CZ290637B6 - Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti - Google Patents

Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti Download PDF

Info

Publication number
CZ290637B6
CZ290637B6 CZ1993230A CZ23093A CZ290637B6 CZ 290637 B6 CZ290637 B6 CZ 290637B6 CZ 1993230 A CZ1993230 A CZ 1993230A CZ 23093 A CZ23093 A CZ 23093A CZ 290637 B6 CZ290637 B6 CZ 290637B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hyaluronic acid
skin
patient
treatment
drug
Prior art date
Application number
CZ1993230A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9300230A3 (cs
Inventor
Rudolf E. Falk
Samuel S. Asculai
Ehud S. Klein
David W. Harper
David Hochman
Don Purschke
Original Assignee
Hyal Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyal Pharmaceutical Corporation filed Critical Hyal Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ9300230A3 publication Critical patent/CZ9300230A3/cs
Publication of CZ290637B6 publication Critical patent/CZ290637B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Použití formy kyseliny hyaluronové zvolené z kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí nebo homologů pro výrobu kombinačních topických prostředků obsahujících léčivo pro léčení bolesti, kde množství formy kyseliny hyaluronové v prostředku je v rozmezí od 1 do 3 % hmotnostních, vztaženo na prostředek, a molekulová hmotnost formy kyseliny hyaluronové je nižší než 750 000 a vyšší než 150 000.ŕ

Description

Vynález se týká kombinačních topických prostředků pro léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je glykosaminoglykan, který se vyskytuje v přírodě. Její molekulová hmotnost může ležet od 50 000 dalton výše a tvoří vysoce viskózní roztoky. Pokud se týče skutečné molekulární hmotnosti kyseliny hyaluronové v přírodním biologickém kontextu, existuje zde značná neurčitost. Při měření molekulové hmotnosti kyseliny hyaluronové se získají různé hodnoty' v závislosti na použité zkušební metodě, zdroji, z něhož byla získána a použité metodě izolace. Tato kyselina se vyskytuje v živočišné tkáni, například v míšním moku, okulární tekutině, synoviální tekutině, hřebínku kohouta, kůži a také v některých streptokocích. Kyselina hyaluronová byla získána v různé čistotě. Přípravek, který má údajně vysoký stupeň čistoty a údajně je zcela prostý vedlejších účinků, představuje nezánětlivá forma popsaná v patentu US 4 141 973. Tento přípravek má údajně molekulovou hmotnost přesahující 750 000, přednostně přesahující 1 200 000 a je navrhován pro terapeutické použití u různých artikulámích chorob. Přihlašovatel se domnívá, že kyselina hyaluronová, nárokovaná v tomto patentu, je na trhu k dostání pod obchodním označením Healon.
Patent US 4 801 619 se týká kyseliny hyaluronové, která má molekulovou hmotnost přibližně 3 x 106 nebo vyšší a která má při intraartikulámím podání sklon snižovat obsah proteoglykanu téměř na normální úroveň. Podle tohoto patentu ukazuje tato skutečnost pozitivní vliv kyseliny hyaluronové na metabolismus proteoglykanu v kloubu. Podle tohoto patentuje možno jí použít jak při zánětlivých stavech, tak při degeneraci způsobené léčbou symptomatickými léčivy, jako jsou kortikosteroidní přípravky. Tvrdí se, že je jasné, že při dostatečně vysoké molekulové hmotnosti může kyselina hyaluronová vyrovnávat vedlejší účinky, které se mohou dostavovat při léčbě kortikosteroidy nebo jinými symptomatickými léčivy, při nichž vznikají podobné účinky. Při aplikaci kortikosteroidu, podle patentu, podstatně vzroste množství kyseliny hyaluronové v synoviální dutině. Přípravky na bázi kyseliny hyaluronové podle tohoto patentu mají údajně velmi pozitivní vliv na takové klinické symptomy, jako je bolestivost, otoky a kulhání.
Podle patentu se účinku podle vynálezu dosáhne při intraartikulámím podání (injekci) účinného množství hyaluronové kyseliny o střední molekulové hmotnosti přesahující 3 * 106 dalton, přednostně přesahující 4 χ 106 (molekulová hmotnost obvykle nepřesahuje 7 χ 106. Přednostní podávaná dávka hyaluronové kyseliny leží údajně v rozmezí od 5 do 80 mg. Množství roztoku (vodný roztok kyseliny nebo její soli) podávaného při každé aplikaci je obvykle nižší než 60 ml, například nižší než 20 ml. Pro podávání se účelně používá roztoku kyseliny ve vodě (o koncentraci nižší než 2 % hmotnostní, tlumeného na fyziologickou hodnotu pH), například ve formě vodorozpustné sodné soli. Přesné množství bude záviset na druhu léčeného kloubu.
V publikaci Měrek Index se uvádí, že hyaluronová kyselina má molekulovou hmotnost v rozmezí od 50 000 do 8 x 106, v závislosti na jejím zdroji, způsobu přípravy a způsobu stanovení, v této publikaci je hyaluronová kyselina označena za pomocnou chirurgickou látku (v oftalmologii).
V patentu US 4 808 576 se uvádí, že kyselina hyaluronová, což je dobře známá látka snižující důsledky poranění tkáně kloubů savců, jestliže se injekčně podá přímo do poraněné kloubní tkáně, je při aplikaci na místo, které je vzdáleno od poraněné tkáně, přírodními procesy probíhajícími u savců zanesena do takové poraněné tkáně. Podle tohoto patentu je tedy možno hyaluronovou kyselinu v jakékoliv terapeuticky vhodné formě podávat typickými vzdálenými cestami, jako intravenózním, intramuskulámím, subkutánním nebo topickým podáváním.
- 1 CZ 290637 B6
Tato skutečnost, jak se v patentu uvádí, činí využití hyaluronové kyseliny mnohem pohodlnějším a atraktivnějším. Tak například při léčbě arthritis kloubů u koní a lidí pomocí kyseliny hyaluronové, není podle tohoto patentu již nutno používat obtížné intraartikulámí injekce.
Patent US 4 725 585 se týká způsobu zvyšování nebo regulace obranyschopnosti savce proti nepřátelským vlivům tím, že se savci podá terapeuticky účinné množství hyaluronové kyseliny.
Ve sloupci 1, řádek 43 až 46 tohoto patentu se uvádí, že vy nález je založen na neočekávaném objevu, že podání hyaluronové kyseliny savcům se projevuje podstatným zvýšením této obranyschopnosti.
Jako hyaluronové kyseliny se podle tohoto patentu používá přípravku HEALON (obchodní označení firmy Pharmacia AB, Uppsala, Švédsko). Na tuto firmu byl také převeden patent US 141 973. Ve sloupci 4, řádek 19 tohoto patentu se uvádí, že vzhledem k obtížnosti léčby infekcí pacienta, byla pacientovi místo samotné hyaluronové kyseliny, podávané pro zvýšení obranyschopnosti pacienta, podána kyselina hyaluronová s antibiotikem. Na základě studia tohoto patentu je možno učinit závěr, že antibiotikum bylo podáváno v kombinaci s hyaluronovou kyselinou. Vzhledem k tomu, že hyaluronová kyselina byla podávána subkutánně a vzhledem k tomu, že měl pacient nemocné srdce dojde odborník v tomto oboru k závěru, že jakékoliv podávané antibiotikum bylo snad podáváno současně s podáváním kyseliny hyaluronové, ale rozhodně odděleně, pravděpodobně intravenózní cestou, nebo, méně pravděpodobně, intramuskulámí cestou. Podle údajů uvedených v tomto patentu byla tedy hyaluronová kyselina podávána pro zabránění možnému vzniku infekcí (pro zvýšení obranyschopnosti) a nikoliv z žádného jiného důvodu.
V patentu US 4 636 524 jsou popsány zesíťované gely hyaluronové kyseliny, buď samotné, nebo smíšené s jinými hydrofilními polymery, které obsahují různé látky nebo kovalentně vázané nízkomolekulámí látky a způsob jejich výroby. Uvádí se, že jsou tyto produkty užitečné při četných aplikacích, jako například v kosmetických přípravcích a v systémech pro dodávání léčiv.
V patentu se dále uvádí, že kyselina hyaluronová je díky svým vlastnostem biologicky tolerovatelného polymeru, vtom smyslu, že nezpůsobuje žádnou imunitní nebo jinou odpověď při podání do lidského těla, vhodná pro síťování na gely, kterých je možno používat při různých lékařských aplikacích. Zesíťovaných gelů, které jsou modifikovány jinými polymery nebo nízkomolekulárními látkami se údajně může používat jako systémů pro dodávání léčiv. Tak například autoři uvádějí, že heparin zavedený do gelu ze zesíťované hyaluronové kyseliny si podržuje svou antitrombogenickou účinnost.
Autoři rovněž uvádějí, že zesíťované gely na bázi hyaluronové kyseliny mohou zpomalovat uvolňování nízkomolekulárních látek, které v nich jsou dispergovány, ale které nejsou kovalentně vázány ke gelu makromolekulami matrice.
V patentu US 4 736 024 jsou popsána nová léčiva pro topické použití, která obsahují
i) farmakologicky účinnou látku nebo směs takových látek, které jsou buď účinné, nebo vhodné pro topické podávání a ii) topické vehikulum, které obsahuje hyaluronovou kyselinu nebo molekulový fragment hyaluronové kyseliny nebo její soli s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin, hořčíkem, hliníkem, amoniem nebo farmakologickou látku, popřípadě spolu s dalšími konvenčními excipienty pro farmaceutické přípravky určené pro topické použití.
Přihlašovateli je také známa zveřejněná japonská patentová publikace 61000017 z 6. ledna 1986, v jejímž anglickém abstraktu se uvádí, že se tento japonský patentový dokument vztahuje
-2CZ 290637 B6 k použití hyaluronové kyseliny nebo zesíťované hyaluronové kyseliny nebo jejích solí, jakožto účinné přísady pro inhibici metastázy karcinomů.
V tomto abstraktu patentuje uveden předpis, podle něhož se 1,0 % hyaluronové kyseliny rozpustí v alkalickém vodném roztoku. Ke vzniklému roztoku se přednostně přidá více než 50 %, vztaženo na celý roztok, vodného roztoku organického rozpouštědla, například alkoholu, acetonu nebo dioxanu. Hodnota pH je přednostně v rozmezí od 12 do 14. Potom se ke směsi přidá vícefunkční epoxidová sloučenina a směs se nechá reagovat při 10 až 60. přednostně 20 až 40 °C po dobu 24 hodin. Stupeň zesíťování zesíťované hyaluronové kyseliny nebo její soli se reguluje změnou molámího poměru hyaluronové kyseliny nebo její soli k vícefunkční epoxidové sloučenině. Použitá hyaluronová kyselina má přednostně limitní viskozitní číslo 0,2 až 30 dl/g, což odpovídá molekulové hmotnosti 4000 až 2 000 000. Hyaluronové kyseliny se údajně používá v několika dávkovačích formách. Klinická dávka pro dospělého člověka je obvykle, v případě hyaluronové kyseliny, 25 mg až 5 g/den (p.o.) a v případě zesíťované hyaluronové kyseliny, 10 mg až 2,5 g/1 (injekční roztok), v tomto abstraktu se tvrdí, že výhodou je, že hyaluronová kyselina nemá žádné vedlejší účinky, jak tomu bývá u protirakovinových léčiv a má analgetický účinek a účinek na regeneraci tkání.
V Evropské patentové přihlášce 0295092 se popisuje vehikulum spolu s fragmenty hyaluronové kyseliny, které se mají dodat do kůže tak, aby dosáhly dermální vrstvy kůže, za účelem povzbuzení vývinu cév pro stimulaci růstu vlasů a vyvolání nového růstu vlasů. Přednostními fragmenty hyaluronové kyseliny jsou polysacharidy obsahující 7 až 25 monosacharidových jednotek, v patentu se uvádí, že je zřejmé, že čím větší jsou fragmenty hyaluronové kyseliny, tím obtížněji se dodávají do dermální vrstvy kůže, pokud není v přípravku také přítomen prostředek zvyšující aktivitu těchto fragmentů.
Tato kombinace může tedy obsahovat prostředek zvyšující aktivitu fragmentů hyaluronové kyseliny, zejména za účelem zlepšení jejich penetrace kůží po topické aplikaci. Uvádí se, že některé látky zvyšující aktivitu fragmentů hyaluronové kyseliny působí také jako vehikula pro tyto fragmenty.
O některých látkách zvyšujících tuto aktivitu se také tvrdí, že mají schopnost stimulovat nebo zvyšovat růst vlasů. Jako látka zvyšující aktivitu fragmentů hyaluronové kyseliny je zde mj. uveden minoxidil. Jako stimulátory růstu vlasů v tomto případě údajně působí nejen fragmenty hyaluronové kyseliny, nýbrž i minoxidil a obě tyto látky jsou dodávány prostřednictvím vehikula.
V Evropské patentové přihlášce 0 179 442 se uvádí, že pokud se v podstatném množství tvoří volné radikály, hyaluronová kyselina se rozštěpí či degraduje před tím, než může vykázat požadovaný účinek.
V kanadském patentu 1 240 929 je popsána kombinace chondroitinsulfátu a hyaluronátu, která má chránit buněčné vrstvy lidí a zvířat a tkáně, které jsou vystaveny úrazu.
V Evropské patentové přihlášce 0208623 se uvádí, že hyaluronová kyselina zvyšuje aktivitu určitých proteáz. Také se zde uvádí použití hyaluronové kyseliny při léčbě chorob spojovacích tkání, včetně zhoubných nádorů a kardiovaskulárních chorob.
V Evropské patentové přihlášce 27 0317 se uvádí kombinace protivirového činidla, které nemá inhibiční účinek na buněčnou fúzi a/nebo inhibiční účinek na adsorpci virů a sloučeniny (například hyaluronové kyseliny) , která tento účinek má, jakožto přípravek pro léčbu virových onemocnění.
V patentu US 4 840 941 je navrhováno použití účinného množství hyaluronové kyseliny, jakožto účinné látky, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem, pro potlačování retrovirů.
-3 CZ 290637 B6
V patentu US 4 851 521 a Evropské patentové přihlášce 0265 116 jsou popsány frakce hyaluronové kyseliny, způsoby jejich výroby a zesíťované estery hyaluronové kyseliny, v patentu US 4 851 521 jsou popsány estery hyaluronové kyseliny, které tvoří účinnou složku farmaceutických přípravků a vehikulum pro oftalmologická léčiva pro topické použití (viz sloupec 11, řádek 3) a které jsou obsaženy v čípcích, za účelem dosažení transkutánní absorpce, která je pro čípky typická.
Ve sloupci 13, řádek 5 až 31 tohoto patentu ze konkrétně uvádí:
„Vehikulámí účinek esterů hyaluronové kyseliny se také vztahuje na připojená léčiva výše uvedeného typu, v nichž účinná látka nepůsobí pouze topicky nebo nasální nebo rektální absorpcí, jako je tomu například u nosních sprejů nebo přípravků pro inhalaci dodávaných do ústní dutiny nebo hltanu, nýbrž ji lze podávat i orální nebo parenterální cestou například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou, poněvadž favorizuje absorpci léčiva v místě aplikace. Nová léčiva lze tedy aplikovat, kromě v oborech již uvedených, prakticky ve všech odvětvích medicíny, jako například v interním lékařství, například při patologii kardiovaskulárního systému, infekcích dýchacího systému, trávícího systému, systému ledvin, při chorobách endokrinologické povahy, v onkologii, psychiatrii, atd. z hlediska jejich specifického účinku je také možno je klasifikovat a označovat jako anestetika, analgetika, protizánětlivá činidla, látky pro léčení ran, antimikrobiální činidla, adrenergické agonisty a antagonisty, cytostatika, antireumatika, antihypertenziva, diuretika, sexuální hormony, imunostimulátory a imunosupresanty, přičemž například jedno z těchto léčiv má již popsanou účinnost u terapeuticky účinných alkoholů, kterých se má použít jako esterifikační složky podle vynálezu, nebo u terapeuticky účinných bází používaných pro převedení volných karboxylových skupin na skupiny solí.
Byly podniknuty rozsáhlé studie, za účelem zjištění defektu v imunitní funkci, který umožňuje vývoj nádorové buňky. Jerne a později Bumett postuloval, že hlavní úlohou imunitního systému je imunologická pohotovost pro ničení abnormálních buněk. Koncept pohotovosti, i když je poněkud zjednodušen, je stále přijímán jako základ pro vysvětlení důmyslného mechanismu imunologického rozpoznáni a funkce, které jsou přítomny u vyšších druhů zvířat - savců.
Později bylo postulováno, že k nádorovému bujení dochází v důsledku místního nebo obecného potlačení imunity. Jak však zdůraznil Moller, pokud dojde k obecnému potlačení imunity, vyvinou se pouze určité typy neoplastických poruch, zejména poruchy lymfo-retikulámího systému. Toto pozorování je obecně správné a představuje velkou výzvu pro platnost teorie imunitní pohotovosti, pokud by nebylo možno prokázat, proč se mohou jednotlivé rakovinné buňky vyvinout a jednotlivě uniknout imunitnímu systému.
