TW202308659A

TW202308659A - 用於急性呼吸窘迫症候群之治療及預防的去纖維蛋白多核苷酸

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Publication number: TW202308659A
Application number: TW111117170A
Authority: TW
Inventors: 康弘大木
Original assignee: 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司
Priority date: 2021-05-06
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2023-03-01
Also published as: WO2022234101A1

Abstract

本發明提供預防急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、減輕急性呼吸窘迫症候群之影響或治療急性呼吸窘迫症候群的方法，其包含投與去纖維蛋白多核苷酸。

Description

用於急性呼吸窘迫症候群之治療及預防的去纖維蛋白多核苷酸

本發明係關於投與去纖維蛋白多核苷酸以預防及/或治療急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome；ARDS)之方法。

急性呼吸窘迫症候群(ARDS)為若干全身性病症及肺直接損傷之嚴重且通常危及生命的併發症。其與高死亡率相關，主要係由於多重器官衰竭(Frutos-Vivar等人, Curr Opin Crit Care2004, 10:1-6)。當流體在肺之肺泡中積聚時，發生ARDS。肺中之流體愈多意謂達到血流之氧氣愈少，此剝奪了器官起作用所需之氧氣。ARDS通常發生在已生命垂危或具有顯著損傷(例如因創傷或吸入所引起)或感染(包括敗血症、胰臟炎及/或肺炎)之人類中。

ARDS之症狀包括嚴重的呼吸短促、呼吸困難及異常地快速呼吸、低血壓及意識模糊以及極度疲勞，其通常在原始疾病或創傷之後數小時至數天內產生。ARDS之初步治療涉及機械換氣連同針對潛在病因之治療( Fan等人, (2018 年 2 月 20 日 ) JAMA. 319 (7): 698-710)。換氣策略包括使用低體積及低壓力。若氧合仍不足，則可使用肺複張術(lung recruitment maneuvers)及神經肌肉阻斷劑。若此不足，則體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation；ECMO)可為一種選擇。死亡風險隨著年齡增長及疾病之嚴重程度而增加。在經受ARDS之彼等中，一些完全恢復，而其他人經歷對其肺之持續破壞。

去纖維蛋白多核苷酸(Defitelio®，Jazz Pharmaceuticals)經批准用於治療患有肝靜脈閉塞疾病(veno-occlusive disease；VOD) (亦稱為竇狀腺阻塞症候群(sinusoidal obstruction syndrome；SOS))，在造血幹細胞移植(HSCT)之後具有腎或肺功能障礙之成年及兒科患者。去纖維蛋白多核苷酸利用抗血栓形成、纖維蛋白溶解、抗黏附及抗炎之機制減少內皮細胞(EC)活化及破壞；藉此恢復血栓形成-纖維蛋白溶解平衡(thrombotic-fibrinolytic balance)且保持內皮穩態(Coccheri 1988；Cella 2001；Falanga 2003；Corbacioglu 2004；Benimetskaya 2008；Echart 2009；Palmer 1993；Pescador 2013；Richardson 2018)。已展示去纖維蛋白多核苷酸在同種異體血液及骨髓移植之後調節急性肺損傷或特發性肺症候群之小鼠模型中之肺的內皮細胞損傷。用去纖維蛋白多核苷酸處理之小鼠具有降低的TNFα、IL-6、Ang-2、E-選擇素(E-selectin)及P-選擇素(P-selection)之mRNA水準(Klein 2020)。本發明鑑別出，經由其調節多個路徑以恢復血栓形成-纖維蛋白溶解平衡且保持內皮穩態，去纖維蛋白多核苷酸將減弱ARDS之進展且促進其改善。

在本發明時，目前不存在FDA批准之可用於預防或治療ARDS之療法。因此，需要研發用於預防及治療ARDS之新策略。

在一些態樣中，本發明提供預防或治療患者之急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之方法，其包含投與治療有效量之去纖維蛋白多核苷酸。

在一些實施例中，本發明提供降低患者中與急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之發展相關之血清生物標記物水準的方法，其包含投與治療有效量之去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，向患者投與去纖維蛋白多核苷酸直至血清生物標記物水準降低至未罹患急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之患者中所觀測到的水準。在一些實施例中，向患者投與去纖維蛋白多核苷酸直至血清生物標記物水準降低至在治療之前在同一患者或未經感染之患者中觀測到的水準。

在一些實施例中，在產生急性呼吸窘迫症候群(ARDS)或其症狀之前投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，在產生急性呼吸窘迫症候群(ARDS)或其症狀之後投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，在投與另一療法之後，向處於罹患急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之風險下之患者投與去纖維蛋白多核苷酸。

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸係在產生急性呼吸窘迫症候群(ARDS)或其症狀之後投與，且繼續投與直至症狀改善為止。

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸係以1 mg/kg與40 mg/kg之間的劑量投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸係以6.25 mg/kg之劑量投與。

在一些實施例中，一天一次投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，以每天多劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，以每天兩次至十次劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，一天四次投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，每六小時投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，藉由連續輸注投與去纖維蛋白多核苷酸。

在一些實施例中，以6.25 mg/kg之劑量每六小時靜脈內投與去纖維蛋白多核苷酸。

參考文獻併入

本文中所引用之所有參考文獻、論文、公開案、專利、專利公開案及專利申請案均出於所有目的以全文引用的方式併入。然而，本文中所引用之任何參考文獻、論文、公開案、專利、專利公開案及專利申請案之提及並非且不應視為承認或以任何形式表明其構成有效的先前技術或形成全球任何國家之公共常識之一部分。

本申請案出於所有目的以全文引用之方式併入以下公開案、專利及申請案：2018年8月3日申請之美國申請案第16/105,319號；2018年12月7日申請之美國申請案第62/776,500號及2019年2月6日申請之美國申請案第62/802,099號以及在2018年10月31日申請之美國申請案第62/753,711號及在2019年4月30日申請之美國申請案第16/398,978號及2020年4月17日申請之美國申請案第63/011,645號；以及美國專利第3,770,720號、第3,829,567號、第3,899,481號、第4,649,134號、第4,693,995號、第4,938,873號、第4,985,552號、第5,081,109號、第5,116,617號、第5,223,609號、第5,646,127號、第5,646,268號及第6,046,172號。

