DE60216453T2

DE60216453T2 - Verwendung von antidiabetika zur herstellung eines vernarbungsfördernden arzneimittels

Info

Publication number: DE60216453T2
Application number: DE60216453T
Authority: DE
Inventors: Philippe Briet
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-19
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2022-06-20
Also published as: ATE346601T1; CY1105822T1; EP1397124A2; EP1397124B1; DE60216453D1; ES2275889T3; AU2002319381A1; DK1397124T3; WO2003003971A2; WO2003003971A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Vernarbung von Wunden.
Sie betrifft insbesondere die Verwendung von Antidiabetikamitteln zur Herstellung eines Medikamentes mit einer vernarbenden Wirkung.
Die Vernarbung von Wunden oder von verwandten Schäden verschiedener Gewebearten hängt im Allgemeinen von der Vermehrung (Wucherung, Lieferung) von neuen Epithel-, Endothel- und Verbindungsgeweben ab. Sie ruft folglich eine Reihe von koordinierten, zellulären und molekularen Ereignissen ins Spiel. Sie kann durch metabolische Störungen, welche bestimmte lang andauernde Krankheiten, wie beispielsweise venöse Insuffizienz, Arteriitis (artérite), Diabetes, begleiten und sogar durch bestimmte Therapien verzögert oder modifiziert werden.
Der pharmazeutische Markt bietet derzeit zahlreiche topische Zubereitungen, welche für die Vernarbung von Wunden empfohlen werden. Deren Wirkung resultiert tatsächlich aus der Komplementarität verschiedener Produkte, welche diese zusammensetzen und welche ihnen innerhalb einer bestimmten Grenze ihre vernarbende Eigenschaft verleihen. Sie schützen die Wunden durch ein antiseptisches Verbinden vor der Umwelt. Sie stimulieren die Entwicklung der Vaskularisierung und steuern die Epidermisierung. Diese topischen Formen bestehen hauptsächlich aus einer Lipidmischung (Lanolin, Vaseline, Glycerin und andere), zu welcher Säuren (Salicylsäure, Benzoesäure, Äpfelsäure), Mineralien (Zinkoxid, Titanoxid) oder Halogenide (Iodstärkemehl) hinzugegeben werden.
Einige enthalten auch Kollagen, Fibrinogen, enzymatisches Serumproteolysat (Zufuhr von Aminosäuren) oder auch Vitamine (Vitamin A) oder Hormone (4-Chlortestosteronacetat). Es gibt ebenso eine Salbe (Madécasol^® tulgras von Laboratoires SYNTEX), deren vernarbende Wirkung durch die Zugabe einer Mischung von drei Triterpenen, welche aus den Wurzeln der Pflanze Centella asiatica (TCEA) extrahiert werden, geliefert wird. Diese Verbindungen entfalten ihre Eigenschaft dadurch, dass sie die Biosynthese von Kollagen und von Glycoaminoglycanen stimulieren. Indes können diese Extrakte bei den Patienten auch Kontakallergien hervorrufen.
Es ist bekannt, dass eine der Komplikationen von Diabetes in dem Auftreten von Hautkrankheiten, wie beispielsweise Geschwüren (siehe geschwürhafte nekrotische Angiodermatitis), oder von perforierenden Dermatosen liegt, welche die herkömmlichen Medikamente, welche während den Behandlungen von Diabetes verwendet werden, weder erfolgreich unter Kontrolle bringen noch erfolgreich behandeln können.
Mascardo et al. (Diabetes 36/12, 1476–1482, 1987) offenbart, dass oral verabreichtes Gliburid (Glibenclamid) das durch Insulin induzierte Retraktieren (Zurückziehen) von Läsionen erleichtert.
Die WO 98/32429 beschreibt die Verwendung von Modulatoren von endogenem ATP zur Heilung von Läsionen.
Die US 3,072,527 beschreibt, dass die orale Verabreichung von Tolbutamid Akneläsionen vermindert.
Die WO 98/58658 beschreibt, dass die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, wie die verschlechterte Heilung von Läsionen, mit einer Kombination eines Mittels, welches die Glykosylierung inhibiert, mit einem Mittel, welches die Glucose moduliert, behandelt werden können.
Jetzt haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschenderweise belegt, dass bestimmte Antidiabetikamittel auch starke vernarbende Eigenschaften besitzen, das heißt eine stimulierende Aktivität gegenüber einem komplexen physiologischen Phänomen, welches unter anderem durch ein vermehrtes zelluläres Wachstum auf der Höhe der Wunde (der Wundstelle) gekennzeichnet ist. Diese Übergangsvermehrung vollzieht sich in Antwort auf den Verlust der Hautintegrität und sichert die Reparatur von tiefem Gewebe und die Wiederherstellung der Epidermis an den Wundstellen.
Daher induziert die topische Anwendung (Auftragung) einer dieser Verbindungen in der Form einer Salbe eine schnelle und lang andauernde Heilung von Beingeschwüren bei diabetischen Patienten, und die Wiederholung der topischen Anwendung des Aktivstoffes verstärkt diese Wirkung. Überdies können diese Antidiabetikamittel auch die Vernarbung von atonen Wunden (plaie atone) bei nicht diabetischen Patienten beschleunigen.
Unter Berücksichtigung der Schwierigkeiten, welche für das Gewährleisten (die Beherrschung) der Qualität von natürlichen vernarbenden Produkten angetroffen werden, und der Anzahl an aufwendigen Schritten, welche zur Isolierung dieser Verbindungen nötig sind, stellen orale Antidiabetikamittel, deren Synthese im Allgemeinen einfach, vollständig und schnell ist, sehr interessante Aktivstoffe dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich die Verwendung eines oder mehrerer Antidiabetikamittel, ausgewählt aus Carbutamid, Gliquidon, Glisentid, Glisolamid, Glisoxepid, Glycyclamid und Glibornurid, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Vernarbung von Wunden oder Läsionen über topische Anwendung, wobei das (die) antidiabetische(n) Mittel den (die) einzigen Aktivstoff(e) in dem Medikament darstellt (darstellen).
Vorteilhafterweise ist dieses Medikament dazu bestimmt, auf der Haut angewendet (aufgetragen) zu werden.
Diese Antidiabetikamittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung ein beliebiges Salz, welches ausgehend von einer beliebigen pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Säure, einschließlich organischen und anorganischen Säuren, hergestellt wird. Solche Säuren schließen Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamosäure (acide pamoïque), Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Paratoluolsulfonsäure ein. Vorteilhafterweise wird Chlorwasserstoffsäure verwendet.
Unter der Bezeichnung "pharmazeutische Dosierungsform für topische Anwendung" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung jede beliebige pharmazeutische Dosierungsform, welche dazu bestimmt ist, auf der Wundoberfläche, insbesondere auf der Haut oder den äußeren oder inneren Schleimhäuten, angewendet zu werden und welche lokal wirkt. Insbesondere kann das Medikament in der Form eines Öls, einer Creme, eines Schaums, eines Einreibmittels, einer Lotion, einer Salbe, einer Flüssigkeit, eines Gels, einer Milch, eines Puders oder eines Sprays vorliegen. Die Formen können an einem monophasigen Vehikel sein, bestehend aus einem neutralen Hydroxypropylcellulosegel oder einem geladenen Gel, welches aus Natriumcarboxymethylcellulose gebildet ist. Es ist auch möglich, Cremes an einem zweiphasigen Vehikel herzustellen, enthaltend eine hydrophile Phase, welche in einer lipophilen Phase verteilt ist. Vorzugsweise ist das Medikament nicht in der Form eines auf Polymer basierenden Verbandes.
In einem besonderen Beispiel enthält das Medikament 0,02 bis 2 Gewichtsprozent eines dieser antibiotischen Mittel oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz und einen geeigneten Exzipienten.
Diese Exzipienten können aus Verbindungen, welche eine gute Kompatibilität mit diesen Aktivstoffen zeigen, ausgewählt sein. Sie können zum Beispiel wasserlösliche Polymere des natürlichen Polymertyps, wie beispielsweise Polysaccharide (Xanthangummi, Johannisbrotbaumgummi, Peptin und dergleichen) oder Polypeptide, Cellulosederivate von Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder auch synthetische Polymere, Polaxamere, Carbomere, PVA oder PVP sein.
Schließlich ist es auch in der Fähigkeit jedes Durchschnittsfachmanns, zu diesen Medikamenten verschiedene Exzipienten hinzuzugeben, wie beispielsweise Colösungsmittel, wie Ethanol, Glycerin, Benzylalkohol, Feuchthaltemittel (Glycerin), diffusionserleichternde Mittel (Transkurol, Harnstoff) oder auch antibakterielle Konservierungsmittel (Methyl-phydroxybenzoat zu 0,15 %).
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Antidiabetikamittel können folglich die Vernarbung einer beliebigen Art von Wunden oder Läsionen verbessern. Die Wunden oder Läsionen können chirurgische Einschnitte, thermische Verbrennungswunden, chemische Verbrennungswunden oder durch eine Strahlung verursachte Verbrennungswunden, Abschürfungen, Zerfetzungen, Amputationen, ischämische Geschwüre oder Druckgeschwüre (Dekubitus-Geschwüre), Mundläsionen oder -geschwüre oder Läsionen der Hornhaut (Cornea) und insbesondere solche, welche durch einen in geschwächten Patienten, älteren Patienten, radiochemisch oder chemotherapeutisch behandelten Patienten oder Diabetikern durchgeführten chirurgischen Eingriff verursacht worden sind, sein. Das gleiche betrifft alle Dermatosen, welche in Patienten beobachtet werden, deren Hautzirkulation geschwächt ist (erythematöse Läsionen, Vaskulariten) und alle Wunden, welche in diabetischen Patienten beobachtet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Medikamente gemäß der Erfindung scheinen auch in der Therapie von Gewebenekrosen, beispielsweise postthrombischer Nekrose, gut wirkend zu sein.

Claims

Verwendung eines oder mehrerer Antidiabetikamittel, ausgewählt aus Carbutamid, Gliquidon, Glisentid, Glisolamid, Glisoxepid, Glycyclamid und Glibornurid, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Vernarbung von Wunden oder Läsionen über topische Anwendung, wobei das (die) antidiabetische(n) Mittel den (die) einzigen Aktivstoff(e) in dem Medikament darstellt (darstellen).
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit einer vernarbenden Wirkung in einer pharmazeutischen Dosierform zur topischen Anwendung auf der Haut.
Verwendung gemäß einem der obigen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments mit einer vernarbenden Wirkung auf den Wunden von Diabetespatienten.