NO312939B1 - Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav - Google Patents

Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav Download PDF

Info

Publication number
NO312939B1
NO312939B1 NO19943044A NO943044A NO312939B1 NO 312939 B1 NO312939 B1 NO 312939B1 NO 19943044 A NO19943044 A NO 19943044A NO 943044 A NO943044 A NO 943044A NO 312939 B1 NO312939 B1 NO 312939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hyaluronic acid
skin
composition
drug
nsaid
Prior art date
Application number
NO19943044A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943044L (no
NO943044D0 (no
Inventor
Rudolf Edgar Falk
Samuel Simon Asculai
Ehud Shmuel Klein
David William Harper
David Hochman
Don Purschke
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of NO943044D0 publication Critical patent/NO943044D0/no
Publication of NO943044L publication Critical patent/NO943044L/no
Publication of NO312939B1 publication Critical patent/NO312939B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav for fremstilling av kombinasjonstopiske sammensetninger for behandling av en sykdom eller tilstand i hud og eksponert vev inkludert basal cellekarsinom, squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til huden, primære og metastatiske melanomer i hud, malignheter og tumorer i huden, genitalvorter (candyloma acuminata), cervikal cancer, HPV (human papilloma virus) inkluder HPV (human papillomavirus) på cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglerot psoriasis), corns på føtter, actiniske keratoselesjoner , "lever"-flekker , sopplesjoner og andre typer lesjoner, og hårtap på hodet hos gravide kvinner.
Basal cellekarsinomer blir for tiden behandlet ved kirurgi. Hver lesjon, sammen med altomgivende og underliggende vev (dermis, epiderims og subdermis), blir tatt ut. I noen tilfeller vil kirurgi som er nødvendig for pasientens velbehag utsette pasienten for risiko (f.eks fjerning av en lesjon på en pasients tinning (reseksjon) kan ødelegge pasientens helse). Squamos celletumorer blir også behandlet på samme måte som andre former for cancer i huden og eksponert vev. Andre betingelser og sykdommer i hud og eksponert vev blir testet på samme måte eller på en måte som forårsaker ubehag for pasienten, f.eks melanom, genitalvorter, cervical cancer, HPV (human papillomavirus).
Actinisk keratoselesjon blir også behandlet slik. Flytende nitrogen blir også anvendt for å fjerne lesjon.
Disse sykdommene og tilstandene finnes vanligvis i epidermis (i det minste som oftest ved å gå inn i dermis og oppover gjennom Stratum Corneum).
Hyaluronsyre er et naturlig forekommende glykosaminoglykan. Dets molekylvekt kan variere fra 50.000 dalton og oppover, og den danner meget viskøse oppløsninger. Når det gjelder den nøyaktige molekylvekten til hyaluronsyre i naturlige biologiske sammenhenger eksisterer det fortsatt usikkerhet. Når molekylvekten til hyaluronsyren skal bestemmes blir forskjellige verdier oppnådd avhengig av analysemetoden som blir anvendt, og på kilden, isoleringsmetoden osv. Syren oppstår i dyrevev, f.eks ryggmargsvæske, okularvæske, synovialvæske, "cockscombs", hud og også i noen strepto-kokker. Forskjellige grader av hyaluronsyre er blitt oppnådd. Et preparat med en høy renhetsgrad og fullstendig fri for bivirkninger er en ikke-innflammatorisk form beskrevet i US 4.141.973 og dette preparatet har en molekylvekt som overskrider 750.000 dalton, fortrinnsvis overskrider 1.200.000 dalton og er foreslått for terapeutisk anvendelse i forskjellige artikulære tilstander. Søkerene hevder at hyaluronsyren krevd i dette patentet blir solgt under varemerket Healon.
US patent 4.801.619 vedrører hyaluronsyre med molekylvekt på omtrent 3 x 10^ dalton eller mere, administrert intraarti-kulært, noe som reduserer proteoglykaninnholdet til synovial-fluidet til nesten normale nivåer. Ifølge dette patentet tyder dette på en positiv virkning på proteoglykanmetabol-ismen i et ledd. Ifølge patentet kan dette anvendes både på betennelsestilstander og degenerasjon forårsaket av behandling med symptomatiske midler, så som kortikosteroide preparater. Det er derfor klart at en tilstrekkelig høy molekylvekt av hyaluronsyre antas å motvirke bivirkningene som kan være forårsaket av kortikosteroider eller andre symptomer som produserer lignende virkninger. Når kortikosteroider blir applisert, vil mengden av hyaluronsyre i synovialhulrommet, ifølge patentet, øke vesentlig og hyaluronsyrepreparatene har en meget positiv virkning på slike kliniske symptomer som smerte, svelling og halting.
Patentet hevder at hensiktene ifølge oppfinnelsen blir oppnådd ved intra-artikulær administreirng (injeksjon) av en effektiv mengde av hyaluronsyre med en gjennomsnittlig molekylvekt som overskrider 3 x 10^ dalton, fortrinnsvis overskrider 4 x 10^ dalton og vanligvis vil molekylvekten ikke overskride 7 x 10^ dalton. Dosering av hyaluronsyre som blir administrert antas å fortrinnsvis være innenfor området 5 mg-80 mg. Mengde av oppløsning som hlir gitt ved hver administrering er vanligvis mindre enn 60 ml, f.eks mindre enn 20 ml av en vandig oppløsning av syren eller saltet. Det er hensiktsmessig å administrere syren løst opp i vann (<2 % w/w, buffret til fysiologisk pH), blant annet i form av et vannoppløselig natriumsalt. Den nøyaktige mengden vil avhenge av det bestemte leddet som blir behandlet.
Merck Index spesifiserer at hyaluronsyre har en molekylvekt innenfor området 50.000 til 8 x IO<6> avhengig av kilde, fremgangsmåter for fremstilling og fremgangsmåter for bestemmelse. Merck publikasjon beskriver hyaluronsyre som et kirurgisk hjelpemiddel (oftalmologisk).
US patent 4.808.576 hevder å beskrive at hyaluronsyre, et middel velkjent for å redusere traumer i leddvev fra pattedyr når injisert direkte inn i det traumatiserte leddvevet, vil bli båret til slike traumatiserte vev av pattedyrets naturlige prosesser dersom det blir applisert på et sted som er langt fra det traumatiserte vevet. Hyaluronsyre i en hvilken som helst terapeutisk akseptabel form kan, ifølge patentet, bli administrert av vanlige veier inkludert intravenøst, intramuskulært, subkutant og topisk.
Anvendelse av hyaluronsyre blir mye mer hensiktsmessig og attraktivt ifølge dette patentet. Behandling av leddgikt hos hester eller menneskelige ledd med hyaluronsyre ifølge patentet krever ikke lenger vanskelige intraartikulære injeksjoner.
US patent 4.725.585 vedrører en fremgangsmåte for å forsterke eller regulere vertens motstand mot et pattedyr ved å administrere til et pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av hyaluronsyre.
Kolonne 1, linjene 43-46, hevder at patentet at oppfinnelsen var basert på den uventede oppdagelsen av at administrering av hyaluronsyre til pattedyr resulterer i en betraktelig økning i motstanden.
Hyaluronsyre anvendt i patentet var Healon (v.m.) fra Pharmacia AC, Uppsala, Sverige (Pharmacia AB har også fordelene av US patent 4.141.973). Patentet angir i kolonne 4, linje 19 at på grunn av at en pasients infeksjon har vært vanskelig å behandle ble det gitt til pasienten hyaluronsyre og et antibiotika i steden for bare hyaluronsyre for å øke pasientens motstand. En som leser patentet kan konkludere med at antibiotika ble gitt i kombinasjon med hyaluronsyre men på grunn av at hyaluronsyre ble administrert subkutant og på grunn av at pasienten var en hjertepasient, vil fagfolk innenfor dette området forstå at et hvilket som helst antibiotika som blir administrert, muligens administrert samtidig med administrering av hyaluronsyre, ble definitivt administrert separat intravenøst (sannsynligvis) eller intramuskulært (mindre sannsynlig). Hyaluronsyren administrert ifølge det som blir beskrevet i patentet ble administrert for å forhindre mulig utvikling av infeksjoner (økning i vertens motstand) og ikke av andre grunner.
i
US patent 4.636.524 beskriver kryssbundede geler av hyaluronsyre, alene eller blandet med andre hydrofile polymerer og som inneholder forskjellige forbindelser eller kovalentlig bundede forbindelser med lav molekylvekt og prosesser for fremstilling av disse. Disse produktene er nyttige i mange anvendelser, inkludert kosmetiske formuleringer og som medikamentleverende systemer.
Patentet hevder videre at hyaluronsyre er kjent for å være en biologisk tolererbar polymer i den forstand at det ikke forårsaker noen immun eller annen type av respons når ført inn i menneskekroppen og de kryssbundede hyaluronsyregelene kan bli anvendt i forskjellige medisinske anvendelser. De kryssbundede gelene modifisert med andre polymerer eller forbindelser med lav molekylvekt hevdes å kunne bli anvendt som medikamentleveringsinnretninger. Oppfinnerene hevder f.eks å ha funnet ut at heparin ført inn i en kryssbundet hyaluronsyregel beholdt det antitrombogeniske aktivitet.