Roku 1974 bylo experimentálně prokázáno, že při neoplastické chorobě mohou existovat defekty ve funkci makrofágů.
Při počátečních experimentech bylo zjištěno, že součástí imunitního systému jsou supresorové buňky, které jsou typu T systému makrofágových buněk. Jejich přítomnost byla demonstrována v případě neoplasie, chronických bakteriálních infekcí, uzdravování z velkých úrazů a chronických fungálních infekcí.
Opakovaně se prokázalo na experimentálních zvířatech, že při neoplastické chorobě se mění funkce makrofágových buněk. Makrofágy ve zvířecím systému se zdají být „zablokované“, pokud se týče jejich funkce. Po odstranění ze situace „in vivo“, promytí fyziologickým roztokem a kultivaci se chovají normálně. Zjistilo se, že toto zablokování má vztah k nadměrné tvorbě prostaglandinu v neoplastické tkáni nebo samotném makrofágů. Podobně jsou zablokovány také buňky N.K. (Natural Killers - přírodní zabíječi) o nichž se tvrdí, že jsou primitivními a nezralými makrofágy, které se mohou podílet na obraně proti rakovině.
-4CZ 290637 B6
V základním výzkumu, prováděném ve druhé polovině 70. let a na počátku 80. let tohoto století, existovaly značné nejasnosti, pokud se týče úlohy imunoterapie při léčbě rakoviny. Předpokládalo se, že je důležité aktivovat makrofágy (operace ..hyping“). z výsledků zkoumání, které získali Romans a Falk u peritoneálních makrofágů, získaných od pacientů s neoplastickou chorobou, jednoznačně vyplývá, že tyto makrofágy již jsou aktivovány a přesto koexistují s rakovinnými buňkami, aniž by způsobily jejich destrukci.
V nedávné době několik nezávislých výzkumníků ukázalo, že špatná funkce makrofágů nebo uvažovaného bloku je zapříčiněna nadměrnou tvorbu prostaglandinu a že ve tkáňové kultuře je možno tuto situaci změnit pomocí kortikosteroidů, ASA a nesteroidních protizánětlivých léčiv, například indomethacinu a naproxenu (Naprosyn®). i zde se opakovaně prokázalo, že ve zvířecích nádorech mohou tyto látky měnit odpověď neoplastických buněk a že různé kombinace těchto látek s činidly povzbuzujícími imunitu mohou poskytnout velmi důvěryhodný úspěch při eliminaci experimentálních nádorů. Lála a jeho spolupracovníci kombinovali léčbu indomethacinem s léčbou interleukinem 2 a ukázali, že pomocí této kombinace je možno vyléčit experimentální neoplastický nádor.
S používáním všech těchto látek v klinické praxi humánní terapie jsou však stálé problémy. Všechny nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID) jsou značně toxická v gastrointestinální oblasti, neurologické oblasti i jinde. Základem současného přístupu tedy je, že za obecných podmínek, při použití dostatečných množství těchto látek pro léčbu humánních chorob, budou tato léčiva pronikat do jakékoliv patologické tkáně a terapeuticky zde měnit místní produkci prostaglandinu. Existují sice intravenózní přípravky na bázi indomethacinu (a nyní také jiných činidel), ale používání těchto léčiv samotných způsobuje velmi nepříznivé vedlejší účinky u humánních pacientů. Do těla pacienta je proto možno zavádět jen nedostatečná množství těchto látek, než aby bylo možno dosáhnout větší odpovědi neoplastického nádoru.
Většina důkazů, které jsou v současné době k dispozici, ukazuje, aje tedy možno postulovat, že základem neoplastického vývoje a základem pro únik počátečních buněk mechanismu imunitní pohotovosti je tvorba prostaglandinu. Postačí prověřit pouze jednu mutaci pro změnu rozsahu syntézy prostaglandinu, produkovaného buňkami, když se stanou buňkami maligními, pro zajištění mechanizmu odblokování počáteční buňky, například makrofágů, při jakékoliv imunologické reakci. Je proto důležité vyvinout kombinaci nesteroidních protizánětlivých látek pro klinické použití, za účelem zajištění výrazného zlepšení odpovědi neoplastických chorob a jiných chorob, jejichž patogeneze je založena na nadměrné syntéze prostaglandinu, například arthritis a různých jiných zánětlivých chorob tzv. spojovací tkáně a/nebo autoagresivních chorob.
Viz též:
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prosta-glandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, lne.; a
2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
V patentu US 4 711 780 jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující vitamin C, sůl zinku a aminokyselinu s obsahem síry, pro léčbu povrchu epithelu a regeneraci epithelu. Při aplikacích v reprodukčním traktu se může přidávat hyaluronová kyselina, aby se zabránilo průniku toxinů do krevního systému.
V patentu US 4 937 254 (Ethicon) jsou popsány kombinace hyaluronové kyseliny ajejich solí s nesteroidními protizánětlivými činidly pro prevenci srůstů po chirurgickém zákroku.
-5CZ 290637 B6
Aby bylo možno se vyhnout vedlejším účinkům, jako je toxicita v gastrointestinální, neurologické a jiných oblastech, mělo by být používání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) pokud možno omezeno na oblast, kam má být dodáno a vyloučeno z ostatních oblastí, které léčbu nevyžadují, v případě, že by bylo možno dopravit užitečné množství nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo jakýchkoliv jiných léčiv na potřebné místo, aniž by se zanesla podstatná množství těchto léčiv z léčených míst jinam a že by tedy bylo možno dlouhodobě akumulovat léčivo na místě léčby, našla by různá léčiva, například nesteroidní protizánětlivá léčiva mnohé další užitečné místní aplikace. Vzhledem k tomu, že stavy, které přicházejí v úvahu například pro aplikaci NSAID jsou obvykle spojeny s bolestí, bylo by vhodné, aby navrhované prostředky řešily i tento problém.
Podstata vynálezu
Nyní byly vyvinuty nové směsi (kombinace a přípravky), které se při topické aplikaci na kůži a/nebo exponovanou tkáň humánního pacienta rychle transportují v dávkových množstvích perkutánně (intrakutánně) na místo, kde je léčby zapotřebí (patologické místo a/nebo místo, kde došlo k úrazu) při nej lepším zaměření na epidermis a na tomto místě zůstávají akumulovány po dlouhou dobu. Tyto látky se potom odstraňují lymfou a tím se dostávají v dávkových množstvích do lymfatických cest, kde se jich může využít k léčbě chorob. Tyto směsi především také léčí bolest.
Směsi (kombinace a přípravky) podle vynálezu v sobě kombinují nebo zahrnují několik účinných netoxických dávkových množství, z nichž každé zahrnuje účinné netoxické dávkové množství léčiva, například léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, například nesteroidního protizánětlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny (přednostně hyaluronové kyseliny nebo její soli), za účelem transportu tohoto léčiva na patologické místo a/nebo místo úrazu. Vhodné dávkové množství přípravku je možno vyjmout ze zásobníku (například z tuby nebo kelímku) a podat (například nanést).
Předmětem tohoto vynálezu je použití formy kyseliny hyaluronové zvolené z kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí nebo homologů pro výrobu kombinačních topických prostředků obsahujících léčivo pro léčení bolesti, kde množství formy kyseliny hyaluronové v prostředkuje v rozmezí od 1 do 3 % hmotnostních, vztaženo na prostředek, a molekulová hmotnost formy kyseliny hyaluronové je nižší než 750 000 a vyšší než 150 000.
Ve výhodném provedení vynálezu je formou kyseliny hyaluronové hyaluronát sodný.
V dalším výhodném provedení vynálezu prostředek také obsahuje nesteroidní protizánětlivé léčivo. Nesteroidním protizánětlivým léčivem je s výhodou sodná sůl diklofenaku nebo je toto léčivo zvoleno z indomethacinu, naproxenu, (+/-) tromethaminové soli ketorolaku, ibuprofenu, piroxikamu, derivátů propionové kyseliny, kyseliny acetylsalicylové a flunixinu.
V nejvýhodnějším provedení vynálezu je formou kyseliny hyaluronové je hyaluronát sodný, koncentrace hyaluronátu sodného je 2,5 % hmotnostního, vztaženo na prostředek, a prostředek také obsahuje sodnou sůl diklofenaku v množství 3 % hmotnostních, vztaženo na prostředek.
Tyto přípravky je možno topicky aplikovat při léčbě bolesti, která může doprovázet i jiné choroby, jako choroby a stavy kůže a/nebo exponované tkáně na místě úrazu a/nebo patologickém místě, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, Často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, ,jatemí skvrny“ a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých buněk, metastázy rakoviny prsu na kůži, primární a metastatické melanomy na kůži, maligní jevy a nádory kůže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánní papilloma virus), včetně cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lůžek) a kuří oka na
-6CZ 290637 B6 chodidlech. Výsledky léčení za použití vhodných dávkových množství těchto přípravků byly v některých případech velmi dramatické; úspěšně byly léčeny a vyléčeny i obtížné případy.
Podávání dávkových množství přípravku podle vynálezu je systemicky nezávislé (v krvi nelze zjistit hladinu léčiva, například nesteroidního protizánětlivého léčiva), látky rychle pronikají do kůže a na místo poranění a/nebo patologické místo, což je způsobeno účinkem účinného dávkového množství určité formy hyaluronové kyseliny na transport (usnadnění nebo vyvolání transportu) léčiva (například nesteroidního protizánětlivého léčiva) zejména do epidermis, kde se tento přípravek, kombinace či směs akumuluje a zůstává po dlouhou dobu. Tyto látky se potom odstraňují lymfou a tím se dostávají v dávkových množstvích do lymfatických cest, kde se jich může využít k léčbě chorob.
V této souvislosti se pod pojmem účinné dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny například rozumí množství převyšující řádově asi 5 mg/cm kůže nebo exponované tkáně, na níž má být dávkové množství přípravku aplikováno.
Účinné dávkové množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny pro usnadnění nebo vyvolání transportu léčiva do kůže a/nebo do exponované tkáně překračuje hodnotu přibližně v rozmezí od 5 do 10 mg, vztaženo na 1 cm2 ošetřené kůže a/nebo exponované plochy tkáně, která je zasažena chorobou nebo na níž se vyskytuje chorobný stav (například bazaliom). Ošetřování dávkovým množstvím přípravku se provádí nanášením a vtíráním. Konkrétně použité dávkové množství bude záviset na povrchové ploše kůže a/nebo exponované tkáně, zasažené chorobou. Tak například jestliže je chorobou zasažena plocha přibližně 0,5 cm , používá se více než asi 2,5 mg výše uvedené formy hyaluronové kyseliny, která se nanáší nebo vtírá. Podobně, jestliže je zasažena plocha 2 cm2, bude se používat výše uvedené formy hyaluronové kyseliny přednostně v množství převyšujícím přibližně 10 až 20 mg. Toto množství se bude aplikovat ve formě použitého přípravku, kompozice či směsi.
Pro transport léčiva do kůže a/nebo exponované tkáně se přednostně používá výše uvedené formy hyaluronové kyseliny (například hyaluronové kyseliny nebo její soli) o molekulové hmotnosti nižší než asi 750 000 (například od asi 150 000 do asi 225 000). Pro penetraci do kůže a/nebo exponované tkáně se sice může použít i hyaluronové kyseliny a jejích forem, které mají vyšší molekulovou hmotnost, pokud je však molekulová hmotnost zvolené hyaluronové kyseliny pro toto použití příliš vysoká, dává se přednost jejímu předběžnému zpracování v autoklávu, při němž se hyaluronová kyselina rozštěpí na fragmenty o nižší molekulové hmotnosti nebo, je-li to dosažitelné, zředí, aby se usnadnilo její podávání a zajistilo, že nebude koagulovat na kůži nebo v kůži. Jestliže se použije výše uvedené formy hyaluronové kyseliny s vysokou molekulovou hmotností, její koncentrace v přípravku se také může snížit (například až na hodnotu nižší než asi 3 %), v závislosti na skutečné hodnotě molekulové hmotnosti.
Blokování syntézy prostaglandinu transportovaným léčivem (například nesteroidním protizánětlivým léčivem) odblokuje makrofágy a umožňuje jim čelit pacientově lézi (například bazaliomu), za účelem destrukce této léze nebo chorobného stavu. Léčba dávkovým množstvím přípravku (směsi, kompozice a/nebo kombinace) podle vynálezu eliminuje takový chorobný stav, aniž by došlo kjeho opakování a to i vtom případě, že se tato léze mnohokrát opakovala po neúspěšné léčbě podle dosavadního stavu techniky.
Může se používat i jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv, jako jsou jiné deriváty propionové kyseliny, ibuprofen, kyselina acetylsalicylová, piroxikam a flunixin.
Jestliže se dávkové množství přípravku (směsi, kompozice a/nebo kombinace) podle vynálezu po určitou dobu (například po dobu dvou až čtyř týdnů, 3* denně) aplikuje na místo, kde se vyskytuje choroba nebo chorobný stav, například bazaliom, tento bazaliom se úplné rozpustí a zmizí.
Vyráběný topický prostředek může mít formu farmaceutického přípravku, z něhož lze odebírat dávková množství pro aplikaci na kůži a/nebo exponovanou tkáň. Tento farmaceutický přípravek, který má aplikační formu vhodnou pro humánní pacienty, obsahuje větší počet dávkových množství léčiva a/nebo terapeutického činidla, vhodného pro léčbu choroby nebo chorobného stavu u humánních pacientů a větší počet dávkových množství hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí a/nebo homologů, analogů, derivátů, komplexů, esterů, fragmentů a/nebo podjednotek, přičemž při odběru dávkových množství tohoto farmaceutického přípravku představuje množství léčiva a/nebo terapeutického přípravku účinné netoxické dávkové množství tohoto léčiva pro léčbu choroby nebo chorobného stavu v kůži a/nebo exponované tkáni humánního pacienta a množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny představuje množství, které je účinné pro intradermální (perkutánní, interkutánní, intrakutánní) transport (usnadnění nebo vyvolání transportu) léčiva a/nebo terapeutického činidla do kůže (přednostně do epidermis a dermis) a/nebo do exponované tkáně humánního pacienta, na patologické místo a/nebo místo úrazu.
V tomto účinném množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny má hyaluronová kyselina takovou molekulovou hmotnost a koncentraci, aby došlo k úspěšnému zajištění transportu léčiva a/nebo terapeutického činidla na místo úrazu a/nebo patologické místo v kůži a/nebo exponované tkáni, v této souvislosti se výše uvedené formy hyaluronové kyseliny používá přednostně v dávkovém množství převyšujícím 5 mg/cm2, přičemž její molekulová hmotnost je nižší než asi 750 000 (podle jednoho provedení vynálezu přibližně asi 150 000 až asi 225 000). Při některých provedeních se používá její koncentrace v rozmezí od asi 1 do 3 %, přednostně od asi 2 do asi 3 % hmotnostních. Pokud se používá hyaluronové kyseliny o vyšší molekulové hmotnosti, přednostně se štěpí a/nebo ředí na nižší koncentraci, aby se usnadnil nebo vyvolal transport léčiva a/nebo terapeutického činidla.
Podle dalšího provedení může být vyráběný topický prostředek proveden jako farmaceutický přípravek (například gel nebo krém), z něhož lze odebírat dávková množství a nanášet je na kůži, za účelem léčby choroby nebo chorobného stavu humánních pacientů, například chorob uvedených výše, přičemž tento farmaceutický přípravek obsahuje
1) léčivo a/nebo terapeutické činidlo, které se hodí pro léčbu chorob nebo chorobných stavů kůže a/nebo exponované tkáně u humánních pacientů, například léčivo inhibující syntézu prostaglandinu (například nesteroidní protizánětlivé léčivo); a
2) kyselinu hyaluronovou a/nebo její soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery', fragmenty a podjednotky, ve formě, která se hodí pro podávání na kůži a/nebo exponovanou tkáň člověka. Účinné netoxické dávkové množství obsahující složky 1) a 2), které se odebere z tohoto farmaceutického přípravku a podá pacientovi,
i) je po podání k dispozici v kůži a/nebo exponované tkáni, za účelem léčby choroby nebo chorobného stavu u humánních pacientů, poněvadž dojde k jeho penetraci z ošetřeného místa na místo úrazu a/nebo patologické místo a ii) obsahuje účinné netoxické dávkové množství složky 2) pro účinný transport (usnadnění nebo vyvolání transportu) složky 1) ihned po perkutánním podání do kůže (přednostně epidermis) na místo, kde má docházet k léčbě, například na místo úrazu a/nebo patologické místo, přičemž zde zůstává složka 1) dlouhodobě akumulována a odvádí se odtud prostřednictvím lymfatického systému.