去纖維蛋白多核苷酸批准為用於治療患有肝靜脈閉塞疾病(VOD) (亦稱為竇狀腺阻塞症候群(SOS))，在造血幹細胞移植(HSCT)之後具有腎或肺功能障礙之成年及兒科患者的Defitelio® (Gentium S.r.l；Jazz Pharmaceuticals)。去纖維蛋白多核苷酸利用抗血栓形成、纖維蛋白溶解、抗黏附及抗炎之機制減少內皮細胞(EC)活化及破壞；藉此恢復血栓形成-纖維蛋白溶解平衡且保持內皮穩態(Coccheri 1988；Cella 2001；Falanga 2003；Corbacioglu 2004；Benimetskaya 2008；Echart 2009；Palmer 1993；Pescador 2013；Richardson 2018)。儘管去纖維蛋白多核苷酸之作用機制尚未完全闡明，但活體外及/或活體內研究指示去纖維蛋白多核苷酸增加全身性組織因子路徑抑制劑(TFPI)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(t-PA)表現及凝血調節蛋白表現；減少血管性血友病因子(von Willebrand factor；vWF)及纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1 (PAI-1)表現；且增強纖維蛋白溶酶水解纖維蛋白凝塊之酶活性(Cella 2001；Coccheri 1988；Coccheri及Nazzari 1996；Cohen 1989；Zhou 1994；Falanga 2003；Echart 2009；Umemura 2016；Kaleelrahman 2003)。在活體外，去纖維蛋白多核苷酸藉由抑制P-選擇素及血管細胞黏附分子-1 (VCAM-1)且干擾淋巴球功能相關抗原1-細胞間黏附分子(LFA-1-ICAM)介導之白血球移位來抑制白血球黏附於內皮。經由氧化氮(NO)、前列腺素I2 (PGI2)及前列腺素E2 (PGE2)之增加抑制血小板黏附(Biagi 1991；Ferraresso 1993；Palomo 2016)。在活體外，去纖維蛋白多核苷酸展現減弱活性氧物質及發炎介體，諸如介白素(IL)-1、IL-6、凝血脂素A2、白三烯B4及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)之釋放及產生的抗炎作用(Ferraresso 1993；Bracht及Schrör 1994；Palomo 2011；Yakushijin 2019)。另外，去纖維蛋白多核苷酸抑制肝素酶之表現，藉此有助於胞外基質完整性(Eissner 2002；Barash 2018)。

研究人員認為經由其用於穩定內皮之作用，去纖維蛋白多核苷酸防止肺微血栓，減少發炎性細胞介素之肺內皮產生，促進血管擴張(增加NO、前列腺素之產生)，抑制血小板活化(vWF減少)，及/或調節纖維蛋白溶解路徑(PAI-1減少)，以引起氧合改善且促進ARDS之消退。定義

術語去纖維蛋白多核苷酸鑑別藉由自動物及/或植物組織提取而獲得，但亦可以合成方式產生之聚脫氧核糖核苷酸；聚脫氧核糖核苷酸通常以鹼金屬-金屬鹽(通常為鈉鹽)形式使用，且通常具有13至30 kDa之分子量(CAS登記號：83712-60-1)。較佳地，去纖維蛋白多核苷酸係根據美國專利第4,985,552號及美國專利第5,223,609號獲得及/或呈現描述於相同的美國專利第4,985,552號及美國專利第5,223,609號中之物理/化學特性，該等專利以引用之方式併入本文中。更特定言之，去纖維蛋白多核苷酸為具有以下隨機序列式之聚脫氧核糖核苷酸之混合物：P1-5、(dAP) _12-24、(dGP) _10-20、(dPp) _13-26、(dCP) _10-20，其中：P=磷酸根；dAp=脫氧腺苷酸單體；dGp=脫氧鳥苷酸單體；dTp=脫氧胸苷酸單體；dCp=脫氧胞苷酸單體；及/或展示以下化學/物理特性：電泳=均勻的陽極遷移率，及/或消光係數，260±1 nm下之E ₁cm ^1%=220±10，及/或E ₂₃₀/E ₂₆₀=0.45±0.04，及/或莫耳消光係數(參考磷) ε(P)=7.750±500，及/或旋轉力[α] _D ^20°=53°±6；及/或可逆增色性，表示為原生DNA中之%及/或h=15±5。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸為Defitelio®。

術語「個體(subject)」在本文中可與「患者」互換使用以指代待治療之個體(individual)。個體為哺乳動物(例如，人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、犬、貓等)。個體可為臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。個體可疑似患有病狀或處於患有該病狀之風險下或經診斷患有引起ARDS之病狀。個體亦可疑似患有ARDS或處於患有ARDS之風險下。根據一個實施例，根據本發明治療之個體為人類。藉由所揭示實施例之方法治療之個體包括人類個體及用於獸醫學目的之動物個體(例如，犬、貓、猴、黑猩猩及/或其類似者)。個體可為雄性或雌性且可為任何適合的年齡，例如新生兒、嬰兒、青少年、青年、成年或老年。在一些實施例中，個體較佳為哺乳動物。

術語「治療」意謂減輕、緩解、延遲、減少、改善或控制個體之病狀之至少一種症狀中的一或多者。術語「治療」亦可意謂遏制、延遲發作(亦即，在病狀之臨床表現之前的時間段)或降低罹患病狀或使病狀惡化之風險中的一或多者。

如本文中所使用，「治療有效量」係指足以達成所要治療效果之量。舉例而言，治療有效量可指足以改善ARDS之至少一種病徵或症狀的量。

當用於修飾組合物(諸如活性劑、緩衝劑及滲透劑)之成分時，術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在所參考項目中之至少一者。術語「或」或「及/或」係作為功能字組用於指示兩個字組或表述為一起的或單獨的。術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應理解為開放式術語(亦即意謂「包括但不限於」)。針對相同組分或性質之所有範圍之端點為包括性的且可獨立組合的。