Oppfinnerene hevder videre at de også har oppdaget at kryssbundede geler av hyaluronsyre kan redusere frigjøringen av en forbindelse med lav molekylvekt som er dispergert deri, men ikke kovalentlig koblet til den gelmakromolekylære matrisen.
US patent 4.736.024 hevder å beskrive nye medikamenter for topisk anvendelse inneholdene: (i) en aktiv farmakologisk forbindelse eller en blanding av farmakologiske forbindelser, enten aktive eller
egnede for topisk administrering og
(ii) en topisk bærer som omfatter hyaluronsyre eller en molekylær fraksjon av hyaluronsyre eller et salt av denne med et alkalisk metall, et alkalisk jordmetall, magnesium, aluminium, ammonium eller en farmakologisk forbindelse eventuelt sammen med ytterligere konvensjonelle eksipienter for farmasøytiske preparater for topisk anvendelse.
Søkerene er også klar over publisert japansk patentdokument 61000017, datert 86/01/06, hvor det engelske sammendraget hevder at det japanske patentdokumentet vedrører anvendelse av hyaluronsyre eller kryssbundet hyaluronsyre eller salter derav som aktivt ingrediens for å inhibere karsinommeta-staser.
Ifølge sammendraget til patentet ble mer enn 1,0 % hyaluronsyre løst opp i alkalisk aq. soln. og fortrinnsvis mere enn 50 $ H2O sol. org. oppløsningsmiddel, f.eks alkohol, aceton, dioksan, mot total soln. blir tilsatt. Fortrinnsvis er pH 12-14. Deretter blir et multifunksjonelt epoksy cpd. tilsatt og omsatt ved 10-60°C, fortrinnsvis ved 20-40°C i 24 timer. Forholdet til kryssbinding av kryssbundet hyaluronsyre eller salt derav blir regulert ved å forandre molforholdet til hyaluronsyren eller saltet derav og multifunksjonelt epoksy cpd. Fortrinnsvis har den anvendte hyaluronsyren reelle viskositet på 0,2-30 m.w. 4.000-2.000.000. Hyaluronsyren blir anvendt i flere doseringsformer. Den kliniske dosen for en voksen antas normalt å være som hyaluronsyre eller kryssbundet hyaluronsyre, 25 mg-5 g/dag (p.o.) og 10 mg-2,5 g/l dose (inj). Sammendraget angir at fordelen er at hyaluronsyren ikke har noen bivirkninger som mange andre anti-cancer medikamenter og har en smertestillende og en vevsgjenopp-rettende virkning.
EP patentsøknad 0295092 beskriver en bærer sammen med fragmenter av hyaluronsyre for levering av fragmenter av hyaluronsyre inn i huden for å nå det dermale laget til huden for å øke utvikling av blodårer for stimuerling av hårvekst eller gjenvekst. Foretrukne fragmenter av hyaluronsyre er polysakkarider inneholdene fra 7 til 25 monosakkaridenheter. Patentet antyder at desto større fragmentene av hyaluronsyre er desto større er vanskeligheten for levering av fragmentene til det dermale laget av huden, hvis ikke det også er tilstede i sammensetning et middel for å forsterke aktiviteten til nevnte fragmenter.
Kombinasjonen kan dermed også innbefatte et middel for å forsterke aktiviteten til fragmentene av hyaluronsyre, spesielt for å forbedre deres penetrering gjennom huden etter topisk appliaksjon. Noen aktive enhancere virker også som bærere for fragmentene av hyaluronsyren.
Noen aktivitetsenhancere blir også hevded å ha evnen til å stimulere eller øke hårveksten. Minoksidil blant andre sies å ha en slik aktivitetsenhancer. Både fragmentene av hyaluronsyre og minoksidil sies å stimulere hårveksten begge levert av en bærer.
EP patentsøknad 0179442 hevder at når frie radikaler blir dannet i betraktelige mengder blir hyaluronsyren nedbrutt eller degradert før hyaluronsyren har gitt ønsket virkning.
Kanadisk patent 1.240.929 beskriver kombinasjon av chondro-itinsulfatforbindelse og et hyaluronat for å beskytte både humane og dyrecellelag og vev som eksponeres for traumer.
EP patentsøknad 0208623 beskriver hyaluronsyre som "une augmentation de l'activité de certaines proteases". Den beskriver også anvendelse av hyaluronsyre for behandling av bindevevssykdommer, inkludert maligne tumorer og kardiovasku-lære forstyrrelser.
EP patentsøknad 270317 beskriver kombinasjon av et antiviralt middel som mangler inhibitorisk virkning og en forbindelse (f.eks, hyaluronsyre) med cellefusjonsinhibitorisk aktivitet og/eller virus adsorbsjonsinhibitorisk aktivitet for behandling av sykdom som blir båret av et virus.
US patent 4.840.941 beskriver anvendelse av en effektiv mengde hyaluronsyre som aktivt middel for behandling av retrovirus sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient.
US patent 4.851.521 og EP patentsøknad 0265116 beskriver begge hyaluronsyrefraksjoner, fremstilling derav og kryss-bindende estere av hyaluron. US patent 4.851.521 beskriver estere av hyaluronsyre inkorporert i farmasøytiske preparater som aktivt ingrediens og som bærere for oftamologisk medisin for topisk anvendelse (se kolonne 11, linjene 35 til 42; og kolonne 12, linje 62 til kolonne 13 linje 3) og i supposi-torier for en systemisk virkning forårsaket av virkningen av transkutan absorbsjon, så som i suppositorer.
Patentet angir i kolonne 13, linjene 5 til 31:
"The vehicling action of the hyaluronic esters also applies to associated medicaments of the type mentioned above in which the active substance acts not only topically or by nasal or rectal absorption, for example by nasal sprays or preparations for inhalation for the oral cavity or the pharynx, but also by oral or parenteral route, for example by intramuscular, subcutaneous or intravenous route, as it favors absorption of the drug into the application site. The new medicaments can therefore be applied, apart from in the fields already mentioned, in practically all sectors of medicine, such as internal medicine, for example in pathologies of cardio-vascular system, in infections of the respiratory sytem, the digestive system, the renal system, in diseases of an endocrinological nature, in oncology, in psychiatry etc., and may also be classified therefore from the point of view of their specific action, being perhaps anesthetics, analgesics, anti-inflammatories, wound healers, anti-microbics, adrenergic agonists and antagonists, cyto-statics, antirheumatics, antihypertensives, diuretics, sexual hormones, immunostimulants and immunosuppressants, for example, one of the drugs håving the activity already described for the therapeutically active alcohols to be used as esterifying component according to the present invention, or for the therapeutically active bases used for the salification of the free carboxylic groups."
Det er blitt utført omfattende studier for å bestemme defekten i immunfunksjonen som muliggjør at en tumorcelle blir utviklet. Det ble først postulert av Jerne, og deretter av Burnett, at immunsystemets hovedrolle var en immunologisk overvåkning for å ødelegge unormale celler. Overvåkningen er blitt et akseptert konsept for den omfattende mekanismen for immungjenkjenning og funksjon som er tilstede i høyere arter, så som pattedyr.
Det er blitt postulert at tumorer utvikles på grunn av lokal eller generalisert immunsuppresjon. Som beskrevet av Moller så er det visse typer av neoplastiske forstyrrelser som blir utviklet dersom generell immunsuppresjon oppstår. Disse innbefatter hovedsakelig de i det lymforetikulære systemet. Denne observasjonen er generelt korrekt og representerer en viktig utfordrning for immunovervåkelsesteorien, hvis ikke en spesifikk grunn kan bli vist når det gjelder hvorfor den individuelle cancercellen kan utvikle pluss individuelt invadere immunsystemet.
Det er blitt demonstrert eksperimentelt i 1974 at defekter på makrofagfunksjonen kan eksistere i neoplastiske sykdommer. De første eksperimentene oppdaget at suppressorceller er en del av immunsystemet og disse var enten av T-celletype fra makrofagcellesystemet. Det var tilstedeværelse demonstrert i neoplasia, kronisk bakteriell infeksjon, helbredelse av massiv skade og kronisk soppinfeksjon.
Det har vært gjentatte demonstrasjoner i eksperimentelle dyr som omfatter at makrofagcellefunksjonen blir endret i neoplastisk sykdom. Makrofagene i dyresystemene fremsto som blokkerte i deres funksjon. Når de ble fjernet fra in vivo situasjonen, vasket i saltvann og dyrket virker de normalt. Denne blokkeringen er blitt vist å være relatert til den omfattende produksjonen av prostaglandin til neoplastisk vev eller av selve makrofagen. N.K. cellene (som sies å være primitive eller umodne makrofager og som kan bli utviklet i cancermotstand) blir også blokkert.