Podle dalšího provedení může být vyráběný topický prostředek proveden jako farmaceutický přípravek obsahující
-8CZ 290637 B6
1) léčivo a/nebo terapeutické činidlo, které například inhibuje syntézu prostaglandinu, v terapeuticky účinném množství pro léčbu choroby nebo chorobného stavu kůže a/nebo exponované tkáně a
2) hyaluronovou kyselinu a/nebo její soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a podjednotky, přičemž
a) tento přípravek je v dávkovači formě (například ve formě gelu nebo krému), která se hodí pro podávání na kůži a/nebo exponovanou tkáň; a
b) množství tohoto přípravku a jeho forma jsou takové, že
i) složka 1) je přítomna v účinném dávkovém množství pro léčbu této choroby nebo chorobného stavu prostřednictvím penetrace na místo kůže a/nebo exponované tkáně, kde má docházet k léčbě, například bazaliom nebo jinou lézi a ii) složka 2) je ihned k dispozici pro účinný transport (usnadnění nebo vyvolání transportu) složky 1) na místo úrazu a/nebo patologické místo, přičemž zde zůstává složka 1) dlouhodobě akumulována, a přičemž tato složka 2) je v účinném netoxickém dávkovém množství pro transport (usnadnění nebo vyvolání transportu) složky 1) po perkutánním podání do kůže nebo exponované tkáně na místo úrazu a/nebo patologické místo. Použitá forma hyaluronové kyseliny v přípravku zahrnuje hyaluronovou kyselinu a/nebo její soli. Účinné množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny převyšuje hodnotu 5 až 10 mg/cm2 kůže a/nebo exponované tkáně, na níž se aplikuje.
Použití podle vynálezu se může realizovat jako použití
1) léčiva a/nebo terapeutického činidla, které například inhibuje syntézu prostaglandinu a
2) hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky při výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu chorob nebo chorobných stavů spojených s bolestí (například chorob a chorobných stavů uvedených výše) kůže a/nebo exponované tkáně, přičemž každé dávkové množství odebraného přípravku obsahuje
1) terapeuticky účinné množství tohoto léčiva a/nebo terapeutického činidla a
2) terapeuticky účinné množství hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky, přičemž tento farmaceutický prostředek je charakteristický tím, že v případě každého dávkového množství, které je z něho odebráno, je množství složky 2) ihned k dispozici pro transport složky 1) perkutánní cestou na místo úrazu a/nebo patologické místo, například do epidermis, kde zůstává přípravek akumulován po dlouhou dobu na místě kůže nebo exponované tkáně, kde má docházet k léčbě a složka 2) je přítomna v účinném netoxickém množství pro transport (usnadnění nebo vyvolání transportu složky 1) do kůže nebo exponované tkáně (například epidermis). Přednostně je složkou 2) hyaluronová kyselina a/nebo její sůl a dávkové množství složky 2) v odebraném množství přípravku, které se nanáší na kůži nebo exponovanou tkáň, na niž je dávkové množství aplikováno.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obvykle obsahuje farmaceuticky vhodné excipienty, zajišťující vznik lékové formy, která se snadno podává na kůži a/nebo exponovanou tkáň, za účelem transportu do epidermis. Tak například se může vhodné dávkové množství gelu vytlačit
-9CZ 290637 B6 z tuby ve formě pásky gelu o délce ,.X” cm, přičemž nadávkované množství ve formě této pásky obsahuje účinné netoxické dávkové množství léčiva a výše uvedené formy hyaluronové kyseliny. Nebo se může dávkové množství krému zabaleného v kelímku odebrat z tohoto kelímku odměřovacím zařízením nebo „nebo „dvěma prst} ” (množství se může odměřovat například lžící, obsahující předem změřený objem a prsty se může nastavit potřebný objem na příklad odebráním krému na poloviční délku prstů). Každé zvolené dávkové množství bude obsahovat účinné množství léčiva (například nesteroidního protizánětlivého léčiva) a účinné množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny (například samotné hyaluronové kyseliny nebo její soli). Tímto způsobem může pacient vytlačit z tuby nebo nástrojem či prsty odebrat z kelímku vhodné množství přípravku, které pak může nanést a vetřít do kůže a nebo exponované tkáně, za účelem transportu léčiva do epidermis.
Při léčbě se může používat prostředku například tak. že se dávkové množství tohoto přípravku, směsi nebo kombinace několikrát denně (například 3χ denně) aplikuje po určitou dobu (například 2 až 4 týdnů) pro odstranění této choroby, chorobného stavu nebo léze. Každé aplikované množství bude mít velikost závislou na velikosti léze nebo stupni onemocnění kůže nebo exponované tkáně. Vhodné dávkové množství může být například 5 až 10 mg výše uvedené doby hyaluronové kyseliny na 1 cm2 povrchové plochy kůže nebo exponované plochy tkáně.
Jeden z takových přípravků může obsahovat 3 % (hmotnostní) diklofenaku ve 2,5% (hmotnostně) gelovém přípravku na bázi hyaluronové kyseliny (hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti 661 600), přičemž jako excipienty jsou přítomny glycerol (5 %), benzylalkohol (3 %) (který působí zčásti jako přísada usnadňující rozpouštění a jako konzervační prostředek) a sterilní vodu (zbytek). Výsledný přípravek je umístěn v 50g tubě (obsahující větší počet dávkových množství). Vnější průměr otvoru tuby, kterým se gelový přípravek z tub} vytlačuje je 8 mm a vnitřní průměr tohoto otvoru je 4 mm. Jestliže se tedy z této tuby vytlačí páska o délce 2 až 3 cm, obsahuje vytlačené množství 5 až 7,5 mg hyaluronové kyseliny, což je množství vhodné pro aplikaci na kůži nebo exponovanou tkáň o ploše povrchu 1 až 1.5 cm'. V tomto množství je také obsaženo účinné množství diklofenaku. Z tuby se sice může vytlačit větší množství přípravku, při aplikaci podstatně vyšších dávkových množství na kůži a/nebo exponovanou tkáň však může dojít k saturaci kůže nebo exponované tkáně a tedy epidermis. (Potom již přípravek nemá k dispozici žádný další prostor mezi buňkami, do něhož by mohl proniknout, a proto se dalšími aplikacemi ve stejnou dobu nedosáhne žádného přídavného užitku.) Pokud se má také dosáhnout úlevy od bolesti může být zapotřebí aplikovat přídavná dávková množství přípravku, například nad asi 10 mg hyaluronové kyseliny na 1 cm2 povrchové plochy kůže nebo exponované tkáně, přičemž toto množství hyaluronové kyseliny se podává ve formě stejného farmaceutického přípravku.
Další z takových přípravků může obsahovat 3 % (hmotnostní) diklofenaku ve 2,5% (hmotnostně) gelovém přípravku na bázi hyaluronové kyseliny (hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti 679 000), (také v tubě), přičemž jako excipienty jsou přítomny benzylalkohol (1 %) (který působí zčásti jako konzervační prostředek), methoxypolyethylenglykol 350 (20 % hmotnostních) (látka usnadňující rozpouštění) a sterilní vodu (zbytek).
Za předpokladu, že jsou výše uvedené přípravky, kombinace a směsi navrhovány tak, aby obsahovaly dostatečná množství výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny (například hyaluronátu sodného) v dávkových množstvích aplikovaných na kůži a/nebo exponovanou tkáň, za účelem usnadnění nebo vyvolání perkutánního (intrakutánního) transportu léčiva, například léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, přednostně nesteroidního protizánětlivého léčiva (například diklofenaku), za účelem blokování syntézy prostaglandinu, mohou mít jakoukoliv vhodnou formu, například formu 1% lotionu hyaluronové kyseliny s nesteroidními protizánětlivými látkami nebo formu krému nebo gelu nebo jakoukoliv jinou formu.
Podle dalšího provedení mohou být vyráběné topické prostředky provedeny jako zásobníky (například tuby a kelímky) obsahující přípravek, který· zahrnuje větší počet dávkových množství léčiva a výše uvedené formy hyaluronové kyseliny, přičemž každé dávkové množství obsahuje
- 10CZ 290637 B6 účinné netoxické dávkové množství léčiva a účinné netoxické dávkové množství výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny (přednostně hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti nižší než asi 750 000), za účelem transportu léčiva do kůže a/nebo exponované tkáně. Některá provedení jsou vybavena prostředkem, který· usnadňuje oddělování účinného dávkového množství přípravku ze zásobníku pro použití při aplikaci na kůži nebo exponovanou tkáň na místě úrazu a/nebo patologickém místě, kde má být choroba a/nebo chorobný stav léčen. Takovým prostředkem může například být otvor v tubě, kterým se reguluje množství přípravku z tuby vytlačeného.
Kromě toho, poněvadž není nutno brát příliš velký ohled na toxicitu nebo vedlejší účinky vyplývající z použití například nesteroidních protizánětlivých činidel, pokud se těchto činidel podle vynálezu používá v kombinaci s hyaluronovou kyselinou, mohou se nesteroidni protizánětlivá činidla kombinovat podle potřeby (po případné solubilizaci ve vhodném rozpouštědle) s vhodnou formou hyaluronové kyseliny.
Stejného množství stejné formy hyaluronové kyseliny se také může používat pro perkutánní (interkutánní) dodávání jiných léčiv než NSAID na kůži nebo exponovanou tkáň aplikací a vetřením účinného netoxického dávkového množství přípravku či směsi, který obsahuje účinné netoxické množství tohoto léčiva a účinné netoxické množství výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny, která slouží pro perkutání transport léčiva kůží nebo exponovanou tkání do epidermis, kde se dávkové množství tohoto přípravku akumuluje a zůstává zde prodlouženou dobu před tím, než se odtud hyaluronová kyselina odvede lymfatickými cestami. V tomto provedení vynálezu se jako léčiva může použít novantronu (protirakovinového léčiva), přičemž pomocí způsobu podle vynálezu se tato účinná látka podává na nádor nebo maligní jev v kůži. Dávkové množství přípravku může v tomto případě obsahovat 10 mg novantronu a vhodnou podobu hyaluronové kyseliny v množství nad asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm' kůže nebo exponované tkáně (asi 2,5% přípravek), za účelem perkutánního transportu novantronu.
Podle názoru původců tohoto vy nálezu hyaluronová kyselina a/nebo její soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a/nebo podjednotky hyaluronové kyseliny usnadňují nebo vyvolávají transport léčiva, například léčiva blokujícího syntézu prostaglandinu (přednostně nesteroidního protizánětlivého léčiva), na místo na němž syntéza prostaglandinu probíhá a kde tedy dochází k jejímu zablokování. Přitom dochází k odstraňování bolesti, kterou pacient pociťuje v svazcích povrchových nervů na místě úrazu a/nebo patologickém místě na nebo v exponované tkáni a/nebo kůži.
Podáváním prostředků vyráběných podle vynálezu se tedy sleduje zejména také odstraňování bolestivosti kůže a/nebo exponované tkáně postižené například chorobou nebo chorobným stavem (například chorobami popsanými výše). Vhodný přípravek pro odstraňování bolestivosti může být proveden tak, že z něho lze odebírat a aplikovat (vtírat) dávková množství. Účinné množství přípravku se nanáší (vtírá) na kůži a/nebo exponovanou tkáň. Výše uvedený přípravek obsahuje větší počet dávkových množství, z nichž každé obsahuje účinné netoxické dávkové množství nesteroidního protizánětlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologů, analogů, derivátů, komplexů, esterů, fragmentů a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (přednostně hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí), například v množství překračujícím 10 až 20 mg na 1 cm2 kůže nebo exponované tkáně, na níž se aplikace provádí, za účelem perkutánního transportu nesteroidního protizánětlivého léčiva působením výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny do epidermis na místo v sousedství svazku Pacciniových nervů (svazky povrchových nervů v místě nervových zakončení), za účelem odstranění bolestivosti.
Jako příklad, který ilustruje usnadnění dodávky nebo transportu chemikálie na požadované místo u člověka, je možno uvést injekční podání ethylalkoholu přímo do nádoru, po němž následuje sonografické (ultrazvukové) vyhodnocení. V případě, že se ethanol podává samotný, nedojde kjeho dispergaci v nádoru. Když je ethanol podávaný do nádoru umístěn v hyaluronové kyselině
- 11 CZ 290637 B6 a/nebo její soli, jako nosiči, sonografické vyhodnocení nádoru ukazuje, že došlo kdispergaci ethanolu v nádoru.
Podle názoru původců lze účinek hyaluronové kyseliny vysvětlit usnadněním nebo vyvoláním transportu nebo dodávky léčiva. Účinky vynálezu se však dostavují bez ohledu na platnost této pracovní hypotézy, ať již hyaluronová kyselina a nebo její soli a/nebo homology, analog}', deriváty, komplexy, fragmenty a podjednotky hyaluronové kyseliny působí jakkoliv.
Zkombinováním hyaluronové kyseliny a jejích solí nebo jiných forem s léčivy, například léčivy, která inhibují syntézu prostaglandinu, jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva, se mění rozdělení těchto léčiv a jejich účinek v kůži a/nebo exponované tkáni, zejména epidermis vzniklé kombinace, směsi či kompozice se stávají systemický nezávislými) a dosahuje se neobvyklého zacílení na málo prokrvovanou kůži a/nebo patologickou tkáň v kůži (sídlo úrazu a/nebo patologického jevu). Aplikace se může provádět podle potřeby, přičemž množství použitého přípravku závisí na stavu kůže nebo exponované tkáně.
Jelikož lze do přípravku, směsi či kombinace podle vynálezu zahrnout velké množství rozpuštěného indomethacinu, může se indomethacin převést do roztoku za použití N-methylglukaminu při stupni zředění 5 mg/1 ml N-methylglukaminu (NMG). Vzniklá látka se potom nechá projít filtrem (Milipore, 22 pm), čímž dojde k její sterilizaci. Tato látka je v kombinaci s hyaluronovou kyselinou při 16ti násobném překročení terapeutické dávky u zvířat netoxická, a proto byla považována za vhodnou pro použití u humánních pacientů. Indocid®, rozpuštěný v NMG, je tedy například možno podávat s hyaluronovou kyselinou topicky, v různých dávkách, za účelem perkutánní penetrace. Roztok indomethacinu a NMG se například může smíchat s hyaluronovou kyselinou „LifeCore®“ v dávkových množstvích, která jsou uvedena výše. Tak vzniká vhodná směs, kterou lze bezpečně podávat.
Když se nesteroidní protizánětlivé léčivo, například indomethacin (rozpuštěný v N-methylglukaminu) nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léčivo topicky aplikuje v účinném dávkovém množství, ve formě přípravku či směsi, který rovněž obsahuje účinné dávkové množství vhodné formy hyaluronové kyseliny, nedochází ke vzniku větších toxických vedlejších účinků, jako jsou poruchy gastrointestinálního systému, neurologické poruchy, deprese, atd., i když se v případě potřeby použije zvýšených dávek indomethacinu. (Tato skutečnost může být zčásti důsledkem odstraňování hyaluronové kyseliny z místa působení prostřednictvím lymfatického systému.) Kromě toho je za použití kombinace léčiva, například nesteroidního protizánětlivého léčiva (jako je například diklofenak) s hyaluronovou kyselinou pozorovaná odpověď dramatická, což jasně ukazuje, že se tato kombinace zaměřila na místo, kde se vyskytuje patologický jev nebo které je sídlem úrazu nebo patologické tkáně. Kromě toho, pacienti užívající přípravky, směsi či kombinace na bázi léčiva (například nesteroidního protizánětlivého léčiva) a hyaluronové kyseliny (hyaluronátu sodného) (například kombinace diklofenak nebo indomethacin - kyselina hyaluronová) ihned po podání pociťují silnou úlevu od bolesti.
Původci tohoto vynálezu se proto domnívají, že při použití nesteroidního protizánětlivého léčiva, například v kombinaci s hyaluronovou kyselinou (hyaluronátem sodným) dochází k odblokování makrofágu (a N.K.buněk - Natural Killer Cells - přírodní zabíječské buňky, o nichž se předpokládá, že jsou nezralými makrofágy) tím, že se zabrání enzymatické produkci prostaglandinu, který blokuje funkci makrofágu (a N.K. buněk). Hyaluronová kyselina (a její soli a jiné formy) nejen zvyšují účinnost léčiva (nesteroidního protizánětlivého léčiva), nýbrž také snižují jakékoliv vedlejší účinky a toxicitu, které jsou spojeny s použitím inhibitorů syntézy prostaglandinu. Jestliže se účinné dávkové množství takového přípravku, směsi či kombinace, obsahujícího účinné dávkové množství léčiva, například nesteroidního protizánětlivého léčiva (jako je například diklofenak) a účinné dávkové množství například hyaluronové kyseliny nebo její sodné soli, aplikuje například na nádorovou lézi (například bazaliom) nebo jiný chorobný stav (například aktinickou keratózovou lézi) po určitou dobu (například 3 x denně po dobu 2 až 4 týdnů) karcinomy a léze zmizí.