在整個本說明書中，術語「約」及/或「大致」可與數值及/或範圍結合使用。術語「約」應理解為意謂接近於所敍述值之彼等值。舉例而言，「約1200 [單位]」可意謂在1200之±10%內，在±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、小於±1%，或其中任何其他值或值範圍內。此外，片語「小於約[一值]」或「大於約[一值]」應根據本文所提供之術語「約」之定義來理解。術語「約」及「大致」可互換使用。

在整個本說明書中，提供某些量之數值範圍。應理解，此等範圍包含其中之所有子範圍。因此，範圍「50至80」包括其中所有可能的範圍(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，既定範圍內之所有值可為藉此涵蓋之範圍的端點(例如範圍50-80包括具有端點之範圍，諸如55-80、50-75等)。

如本文中所使用，術語「賦形劑」係指可與去纖維蛋白多核苷酸一起調配且可出於增強最終劑型中之去纖維蛋白多核苷酸(諸如促進其生物可用性、降低黏度及/或重量莫耳滲透濃度(osmolality)、增強組合物之溶解度或增強長期穩定性)之目的而包括的任何物質。賦形劑亦可適用於製造製程中，以幫助處理活性物質。適合的賦形劑之選擇亦取決於投與途徑及劑型，以及活性成分及其他因素。因此，去纖維蛋白多核苷酸可與此項技術中已知的可允許調適其在製造或投與期間之效能以及其活體外及活體內效能之任何賦形劑組合。許多此等賦形劑可用以調適去纖維蛋白多核苷酸調配物之藥物動力學概況。

如本文中所使用，術語「調配物」係指用於治療用途之組合物，包括例如本文所揭示之醫藥組合物或調配物的穩定且醫藥學上可接受之製劑。

如本文中所使用，術語「高濃度調配物」或「高濃度液體調配物」或「HCLF」係指其中核酸之濃度為約80 mg/mL或更高；或約85 mg/mL或更高之彼等調配物。在一些態樣中，去纖維蛋白多核苷酸為高濃度、低黏度去纖維蛋白多核苷酸調配物。在一些實施例中，高濃度、低黏度去纖維蛋白多核苷酸調配物為2018年8月3日申請之美國申請案第16/105,319號中所揭示之調配物，該申請案之內容出於所有目的併入本文中。

如本文中所使用，術語「高濃度去纖維蛋白多核苷酸調配物」係指其中去纖維蛋白多核苷酸濃度為約80 mg/mL或更高，或約85 mg/mL或更高之彼等調配物。

如本文中所使用，術語「藥物動力學」或「PK」係指體內個別藥劑之活體內移動，包括血漿濃度時間概況及動力學參數，如該藥劑之最大濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC)及達至最大濃度之時間(Tmax)。

如與本發明之組合物結合使用，片語「醫藥學上可接受」或「可接受」係指此類組合物之分子實體及其他成分為生理學上可耐受的且在向動物及/或人類投與時通常不產生不良反應。較佳地，如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦或州政府之監管機構批准或在美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認的適用於哺乳動物(且更特定言之，適用於人類)之藥典中列出。

如本文中所使用，術語「非經腸」係指任何非口服投與手段。其包括靜脈內(i.v.或IV)輸注、IV彈丸注射(bolus injection)、皮下(s.c.或SC)及肌肉內(i.m.或IM)注射。在一些實施例中，經靜脈內投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，經皮下投與去纖維蛋白多核苷酸。與目前市場上提供之去纖維蛋白多核苷酸產品相比，可皮下投與之去纖維蛋白多核苷酸可能需要較不頻繁的給藥。在一些實施例中，用於投與去纖維蛋白多核苷酸之裝置為2019年12月6日申請之PCT申請案第PCT/US2019/ 064901號中所揭示之裝置，該申請案之內容出於所有目的併入本文中。在一些實施例中，用於投與去纖維蛋白多核苷酸之裝置為2019年2月6日申請之美國申請案第62/802,099號或2020年2月28日申請之美國申請案第62/983,023號中所揭示的裝置，兩個申請案之內容出於所有目的併入本文中。 去纖維蛋白多核苷酸及其作用機制

去纖維蛋白多核苷酸(CAS編號83712-60-1)為衍生自天然來源材料之物質。去纖維蛋白多核苷酸(一種核酸鹽)為隨機序列之高度複雜混合物，主要為衍生自動物黏膜DNA之單股聚去氧核糖核苷酸(主要單股及大約10%雙股)。去纖維蛋白多核苷酸具有導致內皮細胞穩定之多效性生物作用，且特別地，去纖維蛋白多核苷酸對血管內皮細胞，特別是小血管之內皮細胞具有保護作用，且具有抗血栓、抗發炎及抗缺血特性。

去纖維蛋白多核苷酸具有多種尺寸範圍且已知具有13與20 kDa之間的平均分子量(MW)。去纖維蛋白多核苷酸可根據美國專利第4,985,552號及美國專利第5,223,609號獲得，及/或呈現描述於相同的美國專利第4,985,552號及美國專利第5,223,609號中之物理/化學特性，該等專利各自以引用之方式併入本文中。模擬去纖維蛋白多核苷酸之治療作用之合成去纖維蛋白多核苷酸(以磷酸二酯寡核苷酸呈現)描述於US20110092576中，其以全文引用之方式併入本文中。

去纖維蛋白多核苷酸具有多種治療應用，包括用作抗血栓劑(美國專利第3,829,567號)、治療外周動脈病(美國專利5,081,109)、治療急性腎功能衰竭(美國專利第4,694,134號)、治療急性心肌缺血(美國專利第4,693,995號)、局部治療(美國專利第5,116,617號)，以及其他用途描述於美國專利第3,770,720號、第3,899,481號、第4,938,873號、第4,985,552號、第5,223,609號、第5,646,127號、第5,646,268號、第6,046,172號、第6,699,985號、第6,767,554號、第7,338,777號、第8,551,967號、第8,771,663號、第9,902,952號及第10,393,731號；美國專利公開案第20080194506號；第20090131362號；第20110092576號；第20130231470號；第20140005256號、美國專利申請案第14/019,674號；第14/323,918號；第14/408,272號；及國際申請案WO 2013/190582及PCT/EP2015/077355；所有前述專利以全文引用之方式併入本文中。近年來，去纖維蛋白多核苷酸已用於治療及預防竇阻塞症候群/靜脈閉塞疾病(EU臨床試驗EudraCT:2004-000592-33, US臨床試驗2005-01 (ClinicalTrials.gov標識符：NCT00358501))。去纖維蛋白多核苷酸目前以名稱Defitelio®出售用於注射之單一小瓶(可商購自Gentium S.r.L., Villa Guardia, Italy；參見可在dailymed.nlm.nih.gov/ dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=defibrotide獲得的藥品說明書)。Defitelio®藉由在5%右旋糖注射液USP或0.9%氯化鈉注射液USP中稀釋製備呈靜脈內輸注形式。靜脈內製劑在室溫下儲存時在4小時內使用，或在冷凍下儲存時在24小時內使用。其經4次靜脈內輸注投與，總共8小時。