I den grunnleggende forskningen i '70 og '80 årene var det meget usikkert hvilken rolle immunterapien skulle ta innen cancer. Aktivering eller "hyping" av makrofager ble ansett å være viktig. I en granskning av Romans og Falk på peretoneale makrofager oppnådd fra pasienter med neoplastisk sykdom var det mye som tydet på at disse makrofagene allerede var aktiverte, men eksisterte sammen med cancerceller og forårsaket ikke destruksjon derav.
Det er nylig vist fra flere uavhengige forskere at den sviktende funksjonen til makrofager eller "putitiv blokk" er forårsaket av overskudd av prostaglandin og at dette kan bli endret i vevskultur av kortikosteroider, ASA og ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter, dvs indomethacin og naproksen (Naprosyn™). Det ble deretter på ny gjentatt demonstrert at i dyretumorer kunne disse forbindelsene endre responsen overfor neoplastiske celler og at forskjellige kombinasjoner av disse forbindelsene anvendt med immunforsterkende midler kunne produsere meget betydelig hell når det gjelder eliminering av eksperimentelle tumorer. Lala og medarbeidere kombinerte endometachinterapi med interleukin 2 og viste at dette kunne tilveiebringe en helbredelse med eksperimentneoplasma.
Det var derimot kontinuerlige problemer med anvendelse av hvilke som helst av disse midlene i humane in vivo eksperi-menter. Alle ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler (NSAID) dannet vesentlig toksisitet når det gjelder gastro-intestinale, neurologiske og andre områder. Grunnlaget for denne tilnærmelsen er at under generelle omstendigheter ved anvendelse av disse midlene i human sykdom i tilstrekkelige mengder vil medikamentet penetrere til et hvilket som helst patologisk vev for å endre terapeutisk lokal prostaglandin-produksjon. På grunn av at intravenøse preparater av indomethacin (og nå andre midler) eksisterer produserer ved anvendelse av disse medikamentene alene uakseptable bivirkninger i mennesker. Bare utilstrekkelige mengder kan derfor bli ført inn i kroppen for å tilveiebringe mere enn spredte responser i neoplasma.
Hovedbeviset er tilstede og det kan derfor bli postulert at grunnlaget for neoplastisk utvikling og hvordan den opprinne-lige cellen undrar seg den immune overvåkelsesmekanismen er relatert til dets produksjon av prostaglandin. Det er bare nødvendig å postulere en mutasjon for å endre mengden av prostaglandingsyntese produsert av celler når de blir maligne for å etablere en mekanisme for å blokkere ut den opprinne-lige cellen i en hvilken som helst immunreaksjon, dvs makrofagen. Det ble derfor vesentlig å utvikle en kombinasjon av NSAID for klinisk anvendelse for å produsere en vesentlig forbedring i responsen i neoplastisk sykdom og andre betingelser hvor omfattende prostaglandinsynte representerer grunnlaget for patogenesen til denne sykdomstilstanden, dvs artritis og forskjellige andre såkalte bindevevsbetennelses-forstyrrelser og/eller auto aggressivesykdommer.
Se også:
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antaganonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc;
og
2. Goodwin, J.S. (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin SYnthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
US patent 4.711.780 beskriver en farmsøytisk sammensetning omfattende vitamin C, et sinksalt og en svovelaminosyre for behandling av overflateepitele for epitelregenerering. Hyaluronsyre kan bli tilsatt for appliaksjoner i formerings-kanalen for å blokkere passasje av toksiner inn i blodsystemet .
US patent 4.937.254 (Ethicon) beskriver kombinasjoner av hyaluronsyre og salter derav med NSAID for forhindring av adhesjoner etter kirurgi.
På grunn av at bivirkningene ved anvendelse av ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (hovedtoksisitet når det gjelder mave-tarm, neurologiske og andre områder), bør anvendelsen derfor være begrenset (om mulig) til anvendelses-området uten levering til andre områder som ikke trenger behandling. Dersom nyttige mengder av ikke-steroidale anti-inf lammatoriske medikamenter eller hvilke som helst andre medikamenter kan bli levert til et sted som trenger dette uten å flytte vesentlige mengder bort fra stedet som skal bli behandlet, for derved å akkumulere en mengde av medikamentet hvor det skal bli behandlet i en forlenget tidsperiode, så kan anvendelse av medikamentet f.eks et ikke-steroidalt anti-inf lammatorisk medikament på et sted ha mange andre nyttige anvendelser .
Det er nå utviklet sammensetninger (kombinasjoner og formuleringer) som blir topisk applisert på hud og/eller eksponert vev til et menneske som blir hurtig transportert i doseringsmengder perkutant (intrakutant) til et sted som trenger behandling, (patologisk og/eller traumasted) som best målsøker epidermis og deretter forblir (akkumulerer) på stedet i en forlenget tidsperiode. Sammensetningene fjernes deretter gjennom lymfesystemet for derved å bringe doseringsmengdene av sammensetningene til lymfekar for behandling av sykdommer og tilstander i lymfesystemet.
Disse forbindelsene, (kombinasjoner og formuleringer) har, kombinerer eller inkorporerer (i forskjellige tilfeller) en mengde effektive ikke-toksiske doseringsmengder, idet hver doseringsmengde omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av et medikament, f.eks et medikament som inhibierer prostaglandinsyntesen, f.eks en NSAID og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en form av hyaluronsyre, (fortrinnsvis hyaluronsyre eller salt derav) for transport av medikamentet til stedet for patologi og/eller tramua. Egnede doseringsmengder av sammensetningen kan bli fjernet fra en beholder (f.eks et rør eller en beholder) og administrert (f.eks applisert).
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav, for fremstilling av kombinasjonstopiske sammensetninger for behandling av basalcelle-karcinom eller aktiniske keratoser, hvor mengden av formen av hyaluronsyre er i området fra 1 til 3 vekt-# av sammensetningen og hvor molekylvekten av formen av hyaluronsyre er lavere enn 750.000 dalton og høyere enn 150.000 dalton.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav, i fremstillingen av en kombinasjonstopisk sammensetning for behandlingen av smerte, hvor sammensetningen omfatter formen av hyaluronsyre i en mengde på 1 til 3 vekt-# av sammensetningen, og hvor molekylvekten av formen av hyaluronsyre er lavere enn 750.000 og høyere enn 150.000 dalton.
Disse farmasøytiske sammensetningene omfatter (kombinasjonene og formuleringene) en mengde effektive ikke-toksiske doseringsmengder for administrering på hud og/eller eksponert vev til et menneske som trenger behandling, idet hver doseringsmengde omfatter en terapeutisk effektiv ikke-toksisk (for pasienten) doseringsmengde av et medikament for å behandle en sykdom og/eller tilstand, f.eks et medikament som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID), f.eks, diklofenac, indomethacin, naproksen, og (+/-) trometaminsalt av ketorolac, (solgt under varemerket Toradol™) og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde (f.eks over 5 mg pr cm<2 >(kvadratcentimeter hud eller eksponert vev hvorpå doseringsmengden av sammensetningen skal bli applisert) av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsalt) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estre, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre, (fortrinnsvis hyaluronsyre og/eller salter derav) for å transportere (for å lette eller forårsake transport av) medikamentet til stedet med patologi og/eller trauma til sykdommen eller tilstanden. Disse sammensetningene kan bli applisert topisk for å behandle sykdommer og tilstander i hud og/eller eksponert vev på stedet med trauma og/eller patologi (f.eks basale cellekarsinomer, precancerholdige, ofte tilbakevendende, aktiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner) som for det meste finnes i epidermis), squamous celletumorer, metastatisk cancer i bryst til huden, primære og metastatiske melanomer i huden, malignheter og/eller tumorer i huden, genitalvorter (condyloma acuminata), cerivical cancer og HPV (human papillomavirus) inkludert HPV i cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglbunn-psoriasis), liktorn på føtter og hårtap på hodet til gravide kvinner. Resultatene av behandlingen med egnede doseringsmengder fra disse sammensetningene (kombinasjoner og formuleringer) har i noen tilfelle vært meget dramatiske, vanskelige situasjoner er blitt behandlet på en vellykket måte og løst.
Applikasjon av doseringsmengdene av sammensetningene, kombinasjonene og formuleringene er, systemisk uavhengig (det er en mangel på et blodnivå av medikamentet f.eks NSAID), penetrerer hurtig inn i huden tii stedet for traumer og/eller patologi på grunn av at den effektive doseringsmengden av formen av hyaluronsyre transporterer (letter eller forårsaker transport av) medikamentet (f.eks NSAID) spesielt til epidermis hvor sammensetningen, kombinasjonen eller formuleringen akkumulerer og forblir i forlengede perioder. Sammensetningene går deretter gjennom lymfekarene og er tilgjengelig for behandling av sykdom og tilstander i lymfesystemet.
