SK11193A3 - Formulations containing hyaluronic acid - Google Patents
Formulations containing hyaluronic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK11193A3 SK11193A3 SK11193A SK11193A SK11193A3 SK 11193 A3 SK11193 A3 SK 11193A3 SK 11193 A SK11193 A SK 11193A SK 11193 A SK11193 A SK 11193A SK 11193 A3 SK11193 A3 SK 11193A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- skin
- drug
- pharmaceutical composition
- patient
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 242
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 240
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 233
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 194
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 63
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims abstract description 149
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 125
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 109
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 103
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 61
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 61
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims abstract description 46
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 88
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 58
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 52
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 45
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 44
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 17
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 claims description 16
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 16
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 6
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 claims description 4
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 65
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 56
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 39
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 34
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 31
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 30
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 29
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 13
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 11
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 10
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 9
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 8
- 229940019127 toradol Drugs 0.000 description 8
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 206010027454 Metastases to breast Diseases 0.000 description 7
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 7
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- -1 hyaluronic acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(hydroxymethylamino)acetate Chemical compound [Na+].OCNCC([O-])=O CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 4
- 210000004904 fingernail bed Anatomy 0.000 description 4
- MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N flunixin meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N 0.000 description 4
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 4
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 3
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 3
- 201000009985 neuronitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940083741 banamine Drugs 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 2
- 229960000469 flunixin meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000282709 Aotus trivirgatus Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940019097 EMLA Drugs 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011092 Hand injury Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030984 MIRAGE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KSQXVLVXUFHGJQ-UHFFFAOYSA-M Sodium ortho-phenylphenate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KSQXVLVXUFHGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 241001300078 Vitrea Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004553 aspirin allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- TVLSRXXIMLFWEO-UHFFFAOYSA-N prochloraz Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl TVLSRXXIMLFWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000009776 tiger ointment Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Kyselina hyaluronová je glykosaminoglykan, který se vyskytuje v prírode. Jej í molekulová hmotnost muže ležet od 50 000 dalton výše a tvorí vysoce viskózni roztoky. Pokud se týče skutečné molekulárni hmotnosti kyseliny hyaluronové v pŕirodním biologickém kontextu, existuje zde značná neurčitost. Pri méŕení molekulové hmotnosti kyseliny hyaluronové se získaj í ruzné hodnoty v závislosti na použité zkušební metóde, zdroji, z néhož byla získána a použité metóde izolace. Tato kyselina se vyskytuje v živočišné tkáni, napríklad v míšnim moku, okulární tekutiné, synoviální tekutine, hŕebínku kohouta, kúži a také v nékterých stréptokocích. Kyselina hyaluronová byla získána v rúzné čistoté. Pŕípravek, který má údajné vysoký stupeň čistoty a údajné je zcela prostý vedlejších účinku, predstavuje nezánétlivá forma popsaná v US patentu č. 4 141 973. Tento pŕípravek má údajné molekulovou hmotnost presahuj ící 7 50 000 dalton, prednostné presahujúci 1 200 000 dalton a je navrhován pro terapeutické použití u rúzných artikulárních chorob. Pŕihlašovatel se domnivá, že kyselina hyaluronová, nárokovaná v tomto patentu, je na trhu k dostání pod obchodním označením Healon.
US patent č. 4 801 619 se týká kyseliny hyaluronové, která má molekulovou hmotnost približné 3 x 106 nebo vyšší a která má pri intraartikulárnim podání sklon snižovat obsah proteoglykanu téméŕ na normálni úroveň. Podie tohoto patentu ukazuje tato skutečnost pozitívni vliv kyseliny hyaluronové na metabolismus proteoglykanu v kloubu. Podie tohoto patentu je možno j i použít jak pri zánétlivých stavech, tak pri degeneraci zpusobené léčbou symptomatickými léčivy, jako jsou kortikosteroidni prípravky. Tvrdí se, že je jasné, že pri dostatečné vysoké molekulové hmotnosti muže kyselina hyaluronová vyrovnávat vediejší účinky, které se mohou dostavovat pri léčbé kortikosteroidy nebo j inými symptomatickými léčivy, pri nichž vznikaj i podobné účinky. Pri aplikaci kortikosteroidú, podie patentu, podstatné vzroste množství kyseliny hyaluronové v synoviální dutine. Prípravky na bázi kyseliny hyaluronové podie tohoto patentu máji údajné velmi pozitívni vliv na takové klinické symptómy, jako je bolestivost, otoky a kulhání.
Podie patentu se účinku podie vynálezu dosáhne pri intraartikulárním podání (injekci) účinného množství hyaluronové kyseliny o strední molekulové hmotnosti presahující 3 x 106 dalton, prednostné presahující 4 x 106 dalton (molekulová hmotnost obvykle nepresahuje 7 x 106 dalton). Prednostní podávaná dávka hyaluronové kyseliny leží údajné v rozmezí od 5 do 80 mg. Množství roztoku (vodný roztok kyseliny nebo její soli) podávaného pri každé aplikaci je obvykle nižší než 60 ml, napríklad nižší než 20 ml. Pro podávání se účelné používá roztoku kyseliny ve vodé (o koncentraci nižší než 2 % hmotnostní, tlumeného na fyziologickou hodnotu pH), napríklad ve forme vodorozpustné sodné soli. Presné množství bude záviset na druhu léčeného kloubu.
V publikaci Merck Index se uvádí, že hyaluronová kyselina má molekulovou hmotnost v rozmezí od 50 000 do 8 x 106, v závislosti na jej im zdroji, zpúsobu prípravy a zpusobu stanovení. V této publikaci je hyaluronová kyselina označená za pomocnou chirurgickou látku (v oftalmologii).
V US patentu č. 4 808 576 se uvádí, že kyselina hyaluronová, což je dobre známá látka snižujicí dusledky poranení tkáné kloubu savcu, jestliže se injekčné podá pŕímo do poranené kloubní tkáné, je pri aplikaci na místo, které je vzdáleno od poranéné tkáné, pŕírodními procesy probíhajícími u savcu zanesená do takové poranéné tkáné. Podie tohoto patentu je tedy možno hyaluronovou kyselinu v jakékoliv terapeuticky vhodné formé podávat typickými vzdálenými cestami, jako intravenosním, intramuskulárním, subkutánním nebo topickým podáváním.
Tato skutečnost, jak se v patentu uvádí, činí využití hyaluronové kyseliny mnohem pohodlnéjším a atraktivnéjším. Tak napríklad pri léčbé arthritis kloubu u koni a lidí pomoci kyseliny hyaluronové, není podie tohoto patentu již nutno používat obtížné intraartikulární injekce.
US patent č. 4 725 585 se tyká zpusobú zvysování nebo regulace obranyschopnosti savce proti nepŕátelským vlivúm tím, že se savci podá terapeuticky účinné množství hyaluronové kyseliny.
Ve sloupci 1, ŕádek 43 až 46 tohoto patentu se uvádí, že vynález je založen na neočekávaném objevu, že podání hyaluronové kyseliny savcúm se projevuje podstatným zvýšením této obranyschopnosti.
Jako hyaluronové kyseliny se podie tohoto patentu používá prípravku HEALON (obchodní označení firmy Pharmacia AB, Uppsala, Švédsko). Na tuto firmu byl také pŕeveden US patent č.4 141 973. Ve sloupci 4, ŕádek 19 tohoto patentu se uvádí, že vzhledem k obtížnosti léčby infekcí pacienta, byla pacientovi místo samotné hyaluronové kyseliny, podávané pro zvýšení obranyschopnosti pacienta, podána kyselina hyaluro nová s antibiotikem. Na základe štúdia tohoto patentu je možno učinit záver, že antibiotikum bylo podáváno v kombinaci s hyaluronovou kyselinou. Vzhledem k tomu, že hyaluronová kyselina byla podávána subkutánné a vzhledem k tomu, že mél pacient nemocné srdce dôjde odborník v tomto oboru k záveru, že jakékoliv podávané antibiotikum bylo snad podáváno současné s podáváním kyseliny hyaluronové, ale rozhodné oddelené, pravdépodobné inravenosní cestou, nebo, méné pravdépodobné, intramuskulární cestou. Podie údaju uvedených v tomto patentu byla tedy hyaluronová kyselina podávána pro zabránení možnému vzniku infekci (pro zvýšení obranyschopnosti) a nikoliv z žádného j iného dúvodu.
V US patentu č. 4 636 524 jsou popsány zesíťované gély hyaluronové kyseliny, buď samotné, nebo smísené s j inými hydrofilními polyméry, které obsahuj í rúzné látky nebo kovalentné vázané ní zkomolekulární látky a zpúsoib jej ich výroby. Uvádí se, že jsou tyto produkty užitečné pri četných aplikacích, j ako napríklad v kosmetických pŕípravcích a v systémech pro dodávání léčiv.
V patentu se dále uvádí, že kyselina hyaluronová je díky svým vlastnostem biologicky tolerovatelného polyméru, v tom smyslu, že nezpusobuje žádnou imunitní nebo j inou odpovéd' pri podání do lidského téla, vhodná pro sítování na gély, kterých je možno používat pri rúzných lékarských aplikacích. Zesítovaných gélu, které jsou modifikovány j inými polyméry nebo nízkomolekulárními látkami se údajné muže používat jako systému pro dodávání léčiv. Tak napríklad autori uvádéjí, že heparin zavedený do gélu ze zesítované hyaluronové kyseliny si podržuje svou antithrombogenickou účinnost.
Autori rovnéž uvádéjí, že zesítované gély na bázi hyaluronové kyseliny mohou zpomalovat uvolňování nízkomolekulárních látek, které v nich jsou dispergovány, ale které nejsou kovalentné vázány ke gélu makromolekulární matrice.
V US patentu č. 4 736 024 jsou popsána nová léčiva pro topické použití, která obsahuj í
i) farmakologicky účinnou látku nebo smés takových látek, které jsou buď účinné, nebo vhodné pro topické podávaní a ii) topické vehikulum, které obsahuje hyaluronovou kyselinu nebo molekulový fragment hyaluronové kyseliny nebo je j í soli s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin, hoŕčíkem, hliníkem, amoniem nebo farmakologickou látku, poŕípadé spolu s dalšimi konvenčními excipienty pro farmaceutické prípravky určené pro topické použití.
Pŕihlašovateli je také známa zveŕejnéná japonská patentová publikace č. 61000017 z 6. ledna 1986, v jejímž anglickém abstraktu se uvádí, že se tento japonský patentový dokument vztahuje k použití hyaluronové kyseliny nebo zesíúované hyaluronové kyseliny nebo jej ich solí, jakožto účinné prísady pro inhibici metastázy karcinomú.
V tomto abstraktu patentu je uveden predpis, podie néhož se 1,0 % hyaluronové kyseliny rozpustí v alkalickém vodném roztoku. Ke vzniklému roztoku se prednostné pridá více než 50 %, vztaženo na celý roztok, vodného roztoku organického rozpouštédla, napríklad alkoholu, acetónu nebo dioxanu. Hodnota pH je prednostné v rozmezi od 12 do 14. Potom se ke smési pridá vícefukční epoxidová sloučenina a smés se nechá reagovat pri 10 až 60, prednostné 20 až 40 °C po dobu 24 hodin. Stupeň zesítování zesíťované hyaluronové kyseliny nebo jej í soli se reguluje zménou molárního pomeru hyaluronové kyseliny nebo jej í soli k vícefunkční epoxidové sloučeniné. Použitá hyaluronová kyselina má prednostné limitní viskozitní číslo 0,2 až 30 dl/g, což odpovídá molekulové hmotnosti 4 000 až 2 000 000. Hyaluronové kyseliny se údajné používa v nékolika dávkovacích formách. Klinická dávka pro dospelého človéka je obvykle, v pŕípadé hyaluronové kyseliny, 25 mg až 5 g/den (p.o.) a v prípade zesiúované hyaluronové kyseliny, 10 mg až 2,5 g/1 (injekční roztok). V tomto abstraktu se tvrdí, že výhodou je, že hyaluronová kyselina nemá žádné vediejší účinky, jak tomu bývá u protirakovinových léčiv a má analgetický účinek a účinek na regeneraci tkání.
V Evropské patentové pŕihlášce č. 0295092 se popisuje vehikulum spolu s fragmenty hyaluronové kyseliny, které se maj í dodat do kúže tak, aby dosáhly dermální vrstvy kuže, za účelem povzbuzení vývinu cév pro stimulaci rústu vlasú a vyvolání nového rústu vlasú. Pŕednostními fragmenty hyaluronové kyseliny jsou polysacharidy obsahující 7 až 25 monosacharidových jednotek. V patentu se uvádí, že je zrejmé, že čím vétší jsou fragmenty hyaluronové kyseliny, tím obtížnéji se dodávaj í do dermální vrstvy kúže, pokud není v prípravku také pŕítomen prostŕedek zvyšující aktivitu téchto fragmentú.
Tato kombínace múže tedy obsahovat prostŕedek zvyšující aktivitu fragmentú hyaluronové kyseliny, zejména za účelem zlepšení jej ich penetrace kúží po topické aplikaci. Uvádí se, že nékteré látky zvyšující aktivitu fragmentú hyaluronové kyseliny púsobí také jako vehikula pro tyto fragmenty.
O nékterých látkách zvyšujících tuto aktivitu se také tvrdí, že maj í schopnost stimulovat nebo zvyšovat rúst vlasú. Jako látka zvyšující aktivitu fragmentú hyaluronové kyseliny je zde mj. uveden minoxidil. Jako stimulátory rústu vlasú v tomto pŕípadé údajné púsobí nejen fragmenty hyaluronové kyseliny, nýbrž i minoxidil a obe tyto látky jsou dodávány prostŕednictvím vehikula.
V Evropské patentové pŕihlášce č. 0179442 se uvádí, že pokud se v podstatném množství tvorí volné radikály, hyaluronová kyselina se rozštépí či degraduje pred tím, než muže vykázat požadovaný účinek.
V kanadském patentu č. 1 240 929 je popsána kombinace chondroitinsulfátu a hyaluronátu, která má chránit bunečné vrstvy lidí a zvíŕat a tkáné, které jsou vystavený úrazu.
V Evropské patentové pŕihlášce č. 0208623 se uvádí, že hyaluronová kyselina zvyšuje aktivitu určitých proteas. Také se zde uvádí použití hyaluronové kyseliny pri léčbé chorob spojovacích tkání, včetné zhoubných nádoru a kardiovaskulárních chorob.
V Evropské patentové pŕihlášce č. 270317 se uvádí kombinace protivirového činidla, které nemá inhibiční účinek na bunéčnou fúzi a/nebo inhibiční účinek na adsorpci virú a sloučeniny (napríklad hyaluronové kyseliny), která tento účinek má, jakožto pŕípravek pro léčbu vírových onemocnéní.
V US patentu č. 4 840 941 je navrhováno použití účinného množství hyaluronové kyseliny, jakožto účinné látky, ve spojení s farmaceutický vhodným nosičem, ŕedidlem nebo excipientem, pro potlačování retrovirú.
V US patentu č. 4 851 521 a Evropské patentové pŕihlášce 0265116 jsou popsány frakce hyaluronové kyseliny, zpusoby jej ich výroby a zesíŕované estery hyaluronové kyseliny. V US patentu č. 4 851 521 jsou popsány estery hyaluronové kyseliny, které tvorí účinnou složku farmaceutických pŕípravkú a vehikulum pro oftalmologická léčiva pro topipcké použití (viz sloupec 11, ŕádek 3) a které jsou obsaženy v čĺpcích, za účelem dosažení transkutánní absorpce, která je pro čipky typická.
Ve sloupci 13, ŕádek 5 až 31 tohoto patentu ze konkretné uvádí:
Vehikulární účinek esteru hyaluronové kyseliny se také vztahuje na pripojená léčiva výše uvedeného typu, v nichž účinná látka nepúsobi pouze topicky nebo nasální nebo rektální absorpcí, jako je tomu napríklad u nosních spreju nebo prípravku pro inhalaci dodávaných do ústni dutiny nebo hltanu, nýbrž j i lze podávat i orálni nebo parenterální cestou napríklad intramuskulární, subkutánní nebo intravenózni cestou, ponévadž favorizuje absorpci léčiva v místé aplikace. Nová léčiva lze tedy aplikovat, kromé v oborech již uvedených, prakticky ve všech odvétvích medicíny, jako napríklad v interním lékaŕství, napríklad pri patológii kardiovaskulárního systému, infekcích dýchacieho systému, trávicího systému, systému ledvin, pri chorobách endokrinologické povahy, v onkologii, psychyatrii, atd. Z hlediska jej ich špecifického účinku je také možno je klasifikovat a označovat jako anestetika, analgetika, protizánétlivá činidla, látky pro léčení ran, antimikrobiální činidla, adrenergické agonisty a antagonisty, cytostatika, antireumatika, antihypertenziva, diuretika, sexuálni hormóny, imunostimulátory a imunosupresanty, pŕičemž napríklad jedno z téchto léčiv má již popsanou účinnost u terapeuticky účinných alkoholu, kterých se má použit jako esterifikační složky podie vynálezu, nebo u terapeuticky účinných bází používaných pro prevedení volných karboxylových skupín na skupiny solí.
Byly podniknutý rozsáhlé štúdie, za účelem zjišténí defektu v imunitní funkci, který umožňuje vývoj nádorové bunky. Jerne a pozdéji Burnett postuloval, že hlavni úlohou imunitního systému je imunologická pohotovost pro ničení abnormálních bunék. Koncept pohotovosti, i když je ponékuď zjednodušen, je stále pŕijimán jako základ pro vysvetlení dumyslného mechanismu imunologického rozpoznání a funkce, které jsou prítomný u vyšších druhú zvíŕat - savcú.
Pozdéji bylo postulováno, že k nádorovému bujení dochází v dúsledku místního nebo obecného potlačení imunity. Jak však zduraznil Moller, pokud dôjde k obecnému potlačení imunity, vyvinou se pouze určité typy neoplastických porúch, zejména poruchy lymfo-retikulárního systému. Toto pozorování je obecné správné a predstavuje velkou výzvu pro platnost teórie imunitní pohotovosti, pokud by nebylo možno prokázat, proč se mohou jednotlivé rakovinné bunky vyvinout a jednotlivé uniknout imunitnímu systému.
Roku 1974 bylo experimentálné prokázáno, že pri neoplastické chorobé mohou existovat defekty ve funkci makrofágu.
Pri počátečních experimentech bylo zjišténo, že součástí imunitního systému jsou supresorové bunky, které jsou typu T systému makrofágových bunék. Je j ich pŕítomnost byla demonstrována v prípade neoplasie, chronických bakteriálních infekcí, uzdravování z velkých úrazu a chronických fungálních infekcí.
Opakované se prokázalo na experimentálních zvíratech, že pri neoplastické chorobé se mení funkce makrofágových bunék. Makrofágy ve zvíŕecím systému se zdaj í být zablokované, pokud se týče jej ich funkce. Po odstranéní ze situace in vivo, promytí fyziologickým roztokem a kultivaci se chovají normálné. Zjistilo se, že toto zablokování má vztah k nadmérné tvorbé prostaglandinu v neoplastické tkáni nebo samotném makrofágu. Podobné jsou zablokovány také bunky N.K. (Natural Killers - prírodní zabíječi) o nichž se tvrdí, že jsou primitivními a nezrálými makrofágy, které se mohou podílet na obrane proti rakoviné.
V základným výzkumu, provádéném ve druhé polovine 70. let a na počátku 80. let tohoto století, existovaly značné nejasnosti, pokud se tyče úlohy imunoterapie pri léčbé rakoviny. Predpokladalo se, že je duležité aktivovat makrofágy (operace hyping). Z výsledku zkoumání, které získali Romans a Falk u peritoneálních makrofágu, získaných od pacientu s neoplastickou chorobou, jednoznačené vyplývá, že tyto makrofágy již jsou aktivovány a pŕesto koexistuj! s rakovinnými buňkami, aniž by zpusobily jej ich destrukci.
V nedávné dobé nékolik nezávislých výzkumníkú ukázalo, že špatná funkce makrofágu nebo uvažovaného bloku je zapŕíčinéna nadmérnou tvorbu prostaglandinu a že ve tkáňové kultuŕe je možno tuto situaci zménit pomoci kortikosteroidu, ASA a nesteroidních protizánétlivých léčiv, napríklad indomethacinu a naproxenu (Naprosyn^R^). I zde se opakované prokázalo, že ve zvíŕecích nádorech mohou neoplastických bunék a že rúzné činidly povzbuzujícími imunitu tyto látky ménit odpoveď kombinace téchto látek s mohou poskytnout velmi duvéryhodný úspéch pri eliminaci experimentálnych nádoru.
Lala a jeho spolupracovníci kombinovali léčbu indomethaci nem s léčbou interleukinem 2 a ukázali, že pomoci této kombinace je možno vyléčit experimentálni neoplastický nádor.
S používáním všech téchto látek v klinické praxi humánni terapie jsou však stálé problémy. Všechny nesteroidní protizánétlivá činidla (NSAID) jsou značné toxická v gastrointestinální oblasti, neurologické oblasti i j inde. Základem současného prístupu tedy je, že za obecných podmínek, pri použití dostatečných množstvi téchto látek pro léčbu humánních chorob, budou tato léčiva pronikat do jakékoliv patologické tkáné a terapeuticky zde ménit místní produkci prostaglandinú. Existuj! sice intravenózni prípravky na bázi indomethacinu (a nyni také j iných činidel), ale používání téchto léčiv samotných zpúsobuje velmi nepriznivé vediejší účinky u humánních pacientu. Do tela pacienta je proto možno zavádét jen nedostatečná množstvi téchto látek, než aby bylo možno dosáhnout vétší odpovédi neoplastického nádoru.