在一些實施例中，以「高濃度調配物」(HCLF)形式投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，HCLF中之核酸之濃度為約80 mg/mL或更高；或約85 mg/mL或更高。在一些態樣中，去纖維蛋白多核苷酸為高濃度、低黏度去纖維蛋白多核苷酸調配物。在一些實施例中，高濃度、低黏度去纖維蛋白多核苷酸調配物為2018年8月3日申請之美國申請案第16/105,319號中所揭示之調配物，該申請案之內容出於所有目的併入本文中。 去纖維蛋白多核苷酸投與

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向經診斷為已感染SARS-CoV-2之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向呈現SARS-CoV-2感染之一或多種症狀的患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向疑似感染SARS-CoV-2之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向經診斷患有COVID-19之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向呈現COVID-19之一或多種症狀之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向感染SARS-CoV-2之無症狀患者投與。

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向呈遞較低氧飽和度水準之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向需要氧氣療法之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向需要輔助呼吸之患者投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸可向使用或將要安排使用呼吸器之患者投與。在一些實施例中，向已接受用呼吸器治療之患者投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療使用或將要使用呼吸器之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。

在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患感染之患者之ARDS。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患敗血症之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患胰臟炎之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患肺炎之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患由一或多種病毒引起之感染的患者之ARDS。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患由一或多種冠狀病毒引起之感染的患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。

在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患胰肺創傷之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸以預防、改善、延遲或治療罹患肺損傷之患者之ARDS或其他發炎性呼吸窘迫。

去纖維蛋白多核苷酸可經常投與且只要需要即可投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸投與1至120次。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸持續約一天、約兩天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天或約30天或更長時間。可每日、每週或每月投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，每天投與去纖維蛋白多核苷酸持續約一週、約兩週、約三週或約四週。

在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸減少與ARDS之發展相關的一或多種血清生物標記物之量。在一些實施例中，一或多種血清生物標記物包括但不限於RAGE、Ang-2、SP-D、IL-8、Fas、Fas配位體、PCP I、PCP III、辛烷、乙醛及3-甲基庚烷。

如熟習此項技術者應瞭解，去纖維蛋白多核苷酸治療期可基於不同患者而變化。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸治療期可視ARDS之評定可能性而變化。在一些實施例中，藉由監測ARDS之病徵及症狀來判定去纖維蛋白多核苷酸治療期。舉例而言，若ARDS之病徵及症狀在初始治療期之後仍存在，則繼續去纖維蛋白多核苷酸治療直至ARDS之消退。

如熟習此項技術者應瞭解，去纖維蛋白多核苷酸治療期可基於不同患者而變化。在一些實施例中，藉由監測ARDS或其結果之病徵及症狀來判定去纖維蛋白多核苷酸治療期。舉例而言，若ARDS或其結果之病徵及症狀在初始治療期之後仍存在，則繼續去纖維蛋白多核苷酸治療直至ARDS或其結果之消退。

在一些實施例中，治療期持續約1天至約1年，例如約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、6週、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月或更長時間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，治療期持續1週。

去纖維蛋白多核苷酸給藥可由熟習此項技術者容易地顯而易見之多種因素決定。在一些實施例中，劑量係基於患者之基線體重。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸係以每天約1至約100毫克/公斤體重之量投與。舉例而言，去纖維蛋白多核苷酸係以以下量投與：每天約1毫克/公斤體重、約1.25毫克/公斤體重、約1.50毫克/公斤體重、約1.75毫克/公斤體重、約2毫克/公斤體重、約2.25毫克/公斤體重、約2.50毫克/公斤體重、約2.75毫克/公斤體重、約3毫克/公斤體重、約3.25毫克/公斤體重、約3.50毫克/公斤體重、約3.75毫克/公斤體重、約4.25毫克/公斤體重、約4.50毫克/公斤體重、約4.75毫克/公斤體重、約5毫克/公斤體重、約5.25毫克/公斤體重、約5.50毫克/公斤體重、約5.75毫克/公斤體重、約6毫克/公斤體重、約6.25毫克/公斤體重、約6.50毫克/公斤體重、約6.75毫克/公斤體重、約7毫克/公斤體重、約7.25毫克/公斤體重、約7.50毫克/公斤體重、約7.75毫克/公斤體重、約8毫克/公斤體重、約8.25毫克/公斤體重、約8.50毫克/公斤體重、約8.75毫克/公斤體重、約9毫克/公斤體重、約9.25毫克/公斤體重、約9.50毫克/公斤體重、約9.75毫克/公斤體重、約10毫克/公斤體重、約11毫克/公斤體重、約12毫克/公斤體重、約13毫克/公斤體重、約14毫克/公斤體重、約15毫克/公斤體重、約16毫克/公斤體重、約17毫克/公斤體重、約18毫克/公斤體重、約19毫克/公斤體重、約20毫克/公斤體重、約21毫克/公斤體重、約22毫克/公斤體重、約23毫克/公斤體重、約24毫克/公斤體重、約25毫克/公斤體重、約26毫克/公斤體重、約27毫克/公斤體重、約28毫克/公斤體重、約29毫克/公斤體重、約30毫克/公斤體重、約31毫克/公斤體重、約32毫克/公斤體重、約33毫克/公斤體重、約34毫克/公斤體重、約35毫克/公斤體重、約36毫克/公斤體重、約37毫克/公斤體重、約38毫克/公斤體重、約39毫克/公斤體重、約40毫克/公斤體重、約41毫克/公斤體重、約42毫克/公斤體重、約43毫克/公斤體重、約44毫克/公斤體重、約45毫克/公斤體重、約46毫克/公斤體重、約47毫克/公斤體重、約48毫克/公斤體重、約49毫克/公斤體重、約50毫克/公斤體重、約51毫克/公斤體重、約52毫克/公斤體重、約53毫克/公斤體重、約54毫克/公斤體重、約55毫克/公斤體重、約56毫克/公斤體重、約57毫克/公斤體重、約58毫克/公斤體重、約59毫克/公斤體重、約60毫克/公斤體重、約61毫克/公斤體重、約62毫克/公斤體重、約63毫克/公斤體重、約64毫克/公斤體重、約65毫克/公斤體重、約66毫克/公斤體重、約67毫克/公斤體重、約68毫克/公斤體重、約69毫克/公斤體重、約70毫克/公斤體重、約71毫克/公斤體重、約72毫克/公斤體重、約73毫克/公斤體重、約74毫克/公斤體重、約75毫克/公斤體重、約76毫克/公斤體重、約77毫克/公斤體重、約78毫克/公斤體重、約79毫克/公斤體重、約80毫克/公斤體重、約81毫克/公斤體重、約82毫克/公斤體重、約83毫克/公斤體重、約84毫克/公斤體重、約85毫克/公斤體重、約86毫克/公斤體重、約87毫克/公斤體重、約88毫克/公斤體重、約89毫克/公斤體重、約90毫克/公斤體重、約91毫克/公斤體重、約92毫克/公斤體重、約93毫克/公斤體重、約94毫克/公斤體重、約95毫克/公斤體重、約96毫克/公斤體重、約97毫克/公斤體重、約98毫克/公斤體重、約99毫克/公斤體重或約100毫克/公斤體重，包括其間所有範圍。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸係以每天約25毫克/公斤體重之量投與。在一些實施例中，對於超過35 kg之患者，基於患者之體重之劑量四捨五入至最接近的10 mg。在一些實施例中，對於低於35 kg之患者，基於患者之體重之劑量四捨五入至最接近的5 mg。在一些實施例中，劑量為25毫克/公斤/天。在一些實施例中，劑量為25毫克/公斤/劑。在一些實施例中，劑量為2.5毫克/公斤/劑。在一些實施例中，劑量為6.25毫克/公斤/劑。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸以高濃度低黏度調配物形式投與，如WO 2019/028340中所描述，該案之內容出於所有目的以全文引用之方式併入。

