfahren zu dessen Herstellung in WO 9107190 (Enzon) beschrieben
ist. Ein Beispiel für
Hämoglobin,
das mit Poly(alkylenoxid) konjugiert ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung
sind in den US-Patenten Nr. 4 301 144, 4 412 989 und 4 670 417 und
in den japanischen Patenten Nr. J 59 104 323 und J 61 053 223 (Ajinomoto)
angegeben. Hämoglobin
kann in einem Verfahren mit Inulin konjugiert werden, das in dem
US-Patent Nr. 4 377 512 (Ajinomoto) offenbart ist.
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Ein vernetztes Hämoglobin enthält eine
intramolekulare chemische Bindung. Beispiele von vernetzten Hämoglobinen
und Verfahren zu deren Herstellung sind in US-Patenten Nr. 4 001
401 und 4 053 590 beschrieben, die das intramolekulare Vernetzen
zwischen einer α- und β-Untereinheit eines Hämoglobin-Tetramers
unter Verwendung von Verbindungen, wie halogenierten Cycloalkanen,
Diepoxiden und Diazobenzidinen, offenbaren. Im erfindungsgemäßen Verfahren
wird ein bevorzugtes modifiziertes Hämoglobin mit Bis(3,5-dibromsalicyl)fumarat
vernetzt, so daß zwischen
den beiden ?-Untereinheiten eine Fumarat-Vernetzung erzeugt wird.
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Dieses vernetzte Hämoglobin
ist zusammen mit den Verfahren zu seiner Herstellung in den US-Patenten
Nr. 4 598 064, 4 600 531, RE 34 271 ausführlicher beschrieben, wobei
der Chromatographieschritt weggelassen ist. Es wird vorzugsweise
unter den Bedingungen hergestellt, die in dem US-Patent Nr. 5 128
452 (Hai) offenbart sind, um das Vernetzen zwischen ß und
den Ketten zu verhindern. Die WO 90/13309 (Staat Der Nederlanden
De Minister Van Defeuric) offenbart ein Verfahren zum Vernetzen
von Hämoglobin über eine β-β-Bindung.
Das bevorzugte, mit Diaspirin vernetzte Hämoglobin wird hier nachstehend
als "DCLHb" bezeichnet.
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Ein polymerisiertes Hämoglobin
ist ein Hämoglobin,
bei dem das intermolekulare Vernetzen von Hämoglobin-Tetrameren angewendet
worden ist, um das Molekulargewicht des modifizierten Hämoglobins
zu erhöhen.
Ein Beispiel eines polymerisierten Hämoglobins und eines Verfahrens
zu dessen Herstellung sind in den anhängigen US-Anmeldungen, Aktenzeichen 8/149 679,
8/173 882, 8/480 593 und 8/473 459 beschrieben. Das US-Patent Nr.
4 777 244 offenbart ein Verfahren zum Vernetzen und Polymerisieren
mit aliphatischen Dialdehyden.
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Es folgt ein Beispiel eines Hämoglobins,
das durch eine Kombination von Verfahren modifiziert worden ist.
Hämoglobine,
die mit Pyridoxal-5'-phosphat, um die Sauerstoffaffinität einzustellen,
und durch Konjugieren mit Polyethylenglycol modifiziert worden sind,
und Verfahren zu deren Herstellung sind in den japanischen Patenten
Nr. J 59 089 629, J 59 103 322 und J 59 104 323 (Ajinomoto) beschrieben.
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Das US-Patent Nr. 5 248 766 offenbart
eine Vernetzungspolymerisations-Strategie und ein Verfahren, um
tetramere Einheiten kovalent mit Oxiranen zu verbinden, so daß Polyhämoglobine
mit einem Molekulargewicht von mehr als 120000 Dalton erzeugt werden.
Die vorstehend genannten Patente offenbaren polymerisierte Hämoglobine
(siehe US-Patente Nr. 5 194 590, 5 248 766, die japanischen Patente
Nr. J 59 103 322, J 59 089 629 und J 59 104 323).
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Hämoglobin
kann durch ortsspezifische Mutagenese modifiziert und in Mikroorganismen
oder transgenen Tieren ausgeprägt
werden. Rekombinantes mutiertes und künstliches Hämoglobin und dessen Erzeugung
in Zellkulturen oder -fluiden ist in dem US-Patent 5 028 588 (Somatogen)
beschrieben. Ein (mehrere) dem Di-α- und Di-β-globin ähnliches
(ähnliche)
Polypeptid(e), das (die) für
die Erzeugung von Hämoglobin
in Bakterien und Hefe verwendet wird (werden), ist (sind) in der
WO 90/13645 (Samotogen) beschrieben. Ein nicht natürliches
multimeres, dem Hämoglobin ähnliches
Protein ist in der WO 93/09143 (Somatogen) beschrieben.
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Allgemein ist irgendein Verfahren
zum Vernetzen, Polymerisieren oder genetischen Modifizieren oder eine
Kombination davon, die ein Grundtetramer mit einem P50-Wert
im wirksamen Bereich von 20 bis 45 mmHg ergibt, im erfindungsgemäßen Verfahren
wirksam. Für
jedes derartige vernetzte Tetramer oder daraus abgeleitete Polymer
können
die Bedingungen ohne übermäßig viele
Versuche eingestellt werden. Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung
werden aus dem nachfolgenden Beispiel deutlich.