- 12CZ 290637 B6
Původci se rovněž domnívají, že když se kombinace, směs či přípravek podle vynálezu aplikuje na místo choroby nebo chorobného stavu (například bazaliomu nebo aktinické keratózy), hyaluronová kyselina pronikne mezi buňky (do stratům comeum a epidermis až dermis, v závislosti na použitém množství), do oblasti úrazu a/nebo patologického jevu, v němž není dosud přítomna, přičemž transportuje, unáší, natahuje, vtahuje nebo jiným způsobem dopravuje s sebou nesteroidní protizánětlivé léčivo na místa syntézy prostaglandinu, kde v důsledku toho dochází k inhibici této syntézy. Jelikož je nesteroidní protizánětlivé léčivo potom umístěno v sousedství Pacciniova nervového svazku (povrchové svazky nervů u nervových zakončení), dochází k úlevě od bolesti. Makrofágy (které byly předtím zablokované) jsou odblokovány a likvidují chorobu nebo chorobný stav, například bazaliom, aktinické keratózové léze nebo jiné choroby či léze. Kromě toho, účinné netoxické dávkové množství tohoto přípravku, kombinace či směsi, které obsahuje účinné dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny a účinné dávkové množství nesteroidního protizánětlivého činidla, při průniku stratům comeum do epidermis a dermis (pokud je přítomno dostatečné množství uvedené formy hyaluronové kyseliny) proniká do kůže, v níž se akumuluje a delší dobu setrvává na místě úrazu nebo patologického jevu. Poté, co kombinace nesteroidního protizánětlivého léčiva a hyaluronové kyseliny bezprostředně vykáže svůj účinek na místě úrazu a/nebo patologického jevu (například způsobí úlevu od bolesti a působí na bazaliom, aktinické keratózy nebo jiné choroby, chorobné stavy nebo léze), pokračuje její akumulace na místě, kde je léčby zapotřebí a nakonec se odvádí prostřednictvím lymfatického systému.
Přípravky, směsi či kombinace podle tohoto vynálezu tedy při aplikaci rychle pronikají stratům corneum do epidermis (až do dermis), přičemž hyaluronová kyselina dopravuje nesteroidní protizánětlivé léčivo na místo úrazu a/nebo patologického jevu, kde dochází k akumulaci a prodlouženému setrvání aplikovaných léčivých látek.
Po 15 minutách od aplikace jednoho z přípravků podle vynálezu pronikne do kůže (zejména do epidermis) přibližně trojnásobné množství tohoto přípravku, ve srovnání s přípravkem či kombinací, která neobsahuje hyaluronovou kyselinu nebo účinné dávkové množství hyaluronové kyseliny, ale která obsahuje stejné léčivo. Kromě toho, u přípravku podle vynálezu dochází k akumulaci a delšímu setrvání léčiva a hyaluronové kyseliny na místě, kde je zapotřebí léčby.
Je tedy možno ve formě přípravku podávat účinné dávkové množství vhodné formy hyaluronové kyseliny (přednostně hyaluronátu sodného) a účinné netoxické dávkové množství léčiva na místo úrazu nebo patologického jevu na/v kůži a/nebo exponované tkáni (například epidermis tak, že se účinné netoxické dávkové množství tohoto přípravku obsahujícího účinné netoxické dávkové množství léčiva (například nesteroidního protizánětlivého léčiva) a účinné netoxické dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny (například hyaluronátu sodného) aplikuje na kůži nebo exponovanou tkáň, přičemž uvedené formy hyaluronové kyseliny dopravují léčivo perkutánně na místo úrazu a/nebo patologického jevu, kde se přípravek akumuluje a setrvává prodlouženou dobu, čímž dochází k zachování léčiva na místě úrazu a/nebo patologického jevu (například v epidermis) za účelem léčby chorobného stavu nebo choroby a snížení bolesti.
Za použití přípravků vyrobených podle vynálezu dochází k rychlému perkutánnímu transportu přípravku do kůže a/nebo exponované tkáně a k jeho akumulaci a setrvání po delší dobu na místě, kde má například dojít k blokování syntézy prostaglandinu. Zároveň je také regulováno uvolňování léčiva z kůže nebo exponované tkáně do lymfatického systému, k léčení chorob tedy může docházet prostřednictvím lymfatického systému, zejména, když tam má sídlo léčená choroba.
Po aplikaci na kůži a/nebo exponovanou tkáň se dávkové množství léčiva přenese nejprve do kůže a/nebo exponované tkáně, potom do oblasti patologického jevu a/nebo úrazu a nakonec do lymfatického systému, přičemž toto dávkové množství je v podstatě systemicky nezávislé, v tom
- 13 CZ 290637 B6 smyslu, že jeho podstatný podíl nevstupuje do krevního systému, dříve než dojde k jeho uvolnění (přechodu) do lymfatického systému. Přednostně se například používá vhodné formy hyaluronové kyseliny v množství asi od 5 do asi 10 mg/cm2 kůže nebo exponované tkáně, přičemž její molekulová hmotnost má být nižší než asi 750 000.
Při porovnání penetrace a retence jednoho z přípravků (směsí či kombinací) podle vynálezu s kontrolním Voltarol Emulgelem po aplikaci na kůži byly zjištěny tyto výsledky:
Přípravek podle vynálezu
1% diklofenak v 3,0% v gelu kyseliny hyaluronové 50 g/tuba
EPDICL01 várka XPB 044 množství 1500 ml
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah
sterilní voda Baxter AW45F1 1397 ml -
glycerol Life 1043 45 g(36ml) 3 %
benzylalkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
kapalný vosk DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
diklofenak - sodná sůl Prosintex 9113003 15 g 1 %
hyaluronát sodný o mol. hmot. 661 600 Skymart HG-1103 45 g 3 %
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití třílitrové nerezové kádinky.
- Přidá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a směs se promíchá a 10 minut mísí.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se 30 minut míchá, aby se sůl rozpustila.
- Přidá se hyaluronát sodný a směs se 90 minut míchá.
Plnění
Směsí se naplní 50ml deformovatelná tuba, jejíž vnitřní povrch je olakován fenolformaldehydovou pryskyřicí a vnější povrch je opatřen povlakem bílého emailu obvyklého složení. Tuba se uzavře bílým šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s propichovacím hrotem.
Gely (B) Voltarol Emulgel (C) 1% diklofenakový gel
Šarže č.
060400 10 93
XPBO49 (kontrolní)
Kontrolní přípravek
1% diklofenak v gelu Carbopol, 50 g/kelímek várka XPB 049 množství 100 ml
- 14CZ 290637 B6
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah
sterilní voda Baxter AW45N5 93 ml -
glycerol BDH 2579 3g 3%
benzylalkohol BDH 23797 1,5 g 1,5%
kapalný vosk DICDD Brooks L-1424 3 g 3%
diklofenak - sodná sůl Prosintex 9113003 1 g 1 %
Carbopol 934 A & Chemicals 910304 1 g 1 %
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 400ml nerezové kádinky.
- Přidá se voda, glycerin, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a směs se promíchá
a 10 minut mísí.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se 20 minut míchá, aby se sůl rozpustila.
- Velmi pomalu se přidá Carbopol 934, přičemž se dbá na to, aby nevznikly hrudky
Kyveta Vzorek Množství aplikovaného gelu
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICL01* 192
D EPDICLO1* 192
E XPB049 192
F XPB0049 192
*přípravek podle vynálezu
Typ kůže
Pro jeden vzorek z každé dávky se použije jednoho kousku kůže (žena, 37 let, kuřačka, kůže z prsu). Pro druhý vzorek z každé dávky se použije druhého kousku kůže (žádné další podrobnosti nejsou známy). Kůže byla uložena v hlubokozmrazeném stavu (při teplotě pod 20 °C ) a byla zahřátá na teplotu místnosti teprve bezprostředně před pokusem. Pro tento pokus bylo použito celé tloušťky kůže.
Experimentální podmínky
Připraví se permeační kyvety s kůží, v nichž je plocha exponované kůže 9,6 cm . Pod kůží se za konstantního míchání udržuje receptorová tekutina, která je tvořena 135 ml směsi ethanolu a fosfátovým pufrem tlumeného roztoku chloridu sodného (25 : 75 , objemově).
Každá kyveta se nechá dospět do teplotní rovnováhy jednohodinovou temperací při 37 °C a potom se na povrch kůže rovnoměrné rozetře gel v koncentraci 20 mg/cm2 (viz výše uvedená tabulka). Kyveta se udržuje při 37 °C , přičemž teplota vzduchu nad kůží je 35 °C .
Experiment se zastaví 24 hodin po aplikaci gelu a odejme se část receptorové kapaliny. Kůže se vyjme z kyvety a případný zbývající gel na jejím povrchu se pečlivě otře suchým papírovým ručníkem a potom papírovým ručníkem navlhčeným vodou. Potom se kůže skalpelem rozřízne na tenkou vrchní vrstvu a tlustší spodní vrstvu.
Rozdělení kůže na sekce se provádí z toho důvodu, aby se získaly vrstvy kůže, které přibližně odpovídají epidermis a dermis. Každá sekce kůže se zváží a extrahuje se zní zbytkový diklofenak pomocí 10 ml čerstvé receptorové tekutiny, za použití homogenizátoru Ultra Turrax. Homogenáty se odstředí a část vzniklého supernatantu se oddělí.
- 15 CZ 290637 B6
V receptářové tekutině a extraktech kůže z každé kyvety se stanovuje diklofenak za použití kalibrované vysoce účinné kapalinové chromatografie na reversní fázi (HPLC).
Výsledky
Rozdělení diklofenaku 24 hodin po aplikaci gelu s diklofenakem
Vzorek Receptor Pg Vrchní část kůže Spodní část kůže
Hmotnost kůže (g) pg pg/g Hmotnost kůže (g) pg pg/g
(Voltarol Emugel) 060400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
střední hodnota 606 660 169
(přípravek podle vynálezu) EPDICL01 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICL01 292 0,1647 145 879 1,0022 86 86
střední hodnota 269 873 93
(kontrolní) XPB049 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPB049 147 0,2068 82 396 1,0893 68 63
střední hodnota 165 334 57
Na základě výše uvedených výsledků a obr. Γ, 2' a 3' je zřejmé, že hyaluronát sodný unáší diklofenak do kůže až na úroveň epidermis (viz obr. 1') rychleji, než přípravek Voltarol Emulgel nebo kontrolní přípravek na bázi diklofenaku, který neobsahuje hyaluronovou kyselinu, akumuluje jej na tomto místě a zachovává po delší dobu. Ostatní přípravky umožňují nesteroidnímu protizánětlivému léčivu, diklofenaku, projít spodní částí kůže (dermis) rychleji, takže dojde k jejímu rychlejšímu odstranění z epidermis a dermis. Navíc, v epidermis a dermis je za použití přípravku podle vynálezu více účinné látky i po 12 hodinách.
Je také zřejmé, že přípravky podle vynálezu potom přecházejí do lymfatického systému a nikoliv do krevního systému. Topické přípravky podle dosavadního stavu techniky měly vždy snahu „protlačit“ přípravek přes kůži do krve, aby mohlo dojít k léčbě choroby nebo chorobného stavu v této oblasti (tj. systemický účinek).
Přípravek, směs nebo kombinace podle tohoto vynálezu (a její dávková množství) rychle pronikají na místě ošetření vrchní částí kůže do epidermis, kde jsou umístěny Pacciniovy svazky nervů, přičemž nesteroidní protizánětlivé léčivo a použitá forma hyaluronové kyseliny se akumulují a zachovávají na potřebném místě delší dobu (například pro léčbu bazaliomu).
Kromě toho, nesteroidní protizánětlivá léčiva se zachovávají v oblasti, která má být léčena působením vhodné formy hyaluronové kyseliny. Tím dochází ke vzniku překážky pro syntézu prostaglandinu, tj. k inhibici této syntézy, což má za následek uvolnění zachycovací účinnosti makrofágu, která vede k eliminaci nádoru a léze. Navíc dochází k rychlé úlevě od bolesti (analgetickému účinku), v závislosti na množství použitého nesteroidního protizánětlivého léčiva a použité formě hyaluronové kyseliny, zejména vtom případě, že podané dávkové množství obsahuje více než asi 10 mg vhodné formy hyaluronové kyseliny (přednostně hyaluronové kyseliny nebo její soli) na 1 cm2 povrchové plochy, v bezprostřední oblasti léčby nelze naměřit
-16CZ 290637 B6 žádnou hladinu nesteroidního protizánětlivého léčiva v krvi. Je tedy zřejmé, že přípravek podle tynálezu odchází lymfatickým systémem. Původci předpokládají, že z lymfatického systému přechází hyaluronová kyselina do krevního systému. Nesteroidní protizánětlivá léčiva a zvolená forma hyaluronové kyseliny tedy na místě léčení zůstává déle než 12 až 24 hodin, což 5 představuje značné prodloužení doby setrvání.
V průběhu léčby (která se například provádí tak, že se podávají účinná netoxická dávková množství přípravku obsahující například účinné netoxické množství nesteroidního protizánětlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množství hyaluronátu sodného, 3 x denně, po to dobu 2 až 4 týdnů) dochází k transportu nesteroidního protizánětlivého léčiva do epidermis, kde dochází k inhibici syntéz}' prostaglandinu, čímž se makrofágům umožňuje zachycovat nádorové buňky a ničit je. Konečným výsledkem je úspěšná léčba choroby nebo chorobného stavu na místě úrazu a/nebo patologického jevu v kůži nebo exponované tkáni, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní. často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, „jatém í 15 skvrny“ a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých buněk, metastázy rakoviny prsu na kůži, primární a metastatické melanomy na kůži, maligní jevy a nádory kůže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánní papilloma virus), včetně cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lůžek), kuří oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasů u těhotných žen). Při této 20 léčbě dojde k úplnému vy mizení choroby nebo chorobného stavu, bez toho, že by bylo nutno se uchýlit k chirurgickému zásahu.
Jeden z přípravků, který' byl úspěšně použit má povahu gelového přípravku obsahujícího 3 % diklofenaku ve 2,5% hyaluronátu sodném. Přípravek má toto složení:
Přípravek 1 (3000 ml)
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
glycerol Life 1043 150 g (119 ml) 5
benzylalkohol Caledon 02517 90g(86 ml) 3
diklofenaksodná sůl Prosintex 9113003 90 g 3
hyaluronát sodný (m.h. 661,660) Skymark HG1003 75 g 2,5
sterilní voda zbytek Baxter AW4455 2795 ml
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 41itrové nerezové kádinky.
- Přidá se voda, glycerol a benzylalkohol a směs se 10 minut mísí.
Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se 30 minut míchá.
- Přidá se hyaluronát sodný a směs se mísí po dobu 90 minut.
- Zpočátku se směs míchá při vysokém kroutícím momentu, ale tak, aby nedocházelo ke stříkání. Se zvyšující se viskozitou gelu se kroutící moment snižuje.
Vyrobený gel se zabalí do tuby nebo kelímku nebo jiného vhodného zásobníku. Identifikace 40 vhodného dávkového množství a způsobu jeho odběru ze zásobníku se může provést tím, že se k zásobníku připojí návod, který obsahuje například tyto pokyny: „Vytlač pásku o délce x cm z tuby“; „Naplň lžičku nebo špachtli, která je přiložena k obalu“ apod. (přičemž lžička nebo špachtle obsahuje předem určené dávkové množství. Dále mohou následovat pokyny tohoto typu: „Nanes a vetři přípravek na místo úrazu a/nebo patologického jevu!“ Přitom bude označené 45 množství přípravku zvoleno tak, aby připadalo více než asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm kůže nebo exponované tkáně, na níž se dávkové množství aplikuje. Množství sodné soli diklofenaku se stanovuje stejným způsobem (s ohledem na dávkové množství, kterého se má dosáhnout).
- 17CZ 290637 B6
Dalším takovým přípravek je přípravek 2:
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
methoxypolyethylenglykol Sigma 34F-0266 300 g 20
benzylalkohol BDH 237977 15 g 1
diklofenaksodná sůl Prosintex 9123012 45 g 3
hyaluronát sodný (m.h. 679 000) Skymark HG 1004 37,5 g 2,5
sterilní voda zbytek Baxter AW45R6 1200 ml
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 31itrové kádinky' z nerezové oceli.
- Přidá se voda, methoxypolyethylenglykol 350 a benzj lalkohol a směs se mísí 20minutovým mícháním.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se míchá po dobu 30 minut, až do rozpuštění soli.
- Pomalu se přidá hyaluronát sodný a směs se míchá, nejprve při vysoké rychlosti, ale zabraňuje se jejímu stříkání.
- Potom se směs míchá nižší rychlostí po dobu 90 minut, přičemž nižší rychlost snižuje tvorbu vzduchových bublin.
- Výsledný čirý průhledný vizkozní gel se naplní do vhodného zásobníku, k zásobníku se připojí pokyny pro podávání a pokud je to účelné, také odměřovací zařízení pro zajištění předem stanoveného dávkového množství.
Jako další přípravek lze uvést přípravek 3:
Přípravek 3
3% diklofenak ve 2,5% gelu kyseliny hyaluronové
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW45K6 1200 ml -
methoxypolyethylen Sigma 34F-0266 300G (273 ml) 20%
glykol 350 benzylalkohol BDH 23797 15G(14ml) 1 %
diklofenaksodná sůl Prosintex 9123012 45 g 3%
hyaluronát sodný m.h. 679 000 Skymart HG 1004 37,5 g 2,5 %
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 31itrové kádinky z nerezové oceli.
