JP2006188440A - 創傷治癒促進剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】赤血球よりも小径の人工酸素運搬体を有効成分とする創傷治癒促進剤。人工酸素運搬体の径が、最大で200nm以下であるものが好ましい。
【選択図】なし
Description
1)微小循環の断絶があるが、サイズが小さいため、残存する毛細血管を介して還流しやすい。
2)周辺の側副血行路も広汎に断絶されているが、サイズが小さい(200nm程度)ため、側副血行路が発達していなくても(創傷の場合一般的に発達していない)毛細血管が直ちに側副血行路としての働きを代行する。
3)創傷部位に一次的出血があるが、凝固系の働きには影響を与えないと考えられる。
4)二次的な組織圧の上昇が抑制され、それによる二次的な微小循環障害が緩和される。
5)手術創においては、縫合部の物理的緊迫による局所の微小循環障害が想定されるものの、微小人工酸素運搬体によって、残存する微小循環路や側副血行路を介した微小循環の改善が考えられる。
などの点にある。
本発明に係る創傷治癒促進剤は、上記人工酸素運搬体を血液中に存在させ、本来の血行路が破壊された創傷部位に酸素を運搬させることにより創傷治癒を促進する。
上記創傷治癒促進剤は、上記人工酸素運搬体を、本来の血行路が破壊された創傷部位に残存する断絶されていない毛細血管を介して還流させることができる。
上記人工酸素運搬体の径は、最大で200nm以下であることが好ましい。
上記人工酸素運搬体は、ヘモグロビンのリポソーム封入体が好ましい。
本発明では、高酸素親和性の人工酸素運搬体も好ましく使用できる。
上記創傷は、特に手術創である。
本発明に係る創傷治癒促進剤は、術前に少なくとも1回投与することが好ましい。
本発明の好ましい態様では、1回あたりの投与量が、体重に対して0.2〜0.04%となる量で投与する。
外傷の場合は、創傷の治癒を促進することにより、外傷による致死率を抑制し、回復を促進する最も重要な治療法となる。
ヘモグロビン含有リポソームは、上記粒径をもつものであれば、従来数多く提案されている公知技術によるものを特に限定することなく使用することができる。リポソームに内封するヘモグロビン溶液は、赤血球を溶血し、膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビンとした精製ヘモグロビン溶液を常法に従って得ることができる。精製ヘモグロビン溶液におけるヘモグロビンの濃度は、特に限定されないが、通常30〜60g/dL程度である。
修飾されたリン脂質の配合量は、その分子量あるいは添加方法などにもよるが、全膜形成成分に対して、0.2〜5モル%であるのが好ましい。
生体・臓器に対する損傷の類似点:外的創傷(手術・外傷)により臓器・組織に加わる損傷は、
1)外的原因による微小循環の広汎な断絶がある。
2)外的原因により周辺の側副血行路も広汎に断絶されている。
3)外的原因により創傷部位の出血がある。
4)炎症、異物暴露、感染、浮腫などの結果、組織圧の上昇による更なる微小循環障害がある。
5)外的な縫合操作による物理的緊迫に伴う更なる微小循環障害がある。
6)異物(非自己異物・病原体)への暴露があり、炎症や感染が成立しやすい。
などの点で類似している。
1)手術創と外傷では生体・臓器に対する損傷(生体環境)や病態が類似しており、
2)内因的な局所循環障害(虚血・梗塞)とは全く異なった病態および生体環境を持ち、
3)相当する効果および作用機序を持つ従来の治療法がない全く新たな治療法である、
4)人工酸素運搬体の投与により治癒過程が促進される可能性が高い、などの点から、従来では対策がない状況に適用できる全く新たな治療法として医学的有用性が期待でき、臨床応用された場合の社会的および経済的影響が多大であると見込まれる。
1)内的原因による微小循環の局所的な障害であり、
2)周辺の側副血行路は完全に保存されており、
3)一次的出血はない(血管の二次的病変による二次的出血=出血性梗塞がありうる)
4)内的原因に伴う炎症などの結果として組織圧の上昇による更なる微小循環障害、
5)縫合操作などによる吻合部の物理的緊迫がない、
6)異物(非自己異物病原体)への暴露がなく一次的感染はない
などが違っていて、異なった病態を形成する。
1)人工酸素運搬体を用いた手術創および外傷治癒の促進
2)人工酸素運搬体による創傷部位およびその周辺の微小循環の維持と改善
3)人工酸素運搬体による創傷部位およびその周辺の微小循環に基づいた酸素供給の増加
4)酸素親和性を変化させた人工酸素運搬体による創傷部位への酸素供給効率化・酸素供給量増加
5)創傷部位およびその周辺の微小循環の改善に基づく、二次的炎症の抑制と感染の制御
1)手術創の治癒促進:食道、腸管(消化管)、気管、気管支(気道)、尿管、膀胱(尿路)、皮膚など、
元来、血流分布が不十分な上に、手術操作・外傷によって組織血流が障害されているため、いずれも手術創・縫合部・吻合部の縫合不全またはし開が発生しやすく、重大で往々にして致命的な合併症となりえる。
従来はこうした創傷治癒促進への対策は限られていて間接的であったが、人工酸素運搬体による酸素供給は、直接的な治療法として治癒促進のみならず感染防止も見込まれ臨床的有用性が極めて高い。外科手術の際には、予め投与することで、手術創の治癒促進効果を増強することも期待できる。
2)外傷の治癒促進:切傷、裂傷、打撲傷、擦過傷、火傷など