I dette henseendet overskrider effektive mengder av formen av hyaluronsyre i størrelsesorden på omtrent 5 mg pr cm<2> av arealet av f.eks huden og/eller eksponert vev hvorpå doseringsmengdene av sammensetningen skal bli applisert.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebragt topisk anvendbare perkutane (intrakutane) penetrerende (som best målsøker epidermis) systemisk uavhengig virkende (som ikke virker gjennom blodet) farmasøytiske sammensetninger (kombinasjoner og formuleringer) omfattende en mengde doseringsmengder som hver omfatter, sammen med farmasøytiske eksipienter egnede for topisk appliaksjon, en terapeutisk effektiv (for å behandle og oppløse sykdommene og tilstandene i huden og eksponert vev (f.eks basal cellekarsinom, precancerholdig, ofte tilbakevendende, aktiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner) som for det meste finnes i epidermis, squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til hud, malingheter og/eller tumorer i hud primære og metastatiske melanomer i hud, kjønnsvorter (condyloma acuminata), cervical cancer og HPV (human papillomavirus) inkludert HPV til cervix, psoriasis, (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis, liktorn på føtter og hårtap på hodet til gravide kvinner), ikke-toksiske (for pasienten) doseringsmengder av et medikament f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID), f.eks, diklofenac, indometacin, naproxen og (+/-) trometaminsaltet av ketorolac (solgt under varemerket Toradol™) og en effektiv ikke-toksisk mengde av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsaltet) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) for å transportere (lette eller forårsake transport av) medikamentet (f.eks NSAID) hurtig til stedet på huden (f.eks epidermis) og/eller eksponert vev til sykdommen eller tilstanden inn i vevet for å forbli der i en forlenget tidsperiode for å behjelpe behandlingen og assitere for å løse sykdommen eller tilstanden f.eks ved blokkerende prostaglandinsyntese.
Effektive doseringsmengder av formen av hyaluronsyre for å lette eller forårsake transport av medikamentet inn i huden og/eller eksponert vev av formen av hyaluronsyre overskrider omtrent 5 mg-10 mg i doseringsmengde administrert (applisert og gnidd inn) for hver 1 cm<2> av huden og/eller eksponert vevsområde i sykdommen eller tilstanden (f.eks basal cellekarsinom) hvortil doseringsmengden blir applisert. Den anvendbare doseringsmengden vil avhenge av overflatearealet til huden og/eller eksponert vev hvor tilstanden eller sykdommen eksiterer. Dersom sykdommen eller tilstanden okkuperer omtrent 0,5 cm vil mere enn omtrent 2<x>h mg av formen av hyaluronsyre bli anvendt (applisert og skrubbet inn). På samme måte dersom området er 2 cm<2> vil mengden av formen av hyaluronsyre fortrinnsvis overskride omtrent 10-20 mg av doseringsmengden av formuleringen eller sammensetningen som blir applisert. Foretrukne former av hyaluronsyre og natriumsalt derav har molekyvekter som er mindre enn omtrent 750.000 dalton (f.eks omtrent 150.000 til omtrent 225.000 dalton) for å transportere medisinen inn i huden og/eller eksponert vev. Idet høyere molekylvekter av hyaluronsyre og former derav kan bli anvendt for å penetrere huden og/eller eksponert vev og transportere medisin eller medikamentene, hvor molekylvekten til hyaluronsyre som blir valgt for anvendelse er meget stor, er det foretrukket at formen av hyaluronsyre er autoklavert, for å bryte ned hyaluronsyren til fragmenter' på mindre molekylvekt eller om mulig fortynne for å muliggjøre administrering og forsikre manglende koagulasjon på eller i huden. Når molekylvekten til formen av hyaluronsyre som blir anvendt er stor kan konsentrasjonen av formen av hyaluronsyre i sammensetningen f.eks bli redusert (f.eks til mindre enn omtrent 3 #) avhengig av molekylvekten.
Blokkering av prostaglandinsyntesen ved det transporterte medikamentet (f.eks NSAID) deblokkerer dermed makrofagene og muliggjør at makrofagene til pasienten nærmer seg lesjonen (f.eks basal cellekarsinom) for å ødelegge lesjonen eller tilstanden. Behandling med doseringsmengder av sammensetningen (formulering og/eller kombinasjon) eliminerer tilstanden uten at den gjenoppstår, selv når lesjonen har gjennoppstått et antall ganger etter ikke-vellykkede behandlinger ifølge tidligere teknikk.
Andre ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDS) kan bli anvendt, så som andre propionsyrederivater, ibuprofen, acetylsalisylsyre, piroksicam og fluniksin.
Når doseringsmengder av slike sammensetninger, kombinasjoner og formuleringer blir applisert på sykdomsstedet eller tilstanden, f.eks basal cellekarsinom til pasienten som lider av basal cellekarsinom, over en tidsperiode (f.eks, i en periode 2-4 uker 3 ganger daglig) blir det basale cellekarsi-nomet fullstendig oppløst og forsvinner.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er det dermed tilveiebragt en farmasøytisk sammensetning hvorifra mengder kan bli tatt for applikasjon på huden og/eller eksponert vev, idet den farmasøytiske sammensetningen innbefatter i en form for applikasjon til et menneske en mengde doseringsmengder av medisinen og/eller terapeutisk middel for å behandle en sykdom eller tilstand i et menneske og en mengde doseringsmengder av hyaluronsyre og/eller salter og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estre, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre slik at doseringsmengdene av den farmasøytiske sammensetningen blir tatt fra sammensetningen, omfatter mengden av medisin og/eller det terapeutiske midlet en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av medisinen for å behandle sykdommen eller tilstanden i hud og/eller eksponert vev i et menneske og mengden av formen av hyaluronsyre i doseringsmengden er tilstede i en effektiv mengde for å transportere (lette eller forårsake transport av) medisin og/eller det terapeutiske middelet intradermalt (perkutant, interkutant, intrakutant) inn i huden (fortrinnsvis til epidermis) og/eller eksponert vev til et menneske til et sete med patologi og/eller traume. Den effektive mengden av formen av hyaluronsyre har en molekylvekt og konsentrasjon for å transportere medisin (medikamentet) og/eller det terapeutiske midlet til setet for traume og/eller patologi i huden og/eller eksponert vev. I dette henseendet er den foretrukne mengden av formen av hyaluronsyre i hver doseringsmengde mere enn 5 mg/cm<2> og fortrinnsvis er molekylvekten mindre enn omtrent 750.000 dalton, f.eks. omtrent 150.000 til omtrent 225.000 dalton) i noen utførelsesformer med en konsentrasjon på mellom omtrent 1 og 3 vekt-$, fortrinnsvis konsentrasjoner på mellom omtrent 2 til omtrent 3 vekt-#. Når former av hyaluronsyre blir anvendt med høyere molekylvekter blir de fortrinnsvis spaltet og/eller fortynnet til mindre konsentrasjoner for å lette eller forårsake transport av legemidlet og/eller det terapeutiske midlet.