- Přidá se voda, methoxypolyethylenglykol 350 a benzylalkohol a směs se mísí 20minutovým mícháním.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se míchá po dobu 30 minut, až do rozpuštění soli.
- Pomalu se přidá hyaluronát sodný a směs se míchá, nejprve při vysoké rychlosti, ale zabraňuje se jejímu stříkání.
- Potom se směs míchá nižší rychlostí po dobu 90 minut, přičemž nižší rychlost snižuje tvorbu vzduchových bublin.
- Výsledný čirý průhledný vizkozní gel se naplní do vhodného zásobníku, k zásobníku se připojí pokyny pro podávání a pokud je to účelné, také odměřovací zařízení pro zajištění předem stanoveného dávkového množství.
Jako další přípravek lze uvést přípravek 4:
-18CZ 290637 B6
Přípravek 4
5% ibuprofen v 3,0% gelu kyseliny hyaluronové, 50 ml/kelímek
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW45R6 196 ml -
meglumin Falk 15684 Hg 5,5 %
ibuprofen BDH 19/241 10g 5%
benzylalkohol BDH 23797 2g 1 %
glycerol BDH 2579 2g 1 %
hyaluronát sodný m.h. 661 600 Skymart HG 1003 Ls 3%
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 300ml kádinky z nerezové oceli,
- Přidá se sterilní voda a meglumin a směs se míchá 10 minut.
- Přidá se Ibuprofen a směs se míchá 15 minut.
- Přidá se benzylalkohol a potom glycerol a směs se míchá 15 minut.
- Nakonec se pomalu přidá hyaluronát sodný a zpočátku se směs míchá při vysokém kroutícím momentu, ale brání se jejímu stříkání.
- Když gel zhoustne, míchá se nízkou rychlostí po dobu 90 minut.
Přípravek 5
2% Piroxikam ve 2,5% gelu kyseliny hyaluronové
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW45R6 200 ml -
meglumin Falk 15684 8g 4%
piroxikam AMSA 1-010 4g 2%
hyaluronát sodný m.h. 661 600 Skymart HG 1003 5g 2,5 %
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 300ml kádinky z nerezové oceli.
- Přidá se 200 ml sterilní vody.
- Přidá se 8 g megluminu, který se rozpustí.
- Velmi pomalu se přidají 4 g piroxikamu a směs se 20 minut míchá.
- Pomalu se přidá 5 g hyaluronátu sodného a směs se míchá vysokou rychlostí.
- Směs se 90 minut míchá pomalejší rychlostí.
Poznámka:
Získá se čirý nažloutlý průhledný gel.
Přípravek 6
5% ibuprofenový krém 50 ml/kelímek
-19CZ 290637 B6
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
olejová fáze
kapalný vosk DICDD Brooks L-1424 450 g 15 g
Brookswax C Brooks P-490 480 g 16%
glycerol BDH 109109/2578 150 g (119 ml) 5%
vodná fáze
sterilní voda Baxter AW45F1 1950 ml —
meglumin Falk 15684 150 g 5%
ibuprofen BKH 19/241 150 g 5%
hyaluronát sodný (m.h. 200 000) Skymart 001 45 g 1,5 %
konzervační prostředek
Suttocide A Sutton SH-107 9g 0,3 %
Postup
A - Všechny složky olejové fáze A se přidají do 41itrové kádinky z nerezové oceli, roztaví se při 55 °C a když je připravena vodná fáze B, zahřeje se vzniklá směs na 75 °C.
B- Do 3litrové kádinky z nerezové oceli se přidá 1950 ml vody, sestaví se míchací zařízení, přidá se meglumin a směs se 10 minut míchá, až do jeho rozpuštění.
- Pomalu se přidá ibuprofen a směs se 20 minut míchá, až do jeho rozpuštění.
Velmi pomalu se přidá hyaluronát sodný a směs se 1 hodinu míchá, aby se rozpustil.
- Nakonec se směs zahřívá při 75 °C za míchání, celkem po dobu 30 minut.
Fáze B se pomalu nalije do fáze A, přičemž obě fáze mají teplotu 75 °C . Potom se
- odstaví zdroj tepla a směs se míchá po dobu 1 hodiny, za silného víření.
- Když teplota klesne na 45 °C , přidá se konzervační látka Suttocide A.
- Pokračuje se v míchání nižší rychlostí, až do poklesu teploty na 35 °C.
- Při 35 °C se míchadlo vyjme a přípravek se nalije do 50ml kelímků.
Přípravek 7
1% diklofenak v 3% gelu kyseliny hyaluronové, 50 ml/kelímek, množství 3000 ml
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW45R6 2796 ml —
glycerol BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
benzylalkohol BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5 %
kapalný vosk DICDD Brooks 191-175 90 g 3%
diklofenaksodná sůl Prosintex 9113003 30 g 1 %
hyaluronát sodný m.h. 679 000 Skymout HG 1004 90 g 3%
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 41itrové nerezové kádinky.
- Přidá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a směs se promíchá a 10 minut důkladně mísí.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se 30 minut míchá, aby se sůl rozpustila.
- Pomalu se přidá hyaluronát sodný, přičemž v průběhu jeho přidávání se směs zpočátku míchá při vysokém kroutícím momentu.
- Po dokončení přídavku se směs nižší rychlostí míchá po dobu 90 minut.
- Získá se bílý neprůhledný viskózní gel.
-20CZ 290637 B6
Přípravek 8
1% diklofenak v 3% gelu kyseliny hyaluronové, 50 ml/tuba
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW45F1 1397 ml -
glycerol Life 1043 45 g (36 ml) 3%
benzylalkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5 %
kapalný vosk DICDD Brooks 191-175 45 g 3 %
diklofenaksodná sůl Prosintex 9113003 15 g 1 %
hyaluronát sodný m.h. 661 600 Skymart HG 1003 45 g 3 %
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 31itrové nerezové kádinky.
- Přidá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a směs se 10 minut mísí.
- Přidá se sodná sůl diklofenaku a směs se 30 minut míchá, aby se sůl rozpustila.
- Přidá se hyaluronát sodný a směs se 30 minut míchá, až do jeho rozpuštění.
Přípravek 9
Hyanalgese krém (L) ml/tuba množství 3000 ml
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
A. Olejová fáze
kapalný vosk DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0
vosk Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0
glycerol Amisol 150 g 5,0
B. Vodná fáze
sterilní voda Baxter AW4YA8 1950 ml -
meglumin Falk 150 g 5,0
hyaluronát sodný m.h. 207 000 Skymart P01 45 1,5
ibuprofen BDH 150 g 5,0
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3
Postup
A - Všechny složky olejové fáze A se přidají do 41itrové kádinky z nerezové oceli, roztaví se při 55 °C a když je připravena vodná fáze B, zahřeje se vzniklá směs na 75 °C.
B - Do jiné 41itrové kádinky z nerezové oceli se přidá 1950 ml vody.
- Sestaví se míchací zařízení a přidá se meglumin.
- Směs se míchá s vysokým kroutícím momentem, až do rozpuštění megluminu a potom se k ní přidá ibuprofen.
- Když se ibuprofen rozpustí, pomalu se přidá hyaluronát sodný.
- Směs se za chladu míchá po dobu 1 hodiny, aby se všechny složky rozpustily.
- Nakonec se směs zahřívá při 75 °C za míchání, celkem po dobu 30 minut.
-21 CZ 290637 B6
Vmíchání fáze B do fáze A:
Fáze B se pomalu nalije do fáze A za míchání, přičemž obě fáze mají teplotu 75 °C.
- Ihned se odstaví zdroj tepla (plotýnka) a směs se promíchá.
- Směs se za silného víření míchá po dobu 1 hodiny.
Když teplota klesne na 45 °C , přidá se konzervační látka Suttocide A.
- Pokračuje se v míchání, až do poklesu teploty na 35 °C (asi 1 hodinu).
- Při 35 °C se míchadlo vyjme a přípravek se nalije do 50ml tub.
- Do každé tuby se nalije 50 g krému.
Přípravek 10 % Banaminu ve 2,5% gelu kyseliny hyaluronové (L)XPB041 množství 3000 ml
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%)
sterilní voda Baxter AW4SA2 2400 ml -
hyaluronát sodný m.h. 661 600 Skymart HE 1003 75 g 2,5
*Banamin, lOOml lahvička Scheing OCNXB13 300 ml 1
Banamin, lOOml lahvička Scheing OCNXB12 300 ml 1
(50 mg/ml) 600 = 30 000 mg = 30 gramů flunixinu v 600 ml *Banamin obsahuje flunixin meglumin (50 mg flunixinu v ml) nebo 83 mg flunixin megluminu
Postup
- Sestaví se míchací zařízení za použití 41itrové kádinky z nerezové oceli.
- Přidá se voda, směs se míchá za silného víření a potom se pomalu přidá hyaluronát sodný.
- Ihned nato se přidá banamin a v míchání směsi se pokračuje po dobu 4 hodin.
Jedna forma hyaluronové kyseliny a/nebo její soli (například sodné soli), homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyaluronové, přednostně hyaluronové kyseliny samotné a její soli, která se hodí pro použití podle vynálezu, je tvořena frakcí dodávanou firmou Hyal Pharmaceuticals Ltd. Jedna taková frakce je obsažená v 15ml lahvičce obsahující hyaluronát sodný 20 mg/ml (300 mg/lahvička - várka 2F3). Frakce hyaluronátu sodného je tvořena 2% roztokem látky o střední molekulové hmotnosti přibližně 225 000. Tato frakce také obsahuje vodu q.s., která je trojnásobně předestilovaná a sterilní, v souladu s požadavky lékopisu U.S.P. pro injekční přípravky. Lahvičky s hyaluronovou kyselinou a/nebo její solí mohou být zhotoveny z borosilikátového skla typu 1 a uzavřeny butylkaučukovou zátkou, která nereaguje s obsahem lahvičky.
Frakce hyaluronové kyseliny a/nebo její soli (například sodné soli), homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyaluronové, přednostně hyaluronové kyseliny samotné a její soli, může obsahovat hyaluronovou kyselinu a/nebo její sůl s následujícími vlastnostmi:
Přečištěná, v podstatě apyrogenní frakce hyaluronové kyseliny, získané z přírodního zdroje, která má alespoň jednu z vlastností zvolených z dále uvedeného souboru (a přednostně všechny tyto vlastnosti):
-22 CZ 290637 B6 (i) molekulovou hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000;
(ii) obsah sulfatovaných mukopolysacharidů nižší než asi 1,25% hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iii) obsah proteinu nižší než asi 0,6 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iv) obsah železa nižší než asi 150 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(v) obsah olova nižší než asi 15 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(vi) obsah glukosaminu nižší než 0,0025 %;
(vii) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,025 %;
(viii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,025 %;
(ix) obsah aminokyselin nižší než 0,0025 %;
(x) UV-extinkční koeficient při 257 nm nižší než asi 0,275;
(xi) UV-extinkční koeficient při 280 nm nižší než asi 0,25; a (xii) hodnotu pH v rozmezí od 7,3 do 7,9.
Hyaluronová kyselina je přednostně smíchána s vodou a použitá frakce hyaluronové kyseliny má střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000. Frakce hyaluronové kyseliny s výhodou vyhovuje alespoň jedné vlastnosti zvolené z následujícího souboru (a přednostně všem těmto vlastnostem):
(i) obsah sulfatovaných mukopolysacharidů nižší než asi 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost;
(ii) obsah proteinu nižší než asi 0,4 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iii) obsah železa nižší než asi 100 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iv) obsah olova nižší než asi 10 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(v) obsah glukosaminu nižší než 0,00166 %;
(vi) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,0166 %;
(vii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,0166 %;
(viii) obsah aminokyselin nižší než 0,00166 %;
(ix) UV-extinkční koeficient při 257 nm nižší než asi 0,23;
(x) UV-extinkční koeficient při 280 nm nižší než asi 0,19; a (xi) hodnotu pH v rozmezí od 7,5 do 7,7.
Původci také navrhují používat hyaluronátu sodného, který vyrábí a dodává firma LifeCore® Biomedical, lne., který má následující vlastnosti:
-23 CZ 290637 B6
Vlastnost Popis
vzhled bílé až krémovitě zbarvené částice
zápach žádný zápach není zjištěn
viskozitní střední molekulová hmotnost < 750 000 dalton
UV/Vis 190-820 nm optická hustota (OD), 260 nm citlivost na hyaluronidasu
IČ pH, 10 mg/g roztok voda protein acetát těžké kovy, maximální obsah (ppm)
As Cd Cr Co Cu
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 shodný s referenčním vzorkem < 0,25 jednotky OD pozitivní odpověď shodný s referenčním vzorkem
6,2 až 7,8 maximálně 8 % < 0,3 pg/mg NaHy < 10,0 pg/mg NaHy
Fe Pb Hg Ni
25,0 10,0 10,0 5,0 mikrobiální biologické znečištění endotoxin zkoušení biologické bezpečnosti není pozorováno <0,07 EU/mgNaHy úspěšně projde zkouškou toxicity v oku králíka
Další forma hyaluronátu sodného je na trhu k dostání pod označením Hyaluronan HA-M5070 (výrobek firmy Skymart Enterprises, lne.) a má následující vlastnosti:
Zkouška vlastností:
Výsledky:
várka č.
PH kondroitinsulfát protein těžké kovy arsen ztráta sušením zbytek po zapálení limitní viskozitní číslo dusík stanovení mikrobiologické číslo E.coli plísně a kvasinky
HG1004
6,12 nezjištěn
0,05 % ne více než 20 ppm ne více 2 ppm
2,07 %
16,69%
12,75 dl/g(XW: 679 000)
3,14%
104,1 %
80/g negativní ne více než 50/g
-24CZ 290637 B6
Může se použít i jiných forem hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí a homologů, derivátů, komplexů, esterů, fragmentů a podjednotek hyaluronové kyseliny od jiných dodavatelů, například forem popsaných v dosavadním stavu techniky, za předpokladu že zvolená forma hyaluronové kyseliny je schopna transportovat léčivo.
Odkazy na potenciálně vhodnou hyaluronovou kyselinu, její zdroje, způsoby její výroby a její izolaci jsou uvedeny v následujících literárních citacích:
V patentu US 4 141 973 jsou popsány frakce hyaluronové kyseliny (včetně jejích sodných solí, které mají ,,a) průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než asi 750 000, přednostně vyšší než asi 1 200 000, tj. limitní viskozitní číslo vyšší než asi 1400 cm3/g a přednostně vyšší než asi 2000 cm3/g;
b) obsah proteinu nižší než 0,5 % hmotnostního;
c) absorbanci ultrafialového světla 1% roztoku hyaluronátu sodného nižší než 3,0 při vlnové délce 257 nm a nižší než 2,0 při vlnové délce 280 nm;
d) kinematickou viskozitu 1% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru vyšší než asi 10~3m2/s přednostně vyšší než 10“2m2/s;
e) molámí optickou otáčivost 0,1 až 0,2% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru nižší než-11 x 103deg-cm2/mol (disacharid), měřeno při 220 nm;
f) když se 1 ml 1% roztoku tohoto hyaluronátu sodného rozpuštěného ve fyziologickém roztoku implantuje do sklivce oka opice (Owl monkey), přičemž se jím nahradí přibližně 1/2 přítomného kapalného sklivce, nedojde k žádné podstatné celulámí infiltraci Camera vitrea bulbi a Camera oculi anterior, žádným zábleskům v Humor aquosus, žádnému zákalu nebo zábleskům ve sklivci a žádným patologickým změnám rohovky, čočky, duhovky, sítnice a choroidea;
přičemž tato hyaluronová kyselina je dále
g) sterilní a prostá pyrogenů a h) neantigenní.“
Kandanský patent 1 205 031 (který cituje US patent 4 141 973, jako dosavadní stav techniky) se týká frakcí hyaluronové kyseliny o střední molekulové hmotnosti od 50 000 do 100 000; od 250 000 do 350 000 a od 500 000 do 730 000, přičemž jsou zde diskutovány způsoby jejich výroby.
Za účelem stanovení hladiny v krvi u pacientů užívajících přípravky podle tohoto vynálezu, byla provedena studie farmakokinetických profilů dvou topických diklofenakových přípravků po jejich opakovaném dávkování.
Jedním z těchto produktů byl produkt Voltarol Emulgel, který na trh ve Velké Británii uvádí firma Geigy. Druhým přípravkem byl diklofenakový přípravek v hyaluronové kyselině.
Experiment byl otevřený, s opakovaným dávkováním a křížovým srovnáváním, přičemž bylo použito statisticky vyváženého bloku šesti zdravých dobrovolníků.
Studie zahrnovala podávání přípravku ve dvou dvoutýdenních periodách s meziperiodou, přičemž každá perioda trvala 14 dnů. Zkušební přípravky byly aplikovány po dobu prvních 6 dnů
-25 CZ 290637 B6 každé periody a sedmý den byl dnem studijním, během kterého byla provedena finální aplikace a odebrány krevní vzorky.
Přibližné trvání studie, včetně předběžného a dodatečného vyhodnocování byla 6 týdnů.