Vétšina dukazú, které jsou v současné dobé k dispozici, ukazuje, a je tedy možno postulovat, že základem neoplastického vývoje a základem pro únik počátečních bunék mechanismu imunitní pohotovosti je tvorba prostaglandinu. Postačí provéŕit pouze jednu mutaci pro zménu rozsahu syntézy prostaglandinu, produkovaného bunkami, když se stanou buňkami maligními, pro zajistení mechanizmu odblokování počáteční bunky, napríklad makrofágu, pri jakékoliv imunologické reakci. Je proto dúležité vyvinout kombinaci nesteroidních protizánétlivých látek pro klinické použití, za účelem zaj istení výrazného zlepšení odpovédi neoplastických chorob a jiných chorob, jejichž patogeneze je založená na nadmerné syntéze prostaglandinu, napríklad arthritis a rúzných jiných zánétlivých chorob tzv. spojovací tkáné a/nebo autoagresivních chorob.
Viz též:
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc.; a
2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
V US patentu č. 4 711 780 jsou popsány farmaceutické prípravky obsahující vitamín C, súl zinku a aminokyselinu s obsahem síry, pro léčbu povrchu epithelu a regeneraci epithelu. Pri aplikacích v reprodukčním traktu se muže pŕidávat hyaluronová kyselina, aby se zabránilo pruniku toxínu do krevniho systému.
V US patentu č. 4 937 254 (Ethicon) jsou popsány kombinace hyaluronové kyseliny a jej ich solí s nesteroidními protizánétlivými činidly pro prevenci srustu po chirurgickém zákroku.
Aby bylo možno se vyhnout vedlejším účinkum, j ako je toxicita v gastrointestinální, neurologické a j iných oblastech, mélo by být používání nesteroidních protizánétlivých léčiv pokud možno omezeno na oblast, kam má být dodáno a vyloučeno z ostatnich oblasti, které léčbu nevyžaduj í. V prípade, že by bylo možno dopravit užitečné množstvi nesteroidního protizánétlivého léčiva nebo jakýchkoliv j iných léčiv na potrebné místo, aniž by se zanesla podstatná množstvi téchto léčiv z léčených míst j inam a že by tedy bylo možno dlouhodobé akumulovat léčivo na místé léčby, našla by rúzná léčiva, napríklad nesteroidní protizánétlivá léčiva mnohé další užitečné místní aplikace.
Podstata vynálezu
Nyní byly vyvinutý nové smési (kombinace a prípravky), které se pri topické aplikaci na kuži a/'nebo exponovanou tkáň humánního pacienta rýchle transportuj! v dávkových množstvích perkutánné (intrakutánné) na místo, kde je léčby zapotŕebí (patologické místo a/nebo místo, kde došlo k úrazu) pri nej lepším zamérení na epidermis a na tomto místé zústávají akumulovány po dlouhou dobu. Tyto látky se potom odstraňuj í lymfou a tím se dostávaj í v dávkových množstvích do lymfatických cest, kde se j ich múže využít k léčbé chorob.
Smési (kombinace a prípravky) podie vynálezu v sobé kombinuj í nebo zahrnuj í nékolik účinných netoxických dávkových množstvi, z nichž každé zahrnuje účinné netoxické dávkové množstvi léčiva, napríklad léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množstvi určité formy hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny nebo jej í soli), za účelem transportu tohoto léčiva na patologické místo a/nebo místo úrazu. Vhodné dávkové množstvi prípravku je možno vyjmout ze zásobníku (napríklad z tuby nebo kelímku) a podat (napríklad nanést).
Pŕedmétem tohoto vynálezu jsou tedy podie jednoho aspektu farmaceutické prípravky (kombinace, smési apod.), které se vyznačují tím, že obsahuj í nékolik účinných netoxických dávkových množstvi látek pro podávání na kuži /nebo exponovanou tkáň humánního pacienta, pŕičemž každé takové dávkové množstvi zahrnuje pro pacienta terapeuticky účinnou netoxickou dávku léčiva pro léčbu chorob a/nebo chorobných stavu, napríklad léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, prednostné nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová súl ketorolaku (která se na trhu prodává pod označení Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množstvi hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexu, esteru, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí) pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva na patologické místo a/nebo místo úrazu, vyvolané chorobou nebo chorobným stavem. Pod pojmem účinné netoxické dávkové množstvi hyaluronové kyseliny nebo látek na jej í bázi se napríklad rozumí množstvi nad 5 mg/cm^ kúže nebo exponované tkané, na níž má být dávkové množstvi prípravku aplikováno.
Tyto prípravky je možno topicky aplikovať pri léčbé chorob a stavu kuže a/nebo exponované tkané na místé úrazu a/nebo patologickém místé, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lužek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u téhotných žen. Výsledky léčení za použití vhodných dávkových množství téchto pŕípravkú byly v nékterých pŕípadech velmi dramatické; úspéšné byly léčeny a vyléčeny i obtížné prípady.
Podávání dávkových množství prípravku podie vynálezu je systemicky nezávislé (v krvi nelze zjistit hladinu léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva), látky rýchle pronikají do kúže a na misto poranení a/nebo patologické místo, což je zpúsobeno účinkem účinného dávkového množství určité formy hyaluronové kyseliny na transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) zejména do epidermis, kde se tento pŕípravek, kombinace či smés akumuluje a zústává po dlouhou dobu. Tyto látky se potom odstraňuj! lymfou a tím se dostávaj! v dávkových množstvích do lymfatických cest, kde se j ich múže využit k léčbé chorob.
V této souvislosti se určité formy hyaluronové prevyšující rádové asi 5 pod pojmem účinné dávkové množství kyseliny napríklad rozumí množství mg/cm2 kúže nebo exponované tkáné, na níž má být dávkové množství prípravku aplikováno.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu také topikálné nikajíci, pŕípravek, aplikovatelný perkutánné (intrakutánné) prosystemicky nezávisle púsobící farmaceutický kombinace či smés, který se vyznačuje tím, že obsahuje nékolik dávkových množství látek, z nichž každé zahrnuje, spolu s farmaceutickému excipienty vhodnými pro topické podávání, terapeuticky účinné a netoxické dávkové množství léčiva, napríklad léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, prednostné nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tro-methaminová súl ketorolaku (která se na trhu prodává pod označení Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologu, analogu, derivátú, komplexú, esterú, fragmentu a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jej ich solí) pro rychlý transport (usnadnéní nebo vyvoláni transportu) léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) na místo kúže (napríklad epidermis) a/nebo na exponovanou tkáň, kde se choroba nebo chorobný stav projevuje, pŕičemž na tomto místé dlouhodobé zústává a pŕispívá k léčbé choroby nebo chorobného stavu, napríklad tím, že blokuje syntézu prostaglandinu. Tento pŕípravek je nejlépe zaméŕen na epi dermis. pŕípravek označením napríklad
Systemická nezávislost v podstate nepôsobí terapeuticky účinné inhibuje syntézu se projevuje tím, že prostŕednictvím krve. Pod množství léčiva, prostaglandinu, se které rozumi množství této látky, které úspéšné léči nebo napomáhá . pri léčbé, takových chorob a chorobných stavu kúže a/nebo exponované tkáné, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikálni rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek) , kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u tehotných množství, žen. Pod pojmem netoxické které je netoxické pro množství se rozum! pacienta, jemuž je podáváno.
Účinné dávkové množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny pro usnadnéní nebo vyvolání transportu léčiva do kúže a/nebo do exponované tkáné prekračuje hodnotu približné v rozmezí od 5 do 10 mg, vztaženo na 1 cm2 ošetrené kúže a/nebo exponované plochy tkáné, která je zasažena chorobou nebo na níž se vyskytuje chorobný stav (napríklad bazaliom). Ošetŕování dávkovým množstvím prípravku se provádí nanášením a vtĺráním. Konkrétne použité dávkové množství bude záviset na povrchové ploše kúže a/nebo exponované tkáné i zasažené chorobou. Tak napríklad jestliže je chorobou zasažena plocha približné 0,5 cm2, používá se více než asi 2,5 mg výše uvedené formy hyaluronové-kyseliny, která se nanáší nebo vtĺrá. Podobné, jestliže je zasažena plocha 2 cm2, bude se používat výše uvedené formy hyaluronové kyseliny prednostné v množství prevyšujícím približné 10 až 20 mg. Toto množství se bude aplikovat ve formé použitého prípravku, kompozice či smési.
Pro transport léčiva do kúže a/nebo exponované tkáné se prednostné používá výše uvedené formy hyaluronové kyseliny (napríklad hyaluronové kyseliny nebo jej í soli) o molekulové hmotnosti nižší než asi 750 000 dalton (napríklad od asi 150 000 do asi 225 000 dalton). Pro penetraci do kúže a/nebo exponované tkáné se sice múže použit i hyaluronové kyseliny a jej ich forem, které maj í vyšší molekulovou hmotnost, pokud je však molekulová hmotnost zvolené hyaluronové kyseliny pro toto použití príliš vysoká, dává se pŕednost jejímu predbežnému zpracováni v autoklávu, pri némž se hyaluronová
- iä kyselina rozštépí na fragmenty o nižší molekulové hmotnosti nebo, je-li to dosažitelné, zŕedí, aby se usnadnilo její podávání a zaj istilo, že nebude koagulovat na kúži nebo v kúži. Jesliže se použije vyše uvedené formy hyaluronové kyseliny s vysokou molekulovou hmotností, její koncentrace v prípravku se také múže snížit (napríklad až na hodnotu nižší než asi 3 %), v závislosti na skuteóné hodnote molekulové hmotnosti.
Blokování syntézy prostaglandinu transportovaným léčivem (napríklad nesteroidním protizánétlivým léčivem) od blokuje makrofágy a umožňuje j im čelit pacientové lézi (napríklad bazaliomu), za účelem destrukce této léze nebo chorobného stavu. Léčba dávkovým množstvím prípravku (smési, kompozice a/nebo kombinace) podie vynálezu eliminuje takový chorobný stav, aniž by došlo k jeho opakování a to i v tom prípade, že se tato léze mnohokrát opakovala po neúspešné léčbé podie dosavadního stavu techniky.
Múže se používat i j iných nesteroidních protizánéťlivých léčiv, jako jsou jiné deriváty propionové kyseliny, ibuprofen, kyselina acetylsalicylová, piroxikam a flunixin.
Jestliže se dávkové množství prípravku (smési, kompozice a/nebo kombinace) podie vynálezu po uričitou dobu (napríklad po dobu dvou až čtyŕ týdnú, 3 x denné) aplikuje na místo, kde se vyskytuje choroba nebo chorobný stav, napríklad bazaliom, tento bazaliom se úplné rozpustí a zmizí.
Pŕedmétem vynálezu je podie dalšího aspektu farmaceutický pŕípravek, z néhož lze odebírat dávková množství pro aplikaci na kúži a/nebo exponovanou tkáň. Tento farmaceutický pŕípravek, který má aplikační formu vhodnou pro humánni pacienty, obsahuje vétší počet dávkových množství léčiva a/nebo terapeutického činidla, vhodného pro léčbu choroby nnebo chorobného stavu u humánních pacientú a vétší počet dávkových množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej ich solí a/nebo homologu, analogu, derivátú, komplexu, esterú, fragmentú a/nebo podjednotek, pŕičemž pri odbéru dávkových množství tohoto farmaceutického prípravku predstavuje množství léčiva a/nebo terapeutického prípravku účinné netoxické dávkové množství tohoto léčiva pro léčbu choroby nebo chorobného stavu v kuži a/nebo exponované tkáni humánniho pacienta a množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny predstavuje množství, které je účinné pro intradermální (perkutánní, interkutánní, intrakutánní) transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva a/nebo terapeutického činidla do kúže (prednostné do epidermis a dermis) a/nebo do exponované tkáné humánního pacienta, na patologické místo a/nebo místo úrazu.
V tomto účinném množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny má hyaluronová kyselina takovou molekulovou hmotnost a koncentraci, aby došlo k úspešnému zajišténí transportu léčiva a/nebo terapeutického činidla na místo úrazu a/nebo patologické místo v kuži a/nebo exponované tkáni. V této souvislosti se výše uvedené formy hyaluronové kyseliny používá prednostné v dávkovém množství prevyšujícím 5 mg/cm2, pŕičemž její molekulová hmotnost je nižší než asi 750 000 dalton (podie jednoho provedení vynálezu približné asi 150 000 až asi 225 000 dalton). Pri nékterých provedeních se používá její koncentrace v rozmezí od asi 1 do 3 %, prednostné od asi 2 do asi 3 % hmotnostních. Pokud se používá hyaluronové kyseliny o vyšší molekulové hmotnosti, prednostné se štepí a/nebo ŕedí na nižší koncentraci, aby se usnadnil nebo vyvolal transport léčiva a/nebo terapeutického činidla.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu farmaceutický pŕípravek (napríklad gel nebo krém), z néhož lze odebírat dávková množství a nanášet je na kúži, za účelem léčby choroby nebo chorobného stavu humánních pacientú, napríklad chorob uvedených výše, pŕičemž tento farmaceutický pŕípravek obsahuje
1) léčivo a/nebo terapeutické činidlo, které se hodí pro léčbu chorob nebo chorobných stavu kúže a/nebo exponované tkáné u humáních pacientu, napríklad léčivo inhibující syntézu prostaglandinu (napríklad nesteroidní protizánétlivé léčivo); a
2) kyselinu hyaluronovou a/nebo je j í soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a podjednotky, ve formé, která se hodí pro podávání na kúži a/nebo exponovanou tkáň človeka, jehož podstata spočivá v tom, že účinné netoxické dávkové množství obsahující složky I) a 2), které se odebere z tohoto farmaceutického prípravku a podá pacientovi ,
i) je po podání k dispozici v kúži a/nebo exponované tkáni, za účelem léčby choroby nebo chorobného stavu u humánních pacientu, ponévadž dôjde k jeho penetraci z ošetreného místa na místo úrazu a/nebo patologické místo a ii) obsahuje účinné netoxické dávkové množství složky 2) pro účinný transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) složky 1) ihned po perkutánním podání do kúže (prednostné epidermis) na místo, kde má docházet k léčbé, napríklad na místo úrazu a/nebo patologické místo, pŕičemž zde zústává složka 1) dlouhodobé akumulována a odvádí se odtud prostŕednictvím lymfatického systému.
Ďalším pŕedmétem tohoto vynálezu je farmaceutický pŕípravek obsahující
1) léčivo a/nebo terapeutické činidlo, které napríklad inhibuje syntézu prostaglandinu, v terapeuticky účinném množství pro léčbu choroby nebo chorobného stavu kúže a/nebo exponované tkáné a
2) hyaluronovou kyselinu a/nebo jej i soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a podjednotky, jehož podstata spočívá v tom, že
a) tento pŕípravek je v dávkovací forme (napríklad ve formé gélu nebo krému), která se hodí pro podávání na kúži a/nebo exponovanou tkáň; a
b) množství tohoto prípravku a jeho forma jsou takové, že
i) složka 1) je prítomna v účinném dávkovém množství pro léčbu této choroby nebo chorobného stavu prostŕednictvím penetrace na místo kúže a/nebo exponované tkáné, kde má docházet k léčbé, napríklad bazaliom nebo j inou lézi a ii) složka 2) je ihned k dispozici pro účinný transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) složky 1) na místo úrazu a/nebo patologické místo, pŕičemž zde zustává složka 1) dlouhodobé akumulována, a pŕičemž tato složka 2) c je v účinném netoxickém dávkovém množství pro transport (usnadnéní nebo vyvolání tranportu) složky 1) po perkutánním podání do kúže nebo exponované tkáné na místo úrazu a/nebo patologické místo. Použitá forma hyaluronové kyseliny v prípravku zahrnuje hyaluronovou kyselinu a/nebo jej í soli. Účinné množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny prevyšuje hodnotu 5 až 10 mg/cm2 kúže a/nebo exponované tkáné, na níž se aplikuje.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu použití
1) léčiva a/nebo terapeutického činidla, které napríklad inhibuje syntézu prostaglandinu a
2) hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky pri výrobe farmaceutického prípravku pro léčbu chorob nebo chorobných stavu (napríklad chorob a chorobných stavú uvedených výše) kúže a/nebo exponované tkáné, pŕičemž každé dávkové množství odebraného prípravku obsahuje terapeuticky účinné množství tohoto léčiva a/nebo terapeutického činidla a
2) terapeuticky účinné množství hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky, pŕičemž tento farmaceutický prostŕedek je charakteristický tím, že v prípade každého dávkového množství, které je z neho odebráno, je množství složky 2) ihned k dispozici pro transport složky 1) perkutánní cestou na místo úrazu a/nebo patologické místo, napríklad do epidermis, kde zústává pŕípravek akumulován po dlouhou dobu na místé kúže nebo exponované tkáné, kde má docházet k léčbé a složka 2) je prítomna v účinném netoxickém množství pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu složky 1) do kúže nebo exponované složkou 2) tkáné (napríklad epidermis). Prednostné je hyaluronová kyselina a/nebo její súl a dávkové množství složky 2) v odebraném množství prípravku, které se nanáší na kúži nebo exponovanou tkáň je vyšší než asi 5 až o mg/cm kúže a/nebo exponované tkáné, na niž je dávkové množství aplikováno.
Farmaceutický pŕipravek podie vynálezu obvykle obsahuje farmaceutický vhodné excipienty, zajišúujicí vznik lékové formy, která se snadno podává na kúži a/nebo exponovanou tkáň, za účelem transportu do epidermis. Tak napríklad se múze vhodné dávkové množství gélu vytlačit z tuby ve forme pásky gélu o délce X cm, pŕičemž nadávkované množství ve forme této pásky obsahuje účinné netoxické dávkové množství léčiva a výše uvedené formy hyaluronové kyseliny. Nebo se muže dávkové množství krému zabaleného v kelímku odebrat z tohoto kelímku odméŕovacím zaŕízením nebo dvéma prsty (množství se muže odméŕovat napríklad lžicí, obsahující pŕedem zméŕený objem a prsty se muže nastavít potrebný objem na príklad odebránim krému na poloviční délku prstú). Každé zvolené dávkové množství bude obsahovat účinné množství léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) a účinné množství výše uvedené formy hyaluronové kyseliny (napríklad samotné hyaluronové kyseliny nebo její soli). Timto zpúsobem muže pacient vytlačit z tuby nebo nástrojem či prsty odebrat z kelímku vhodné dávkové množství prípravku, které pak múže nanést a vetŕít do kúže a/nebo exponované tkané, za účelem transportu léčiva do epidermis.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu zpúsob léčby takových chorob a chorobných stavú kúže a/nebo exponované tkáné, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u téhotných žen, u humáních pacientú, který se vyznačuje tím, že se na kúži a/nebo exponovanou tkáň humánního pacienta topicky podává účinné netoxické dávkové množství prípravku, který, spolu s farmaceutickými excipienty vhodnými pro topickou aplikaci na pokožku a/nebo exponovanou tkáň a který je napríklad ve forme gélu nebo krému (za vzniku prípravku, který má takové složení a formu, že je z néj možno snadno odebírat špecifická dávková množství vhodná pro aplikaci, napríklad vytlačením z tuby nebo odebráním z kelímku a vetŕením do kúže nebo exponované tkáné), terapeuticky účinné, netoxické dávkové množství léčiva, napríklad léčiva, které inhibuje syntézu prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová súl ketorolaku (prodávaná pod obchodním označením Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexú, esterú, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jej ich solí) pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) na patologické místo a/nebo místo úrazu v kúži nebo exponované tkáni, vyvolané chorobou nebo chorobným stavem, který se má perkutánné léčit, napríklad do epidermis, kde se výše uvedená podoba hyaluronové kyseliny a léčivo akumuluj í a zústávají dlouhou dobu, pŕičemž’napríklad blokuj í syntéze prostaglandinu v kúži nebo exponované tkáni. Pod pojmeme terapeuticky účinné množství léčiva se rozumí množství léčiva, které je schopno vyléčit nebo napomáhat vyléčení choroby nebo chorobného stavu, napríklad bazaliomu nebo j iné léze. Pod pojmem netoxické množství se rozumí množství látky, které není toxické pro pacienta. Z místa akumulace se hyaluronové kyselina odvádí lymfatickými cestami.
Podie dalšího aspektu se pri léčbé múže používat prípravku, smési nebo kombinace podie vynálezu pro léčbu vyše uvedených chorob a chorobných stavu, napríklad tak, že se dávkové množství tohoto prípravku, smési nebo kombinace nékolikrát denné (napríklad 3 x denné) aplikuje po určitou dobu (napríklad 2 až 4 týdnú) pro odstránení této choroby, chrobného stavu nebo léze. Každé aplikované množství bude mít velikost závislou na velikosti léze nebo stupni onemocnéní kuže nebo exponované tkáné. Vhodné dávkové množství muže být napríklad 5 až 10 mg výše uvedené odoby hyaluronové kyseliny na 1 cm2 povrchové plochy kuže nebo exponované plochy tkáné.
Jeden z takových prípravku muže obsahovať 3 % (hmotnostní) diklofenaku ve 2,5% (hmotnostné) gelovém prípravku na bázi hyaluronové kyseliny (hyaluronát sodný o mo lekulové hmotnosti 661 600), pŕičemž jako excipienty jsou prítomný glycerol (5 %), benzylalkohol (3 %) (který pôsobí zčásti jako prísada usnadňující rozpoušténí a jako konzervační prostŕedek) a sterilní vodu (zbytek). Výsledný pŕípravek je umístén v 50g tube (obsahující vétší počet dávkových množství). Vnéjší prumér otvoru tuby, kterým se gelový pŕípravek z tuby vytlačuje je 8 mm a vnitŕní prumér tohoto otvoru je 4 mm. Jestliže se tedy z této tuby vytlačí páska o délce 2 až 3 cm, obsahuje vytlačené množství 5 až
7.5 mg hyaluronové kyseliny, což je množství vhodné pro aplikaci na kuži nebo exponovanou tkáň o ploše povrchu 1 až
1.5 cm“. V tomto množství je také obsaženo účinne množství diklofenaku. Z tuby se síce muže vytlačiť vétší množství prípravku, pri aplikaci podstatné vyšších dávkových množství na kuži a/nebo exponovanou tkáň však múže dojít k saturaci kúže nebo exponované tkáné a tedy epidermis. (Potom již pŕípravek nemá k dispozici žádný další prostor mezi buňkami, do néhož by mohl proniknout, a proto se dalšími aplikacemi ve stejnou dobu nedosáhne žádného prídavného užitku.) Pokud se má také dosáhnout úlevy od bolesti, múže být zapotŕebí aplikovat prídavná dávková množství prípravku, napríklad nad asi 10 mg hyaluronové kyseliny na 1 cm2 povrchové plochy kúže nebo exponované tkáné, pŕičemž toto množství hyaluronové kyseliny se podává ve formé stejného farmaceutického prípravku.