Anvendelsen ifølge oppfinnelsen omfatter også en farmasøytisk sammensetning (f.eks en gel eller en krem) hvorifra doseringsmengder kan bli tatt ut og applisert på huden for å behandle en sykdom eller tilstand i mennesker, f.eks som angitt ovenfor, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter : (1) et legemiddel og/eller terapeutisk middel egnet for behandling av en sykdom eller tilstand i huden og/eller eksponert vev i mennesker, f.eks et medikament som inhiberer prostaglandinsyntesen (f.eks
en NSAID) og
(2) hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter, og subenheter av hyaluronsyre, i en form egnet for administrering til hud og/eller eksponert
vev i mennsker,
kjennetegnet ved at en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde omfattende komponentene (1) og (2) tatt og administrert for nevnte sammensetning (i) er tilgjengelig i huden og/eller eksponert vev ved administrering for å behandle nevnte sykdom eller tilstand i mennesker ved penetrering ved stedet som skal bli behandlet til stedet med traume og/eller patologi, og (ii) omfatter en effektiv ikke-toksisk mengde av komponent (2) transporterer effektiv (lettere eller forårsaker transport av) komponent (1) øyeblikkelig ved administrering perkutant inn i huden (fortrinnsvis epidermis) til stedet som
blir behandlet f.eks stedet med traume og/eller patologi hvor den forblir i en forlenget tid, akkumulerer der og blir avgitt via lymfesystemet.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt anvendelse av en farmsøytisk sammensetning omfattende: 1) et legemiddel og/eller terapeutisk middel som f.eks inhiberer prostaglandinsyntesen i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle en sykdom eller tilstand i huden og/eller eksponert vev; og 2) hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estre, fragmenter og subenheter av av hyaluronsyre,
kjennetegnet ved at nevnte sammensetning (a) er en doserings-form (f.eks. en gel eller krem) som er egnet for administrering til hud og/eller eksponert vev; og (b) er i en slik mengde og en slik form at (i) komponent (1) er i en effektiv doseringsmengde for å behandle nevnte sykdom eller tilstand ved penetrering på stedet til huden og/eller eksponert vev som skal bli behandlet f.eks basal cellekarsinom og andre lesjoner; og (ii) komponent (2) er øyeblikkelig tilgjengelig for å transportere (lettere forårsake transport av) komponent (1) til sted med traume og/eller patologi skal bli behandlet, perkutant inn i huden (eller eksponert vev) hvor sammensetningen foreligger og akkumulerer i en forlenget periode, og idet komponent (2) er i en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde for å transportere (lette eller forårsake transport av) komponent (1) ved administrering, perkutant inn i huden eller eksponert vev til sted med traume og/eller patologi. Formen for hyaluronsyre i sammensetningen omfatter hyaluronsyre og/eller salter derav. En effektiv mengde av formen av hyaluronsyre overskrider omtrent 5-10 mg pr kvadratcentimeter (cm2 ) av huden og/eller eksponert vev som det skal bli applisert til.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebragt anvendelse av: (1) et legemiddel og/eller terapeutisk middel f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, og (2) hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere,
fragmenter og subenheter av hyaluronsyre,
for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdom eller en tilstand (f.eks de som er diskutert ovenfor) i huden og/eller eksponert vev i en terapi hvor doseringsmengden tatt fra sammensetningen hver omfatter: (1) en terapeutisk effektiv mengde av nevnte legemiddel og/eller terapeutiske middel, og (2) en terapeutisk effektiv mengde av hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og
subenheter av hyaluronsyre,
den farmasøytiske sammensetningen er kjennetegnet ved at for hver doseringsmengde tatt fra den farmasøytiske sammensetningen er mengden av komponent (2) øyeblikkelig tilgjengelig for å transportere komponent (1) perkutant til setet med traume og/eller patologi f.eks inn i epidermis hvor sammensetningen akkumulerer og forblir i en forlenget periode, ved stedet på huden eller eksponert vev som blir behandlet og komponent (2) er i en effektiv ikke-toksisk mengde for å transportere (lette eller forårsake transport av) komponent (1) inn i huden eller eksponert vev (f.eks inn i epidermis). Foretrukket komponent (2) er hyaluronsyre og/eller salter derav og fortrinnsvis doseringsmengde av komponent (2) i mengden av sammensetning tatt fra sammensetningen (som blir tatt fra sammensetningen) og applisert på huden eller eksponert vev er en doseringsmengde som er større enn omtrent 5-10 mg pr cm<2> hud og/eller eksponert vev som doseringsmengden skal bli applisert på.
Den farmasøytiske sammensetningen vil normalt innbefatte farmasøytiske kompatible eksipienter for å tilveiebringe en form for å lette administrering til huden og/eller eksponert vev for transport inn i epidermis. En egnet doseringsmengde av en gel kan bli tatt fra en tube som en gelpølse "X" cm lang (hvor doseringsmengden (i form av pølsen "X" cm lang) inneholder effektive ikke-toksiske doseringsmengder av medikamentet og danner en hyaluronsyre. Eller en doseringsmengde av krem pakket i en beholder kan bli tatt ut fra beholderen med en måleinnretning eller ved hjelp av to fingre i en egnet mengde (f.eks en skje inneholdene et på forhånd målt volum eller en mengde som er omtrent halvparten av lengden til fingrene). Hver av doseringsmengdene som blir valgt omfatter de effektive mengdene av medikamentet (f.eks NSAID) og effektiv mengde av formen av hyaluronsyre (f.eks hyaluronsyre og/eller salter derav). På denne måten kan pasienten klemme eller ta ut den hensiktsmessige doseringsmengden og påføre (gni inn) doseringsmengden inn i huden og/eller eksponert vev for transport inn i epidermis.
Oppfinnelsen kan anvendes for en fremgangsmåte for behandling av en sykdom og/eller tilstand i hud eller eksponert vev, f.eks basal cellekarsinom, precancerholdig, ofte tilbakevendende, actiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner (som finnes for det meste i epidermis), squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til hud, primær og metastatisk melanom i hud, malingheter og/eller tumorer i hud, kjønnsvorter, (condyloma acuminata), cervical cancer, HPV (human papillomavirus) inkludert HPV i cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis), liktorn på føtter og hårtap på hodet til gravide kvinner, i et menneske er gitt som omfatter administrering topisk til menneskehud og/eller eksponert vev en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en sammensetning omfattende, sammen med farmasøytiske eksipienter egnede for topisk applikasjon til huden og/eller eksponert vev, f.eks i form av en gel eller krem (for å gi sammensetningen definisjon og form slik at de spesifikke doseringsmengdene lett blir valgt eller tatt for administrasjon (f.eks klemme fra en tube eller tatt ut fra en beholder og gnidd inn i huden eller eksponert vev), en terapeutisk effektiv (for å behandle og å assistere for å helbrede sykdommen eller tilstanden f.eks basal cellekarsinom eller annen lesjon), ikke-toksisk (for pasienten) doseringsmengde av et medikament f.eks som inhiberer prostaglandinsyntese, f.eks et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID), f.eks, diklofenac, indomethacin, naproxen og (+/-) trometaminsaltet til ketorolac (solgt under varemerket Toradol™) og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsaltet) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estre, fragmenter, og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) for å transportere (lette eller forårsake transport av) medikamentet (f.eks NSAID) inn i huden eller eksponert vev til sted med sykdom eller tilstand som skal bli behandlet perkutant, (til stedet med traume og/eller patologi), f.eks inn i epidermis, hvor formen for hyaluronsyre og legemidlet akkumulerer og forblir i en forlenget tidsperiode, for derved f.eks å blokkere prostaglandinsyntesen i huden eller eksponert vev. Formen for hyaluronsyre blir deretter fjernet gjennom lymfesystemet.
Behandlingen kan anvende sammensetningen, formuleringen eller kombinasjonen for behandling av sykdommer og tilstander som angitt før, f.eks ved å anvende doseringsmengder av sammensetningen, formuleringer eller kombinasjonen flere ganger daglig (f.eks 3 ganger daglig) i en tidsperiode, f.eks 2-4 uker for å fjerne sykdommen, lesjonen eller tilstanden. Hver doseringsmengde som blir applisert vil avhenge av størrelsen på lesjonen eller tilstanden til huden eller eksponert vev. En egnet doseringsmengde kan f.eks innbefatte 5-10 mg av formen av hyaluronsyre pr 1 cm<2> hudareal eller eksponert vevsområde.
En slik formulering kan omfatte 3 vekt-# diklofenac i en 2>h vekt-$ hyaluronsyre (natriumhyaluronat-molekylvekt 661.600) gelformulering, idet eksipientene utgjør glyserin (5 %), benzylalkohol (3 %) (som delvis virker som et oppløsnings-middel og konserveringsmiddel) og sterilt vann (likevekt) i et 50 g rør av sammensetningen (en mengde doseringsmengder) hvor rørets ytre diameter i åpningen hvorigjennom gelen utgår fra røret, er 8 mm og indre diameter til åpningen er 4 mm. En pølse på 2-3 cm i lengde som blir trykket ut av en tube gir omtrent 5 mg-7V4 mg hyaluronsyre for applikasjon på hud eller eksponert vevsoverf lateareal på I-IV2 cm<2> med en effektiv doseringsmengde diklofenac. Større mengder kan presses ut fra tuben og appliseres, men applikasjon av vesentlig omfattende doseringsmengder på huden og/eller eksponert vev kan mette huden eller eksponert vev og dermed epidermis. (Det er derfor ikke mere plass slik at sammensetningen kan passere mellom cellene og derfor vil ytterligere applikasjoner på dette tidspunktet ikke gi ytterligere fordel). Når smertelindring også krever ytterligere doseringsmengder, f.eks mer enn omtrent 10 mg av hyaluronsyre tatt fra samme appliserte farmasøytiske sammensetning pr/cm<2> av overflatearealet til huden eller eksponert vev kan bli nødvendig å applisere.
En annen formuerling kan omfatte 3 vekt-# diklofenac i en 2Vi vekt-# hyaluronsyre (natriumhyaluronat - molekylvekt 679.000) gelformulering (også i en tube) med eksipienter som benzylalkohol (1 %) (et konserveringsmiddel), metoksypolyetylenglykol 350 (20 vekt-#) (et oppløsningsmiddel), og sterilt vann (likevekt).
Ovennevnte sammensetninger, kombinasjoner og formuleringer er foreslåtte, forutsatt at det er en tilstrekkelig mengde av formen av hyaluronsyre (f.eks natriumhyaluronat) i doseringsmengdene applisert på huden og/eller eksponert vev for å lette eller forårsake perkutan (intrakutan) transport av medikamentet, f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et NSAID (f.eks diklofenac) for å blokkere prostaglandinsyntesen, da kan formuleringen være i en hvilken som helst egnet form, f.eks, 1 % vann av hyaluronsyre med NSAID, eller en krem eller gel eller en hvilken som helst annen egnet form.