去纖維蛋白多核苷酸可以單次日劑量或每天多劑量形式投與。在一些實施例中，一天一次投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，以每天多劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸。舉例而言，去纖維蛋白多核苷酸可以每天2、3、4、5、6、7、8、9或10次劑量形式投與。在一些實施例中，以每天四次劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，以每天四次劑量形式每6小時投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，藉由連續輸注投與去纖維蛋白多核苷酸。

在一些實施例中，當以每天多劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸時，相隔約30分鐘至約12小時投與不同劑量之去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，約每30分鐘、約每40分鐘、約每50分鐘、約每60分鐘、約每70分鐘、約每80分鐘、約每90分鐘、約每2小時、約每3小時、約每4小時、約每5小時、約每6小時、約每7小時、約每8小時、約每9小時、約每10小時、約每11小時或約每12小時投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，當以每天多劑量形式投與去纖維蛋白多核苷酸時，相隔約6小時投與不同劑量之去纖維蛋白多核苷酸。

可每日、每週或每月投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，每天投與去纖維蛋白多核苷酸持續約一週、約兩週、約三週或約四週或更長時間。在一些實施例中，在連續日進行去纖維蛋白多核苷酸投與。在一些實施例中，在非連續日進行去纖維蛋白多核苷酸投與。

在一些實施例中，在連續日進行去纖維蛋白多核苷酸投與。在一些實施例中，在非連續日進行去纖維蛋白多核苷酸投與。

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之給藥時程概述於實例1中。

在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與經投與以治療ARDS或其他發炎性呼吸窘迫之症狀。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸直至症狀改善為止。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸直至根除症狀。在一些實施例中，投與去纖維蛋白多核苷酸直至治癒ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症。

在某些實施例中，預防性地投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與係向經判定為處於罹患ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之高風險下的患者預防性地投與。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者罹患ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之前開始。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者開始展示ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之症狀之前開始。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者展示與ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之發展相關之生物標記物的含量改變之後開始。在一些實施例中，預防性投與去纖維蛋白多核苷酸預防ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之發展。在一些實施例中，預防性投與去纖維蛋白多核苷酸延緩ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之發展。在一些實施例中，預防性投與去纖維蛋白多核苷酸延緩或改善ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之一或多種症狀的發展。

在一些實施例中，一或多種去纖維蛋白多核苷酸治療可在患者經診斷患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之前開始。在一些實施例中，一或多種去纖維蛋白多核苷酸治療可在與患者經診斷患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之同一天開始，或出於熟習此項技術者容易顯而易見之多種原因，其可在患者經診斷患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之後一天開始。舉例而言，去纖維蛋白多核苷酸治療可在患者經診斷為ARDS或相關病症之後第0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天開始。因此，在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者診斷為患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之同一天(亦即，第0天)開始。在其他實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者診斷為患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之後1、2、3、4、5、6或7天開始。在一些實施例中，去纖維蛋白多核苷酸之一或多次投與在患者經診斷為患有ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之後1天開始。

去纖維蛋白多核苷酸之投與時序可視特定患者(例如患者是否處於罹患ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之高風險下)及所投與或共投與之任何額外療法而定。

如熟習此項技術者應瞭解，去纖維蛋白多核苷酸治療期可基於不同患者而變化。在一些實施例中，藉由監測ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之病徵及症狀來判定去纖維蛋白多核苷酸治療期。舉例而言，若ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之病徵及症狀在初始治療期之後仍存在，則繼續去纖維蛋白多核苷酸治療直至ARDS、其他發炎性呼吸窘迫或相關病症之消退為止。

前述實施例之任何組合可在用去纖維蛋白多核苷酸治療患者中使用。因此，在一些實施例中，向患者約每6小時以約2.5毫克/公斤體重之量靜脈內投與去纖維蛋白多核苷酸。因此，在一些實施例中，向患者約每6小時以約6.25毫克/公斤體重之量靜脈內投與去纖維蛋白多核苷酸。