Ďalší z takových prípravku múže obsahovat 3 % (hmotnostní) diklofenaku ve 2,5% (hmotnostné) gelovém prípravku na bázi hyaluronové kyseliny (hyaluronát sodný o molekulové hmotnosti 679000), (také v tube), pŕičemž jako excipienty jsou prítomný benzylalkohol (1 %) (který pusobí zčásti jako konzervační prostŕedek), methoxypolyethylenglykol 350 (20 % hmotnostních) (látka usnadňující rozpoušténí) a sterilní vodu (zbytek).
Za predpokladu, že jsou výše uvedené prípravky , kombinace a smési navrhovány tak, aby obsahovaly dostatečná množství výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny (napríklad hyaluronátu sodného) v dávkových množstvích aplikovaných na kúži a/nebo exponovanou tkáň, za účelem usnadnéní nebo vyvolání perkutánního (intrakutánního) transportu léčiva, napríklad léčiva inhibujícího syntézu prostaglandinu, prednostné nesteroidního protizánétlivého léčiva (napríklad diklofenaku), za účelem blokování syntézy prostaglandinu, mohou mít jakoukoliv vhodnou formu, napríklad formu 1% lotionu hyaluronové kyseliny s nesteroidními protizánétlivými látkami nebo formu krému nebo gélu nebo jakoukoliv j inou formu.
Podie dalšího aspektu jsou pŕedmétem tohoto vynálezu zásobníky (napríklad tuby a kelímky) obsahující pŕípravek, který zahrnuje vétší počet dávkových množství léčiva a výše uvedené formy hyaluronové kyseliny, pŕičemž každé dávkové množství obsahuje účinné netoxické dávkové množství léčiva a účinné netoxické dávkové množství výše uvedené podoby
I t i hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronátu sodného o molekulové hmotnosti nižší než asi 750 000 dalton), zaL i účelem transportu léčiva do kúže a/nebo exponované tkáné.;
Nékterá provedení jsou vybavená prostŕedkem, který usnadňuje[ i oddélování účinného dávkového množství prípravku ze zásobníku pro použití pri aplikaci na kúži nebo exponovanou tkáň na místé úrazu a/nebo patologickém místé, kde má byt choroba a/nebo chorobný stav léčen. Takovým prostŕedkem múže í napríklad být otvor v tube, kterým se reguluje množství prípravku z tuby vytlačeného.
Kromé toho, ponévadž není nutno brát pŕiliš velký ohled I na toxicitu nebo vedlejší účinky vyplývající z použití 1 napríklad nesteroidních protizánétlivých činidel, pokud se téchto činidel používá v kombinaci s hyaluronovou kyselinou, ve forme prípravku podie vynálezu, mohou se nesteroidní protizántlivá činidla kombinovat podie potreby (po prípadné solubilizaci ve vhodném rozpouštédle) s vhodnou formou hyaluronové kyseliny.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu zpusobj perkutánního (interkutánního) dodávání terapeuticky účinnéhoj dávkového množství léčiva (ve formé prípravku, smési čií kombinace), kteréžto léčivo napríklad inhibuje syntézu!
prostaglandinu a prednostné je tvoŕeno nesteroidním protizánétlivým léčivem. Pritom se léčivo transportuje na místo na kúži nebo v kúži a/nebo exponované tkáni, postižené úrazem a/nebo patologickým jevem, za účelem léčby choroby nebo chorobného stavu, napríklad bazaliomu nebo aktinické keratózové léze u savcú (lidí). Toto dodávání múže zahrnovat topické podávání (na kúži nebo exponovanou tkáň v místé, kde je napríklad pŕítomen bazaliom nebo j iná léze) terapeuticky účinného netoxického (vúči pacientovi) dávkového množství prípravku, který obsahuje léčivo, které inhibuje syntézu prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová súl ketorolaku (prodávaná pod obchodním označením Toradol^Rb a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo její soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologu, analogú, derivátu, komplexú, esteru, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jejích solí) pro perkutánní transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu, napríklad do epidermis) léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) na patologické místo a/nebo místo úrazu v kúži nebo exponované tkáni, vyvolané chorobou nebo chorobným stavem, který se má perkutánné léčit, napríklad do epidermis, napríklad na bazaliom (nebo jinou lézi), kde má dojit k léčbé, napríklad blokování syntézy prostaglandinu.
Stejného množství stejné formy hyaluronové kyseliny se také múže používat pro perkutánní (interkutánní) dodáváni j iných léčiv na kúži nebo exponovanou tkáň aplikací a vetŕením účinného netoxického dávkového množství prípravku či smési, který obsahuje účinnné netoxické množství tohoto léčiva a účinné netoxické množství výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny, která slouží pro perkutání transport léčiva kúži nebo exponovanou tkaní do epidermis, kde se dávkové množství tohoto prípravku akumuluje a zústává zde prodlouženou dobu pred tím, než se odtud hyaluronová kyselina odvede lymfatickými cestami. V tomto provedení vynálezu se jako léčiva múže použít novantronu (protirakovinového léčiva), pŕičemž pomoci zpúsobu podie vynálezu se tato účinná látka podává na nádor nebo maligní jev v kúži. Dávkové množství prípravku múže v tomto pŕípadé obsahovat 10 mg novantronu a vhodnou podobu hyaluronové kyseliny v množství nad asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm^ kúže nebo exponované tkáné (asi 2,5% pŕípravek), za účelem perkutánního transportu novantronu.
-29 Podie dalšího aspektu je pŕedmétem tohoto vynálezu použití prípravku, kombinace nebo smési pro léčbu chorob nebo chorobných stavu, napríklad bazaliomu (nebo j iné léze), pri némž se aplikuje tento pŕípravek, kombinace nebo smés, obsahující, spolu s farmaceutickými excipienty, které se hodí pro topické podávání, terapeuticky účinné (schopné vyléčit nebo napomoci vyléčení choroby nebo chorobného stavu, napríklad bazaliomu), netoxické (vúči pacientovi) množstvi léčiva, které inhibuje syntézu prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová sul ketorolaku (prodávaná pod obchodním označením Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množstvi hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexu, esteru, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jej ich solí) pro perkutánní transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu, napríklad do epidermis) léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) na patologické místo a/nebo místo úrazu v kúži nebo exponované tkáni, vyvolané chorobou nebo chorobným stavem, který se má perkutánné léčit, napríklad do epidermis, napríklad na bazaliom (nebo j inou lézi), kde má dojít k léčbé, napríklad blokování syntézy prostaglandinu púsobením nesterodiních protizánétlivých léčiv, která jsoú schopná umožnit makrofágum (a N.K. bunkám) odstranit chorobu nebo chorobný stav, napríklad bazaliom nebo j inou lézi.
Podie názoru púvodcu tohoto vynálezu hyaluronové kyselina a/nebo jej í soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a/nebo podjednotky hyaluronové kyseliny usnadňují nebo vyvolávaj! transport léčiva, napríklad léčiva blokujícího syntézu prostaglandinu (prednostné nesteroidního protizánétlivého léčiva), na místo na némž syntéza prostaglandinu probíhá a kde tedy dochází k jejímu zablokování.
Prípravky a dávková množství téchto prípravku podie vynálezu pri aplikaci odstraňuj! současné též bolest, kterou pacient pocituje v svazcich povrchových nervú na místé úrazu a/nebo patologickém místé na nebo v exponované tkáni a/nebo kuži.
Podie dalšího aspektu je tedy pŕedmétem vynálezu také zpuosob odstraňování bolestivosti kúže a/nebo exponované tkáné postižené napríklad chorobou nebo chorobným stavem (napríklad chorobami popsanými výše) a pŕípravek pro odstraňování bolestivosti, z néhož Ize odebirat a aplikovat (vtĺrat) dávková množství. Výše uvedený zpúsob se vyznačuje tím, že se účinné množství prípravku nanáší (vtĺrá) na kuži a/nebo exponovanou tkáň. Výše uvedený pŕípravek se vyznačuje tím, že obsahuje vétší počet dávkových množství, z nichž každé obsahuje účinné netoxické dávkové množství nesteroidního protizánétlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esterú, fragmentu a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny a/nebo jej ich soli), v množství prekračujícím 10 až 20 mg na 1 cm2 exponované tkáné, na níž se aplikace provádí, napríklad kúže nebo za účelem perkutánního transportu nesteroidního protizánétlivého léčiva pusobením výše uvedené podoby hyaluronové kyseliny do epidermis na místo v sousedství svazku Pacciniových nervú (svazky povrchových nervú v místé nervových zakončení), za účelem odstranéní bolestivosti. Podie dalšího aspektu jsou tedy pŕedmétem vynálezu také prípravky pro použití pri dosahování úlevy od bolesti, z nichž lze odebirat dávková množství prípravku, z nichž každé zahrnuje dávkové množství nesteroidního protizánétlivého léčiva a dávkové množství určité podoby hyaluronové kyseliny.
Jako príklad, který ilustruje usnadnéní dodávky nebo transportu chemikálie na požadované místo u človéka, je možno uvést injekční podání ethylalkoholu pŕímo do nádoru, po némž následuje sonografické (ultrazvukové) vyhodnocení. V pŕípadé, že se ethanol podává samotný, nedôjde k jeho dispergaci v nádoru. Když je ethanol podávaný do nádoru umístén v hyaluronové kyseline a/nebo její soli, jako nosiči, sonografické vyhodnocení nádoru ukazuje, že došlo k dispergaci ethanolu v nádoru.
Podie názoru púvodcu lze účinek hyaluronové kyseliny vysvétlit usnadnéním nebo vyvoláním transportu nebo dodávky léčiva. Účinky vynálezu se však dostavuj í bez ohledu na platnost této pracovní hypotézy, at již hyaluronová kyselina a nebo její soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, fragmenty a podjednotky hyaluronové kyseliny pusobí jakkoliv.
Zkombinováním hyaluronové kyseliny a jej ich solí nebo j iných forem s léčivy, napríklad léčivy, která inhibují syntézu prostaglandinu, jako jsou nesteroidní protizánétlivá léčiva, se méní rozdélení téchto léčiv a jej ich účinek v kúži a/nebo exponované tkáni, zejména epidermis (vzniklé kombinace, smési či kompozice se stávaj í systemicky nezávislými) a dosahuje se neobvyklého zacílení na málo prokrvovanou kúži a/nebo patologickou tkán v kúži (sídlo úrazu a/nebo patologického jevu). Aplikace se múže provádét podie potreby, pŕičemž množství použitého prípravku závisí na stavu kúže nebo exponované tkané.
Jelikož lze do prípravku, smési či kombinace podie vynálezu zahrnout velké množství rozpušténého indomethacinu, múže se indomethacin pŕevést do roztoku za použití N-methylglukaminu pri stupni zŕedéní 5 mg/lml N-methylglukaminu (NMG). Vzniklá látka se potom nechá projít filtrem (Milipore, 22 pm), čímž dôjde k její sterilizaci. Tato látka je v kombinaci s hyaluronovou kyselinou pri. 16-ti násobném prekročení terapeutické dávky u zvíŕat netoxická, a proto byla považována za vhodnou pro použití u humánních pacientú. Indocid , rozpustený v NMG, je tedy napríklad možno podávat s hyaluronovou kyselinou topicky, v rúzných dávkách, za účelem perkutánní penetrace. Roztok indomethacinu a NMG se napríklad muže smíchat s hyaluronovou kyselinou LifeCore v dávkových množstvích, která jsou uvedená výše. Tak vzniká vhodná smés, kterou lze bezpečné podávat.
Když se nesteroidni protizánétlivé léčivo, napríklad indomethacin (rozpušténý v N-methylglukaminu) nebo j iné nesteroidni protizánétlivé léčivo topicky aplikuje v účinném dávkovém množstvi, ve formé prípravku či smési, který rovnéž obsahuje účinné dávkové množstvi vhodné formy hyaluronové kyseliny, nedochází ke vzniku vétších toxických vediejších účinku, jako jsou poruchy gastrointestinálniho systému, neurologické poruchy, deprese, atd., i když se v prípade potreby použije zvýšených dávek indomethacinu. (Tato skutečnost muže být zčásti dúsledkem odstraňování hyaluronové kyseliny z místa pusobení prostŕednictvím lymfatického systému.) Kromé toho je za použití kombinace léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva (jako je napríklad diklofenak) s hyaluronovou kyselinou pozorovaná odpovéď dramatická, což jasné ukazuje, že se tato kombinace zaméŕila na místo, kde se vyskytuje patologický jev nebo které je sídlem úrazu nebo patologické tkáné. Kromé toho, pacienti užívající prípravky, smési či kombinace na bázi léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva) a hyaluronové kyseliny (hyaluronátu sodného) (napríklad kombinace diklofenak nebo indomethacin - kyselina hyaluronové) ihned po podání pocitují silnou úlevu od bolesti.
Puvodci tohoto vynálezu se proto domnivají, že pri použití nesteroidního protizánétlivého léčiva, napríklad v kombinaci s hyaluronovou kyselinou (hyaluronátem sodným) dochází k odblokování makrofágú (a N.K.bunék - Natural Killer Cells - prírodní zabíječské bunky, o nichž se pŕedpokládá, že jsou nezralými makrofágy) tím, že se zabráni enzymatické produkci prostaglandinu, který blokuje funkci makrofágú (a N.K. bunék). Hyaluronová kyselina (a její soli a j iné formy) nejen zvyšuj í účinnost léčiva (nesteroidního protizánétlivého léčiva), nýbrž také snižují jakékoliv vedlejší účinky a toxicitu, které jsou spojený s použitím inhibitorú syntézy prostaglandinu. Jestliže se účinné dávkové množství takového prípravku, smési či kombinace, obsahujícího účinné dávkové mmnožství léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva (jako je napríklad diklofenak) a účinné dávkové'množství napríklad hyaluronové kyseliny nebo její sodné soli, nádorovou lézi (napríklad bazaliom) (napríklad aktinickou keratózovou aplikuje napríklad na nebo j iný chorobný stav lézi) po určitou dobu (napríklad 3 x denné po dobu 2 až 4 týdnú) karcinomy a léze zmizí.
Púvodci se rovnéž domnívají, že když s e kombinace, smés či pŕípravek podie vynálezu aplikuje na místo choroby nebo chorobného stavu (napríklad bazaliomu nebo aktinické keratózy), hyaluronová kyselina pronikne mezi buňky (do stratum corneum a epidermis až dermis, v závislosti na použitém množství), do oblasti úrazu a/nebo patologického jevu, v némž není dosud prítomna, pŕičemž transportuje, unáší, natahuje, vtahuje nebo j iným zpúsobem dopravuje s sebou nesteroidní protizánétlivé léčivo na místa syntézy prostaglandinu, kde v dúsledku toho dochází k inhibici této syntézy. Jelikož je nesteroidní protizánétlivé léčivo potom umísténo v sousedství Pacciniova nervového svazku (povrchové svazky nervú u nervových zakončení), dochází k úlevé od bolesti. Makrofágy (které byly pŕedtím zablokované) jsou
- 34 odblokovány a likviduj í chorobu nebo chorobný stav, napríklad bazaliom, aktinické keratózové léze nebo j iné choroby či léze. Kromé toho, účinné netoxické dávkové množství tohoto prípravku, kombinace či smési, které obsahuje účinné dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny a účinné dávkové množství nesteroidního protizánétlivého činidla, pri pruniku stratum corneum do epidermis a dermis (pokud je prítomno dostatečné množství uvedené formy hyaluronové kyseliny) proniká do kuže, v níž se akumuluje a delší dobu setrvává na místé úrazu nebo patologického jevu. Poté, co kombinace nesteroidního protizánétlivého léčiva a hyaluronové kyseliny bezprostredné vykáže svuj účinek na místé úrazu a/nebo patologického jevu (napríklad zpúsobí. úlevu od bolesti a púsobí na bazaliom, aktinické keratózy nebo jiné choroby, chorobné stavy nebo léze), pokračuje její akumulace na místé, kde je léčby zapotŕebí a nakonec se odvádí prostŕednictvím lymfatického systému.
Prípravky, smési či kombinace podie tohoto vynálezu tedy pri aplikaci rýchle pronikají stratum corneum do epidermis (až do dermis), pŕičemž hyaluronová kyselina dopravuje nesteroidní protizánétlivé léčivo na místo úrazu a/nebo patologického jevu, kde dochází k akumulaci a prodlouženému setrváni aplikovaných léčivých látek.
Po 15 minutách od aplikace jednoho z prípravku podie vynálezu pronikne do kuže (zejména do epidermis) približné trojnásobné množství tohoto prípravku, ve srovnání s pŕípravkem či kombinací, která neobsahuje hyaluronovou kyselinu nebo účinné dávkové množství hyaluronové kyseliny, ale která obsahuje stejné léčivo. Kromé toho, u prípravku podie vynálezu dochází k akumulaci a delsímu setrváni léčiva a hyaluronové kyseliny na místé, kde je zapotŕebí léčby.
Podie dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy možno ve formé prípravku podávať účinné dávkové množství vhodné formy hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronátu sodného) a účinné netoxické dávkové množství léčiva na místo úrazu nebo patologického jevu na/v kúži a/nebo exponované tkáni (napríklad epidermis tak, že se účinné netoxické dávkové množství tohoto prípravku obsahujícího účinné netoxické dávkové množství léčiva (napríklad nesteroidniho protizánétlivého léčiva) a účinné netoxické dávkové množství určité formy hyaluronové kyseliny (napríklad hyaluronátu sodného) aplikuje na kuži nebo exponovanou tkáň, pŕičemž uvedené formy hyaluronové kyseliny dopravuj í léčivo perkutánné na místo úrazu a/nebo patologického jevu, kde se pŕípravek akumuluje a setrvává prodlouženou dobu, čímž dochází k zachování léčiva na míste úrazu a/nebo patologického jevu (napríklad v epidermis) za účelem léčby chorobného stavu nebo choroby a snížení bolesti.
Podie dalšího aspektu jsou pŕedmétem tohoto vynálezu prípravky (kombinace a smési) (obsahující rovnéž farmaceutické excipienty, které se hodí pro topickou aplikaci), z nichž je možno odebírat účinné netoxické (pro pacienta) dávkové množství léčiva (napríklad nesteroidniho protizánétlivého léčiva) za účelem léčby a napomáhání k léčbé chorob a chorobných stavu kúže a/nebo exponované tkáné, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condylomä accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u téhotných žen a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologu, analogú, derivátu, komplexu, esteru, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné samotné hyaluronové kyseliny nebo jej ich soli) pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, za účelem aplikace na místo kuže (napríklad epidermis) nebo exponované tkáné, na némž se vyskytuje choroba nebo chorobný stav, pŕičemž dochází k perkutánnímu transportu prípravku do kuže a/nebo exponované tkáné a k jeho akumulaci a setrvání po delší dobu na místé, kde má napríklad dojít k blokování syntézy prostaglandinu. Prípravky, smési či kombinace podie tohoto vynálezu tedy pri aplikaci rýchle pronikají stratum corneum do epidermis (až do dermis), pŕičemž hyaluronová kyselina dopravuje nesteroidní protizánétlivé léčivo na místo úrazu a/nebo patologického jevu, kde dochází k akumulaci a prodlouženému setrvání aplikovaných léčivých látek.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu zpusob akumulace léčiva a vhodné formy hyaluronové kyseliny v kúži a/nebo exponované tkáni, jehož podstata spočíva v tom, že se topicky podá terapeuticky účinné netoxické dávkové množství prípravku obsahujícího farmaceutické excipienty vhodné pro topické podávání, účinné netoxické (vzhledem k pacientovi) dávkové množství léčiva, které napríklad inhibuje syntézu prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová súl ketorolaku (prodávaná pod obchodním označením Toradol^R^), za účelem léčby nebo napomáhání k léčbé chorob a chorobných stavu kuže a exponované tkáné, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakujicí aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterni škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory supinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálniho HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú· u téhotných žen a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexú, esterú, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné samotné hyaluronové kyseliny nebo jej ich soli) pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, za účelem aplikace na místo kúže (napríklad epidermis) nebo exponované tkáné, na némž se vyskytuje choroba nebo chorobný stav, pŕičemž dochází k perkutánnímu transportu prípravku do kúže a/nebo exponované tkáné a k jeho akumulaci a setrvání po delší dobu na místé, kde má napríklad dojit k blokování syntézy prostaglandinu.
Podie dalšiho aspektu je pŕedmétem vynálezu zpúsob rychlé dodávky léčiva do kúže a exponované tkáné, zejména epidermis a udržování léčiva na tomto místé prodlouženou dobu, jehož podstata spočívá v tom, že se topicky podává (napríklad vtĺráním) účinné netoxické dávkové množství prípravku obsahujícího farmaceutické excipienty vhodné pro topické podávání, terapeuticky účinné množství (za účelem léčby nebo napomáhání k léčbé chorob a chorobných stavu kúže a exponované tkáné, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterni škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligni jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálniho HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lužek), kurí oka na chodidlech, a dále téz vypadávání vlasú u tehotných žen), netoxické (vúči pacientovi) dávkové í množství léčiva, které napríklad inhibuje syntézu|
I prostaglandinu, napríklad nesteroidního protizánétlivého!
léčiva, jako je napríklad diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)-tromethaminová súl ketorolaku (prodávaná pod obchodním označením Toradol^R^) a účinné netoxické dávkovéΪ množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli) a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexú, esterú, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny (prednostné samotné hyaluronové kyseliny nebo jej ich solí) pro transport (usnadnéní nebo vyvolání transportu) léčiva, napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva, za účelem aplikace na místo kúže (napríklad epidermis) nebo exponované tkáné, na némž se vyskytuje choroba nebo chorobný stav, pŕičemž dochází k perkutánnimu transportu prípravku do kúže a/nebo exponované tkáné a k jeho akumulaci a setrvání po delší dobu na místé, kde má napríklad dojít k blokování syntézy prostaglandinu. Jako vhodné množství výše popsané formy hyaluronové kyseliny lze uvést množství nad 5 mg/cm2, pŕičemž hyaluronové kyselina musí mít takovou formu, aby došlo k transportu léčiva (molekulová hmotnost takové formy hyaluronové kyseliny má být nižší než asi 750 000 dalton nebo jestliže je jej í molekulová hmotnost podstatné vyšší, používá se jí ve zŕedéní, aby se snížila její koncentrace, .
nebo po zpracování v autoklávu, aby se snížila velikost jej ich molekúl).