Det kan også tilveiebringes beholdere (f.eks rør og krukker) inneholdene sammensetningene omfattende en mengde doseringsmengder av medikamentet og form av hyaluronsyre, idet hver doseringsmengde omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av medikamentet og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av formen av hyaluronsyre (fortrinnsvis natriumhyaluronat med en molekylvekt på mindre enn omtrent 150.000 dalton) for å transportere medikamentet inn i huden og/eller eksponert vev. I noen utførelsesformer er midler gitt for å assistere fjerning fra beholderen av en effektiv doseringsmengde av sammensetningen i beholderen for anvendelse for å applisere på huden eller eksponert vev på sted med traume og/eller patologi for å behandle sykdommen og/eller tilstanden (f. eks munnåpning av en tube for å kontrollere mengden som blir avgitt fra tuben).
På grunn av at det er visse bekymringer angående toksisiteten eller negative virkninger ved anvendelse av f.eks NSAID med hyaluronsyre i sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen, kan NSAID bli kombinert etter behov (etter oppløsning (om nødvendig) av NSAID i et egnet oppløsningsmiddel) med formen av hyaluronsyre.
Perkutan (interkutan) levering av en terapeutisk effektiv doseringsmengde av et medikament (i en sammensetning, kombinasjon eller formulering) og hvor medikamentet f. eks inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt medikament (NSAID) kan utføres. I dette henseendet blir medkikamentet transportert til setet for, på eller i huden og/eller eksponert vev med traume og/eller patologi for å behandle sykdommen eller tilstanden, f.eks basalt cellekarsinom eller aktinisk keratoselesjon i et pattedyr (menneske). Leveringen kan omfatte topisk administrering (til huden eller eksponert vevsted til f.eks basal cellekarsinom eller annen lesjon) av en terapeutisk effektiv ikke-toksisk (for pasienten) doseringsmengde av en sammensetning omfattende et medikament, f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et NSAID (ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament), f.eks, diklofenac, indomethacin, naproxen og (+/-) trometaminsaltet til ketorolac (solgt under varemerket Toradol™), og en effektiv ikke-toksisk mengde hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og subenheter av hyaluronsyre, fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav, tilstrekkelig for å transportere (lette eller forårsake transport av) medikamentet f.eks NSAID perkutant (til f.eks epidermis) til setet med traume og/eller patologi i f.eks epidermis, f.eks basalt cellekarsinom (eller annen lesjon), som skal bli behandlet f. eks for å blokkere syntese av prostaglandiner.
Leveringen kan også bli oppnådd av samme mengde av formen av hyaluronsyre, av andre medikamenter perkutant (interkutant) på huden og eksponert vev ved applikasjon og skrubbing av en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av formuleringen eller sammensetningen omfattende en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av medikamentet og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av formen av hyaluronsyre for transport av
medikamentet perkutant inn i huden eller eksponert vev til
i
epidermis hvor doseringsmengden av sammensetningen blir akkumulert og forblir i en forlenget tidsperiode før formen av hyaluronsyre blir fjernet gjennom lymfesystemet. I dette henseendet kan medikamentet være novantron (et anti-cancer medikament) for administrering til en tumor eller malignhet i huden. Novantron kan omfatte 10 mg i doseringsmengden av sammensetningen og formen av hyaluronsyre kan være i overskudd på omtrent 5 mg natriumhyaluron pr cm<2> av huden eller eksponert vev (omtrent 2,5 % av sammensetningen) for perkutan transport av novatron.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av en sammensetning, kombinasjon eller formulering gitt for å behandle en sykdom eller tilstand, f.eks basal cellekarsinom (eller annen lesjon), ved applikasjon av sammensetningen, kombinasjon eller formuleringen, idet mengden av sammensetningen, kombinasjonen og formuleringen administrert omfatter sammen med farmasøytiske eksipienter egnede for topisk applikasjon, en terapeutisk effektiv (for å behandle og helbrede en sykdom eller tilstand f.eks, basal cellekarsinom), ikke-toksisk (for pasienten) mengde av et medikament, f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID), f.eks, diklofenac, indomethacin, naproxen og (+/-) trometaminsalt av ketorolac (solgt under varemerket Toradol™) administrert sammen med, eller båret i, en effektiv doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsalt) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) som er effektive til å transportere medikamentet, f.eks NSAID (for å lette eller forårsake transport av medikamentet f.eks NSAID) perkutant inn i huden, spesielt epidermis ved sykdomsstedet eller betingelsen, f.eks basal cellekarsinom (eller annen lesjon) som skal bli behandlet, for derved, om det er en NSAID, blokkere prostaglandinsyntesen for å muliggjøre at makrofagene (og N.K. celler) helbreder sykdommen eller tilstanden, f.eks basalt cellekarsinom eller annen lesjon.
Det postuleres heri at hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre letter eller forårsaker transport av medikamentet, f.eks som blokkerer prostaglandinsyntensen (fortrinnsvis en NSAID) til stedet for prostaglandinsyntese for å blokkere prostaglandinsyntesen. Sammensetninger av doseringsmengder av sammensetningene av oppfinnelsen og anvendelse av sammensetningene og doseringsmengdene av sammensetningene, på samme tid, lindrer smerte som pasienten føler ved paccinian nerveknuter (kunstige nerveknuter) ved stedet med traume og/eller patologi på/i det eksponerte vevet og/eller huden.
Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for å lindre smerte i huden og/eller eksponert vev som f.eks lider av en sykdom eller tilstand (f.eks som diskutert ovenfor), og en sammensetning hvorifra doseringsmengde kan bli tatt og applisert (skrubbet i) som er nyttig for å lindre smerte, gitt. Fremgangsmåten omfatter administrering (påsmøring) av en effektiv doseringsmengde av sammensetningen på huden og/eller eksponert vev, og sammensetningen omfatter en mengde doseringsmengder, idet hver omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en NSAID og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav), f.eks mengder som overskrider 10-20 mg pr cm<2> av huden eller eksponert vev som det blir påført til, for perkutan transport av NSAID i form av hyaluronsyre inn i epidermis proksimat paccinian nerveknuter (kunstige nerveknuter i enden av nervene) for å lindre smerte. Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen er sammensetninger tilveiebragt for anvendelse og lindring av smerte, idet doseringsmengder av sammensetningen omfattende doseringsmengder av NSAID og form av hyaluronsyre blir tatt.
For å illustrere levering eller transport av et kjemisk stoff til et sted i et menneske, når etylalkhol blir injisert direkte inn i en tumor og sonografisk (ultralyd) vurdering blir gjort, blir det ikke dispergert i tumoren. Når etylalkohol som skal bli administrert inn i en tumor blir båret av hyaluronsyre og/eller salter derav demonstrerer sonografisk vurdering av tumoren at dispersjon av etylalkohol gjennom tumoren.
Det hlir postulert heri at hyaluronsyre letter eller forårsaker transport og levering og oppfinnelsen kan bli anvendt som beskrevet uten hensyn til den bestemte fremgangsmåten for anvendelse av hyaluronsyren og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og subenheter av hyaluronsyren.
Kombinasjon av hyaluronsyre og salter derav og andre former med medikamenter som f.eks inhiberer prostaglandinsyntesen, f.eks NSAID, endrer fordelingen og yteevnen i huden og/eller eksponert vev spesielt epidermis (kombinasjoner og formuleringer er systemisk uavhengige), og produserer en uvanlig målsøking for underperfusert hud og/eller patologisk vev i huden (sete for traume og/eller patologi). Applikasjon kan bli dannet etter behov, idet mengden avhenger av tilstanden til huden eller eksponert vev.
På grunn av at en hovedmengde av oppløselig indimethacin kan bli inkorporert inn i formuleringen, eller sammensetningen, kan idomethacin bli oppløst ved anvendelse av n-metylglucamin ved en fortynning på 5 mg/ml n-metylglucamin (NMG). Denne forbindelsen blir deretter sendt igjennom et 22 mikron Milipore filter for å danne sterilitet. Dette materialet er ikke-toksisk ved 16 ganger den terapeutiske dosen i dyr (med hyaluronsyre) og på grunn av dette er det betraktet å være hensiktsmessig for anvendelse ved menneskelige tilstander. Indocid™ oppløst i NMG kan dermed bli administrert med hyaluronsyre topsik for perkutan penetrering i f.eks varierende doser. Oppløsning av indomethacin og NMG kan bli blandet med f.eks "LifeCore™" hyaluronsyre i doseringsmengder angitt ovenfor. Dette danner en hensiktsmessig blanding og kan trygt bli administrert.