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Beispiel
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten wurden intraperitoneal mit Pentobarbital (35–45 mg/kg)
und intramuskulär
mit Ketamine (60–90%
mg/kg) anästhesiert.
Der Nacken und der Rücken
jedes Tiers wurden rasiert und mit einer Chlorhexidenz-Lösung (chlorhexidence
solution) präpariert.
Im Nacken wurde ein Querschnitt vorgenommen, und in die innere jugulare
Vene und die Halsschlagader wurde ein Katheter gelegt, wobei Polyethylenkatheter
verwendet wurden.
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Dann wurde in der dorsalen (Rücken-)Mittellinie
vom Bereich zwischen den Schulterblättern bis in Höhe der Beckenmitte
mit dem Skalpell eine Wunde über
die gesamte Dicke der Haut (einschließlich dem Panniculus carnusus)
erzeugt. Die Wunde wurde mit einer feuchten Gaze bedeckt, und das
Tier wurde dann an einen Buxco-Physiographen
angeschlossen, um den durchschnittlichen Arteriendruck, die Herzfrequenz
und den Druckpuls zu überwachen.
Man ließ die
Tiere mit einer Rate 1 ml/min 15 ml/kg ausbluten.
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45 Minuten später wurden die Tiere entweder
mit 15 ml/kg 10 g% DCLHb oder dem verlorenen Blut wiederbelebt oder
nicht wiederbelebt. Eine vierte Gruppe von Tieren (Sham) wurde als
Kontrolle verwundet, jedoch ohne Ausbluten und Durchtrennen, verlorenes
Blut 1 : 1 (15 ml/kg), wurde nicht wiederbelebt (NR), wurde simuliert
behandelt (verwundet jedoch ohne Ausbluten). Dann wurden die Katheter
entfernt, und sowohl die Halsschlagader als auch die jugulare Vene
wurden genäht,
um das weitere Bluten zu verhindern.
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Der Nackenschnitt wurde 60 Minuten
nach der Verletzung mit 3.0 Nylon laufend vernäht. Dann wurde der 6 cm Schnitt
im Rücken
der Ratte mit unterbrochenen einfachen Nähten mit 6.0 Nylon in einem
Abstand von 0,5 geschlossen. Die Tiere konnten sich von der Anästhesie
und der Operation erholen und kehrten zur Beobachtung in ihre Käfige zurück.
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Die Tabellen 1A und 1B geben die
Werte des Blutdrucks bei Tieren, die in der ersten bzw. dritten
Woche getötet
worden waren, jeweils für
die Gruppen DCLHb und Sham und die mit Blut wiederhergestellte Gruppe
an. Wie sich in den vorhergehenden Untersuchungen gezeigt hatte,
zeigte die mit DCLHb behandelte Gruppe einen gleichmäßig erhöhten durchschnittlichen
arteriellen Blutdruck (Map).
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Die Hälfte der Tiere aus jeder Gruppe
wurde nach 1 Woche getötet,
der Rest nach 3 Wochen. Sofort nach der Tötung wurde die Rückenhaut
entnommen (gesamte Dicke einschließlich dem Panniculus carnosus), die
die gesamte Wunde enthielt. Die Haut wurde zugeschnitten und in
Streifen mit 0,5 × 2,0
cm geschnitten, die senkrecht zur Längsachse der Wunde orientiert
waren.
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Die Nähte wurden vor dem Test aus
jedem Streifen entfernt. Die Proben wurden in eine Zugmeßgerät (John
Chatillon and Sons, New York, N. Y.) gegeben und in nicht rutschenden
Klauen festgehalten und mit einer konstanten Geschwindigkeit (50
mm/min) bis zum Reißen
auseinandergezogen. Die Reißkraft
oder die Reißfestigkeit
der Wunde (WBS) wurde aufgezeichnet und zwischen den Gruppen verglichen,
um die Wundheilungsrate zu bestimmen.
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Für
die statistische Analyse wurde der Summenfolge-Test oder t-Test
nach Mann-Whitney mit einem Signifikanzwert bei p < 0,05 angewendet.
Die Daten werden als Durchschnittswert ±SEM angegeben. Sham bedeutet
verwundet, jedoch nicht ausgeblutet. Die Ergebnisse sind in Tabelle
2 aufgeführt.
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Bei einer Woche war der WBS-Wert
zwischen den Gruppen nicht deutlich verschieden. Bei diesem Rattenmodell
beeinträchtigte
schließlich
ein mäßiger Blutverlust
die Wundheilung. Die Reißfestigkeit
der Wunde war bei mit DCLHb behandelten Ratten höher als bei den mit Blut behandelten
Ratten, was nahelegt, daß DCLHb
dem Blut bei der Verbesserung der Wundheilung bei Patienten überlegen
sein kann, die nach einer intraoperativen Blutung eine Transfusion
benötigen.