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu zpúsob regulace uvolňování léčiva z kúže nebo exponované tkáné do lymfatického systému, jehož podstata spočívá v tom, že se léčivo dopravuje (transportuje) ve vhodném množství do kúže (epidermis) nebo exponované tkáné, za použití účinného netoxického dávkového množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli a/nebo homologú, analogú, derivátu, komplexu, esterú, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny, za účelem regulace uvolňováni tohoto léčiva do lymfatického systému. Tak napríklad se používá vhodné formy hyaluronové kyseliny v množství nad 5 mg/cm .
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem tohoto vynálezu pŕípravek, který pri podaní humánnimu pacientovi, prednostné pri podání na kúži a/nebo exponovanou tkáň človéka uvolňuje svúj obsah do lymfatického systému, jehož opdstata spočívá v tom, že obsahuje účinné netoxické dávkové množství léčiva (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva nebo protirakovinového léčiva, jako je Novantron) a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo homologú, analogú, a/nebo jej í soli komplexú, esterú, derivátú, fragmentú a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny. Tak napríklad se používá vhodné formy hyaluronové kyseliny v množství asi od 5 do asi 10 mg/cm2 kúže nebo exponované tkáné. Tento pŕípravek je tvoŕen vétším počtem takových dávkových forem (má napríklad podobu krému, lotionu nebo gélu).
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem vynálezu nový pŕípravek pro léčbu chorob prostŕednictvím lymfatického systému, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje vétší počet účinných netoxických dávkových množství prípravku, z nichž každé obsahuje hyaluronovou kyselinu a/nebo jej í soli a/nebo homology, analogy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a/nebo podjednotky hyaluronové kyseliny pro prechod do lymfatického systému a terapeuticky účiné množství léčiva pro léčbu choroby (kterážto choroba múže mít sídlo v lymfatickém systému).
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem tohoto vynálezu takový pŕípravek pro aplikaci na kúži nebo exponovanou tkáň.
Podie dalšího aspektu je pŕedmétem tohoto vynálezu pŕípravek, z néhož lze odebírat a podávat účinná dávková množství, pŕičemž každé účinné dávkové množství obsahuje účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli a/nebo homologú, analogú, derivátú, komplexu, esterú, fragmentu a/nebo podjednotek hyaluronové kyseliny pro transport terapeuticky účinného netoxického dávkového množství léčiva a/nebo terapeutického činidla (napríklad nesteroidního protizánétlivého léčiva), obsaženého v prípravku, se po aplikaci na kúži a/nebo exponovanou tkáň pŕenese nejprvé do kuže a/nebo exponované tkáné, potom do oblasti patologického jevu a/nebo úrazu a nakonec do lymfatického systému, pŕičemž toto dávkové množství je v podstate systemicky nezávislé, v tom smyslu, že jeho podstatný podil nevstupuje do krevního systému, dŕíve než dôjde k jeho uvolnéní (prechodu) do lymfatického systému. Prednostné se napríklad používa vhodné formy hyaluronové kyseliny v množství asi od 5 do asi 10 mg/cm2 kuže nebo exponované tkáné, pŕičemž jej í molekulová hmotnost má být nižší než asi 750 000 dalton.
Pri porovnání penetrace a retence jednoho z prípravku (smésí či kombinací) podie vynálezu s kontrolním Voltarol Emulgelem po aplikaci na kúži byly zjištény tyto výsledky:
Pŕípravek podie vynálezu
1% diklofenak v 3,0% v gélu kyseliny hyaluronové 50 g/tuba
EPDICLO1 várka XPB 044 množství 1500 ml
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah | |
sterilní voda | Baxter | AW45F1 | 1397 ml | — | |
glycerol | Life | 1043 | 45 g (36 ml) | 3 % | |
benzylalkohol | Caledon | 02517 | 22,5 g | (22 ml) | 1,5 |
kapalný vosk | |||||
DICDD | Brooks | 191-175 | 45 g | 3 % | |
diklofenak - | |||||
sodná súl | Prosintex | 9113003 | 15 g | 1 % | |
hyaluronát sod- | |||||
ný o mol. hmôt. | |||||
661 600 | Skymart | HG-1103 | 45 g | 3 % |
Postup
Sestaví se míchací zaŕízení za použití tŕílitrové nerezové kádinky.
- Pridá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a smés se promíchá a 10 minút mísí.
Pridá se sodná súl diklofenaku a smés se 30 minút míchá, aby se súl rozpustila.
- Pridá se hyaluronát sodný a smés se 90 minút míchá.
Plnéní
Smési se naplní 50ml deformovatelná tuba, jej íž vnitŕní povrch je olakován fenolformaldehydovou pryskyŕicí a vnéjší povrch je opatŕen povlakem bilého emailu obvyklého složení. Tuba se uzavaŕe bílým šroubovacím uzávérem z polypropylenu s propichovacím hrotem.
Gély
- 42 Šarže č.
(B) | Voltarol Emulgel | 060400 10 93 |
(C) | 1% diklofenakový gel | XPBO49 (kontrolní) |
Kontrolní pŕípravek
1% diklofenak v gélu Carbopol, 50 g/kelímek várka XPB 049 množstvi 100 ml
Látka | Dodavatel | Várka | Množstvi | Obsah |
sterilní voda | Baxter | AW45N5 | 93 ml | — |
glycerol | BDH | 2579 | 3 g | 3 % |
benzylalkohol | BDH | 23797 | 1,5 g | 1,5 |
kapalný vosk | ||||
DICDD | Brooks | L-1424 | 3 g | 3 % |
diklofenak - | ||||
sodná sul | Prosintex | 9113003 | i g | 1 % |
Carbopol 934 | A & Chemi- | |||
cals | 910304 | i g | 1 % |
Postup
- Sestaví se míchaci zaŕízeni za použití 400ml nerezové kádinky.
- Pridá se voda, glycerín, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a smés se promíchá a 10 minút mísí.
Pridá se sodná sul diklofenaku a smés se 20 minút míchá, aby se sul rozpustila.
- Velmi pomalú se pridá Carbópol 934, pŕičemž se dbá na to, aby nevznikly hrudky
Kyveta
Vzorek
Množství aplikovaného gélu
A | 060400 10 93 | 192 |
B | 060400 10 93 | 192 |
C | EPDICLO1* | 192 |
D | EPDICLO1* | 192 |
E | XPB049 | 192 |
F | XPB0049 | 192 |
*pŕípravek podie vynálezu
Typ kuže
Pro jeden vzorek z každé dávky se použije jednoho kousku kuže (žena, 37 let, kuŕačka, kuže z prsu). Pro druhý vzorek z každé dávky se použije druhého kousku kuže (žádné dalši podrobnosti nejsou známy). Kuže byla uložená v hlubokozmrazeném stavu (pri teploté pod - 20 °C) a byla zahŕáta na teplotu místnosti teprve bezprostredné pred pokusem. Pro tento pokus bylo použito celé tloušéky kúže. Experimentálni podmínky
Pripraví se permeační kyvety s kuží, v nichž je plocha exponované kúže 9,6 cm2. Pod kuží se za konstantního míchání udržuje receptorová tekutina, která je tvorená 135 ml smési ethanolu a fosfátovým pufrem tlumeného roztoku chloridu sodného (25 : 75 , objemové).
- 44 Každá kyveta se nechá dospét do teplotní rovnováhy jednohodinovou temperací pri 3 7 °C a potom se na povrch kúže rovnomerné rozetŕe gel v koncentraci 20 mg/cm^ (viz výše uvedená tabulka). Kyveta se udržuje pri 37 °C, pŕičemž teplota vzduchu nad kúží je 35 °C.
Experiment se zastaví 24 hodín po aplikaci gélu a odejme se část receptorové kapaliny. Kúže se vyjme z kyvety a prípadný zbývající gel na jejím povrchu se pečlivé otŕe suchým papírovým ručníkem a potom papírovým ručníkem navlhčeným vodou. Potom se kúže skalpelem rozŕízne na tenkou vrchní vrstvu a tlustší spodní vrstvu.
Rozdélení kúže na sekce se provádí z toho dúvodu, aby se získaly vrstvy kúže, které približné odpovídají epidermis a dermis. Každá sekce kúže se zváži a extrahuje se z ní zbytkový diklofenak pomoci 10 ml čerstvé receptorové tekutiny, za použití homogenizátoru Ultra Turrax. Homogenáty se odstredí a část vzniklého supernatantu se oddélí.
V receptorové tekutiné a extraktech kúže z každé kyvety se stanovuje diklofenak za použití kalibrované vysoce účinné kapalinové chromatografie na reversní fázi (HPLC).
Výsledky
Rozdelení diklofenaku 24 hodín po aplikaci gélu s diklofenakem
1 |Vzorek 1 1 1 | T------------- |Recep- | tor 1 μα 1 I | i---------------------------------- | Vrchní část kúže | Spodní část | 1 kúže | I | |||
I r |Hmotnost| |kúže (g)| j I | μα | Π Γ 1 u 1μα/α11 | Imotnost cúže (g) | 1 1 1 1 |μα 1 1 1 | 1 1 μα/α 1 I | ||
1 |(Voltarol | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
| Emugel) | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | ||
|060400 10 93 | | 447 | |θ,1363 | | 101 | 1 742| | 1,2449 | |217| | 174 | |
|060400 10 93 | 1 764 1 | 10,2445 | I I | 141 | 1 5771 I I | 1,2351 | | 202 I I I | 164 | 1 |
1 |strední | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
|hodnota I | | 606 1 | 1 1 I I | | 660| I I | 1 1 I 1 | 169 | I | ||
1 |(pŕípravek | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
|podie vyná- | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | ||
|lezu) | 1 | 1 . 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | ||
|EPDICLO1 | | 247 | |o,1535 I | 133 | 1 8671 | 1,4663 | 1148) | ioi| |
|EPDICLO1 I | | 292 I | |0,1647 | I I | 145 | | 879) I I | 1,0022 | 1 861 1 1 | 86 | I |
1 |strední | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
|hodnota I | | 269 I | 1 1 I 1 | | 873 | I I | 1 1 | 93 | I | ||
1 |(kontrol- | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
Iní) | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | ||
|XPB049 | | 184 | |0,1275 | | 35 | | 27 2) | 1,1324 | 1 581 | 511 |
|XPB049 I | | 147 I | |0,2068 I I I | 82 | 1 3961 I I | 1,0893 | 1 68| | 63| 1 |
1 |strední | 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | ||
|hodnota 1 | | 165 J | 1 1 1 1 | 1 334| 1 L | 1 1 1 L | 57 | 1 |
- 4é Na základe výše uvedených výsledku a obr.. 1', 2' a 3' je zrejmé, že hyaluronát sodný unáší diklofenak do kúže až na úroveň epidermis (viz obr. ľ) rychleji, než pŕípravek Voltarol Emulgel nebo kontrolní pŕípravek na bázi diklofenaku, který neobsahuje hyaluronovou kyselinu, akumuluje jej na tomto místé a zachovává po delší dobu. Ostatní prípravky umožňuj i nesteroidnímu protizánétlivému léčivu, diklofenaku, projít spodní částí kúže (dermis) rychleji, takže dôjde k jejímu rýchlejšímu odstranéní z epidermis a dermis. Navíc, v epidermis a dermis je za použití prípravku podie vynálezu více účinné látky i po 12 hodinách.
Je také zrejmé, že prípravky podie vynálezu potom pŕecházejí do lymfatického systému a nikoliv do krevního systému. Topické prípravky podie dosavadního stavu techniky mély vždy snahu protlačit pŕípravek pŕes kúži do krve, aby mohlo dojít k léčbé choroby nebo chorobného stavu v této oblasti (t.j. systemický účinek).
Pŕípravek, smés nebo kombinace podie tohoto vynálezu (a jej í dávková množství) rýchle pronikají na místé ošetrení vrchní částí kúže do epidermis, kde jsou umístény Pacciniovy svazky nervú, pŕičemž nesteroidní protizánétlivé léčivo a použitá forma hyaluronové kyseliny se akumuluj í a zachovávaj! na potŕebném místé delší dobu (napríklad pro léčbu bazaliomu).
Kromé toho, nesteroidní protizánétlivá léčiva se zachovávaj í v oblasti, která má být léčena pôsobením vhodné formy hyaluronové kyseliny. Tím dochází ke vzniku prekážky pro syntézu prostaglandinu, t.j. k inhibici této syntézy, což má za následek uvolnéní zachycovací účinnosti makrofágú, která vede k eliminaci nádoru a léze. Navíc dochází k rychlé úlevé od bolesti (analgetickému účinku), v závislosti na množstvi použitého nesteroidního protizánétlivého léčiva a použité formé hyaluronové kyseliny, zejména vtom pŕípadé, že podané dávkové množstvi obsahuje více než asi 10 mg vhodné formy hyaluronové kyseliny (prednostné hyaluronové kyseliny nebo jej í soli) na 1 cm2 povrchové plochy. V bezprostrední oblasti léčby nelze naméŕit žádnou hladinu nesteroidního protizánétlivého léčiva v krvi. Je tedy zrejmé, že pŕípravek podie vynálezu odchází lymfatickým systémem. Púvodci pŕedpokládají, že z lymfatického systému pŕechází hyaluronové kyselina do krevního systému. Nesteroidni protizánétlivá léčiva a zvolená forma hyaluronové kyseliny tedy na místé léčení zústává déle než 12 až 24 hodin, což predstavuje značné prodloužení doby setrvání.
V prúbéhu léčby (která se napríklad provádi tak, že se podávaj í účinná netoxická dávková množstvi prípravku · obsahující napríklad účinné netoxické množstvi nesteroidního protizánétlivého léčiva a účinné netoxické dávkové množstvi hyaluronátu sodného, 3 x denné, po dobu 2 až 4 týdnu) dochází k transportu nesteroidního protizánétlivého léčiva do epidermis, kde dochází k inhibici syntézy prostaglandinu, čímž se makrofágúm umožňuje zachycovat nádorové buňky a ničit jé. Konečným výsledkem je úspésná léčba choroby nebo chorobného stavu na místé úrazu a/nebo patologického jevu v > kúži nebo exponované tkáni, jako je Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny a podobné léze (které se z hlavní části nacházejí v epidermis), nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži, primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitální kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovina, HPV (humánni papilloma vírus), yčetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u téhotných žen). Pri této léčbé dôjde k úplnému vymizení choroby nebo chorobného stavu, bez toho, že by bylo nutno se uchýlit k chirurgickému zásahu.
Jeden z prípravku, který byl úspéšné použit má povahu gelového prípravku obsahujícího 3 % diklofenaku ve 2,5% hyaluronátu sodném. Prípravok má toto složení:
Pŕípravek 1 (3000 ml)
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (%) | |
glycerol benzyl- | Life | 1043 | 150 g | (119 ml) | 5 |
alkohol | Caledon | 02517 | 90 g | (86 ml) | 3 |
diklofenak- | |||||
sodná súl | Prosintex | 9113003 | 90 g | 3 | |
hyaluronát sodný (m.h. 661,660) sterilní | Skymark | HG1003 | 75 g | 2,5 | |
voda | Baxter | AW4455 | 2795 | ml |
zbytek
Postup
Sestaví se míchací zaŕízení za použití 41itrové nerezové kádinky.
- Pridá se voda, glycerol a benzylalkohol a smés se 10 minút mísí.
- Pridá se sodná súl diklofenaku a smés se 30 minút míchá.
- Pridá se hyaluronát sodný a smés se mísí po dobu 90 minút.
- Zpočátku se smés michá pri vysokém kroutícím momentu, ale tak, aby nedocházelo ke stŕíkání. Se zvyšujici se viskozitou gélu se krouticí moment snižuje.
Vyrobený gel se zabalí do tuby nebo kelímku nebo j iného vhodného zásobníku. Identifikace vhodného dávkového množství a zpúsobu jeho odberu ze zásobníku se múže provést tím, že se k zásobníku pripojí návod, který obsahuje napríklad tyto pokyny: Vytlač pásku o délce x cm z tuby; Naplň lžičku nebo špachtli, která je priložená k obalu apod. (pŕičemž lžička nebo špachtle obsahuje pŕedem určené dávkové množství. Dále mohou následovat pokyny tohoto typu: Nanes a vetŕi pŕípravek na místo úrazu a/nebo patologického jevu! Pritom bude označené množství prípravku zvoleno tak, aby pŕpadalo více než asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm2 kúže nebo exponované tkáné, na níž se dávkové množství aplikuje. Množství sodné soli diklofenaku se stanovuje stejným zpúsobem (s ohledem na dávkové množství, kterého se má dosáhnout).
Ďalším takovým pŕípravek je pŕípravek 2:
Pŕípravek 2
Látka Dodavatel Várka Množství Obsah (%) methoxypolyethylen-
glykol | Sigma | 34F-0266 | 300 g | 20 | |
benzyl- | |||||
alkohol | BDH | 237977 | 15 | g | 1 |
diklofenak- | |||||
sodná súl | Prosintex | 9123012 | 45 | g | 3 |
hyaluronát | |||||
sodný (m.h. 679 000) sterilní | Skymart | HG 1004 | 37,5 | g | 2,5 |
voda | Baxter | AW45R6 | 1200 | ml |
zbytek
Postup
- Sestaví se míchací zaŕízení za použití Slitrové kádinky z nerezové oceli.
- Pridá se voda, methoxypolyethylenglykol 350 a benzylalkohol a smés se mísí 20minutovým mícháním.
- Pridá se sodná sul diklofenaku a smés se míchá po dobu 30 minút, až do rozpušténí soli.
Pomalú se pridá hyaluronát sodný a smés se míchá, nejprve pri vysoké rýchlosti, ale zabraňuje se jejímu stŕikání.
- Potom se smés míchá nižší rýchlostí po dobu 90 minút, pŕičemž nižší rychlost snižuje tvorbu vzduchových bublín.
Výsledný čirý prúhledný vizkozní gel se naplní do vhodného zásobníku. K zásobníku se pripojí pokyny pro podávaní a pokud je to účelné, také odméŕovací zaŕízení pro zajišténí pŕedem stanoveného dávkového množství.
Jako další pŕípravek lze uvést pŕípravek 3:
Pŕípravek 3
3% diklofenak ve 2,5% gélu kyseliny hyaluronové
Látka | Dodávate1 | Várka | Množství | Obsah (%) |
sterilní | ||||
voda | Baxter | AW45K6 | 1200 ml | - |
methoxypoly- | ||||
ethylen | Sigma | 34F-0266 | 300G (273 ml) | 20 % |
glykol 350 | ||||
benzylalkohol | BDH | 23797 | 15G (14 ml) | 1 % |
diklofenak - | ||||
sodná súl | Prosintex | 9123012 | 45 g | 3 % |
hyaluronát | ||||
sodný | Skymart | HG 1004 | 37,5 g | 2,5 % |
m.h. 679 000 | ||||
Postup |
- Sestaví se michací zaŕizeni za použití 31itrové kádinky z nerezové oceli.
- Pridá se voda, methoxypolyethylenglykol 350 a benzylalkohol a smés se mísí 20minutovým mícháním.
- Pridá se sodná súl diklofenaku a smés se míchá po dobu 30 minút, až do rozpustení soli.
Pomalú se pridá hyaluronát sodný a smés se míchá, nejprve pri vysoké rýchlosti, ale zabraňuje se jejímu stŕíkání.
- Potom se smés míchá nižší rýchlostí po dobu 90 minút, pŕičemž nižší rychlost snižuje tvorbu vzduchových bublín.
Výsledný čirý prúhledný vizkozní gel se naplní do vhodného zásobníku. K zásobníku se pripojí pokyny pro podávání a pokud je to účelné, také odméŕovací zaŕizeni pro zaj istení pŕedem stanoveného dávkového množství.
Jako další | pŕípravek | lze uvést | pŕípravek 4: | |
Pŕípravek 4 | ||||
5% ibuprofen | v 3,0% gélu | kyseliny | hyaluronové, | 50 ml/kelímel· |
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (% í |
sterilní | ||||
voda | Baxter | AW45R6 | 196 ml | — |
meglumin | Falk | 15684 | 11 g | 5,5 % |
ibuprofen | BDH | 19/241 | 10 g | 5 % |
benzyl- | ||||
alkohol | BDH | 23797 | 2 g | 1 % |
glycerol | BDH | 2579 | 2 g | 1 % |
hyaluronát | ||||
sodný | Skymart | HG 1003 | 6 g | 3 % |
τη.h. 661 600
Postup
- Sestaví se míchací zaŕízení za použití 300ml kádinky z nerezové oceli,
- Pridá se sterilní voda a meglumin a smés se míchá 10 minút.
- Pridá se Ibuprofen a smés se míchá 15 minút.
- Pridá se benzylalkohol a potom glycerol a smés se mícta. 15 minút.
- Nakonec se pomalú pridá hyaluronát sodný a zpočátku sa smés míchá pri vysokém kroutícím momentu, ale bráni sa jejímu stŕíkání.
- Když gel zhoustne, míchá se nízkou rýchlostí po dobu 90 minút.
Pŕípravek 5
2% Piroxikam ve 2,5% gélu kyseliny hyaluronové
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (%) |
sterilní | ||||
voda | Baxter | AW45R6 | 200 ml | — |
meglumin | Falk | 15684 | 8 g | 4 % |
piroxikam | AMSA | 1-010 | 4 g | 2 % |
hyaluronát | ||||
sodný | Skymart | HG 1003 | s g | 2,5 % |
m.h. 661 600 |
Postup
- Sestaví se míchací zaŕízení za použití 300ml kádinko z nerezové oceli.
