DE69004532T2 - Topisch anzuwendende Defibrotid enthaltende Arzneizubereitungen. - Google Patents
Topisch anzuwendende Defibrotid enthaltende Arzneizubereitungen.Info
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Description
- Defibrotid (D.C.I., Liste 21, Chronique O.M.S. 35,5 suppl. 4, 1981 und Chronique O.M.S. 1 4, 1987) ist ein Polydeoxyribonucleotid, das aus Tierorganen, hauptsächlich Rinderlunge, extrahiert wird.
- Diese Substanz ist ein Arzneimittel, das mit einer fibrinolytischen (US-PS-3 829 567) und antithrombotischen Aktivität ausgestattet ist.
- Verschiedene Patente, die auf verschiedene therapeutische Verwendungen von Defibrotid Bezug nehmen, wurden in den vergangenen Jahren angemeldet (und gewährt), wie beispielsweise die Verwendung zur Behandlung von akuter Niereninsuffizienz (US-PS 4 469 139), bei der akuten myokardialen Ischämie (US-PS 4 693 995 und bei den peripheren Arteriopathien der Phasen III und IV (EP-A-84 201 287.4).
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Defibrotid, wie ausgeführt durch topische Administration entsprechender pharmazeutischer Formulierungen, in denen es enthalten ist, für lokale Pathologien, gekennzeichnet durch eine herabgesetzte Widerstandsfähigkeit der Blutkapillargefässe.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Gels, einer Salbe oder einer Creme, enthaltend als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge von Defibrotid, zusammen mit Trägern und Verdünnungsmitteln.
- Die neue Aktivität wurde im Tierexperiment (Ratte) gezeigt, worin die Kapillarbrüchigkeit mittels einer Ernährung induziert wurde, der Bioflavonoide (Vitamin P- Komplex) fehlten, hergestellt gemäss Charlier (Charlier et al "Fragilite vasculaire", Arch. Int. Phys. et Biochimie 1983), und im Handel erhältlich ist.
- Die Ratten, die mit dieser Ernährung gefüttert wurden, waren insgesamt 156 und wurden in 7 Gruppen eingeteilt, wie in Tabelle 1 gezeigt, worin auch das pharmazeutische Präparat, das zur topischen Verabreichung an jede Gruppe verwendet wurde, festgehalten ist.
- Aus derselben Tabelle ist ersichtlich, dass 2 Gruppen (F und G) unter denen, die untersucht wurden, mit pharmazeutischen Präparaten, die bereits auf dem Markt erhältlich sind und die gegenwärtig zur lokalen Therapie der vorgenannten Pathologien verwendet werden, behandelt wurden.
- In Tabelle 2 werden die Zusammensetzungen und therapeutischen Indikationen dieser Präparate wiedergegeben.
- Beispiel 1 illustriert im Detail die Zusammensetzung der Formulierungen zur topischen Verwendung, die Defibrotid enthalten, welche in diesen Experimenten verwendet wurden.
- Die experimentelle Untersuchung wurde vervollständigt, indem auch eine Kontrollgruppe, bestehend aus 24 Ratten, eingeschlossen wurde, welche mit einer normalen Ernährung (MIL Morini-Ernährung) gefüttert wurden.
- Das Füttern mit de Charlier-Ernährung wurde auf insgesamt 28 Tage ausgedehnt. Am 21. Tag wurden die Tiere einem Test unterworfen, welcher darauf abzielte, zu untersuchen, ob die Herabsetzung der Widerstandsfähigkeit der Kapillargefässe, die durch die Charlier-Ernährung induziert wurde, homogen über die verschiedenen Rattengruppen war, welche nachfolgend der topischen Behandlung unterworfen wurden. Die Beurteilung der Widerstandsfähigkeit der Kapillargefässe wurde gemäss der Technik von Lavollay (J. Lavollay et al "Problems posed by activity of certain flavonoids on vascular resistance", Pharmacology of plant phenolics, Symposium Oxford, 1958, Proceedings, Seiten 103 bis 122, 1959). Kurz gesagt, wurde die Haut der Lombar-Rückenfläche vorsichtig rasiert und leicht mit Vaselinöl eingeölt. Die zur Messung verwendbare Zone entsprach einer Fläche von etwa 2 x 1,5 cm, erstreckte sich der Länge nach bis zu den letzten Rippen und war der Breite nach beschränkt durch die paravertebralen Banden. Die Tiere wurden leicht narkotisiert, und dann wurde auf die Rückenfläche, wie zuvor ausgeführt, ein Instrument zur Bestimmung der Kapillarwiderstandsfähigkeit angebracht, das im wesentlichen aus einem Saugnapf mit einer Vakuumpumpe bestand (petecchiometro, Baldinelli Milano). Dieser Apparat erlaubt so, dass der Wert des Unterdrucks, ausgedrückt in mmHg, bestimmt wird, welcher in der Lage ist, einen Bruch der Oberflächenkapillargefässe zu verursachen. Mittels der oben erwähnten Technik wurde bestimmt, dass die Tiere, die mit der Charlier-Ernährung gefüttert worden waren (Gruppen A bis G) im Vergleich zu den Tieren der Kontrollgruppe eine deutlich reduzierte Kapillarwiderstandsfähigkeit hatten; eine solche Herabsetzung war statistisch homogen über die verschiedenen Gruppen (Tabelle 3).