Dávkování
Přípravek: diklofenak (3,0 %) s 2,5% hyaluronovou kyselinou
Dávka: přibližně 2 g, 3 x denně
Cesta: topická
Přípravek: (Wl) Voltarol Emulgel, diethylamoniová sůl diklofenaku, 1,16 g vodného gelu (Geigy)
Dávka: přibližně 2 g, 3* denně Cesta: topická (Wl)
Podávání vhodným pacientům
Subjektům byly podávány výše uvedené zkoušené přípravky topicky na lýtko v dávce přibližně 2 g/aplikace, 3* denně, po dobu 6 po sobě následujících dnů. Každý přípravek byl po aplikaci vmasírován. Velikost 2g dávky byla u každého subjektu nastavena na základě srovnání se silikonovým přípravkem, který' byl každému pacientovi dán.
Sedmého dne byl krém aplikován jen jednou, stejným způsobem, jako při dřívějších aplikacích, pod dozorem personálu klinické výzkumné jednotky.
Po periodě vymývání v délce jednoho týdne byl postup opakován s druhým zkoušeným přípravkem.
Bylo dosaženo těchto výsledků:
(H = přípravek s hyaluronovou kyselinou, v = Voltarol Emulgel)
Období 1
Všechny koncentrace v mg.ml 1
Subjekt doba (h)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
H-l 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND
ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND
Období 1 - pokračování
Subjekt doba (h)
6 8 10 12
H-l ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND ND
ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND V-6
-26CZ 290637 B6
ND = nezjištěno (> 5,0 ng.ml ')
Období II
Všechny koncentrace v mg.mr1
Subjekt doba (h)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
V-l ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND
Období II - pokračování
Subjekt doba (h)
6 8 10 12
V-l ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND
V^l ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND
ND = nezjištěno (> 5,0 ng.ml ’)
Byly provedeny jiné zkoušky pro stanovení hladiny v krvi, při nichž se porovnával Proflex (přípravek obsahující ibuprofen) a následující přípravek obsahující hyaluronovou kyselinu a ibuprofen.
Hyanalgese krém (L) X BP 022 ml/tuba
Látka Dodavatel množství 3000 ml Obsah (%)
Várka Množství
A. Olejová fáze kapalný vosk DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0
vosk Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0
glycerol Amisol 150 g 5,0
B. Vodná fáze sterilní voda Baxter AW4YA8 1950 ml
meglumin Falk 150 g 5,0
hyaluronát sodný (m.h. 270 000) Skymart P01 45 g 1,5
ibuprofen BDH 150 g 5,0
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3
Dosáhlo se těchto výsledků
-27CZ 290637 B6 (A) PROFLEX
Subjekt číslo PD 0 0,25 Doba od podání (h) 0,5 1 2 3 4 5
1 ND 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24
2 ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08
3 ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND
4 ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17
5 ND 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12
6 ND 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05
střed
0,00 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0,11
s.o. 0,00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08
pokračování
Subjekt Doba od podání (h) číslo
6 8 10 12
1 0,37 0,31 0,31 0,16
2 0,09 0,08 ND 0,06
3 ND ND ND ND
4 0,13 0,16 0,11 0,13
5 0,11 0,13 0,10 0,07
6 ND ND ND ND
střed
0,12 0,11 0,09 0,07
s.o. 0,13 0,11 0,12 0,06
s.o. = směrodatná odchylka (B) Hyaluronová kyselina a ibuprofen
Subjekt Doba od podání (h) číslo
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
1 ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12
2 ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,25 0,23
3 ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND
4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5 ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10
6 ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND
střed
0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08
s.o. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09
-28CZ 290637 B6
Pokračování
Subjekt Doba od podání (h) číslo
6 8 10 12
1 0,08 0,11 0,16 0,14
2 0,19 0,19 0,20 0,14
3 0,06 0,26 0,09 0,05
4 ND ND ND ND
5 0,09 0,10 0,07 ND
6 ND ND ND ND
střed
0,07 0,11 0,09 0,06
s.o. 0,07 0,10 0,08 0,07
s. o. = směrodatná odchylka
ND nestanoveno < 0,05 pg/ml
Výše uvedené výsledky jasně ukazují, že hladina v krvi je podstatně nižší, když se pro podávání nesteroidního protizánětlivého léčiva použije hyaluronové kyseliny.
Předběžná zpráva
Zkouška byla provedena za použití gelového přípravku (číslo 109), obsahujícího 3 % diklofenaku ve 2,5% hyaluronové kyselině, popsaného výše a přípravku obsahujícího 3 % sodné soli diklofenaku, ale žádnou formu hyaluronové kyseliny (číslo 112). Zkouška byla prováděna se 60 pacienty, kterým byly statistickou metodou přiděleny přípravky číslo 109 nebo 112. Zkouška dosud nebyla ukončena, ale protokol byl ukončen již u 31 pacientů. Pacienti měly následující diagnózy:
rheumatoidní arthritis kolene myofaciální spouštěcí body v oblasti M. trapezius periarthropathia kolene bez efuze periarthropathia kolenního kloubu s efuzí pacientů bylo ve věku 22 až 75 let (27 žen a 4 muži). Všichni pacienti byli hospitalizováni. Pacienti vstupující do zkoušky byli důkladně vyšetřeni a byl zjištěn typ extraartikulámího nebo artikulárního rheumatismu.
V den 1 byla stanovena základní hodnota bolestivosti na lOcm vizuální analogové stupnici (VAS). Měření bolestivosti bylo prováděno kvantitativním stanovením citlivosti vůči bolesti za použití měřidla, kterým lze zjistit toleranci na tlak (pressure tolerance meter - PTM). Do kůže v oblasti maximální bolestivosti byl vmasírován zkoušený gel (přibližně 2 g). Gel byl aplikován 3x denně.
Po ranní aplikaci v době 0,5; 1; 1,5 a 2 hodin byla prováděna měření citlivosti vůči bolesti a výsledky byly zaznamenány.
Ve stejném postupu bylo pokračováno v den 2, 3 a 4. Měření (VAS a PTM) ostrosti bolesti byla prováděna v den 1, 2 a 4.
Před zahájením studie a po jejím ukončení v den 4 provedl lékař celkové vyšetření, vyšetření otoku, měkkosti a omezení pohyblivosti.
-29CZ 290637 B6
Vzhledem k tomu, že ve studii se ještě pokračuje, není statistické vyhodnocení dosud k dispozici. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Reakce Přípravek 109, n= 16 Přípravek odstranění 112,n = 15
dobré odstranění bolesti 13 8
středně dobré odstraněníbolesti 2 2
bolest nebyla odstraněna 1 5
Z dat uvedených v této tabulce je možno učinit závěr, že pacientům, kterým byl podán přípravek 109. se dařilo lépe, poněvadž se u nich dostavil časnější a déle trvající analgetický účinek (až do 4 hodin), než pacientům, kterým byl podán přípravek 112, zejména pacientům s myofaciálními spouštěcími body a periathropathia kolenního kloubu bez efuze. U pacientů léčených přípravkem 109. ani u pacientů léčených přípravkem 112, nedošlo k žádnému účinku na otok, pokud byl otok přítomen. Systemické vedlejší účinky nebyly pozorovány. Jeden pacient, kterému byl podáván přípravek 112 měl zčervenalou kůži na místě aplikace.
Během zkoušky a 1 týden před ní nebylo pacientům umožněno podávání systémových nesteroidních protizánětlivých léčiv, kortikosteroidů a jiných analgetik.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Pacient, mužského pohlaví, vykazoval četné léze (bazaliomy), včetně jednoho na čele, který představoval kombinaci velkého „zrohovatělého epithelu“ a určitého stupně ulcerace. Po průběžné léčbě přípravkem 1 (několikrát denně, po dobu několika týdnů, přičemž dávkové množství přípravku bylo vytlačováno ve formě pásky z tuby) vykázaly léze epithelizaci bez hemorrhagických oblastí a iniciovaných oblastí (jako tomu bylo v minulosti bez léčení přípravkem podle vynálezu). Také „zrohovatělý epithel“ a vředy na čele ustoupily. Pacient vykázal naprostou úspěšnou odpověď na přípravek. Všechny bazaliomové léze zcela vymizely. Nedošlo k žádnému opakování.
Příklad 2
Šedesátiletý tenisový hráč měl nemocný loket a na předloktí v blízkosti nemocného lokte vykazoval bazaliom. Pacient vyzkoušel přípravek 1, za účelem odstranění bolesti v tenisovém lokti. (Dr. Falk neléčil tohoto pacienta v této době na nic jiného než na tenisový loket, poněvadž nevěděl o tom, že pacient má v blízkosti lokte bazaliom. z toho důvodu nabídl pacientovi tento přípravek pouze pro úlevu bolesti v lokti a dal mu pokyn v tom smyslu, že má vymáčknout pásku přípravku, nanést ji na nemocný loket a vetřít). Přípravek se však „rozšířil“ až na pacientův bazaliom. Pacient měl v úmyslu nechat si odstranit bazaliom chirurgicky od jiného lékaře, ale když ho navštívil, bazaliom mizel (v důsledku rozšíření přípravku 1). Byla vyžádána konzultace s dr. Falkem a léčbu převzal dr. Falk, při níž byl další dva týdny přímo aplikován přípravek 1 na
-30CZ 290637 B6 lézi 3* denně, po dobu 2 dalších týdnů. Po dvou týdnech bazaliom zmizel a nedošlo k žádnému opakování.
Příklad 3
Muž, ve věku od 45 do 50 let trpěl prudkým bazaliomem na levém spánku. Lékaři doporučili jeho chirurgické odstranění. Tento chirurgický zákrok by však byl riskantní, vzhledem k blízkosti léze k obličejovým nervům.
Pacient vyhledal dr. Falka, který' mu předepsal přípravek 2 a určil, že má být tento přípravek aplikován v dávkovém množství 3x denně.
Po 14 dnech ustoupila léze ze 75 %. Chirurgický zásah byl odložen a v léčbě bylo pokračováno. V aplikaci dávkových množství přípravku 2 bylo pokračováno po dobu dalších 2 týdnů. Na konci dvoutýdenní periody léze úplně ustoupila a zmizela, takže žádný chirurgický zákrok nebyl nutný. Nedošlo k žádnému opakovanému výskytu.
Příklad 4
Muž, ve věku mírně nad 40 let. trpěl opakovanými aktinickými keratózovými lézemi na pravém spánku. Dřívější pokusy o jejich odstranění jinými lékaři zahrnovaly ošetření kapalným dusíkem (2χ), aniž by došlo ke konečnému vyhojení. Léze se stále opakovaly. Pacient byl odkázán na dr. Falka, který tuto lézi léčil přípravkem I, přičemž aplikoval dávková množství tohoto přípravku 3x denně po dobu 7 dnů. Po 7 dnech léze zcela vymizela a později nedošlo k jejímu opakovanému výskytu.
Příklad 5
Pacient, muž trpící kyfózou, si stěžoval na stálou bolest v zádech. Orální podávání analgetik a vtírání přípravků do zad nemělo velký účinek na úlevu od bolesti v zádech. Když mu bylo podáno nesteroidní protizánětlivé léčivo v hyaluronové kyselině (hyaluronátu sodném) přímo na záda, bolest se zmírnila a posléze zmizela.
Pokud byl pacientovi podáván indomethacin (rozpuštěný v N-methylglukaminu) a naproxen (rozpuštěný v hyaluronové kyselině), dostavily se u pacienta určité vedlejší účinky. Za použití přípravku Toradol* [(+/-)-forma tromethaminové soli ketorolaku, což je inhibitor biosyntézy prostaglandinu a analgetické a protizánětlivé léčivo] bolest zad se zmírnila a na určitou dobu zmizela bez jakýchkoliv vedlejších účinků. Přípravky byly na místa zad postižená bolestí aplikovány v hojné míře.
Příklad 6
Pacient, muž, trpící bazaliomem, byl nejprve léčen onkologem, který se pokusil chirurgicky odstranit lézi (neúspěšně) a potom ozařoval lézi (opět bez úspěchu). Potom pacient navštívil dr. Falka, který aplikoval přípravek podle vynálezu (diklofenak s hyaluronátem sodným a excipienty). Aplikace byla prováděna 3x denně po dobu asi 1 měsíce a léze zmizela. V průběhu posledních dvou týdnů se vyvinul v určitém rozsahu excoriatio anterior a v menším rozsahu excoriatio superior, ale tyto jevy vymizely po aplikaci samotné kyseliny hyaluronové.
Tento výsledek ukazuje, že přípravků podle vynálezu je možno úspěšně použít i v případě předchozí neúspěšné léčby (chirurgická léčba a ozařování).
-31 CZ 290637 B6
Příklad 7
Jinému pacientovi, který trpěl psoriasis, bylo topicky aplikováno léčivo (methorexate) v hyaluronové kyselině. Přípravek byl absorbován a psoriasis ustoupila.
Příklad 8
Pacientce s kožními metastázami (dermis) ve formě fibrózní jizvy a metastatickou rakovinou ve formě muskulo-skeletálních metastází v hrudníku, byl topicky aplikován přípravek podle vynálezu obsahující diklofenak (Voltaren) v hyaluronové kyselině (hyaluronátu sodném). Její bolest se dramaticky snížila a kožní a kostní metastázy se postupně zlepšily.
Hodnocení topického přípravku obsahujícího 3 % diklofenaku - kyseliny ve 2,5% gelu na bázi hyaluronové kyseliny, jako základu
Praktický lékař zkoušel účinnost topického přípravku obsahujícího 3 % diklofenaku - ky seliny ve 2,5% gelu na bázi hyaluronové kyseliny, jako základu při akutních úrazech. Zkoušení bylo prováděno po dobu nejvýše 3 dnů. Všichni pacienti byli ve věkovém spektru od 18 do 65 let. Při ošetření byla praktikována normální kritéria pro vyloučení nevhodných pacientů, tj. těhotenství, alergie na aspirin nebo nesteroidní protizánětlivá léčiva a otevřený žaludeční nebo dvanáctníkový vřed.
Z celkem 30 případů byl získán následující přehledný dojem:
1) Topické podávání přípravku obsahujícího hyaluronát sodný a diklofenak se projevuje zřejmým analgetickým účinkem, jehož začátek se rychle dostaví do jedné hodiny; tento úkaz nebyl obvykle pozorován u jiných používaných nesteroidních protizánětlivých léčiv.
2) Ze strany pacientů byl gel přijímán velmi kladně, jakožto forma léčiva, která je logická, snadno se nanáší, nevznikají při ní žádné místní ani systemické vedlejší účinky, rychle se absorbuje a nešpiní šatstvo.
3) Protizánětlivý účinek byl ekvivalentní odhadovanému účinku (podle zkušenosti s podobnými úrazy) orálně podávaných nesteroidních protizánětlivých léčiv, přičemž zde však nehrozilo nebezpečí vedlejších účinků.
Souhrnně lze konstatovat, že ve srovnání s jinými topickými přípravky na bázi nesteroidních protizánětlivých léčiv byl analgetický účinek zkoušených přípravků výrazný, protizánětlivý účinek byl stejný jako u orálních nesteroidních protizánětlivých léčiv a ze strany pacientů byla zkoušeným přípravkům dávána přednost před jakýmikoliv jinými topickými léčivy na bázi diklofenaku nebo piroxikamu, které praktický lékař hodnotil.
Podle základního předpokladu o vzájemné nahraditelnosti topických nesteroidních protizánětlivých léčiv a topických steroidů použil praktický lékař první skupiny léčiv při léčbě kontaktní dermatitis, štípnutí hmyzem a zčervenání kůže působením UV záření, vždy s velmi kladným účinkem, přičemž ve všech těchto případech bylo použito dvojnásobných slepých pokusů.
Chronické případy - hodnocení
2,5% kyselina hyaluronová s 3 % diklofenaku - kyseliny (HD)
Pacient, iniciály jména: LA
-32CZ 290637 B6
Pohlaví: muž
Datum narození: 11.4. 1956
Diagnóza: Hyperaesthesia
Komentář: Těžké potíže po rozsáhlém chirurgickém zásahu dorsální páteře spojené s vložením tyčí roku 1989. I styk s oděvem způsobuje podstatné potíže. Pacient byl zpočátku léčen MLA, pouze s přechodným anestetickým výsledkem. Po třech dnech léčby diklofenakem - kyselinou v kyselině hyaluronové byl zaznamenán podstatný pokles přecitlivělosti, který pokračoval přinejmenším 4 týdny za pokračující aplikace gelu.
Výsledek léčby: pozitivní (příklad ne zcela prokázaného periferního účinku na supersensitizaci nervových zakončení.
Pacient, iniciály jména: KB
Pohlaví: žena
Datum narození: 8. 6. 1958
Diagnóza: Chronická chondromalacie, pravděpodobně už od roku 1976
Komentář: Nejprve byla zahájena léčba pravého kolene, které bylo v horším stavu a výsledek byl překvapující. Poté byla zahájena léčba levého kolene, které nebylo tak bolestivé. I v tomto případě byla odpověď pozitivní. V tomto případě fungovalo při počáteční léčbě druhé koleno jako kontrolní.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: DB
Pohlaví: žena
Datum narození: Diagnóza: Chronická neurogenní bolest v kotníku s připojenou dysaesthesií.