- Pridá se 200 ml sterilní vody.
- Pridá se 8 g megluminu, který se rozpustí.
- Velmi pomalú se pridaj í 4 g piroxikamu a smés se 20 minút míchá.
- Pomalú se pridá 5 g hyaluronátu sodného a smés se michu vysokou rýchlostí.
- Smés se 90 minút míchá pomalejší rýchlostí.
Poznámka:
Získá se čirý nažloutlý pruhledný gel.
Pŕípravek 6
5% ibuprofenový krém 50 ml/kelímek
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (%; | |
olejová | fáze | ||||
kapalný vosk | Brooks | L-1424 | 450 | g | 15 % |
DICDD | |||||
Brookswax C | Brooks | P-490 | 480 | g | 16 % |
glycerol | BDH | 109109/2578 | 150 | g (ii9 | ml) 5 % |
vodná f | á z e | ||||
sterilní | |||||
voda | Baxter | AW45F1 | 1950 | ml | — |
meglumin | Falk | 15684 | 150 | g | 5 % |
ibuprofen hyaluronát sodný | BKH | 19/241 | 150 | g | 5 % |
(m.h.200 000) | Skymart | 001 | 45 | g | 1,5 % |
konzervační prostŕedek Suttocide A | Sutton | SH—107 | 9 | g | 0,3 % |
Postup
A - Všechny složky olejové fáze A se pŕidaji do 41itrové kádinky z nerezové oceli, roztaví se pri 55 °C a když je. pripravená vodná fáze B, zahreje se vznikla smés na 75 °C.
B - Do 31itrové kádinky z nerezové oceli se pridá 1950 m.·, vody, sestaví se míchací zaŕízení, pridá se meglumin a sme:.; se 10 minút míchá, až do jeho rozpustení.
- Pomalú se pridá ibuprofen a smés se 20 minút michá, až do jeho rozpušténí.
- Velmi pomalú se pridá hyaluronát sodný a smés se ľ> hodinu michá, aby se rozpustil.
- Nakonec se smés zahŕívá pri 75 °C za michání, celkem pc: dobu 30 minút.
Fáze B se pomalú nalije do fáze A, pŕičemž obé fáze maj; teplotu 75 °C. Potom se
- odstaví zdroj tepla a smés se michá po dobu 1 hodiny, za silného vírení.
Když teplota klesne na 45 °C, pridá se konzervačn; látka Suttocide A.
- Pokračuje se v michání nižší rýchlostí, až do poklesv teploty na 35 °C.
- Pri 35 °C se míchadlo vyjme a pŕípravek se nalije do 50ml kelímku.
Pŕípravek 7
1% diklofenak v 3% gélu kyseliny hyaluronové, 50 ml/kelimek množství 3 000 ml
Látka | Dodávate1 | Várka | Množství | Obsah (% |
sterilní | ||||
voda | Baxter | AW45R6 | 2796 ml | - |
glycerol | BDH | 2579 | 50 g (71 ml) | 3 % |
benzyl-
alkohol | BDH | 23797 | 45 g (43 ml) | 1,5 % | |
kapalný vosk | |||||
DICDD | Brooks | 191-175 | 90 | g | 3 % |
diklofenak- | |||||
sodná sôl | Prosintex | 9113003 | 30 | g | 1 % |
hyaluronát sodný | Skymout | HG 1004 | 90 | g | 3 % |
m.h. 679000
Postup
- Sestaví se míchací zaŕízení za použití 41itrové nerezové kádinky.
- Pridá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosk DICDD a smés se promíchá a 10 minút dôkladné mísí.
- Pridá se sodná sul diklofenaku a smés se 30 minut míchá, aby se sôl rozpustila.
Pomalú se pridá hyaluronát sodný, pŕičemž v prubéhv. jeho pŕidávání se smés zpočátku míchá pri vysokém kroutícír. momentu.
- Po dokončení prídavku se smés nižší rýchlostí míchá pc. dobu 90 minutí
- Získá se bílý nepruhledný viskózni gel.
Pŕípravek 8
1% diklofenak v 3% gélu kyseliny hyaluronové, 50 ml/tuba
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah | |
sterilní | |||||
voda | Baxter | AW45F1 | 1397 | ml | - |
glycerol | Life | 1043 | 45 g | (36 ml) | 3 % |
benzyl- | |||||
alkohol | Caledon | 02517 | 22,5 | g (22 ml) | 1,5 |
kapalný vosk | |||||
DICDD | Brooks | 191-175 | 45 g | 3 % | |
diklofenak- | |||||
sodná sul | Prosintex | 9113003 | 15 g | 1 % | |
hyaluronát | |||||
sodný | Skymart | HG 1003 | 45 g | 3 % |
m.h. 661 600
Postup
- Sestavi se míchací zaŕízení za použití 3 litrové nerezové kádinky.
- Pridá se voda, glycerol, benzylalkohol a kapalný vosP DICDD a smés se 10 minút mísí.
Pridá se sodná sul diklofenaku a smés se 30 minút míchá, aby se sul rozpustila.
- Pridá se hyaluronát sodný a smés se 30 minút míchá, až do jeho rozpušténí.
Pŕípravek 9
Hyanalgese krém (L) ral/tuba množství 3000 ml
Látka | Dodavatel Várka | Množstvi | Obsah ( |
A. Olejov | á fáze | ||
kapalný vosk | Brooks/ | ||
DICDD | Amisol | 450 g | 15,0 |
vosk | Brooks/ | 480 g | 16,0 |
Brookswax D | Amisol | ||
glycerol | Amisol | 150 g | 5,0 |
B. Vodná | fáze | ||
sterilní voda | Baxter AW4YA8 | 1950 ml | - |
meglumin | Falk | 150 g | 5,0 |
hyaluronát | |||
sodný | Skymart PO1 | 45 g | 1,5 |
m.h. 207 000 | |||
ibuprofen | BDH | 150 g | 5,0 |
Suttocide A | Sutton | 9,0 g | 0,3 |
Postup
A - Všechny složky olejové fáze A se pridaj í do 41itrove kádinky z nerezové oceli, roztaví se pri 55 °C a když je pripravená vodná fáze B, zahreje se vzniklá smés na 75 °c.
B - Do jiné 41itrové kádinky z nerezové oceli se príde 1950 ml vody.
- Sestaví se míchací zaŕízení a pridá se meglumin.
Smés se míchá s vysokým kroutícím momentem, až do ŕozpušténí megluminu a potom se k ní pridá ibuprofen.
- Když se ibuprofen rozpusti, pomalú se pridá hyaluroná.. sodný.
- Smés se za chladu míchá po dobu 1 hodiny, aby st všechny složky rozpustily.
- Nakonec se smés zahŕívá pri 75 °C za míchání, celkem po dobu 30 minút.
Vmíchání fáze B do fáze A:
- Fáze B se pomalú nalije do fáze A za míchání, pŕičem;: obé fáze maj í teplotu 75 °C.
- Ihned se odstaví zdroj tepla (plotýnka) a smés sc promíchá.
- Smés se za silného vírení míchá po dobu 1 hodiny.
- Když teplota klesne na 45 °C, pridá se konzervační látka Suttocide A.
- Pokračuje se v míchání, až do poklesu teploty na 35 ° : (asi 1 hodinu).
- Pri 35 °C se míchadlo vyjme a pŕípravek se nalije do 50ml tub.
- Do každé tuby se nalije 50 g krému.
Pŕípravek 10 % Banaminu ve 2,5% gélu kyseliny hyaluronové (L) XPB 041 množství 3000 ml
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (% |
sterilní | ||||
voda | Boxter | AW4SA2 | 2400 ml | - |
hyaluronát sodný m.h. 661600 *Banamin, 100 | Skymart | HE1003 | 75 g | 2,5 |
ml lahvička | Scheing | 0 CNXB13 | 300 ml | 1 |
Banamin, 100 | ||||
ml lahvička | Scheing | 0 CNXB12 | 300 ml | 1 |
(50 mg/ml) 600 = 30 000 | mg |
= 30 gramu flunixinu v 600 ml *Banamin obsahuje flunixin meglumin (50 mg flunixinu v ml) nebo 83 mg flunixin megluminu
Postup
- Sestaví se míchací zaŕízení za použití 41itrové kádink, z nerezové oceli.
- Pridá se voda, smés se míchá za silného vírení a poton se pomalú pridá hyaluronát sodný.
Ihned nato se pridá banamin a v míchání smési se pokračuje po dobu 4 hodin.
Jedna forma hyaluronové kyseliny a/nebo jej í sol (napríklad sodné soli), homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyselín/ hyaluronové, prednostné hyaluronové kyseliny samotné a jej L soli, která se hodí pro použití podie vynálezu, je tvorene frakcí dodávanou firmou Hyal Pharmaceuticals Ltd. Jédn.i taková frakce je obsažená v 15ml lahvičce obsahujíci hyaluronát sodný 20 mg/ml (300 mg/lahvička - várka 2F3). Frakce hyaluronátu sodného je tvorená 2% roztokem látky c strední molekulové hmotnosti približné 225 000. Tato frakce také obsahuje vodu q.s., která je trojnásobné pŕedestilovans a sterilní, v souladu s požadavky lékopisu U.S.P. pre injekční prípravky. Lahvičky s hyaluronovou kyselinou a/nebc jej í solí mohou být zhotovený z borosilikátového skla typu 1 a uzavŕeny butylkaučukovou zátkou, která nereaguje s obsahem lahvičky.
Frakce hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli (napríklad sodné soli), homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyaluronové, prednostne, hyaluronové kyseliny samotné a jej i soli, muže obsahová1., hyaluronovou kyselinu a/nebo její sul s následujícím; vlastnostmi:
Pŕečišténá, v podstaté apyrogenní frakce hyaluronové kyseliny, získané z pŕírodního zdroje, která má alespo? jednu z vlastností zvolených z dále uvedeného souboru (a prednostné všechny tyto vlastnosti):
(i) molekulovou hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000 (ii) obsah sulfatovaných mukopolysacharidú nižší než asi 1,25 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iii) obsah proteinu nižší než asi 0,6 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost;
(iv) obsah železa nižší než asi 150 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(v) obsah olova nižší než asi 15 ppm, vztaženo na celkovou hmotnost;
(vi) obsah glukosaminu nižší než 0,0025 %;
(vii) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,025 %;
(viii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,025 %;
(ix) obsah aminokyselín nižší než 0,0025 %;
’ (x) UV-extinkční koeficient pri 257 nm nižší než asi
0,275;
(xi) UV-extinkční koeficient pri 280 nm nižší než as . 0,25; a (xií) hodnotu pH v rozmezí od 7,3 do 7,9.
Hyaluronové kyselina je prednostné smíchána s vodou použitá frakce hyaluronové kyseliny má strední molekulovej, hmotnost v rozmezí od 150 000 do 225 000. Frakce hyaluronov kyseliny s výhodou vyhovuje alespoň jedné vlastnosti zvolení z násleujíciho souboru (a prednostné všem témt> vlastnostem):
- (i) obsah sulfatovaných mukopolysacharidú nižší než asi % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost;
'1 | (ii) obsah proteinu nižší | než | asi | 0,4 | % hmotnostního, | |
í i i | vztaženo | na celkovou hmotnost; | ||||
í | (iii) | obsah železa nižší | než | asi | 100 | ppm, vztaženo na |
M | celkovou | hmotnost; | ||||
í Ϊ í | (iv) | obsah olova nižší | než | asi | 10 | ppm, vztaženo na |
J | celkovou | hmotnost; |
(v) obsah glukosaminu nižší než 0,00166 %;
(vi) obsah glukuronové kyseliny nižší než 0,0166 %;
(vii) obsah N-acetylglukosaminu nižší než 0,0166 %;
(viii) obsah aminokyselín nižší než 0,00166 %;
(ix) UV-extinkční koeficient pri 257 nm nižší než a::·i
0,23;
(x) UV-extinkční koeficient pri 280 nm nižší než asi
0,19; a (xi) hodnotu pH v rozmezí od 7,5 do 7,7.
Puvodci také navrhuj í používat hyaluronátu sodného, kter vyrábí a dodává firma LifeCore^R^ Biomedical, Inc., který Kú nasledující vlastnosti:
Vlastnost
Popis vzhled bílé až krémovité zbarvené částice zápach žádný zápach není zjištén viskozitní strední molekulová hmotnost < 750 000 dalton
UV/Vis 190-820nm shodný s referenčním vzorkem optická hustota (OD), 260 nm < 0,25 jednotky citlivost na hyaluromdasu
IČ pH, 10 mg/g roztok voda protein acetát téžké kovy, maximálni obsah
As Cd Cr Co Cu 2,0 5,0 5,0 10,0 10, mikrobiálni biologické znečistení endotoxin zkoušení biologické bezpečnosti pozitívni odpovéd shodný s referenčním vzorkem
6,2 až 7,8 maximálne 8 % < 0,3 μg/mg NaHy < 10,0 ug/mg NaHy (ppm)
Fe Pb Hg Ni
25,0 10,0 10,0 5,0 není pozorováno < 0,07 EU/mg NaHy úspešné projde zkouškou toxicity v oku králika
Ďalší forma hyaluronátu sodného je na trhu k dostání pcd označením Hyaluronan HA-M5070 (výrobek: firmy Skymar t Enterprises, Inc.) a má následující vlastnosti:
Zkouška vlastností:
Výsledky:
várka č.
PH kondroitinsulfát protein téžké kovy arsen ztráta sušením zbytek po zapálení limitní viskozitní číslo dusík stanovení mikrobiologické číslo E.coli plísné a kvasinky
HG1004
6,12 nezjištén
0,05 % ne více než 20 ppm ne více 2 ppm
2,07 %
16,69 %
12,75 dl/g (XW: 679 000)
3,14 %
104,1 %
80/g negatívni ne více než 50/g
Muže se použít i jiných forem hyaluronové kyseliny a/nebc jejích solí a homologu, derivátú, komplexu, esterú, fragmentú a podjednotek hyaluronové kyseliny od jinýc?i dodavatelu, napríklad forem popsaných v dosavadním stava techniky, za predpokladu že zvolená forma hyaluronovi kyseliny je schopná transportovat léčivo.
Odkazy na potenciálne vhodnou hyaluronovou kyselinu, jej í zdroje, zpusoby jej í výroby a jej í izolaci jsou uvedený v následujících literárních citacích:
V US patentu č. 4 141 973 jsou popsány frakce hyaluronová kyseliny (včetné jejích sodných solí, které maj í
a) prumérnou molekulovou hmotnost vyšší než asi 750 000, prednostné vyšší než asi 1 200 000, t.j. limitní viskozitní. číslo vyšší než asi 1400 cm3/g a prednostné vyšší než ari 2 000 cm3/g;
b) obsah proteinu nižší než 0,5 % hmotnostního;
c) ’ absorbanci ultrafialového svetla 1% roztoku hyaluronátu sodného nižší než 3,0 pri vlnové délce 257 hm a nižší než 2,0 pri vlnové délce 280 nm;
d) kinematickou viskozitu 1% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru vyšší než asi 10 m2/s prednostnú vyšší než 10 ~2 m2/s;
e) molární optickou otáčivost 0,1 až 0,2% roztoku hyaluronátu sodného ve fyziologickém pufru nižší než -11 x 10 deg-cm2/mol (disacharid), méfeno pri 220 nm;
f) když se 1 ml 1% roztoku tohoto hyaluronátu sodného rozpušténého ve fyziologickém roztoku implantuje do sklivc^ oka opice (Owl monkey), pŕičemž se jím nahradí približné 1/: prítomného kapalného sklivce, nedôjde k žádné podstatne celulární infiltraci Camera vitrea bulbi a Camera ocul... anterior, žádným zábleskum v Humor aquosus, žádnému zákal.: nebo zábleskum ve sklivci a žádným patologickým zméná·. rohovky, čočky, dúhovky, sítnice a choroidea;
pŕičemž tato hyaluronové kyselina je dále
g) sterilní a prostá pyrogenu a
h) neantigenní.
Kandanský patent č. 1 205 031 (který cituje US patent č. 4 141 973, jako dosavadni stav techniky) se týká frakcľ. hyalu- ronové kyseliny o strední molekulové hmotnosti c-ί 50 000 do 100 000; Od 250 000 do 350 000 a od 500 000 do 730 000, pŕičemž jsou zde diskutovány zpusoby jej ich výroby.
- 67 - |
Za účelem stanovení hladiny v krvi u pacientu užívajícíci
prípravky | podie tohoto vynálezu, byla provedena štúdie |
farmakokinetických profilu dvou topických diklofenakových prípravku po jej ich opakovaném dávkování.
Jedním z téchto produktu byl produkt Voltarol Emulgel. který na trh ve Velké Británii uvádí firma Geigy. Druhým pŕípravkem byl diklofenakový pŕípravek v hyaluronové kyseline.
Experiment byl otevŕený, s opakovaným dávkováním e
krížovým | srovnáváním, pŕičemž bylo použito štatisticky |
vyváženého bloku sesti zdravých dobrovolníku.
Štúdie zahrnovala podávání prípravku ve dve.i dvoutýdenních periodách s meziperiodou,, pŕičemž každé perióda trvala 14 dnu. Zkušební prípravky byly aplikovány p dobu prvních 6 dnu každé periódy a sedmý den byl dne.?: studijním, béhem kterého byla provedena. finálni aplikace a odebrány krevní vzorky.
Približné trvání štúdie, včetné pŕedbéžného a dodatečnétj vyhodnocování byla 6 týdnú.
Dávkování
Pŕípravek: diklofenak (3,0 %) s 2,5% hyaluronovou kyselinou
Dávka: | približné 2 g, 3 x denné |
Cesta: | topická |
Pŕípravek: | (Wl) Voltarol Emulgel, diethylamoniová sul diklofenaku, 1,16 g vodného gélu (Geigy) |
Dávka: | približné 2 g, 3 x denné |
Cesta: | topická (Wl) |
Podáváni vhodným pacientúm
Subjektúm byly podávány výše uvedené zkoušené prípravky topicky na lýtko v dávce približné 2 g/aplikace, 3 x denné, po dobu 6 po sobé nasledujících dnú. Každý pŕípravek byl p: aplikaci vmasírován. Velikost 2g dávky byla u každého subjektu nastavena na základé srovnání se silikonovýn pŕípravkem, který byl každému pacientovi dán.
Sedmého dne byl krém aplikován jen jednou, stejnýn zpusobem, jako pri dŕívéjších aplikacich, pod dozore,, personálu klinické výzkumné jednotky.
Po periodé vymývání v délce jednoho týdne byl postup opakován s druhým zkoušeným pŕípravkem.
Bylo dosaženo téchto výsledku:
(H = pŕípravek s hyaluronovou kyselinou, V = Voltarc·.. Emulgel)
Období 1
Všechny koncentrace v mg.ml-1
Subjekt doba (h)
0 | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | '4 | 5 | |
H-l | 10,3 | 7,1 | 6,4 | ND | ND | 5,4 | 6,5 | 5,1 |
H-2 | ND | 5,1 | ND | 5,1 | ND | ND | ND | ND |
ND | ND | ND | 5,5 | 5,2 | ND | ND | ND | ND |
ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | 8,4 | ND |
Období 1 - pokračování
Subjekt doba (h)
6 | 8 | 10 | 12 | |
H-l | ND | ND | ND | ND |
H-2 | ND | 5,1 | ND | ND |
ND | ND | ND | ND | V-3 |
ND | ND | ND | ND | H-4 |
ND | ND | ND | ND | V-5 |
ND | ND | ND | ND | V-6 |
ND = | nezjišténo (> | 5,0 ng.ml-1) |
- 70 Období II
Všechny koncentrace v mg.ml“1
Subjekt doba (h)
0 | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
V-l | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
V -2 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
H-3 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
V-4 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
H-5 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
H-6 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
Období II - pokračování
Subjekt | doba (h) | |||
6 | 8 | 10 | 12 | |
V-l | ND | ND | ND | ND |
V-2 | ND | ND | ND | ND |
H-3 | ND | ND | ND | ND |
V-4 | ND | ND | ND | ND |
H-5 | ND | ND | ND | ND |
H-6 | ND | ND | ND | ND |
ND = nezjišténo (>,5,0 | ng.ml-1J | 1 | ||
Byly | provedeny j iné | zkoušky | pro | stanovení hladiny v krvi |
pri nichž se porovnával Proflex (pŕípravek obsahujj jí ibuprofen) a nasledující pŕipravek obsahujíci hyaluronovo i kyselinu a ibuprofen.