去纖維蛋白多核苷酸可藉由任何適合途徑，包括但不限於非經腸(例如，靜脈內、皮下、胸骨內、肌肉內或輸注技術)、經口、舌下、經頰、鼻內、經肺、局部、經皮、皮內、黏膜、經眼、經耳、經直腸、經陰道、胃內、滑膜內及關節內途徑投與。在一些實施例中，靜脈內投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，經由靜脈內輸注投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，在2小時時段內藉由持續靜脈內輸注投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，在輸注之前稀釋去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，使用配備有過濾器(例如，0.2微米在線過濾器(in-line filter))之輸注套件投與經稀釋之去纖維蛋白多核苷酸溶液。在某些實施例中，靜脈內投與管線(例如，外周或中心)在投與之前及之後立即沖洗(例如使用5%右旋糖注射液，USP或0.9%氯化鈉注射液，USP)。

在一些實施例中，經皮下投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，藉由可商購之裝置，諸如FREEDOM60®泵或類似物(RMS™醫療產品)，經皮下投與去纖維蛋白多核苷酸。在一些實施例中，使用自動化注射裝置經皮下投與去纖維蛋白多核苷酸。經由自動化注射裝置皮下投與高濃度低黏度去纖維蛋白多核苷酸調配物可提供顯著減少的臨床投與時間且使得門診患者能夠視需要長期給藥產品。使用自動化注射裝置提高便利性且使得健康照護專業人員(HCP)、照護者之投與或甚至患者之自投與更快。

在一些實施例中，投與途徑影響本發明之調配物之功效及/或壽命。在一些實施例中，皮下、肌肉內及/或腹膜內投與係與相較於靜脈內投與之相同調配物延長的全身性半衰期相關。在一些實施例中，與靜脈內投與之相同調配物相比，調配物之皮下投與提供血漿濃度之較低峰谷比。在一些實施例中，與靜脈內投與之相同調配物相比，皮下投與提供改良之功效及/或改良調配物之安全概況。

用於皮下投與之裝置可預填充例如預定義之成年或兒科劑量，或可用於投與對個別患者特定之基於體重之劑量。在一些實施例中，患者決定劑量且投與該劑量。在一些特定實施例中，在小於約兩小時、小於約一小時或小於約30分鐘內經皮下投與本發明之調配物。在一些特定實施例中，經約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時，或約15分鐘至約45分鐘經皮下遞送本發明之調配物。

在一些實施例中，皮下投與本發明之低黏度調配物允許較不頻繁投與及/或較低劑量。在一些實施例中，皮下投與本發明之低黏度調配物允許減少之投與體積。

根據本發明之一些實施例，患者為約0歲至約16歲，包括其中所有範圍及子範圍。舉例而言，患者為約0個月齡、1個月齡、2個月齡、3個月齡、4個月齡、5個月齡、6個月齡、7個月齡、8個月齡、9個月齡、10個月齡、11個月齡、12個月齡、13個月齡、14個月齡、15個月齡、16個月齡、17個月齡、18個月齡、19個月齡、20個月齡、21個月齡、22個月齡、23個月齡、2歲、3歲、4歲、5歲、6歲、7歲、8歲、9歲、10歲、11歲、12歲、13歲、14歲、15歲至約16歲。在一些實施例中，患者為約0個月齡至約23個月齡。在一些實施例中，患者為約2歲至約11歲。在一些實施例中，患者為約12歲至約16歲。根據本發明之一些實施例，患者可為兒科患者或成人。兒科患者為約0歲至約16歲，包括其中所有範圍及子範圍。舉例而言，兒科患者為約0個月齡、1個月齡、2個月齡、3個月齡、4個月齡、5個月齡、6個月齡、7個月齡、8個月齡、9個月齡、10個月齡、11個月齡、12個月齡、13個月齡、14個月齡、15個月齡、16個月齡、17個月齡、18個月齡、19個月齡、20個月齡、21個月齡、22個月齡、23個月齡、2歲、3歲、4歲、5歲、6歲、7歲、8歲、9歲、10歲、11歲、12歲、13歲、14歲、15歲至約16歲。在一些實施例中，患者為約0個月齡至約23個月齡。在一些實施例中，患者為約2歲至約11歲。在一些實施例中，患者為約12歲至約16歲。

在一些實施例中，患者為成年患者。成年患者大於16歲。在一些實施例中，成年患者為16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或105歲。在一些實施例中，成年患者在16歲與30歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在31歲與40歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在41歲與50歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在51歲與60歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在61歲與70歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在71歲與80歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在81歲與90歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，成年患者在91歲與100歲之間，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，大於60歲之患者被視為處於罹患ARDS、其他發炎性肺病症或相關病狀之較高風險下。

在一些實施例中，若患者表現為一或多種共病(comorbidities)，則該患者被視為處於罹患ARDS、其他發炎性肺窘迫或相關病狀之風險下。在一些實施例中，一或多種共病包括(但不限於)肥胖症、高血壓、糖尿病、自體免疫病症(例如類風濕性關節炎)、心臟病、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、癌症(例如肺癌)、吸菸或暴露於其他肺損傷劑之病史、肝病、酒精中毒、其他肺部感染及慢性腎病。在一些實施例中，患者表現為心臟損傷或功能障礙之標記物升高。

在一些實施例中，增加患者罹患嚴重COVID-19之風險的一或多種因素為人種及/或社會經濟狀態。

以下實例進一步說明本發明之各種實施例，但不應解釋為以任何方式限制其範疇。實例實例 1 - 用於 治療急性呼吸窘迫症候群 (ARDS) 之 去纖維蛋白多核苷酸

研究：評估去纖維蛋白多核苷酸在治療急性呼吸窘迫症候群(ARDS)中之安全性及功效

目標患者群體為患有ARDS之個體且將治療60至150名患者。研究設計如下：

主要終點：28或30天死亡率(目標19%，相對於參考值38%降低)。

次要終點：功效終點候選物。在第28天或第30天及第60天無呼吸器存活率直至第28天或第30天隨時間推移之PaO2/FiO2比率定義為在7類別順序量表上減少2個類別的達至臨床改良之時間 4點急性肺損傷評分之改良氧合指數之改良在第28天或第30天之臨床改良速率隨時間推移之依序器官衰竭評定評分肺嚴重程度指數(PSI) 60天死亡率 60天內之醫院停留及重症監護病房(ICU)停留之持續時間