Når NSAID, f.eks indomethacin (oppløst i n-metylglucamin) eller annen NSAID, blir applisert topisk i en effektiv doseringsmengde fra en sammensetning eller formulering som også innbefatter den effektive doseringsmengden av formen av hyaluronsyre oppstår ingen vesentlige toksiske bivirkninger, så som mave-tarm forstyrrelser, neurologiske unormaliteter, depresjoner osv, selv ved forhøyede mengder av indomethacin (om nødvendig). (Det kan delvis være på grunn av fjerning av hyaluronsyre gjennom lymfesystemet fra stedet). Responsene som er blitt observert er i tillegg dramatiske når medikamentet f.eks er NSAID (f.eks diklofenac) blir kombinert med hyaluronsyre og dette demonstrerer klart at kombinasjonen blir nå "målsøkt" til stedet med patologi eller traume, eller patologisk vev. Pasienter som anvender formuleringene og kombinasjonene av medikamentet (f.eks NSAID), hyaluronsyre (natriumhyaluronat) (f.eks diklofenac eller indomethacin og hyaluronsyre), opplever dramatisk lindring av smerte.
Anvendelse av NSAID, f.eks med hyaluronsyre (natriumhyaluronat ) , deblokkerer makrofagene (og N.K. cellene (Natural Killer Cells) som antas å være umodne makrofager) ved å forhindre den enzymatiske produksjonen av prostaglandin som blokkerer virkningen til makrofager (og N.K. celler). Hyaluronsyre (og saltet og andre former) ikke bare forsterker aktiviteten til medikamentet (NSAID), men reduserer også eventuelle bivirkninger og toksisitet som er assosiert med anvendelse av prostaglandinsynteseinhibitorer. Når effektive doseringsmengder av sammensetningene, formuleringene og kombinasjoner inneholdene effektive doseringsmengder av medikamentet f.eks (NSAID) (f.eks diklofenac)) og effektive doseringsmengder av f.eks hyaluronsyre eller natriumsalt derav, blir applisert på f.eks tumorlesjon (f.eks basal cellekarsinom) eller andre tilstander (f.eks actinisk keratoselesjon) i en tidsperiode (f.eks. 3 ganger daglig i
2-4 uker) forsvant karsinomer og lesjoner.
Det er også postulert heri at når kombinasjonen eller formuleringen blir applisert ved sykdom eller tilstand (f.eks basal cellekarsinom eller acitinske keratoser), passerer hyaluronsyren mellom cellene (i stratum corneum og epidermis til dermis avhengig av mengdene) til området med traume og/eller patologi som mangler hyaluronsyre (eller former derav), transporterer, tar, trekker, hærer eller drar NSAID med seg til stedet for prostaglandinsyntese, penetrerende for å inhibere prostaglandinsyntesen til området melllom cellene er mettet. NSAID som nå er proksimalt i forhold til Paccinian nerveknute (kunstig nerveknute i enden av nervene) gir smertelindring. Makrofagene (som-er blitt tidligere blokkert) blir deblokkert og virker slik at de ødelegger sykdommen eller tilstanden, f.eks basale cellekarsinomer, actiniske keratoselesjoner eller andre sykdommer eller lesjoner). Den effektive ikke-toksiske doseringsmengden av sammensetningen, kombinasjonen eller formuleringen som omfatter den effektive doseringsmengden av formen av hyaluronsyre og den effektive doseringsmengden av NSAID som passerer gjennom stratum corneum til epidermis og til dermis (dersom en tilstrekkelig mengde av formen av hyaluronsyre er tilstede), passere inn i huden, akkumulerer og blir bevart lengre i huden ved setet med traume og/eller patologi. Etter å ha hatt en øyeblikkelig virkning på sted med traume og/eller patologi (f.eks lindring av smerte og innvirkning på basalt cellekarsinom, actiniske keratoser og andre sykdommer, tilstand eller lesjon), akkumulerer NSAID-hyaluronsyrekombinasjonen på sted hvor det er behov derav og går deretter gjennom lymfesystemet.
Sammensetningene, formuleringene og kombinasjonene penetrerer hurtig gjennom stratum corneum inn i epidermis (til dermis) ifølge den formen av hyaluronsyre som transporterer NSAID, til stedet med traume og/eller patologi hvor mengdene applisert akkumulerer og forblir i forlenget tid for behandling.
Femten (15) minutter etter applikasjon av en av formuleringene har omtrent tre ganger mengden av formuleringen penetrert inn i huden (spesielt epidermis) enn formuleringer og kombinasjoner som ikke inneholder hyaluronsyre eller effektive doseringsmengder av hyaluronsyre, men som inneholder det samme medikamentet. Medikamentet og hyaluronsyre akkumulerer og forblir på stedet som trenger behandling i en lengre tidsperiode.
Ikke-toksiske effektive doseringsmengder av former av hyaluronsyre (fortrinnsvis natriumhyaluronat) og effektive ikke-toksiske doseringsmengder av et medikament kan bli administrert i sammensetninger til seter med traume eller patologi, på/i huden og/eller eksponert vev (f.eks epidermis) ved applikasjon av effektive ikke-toksiske doseringsmengder av sammensetningen som omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av et medikament (f.eks NSAID) og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en form av hyaluronsyre (f.eks natriumhyaluronat) til huden eller eksponert vev hvorved formene av hyaluronsyre transporterer medikamentet perkutant til setet med traume og/eller patologi hvor sammensetningen akkumulerer og forblir i en forlenget tidsperiode for derved å tilbakeholde medikamentet ved stedet for traume og/eller patologi (f.eks epidermis) for behandling av tilstanden eller sykdommen og reduksjon av smerte.
Sammensetninger (formuleringer og kombinasjoner) (inkludert farmasøytiske eksipienter egnede for topisk applikasjon) hvorifra effektive ikke-toksiske (for pasienten) doseringsmengder av et medikament (f.eks NSAID) for å behandle og være behjelpelig med å helbrede sykdommer og tilstander i huden og/eller eksponert vev (f.eks basal cellekarsinom, precan-cerøse, ofte tilbakevendende, actiniske keratoselesjoner, fungallesjoner , "lever"-flekker og lignende lesjoner (som for det meste finnes i epidermis), squamos celletumorer, metatstatisk cancer i bryst til huden, primære og metastatiske melanomer i huden, malignheter og/eller tumorer i huden, genitalvorter, cervical cancer og HPV (human papillomavirus) inkludert HPV i cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis), liktorn på føttene og hårtap på hodet til gravide kvinner), og effektive ikke-toksiske doseringsmengder av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsalt) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) som er tilstrekkelig for å transportere (for å lette eller forårsake transport av) medikamentet, f.eks NSAID, eller for applikasjon, til et sete i huden (f.eks epidermis) eller eksponert vev som har en sykdom eller tilstand for perkutan transport inn i huden og/eller eksponert vev for å akkumulere og forbli der i en forlenget tidsperiode for å f.eks blokkere prostaglandinsyntesen kan anvendes. En effektiv doseringsmengde av sammensetningen eller formuleringen eller kombinasjonen pentrerer dermed hurtig inn i huden, f.eks ved at hyaluronsyren transporterer NSAID eller forårsaker at NSAID blir transportert f.eks til epidermis i huden, akkumulerer der og forblir der i en forlenget tidsperiode, for derved å akkumulere medikamentet og former av hyaluronsyre i huden (spesielt epidermis).
En fremgangsmåte for akkumulering av et medikament og en form av hyaluronsyre i huden og/eller eksponert vev tilveiebragt som omfatter topisk administrering av en terapeutisk effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en sammensetning som omfatter farmasøytiske eksipienter egnede for topiske anvendelser, en effektiv ikke-toksisk (for pasienten) doseringsmengde av et medikament, f.eks om inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID), f.eks diklofenac, idomethacin, naproxen og
(+/-) trometaminsaltet til ketorolac (solgt under varemerket Toradol™) (for å behandle og hjelpe med å helbrede sykdommen og tilstander i hud og eksponert vev (f.eks basalt cellekarsinom, precancerøs, ofte tilbakevendende, actiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner (som for det meste finnes i epidermis), squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til hud, malignheter og/eller tumorer i hud, primære og metatstatiske melanomer i hud, genitalvorte cervical cancer og HPV (human papilloma-
virus) inkludert HPV i cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis), liktorn og hårtap på hodet til gravide kvinner) og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsalt) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) som effektivt transporterer (for å lette eller forårsake transport av) medikamentet (f.eks NSAID) perkutant til stedet i huden (f.eks epidermis) eller eksponert vev til sykdommen eller tilstand for å akkumulere og forbli der i en forlenget tidsperiode, f.eks for å blokkere prostaglandinsyntesen kan anvendes.