Hyanalgese krém (L) X BP | 022 | |||
50 ml/tuba | ||||
množství 3000 ml | ||||
Látka | Dodavatel | Várka | Množství | Obsah (%) |
A. Olejov | á fáze | |||
kapalný vosk | Brooks/ | 450 g | 15, G | |
DICDD | Amisol | |||
vosk | Brooks/ | 480 g | 16,0 | |
Brookswax D | Amisol | |||
glycerol | Amisol | 150 g | 5,0 | |
B. Vodná | fáze | |||
sterilní voda | Baxter | AW4YA8 | 1950 ml | - |
meglumin | Falk | 150 g | 5, C | |
hyaluronát | ||||
sodný | Skymart | PO1 | 45 g | 1,F- |
m.h. 207000 | ||||
ibuprofen | BDH | 150 g | 5,C | |
Suttocide A | Sutton | 9,0 g | 0, |
Dosáhlo se téchto výsledku (A) PROFLEX
Subjekt Doba od podáni (h) číslo
PD | 0 | 0,25 | 0/5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
1 | ND | 0,41 | 0,37 | 0,37 | 0,32 | 0,30 | 0,27 | 0,27 | 0,24 |
2 | ND | 0,12 | 0,12 | 0,08 | 0,11 | 0,12 | 0,12 | 0,07 | 0,08 |
3 | ND | 0,09 | 0,08 | 0,07 | ND | ND | ND | ND | ND |
4 | ND | 0,12 | 0,14 | 0,16 | 0,11 | 0,11 | 0,25 | 0,24 | 0,17 |
5 | ND | 0,14 | 0,19 | 0,19 | 0,15 | 0,16 | 0,16 | 0,14 | 0,12 |
6 | ND | 0,11 | 0,09 | 0,09 | 0,06 | 0,07 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
stred | 0,00 | 0,17 | 0,17 | 0,16 | 0,13 | 0,13 | 0,14 | 0,13 | 0,11 |
s. o. | 0,00 | 0,12 | 0,10 | 0,11 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,0c |
pokračování | |||||
Subjekt | Doba | od podáni (h) | |||
číslo | 6 | 8 | 10 | 12 | |
1 | 0,37 | 0,31 | 0,31 | 0,16 | |
2 | 0,09 | 0,08 | ND | 0,06 | |
3 | ND | ND | ND | ND | |
4 | 0,13 | 0,16 | 0,11 | 0,13 | |
5 | 0,11 | 0,13 | 0,10 | 0,07 | |
6 | ND | ND | ND | ND | |
stred | 0,12 | 0,11 | 0,09 | 0,07 | |
s. o. | 0,13 | 0,11 | 0,12 | 0,06 |
s.o. = smérodatná odchýlka (B) Hyaluronová kyselina a ibuprofen
Subjekt Doba od podáni (h) číslo
PD | 0 | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
1 | ND | 0,11 | 0,11 | 0,12 . | 0,08 | 0,08 | 0,09 | 0,11 | 0,12 |
2 | ND | 0,22 | 0,21 | 0,26 | 0,17 | 0,24 | 0,24 | 0,25 | 0,23 |
3 | ND | 0,17 | 0,10 | 0,12 | 0,09 | 0,08 | 0,07 | 0,06 | ND |
4 | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
5 | ND | 0,17 | 0,16 | 0,16 | 0,12 | 0,09 | 0,10 | 0,11 | 0,10 |
6 | ND | 0,07 | 0,07 | 0,09 | ND | ND | ND | ND | ND |
stred | |||||||||
0,00 | 0,12 | 0,11 | 0,13 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,09 | 0,0c | |
s .o. | 0,00 | 0,08 | 0,07 | 0,08 | 0,06 | 0,08 | 0,08 | 0,09 | 0,09 |
pokračovaní
Subjekt Doba od podaní (h)
číslo | 6 | 8 | 10 | 12 |
1 | 0,08 | 0,11 | 0,16 | 0,14 |
2 | 0,19 | 0,19 | 0,20 | 0,14 |
3 | 0,06 | 0,26 | 0,09 | 0,05 |
4 | ND | ND | ND | ND |
5 | 0,09 | 0,10 | 0,07 | ND |
6 | ND | ND | ND | ND |
stred | 0,07 | 0,11 | 0,09 | 0,06 |
s.o. | 0,07 | 0,10 | 0,08 | 0,07 |
s.ο. = smérodatná odchýlka
ND nestanoveno <0,05 μ9/ιη1
Výše uvedené výsledky jasné ukazuj í, že hladina v krvi j .·= podstatné nižší, když se pro podávaní nesteroidního protizá nétlivého léčiva použije hyaluronové kyseliny.
Pŕedbéžná zpráva
Zkouška byla provedena za použití gelového prípravka (číslo 109), obsahujícího 3 % diklofenaku ve 2,5 í;
hyaluronové kyseliné, popsaného výše a prípravka obsahujícího 3 % sodné soli diklofenaku, ale žádnou forr. i hyaluronové kyseliny (číslo 112). Zkouška byla provádéna ss 60 pacienty, kterým byly štatistickou metodou pŕidéler./ prípravky číslo 109 nebo 112. Zkouška dosud nebyla ukončená, ale protokol byl ukončen již u 31 pacientú. Pacienti mély následující diagnózy:
rheumatoidní arthritis kolene myofaciální spouštécí body v oblasti
M. trapezius periarthropathia kolene bez efuze periarthropathia kolenního kloubu s efuzí pacientú bylo ve véku 22 až 75 let (27 žen a 4 muži,. Všichni pacienti byli hospitalizováni. Pacienti vstupujíci do zkoušky byli dúkladné vyšetrení a byl zjištén typ extraartikulárního nebo artikulárního rheumatismu.
V den 1 byla stanovená základní hodnota bolestivosti na lOcm vizuálni analógové stupnici (VAS). Méŕení bolestivosti bylo provádéno kvantitativním stanovením citlivosti vúľí bolesti za použití méŕidla, kterým lze zjistit toleranci n;, tlak (pressure tolerance meter - PTM). Do kúže v oblast; maximálni bolestivosti byl vmasírován zkoušený ge (približné 2 g). Gel byl aplikován 3 x denné.
Po ranní aplikaci v dobé 0,5; 1; 1,5 a 2 hodín byl.: provádéna méŕení citlivosti vuči bolesti a výsledky byl ' zaznamenány.
Ve stejném postupu bylo pokračováno v den 2, 3 a 4. Méŕení (VAS a PTM) ostrosti bolesti byla provádéna v den 1 2 a 4.
Pred zahájením štúdie a po jejím ukončení v den 4 proved. lékaŕ celkové vyšetrení, vyšetrení otoku, mékosti a omezen... pohyblivosti.
Vzhledem k tomu, že ve štúdii se ješté pokračuje, nen.ú štatistické vyhodnocení dosud k dispozici. Ďalší podrobnosti jsou uvedený v tabulce 1.
Tabulka 1
Reakce
Pŕípravek
Pŕípravek
109, n = 16
112, n = 15 dobré odstranéní bolesti stredné dobré odstránení bolesti bolest nebyla odstranéna
Z dat uvedených v této tabulce je možno učinit závér, ž ; pacientum, kterým byl podán pŕípravek 109, se darilo lépe, ponévadž se u nich dostavil časnéjši a dele trvajic analgetický účinek (až do 4 hodin), než pacientum, který/i byl podán pŕípravek 112, zejména pacientúm s myofaciálním >. spouštécími body a periathropathia kolenniho kloubu bez efuze. U pacientu léčených pŕípravkem 109, ani u pacienti léčených pŕípravkem 112, nedošlo k žádnému účinku na otok, pokud byl otok pŕítomen. Systemické vediejši účinky nebyly pozorovány. Jeden pacient, kterému byl podáván pŕípravek 11? mél zčervenalou kúži na místé aplikace.
Béhem zkoušky a 1 týden pred ní nebylo pacientúm umožnéno podávání systémových nesteroidních protizánétlivých léčiv, kortikosteroidu a j iných analgetík.
Vynález je blíže objasnén v následujicích pŕíkladec.i provedení. Tyto príklady maj í výhradné ilustrativni charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Príklady provedení vynálezu
Príklad 1
Pacient, mužského pohlaví, vykazoval četné léze (bazaliomy) , včetné jednoho na čele, který predstavoval kombinaci velkého zróhovatélého epithelu a určitého stupne ulcerace. Po prubéžné léčbé pŕípravkem 1 (nékolikrát denne., po dobu nékolika týdnu, pŕičemž dávkové množstvá prípravka analgetický účinok (až do 4 hodín), ako pacientom, ktorým bol podaný prípravok 112, najme pacientom s myofaciálnymi spúšťacími bodami a periatropatiou kolenného kĺbu bez efúzie. U pacientov liečených prípravkom 109, ani u pacientov liečených prípravkom 112, nedošlo k žiadnemu účinku na opuchlinu pokiaí bol otok prítomný. Systemické vediajšie účinky neboli pozorované. Jeden pacient, ktorému bol podávaný prípravok 112 mal sčervenalú kožu na mieste aplikácie.
V priebehu skúšky a 1 týždeň pred ňou nebolo pacientom umožnené podávanie systémových nesteroidných protizápalových liečiv, kortikosteroidov a iných analgetík.
Vynález je bližšie objasnený v následujúcich príkladoch prevádzania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohladu neomedzujú.
Príklady prevádzania vynálezu
P | r í k 1 a d | 1 | |
Pacient, | mužského | pohlavia, | vykazoval početné léze |
(bazaliómy), | vrátane | jednoho na | čele, ktorý predstavoval |
kombináciu veíkého zrohovateného epitelu” a určitého stupňa ulcerácie. Po priebežnej liečbe prípravkom 1 (niekoľkokrát denne, po dobu niekoľko týždňov, pričom dávkové množstvo prípravku bolo vytlačované vo forme pásika z tuby) vykázali léze epitelizáciu bez hemorrhagických oblastí a iniciovaných oblastí (ako tomu bolo v minulosti bez liečenia prípravkom podľa vynálezu). Tiež zrohovatený epitel a vredy na čele ustúpili. Pacient vykázal naprostú úspešnú odpoveď na prípravok. Všetky bazaliómové léze úplne vymiznuli. Nedošlo blízkosti léze k obličejovým nervum.
Pacient vyhledal dr. Falka, který mu pŕedepsal pŕípravek 2 a určil, že má byt tento pŕípravek aplikován v dávkovén množstvi 3 x denné.
Po 14 dnech ustoupila léze ze 75 %. Chirurgický zásah by.l. odložen a v léčbé bylo pokračováno. V aplikaci dávkovýcn množstvi prípravku 2 bylo pokračováno po dobu dalších týdnu. Na konci dvoutýdenní periódy léze úplné ustoupila i zmizela, takže žádný chirurgický zákrok nebyl nutný. Nedošlj k žádnému opakovanému výskytu.
Príklad 4
Muž, ve véku mirné nad 40 let, trpél opakovanými aktinickými keratózovými lézemi na pravém spánku. Dŕivéjší pokusy o jej ich odstranéní j inými lékaŕi zahrnovaly ošetrení kapalným dusíkem (2 x), aniž by došlo ke konečnému vyhojení. Léze se stále opakovaly. Pacient byl odkázán na dr. Falka, který tuto lézi léčil pŕípravkem 1, pŕičemž aplikoval· dávková množstvi tohoto prípravku 3 x denné po dobu 7 dnu. Po 7 dnech léze zcela vymizela a pozdéji nedošlo k jej in u opakovanému výskytu.
Príklad 5
Pacient, muž trpíci kyfózou, si stéžoval na stálou bolest v zádech. Orálni podávání analgetík a vtirání prípravku co zad nemélo velký účinek na úlevu od bolesti v zádech. Když mu bylo podáno nesteroidni protizánétlivé léčivo v hyaluronové kyseliné (hyaluronátu sodném) pŕimo na zádč , bolest se zmĺrnila a posléze zmizela.
Pokud byl pacientovi podáván indomethacin N-methylglukaminu) a kyseline), dostavily Za použití prípravku soli ketorolaku, a analgetické a zmĺrnila a vedlejších bolestí aplikovány (rozpustený / naproxen (rozpušténý v hyaluronové se u pacienta určité vedlejší účink\. Toradol(R) [(+/-)-forma tromethaminovi je inhibitor biosyntézy prostaglandina léčivo] bolest zad sa zmizela bez jakýchkoli / místa zad postiženú co ž protizánétlivé určitou dobu na účinkú. Prípravky byly na míŕe.
v hojné
Príklad 6
Pacient, muž, trpící bazaliomem, byl nejprve léčcn onkologem, který se pokúsil chirurgicky odstranit léci (neúspešné) a potom ožaroval lézi (opét bez úspechu). Potcm pacient navštívil dr. Falka, který aplikoval pŕípravek podie vynálezu (diklofenak s hyaluronátem sodným a excipienty;. Aplikace byla provádéna 3 x denné po dobu asi 1 mésíce a léze zmizela. V prúbéhu posledních dvou týdnu se vyvinul v určitém rozsahu excoriatio anterior a v menším rozsahu excoriatio superior, ale tyto jevy vymizely po aplikaci samotné kyseliny hyaluronové.
Tento výsledek ukazuje, že pŕípravkú podie vynálezu ~e možno úspešné použít i v prípade pŕedchozí neúspešné léči.y (chirurgická léčba a ozaŕování).
Príklad 7
Jinému pacientovi, který trpel psoriasis, bylo topicuy aplikováno léčivo (methorexate) v hyaluronové kyselín1 . Pŕípravek byl absorbován a psoriasis ustoupila.
Príklad 8
Pacientce s kožními metastázami (dermis) ve formé fibrózní jizvy a metastatickou rakovinou ve formé muskulcskeletálních metastáz! v hrudníku, byl topicky aplikován pŕípravek podie vynálezu obsahujicí diklofenak (Voltaren) / hyaluronové kyseline (hyaluronátu sodném). Jeji bolest s i dramaticky snížila a kožní a kostní metastázy se postupne zlepšily.
Hodnocení topického prípravku obsahuj ícího 3 % diklofenaku kyseliny ve 2,5% gélu na bázi hyaluronové kyseliny, jak) základu
Praktický lékaf zkoušel účinnost topického prípravku obsahujiciho 3 % diklofenaku - kyseliny ve 2,5% gélu na bázi hyaluronové kyseliny, jako základu pri akutních úrazech. Zkoušení bylo provádéno po dobu nejvýše 3 dnu. Všichni pacienti byli ve vékovém spektru od 18 do 65 let. Pi r ošetrení byla praktikována normálni kritéria pro vyloučeni nevhodných pacientu, t.j. téhotenství, alergie na aspirín nebo nesteroidni protizánétlivá léčiva a otevŕený žaludeční nebo dvanáctníkový vred.
Z celkem 30 pŕípadú byl získán následující pŕehledr ý dojem:
1) Topické podáváni prípravku obsahujiciho hyaluronzt sodný a diklofenak se projevuje zrejmým analgetickým účinkem, jehož začátek se rýchle dostaví do jedné hodiny; tento úkaz nebyl obvykle pozorován u jiných používaných nesteroidních protizánétlivých léčiv.
2) Ze strany pacientú byl gel pŕíjímán velmi kladné, jakožto forma léčiva, která je logická, snadno se nanáší, nevznikaj! pri ní žádné místní ani systemické vedlejší účinky, rýchle se absorbuje a nešpiní šatstvo.
3) Protizánétlivý účinek byl ekvivalentní odhadované:·.u účinku (podie zkušenosti s podobnými úrazy) orálr.é podávaných nesteroidních protizánétlivých léčiv, pŕičemž zce však nehrozilo nebezpečí vedlejších účinku.
Souhrnné lze konstatovat, že ve srovnání s j inými topickými prípravky na bázi nesteroidních protizánétlivých léčiv byl analgetický účinek zkoušených pŕípravkú výrazný, protizándétlivý účinek byl stejný jako u orálních nesteroidních protizánétlivých léčiv a ze strany pacienuú byla zkoušeným pŕípravkúm dávána pŕednost pred jakýmikol?v j inými topickými léčivy na bázi diklofenaku nebo piroxikamc, které praktický lékaŕ hodnotil.
Podie základního predpokladu o vzájemné nahraditelnos*i topických nesteroidních protizánétlivých léčiv a topických steroidu použil praktický lékaŕ první skupiny léčiv pri léčbé kontaktní dermatitis, štípnutí hmyzem a zčervenár.í kúže púsobením UV záŕení, vždy s velmi kladným účinke. , pŕičemž ve všech téchto pŕípadech bylo použito dvojnásobných slepých pokusu.
Chronické prípady - hodnocení
2,5% kyselina hyaluronové s 3 % diklofenaku - kyseliny (HD,
Pacient, iniciály jména: LA
Pohlaví: muž
Dátum narození: 11. 4. 1956
Diagnóza: Hyperaesthesia
Komentár: Téžké potíže po rozsáhlém chirurgickém zásahu dorsálni páteŕe spojené s vložením tyči roku 1989. I s ty?·, s odévem zpusobuje podstatné potíže. Pacient byl zpočátku léčen MLA, pouze s prechodným anestetickým výsledkem. Po tŕech dnech léčby diklofenakem - kyselinou v kyselina hyaluronové byl zaznamenán podstatný pokles pŕecitlivélosti, který pokračoval pŕinejmenším 4 týdny za pokračujíci i aplikace gélu.
Výsledek léčby: pozitívni (príklad ne zcela prokázanéh..; periferního účinku na supersensitizaci nervových zakončení.
4 Pacient, iniciály jména: KB
Pohlaví: žena
Dátum narození: 8. 6. 1958
Diagnóza: Chronická chondromalacie, pravdépodobné už od roku 1976
Komentár: Nejprve byla zahájená léčba pravého kolene, které bylo v horším stavu a výsledek byl prekvapující. Pote byľa zahájená léčba levého kolene, které nebylc tak bolestivé. I v tomto pŕípadé byla odpovéď pozitívni. V tomto pŕípac.é fungovalo pri počáteční léčbé druhé koleno jako kontrolní. Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: DB
Pohlaví: žena
Dátum narození: Diagnóza: Chronická neurogenní bolest v kotniku s pripojene u dysaesthesii.
Komentár: Pacient zpočátku pociťoval určité zlepšení, které však nepokračovalo, pŕestože počáteční výsledky byly zce.'.a pozitívni, na základe porovnání s odpovedí na placebo. Výsledek léčby: negatívni
Pacient, iniciály jména: DC
Pohlaví: žena
Dátum narození: 7. 11. 1951
Diagnóza: Chronická bolest zad zpúsobená (neprokázane) syndromem facet nebo spouštécími body, skutečná diagnóaa nej istá.
Komentár:
Výsledek léčby: negatívni
Pacient, iniciály jména: CC
Pohlaví: Dátum narození: 18. 1. 1925
Diagnóza: Chronická capsulitis pravého boku a pravého koler.e Komentár: Jistý účinek na koleno, kde je krátká vzdáleno^t mezi místem aplikace a cílovým místem. Účinek na bok ne; í zrejmý.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: AG
Pohlaví: žena
Dátum narození: 7. 11. 1958
Diagnóza: Myositis v rhomboidových svalech po úrazu v motorovém vozidle.
Komentár: Zpočátku omylem podáváno placebo, pŕičemž t.e dostavil pouze okrajový nebo minimálni účinek, pokud by o možno nejaký účinek vúbec prokázat. Pŕípravek byl shledrn jako účinný, chorobný stav však nebyl vyléčen, ponévac.ž vyžadoval léčbu spouštécího bodu.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: CH
Pohlaví: žena
Dátum narození: 22. 8. 1961
Diagnóza: Chronická relapsující tendonitis pravého lokte.
Komentár: Žádný významný účinek, tento účinek nemá a; i agresívni terapie, zahrnujici injekční podávaní kortizonu. Výsledek léčby: negatívni
Pacient, iniciály jména: SH
Pohlaví: žena
Dátum narození: 16. 7. 1955
Diagnóza: Tendonitis a myositis
Komentár: Potlačení tendonitis za použití prípravku, oper pracuje.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: DM
Pohlaví: muž
Dátum narození: 17. 6. 1947
Diagnóza: Neuronitis
Komentár: Pacient trpél velmi neobvyklou bolestí v leví části rozkroku po poranení nervú. Za použití prípravku byl zaznamenán pokles bolestivosti v dobé podávání léčiva. Došlo ke zméné hyperaesthesie, pŕestože bolest, která muže být jen pŕeludem, je stále prítomna.
Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit
Pacient, iniciály jména: PJ
Pohlaví: Dátum narození: 15. 6. 1945
Diagnóza: Capsulitis pravého zápéstí
Komentár: Symptómy se zlepšily o 50 % za použití diklofenakové kyseliny v hyaluronové kyseliné, ale yo prerušení léčby se bolest znovu objevila. Presná etiologie je nej istá.
Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit.
Pacient, iniciály jména: DJ
Pohlaví: žena
Dátum narození: 85
Diagnóza: Dorsálni myositis
Komentár: Účinek gélu je stejný jako účinek Tygŕí masti' ,, ale méné vedlejšich účinku. Symptómy potlačený béhem podávání léčiva. Presná diagnóza, pokud se tyče príčiny myositis, je nej istá.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: DK
Pohlaví: žena
Dátum narození: 27. 8. 1938
Diagnóza: Prudká capsulitis levého ramene
Komentár: Pacientka trpéla capsulitis levého ramene po mnoho let a by la léčena s pouze prechodnou úlevou injekceívi kortisonu. Pri topické aplikaci piroxikamu se dosáhlo jen slabé úlevy. Po zahájení topické léčby diklof enakovc. u kyselinou byla zaznamenána úleva od bolesti za 20 minút, která trvala dalších 4 až 6 hodin (viz dopis z 11. bŕezra 1992). V současné dobé užívá HD pravidelné a zj istila, že je tato kombinace užitečná i v jiných oblastech chronické bolesti. Pacientka je presidentem Americké asociace pro chronickou bolest (North Američan Chronic Pain Association,, dobre se vyzná v léčivech a placebech, atd. má dva implantáty D.C.S.
Výsledek léčby: pozitívni (výjimečné nadéjný prípad)
Pacient, iniciály jména: JL
Pohlaví: muž
Dátum narození: 10.12. 1945
Diagnóza:Chronická myositis, která je sekundárni vzhledem k pravdepodobnému syndrómu facet.
Komentár: Nebyla zaznamená žádná zména bolestivosti v prípade mnohá druhú agresívni léčby.
Výsledek léčby: negatívni
Pacient, iniciály jména: RMC
Pohlaví: žena
Dátum narození: 13. 6. 1957
Diagnóza: Neuronitis po facet rhizotomii, jejímž výsledkem je bolest v zádech.
Komentár: Jedná se o obtížný prípad, se značným pŕekrývánín. Pacientka pocítila určitou úlevu po aplikaci HD (odhaduje j i na 30 až 40 %). Zajímavé je, že poklesla hyperanaesthesia. Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit
Pacient, iniciály jména: RM
Pohlaví: žena
Dátum narození: 20. 8. 1952
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentár: Pri aplikaci HD se dosáhlo podstatného zlepšení z hlediska bolestivosti. Po prerušení léčby se bolest znovu objevila. Bylo nutno intraartikulárné podávat kortison. Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: GM
Pohlaví: žena
Dátum narození: Diagnóza: Subakutní tendonitis pravého kotníku
Komentár: Rychlé vymizení bolesti do 1 dne a návrat funkčnosti kotníku.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: PM
Pohlaví: žena
Dátum narození: 20. 9. 1946
Diagnóza: Akútni či chronická osteoarthritis první:o metatarsálního falyngeálního kloubu
Komentár: Rychlý analgetický účinek s rychlým usazením Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: DN
Pohlaví: žena
Dátum narození: 10. 3. 1944
Diagnóza: Chronická fasciaitis chodidla
Komentár: Vynikající odpoved na aplikaci HD s okluzí.