安全性終點：在最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸後至多28天或30天發生之治療後出現的不良事件(treatment-emergent adverse event；TEAE)之發生率在最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸後至多28天或30天發生之治療後出現的嚴重不良事件(treatment-emergent serious adverse event；TESAE)之發生率

探索性終點：去纖維蛋白多核苷酸之前及之後的生物標記物分析。

此為評估去纖維蛋白多核苷酸在治療ARDS中之安全性及功效的1期/2期研究。第1部分安全性引入：兩個處理組(10或25 mg) 貝氏最佳時間間隔(Bayesian optimal interval；BOIN)設計用於尋找RP2D。可撓性設計-以10毫克/公斤/劑開始且隨後遞增至25毫克/公斤/劑，或以25毫克/公斤/劑開始且遞減至10毫克/公斤/劑。亦併入安全性停止規則以消除具有不可接受之毒性的劑量。建議3個群組中所登記之最大樣本量為n=12，其中每劑量之最大數目為n=9。在具有每週固定的PI呼叫之情況下，在操作上減少各群組後之決策制定過程以確保快速移動至下一群組。

RP2D之第2部分：探索允許使用停止規則進行臨時資料查看之適應性及貝氏設計，以避免使個體不必要地暴露於非有效療法。在第2部分中登記大致40名額外個體以評定RP2D之功效及安全性。視所選擇之統計方法而定，提供大致80%功效(power)及單側α=0.1。功效增加或α減小需要較大樣本量。最終樣本量基於統計方法以及所要α及功效水準而判定。

劑量限制毒性(Dose Limiting Toxicity)之定義：自第一劑量之去纖維蛋白多核苷酸開始直至最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸之後7天，CTCAE v5.0之治療相關的3級/4級毒性。

納入標準-個體符合以下入選於此研究中之標準：個體在簽署知情同意書時係≥ 1歲。個體藉由存在無法由其他病源學解釋之下述內容而診斷患有ARDS CT掃描顯示雙側不透明 PaO2/FiO2 ＜ 300 mmHg 性行為活躍(sexually active)之具有生育能力的女性個體及性行為活躍且具有生育能力之女性伴侶的男性個體必須同意在暴露於去纖維蛋白多核苷酸期間且經最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸之後30天與其伴侶一起使用高效的避孕方法。以手術方式不育之女性及男性及絕經後女性(亦即，具有＞2年閉經之女性)不需要使用避孕。個體必須能夠理解及簽署書面知情同意書。

排除標準-將符合以下標準中之任一者之個體自該研究排除：個體目前正接受透析或預期接受透析。個體具有臨床顯著之活動性出血、顱內出血病史，或經研究人員判定處於顱內出血風險下。在研究人員看來，個體可不能夠遵守研究方案，包括適當的支援性照護、隨訪、研究測試及安全性監測要求。個體患有嚴重的潛在醫學病狀，經研究人員判斷，其可能干擾此研究之進行。個體懷孕或哺乳且不同意停止母乳哺育。個體具有對去纖維蛋白多核苷酸或賦形劑中之任一者過敏之已知病史。

測試產品：去纖維蛋白多核苷酸(Defitelio®)靜脈內溶液200 mg/2.5 mL (80 mg/mL)小瓶。劑量及投與模式：符合條件的個體將接受經2小時(±30 min)靜脈內輸注之去纖維蛋白多核苷酸(6.25毫克/公斤/劑或2.5毫克/公斤/劑)。將每6小時(一天4次)投與去纖維蛋白多核苷酸，歷經14天。各去纖維蛋白多核苷酸劑量(經2小時±30分鐘輸注時段輸注)可在經排程給藥時間之±1小時內投與，其限制條件為在輸注結束與下一輸注開始之間存在至少2小時窗口。標準治療持續時間持續14天。在治療醫師之判斷下，在認為受益於去纖維蛋白多核苷酸之患者中允許治療延長至多額外14天。在治療醫師之判斷下，在完成或中止去纖維蛋白多核苷酸後之患者中允許至多額外14天之再治療。

存活率資訊及呼吸參數係在住院期間以每日最少一次擷取且在作為門診患者就診時擷取，多達60天。自連續血液樣本分析血清細胞介素(包括內皮破壞之標記物)，該等血液樣本將在研究進入時及在第7天(及可能更長時間)收集一次。DLT評定時段係自第一劑量之去纖維蛋白多核苷酸開始至最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸之後7天。除DLT以外，經由監測自簽署知情同意書開始至最後一次劑量之去纖維蛋白多核苷酸之後28天或30天的不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE)來評定安全性。