- Die Behandlung auf topischem Weg wurde am 22. Tag begonnen und die nächsten 7 Tage fortgesetzt. Die Hautfläche der Tiere, auf welche die Formulierungen der Tabelle 1 appliziert wurden, war die Lombar-Rückenfläche, auf der zuvor die Fläche abgeteilt worden war, auf der die Bestimmung der Kapillarwiderstandsfähigkeit durch das Instrument, wie oben beschrieben, ausgeführt wurde. Die Verabreichungen wurden dreimal täglich wiederholt, indem topisch jedesmal 0,2 ml jeder pharmazeutischen Formulierung oder 0,2 ml physiologischer Lösung bei den Ratten der Kontrollgruppe und der Gruppe A von Tabelle 1 verabreicht wurden.
- Am Ende der Behandlungszeit wurde die Kapillarwiderstandsfähigkeit wiederum durch die oben dargestellte Technik gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 wiedergegeben. TABELLE 1 Mit Charlier-Ernährung gefütterte Gruppen, Anzahl Tiere pro Gruppe und jeweilige topische Behandlung Gruppen Anzahl Tiere Topische Behandlung physiologische Lösung Placebogel* Defibrotidgel (Bsp. 1) im Handel erhältliche Creme (Tabelle 2) im Handel erhältliches Gel (Tabelle 2) * die Zusammensetzung des Gels ist dieselbe wie die des Beispiels 1, abgesehen vom aktiven Prinzip TABELLE 2 Zusammensetzungen und therapeutische Indikationen der jeweils verwendeten pharmazeutischen Formulierungen, für die Gruppen F und G der vorherigen Tabelle 1 im Handel erhältliche Creme im Handel erhältliches Gel Zusammensetzung: aktives Prinzip Träger therapeutische Indikationen Fibrinolysin 30 U Loomis Rinder-Deoxyribonuclease 20.000 U Christensen Cremebasis, bestehend aus 95 Gew. % Vaseline und 5% Polyethylenglycol Geschwure, induziert durch varicose Venen Arteriosklerose und Diabetes, Verbrennungen, Bettlägrigkeit, Wunden, Cervicitus, Vaginitis, zur Auflösung oder Entfernung von Exudaten und von Fragmenten nekrotischer Gewebe O- (β-Hydroxyethyl)-rutosidea g 2 polymerisierte Acrylsäure 600 mg, 30 %-iges Natriumhydroxid 600 mg, Dinatriumethylendiaminotetraacetat 50 mg, Benzalkoniumchlorid 5 mg, destilliertes Wasser auf 100 g Zur Behandlung von varikösen Venen, Venenstau, Hämorrhoiden, Kreislaufkrankheiten, wegen erhöhter Permeabilität und Fragilität der Kapillargefässe TABELLE 3 Kapillarwiderstandsfähigkeit: Durchschnittswerte der Bestimmungen, die für jede Tiergruppe (entsprechend dem Verfahren von Lavollay) am 21. Tag nach Beginn der Verabreichung der Charlier-Ernährung an Ratten (vor der topischen Behandlung) und am 28. Tag (nach 7 Tagen topischer Behandlung) ausgeführt wurde Die Werte werden als mmHg ausgedrückt Gruppen Bestimmungen am 21. Tag (vor der topischen Behandlung) Bestimmungen am 28. Tag (nach 7 Tagen topischer Behandlung) Anstieg der Kapillarwiderstandsfähigkeit (gegen Gruppe A), induziert durch die topische Behandlung Kontrolle * P < 0,01 gegen Gruppe A (nur Diät, die Kapillarbrüchigkeit induziert)
- Wie aus Tabelle 3 ersehen werden kann, verursachte die topische Applikation von Defibrotid, ausgeführt durch die entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen, die es enthalten, und durch ein Vorgehen gemäss einem Experimentalschema, das oben beschrieben wurde, mit jeder getesteten Dosis einen statistisch signifikanten Anstieg (P < 0,01) der Kapillarwiderstandsfähigkeit.