Pŕedtím nebyla pozorovaná žádná odpovéd na orálni podávaní nesteroidních protizánétlivých léčiv a fyzioterapii. Ne Zcela prokázaný pozitívni výsledek, v dusledku krátke » vzdálenosti od cílového místa ve vaskulární tkáni.
Výsledek léčby: pozitívni
V
Pacient, iniciály jména: BP . Pohlaví: žena
Dátum narození: 4. 3. 1920
Diagnóza: Prudká chronická arthritis kolene, pacientka nemuže orálne užívat nesteroidní protizánétlivá léčiva.
Komentár: Zpočátku bylo léčeno jedno koleno s tak dobrým výsledkem, že byla potom léčba prenesená i na druhé koleno (viz dopis). Došlo nejen ke snížení bolestivosti, ale i ' k výraznému snížení otoku kolene. Podstatná úleva v bolesti a zvýšení pohyblivosti, které je dúsledkem snížemé bolestivosti a možná zmenšení otoku. Zajímavé je, že pacientka má nékolik povrchových kŕečových žil s vyvinutou • thrombophlebitis okolo pravého kolene. Náhodné ošetŕer plocha je mnohem méné červená a je mékčí než plocha zasažer c thrombophlebitis pod touto oblastí.
Výsledek léčby: pozitívni (vedlejši účinky, spočívající v nezámérném zlepšení v oblasti zasažené thrombophlebitis pcd místem léčby.
Pacient, iniciály jména: SP
Pohlaví: muž
Dátum narození: 6. 11. 1948
Diagnóza: Idiopathická difúzni capsulitis rukou
Komentár: Pacient prodélal podobné epizódy se špatnou |cu. |ä>.
odpovédí na četné druhy léčby, včetné léčby nesteroidnir'. protizánétlivými léčivy p.o.
Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit
Pacient, iniciály jména: WS
Pohlaví: Dátum narození: 4. 6. 1945
Diagnóza: Chronická neuronitis zpúsobená poranéniό laterálního kutánního nervu ve stehnu
Komentár: Pacient prodélal četné druhy léčby, včetné dveu pokusu o chirurgický zásah - bez účinku. Došlo ke sniženi hyperaesthesie, ale bolestivost se nezmenila
Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit
Pacient, iniciály jména: MS
Pohlaví: žena
Dátum narození: 4. 6. 1928
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentár: U pacienty nebyla zaznamenána žádná odpovéď r.a četné druhy léčby. Za použití prípravku podie vynálezu došlo k dobrému odstránení základní bolesti zad, pil určitých pohybech však akútni bolesti pretrvávaj!
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: IS
Pohlaví: žena
Dátum narození: 15. 1. 1948
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentár: Pacientka nevykázala žádnou odezvu na četr.é léčebné postupy, jako je orálni a topická léčna nesteroidními protizánétlivými léčivy. Za použití HD došľo ke stejné úlevé od bolesti jako pri j iných terapiích. Ta o úleva však trvala pouze po dobu podávání léčiva. Pacientka zvažuje chirurgické ŕešení.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: GS
Pohlaví: žena
Dátum narození: 26. 3. 1947
Diagnóza: Chronická tendo-sinovitis
Komentár: Orálni podávání diklofenakové kyseliny byj o pŕerušeno v dôsledku gastritis a pŕedchozím žaludečn:: m vŕedum. Kontrolní podávání HD mélo stejný nebo lepši účinok než orálni užívání nesteroidních protizánétlivých léčiv. Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: VK
Pohlaví: žena
Dátum narození: 1. 1. 1939
Diagnóza: Chronická tendonitis
Komentár: Dobrá úleva od bolesti a mékkost, dokud je uživána kombinace HD. Po prerušení užívání gélu se však symptony vrátily. Ďalší léčba byla provádéná intramuskulární; i steroidy.
Výsledek léčby: pozitívni pro odstránení bolesti, negatív'.í pro odstranéní choroby.
Pacient, iniciály jména: GH
Pohlaví: muž
Dátum narození: 3.11. 1921
Diagnóza: Akútni po chronické osteoarthritis levé ruky.
Komentár: S ohledem na vek a všeobecný zravotní stav _,e ideálni topická aplikace léčiva. Pacient již dŕíve užíval topicky piroxikam pri léčbé capsulitis levého ramenného kloubu.
Výsledek léčby: pozitívni (pacient oceňuje zlepšenou absorpci ve srovnání s topicky dávkovaným piroxikamem).
Pacient, iniciály jména: JA
Pohlaví: muž
Dátum narození: 6. 2. 1958
Diagnóza: Téžká poúrazová a pochirurgická osteoarthritis levé nohy, v níž jsou uložený spony. Špatná odpoveď r.a orálné podávaná nesteroidni protizánétlivá léčiva, její á součástí je také podráždení žaludku.
Komentár: Bylo dosaženo dobrého povrchového analgetické) o účinku, zajména tam, kde spony dráždily podkožní tkáň. Sial ý účinek na hlubší ostrou osteoarthritickou bolest kolene. Tato bolest byla vemi prudká a vyžadovala podávání narkotik. Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: IM
Pohlaví: muž
Dátum narození: 30. 11. 1951
Diagnóza: Chronická povrchová myositis
Komentár: Prudký rhomboidní zánét na pravé strané, který bal léčen podáváním HD. Došlo k jasnému zlepšení, pokud se týťe bolestivosti a mäkkosti.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: TK
Pohlaví: žena
Dátum narození: 23. 4. 1970
Diagnóza: Akútni po chronické capsulitis díky sportovní ;>u úrazu pravé ruky.
Komentár: Vynikajicí rychlá analgetická odpovéď, po n.ž následovala protizánétlivá odpoveď u mladé ženy, která nemohla orálné užívat nesteroidni protizánétlivá léčiva, díky prodélané gastritidé .
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: AD
Pohlaví: žena
Dátum narození: 3. 1. 1949
Diagnóza: Chronická difúzni bolest, pravdepodobné zpusobeaá myositis
Komentár: Špatná odpoveď na HD. Pacientka prodélala intenzívni vyšetrení a četné kozultace a terapie, nicméné diagnóza její bolesti je stále nejasná a nebyla nalezená vhodná léčba.
Výsledek léčby: negatívni
Pacient, iniciály jména: NH
Pohlaví: žena
Dátum narození: 25. 3. 1925
Diagnóza: Subakutní capsulitis pravého kolene
Komentár: Výborná analgetická a protizánétlivá odezva v prubéhu nékolika dnu. Pozoruhodné klinické zlepšení. 3 ohledem na všeobecný zdravotní stav pacientky a je;i zvýšený krevní tlak, není vhodné orálni podávári nesteroidních protizánétlivých léčiv.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: MD
Pohlaví: Dátum narození: 18. 4. 1934
Diagnóza: Subakutní rheumatoidní arthritis
Komentár: Nebylo dosaženo žádné odpovédi na orálne podávané nesteroidní protizánétlivé látky, které navíc zpusobovaJy gastritídu. Byla vyzkoušena toppická aplikace piroxikamu s negativním účinkem. Také odpovéď na HD je negatívni. Výsledek léčbý: negatívni
Pacient, iniciály jména: MW
Pohlaví: žena
Dátum narození: 7. 5. 1946
Diagnóza: Heberdenovy uzlíky, bolestivé, oteklé, zpusobujií obtíže pri pohybu.
Komentár: Velmi pomalý pozitívni výsledek. Zpočátku došlo <e zlepšení bolestivosti a zmenšení otoku. Etiologie toho ;.o stavu je neznámá, zčásti je genetického puvodu. Bylo ny zajímavé léčit i další prsty s prípadným termografickým potvržením.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: LP
Pohlaví: žena
Dátum narození: 20. 7. 1923
Diagnóza: Akútni po subakutní osteoarthritis rukou s Heberdenovými uzlíky.
Komentár: Pacientka byla zpočátku léčena léčivem Idarac, pŕičemž došlo ke špatné celkové odpovédi. Došlo sice k určitému zlepšení generalizované arthritis rukou, ale nikoliv Hebergenových uzlíku. Díky vzplanutí gastriticl·é bolesti bylo nutno podávání Idarac prerušít. Bylo zahájero podávání HD, pŕičemž bylo dosaženo velmi pŕíznivých výslednú v poklesu mékkosti uzlíkú a usazení arthritis. Zajímavé je, že po prerušení léčby po jednom mésíci nedošlo k nové:.u vzplanutí.
Výsledek léčby: pozitívni
Pacient, iniciály jména: JG
Pohlaví: žena
Dátum narození: 24. 11. 1950
Diagnóza: Postfacetálni rhizotomie, hyperanesthesie ’s výraznými bolestmi a hepyraanesthesií mezi lopatkami.
Komentár: U pacientky se nedostavila žádná odpoveď na orálne podávaná nesteroidní protizánétlivá léčiva a EMLA. Po aplikaci HD se podstatné zlepšila povrchová bolest a j.e účinek na bolest ve vétší hloubce nebyl zaznamenán. Hlubsí bolest je pravdépodobné zpusobena sekcí facetového nervu a nelze ji ovlivnit topickým podávánim léčiva. Došlo k velai pravdépodobnému snižení citlivosti kúže.
Výsledek léčby: nelze jednoznačné určit
Pacient, iniciály jména: SW
Pohlaví: žena
Dátum narození: 10. 9. 1939
Diagnóza: Bolestivost kolene, diky chondromalacii
Komentár: V minulosti byla pacientka rozčarovaná výsledkom orálního podávání nesteroidních protizánétlivých léčiv. Je;í nechut užívat toto léčivo v takovém množství, aby c.e vytvorila jeho dostatečná hladina v séru, vyplýva také z pŕecitlivélosti. Pri aplikaci prípravku podie vynálezu bylo dosaženo dobrého analgetického a protizánétlivého účinku, nicméné po prerušení léčby bolest znovu vzplanul:. Za účelem snížení bolestivosti byla pacientka vyšetŕována z hlediska arthroskopické chirurgie.
Výsledek léčby: pozitívni (účinnost se projevila pouze v dobé užívání, stav lze vyléčit pouze chirurgicky).
* 2 typy odpovédi na bolest pouze v jedné
1. Zajímavé je, že v celé sérii nebyl ani jeden pŕip.d lokálních vedlejšich účinkú a jak bylo možno očekávat na základé dŕívéjšich štúdií, v žádném prípade nebyl také zjištén obecný nebo systemický účinek. Od té doby, co byla zpracována tato zpráva se na stejném pracovišti vysky 1 jeden slabý prípad folliculitis, který reagoval na prerušení léčby. Bude dále zkoumáno.
2. Množí pacienti spatŕovali výhodu gélu také v tom, že u nich došlo ke zlepšení štruktúry a mékkosti kúže, stéžoveLi si však, že j im ušpinil odev.
3. V jednom pŕípadé topické thromboplebitis, kde zanícená céva križovala plochu ošetrení, se stav cévy v oblasci ošetrení zlepšil, zatímco část cévy mimo oblast ošetrení zustala stejná. Tato situace je opét podobná jako pri užívání orálních nesteroidních protizánétlivých léčiv ***.
Pŕehled obrázku na výkrese
Na obr. 1 až 6 jsou uvedený fotografie pacientu trpicích bazaliomem.
Na obr. 7 jsou uvedený fotografie myší s kožními nádory, které j im byly indukovány na zadních nohou.
Na obr. 8 jsou graficky zpracovány výsledky intratumorové injekční štúdie, pri níž bylo kyseliny hyaluronové použito jako nosiče pro protirakovinovou látku 5-fluoracil.
Na obr. 9 jsou graficky zpracovány výsledky intravenózni injekční štúdie, pri níž bylo kyseliny hyaluronové použito jako nosiče pro protirakovinovou látku 5-fluoracil.
Na obr. ľ je graficky znázornéna časová závislost obsahu diklofenaku ve vrchní části kúže.
Na obr. 2' je graficky znázornéna časová závislost obsahu diklofenaku ve spodní části kúže.
Na obr. 3'je graficky znázornéna časová závislost obsahu diklofenaku v receptorovém roztoku.
Pacienti, jejichž fotografie jsou na obr. 1 až 6 byli léčeni kombinacemi nesteroidních protizánétlivých léčiv a hyaluronové kyseliny (včetné hyaluronátu sodného), t.j. pomoci prípravku podie vynálezu (3 % diklofenaku ve 2,5% gelové bázi tvorené hyaluronátem sodným). Každý ze 6 souború obrázkú predstavuje fotografie j iné osoby a zahrnuje stručnou legendu vysvétlující jednotlivé prípady. Myším byly nádory indukovány na kúži zadních nohou (obr. 7) a na toto patologické místo j im byla aplikována dávková množství (2 ml) novatronu (10 mg na dávkové množství), ve formé prípravku Mitoxantrone^) a 2,5% hyaluronát sodný. Pŕípravek
- 95 byl vetŕen do kúže. Velikost nádoru se zmenšila, což jasné ilustruje, že došlo k perkutánnímu transportu léčiva púsobením hyaluronové kyseliny.
Následují další poznámky, které se vztahují k jednotlivým pacientúm.
Pokud se týče pacienta R.W. (viz obr. 5) je možné si na obr. 5a a 5c všimnout, že pacient trpél bazaliomem na zádech (obr. 5c) a spánku (obr. 5a). Vzhledem k veku pacienta (86 let), pacient nebyl schopen dosáhnout na bazaliom na svých zádech pri aplikaci léčiva. V dúsledku toho bazaliom na obr. 5c zústal neošetŕen a rostl (viz obr. 5d). Naproti tomu část znázornená na obr. 5a) na spánku pacienta byla ošetŕována aplikaci prípravku podie vynálezu a dosažené výsledky na spánku a čele pacienta odráží obr. 5b, t. j. karcinom mizí. Posloužil tedy samotný zpúsob aplikace pacientem také jako kontrolní pokus.
Pokud se týče pacienta R. F. (viz Obr. 4), jsou na obr 4a a 4c šípkami označený dvé oblasti bazaliomu vyžadující léčení. Výsledky, kterých bylo dosaženo léčbou pomoci prípravku podie vynálezu, jsou znázornény na obr. 4b a 4d.
Pokud se týče pacienta H.A. (muž, viz obr. 3) jsou na obr. 3a šípkami označený dvé oblasti bazaliomu, které vyžaduj í léčení, jejichž zvétšeniny jsou znázornény na obr. 3c a 3e. Po léčbé kombinací nesteroidního protizánétlivého léčiva a gélu hyaluronové kyseliny (3 x denné v období od 26. ledna do 16. bŕezna 1992) byl zaznamenán ústup bazaliomu, jak je zrejmé z obr. 3b, 3d a 3f.
Totéž platí o pacientu M.F. (muž, viz obr. 2), kde je počáteční stav zrejmý z obr. 2a a odpovéď . je zrejmá z obr. 2b.
t
Pokud se týče pacienta W.D. (muž, viz obr. 1), léze v horní části obr. la (označená horní šípkou) po léčení pŕípravkem podie vynálezu zmizela (viz obr 1b) a dvé spodní léze z obr. la také mizí (viz obr. lb).
Pokud se týče pacienta D. (žena, viz obr. 6), léze byla neléčena po dlouhou dobu a postupné zachvátila celé oko. Chrirurgický zákrok nebylo možno provést bez ohrožení oka. Pri dlouhodobé aplikaci prípravku podie vynálezu se velikost bazaliomu stále zmenšovala.
Pokud se týče obr. 7, jsou zde ukázány myši, jimž byly vyvolány kožní nádory na zadní končetiné. Počáteční stav je zrejmý z obr. 7a. Po kontinuálni aplikaci dávkových množství prípravku podie vynálezu, vtĺráním tohoto prípravku do oholené kúže, došlo ke zmenšení nádorú.
Také byl studován účinek hyaluronové kyseliny,jakožto nosiče protirakovinové látky 5-fluoracilu (5--FU).
Intratumorová injekční štúdie
B. Experimentálni model (2)
1. Metoda a látky
a. Zvíŕe: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor
Fisherúv karcinom močového méchýŕe (2mm životaschopný fragment nádoru byl trokarem transplantován subkutánné do pravé části.
c. Léčba byla zahájená pri velikosti nádoru asi 1,5 cm (2 týdny po implantaci).
1. Tato léčiva byla podávána intratumorovou injekcí (prvaái.· část) .
l· k
Současné byla stejným zpusobem podána injekce doi ľ normálni kuže (leva část).i.
Skupina A: H-5-FU 5 mg/kg + fyziologický solný roztok/0,3 ml (i.t.) i· ľ
Skupina B: H-5-FU 5 mg/kg + HA 15 mg/kg/0,3 ml (s.c.)’
3H-FU, bud: s, nebo bez HA, se injekčné podá v jedné dávce (0,3 ml) do stredové části nádoru (na pravé strane) pomoci injekční jehly č. 30. Současné se injekčné podá tatáž látka· podobným zpusobem do normálni kuže (na levé strané).j i
V rúzných intervalech (1 hodina, 6 hodin) se odebíraji vzorky nádorové a normálni tkáné, za účelem spočítáni zbytkové rádioaktivity.
2. Výsledky
Výsledky jsou znázornený na obr. 8, jakožto strední hodnoty + smérodatná odchýlka.
3. závéry;
c i
1. Ve skupiné 5-FU-HA byla rádioaktivita akumulována aI dlouhodobé zachována v nádorové tkáni, zatímco v normálni| tkáni došlo k jejímu rychlému vymizeni (kúže).í í 1 I ί
2. Ve skupiné 5-FU rádioaktivita ihned zmizela z nádoru i| normálni tkáné difuzí, pŕevážné krevními kapilárami. 5-FU’ t muže volné pŕecházet mezi intersticiálním prostorem a| ŕ krevními kapilárami.í i í
Účinek hyaluronové kyseliny, jakožto nosiče léčiva pri chemoterapii rakoviny, zaméŕené na určitý cíl
A. Experimentálni model (1) Intravenózni injekce
1. Metoda a látky
a. Zvíŕe: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor
Fisherúv karcinom močového méchýŕe (2mm životaschopný fragment nádoru byl trokarem transplantován subkutánné do pravé části.
c. Léčba byla zahájená pri velikosti nádoru asi 1,5 cm (2 týdny po implantaci), hmotnost nádoru:: 1,0 ± 0,3 g. Léčivo bylo podáváno intravenózné (penilni vénou).
Skupina A: | 5-FU | 20 | mg/kg | (3Η-5Ευ30μεί) | + | fyz,. solný roztok |
B: | 5-FU | 20 | mg/kg | ( 3Η-5Εϋ30μ(3ΐ) | + | HA 15 mg/kg |
C: | 5-FU | 20 | mg/kg | (3Η-5Ευ30μΟΐ) | 4- | HA 15 mg/kg + |
(3Η--ΗΑ30μσϊ) .
2. Odbér vzorkú
a. Akumulace ADR, 5-FU v nádorové tkáni a játrech (1) Nádor byl chirurgicky odstranén (a krev byla odebírána) po *pŕedem určené dobé od podáni léčiva. Byla stanovená hmotnost nádoru (a krev byla odstŕedéna, aby se získal vzorek plazmy).
min, 60 min, 3 h, 4 h .... po podáni léčiva Játra byla současné vyjmuta pro spočítání rádioaktivity.
(2) Úroveň rádioaktivity v nádorové tkáni byla spočítaná pomoci kapalného scintilačního počítače
3. Závery
Rádioaktivita v nádorové tkáni a v játrech
nádor | játra | |||
15 min | 3H-5FU | (n=6) | 2810+165 | 186801625 |
3H-5FU+HA | (n=6) | 3521190 | 2359311460 | |
3H-5FU+3H-HA | (n=4) | 40871681 | 3206012145 | |
60 min | 3H-5FU | (n=3) | 17511149 | 54511841 |
3H-5FU+HA | (n=4) | 25991489 | 826511849 | |
3 h | 3H-5FU | (n=6) | 14931227 | 22301449 |
3H-5FU+HA | (n=6) | 25121449 | 28971340 | |
3H-5FU+3H-HA | (n=4) | 36061929 | 697711633 | |
5 h | 3H-FU | (n=3) | 8531129 | 1129170 |
3H-5FU+HA | (n=3) | 19811479 | 17541248 | |
3H-5FU+3H-HA | (n=3) | 21681163 | 30181325 |
stred ± štandardní odchýlka HA: 15 mg/kg (3C^Ci/kg)
5-FU: 20 mg/kg (30μCi(kg)
Výsledky rádioaktivity v nádorové tkáni jsou také zrejmé z obr. 9.
1. Rádioaktivita v nádorové tkáni ve skupiné 5-FU + HA je vyšší, než ve skupiné 5-FU. Existuje zde signifikantní
100 rozdíl (p > 0,05, ANOVA). Mezi hodnotou ve skupine s HA a bez HA po 3 hodinách od injekčního podáni. Vysoká intratumo- rová koncentrace byla u skupiny 5-FU+HA dlouhodobé zachována. (Tato retence byla potvrzena intratumorovou injekční štúdií.)
2. Tyto výsledky ukazuj í, že HA múže zvyšovat príjem 5-FU v nádorové tkáni. Tento jev je dúsledkem rozdelení HA (v nádorové tkáni se múže HA ztratit z extracelulárni matrice) a vaskulární nejednotnosti nádorové tkáné (hyperpermeabilita nádorových cév pro makromolekulární léčivo, kyselinu hyaluronovou.
Výše uvedený popis má pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu je vymezen pouze následujícími nároky.