研究之第1部分：考慮兩個處理組(10或25 mg)且貝氏最佳時間間隔(BOIN)設計用於尋找RP2D。亦併入安全性停止規則以消除具有不可接受之毒性的劑量。3個群組中所登記之最大樣本量為n=12，其中每劑量之最大數目為n=9。研究之第2部分：研究之主要目標為評定去纖維蛋白多核苷酸用於治療ARDS之功效。主要終點為在第28天或第30天之死亡率。 參考文獻1. Barash U, Lapidot M, Zohar Y, et al. Involvement of heparanase in the pathogenesis of mesothelioma: basic aspects and clinical applications. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2018 Oct 1;110(10):1102-14. 2. Benimetskaya L, Wu S, Voskresenskiy AM, et al. Angiogenesis alteration by defibrotide: implications for its mechanism of action in severe hepatic veno-occlusive disease. Blood. 2008 Nov 15;112(10):4343-52. 3. Biagi G, Legnani C, Rodorigo G, et al. Modulation of arachidonate metabolite generation in human blood by oral defibrotide. Arzneimittelforschung. 1991;41(5):511-514. 4. Bracht F, Schrör K. Isolation and identification of aptamers from defibrotide that act as thrombin antagonists in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 1994;200(2):933-937. 5. Cella G, Sbarai A, Mazzaro G, et al. Tissue factor pathway inhibitor release induced by defibrotide and heparins. Clin Appl Thromb Hemost. 2001 Jul;7(3):225-8. 6. Coccheri S, Biagi G, Legnani C, et al. Acute effects of defibrotide, an experimental antithrombotic agent, on fibrinolysis and blood prostanoids in man. Eur J Clin Pharmacol. 1988;35(2):151-156. 7. Coccheri S, Nazzari M. Defibrotide as a possible anti-ischemic drug. Semin Thromb Hemost. 1996;22 Suppl 1:9-14. 8. Cohen H, Bull HA, Seddon A, et al. Vascular endothelial cell function and ultrastructure in thrombotic microangiopathy following bone marrow transplantation. Eur J Haematol. 1989;43(3):207-214. 9. Corbacioglu S, Greil J, Peters C, et al. Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention. Bone Marrow Transplant. 2004 Jan;33(2):189-95. 10. Defitelio (defibrotide sodium) injection, for intravenous use. United States Prescribing Information. March 2016. 11. Echart CL, Graziadio B, Somaini S, et al. The fibrinolytic mechanism of defibrotide: effect of defibrotide on plasmin activity. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009 Dec;20(8):627-34. 12. Eissner G, Multhoff G, Gerbitz A, et al. Fludarabine induces apoptosis, activation, and allogenicity in human endothelial and epithelial cells: protective effect of defibrotide. Blood. 2002;100(1):334-340. 13. Falanga A, Vignoli A, Marchetti M, et al. Defibrotide reduces procoagulant activity and increases fibrinolytic properties of endothelial cells. Leukemia. 2003 Aug;17(8):1636-42. 14. Fan, E; Brodie, D; Slutsky, AS (20 February 2018). Acute Respiratory Distress Syndrome: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 319(7): 698–710. 15. Ferraresso M, Rigotti P, Stepkowski SM, et al. Immunosuppressive effects of defibrotide. Transplantation. 1993;56(4):928-933. 16. Kaleelrahman M, Eaton JD, Leeming D, et al. Role of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels in the diagnosis of BMT-associated hepatic veno-occlusive disease and monitoring of subsequent therapy with defibrotide (DF). Hematology. 2003 Apr;8(2):91-5. 17. Klein OR, Choi SW, Haile A, et al. Defibrotide modulates pulmonary endothelial cell activation and protects against lung inflammation in pre-clinical models of LPS-induced lung injury and idiopathic pneumonia syndrome. [Poster #197] Transplantation & Cellular Therapy Meetings, 19 to 23 February 2020. 18. Palmer KJ, Goa KL. Defibrotide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders. Drugs. 1993 Feb;45(2):259-94. 19. Palomo M, Diaz-Ricart M, Rovira M, et al. Defibrotide prevents the activation of macrovascular and microvascular endothelia caused by soluble factors released to blood by autologous hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(4):497-506. 20. Palomo M, Mir E, Rovira M, et al. What is going on between defibrotide and endothelial cells? Snapshots reveal the hot spots of their romance. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2016 Mar 31;127(13):1719-27. 21. Pescador R, Capuzzi L, Mantovani M, et al. Defibrotide: properties and clinical use of an old/new drug. Vascul Pharmacol. 2013;59(1-2):1-10. 22. Richardson PG, Carreras E, Iacobelli M, et al. The use of defibrotide in blood and marrow transplantation. Blood Adv. 2018 Jun 26;2(12):1495-1509. 23. Umemura K, Iwaki T, Kimura T, et al. Pharmacokinetics and safety of defibrotide in healthy Japanese subjects. Clin Pharmacol Drug Dev. 2016;5(6):548-551. 24. Yakushijin K, Ikezoe T, Ohwada C, et al. Clinical effects of recombinant thrombomodulin and defibrotide on sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019 May;54(5):674-680. 25. Zhou Q, Chu X, Ruan C. Defibrotide stimulates expression of thrombomodulin in human endothelial cells. Thromb Haemost. 1994;71(4):507-51.

Claims

一種去纖維蛋白多核苷酸之用途，其用於製造用於預防急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及/或減輕急性呼吸窘迫症候群之影響及/或治療急性呼吸窘迫症候群於患者的藥劑。
一種去纖維蛋白多核苷酸之用途，其用於製造用於降低患者中與ARDS之發生相關之血清生物標記物水準的藥劑。
一種去纖維蛋白多核苷酸之用途，其用於製造用於預防急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及/或減輕急性呼吸窘迫症候群之影響及/或治療急性呼吸窘迫症候群於接受或將要接受ARDS療法之患者之藥劑，其中在投與該藥劑之前測定該患者中與ARDS相關之生物標記物之表現。
如請求項3之用途，其中向該患者投與該藥劑直至該等血清生物標記物水準降低至未發生ARDS之患者中所觀測到的水準。
如請求項4之用途，其中向該患者投與該藥劑直至該等血清生物標記物水準降低至同一患者中發生ARDS之前觀測到的水準。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者在去纖維蛋白多核苷酸治療之前及/或期間使用呼吸器。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑係在發生ARDS或其症狀之前投與。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑係在發生ARDS或其症狀之後投與。
如請求項8之用途，其中該藥劑係在發生ARDS或其症狀之後投與且繼續投與直至症狀改善為止。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑係以1 mg/kg與40 mg/kg之間的劑量投與。
如請求項10之用途，其中該藥劑係以6.25 mg/kg之劑量投與。
如請求項1至5中任一項之用途，其中一天一次投與該藥劑。
如請求項12之用途，其中該藥劑係藉由連續輸注投與。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑係以每天多劑量投與。
如請求項14之用途，其中該藥劑係以每天兩至十劑量投與。
如請求項15之用途，其中一天四次投與該藥劑。
如請求項16之用途，其中每六小時投與該藥劑。
如請求項17之用途，其中該藥劑係以6.25 mg/kg之劑量每六小時靜脈內投與。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑為高濃度去纖維蛋白多核苷酸調配物。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑調配物經調配用於皮下遞送或靜脈內遞送。
如請求項1至5中任一項之用途，其中靜脈內投與該藥劑。
如請求項1至5中任一項之用途，其中皮下投與該藥劑。