- Es ist bemerkenswert, dass das Gel, das das Medikament in der höchsten Konzentration enthielt (5 %, Gruppe E) den durchschnittlichen Wert der Kapillarwiderstands fähigkeit auf Werte (-12 %) gleich denen, die in den Kontrollen detektiert wurden, brachte; tatsächlich war in der Gruppe E die Widerstandsfähigkeit der Kapillargefässe um 62 % höher als bei den Ratten, die mit der Charlier-Ernährung gefüttert und nicht topisch behandelt wurden (Gruppe B).
- In derselben Tabelle sieht man, dass die im Handel erhältliche Creme (Gruppe F) die Pathologie, die experimentell bei den Tieren induziert wurde, nicht beeinflusst hat.
- Im übrigen ist zu bemerken, dass das im Handel erhältliche Gel, das als aktives Prinzip das O-(β-Hydroxyethyl)- rutosidea in einer Konzentration von 2 % enthielt, dieselbe Wirksamkeit zeigte wie das Gel, das Defibrotid in einer Konzentration von 1,25 % enthielt.
- Die statistische Analyse zeigte, dass der Effekt von Defibrotid, das topisch durch die entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht wurde, abhängt von der Dosis und dass die Regression, die auf diese Weise dargestellt wird, hoch signifikant ist (P < 0,001).
- Der Wert der Defibrötidkonzentration in der entsprechenden pharmazeutischen Form, durch die aufgrund der oben beschriebenen topischen Verabreichungen eine Verringerung um 50 % des Wertes der experimentell bei den Tieren, die mit der Charlier-Ernährung gefüttert worden waren (CE50, Vertrauensgrenze P = 0,95) induzierten experimentellen Kapillarbrüchigkeit erhalten wurde, wurde zu 3 % (2,7 bis 3,4 %) gefunden.
- Die Formulierungen zur topischen Verwendung, die Defibrotid enthalten, können in Form von Gelen oder Cremes mit einer Konzentration des aktiven Prinzips zwischen 1 und 5 %, vorzugsweise 3 %, zur Verfügung gestellt werden.
- Die in den vorgenannten pharmazeutischen Formen eingeschlossenen Träger sind solche, wie sie gewöhnlich angewandt werden und dem Fachmann wohlbekannt sind.
- Als Beispiele werden im folgenden einige Zusammensetzungen von pharmazeutischen Formen zur topischen Verwendung angegeben. BEISPIEL 1 Gelformulierungen Komponenten Defibrotid Gelkonzentration Defibrotid Carbopol 940 Propylenglykol Benzylalkohol Isopropylalkohol Methyl-p-hydroxybenzoat 20 %-iges Natriumhydrat destilliertes Wasser auf BEISPIEL 2 W/O - Creme Defibrotid hydrierte Phospholipide W/O-Emulgator (Deymus K) Mandelöl Glycerin reines Lanolin Isopropylmyristat Vaselinöl Konservierungs- und Duftstoffe destilliertes Wasser auf genug BEISPIEL 3 O/W- Creme Defibrotid Polyoxyethylenglykolstearat Cetylstearylalkohol Glycerylmonostearat Propylenglykol Acetoglycerid Glycerintricaprilat Konservierungs- und Duftstoffe destilliertes Wasser auf genug
Claims (4)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Gels,
einer Salbe oder Creme, enthaltend als aktiven
Bestandteil eine wirksame Menge von Defibrotid
zusammen mit Trägern und Hilfsstoffen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass die
wirksame Menge an Defibrotid, ausgedrückt in Gew.%,
zwischen 1 und 5 % liegt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, dass die
wirksame Menge an Defibrotid 3 Gew.% der Formulierung
entspricht.
4. Verwendung von Defibrotid zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1
bis 3, zur örtlichen topischen Behandlung der
Kapillarbrüchigkeit.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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