外傷の範囲や程度にかかわらず、治癒促進は外傷治療の第一義的な最重要課題である。従来はこうした外傷治癒促進への対策は限られていて間接的であったが、人工酸素運搬体による酸素供給は、直接的な治療法として治癒促進のみならず感染防止も見込まれ、臨床的有用性が極めて高い。
以下の実施例では、上記で想定した創傷治癒における人工酸素運搬体の作用を、臨床上の実際の問題点に即して腸管縫合モデルにおいて実験的に検討した。腸管の縫合部は解剖学的な形態上、血行障害を招来しやすく、血行改善を図る手段がないため、縫合不全をきたした場合の合併症・損害が重篤であるため、創傷治癒の実験モデルとして適当である。このような創傷治癒が最も重大な予後決定因子となる腸管縫合モデルとしての胃壁の切開・再縫合実験モデルにおいて、循環血液中の人工酸素運搬体の存在の有効性を比較検討した。
(実施例1)
<概要>
ラット胃壁の切開・再縫合実験モデルにおいて、1)人工酸素運搬体、2)空リポソーム、3)ラット同種血の各投与群に対して、切開直前に体重の1%量をそれぞれ静脈内投与したのち、胃壁を切開・再縫合して、2日後および4日後に縫合部の治癒状態を破裂圧で比較した。また、組織学的な検索で創傷治癒の程度を比較検討した。
ラット胃壁の切開・再縫合モデルにおいて、切開前に、下記1)〜3)を体重の1%の量を静脈内投与した(各群10匹)。
1)人工酸素運搬体:LEH(テルモ株式会社より提供された高酸素親和性ヘモグロビン含有リポソームLot.No.NRC−03−E0182P、ヘモグロビン濃度6g/dL、リポソーム粒径200nm)
2)空リポソー厶:EL(ヘモグロビンを含まない代わりに生理的食塩水を含む同径の空リポソーム)
3)同種血液:TX
前処置したSDラットを開腹して胃壁を露出し、大弯側を約1.0cm切開した後、直ちに4−0モノフィラメント糸を用いて4針単結節縫合した。
この後、閉腹して2日(N=30)および4日後(N=30)に再び開腹して胃を摘出して縫合部の破裂圧を測定した。
また、縫合部をヘマトキシリン−エオジン染色し、縫合部の治癒機転を組織学的に検討した。
ヘモグロビン含有リポソーム:LEH(テルモ株式会社より提供された高酸素親和性ヘモグロビン含有リポソームLot.No.NRC−03−E0182P、ヘモグロビン濃度6g/dL、リポソーム粒径200nm))を生食で5倍ずつ希釈し、5倍希釈LEH、25倍希釈LEH、125倍希釈LEHを調製した。
体重約300gのラットに、体重の1%に相当する液量(約3mL)のLEHまたは希釈LEHを、尻尾から静脈内投与した後、開腹して胃壁を約12mm程度切開し、吸収糸4針の単結節縫合で閉鎖した。
Claims (9)
- 赤血球よりも小径の人工酸素運搬体を有効成分とする創傷治癒促進剤。
- 前記人工酸素運搬体を血液中に存在させ、本来の血行路が破壊された創傷部位に酸素を運搬させることにより創傷治癒を促進する請求項1に記載の創傷治癒促進剤。
- 前記人工酸素運搬体を、本来の血行路が破壊された創傷部位に残存する断絶されていない毛細血管を介して還流させる請求項1または2に記載の創傷治癒促進剤。
- 静脈内に投与する請求項1ないし3のいずれかに記載の創傷治癒促進剤。
- 前記人工酸素運搬体の径が、最大で200nm以下である請求項1ないし4のいずれかに記載の創傷治癒促進剤。
- 前記人工酸素運搬体がヘモグロビン含有リポソームである請求項1ないし5いずれかに記載の創傷治癒促進剤。
- 前記創傷が手術創および/または外傷である請求項1ないし6いずれかに記載の創傷治癒促進剤。
- 前記創傷が手術創である請求項7に記載の創傷治癒促進剤。
- 少なくとも術前に1回投与する請求項8に記載の創傷治癒促進剤。
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JP2004382999A JP2006188440A (ja) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | 創傷治癒促進剤 |
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Citations (3)
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JPH08239318A (ja) * | 1995-03-02 | 1996-09-17 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | ヘモグロビン含有リポソーム |
JPH11513709A (ja) * | 1995-10-26 | 1999-11-24 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 創傷治療の促進におけるヘモグロビンの治療的使用 |
JP2001510456A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-07-31 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | ヘモグロビンの前外傷性使用 |
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2004
- 2004-12-28 JP JP2004382999A patent/JP2006188440A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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