Komentář: Pacient zpočátku pociťoval určité zlepšení, které však nepokračovalo, přestože počáteční výsledky byly zcela pozitivní, na základě porovnání s odpovědí na placebo.
Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciály jména: DC
Pohlaví: žena
Datum narození: 7. 11. 1951
Diagnóza: Chronická bolest zad způsobená (neprokázané) syndromem facet nebo spouštěcími body, skutečná diagnóza nejistá.
Komentář:
Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciály jména: CC
Pohlaví: Datum narození: 18. 1. 1925
Diagnóza: Chronická capsulitis pravého boku a pravého kolene Komentář: Jistý účinek na koleno, kde je krátká vzdálenost mezi místem aplikace a cílovým místem. Účinek na bok není zřejmý.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: AG
Pohlaví: žena
Datum narození: 7. 11. 1958
Diagnóza: Myositis v rhomboidových svalech po úrazu v motorovém vozidle.
Komentář; Zpočátku omylem podáváno placebo, přičemž se dostavil pouze okrajový nebo minimální účinek, pokud bylo možno nějaký účinek vůbec prokázat. Přípravek byl shledán jako účinný, chorobný stav však nebyl vyléčen, poněvadž vyžadoval léčbu spouštěcího bodu. Výsledek léčby: pozitivní
-33CZ 290637 B6
Pacient, iniciály jména: CH
Pohlaví: žena
Datum narození: 22. 8. 1961
Diagnóza: Chronická relapsující tendonitis pravého lokte.
Komentář: Žádný významný účinek, tento účinek nemá ani agresivní terapie, zahrnující injekční podávání kortizonu.
Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciály jména: SH
Pohlaví: žena
Datum narození: 16. 7. 1955
Diagnóza: Tendonitis a myositis
Komentář: Potlačení tendonitis za použití přípravku. Opět pracuje.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: DM
Pohlaví: muž
Datum narození: 17. 6. 1947
Diagnóza: Neuronitis
Komentář: Pacient trpěl velmi neobvyklou bolestí v levé části rozkroku po poranění nervů. Za použití přípravku byl zaznamenán pokles bolestivosti v době podávání léčiva. Došlo ke změně hyperaesthesie, přestože bolest, která může být jen přeludem, je stále přítomna.
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit
Pacient, iniciály jména: PJ
Pohlaví: Datum narození: 15. 6. 1945
Diagnóza: Capsulitis pravého zápěstí
Komentář: Symptomy se zlepšily o 50 % za použití diklofenakové kyseliny v hyaluronové kyselině, ale po přerušení léčby se bolest znovu objevila. Přesná etiologie je nejistá.
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit.
Pacient, iniciály jména: DJ
Pohlaví: žena
Datum narození: Diagnóza: Dorsální myositis
Komentář: Účinek gelu je stejný jako účinek „Tygří masti“, ale méně vedlejších účinků. Symptomy potlačeny během podávání léčiva. Přesná diagnóza, pokud se týče příčiny myositis, je nej istá.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: DK
Pohlaví: žena
Datum narození: 27. 8. 1938
Diagnóza: Prudká capsulitis levého ramene Komentář: Pacientka trpěla capsulitis levého ramene po mnoho let a byla léčena s pouze přechodnou úlevou injekcemi kortisonu. Při topické aplikaci piroxikamu se dosáhlo jen slabé úlevy. Po zahájení topické léčby diklofenakovou kyselinou byla zaznamenána úleva od bolesti za 20 minut, která trvala dalších 4 až 6 hodin (viz dopis z 11. března 1992). V současné době užívá HD pravidelně a zjistila, že je tato kombinace užitečná i v jiných oblastech chronické bolesti. Pacientka je presidentem Americké asociace pro chronickou bolest (North Američan Chronic Pain Association), dobře se vyzná v léčivech a placebech, atd. má dva implantáty D.C.S.
Výsledek léčby: pozitivní (výjimečně nadějný případ)
-34CZ 290637 B6
Pacient, iniciály jména: JL
Pohlaví: muž
Datum narození: 10.12. 1945
Diagnóza: Chronická myositis, která je sekundární vzhledem k pravděpodobnému syndromu facet.
Komentář: Nebyla zaznamená žádná změna bolestivosti v případě mnoha druhů agresivní léčby. Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciály jména: RMC
Pohlaví: žena
Datum narození: 13. 6. 1957
Diagnóza: Neuronitis po facet rhizotomii, jejímž výsledkem je bolest v zádech.
Komentář: Jedná se o obtížný případ, se značným překrýváním. Pacientka pocítila určitou úlevu po aplikaci HD (odhaduje ji na 30 až 40 %). Zajímavé je, že poklesla hyperanaesthesia.
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit
Pacient, iniciály jména: RM
Pohlaví: žena
Datum narození: 20. 8. 1952
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentář: Při aplikaci HD se dosáhlo podstatného zlepšení z hlediska bolestivosti. Po přerušení léčby se bolest znovu objevila. Bylo nutno intraartikulámě podávat kortison.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: GM
Pohlaví: žena
Datum narození: Diagnóza: Subakutní tendonitis pravého kotníku
Komentář: Rychlé vymizení bolesti do 1 dne a návrat funkčnosti kotníku.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: PM
Pohlaví: žena
Datum narození: 20. 9. 1946
Diagnóza: Akutní či chronická osteoarthritis prvního metatarsálního falyngeálního kloubu
Komentář: Rychlý analgetický účinek s rychlým usazením
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: DN
Pohlaví: žena
Datum narození: 10. 3. 1944
Diagnóza: Chronická fasciaitis chodidla
Komentář: Vynikající odpověď na aplikaci HD sokluzí. Předtím nebyla pozorována žádná odpověď na orální podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv a fyzioterapii. Ne zcela prokázaný pozitivní výsledek, v důsledku krátké vzdálenosti od cílového místa ve vaskulární tkáni.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: BP
Pohlaví: žena
Datum narození: 4. 3. 1920
Diagnóza: Prudká chronická arthritis kolene, pacientka nemůže orálně užívat nesteroidní protizánětlivá léčiva.
Komentář: Zpočátku bylo léčeno jedno koleno s tak dobrým výsledkem, že byla potom léčba přenesena i na druhé koleno (viz dopis). Došlo nejen ke snížení bolestivosti, ale i k výraznému
-35CZ 290637 B6 snížení otoku kolene. Podstatná úleva v bolesti a zvýšení pohyblivosti, které je důsledkem snížené bolestivosti a možná zmenšení otoku. Zajímavé je, že pacientka má několik povrchových křečových žil s vyvinutou thrombophlebitis okolo pravého kolene. Náhodně ošetřená plocha je mnohem méně červená a je měkči než plocha zasažená thrombophlebitis pod touto oblasti. Výsledek léčby: pozitivní (vedlejší účinky, spočívající v nezáměrném zlepšení v oblasti zasažené thrombophlebitis pod místem léčby.
Pacient, iniciály jména: SP
Pohlaví: muž
Datum narození: 6. 11. 1948
Diagnóza: Idiopathická difuzní capsulitis rukou
Komentář: Pacient prodělal podobné epizody se špatnou odpovědí na četné druhy léčby, včetně léčby nesteroidními protizánětlivými léčivy p.o.
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit
Pacient, iniciály jména: WS
Pohlaví: Datum narození: 4. 6. 1945
Diagnóza: Chronická neuronitis způsobená poraněním laterálního kutánního nervu ve stehnu Komentář: Pacient prodělal četné druhy léčby, včetně dvou pokusů o chirurgický zásah - bez účinku. Došlo ke snížení hyperaesthesie, ale bolestivost se nezměnila
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit
Pacient, iniciály jména: MS
Pohlaví: žena
Datum narození: 4. 6. 1928
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentář: U pacienty nebyla zaznamenána žádná odpověď na četné druhy léčby. Za použití přípravku podle vynálezu došlo k dobrému odstranění základní bolesti zad, při určitých pohybech však akutní bolesti přetrvávají
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: IS
Pohlaví: žena
Datum narození: 15. 1. 1948
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentář: Pacientka nevykázala žádnou odezvu na četné léčebné postupy, jako je orální a topická léčba nesteroidními protizánětlivými léčivy. Za použití HD došlo ke stejné úlevě od bolesti jako při jiných terapiích. Tato úleva však trvala pouze po dobu podávání léčiva. Pacientka zvažuje chirurgické řešení.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: GS
Pohlaví: žena
Datum narození: 26. 3. 1947
Diagnóza: Chronická tendo-sinovitis
Komentář: Orální podávání diklofenakové kyseliny bylo přerušeno v důsledku gastritis a předchozím žaludečním vředům. Kontrolní podávání HD mělo stejný nebo lepší účinek než orální užívání nesteroidních protizánětlivých léčiv.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: VK
Pohlaví: žena
Datum narození: 1.1. 1939
Diagnóza: Chronická tendonitis
-36CZ 290637 B6
Komentář: Dobrá úleva od bolesti a měkkost, dokud je užívána kombinace HD. Po přerušení užívání gelu se však symptomy vrátily. Další léčba byla prováděná intramuskulárními steroidy. Výsledek léčby: pozitivní pro odstranění bolesti, negativní pro odstranění choroby.
Pacient, iniciály jména: GH
Pohlaví: muž
Datum narození: 3.11. 1921
Diagnóza: Akutní po chronické osteoarthritis levé ruky. Komentář: s ohledem na věk a všeobecný zdravotní stav je ideální topická aplikace léčiva. Pacient již dříve užíval topicky piroxikam při léčbě capsulitis levého ramenního kloubu.
Výsledek léčby: pozitivní (pacient oceňuje zlepšenou absorpci ve srovnání s topicky dávkovaným piroxikamem).
Pacient, iniciály jména: JA
Pohlaví: muž
Datum narození: 6. 2. 1958
Diagnóza: Těžká poúrazová a pochirurgická osteoarthritis levé nohy, v níž jsou uloženy spony. Špatná odpověď na orálně podávaná nesteroidní protizánětlivá léčiva, jejíž součástí je také podráždění žaludku.
Komentář: Bylo dosaženo dobrého povrchového analgetického účinku, zájmena tam, kde spony dráždily podkožní tkáň. Slabý účinek na hlubší ostrou osteoarthritickou bolest kolene. Tato bolest byla velmi prudká a vyžadovala podávání narkotik.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: IM
Pohlaví: muž
Datum narození: 30. 11. 1951
Diagnóza: Chronická povrchová myositis
Komentář: Prudký rhomboidní zánět na pravé straně, který byl léčen podáváním HD. Došlo k jasnému zlepšení, pokud se týče bolestivosti a měkkosti.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciályjména: TK
Pohlaví: žena
Datum narození: 23. 4. 1970
Diagnóza: Akutní po chronické capsulitis díky sportovnímu úrazu pravé ruky.
Komentář: Vynikající rychlá analgetická odpověď, po níž následovala protizánětlivá odpověď u mladé ženy, která nemohla orálně užívat nesteroidní protizánětlivá léčiva, díky prodělané gastritidě.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciályjména: AD
Pohlaví: žena
Datum narození: 3.1. 1949
Diagnóza: Chronická difuzní bolest, pravděpodobné způsobená myositis
Komentář: Špatná odpověď na HD. Pacientka prodělala intenzivní vyšetření a četné konzultace a terapie, nicméně diagnóza její bolesti je stále nejasná a nebyla nalezena vhodná léčba. Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciályjména: NH
Pohlaví: žena
Datum narození: 25. 3. 1925
Diagnóza: Subakutní capsulitis pravého kolene
-37CZ 290637 B6
Komentář: Výborná analgetická a protizánětlivá odezva v průběhu několika dnů. Pozoruhodné klinické zlepšení. S ohledem na všeobecný zdravotní stav pacientky a její zvýšený krevní tlak, není vhodné orální podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: MD
Pohlaví: Datum narození: 18. 4. 1934
Diagnóza: Subakutní rheumatoidní arthritis
Komentář: Nebylo dosaženo žádné odpovědi na orálně podávané nesteroidní protizánětlivé látky, které navíc způsobovaly gastritidu. Byla vyzkoušena topická aplikace piroxikamu s negativním účinkem. Také odpověď na HD je negativní.
Výsledek léčby: negativní
Pacient, iniciály jména: MW
Pohlaví: žena
Datum narození: 7. 5. 1946
Diagnóza: Heberdenovy uzlíky, bolestivé, oteklé, způsobující obtíže při pohybu.
Komentář Velmi pomalý: pozitivní výsledek. Zpočátku došlo ke zlepšení bolestivosti a zmenšení otoku. Etiologie tohoto stavu je neznámá, zčásti je genetického původu. Bylo by zajímavé léčit i další prsty s případným termografickým potvrzením.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: LP
Pohlaví: žena
Datum narození: 20. 7. 1923
Diagnóza: Akutní po subakutní osteoarthritis rukou s Heberdenovými uzlíky.
Komentář: Pacientka byla zpočátku léčena léčivem Idarac, přičemž došlo ke špatné celkové odpovědi. Došlo sice k určitému zlepšení generálizované arthritis rukou, ale nikoliv Hebergenových uzlíků. Díky vzplanutí gastritické bolesti bylo nutno podávání Idarac přerušit. Bylo zahájeno podávání HD, přičemž bylo dosaženo velmi příznivých výsledků v poklesu měkkosti uzlíků a usazení arthritis. Zajímavé je, že po přerušení léčby po jednom měsíci nedošlo k novému vzplanutí.
Výsledek léčby: pozitivní
Pacient, iniciály jména: JG
Pohlaví: žena
Datum narození: 24. 11. 1950
Diagnóza: Postfacetální rhizotomie, hyperanesthesie s výraznými bolestmi a hepyraanesthesií mezi lopatkami.
Komentář: U pacientky se nedostavila žádná odpověď na orálně podávaná nesteroidní protizánětlivá léčiva a EMLA. Po aplikaci HD se podstatně zlepšila povrchová bolest ale účinek na bolest ve větší hloubce nebyl zaznamenán. Hlubší bolest je pravděpodobně způsobena sekcí facetového nervu a nelze ji ovlivnit topickým podáváním léčiva. Došlo k velmi pravděpodobnému snížení citlivosti kůže.
Výsledek léčby: nelze jednoznačně určit
Pacient, iniciály jména: SW
Pohlaví: žena
Datum narození: 10. 9. 1939
Diagnóza: Bolestivost kolene, díky chondromalacii
Komentář: V minulosti byla pacientka rozčarována výsledkem orálního podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv. Její nechutí, užívat toto léčivo v takovém množství, aby se vytvořila jeho dostatečná hladina v séru, vyplývá také z přecitlivělosti. Při aplikaci přípravku podle vynálezu bylo dosaženo dobrého analgetického a protizánětlivého účinku, nicméně po přerušení léčby
-38CZ 290637 B6 bolest znovu vzplanula. Za účelem snížení bolestivosti byla pacientka vyšetřována z hlediska arthroskopické chirurgie.
Výsledek léčby: pozitivní (účinnost se projevila pouze v době užívání, stav lze vyléčit pouze chirurgicky).
*2 typy odpovědi na bolest pouze v jedné
1. Zajímavé je. že v celé sérii nebyl ani jeden případ lokálních vedlejších účinků a jak bylo možno očekávat na základě dřívějších studií, v žádném případě nebyl také zjištěn obecný nebo systemický účinek. Od té doby, co byla zpracována tato zpráva se na stejném pracovišti vyskytl jeden slabý případ folliculitis, který reagoval na přerušení léčby. Bude dále zkoumáno.
2. Mnozí pacienti spatřovali výhodu gelu také vtom, že u nich došlo ke zlepšení struktury a měkkosti kůže, stěžovali si však, že jim ušpinil oděv.
3. V jednom případě topické thromboplebitis, kde zanícená céva křižovala plochu ošetření, se stav cévy v oblasti ošetření zlepšil, zatímco část cévy mimo oblast ošetření zůstala stejná. Tato situace je opět podobná jako při užívání orálních nesteroidních protizánětlivých léčiv ***.
Přehled obrázků na výkrese
Na obr. 1 až 6 jsou uvedeny fotografie pacientů trpících bazaliomem.
Na obr. 7 jsou uvedeny fotografie myší s kožními nádory, které jim byly indukovány na zadních nohou.
Na obr. 8 jsou graficky zpracovány výsledky intratumorové injekční studie, při níž bylo kyseliny hyaluronové použito jako nosiče pro protirakovinovou látku 5-fluoracil.
Na obr. 9 jsou graficky zpracovány výsledky intravenózní injekční studie, při níž bylo kyseliny hyaluronové použito jako nosiče pro protirakovinovou látku 5-fluoracil.
Na obr. Γ je graficky znázorněna časová závislost obsahu diklofenaku ve vrchní části kůže.
Na obr. 2' je graficky znázorněna časová závislost obsahu diklofenaku ve spodní části kůže.
Na obr. 3'je graficky znázorněna časová závislost obsahu diklofenaku v receptorovém roztoku.
Pacienti, jejichž fotografie jsou na obr. 1 až 6 byli léčeni kombinacemi nesteroidních protizánětlivých léčiv a hyaluronové kyseliny (včetně hyaluronátu sodného), tj. pomocí přípravku podle vynálezu (3 % diklofenaku ve 2,5% gelové bázi tvořené hyaluronátem sodným). Každý ze 6 souborů obrázků představuje fotografie jiné osoby a zahrnuje stručnou legendu vysvětlující jednotlivé případy. Myším byly nádory indukovány na kůži zadních nohou (obr. 7) a na toto patologické místo jim byla aplikována dávková množství (2 ml) novatronu (10 mg na dávkové množství), ve formě přípravku Mitoxantrone® a 2,5% hyaluronát sodný. Přípravek byl vetřen do kůže. Velikost nádoru se zmenšila, což jasně ilustruje, že došlo k perkutánnímu transportu léčiva působením hyaluronové kyseliny.
Následují další poznámky, které se vztahují k jednotlivým pacientům.
Pokud se týče pacienta R.W. (viz obr. 5) je možné si na obr. 5a a 5c všimnout, že pacient trpěl bazaliomem na zádech (obr. 5c) a spánku (obr. 5a). Vzhledem k věku pacienta (86 let), pacient nebyl schopen dosáhnout na bazaliom na svých zádech při aplikaci léčiva. V důsledku toho bazaliom na obr. 5c zůstal neošetřen a rostl (viz obr. 5d). Naproti tomu část znázorněná na
-39CZ 290637 B6 obr. 5a) na spánku pacienta byla ošetřována aplikací přípravku podle vynálezu a dosažené výsledky na spánku a čele pacienta odráží obr. 5b, tj. karcinom mizí. Posloužil tedy samotný způsob aplikace pacientem také jako kontrolní pokus.
Pokud se týče pacienta R. F. (viz obr. 4), jsou na obr 4a a 4c šipkami označeny dvě oblasti bazaliomu vyžadující léčení. Výsledky, kterých bylo dosaženo léčbou pomocí přípravku podle vynálezu, jsou znázorněny na obr. 4b a 4d.
Pokud se týče pacienta H.A. (muž, viz obr. 3) jsou na obr. 3a šipkami označeny dvě oblasti bazaliomu, které vyžadují léčení, jejichž zvětšeniny jsou znázorněny na obr. 3c a 3e. Po léčbě kombinací nesteroidního protizánětlivého léčiva a gelu hyaluronové kyseliny (3* denně v období od 26. ledna do 16. března 1992) byl zaznamenán ústup bazaliomu, jak je zřejmé z obr. 3b, 3d a3f.
Totéž platí o pacientu M.F. (muž, viz obr. 2), kde je počáteční stav zřejmý z obr. 2a a odpověď je zřejmá z obr. 2b.
Pokud se týče pacienta W.D. (muž, viz obr. 1), léze v horní části obr. 1 a (označená horní šipkou) po léčení přípravkem podle vynálezu zmizela (viz obr lb) a dvě spodní léze z obr. la také mizí (vizobr. lb).
Pokud se týče pacienta D. (žena, viz obr. 6), léze byla neléčena po dlouhou dobu a postupné zachvátila celé oko. Chirurgický zákrok nebylo možno provést bez ohrožení oka. Při dlouhodobé aplikaci přípravku podle vynálezu se velikost bazaliomu stále zmenšovala.
Pokud se týče obr. 7, jsou zde ukázány myši, jimž byly vyvolány kožní nádory na zadní končetině. Počáteční stav je zřejmý z obr. 7a. Po kontinuální aplikaci dávkových množství přípravku podle vynálezu, vtíráním tohoto přípravku do oholené kůže, došlo ke zmenšení nádorů.
Také byl studován účinek hyaluronové kyseliny, jakožto nosiče protirakovinové látky 5-fluoracilu (5-FU).
Intratumorová injekční studie
B. Experimentální model (2)
1. Metoda a látky
a. Zvíře: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor
Fisherův karcinom močového měchýře (2mm životaschopný fragment nádoru byl trokarem transplantován subkutánně do pravé části).
c. Léčba byla zahájena při velikosti nádoru asi 1,5 cm (2 týdny po implantaci).
1. Tato léčiva byla podávána intratumorovou injekcí (pravá část).
Současně byla stejným způsobem podána injekce do normální kůže (levá část).
Skupina A: H-5-FU 5 mg/kg + fyziologický solný roztok/0,3 ml (i.t.)
Skupina B: H-5-FU 5 mg/kg + HA 15 mg/kg/0,3 ml (s.c.)
-40CZ 290637 B6
3H-FU, buď s, nebo bez HA, se injekčně podá v jedné dávce (0,3 ml) do středové části nádoru (na pravé straně) pomocí injekční jehly č. 30. Současně se injekčně podá tatáž látka podobným způsobem do normální kůže (na levé straně).
V různých intervalech (1 hodina, 6 hodin) se odebírají vzorky nádorové a normální tkáně, za účelem spočítání zbytkové radioaktivity.
2. Výsledky
Výsledky jsou znázorněny na obr. 8, jakožto střední hodnoty + směrodatná odchylka.
3. Závěry
1. Ve skupině 5-FU-HA byla radioaktivita akumulována a dlouhodobě zachována v nádorové tkáni, zatímco v normální tkáni došlo k jejímu rychlému vymizení (kůže).
2. Ve skupině 5-FU radioaktivita ihned zmizela z nádoru i normální tkáně difúzí, převážně krevními kapilárami. 5-FU může volně přecházet mezi intersticiálním prostorem a krevními kapilárami.
Účinek hyaluronové kyseliny, jakožto nosiče léčiva při chemoterapii rakoviny, zaměřené na určitý cíl
A. Experimentální model (1) Intravenózní injekce
1. Metoda a látky
a. Zvíře: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor
Fisherův karcinom močového měchýře (2mm životaschopný fragment nádoru byl trokarem transplantován subkutánně do pravé části.
c. Léčba byla zahájena při velikosti nádoru asi 1,5 cm (2 týdny po implantaci), hmotnost nádoru: 1,0 ± 0,3 g. Léčivo bylo podáváno intravenózně (penilní vénou).
Skupina A: 5-FU 20 mg/kg (3H-5FU30pCi) + fýz. solný roztok
B: 5-FU 20 mg/kg (3H-5FU30pCi) + HA 15 mg/kg
C: 5-FU 20 mg/kg (3H-5FU30pCi) + HA 15 mg/kg + (3H-HA30pCi).
2. Odběr vzorků
a. Akumulace ADR, 5-FU v nádorové tkáni a játrech (1) Nádor byl chirurgicky odstraněn (a krev byla odebírána) po *předem určené době od podání léčiva. Byla stanovena hmotnost nádoru (a krev byla odstředěna, aby se získal vzorek plazmy).
*15 min, 60 min, 3 h, 4 h .... po podání léčiva Játra byla současně vyjmuta pro spočítání radioaktivity.
(2) Úroveň radioaktivity v nádorové tkáni byla spočítána pomocí kapalného scintilačního počítače
-41 CZ 290637 B6
3. Závěry
Radioaktivita v nádorové tkáni a v játrech
nádor játra
15 min 3H-5FU (n = 6) 2810+165 18680+625
3H-5FU+HA (n = 6) 352+190 23593+1460
3H-5FU+3H-HA (n = 4) 4087+681 32060+2145
60 min 3H-5FU (n = 3) 1751+149 5451+841
3H-5FU+HA (n = 4) 2599+489 8265+1849
3h 3H-5FU (n = 6) 1493+227 2230+449
3H-5FU+HA (n = 6) 2512+449 2897+340
3H-5FU+3H-HA (n = 4) 3606+929 6977+1633
5h 3H-FU (n = 3) 853+129 1129+70
3H-5FU+HA (n = 3) 1981+479 1754+248
3H-5FU+3H-HA (n = 3) 2168+163 3018+325
střed ± standardní odchylka HA: 15 mg/kg (30pCi/kg)
5-FU: 20 mg/kg (30pCi(kg)
Výsledky radioaktivity v nádorové tkáni jsou také zřejmé z obr. 9.
1. Radioaktivita v nádorové tkáni ve skupině 5-FU + HA je vyšší, než ve skupině 5-FU. Existuje zde signifikantní rozdíl (p > 0,05, ANOVA). Mezi hodnotou ve skupině s HA a bez HA po 3 hodinách od injekčního podáni. Vysoká intratumorová koncentrace byla u skupiny 5-FU+HA dlouhodobě zachována. (Tato retence byla potvrzena intratumorovou injekční studií.)
2. Tyto výsledky ukazují, že HA může zvyšovat příjem 5-FU v nádorové tkáni. Tento jev je důsledkem rozdělení HA (v nádorové tkáni se může HA ztratit z extracelulámí matrice) a vaskulámí nejednotnosti nádorové tkáně (hyperpermeabilita nádorových cév pro makromolekulami léčivo, kyselinu hyaluronovou.
Výše uvedený popis má pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu je vymezen pouze následujícími nároky.

Claims (7)

1. Použití formy kyseliny hyaluronové zvolené z kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí nebo homologů pro výrobu kombinačních topických prostředků obsahujících léčivo pro léčení bolesti, kde množství formy kyseliny hyaluronové v prostředku je v rozmezí od 1 do 3 % hmotnostních, vztaženo na prostředek, a molekulová hmotnost formy kyseliny hyaluronové je nižší než 750 000 a vyšší než 150 000.
2. Použití podle nároku 1, kde formou kyseliny hyaluronové je hyaluronát sodný.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde prostředek také obsahuje nesteroidní protizánětlivé léčivo.
-42CZ 290637 B6
4. Použití podle nároku 3, kde nesteroidním protizánětlivým léčivem je sodná sůl diklofenaku.
5. Použití podle nároku 3, kde nesteroidní protizánětlivé léčivo je zvoleno z indomethacinu, 5 naproxenu, (+/-) tromethaminové soli ketorolaku, ibuprofenu, piroxikamu, derivátů propionové kyseliny, kyseliny acetylsalicylové a flunixinu.
6. Použití podle nároku 1, kde formou kyseliny hyaluronové je hyaluronát sodný, koncentrace hyaluronátu sodného je 2,5 % hmotnostního, vztaženo na prostředek, a prostředek také obsahuje
10 sodnou sůl diklofenaku v množství 3 % hmotnostních, vztaženo na prostředek.
12 výkresů
CZ1993230A 1992-02-20 1993-02-18 Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti CZ290637B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9300230A3 CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
CZ290637B6 true CZ290637B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=4149316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993230A CZ290637B6 (cs) 1992-02-20 1993-02-18 Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6140312A (cs)
EP (1) EP0626863B1 (cs)
JP (1) JPH07506812A (cs)
KR (1) KR100315371B1 (cs)
CN (1) CN1103219C (cs)
AP (1) AP475A (cs)
AT (1) ATE200736T1 (cs)
AU (1) AU3488893A (cs)
CA (1) CA2061703C (cs)
CZ (1) CZ290637B6 (cs)
DE (1) DE69330180T2 (cs)
DK (1) DK0626863T3 (cs)
ES (1) ES2156124T3 (cs)
FI (1) FI113522B (cs)
GR (1) GR3036164T3 (cs)
HU (2) HU225967B1 (cs)
IN (5) IN175918B (cs)
MD (1) MD960307A (cs)
MX (1) MX9300904A (cs)
NO (1) NO312939B1 (cs)
NZ (2) NZ249071A (cs)
PL (1) PL173211B1 (cs)
PT (1) PT626863E (cs)
RO (1) RO117499B1 (cs)
SG (1) SG52416A1 (cs)
SK (1) SK11193A3 (cs)
WO (1) WO1993016732A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
AU3239895A (en) * 1994-08-10 1996-03-07 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
JPH10504828A (ja) * 1994-08-30 1998-05-12 ハイアル ファーマスティカル コーポレイション 細胞活性調整のためのヒアルロン酸およびその誘導体
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
DE69732308T2 (de) 1996-09-27 2005-06-02 Jagotec Ag Arzneistoffverabreichungssystem mit hyaluronsäure
AU762036B2 (en) * 1997-10-31 2003-06-19 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The Hyaluronan synthase gene and uses thereof
CN1327894C (zh) * 1998-04-02 2007-07-25 俄克拉何马大学董事会 编码透明质酸合酶的核酸及其应用方法
DE59906391D1 (de) * 1998-12-23 2003-08-28 Esparma Gmbh Mittel zum schutz der haut enthaltend hydrolysierte hyaluronsäure
DK1140198T3 (da) 1999-01-13 2008-03-10 Alchemia Oncology Pty Ltd Anvendelse af hyaluronan til fremstilling af et lægemiddel til forögelse af cytotoksiske lægemidlers virkningsgrad
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
IL160205A0 (en) 2001-08-14 2004-07-25 Univ Tel Aviv Future Tech Dev Lipidated glycosaminoglycan particles and their use in drug and gene delivery for diagnosis and therapy
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
JP2005530768A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 メディジーンズ 血漿または血清を含有した創傷治療用医薬組成物
US8088605B2 (en) * 2002-12-04 2012-01-03 Technologies Biolactics Inc. Exopolysaccharides delivery system for active molecules
CN1930190B (zh) * 2004-01-07 2011-04-20 生化学工业株式会社 透明质酸衍生物及含有其的药剂
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
JP5465431B2 (ja) 2005-07-27 2014-04-09 アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド ヒアルロナンを用いる治療プロトコル
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8623354B2 (en) 2005-09-07 2014-01-07 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
EP1998788A4 (en) * 2006-03-01 2011-08-03 Ruey J Yu COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TOPIC TREATMENT OF DERMATOLOGICAL DISORDERS RESPONSIBLE FOR TAR
NZ575334A (en) 2006-09-13 2012-03-30 Enhance Skin Products Inc Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
US20080154241A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-26 Burkstrand Michael J Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
IN2014MN01886A (cs) 2012-04-18 2015-07-10 Univ Ramot
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
WO2015198326A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
HUE050596T2 (hu) 2014-11-21 2020-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek CD73 ellen és azok felhasználásai
JP6855481B2 (ja) * 2015-09-04 2021-04-07 ポリ・エムディー・エス.アール.エル.Poli Md S.R.L. ヒトパピローマウイルス皮膚感染の治療のためのアセチルサリチル酸を含む組成物および医用デバイス
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
CN118384180A (zh) * 2020-02-25 2024-07-26 安普力菲卡控股集团公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
KR102791756B1 (ko) 2023-02-28 2025-04-08 영인에너지솔루션 주식회사 변압기의 혼촉 및 방전 방지용 단자 어셈블리
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL123338C (cs) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
DE3273138D1 (en) * 1981-06-02 1986-10-16 Eupan Corp Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
DE3482812D1 (de) * 1983-10-11 1990-08-30 Fidia Spa Fraktionen von hyaluronsaeure mit pharmazeutischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
EP0138216B1 (en) * 1983-10-14 1993-01-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release ifn preparation for parenteral administration
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (cs) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3684887D1 (de) * 1985-11-29 1992-05-21 Biomatrix Inc Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung.
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
JP2511829B2 (ja) * 1987-03-19 1996-07-03 アースロファーム ピーティーワイ．リミティッド 抗炎症作用のある化合物および組成物
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2004740A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-07 Cary Linsky Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
JPH04503951A (ja) * 1988-12-20 1992-07-16 ラ　ホヤ　キャンサー　リサーチ　ファウンデーション 創傷治癒に活性のあるポリペプチド―ポリマー複合体
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
NO312939B1 (no) 2002-07-22
HU225967B1 (en) 2008-01-28
PT626863E (pt) 2001-08-30
KR950700086A (ko) 1995-01-16
SG52416A1 (en) 1998-09-28
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
NO943044L (no) 1994-10-19
IN175918B (cs) 1995-10-28
IN179130B (cs) 1997-08-30
HUT75089A (en) 1997-04-28
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
NO943044D0 (no) 1994-08-17
PL173211B1 (pl) 1998-02-27
CA2061703C (en) 2002-07-02
IN182348B (cs) 1999-03-27
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
MX9300904A (es) 1993-10-01
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
CN1103219C (zh) 2003-03-19
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
US6140312A (en) 2000-10-31
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
SK11193A3 (en) 1993-09-09
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
FI943789L (fi) 1994-10-03
NZ249071A (en) 1997-01-29
AP475A (en) 1996-03-08
NZ299280A (en) 2000-12-22
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
MD960307A (ro) 1997-10-31
IN182267B (cs) 1999-02-27
ATE200736T1 (de) 2001-05-15
AU3488893A (en) 1993-09-13
IN178280B (cs) 1997-03-22
HU9303282D0 (en) 1994-03-28
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
HU211823A9 (en) 1995-12-28
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
CN1084064A (zh) 1994-03-23
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
FI113522B (fi) 2004-05-14
GR3036164T3 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290637B6 (cs) Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti
CZ290534B6 (cs) Kombinační prostředky pro léčení bazocelulárního karcinomu nebo aktinických keratóz
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5942498A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
HK1005983B (en) Formulations containing hyaluronic acid
HK1005982B (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20130218