Claims (18)
- Farmaceutický pŕipravekjf^z” néhož lze odebírat účinná netoxická dávková množství prípravku a nanášet je na kúži a/nebo exponovanou tkáň humánniho pacienta, vyznačující se tím, že každé dávkové množství obsahuje farmaceutické excipienty vhodné pro topickou aplikaci a účinné, netoxické, dávkové množství léčiva pro léčbu a napomáhání odstraňování choroby a/nebo chorobného stavu kúže a/nebo exponované tkáné človéka a účinné netoxické dávkové množství hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/nebo podjednotky hyaluronové kyseliny, za účelem transportu, t.j. usnadnéní nebo vyvolání transportu léčiva exponované tkáni, na místo v kúži, včetné epidermis, kde se choroba nebo chorobný nebo stav vyskytuje, pro perkutánní transport do kúže a/nebo exponované tkáné, kde dochází k akumulaci léčiva a jeho prodlouženému setrvání a púsobení, které je nezávislé na systemickém účinku.
- 2. Farmaceutický pŕípravek, podie nároku 1, v y značující se tím, že ve formé hyaluronové kyseliny a/nebo její soli a/nebo homologu, analogu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/nebo podjednotky hyaluronové kyseliny obsahuje hyaluronovou kyselinu a/nebo její súl.
- 3. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že choroba a/nebo chorobný stav je zvolená ze souboru zahrnujícího Carcinoma bassocellulare (bazaliom), prekancerózní, často se opakující aktinické keratózové léze, fungální léze, jaterní škvrny, nádory šupinatých bunék, metastázy rakoviny prsu na kúži,102 primárni a metastatické melanomy na kúži, maligní jevy a nádory kúže, genitálni kondylom (Condyloma accuminatum), cervikální rakovinu, HPV (humánni papilloma virus), včetné cervikálního HPV, psoriasis (jak penízkovitého typu, tak nehtových lúžek), kurí oka na chodidlech, a dále též vypadávání vlasú u tehotných žen.
- 4. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující s e tím, že množství formy hyaluronové kyseliny je vyšší než 5 mg na cm2 kúže nebo exponované tkáné.
- 5. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2, 3 nebo 4 vyznačuj ící s e t í m, že molekulová hmotnost formy hyaluronové kyseliny je nižší než asi 750 000 dalton.
- 6. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačuj í cí se tím, že léčivem je nesteroidní protizánétlivé léčivo.
- 7. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 6, vyznáčující se tím, že nesteroidní protizánétlivé léčivo je zvoleno ze souboru zahrnujícího diklofenak, indomethacin, naproxen a (+/-)tromethaminovou súl ketorolaku.
- 8. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 6, v y z n ačující se tím, že nesteroidní protizánétlivé léčivo je zvoleno ze souboru zahrnuj ícího ibuprofen, piroxikam, deriváty kyseliny propionové, kyselinu acetylsalicylovou a flunixin.
- 9. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že léčivem je protirakovinové léčivo.103
- 10. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 8, vy z na
č u j í c í s zvoleno ze (fluoracil)· e t í m, že protirakovinové léčivo je a 5-Fu souboru zahrnujícího novantron 11. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, v y z načující se t í m, že je zabalen v zásobníku, z néhož se každé účinné dávkové množství odebirá. - 12. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačuj ící se tím, že je zabalen v tubé s ústím o pŕedem určeném pruméru, z níž se každé účinné dávkové množství odebirá.
- 13. Farmaceutický pŕípravek ve formé gélu nebo krému, vhodného pro topickou aplikaci, vyznačuj ící s e tím, že obsahuje 3 % hmotnostní diklofenaku, 2,5 % hmotnostního hyaluronové kyseliny a/nebo jej í soli o molekulové hmotnosti nižší než asi 750 000 dalton, solubilizátor pro usnadnéní rozpoušténí diklofenaku a konzervační činidlo.
- 14. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 13, vyznačuj í c í se tím, že dále obsahuje 5 % hmotnostních glycerínu a 3 % hmotnostní benzylalkoholu.
- 15. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 13, vyznačující se tím, že konzervačním činidlem je benzylalkohol (1 %) a solubilizátorem je methoxypolyethylenglykol (20 %).
- 16. Farmaceutický pŕípravek podie nároku 13, 14 nebo 15, vyzn. ačující se tím, že je zabalen v zásobníku.- 1Ó4 -
- 17. Farmaceutický pŕípravek vyznačuj ící tím, že obsahuje 5 % hmotnostnich glycerínu, 3 % hmotnostní benzylalkoholu, 3 % hmotnostní sodné soli diklofenaku, 2,5 % hmotnostniho hyaluronátu sodného a sterilní vodu, jako zbytek, v zásobníku.
- 18. Farmaceutický pŕípravek vyznačující se tím, že obsahuje 20 % hmotnostnich methoxypolyethylenglykolu, 1 % hmotnostní benzylalkoholu, 3 % hmotnostní sodné soli diklofenaku, 2,5 % hmotnostniho hyaluronátu sodného a sterilní vodu, jako zbytek, v zásobníku.
- 19. Zpúsob akumulace léčiva a vhodne formy hyaluronové kyseliny v kúži a/nebo exponované tkáni človeka, vyznačující se tím, že se topicky podá terapeuticky účinné netoxické dávkové množství prípravku
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA002061703A CA2061703C (en) | 1992-02-20 | 1992-02-20 | Formulations containing hyaluronic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK11193A3 true SK11193A3 (en) | 1993-09-09 |
Family
ID=4149316
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK11193A SK11193A3 (en) | 1992-02-20 | 1993-05-05 | Formulations containing hyaluronic acid |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6140312A (sk) |
EP (1) | EP0626863B1 (sk) |
JP (1) | JPH07506812A (sk) |
KR (1) | KR100315371B1 (sk) |
CN (1) | CN1103219C (sk) |
AP (1) | AP475A (sk) |
AT (1) | ATE200736T1 (sk) |
AU (1) | AU3488893A (sk) |
CA (1) | CA2061703C (sk) |
CZ (1) | CZ290637B6 (sk) |
DE (1) | DE69330180T2 (sk) |
DK (1) | DK0626863T3 (sk) |
ES (1) | ES2156124T3 (sk) |
FI (1) | FI113522B (sk) |
GR (1) | GR3036164T3 (sk) |
HK (1) | HK1005983A1 (sk) |
HU (2) | HU225967B1 (sk) |
IN (5) | IN175918B (sk) |
MD (1) | MD960307A (sk) |
MX (1) | MX9300904A (sk) |
NO (1) | NO312939B1 (sk) |
NZ (2) | NZ249071A (sk) |
PL (1) | PL173211B1 (sk) |
PT (1) | PT626863E (sk) |
RO (1) | RO117499B1 (sk) |
SG (1) | SG52416A1 (sk) |
SK (1) | SK11193A3 (sk) |
WO (1) | WO1993016732A1 (sk) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2122519C (en) * | 1994-04-29 | 2001-02-20 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Cancer treatment and metastasis prevention |
CA2130762C (en) * | 1994-08-24 | 1999-07-06 | Eva Anne Turley | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
EP0774970A4 (en) * | 1994-08-10 | 2000-02-02 | Roderick T Coward | METHOD FOR USING HYALURONIC ACID FOR DETECTING, LOCALIZING AND DIAGNOSING TUMORS |
EP0778776A1 (en) * | 1994-08-30 | 1997-06-18 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Hyaluronic acid and derivatives for modulation of cellular activity |
JP4010574B2 (ja) * | 1994-12-05 | 2007-11-21 | 電気化学工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
US5626838A (en) * | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
CA2154103C (en) * | 1995-07-18 | 1998-02-24 | Samuel Simon Asculai | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain |
US6875753B1 (en) | 1996-03-14 | 2005-04-05 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA) |
US5939047A (en) * | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
AU740111B2 (en) | 1996-09-27 | 2001-11-01 | Jagotec Ag | Hyaluronic drug delivery system |
WO1999023227A2 (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-14 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Hyaluronan synthase gene and uses thereof |
BR9909346A (pt) * | 1998-04-02 | 2001-09-11 | Univ Oklahoma | Segmento de ácido nucleico, vetor recombinante, célula hospedeira, composição, processos para detectar uma espécie de dna, uma célula bacteriana e infecção, para produzir ácido hialurÈnico e para criar uma vacina, sequência de ácido nucleico e de cdna, vacina e teste diagnóstico |
JP2002533376A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤 |
CA2370003C (en) | 1999-01-13 | 2008-08-19 | Tracey Brown | A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
US9066919B2 (en) | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
US6828308B2 (en) * | 2000-07-28 | 2004-12-07 | Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. | Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation |
US6726898B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-27 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
US6576226B1 (en) | 2000-11-17 | 2003-06-10 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
JP4537057B2 (ja) | 2001-08-14 | 2010-09-01 | テルアビブ・ユニバーシティ・フューチャー・テクノロジー・デベロップメント・エルピー | 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用 |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
US7622117B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-11-24 | Dynamis Therapeutics, Inc. | 3-deoxyglucosone and skin |
AU2003230321B8 (en) | 2002-05-09 | 2009-07-30 | Medigenes | A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum |
CA2508536A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Technologies Biolactis Inc. | An exopolysaccharides delivery system for active molecules |
EP2497785B1 (en) * | 2004-01-07 | 2018-09-12 | Seikagaku Corporation | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
FR2865651B1 (fr) | 2004-01-29 | 2007-09-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale |
US20050266064A1 (en) * | 2004-05-29 | 2005-12-01 | Mccarthy Kathryn J | Cosmetic compositions and methods |
WO2007012133A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
US7323184B2 (en) | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
MY149606A (en) | 2005-09-07 | 2013-09-13 | Alchemia Oncology Pty Ltd | Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment |
CN101460060A (zh) * | 2006-03-01 | 2009-06-17 | 特莱斯特拉塔公司 | 局部治疗焦油响应性皮肤病用的组合物和方法 |
JP5740087B2 (ja) | 2006-09-13 | 2015-06-24 | エンハンス スキン プロダクツ,インク. | スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法 |
WO2008073295A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Surmodics, Inc. | Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles |
ITMI20071267A1 (it) * | 2007-06-22 | 2008-12-23 | Fidia Farmaceutici | Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative |
GB0913442D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Univ Ramot | Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof |
ITMI20110644A1 (it) * | 2011-04-14 | 2012-10-15 | Giuliani Spa | Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici |
EP2839015B1 (en) | 2012-04-18 | 2020-04-29 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Lipidated glycosaminoglycan particles for the delivery of nucleic acids |
FR2994846B1 (fr) | 2012-08-29 | 2014-12-26 | Vivacy Lab | Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium |
KR101439032B1 (ko) * | 2013-06-13 | 2014-09-05 | 동아에스티 주식회사 | 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물 |
US10583084B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-03-10 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Liposomal formulations for delivery of nucleic acids |
PL3221363T3 (pl) | 2014-11-21 | 2021-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Przeciwciała przeciwko cd73 i ich zastosowanie |
CA2995552C (en) * | 2015-09-04 | 2023-08-01 | Elena POLI | Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections |
CN109965104A (zh) * | 2019-03-29 | 2019-07-05 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用 |
AU2021227683B2 (en) * | 2020-02-25 | 2022-10-06 | Amplifica Holdings Group, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
KR102368100B1 (ko) | 2020-07-20 | 2022-02-25 | 영인기술(주) | 변압기용 단자 조립 어셈블리 |
CN112587475B (zh) * | 2020-12-18 | 2022-09-13 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种载药凝胶及其制备方法 |
CN117304368B (zh) * | 2023-11-29 | 2024-03-01 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2583096A (en) * | 1949-01-15 | 1952-01-22 | Searle & Co | Process for the production of high viscosity hyaluronic acid |
GB769287A (en) | 1954-08-18 | 1957-03-06 | American Home Prod | Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof |
GB818336A (en) | 1956-06-22 | 1959-08-12 | Erba Carlo Spa | A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof |
US3042667A (en) * | 1959-03-10 | 1962-07-03 | Pharmacia Ab | Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom |
FR1425265A (fr) * | 1962-05-14 | 1966-01-24 | Parke Davis & Co | Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels |
NL123338C (sk) * | 1961-12-08 | |||
FR3715M (fr) * | 1964-06-11 | 1965-11-29 | Lucien Nouvel | Antithermiques et antirhumatismaux améliorés. |
US3357784A (en) * | 1964-09-30 | 1967-12-12 | Kendall & Co | Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes |
AT252264B (de) * | 1965-03-17 | 1967-02-10 | Etapharm Chem Pharm Lab Ges M | Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates |
US3887703A (en) * | 1967-03-24 | 1975-06-03 | Oreal | Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
US3792164A (en) * | 1970-03-31 | 1974-02-12 | Chemway Corp | Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids |
GB1283892A (en) | 1970-06-08 | 1972-08-02 | Irwin Irville Lubowe | Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair |
US3870791A (en) * | 1972-04-24 | 1975-03-11 | Heskel M Haddad | Solid state ophthalmic medication delivery method |
US3845201A (en) * | 1972-04-24 | 1974-10-29 | S Loucas | Solid state ophthalmic medication delivery method |
DE2364373A1 (de) * | 1973-12-22 | 1975-07-10 | Hahn Carl Dr Gmbh | Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung |
US4003991A (en) * | 1974-08-27 | 1977-01-18 | National Patent Development Corporation | Ophthalmic formulation |
US4280954A (en) * | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
GB1515963A (en) * | 1975-07-15 | 1978-06-28 | Massachusetts Inst Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
US4045558A (en) * | 1975-10-08 | 1977-08-30 | Merck & Co., Inc. | Pilocarpine salts |
US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
US4061722A (en) * | 1976-04-26 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals |
US4470975A (en) * | 1977-10-21 | 1984-09-11 | The Johns Hopkins University | Method and composition for the elimination of water from an animal body |
US4271143A (en) * | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
US4255415A (en) * | 1978-11-22 | 1981-03-10 | Schering Corporation | Polyvinyl alcohol ophthalmic gel |
US4240163A (en) * | 1979-01-31 | 1980-12-23 | Galin Miles A | Medicament coated intraocular lens |
US4272522A (en) * | 1979-10-15 | 1981-06-09 | Balazs Endre A | Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor |
US4303676A (en) | 1980-03-21 | 1981-12-01 | Balazs Endre A | Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same |
US4328803B1 (en) * | 1980-10-20 | 1994-01-11 | Opthalmic Systems, Inc. | Opthalmological procedures |
JPS57185208A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Shiseido Co Ltd | Skin cosmetic |
EP0066283B1 (en) * | 1981-06-02 | 1986-09-10 | Eupan Corporation | Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms |
US4684627A (en) * | 1981-09-08 | 1987-08-04 | Leveen Harry H | Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives |
JPS58183611A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Kanebo Ltd | 多相乳化型化粧料 |
JPS58183938A (ja) * | 1982-04-21 | 1983-10-27 | Shiseido Co Ltd | 乳化組成物 |
JPS5925311A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-09 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
US4517295A (en) * | 1983-02-18 | 1985-05-14 | Diagnostic, Inc. | Hyaluronic acid from bacterial culture |
US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
JPS59219209A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Kanebo Ltd | 皮膚化粧料 |
AU555747B2 (en) * | 1983-08-09 | 1986-10-09 | Cilco Inc. | Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition |
CH666897A5 (fr) * | 1983-10-11 | 1988-08-31 | Fidia Spa | Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques. |
US4855134A (en) * | 1983-10-14 | 1989-08-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained-release preparation |
DE3486029T2 (de) * | 1983-10-14 | 1993-05-13 | Sumitomo Pharma | Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung. |
NO161573C (no) * | 1983-11-25 | 1989-08-30 | Miles Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre. |
US4487865A (en) * | 1983-12-15 | 1984-12-11 | Biomatrix, Inc. | Polymeric articles modified with hyaluronate |
US4500676A (en) * | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
US4711780A (en) * | 1984-06-11 | 1987-12-08 | Fahim Mostafa S | Composition and process for promoting epithelial regeneration |
US4629623A (en) * | 1984-06-11 | 1986-12-16 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof |
US4863907A (en) * | 1984-06-29 | 1989-09-05 | Seikagaku Kogyo Co., Ltd. | Crosslinked glycosaminoglycans and their use |
JPS6156114A (ja) * | 1984-08-27 | 1986-03-20 | Kanebo Ltd | 皮膚老化防止用化粧料 |
JPS6164701A (ja) * | 1984-09-06 | 1986-04-03 | Meito Sangyo Kk | カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用 |
JPS61106602A (ja) * | 1984-10-31 | 1986-05-24 | Meito Sangyo Kk | カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用 |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4784990A (en) * | 1985-01-18 | 1988-11-15 | Bio-Technology General Corporation | High molecular weight sodium hyaluronate |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
SE8501723L (sv) * | 1985-04-09 | 1986-10-10 | Pharmacia Ab | Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation |
US4725585A (en) * | 1985-04-26 | 1988-02-16 | Pharmacia Ab | Method of enhancing the host defense |
DE3676235D1 (de) * | 1985-06-04 | 1991-01-31 | Teijin Ltd | Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US4820732A (en) * | 1985-10-04 | 1989-04-11 | The Upjohn Company | Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures |
SE449003B (sv) * | 1985-10-18 | 1987-03-30 | Pharmacia Ab | Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt |
IN166447B (sk) * | 1985-11-27 | 1990-05-12 | Ethicon Inc | |
DE3684887D1 (de) * | 1985-11-29 | 1992-05-21 | Biomatrix Inc | Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung. |
US4912093A (en) * | 1986-10-01 | 1990-03-27 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
US4746504A (en) * | 1986-03-14 | 1988-05-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents |
US4784991A (en) * | 1986-03-14 | 1988-11-15 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents |
DE3610037A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Schering Ag | Nifedipinkombinationspraeparat |
EP0240098A3 (en) * | 1986-04-04 | 1989-05-10 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses |
AU604236B2 (en) * | 1986-04-28 | 1990-12-13 | Iolab, Inc. | Intraocular dosage compositions and method of use |
US4808576A (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-28 | Mobay Corporation | Remote administration of hyaluronic acid to mammals |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
SE452469B (sv) * | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
US4877619A (en) * | 1986-08-25 | 1989-10-31 | Vestar, Inc. | Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US4879282A (en) * | 1987-03-17 | 1989-11-07 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
AU604542B2 (en) * | 1987-03-19 | 1990-12-20 | Arthropharm Pty Ltd | Polysulphated polysaccharide complexes |
US4795741A (en) * | 1987-05-06 | 1989-01-03 | Biomatrix, Inc. | Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof |
GB8713662D0 (en) * | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Skandigen Ab | Hyaluronic acid derivatives |
US4944941A (en) * | 1987-08-07 | 1990-07-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the treatment of lung conditions |
US4900550A (en) * | 1987-08-19 | 1990-02-13 | Amy Allene Cosmetiques, Inc. | Skin care cosmetic regime |
US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US4913898A (en) * | 1988-04-06 | 1990-04-03 | Altobella Hair Products Inc. | Hair treatment composition and method |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
CA2004740A1 (en) * | 1988-12-07 | 1990-06-07 | Cary Linsky | Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process |
AU628910B2 (en) * | 1988-12-20 | 1992-09-24 | La Jolla Cancer Research Foundation | Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing |
DE3900198A1 (de) * | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Merck Patent Gmbh | Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung |
JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
US5095037B1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-12-19 | Nissho Kk | Combined anti-inflammatory agent |
US5092841A (en) * | 1990-05-17 | 1992-03-03 | Wayne State University | Method for treating an arterial wall injured during angioplasty |
US5116864A (en) * | 1991-04-09 | 1992-05-26 | Indiana University Foundation | Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels |
US5116331A (en) * | 1991-04-23 | 1992-05-26 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Pressure transducer and system for cryogenic environments |
-
1992
- 1992-02-20 CA CA002061703A patent/CA2061703C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-16 IN IN94CA1993 patent/IN175918B/en unknown
- 1993-02-16 AT AT93903754T patent/ATE200736T1/de active
- 1993-02-16 RO RO94-01388A patent/RO117499B1/ro unknown
- 1993-02-16 AU AU34888/93A patent/AU3488893A/en not_active Abandoned
- 1993-02-16 WO PCT/CA1993/000061 patent/WO1993016732A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-16 NZ NZ249071A patent/NZ249071A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 MD MD96-0307A patent/MD960307A/ro not_active Application Discontinuation
- 1993-02-16 EP EP93903754A patent/EP0626863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-16 PL PL93301149A patent/PL173211B1/pl unknown
- 1993-02-16 JP JP5514407A patent/JPH07506812A/ja active Pending
- 1993-02-16 HU HU9303282A patent/HU225967B1/hu unknown
- 1993-02-16 PT PT93903754T patent/PT626863E/pt unknown
- 1993-02-16 DK DK93903754T patent/DK0626863T3/da active
- 1993-02-16 ES ES93903754T patent/ES2156124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-16 NZ NZ299280A patent/NZ299280A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-16 SG SG1996004145A patent/SG52416A1/en unknown
- 1993-02-16 DE DE69330180T patent/DE69330180T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 CZ CZ1993230A patent/CZ290637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 AP APAP/P/1993/000491A patent/AP475A/en active
- 1993-02-19 MX MX9300904A patent/MX9300904A/es unknown
- 1993-02-20 CN CN93103488A patent/CN1103219C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 SK SK11193A patent/SK11193A3/sk unknown
-
1994
- 1994-08-17 NO NO19943044A patent/NO312939B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-17 FI FI943789A patent/FI113522B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 KR KR1019940702859A patent/KR100315371B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 IN IN270CA1995 patent/IN182267B/en unknown
- 1995-03-13 IN IN272CA1995 patent/IN179130B/en unknown
- 1995-03-13 IN IN271CA1995 patent/IN182348B/en unknown
- 1995-03-14 IN IN293CA1995 patent/IN178280B/en unknown
- 1995-06-06 US US08/466,714 patent/US6140312A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00652P patent/HU211823A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105085A patent/HK1005983A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-02 GR GR20010401015T patent/GR3036164T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK11193A3 (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
JP4005628B2 (ja) | ヒアルロン酸とnsaids(非ステロイド系抗炎症剤)を含有する局所用組成物 | |
US5824658A (en) | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS | |
US5914322A (en) | Treatment of disease and conditions | |
US5977088A (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
US5792753A (en) | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs | |
US5910489A (en) | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS | |
US6147059A (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
US6218373B1 (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
US6017900A (en) | Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids | |
US6103704A (en) | Therapeutic methods using hyaluronic acid | |
US5990096A (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
US6087344A (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
CA2089621A1 (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
CA2089635A1 (en) | Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids |