PT95212B - Processo para a preparacao de uma composicao para uso topico para o tratamento da fragilidade capilar, contendo defibrotide - Google Patents
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Description
O presente inventa diz respeita a um processa para a preparação de composições farmacêuticas para uso tópico, qus consiste aa se incluir nas referidas composições Defibrotide, como ingrediente activo» Estas composições têm mostrado serem eficazes ns tratamento terapêutico de estadas patológicos locais caracterizados por uma diminuição da resistência dos capilares
A Defibrotide (D. C = I», List® 21 Chronique 0» M» S» 35 3 Suppl , 4 1981 and Chronique 0, M» S, 1 4 1987) ê um pclideoxiribonucleótido extraído ds órgãos animais, principalmente do pulmão do boi,
A substancia é uma droga dotada ds actividade bibrinolitica (Patente Lí» 8, No, 3,829 = 567) e sntitrombótica»
Durante os últimos anos tem sido pedidas várias aplicações para inventos de um segundes uso terapêutico (e as patentes relevantes tem sido obtidas), e» g», relacionadas coa o uso ou utilização em estados d© falha renal aguda (Patente U, 8= No» 4,469,139), em isquemia miocardial aguda (Patente U. 8, No, 4.693,995), em arteriopatisa periféricas de ΙΪΣ e IV estágios (aplicação da patente Europeia No, 84201287,4), assunto ou matéria do presente invento é o uso de Defibrotide, realizado pela aplicação local das correspondentes formulações farmacêuticas que a contem, em estados patológicos localizados caracterizados por uma dimunuição da resistência dos capilares sanguíneos«
A nova actividade foi demonstrada em animais experimentais (ratos), nos quais a fragilidade capilar foi induzida por meio de uma dieta a que falta bioflavonóides (complexo de vitamina P) preparada de acordo cois Charlie (Charlier et al, Fragilite Vasculairs, Arch» Int. Phys, ed Biochimie 1983), Esta dista sstã normalmente disponível no mercado»
Um número total de 156 ratos foi alimentado com ssta dieta, Lies foram subdivididos em 7 grupos, como ss mostra na Tabela I, na qual ss apresenta ainda a preparação farmacêutica, a qual foi usada para as aplicações tópicas em cada grupo,
A partir da esses. Tabela podemos observar que 2 grupos
C.1« s.? grupos F” e “S“> ds entre ds que foras tomados em consideração, foram tratados com produtos farmacêuticos ds marca jà disponíveis no mercado, os quais são normalmente usados no tratamento terapêutico local dos referidos estados patológicos»
As composições e as indicações terapêuticas destas preparações são assinaladas na Tabela 11=
Exemplo 1 ilustra em detalhe as composições das formas farmacêuticas para uso tópico, contendo Defibrotide, as quais foram usadas no presente estudo experimental» plano experimental foi completado incluindo também um grupo de controlo, constituído por 24 ratos, os quais foram alimentados com dieta normal (dieta MIL Morini).
A admnistração da dieta de Charlie durou 28 dias na totalidade» Ao 212 dia, os animais foram submetidos a um teste a fim de verificar ss a diminuição ds resistência capilar induzida pela dieta de Charlie era homogénia dentro dos vários grupos de raios para serem subsequentemente submetidos ao tratamento tópico»
A determinação da resistência capilar foi efectuada de acordo cos a técnica descrita por Lavo11ay <3» Lavo11ay et al» Problsms Posed by Activity of Certain Flavonoids on Vascular Pesxstence*’, Pharmacology of Plant Phenolics3 Symposium Oxford 1958, Procesdings pages 103-122 publ» 1959)» Em resuso, a pela da região dorso lombar foi cuidadosamente barbeada e oleada com óleo De vaselina» A região útil para & determinação corresponde a uaa superficie com a área aproximada de cerca de 2 ca x 1,5 cm.
V
estendendo-se em comprimento desde as últimas costelas e rodeada em largura pela faseia® paravertebral»
Aplicamos um ansstssis suava aos animais, & o instrusanta para a determinação da resistência capilar foi a seguir aplicado sobre a sua região dorsal como acima determinado» 0 referido instrumento consiste assencialmente de uma ventosa ligada a uma bomba de vácuo Cpetechioroeter, Baldinelli, Milan)» Por isso3 o instrumento torna possível determinar s depressão expressa em mm Hq, a qual é capaz de causar a quebra dos vasos capilares superficiais»
Por meio da referida técnica, o pressnts Requerente foi capas ds averiguar que os animais alimentados com a dista de Charlie (Srupos de A“ a ”Ci5) tinham, sm comparação com os animais do grupo de controlo, uma resistência capilar significantemente reduziday tal redução provou ser estatisticamente homogénia entre os grupos (Tabela III)» □ tratamento por via tópica iniciou-se no 22S dia, e continuou durante mais 7 dias» A região da pele do animal sobre a qual se aplicaram as formulações assinaladas na Tabela I foi a região dorso lombar, na qual a área tinha sido previamente determinada, e sobre a qual devemos efectuar a determinação da resistência capilar por meio do instrumento acima especifiçado»
Grupes alimentados co® a dieta de Charlie, número de animais por cada grupo e tratamento tópico relevante
| Kruoo | ônisMs | iratamento Tópico |
| A | 26 | Solução fisiológica |
| B | 25 | Bei placebo - |
| C | Gel co® 1,25% de Defibrotide (Exemplo No» í> | |
| D | 23 | Bei com 2,5% de Defibrotide (Exemplo No= 1) |
| E | 25 | Sei com 5% ds Defibrotide (Exemplo No. i) |
| F | 23 | Pomada disponível no mercado (Tabela II) |
| G | Π | Sei disponível no mercado (Tabela III |
= a composição do gel é a mesma do Exemplo 1, mas excluintio-se principio activo»
Composições ε indicações terapêuticas dos produtos farmacêuticos ds marca usados respectivamente para os grupos F“ e S da
Tabela I anterior
Pomada disponível no mercado fcjel disponível no mercado
Vi ϊ C O 5 X Ç síO í
-- Principies Activos
Fibrinolisina 30 U, Loornis; deoxiribonuclass de boi 20»000 U, Christensen
Excipientes? Fornada 95% em base, constituída por peso de óleo de vaselina, e 5% em peso de polietileno glicol g de D-CiS-hidrox i™ etil)~rutósidos
600 mg ds ácido acrilico polioerizado 5 600 mg de hidróxido de sódio a 30%s 50 mg ds etilenodiamino tetraacetato dissódico2 5 mg ds cloreto de bensalcónios água bidéstilada q» s= para 10Θ g
Indicações Ulceras varicose, ulceras terapêuticas arterioscleróticas, queimaduras, ulceras de acamados, feridas, cervicitss, vaginiAntivaricose, estase venosa, hsmorróides, desordens circulatórias devidas ao aufcss3 a fim às dissolver ou mente ds psrmssbili remover exsudações e fra- dade e fragilidade gmentos de tecidos nscróti- dos vasos capilares íabela ϊΐϊ
Resistência capilars Valores médios das determinações efectuadas es cada grupa de animais (de acorda com a metodologia de Lavollay) no 21Q dia (antes do tratamento tópico) & no 28Q dia (7 dias após o tratamento tópico) desde o inicia da admnistração ds dieta de Charlie aos ratos. Valores expressos em en Hg.
Determinações Determinações
Aumento da resistência.
| Grupos | ao 2iS dia (antes do tra— tamento tópico) | ao 282 dia (7 dias após o tratamento tópico | capilar (vs= o grupo KA:!) induzida pelo tratamento tópico |
| Controlo | 315 | 315 | |
| A | 168 | 171 | - C= 10ΘΧ) |
| 2 | 168 | 17® | 0 |
| C | 168 | 218® | •i- 27 |
| D | 176 | 239« | i- 4® |
| E | 132 | £77$ | 62 |
| r | 177 | 175 | > 2 |
| G | 175 | 211$ | 23 |
« P < 0j,ôi vs« o grupo “A (sómente fragilidade induzida por dista)
As admnistrações foram repetidas ires vezes por dia? com @?2 ml de uaa composição faraacaitica, ou aplicando ©,2 ml de solução fisiológica aos locais acima referidos dos ratos do grupe? ás controlo s do grupo A da Tabela I ,=
No fim do periodo ds tratsmento3 determinamos ds novo a resistência capilar, ainda por meio da técnica acima ilustrada» C5s resultados são assinalados na Tabela ΙΙΪ»
Como podemos ver desta Tabela» a aplicação tópica de Defibrotide, efectuada através das correspondentes composições farmacêuticas que a contem5 e operando de acordo cos o esquema experimental acima ilustrado, ocasionou, em todas as dosagens testadas» um aumento estatisticamente significante CP < 0.,01) da resistência capilar.
facto digno de nota» ê de que o gel contendo a mais elevada concentração de droga C5%, grupo “E”) fez regressar o valor médio da resistência capilar, ds novo aos valarss que eram análogos C--125O aos relevantes para os animais ds controlos ds facto» nos ratos do grupo “E a resistência capilar resultou ser ó2X maior do que nos ratos alimentados coa a dista de Charles s não submetidos ao tratamento tópico (grupo “B)»
A mesma Tabela pos em evidencia que a pomada disponível no cercado (grupo F”) não tem qualquer influencia no estado patológico que foi sxperimentalmente induzido nos animais»
Também digno de nota é o facto de que o gel disponível no mercado» contendo Q-(f4-hidroxietil )-rutósidos com uma concentração de 2%, provou ser aproximadamente tão eficaz como o gel que continha Defibrotide com unta concentração ds 1?25%»
A análise estatística demonstrou que o efeito da Defibrotide, aplicada localmsnte através das formulações farmacêuticas correspondentes, é dependente d®, dose ε que &
rsgrssao assim individualizada .á a1tamente significante CP <
valor da concentração ds Defihratide na forma farmacêutica correspondente para a qual, após as admnistrações tópicas como acima divulgado, obtivemos una redução ds õ@Z no valor da fragilidade capilar experimentalroente induzida em animais alimentados com dieta ds Charlie CEC,_„B limites ds fiabilidade P = 3,95), provou ser ds 3% (2,7-3,47),
As formulações para uso tópico que conte® Defibrotide podem ser preparadas como gels ou pomadas com uma concentração ds principio activo compreendida entre í e 5%, e de preferencia de 37,
Os excipientes compreendidos nas formas farmacêuticas acima referidas são os que são vulgarmente usados e be® conhecidos dos especialistas da arte.
As composições seguintes ds formulações farmacêuticas para uso tópico são assinaladas para fins meramente exemplificativos, e ds nenhum modo devem ser entendidas como sendo limitativas do âmbito do presente invento.
Exemplo í
FornolaçS?ss í3sl
Gel contenda uma Gel contenda uma concentração de concentração de
Componentes· í.s25’í Defibrotide 255°í Defibrotide
Gel contendo uaa concentração de 5% Defibrotide
- Defibro-
| tide | g | i,25 | 2,5 | 5,0 |
| Garbopol 940 | g | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Propileno glicol g | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Álcool bsn z i 1 i- | ||||
| 5 -r | J. == “*? | * ii V | ||
| Álcool ieopro- 1 ico | 3 | 1,4 | ||
| EDTA | g | £<? a | 0.. 05 | 0,0: |
| Metil ρ·~ hidroxi benzoato | g | 0tt15 | 0,15 | £) _ 1 * |
- Propil p-
| hidroxi | |||
| benzoato g | ft_0Ã | 0..0F | 0S.0 |
- Hidróxido de sódio a 20% ♦
«
Água/âl «a. _á®_ «at i is.
Defibrotitís
- Fosfolipidos hidrogenados
..... Emulsionante água/óleo CDeymus K)
- óleo tís amêndoas
- Lanolina pura ·· Isopropi1 miristato
- óleo da vaselina
-· Preservativos e perfume ··- Agua destilada q»s» para .100 g *
V £5
áS^Crgis... oleoso
-·· Dsfibrotide
- Polioxietileneglicol estearato
- Álcool cstilestearil
Gliceril monoesterato · Propileno glicol
- Acetesy 1 icérido
- Glicerol tricaprilato
- Preservativos e perfume
Claims (1)
- lê. ~ Processe para a preparação de uaa composição farmacêutica da uso tópico, para o tratamento terapêutico local da fragilidade- capilar, caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição, coso ingrediente activo, uma quantidade eficaz de Defibrotide, em conjunto co» veiculos e ekcipentes usuais.22. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caractsrizado pelo facto da anteriormente referida quantidade eficaz de Defibrotide, expressa em percentagem em peso, estar compreendida entre í e 5X.32. - Processo de acordo co® a Reivindicação 1, carac— terizado peio facto da anteriormente referida quantidade eficaz ds Dsfibrotitíe corresponder a 3% ea peso, em relação ao peso da formulação.4ã. -- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações i a 3, caracterizada pelo facto de ss obter uma composição na forma tíe um gel, uaa pomada, ou um creme.
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