En fremgangsmåte for hurtig levering av et medikament til huden eller eksponert vev, spesielt epidermis, og opprett-holdelse av medikamentet deri i en forlenget tidsperiode kan anvendes. Fremgangsmåten omfatter topisk administrering (f.eks iskrubbing) av en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en sammensetning som omfatter farmasøytiske eksipienter egnede for topisk applikasjon, en topisk effektiv (for å behandle og være behjelpelig med å helbrede sykdommen og/eller tilstanden i huden og eksponert vev (f.eks basal cellekarsinom, precancerøs, ofte tilbakevendende, actiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner (som for det meste finnes i epidermis), squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til hud, primær og metastatisk melanom i hud, malignheter og/eller tumorer i huden, genitalvorter, cervical cancer og HPV (human papillomavirus) inkludert HPV i cervix, psoriasis, (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis), liktorn på føtter og hårtap på hodet til gravide kvinner)), ikke-toksiske (for pasienten) doseringsmengder av et medikament, f.eks som inhiberer prostaglandinsyntesen, fortrinnsvis et ikke-steroidalt anti-inf lammatorisk medikament (NSAID), f.eks diklofenac, indomethacin, naproxen og (+/-) trometaminsaltet til ketorolac (solgt under varemerket Toradol™) og en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsaltet) og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) som er tilstrekkelig for å transportere (for å lette eller forårsake transport av) medikamentet, f.eks NSAID perkutant til huden med traume og/eller patologi i huden (f.eks epidermis) eller eksponert vev, for å forbli der i en forlenget tidsperiode (f.eks i epidermis jjg dermis) for å f. eks blokkere prostaglandinsyntesen. Egnede mengder av formen av hyaluronsyre kan omfatte i overskudd av 5 mg pr cm<2 >i en form som transporterer medikamentet (f.eks molekylvekter av formen av hyaluronsyre er mindre enn omtrent 750.000 dalton eller med vesentlig større molekylvekter, fortynnet (for å redusere) konsentrasjonen eller autoklavert eller spaltet om nødvendig for å redusere størrelsen på molekylene.
En fremgangsmåte for kontroll av frigivelsen av et medikament fra huden eller eksponert vev inn i lymfesystemet som omfatter levering (transportering) av en mengde av medikamentet inn i huden eller eksponert vev ved en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av en form av hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre til huden (epidermis) eller eksponert vev for å kontrollere frigivningen av medikamentet inn i lymfesystemet (f .eks ved applikasjon av mere enn 5 mg/cm2 ) av formen av hyaluronsyre kan også anvendes.
Sammensetning som når administrert til et menneske ved fortrinnsvis administrering til huden og/eller eksponert vev til et menneske, frigir innholdet inn i lymfesystemet, idet sammensetningen omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av et medikament (f.eks et NSAID eller et anti-cancer medikament (Novatrone) og en effektiv ikke-toksisk mengde hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre (f.eks minst omtrent 5-10 mg/cm<2 >hud eller eksponert vev) kan anvendes. Sammensetningen er dermed blandet av en mengde slike doseringsformer (f.eks en krem eller et vann eller en gel).
En ny sammensetning for behandling av sykdommer via lymfesystemet som omfatter en mengde effektive ikke-toksiske doseringsmengder av sammensetningen, idet hver doseringsmengde omfatter hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter av hyaluronsyre for føring inn i lymfesystemet og en terapeutisk effektiv mengde legemiddel for behandling av en sykdom (idet sykdommen kan være i lymfesystemet) kan anvendes.
Ifølge et aspekt av oppfinnelsen kan sammensetningen være for applikasjon på hud eller eksponert vev.
En sammensetning hvorifra effektive doseringsmengder kan bli tatt ut og administrert, idet hver effektive doseringsmengde av sammensetningen omfatter en effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av hyaluronsyre og/eller salter derav og/eller homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og/eller subenheter for transportering av en terapeutisk effektiv ikke-toksisk doseringsmengde av et legemiddel og/eller et terapeutisk middel (f.eks NSAID) i sammensetningen inn i huden og/eller eksponert vev når applisert derpå til et området med patologi og/eller traume og deretter inn i lymfesystemet, idet doseringsmengden vesentlig er systemisk uavhengig slik at vesentlige mengder ikke går inn i blodsystemet før det frigis inn i lymfesystemet kan anvendes. Mengden av formen av hyaluronsyre i hver doseringsmengde som blir administrert er fortrinnsvis høyere enn omtrent 5-10 mg/cm<2> og molekylvekten er mindre enn omtrent 750.000 dalton.
Penetrering og retensjon av en av foreliggende sammensetninger (formuleringer) ved en kontroll og Voltarol Emulgel i huden er sammenlignet som følger:
(A) FORELIGGENDE FORMULERING
PROSEDYRE
Sett opp røreapparat ved anvendelse av en 3 liter rustfri
stålbeholder
Tilsett vann, glycerin, benzylalkohol og flytende voks DICDD, omrør og bland i 10 minutter
i Tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter for å
oppløse dette
Tilsett natriumhyaluronat og rør i 90 minutter
FYLT
I en 50 ml aluminium kollapsbar tube er innsiden av tuben lakket med en fanolisk harpiks, utsiden av tuben er et hvitt jevnt emaljebelegg; 9 mm hvit polypropylen påskruingslokk med "pierce tip".
PROSEDYRE
Sett opp omrøringsapparatur ved anvendelse av en 400 ml
rustfri stålbeholder
Tilsett vann, glyserin, benzylalkohol, flytende voks DICDD
og rør for å blande dette grundig i 10 minutter
Tilsett diklofenacnatrium og rør i 20 minutter for å
oppløse dette
Tilsett veldig sakte Carbopol 934, unngå klumpdannelse
Prøver
Hudtype
Et stykke hud (hunkjønn, 37 år gammel, røker, brysthud) ble anvendt for en prøve fra hver batch. Et annet hudstykke (ingen andre detaljer tilgjengelig) ble anvendt i den andre prøven fra hver batch. Huden ble lagret i dypfrosset tilstand (<-20°C) helt til den ble tint for dette eksperimentet. Hud i full tykkelse ble anvendt i dette eksperimentet.
Eksperimentelle betingelser
Hudpermeasjons celler ble dannet inneholdene et eksponert hudoverflateareal på 9,6 cm<2> og et konstant omrørt reseptor-fluid under huden bestående av 135 ml etanol:fosfatbuffret saltvann (25:75 v/v).
Hver celle ble ekvilibrert i 1 time ved 37"C hvoretter gelen ble spredt jevnt over hudoverflaten i en konsentrasjon på 20 mg/cm2 . Se tabellen ovenfor. Cellen ble deretter opprettholdt ved 37°C ved en lufttemperatur over huden på 35°C.
24 timer etter applikasjonen av gelen ble eksperimentet stoppet og en del av reseptorfluidet ble fjernet. Huden ble fjernet fra cellen og eventuell gjenværende gel på overflaten ble forsiktig tørket bort med tørt papir etterfulgt av papir fuktet med vann. Huden ble kuttet med en skalpell for å oppnå tynn topp og tykkere nedre deler av huden.
Dette ble utført for å oppnå lag av hud som omtrent tilsvarte epidermale og dermale lag. Hver huddel ble veid og gjenværende diklofenac ble ekstrahert med 10 ml friskt reseptor-fluid ved anvendelse av ultra turraks homogenisator. Homogenatene ble sentrifugert og en del av de resulterende supernatantoppløsningene ble fjernet.
Reseptorfluidet og hudekstraktene fra hver celle ble ananlysert for for diklofenac konstant ved anvendelse av en validert revers fase høyytelse væskekromatografi (HPLC) metode.
Resultater
Fordeling av diklofenac 24 timer etter applikasjon av diklofenacgelen
Utifrå det ovennevnte og figurene 1', 2' og 3' er det klart at natriumhyaluronat tar diklofenac inn i huden på epidermisk nivå (se figur 1') hurtigere enn Voltarol Emugel eller ikke-hyaluronisksyre diklofenac inneholdene kontrollformulering og akkumulerer dette der og det forblir der lengre. De andre formuleringene muliggjør at NSAID, diklofenac passerer gjennom nedre huddel (dermis) hurtigere for derved å fjerne det fra epidmeris og dermis hurtigere. Mere av søkerens formulering er i epidermis og i dermis selv etter 12 timer. Med hensyn på figur 1' skal øverste delen av grafen ha følgende tittel "Diklofenac topphuddel". den venstre siden av grafen bør ha følgende sidetittel "Diklofenac (mikrogram)
(tusendeler)" og nederste delen av grafen bør ha følgende tekst nederst "Medgått tid (timer) = 0604001093 + EPDICL01
XP8049". Med hensyn på figur 2<*> bør øverste delen av grafen ha følgende tekst "Diklofenac nedre huddel", den venstre siden av grafen bør ha følgende sidetekst "Diklofenac (mikrogram)" og nederst på grafen bør følgende stå "Medgått tid (timer) 0604001093 + EPDICL01 XP8049". Med hensyn på figur 3' bør øverste delen av grafen ha følgende tekst "Diklofenac reseptoroppløsning", den venstre siden av grafen bør ha følgende sidetekst "Diklofenac (mikrogram)" og nederste delen av grafen bør ha følgende tekst nederst "Medgått tid (timer) 0604001093 + EPDICL01 XP80049".
Formuleringen klares ("clear") inn i lyfmesystemet og ikke gjennom blodsystemet. De topiske formuleringene iifølge teknikkens stand er alltid forsøkt å drive formuleringene gjennom huden inn i blodet for behandling av sykdommen eller tilstand i området (dvs systemisk virkning).
Sammensetning, formulering og kombinasjon (og doseringsmengder derav) penetrerer hurtig til behandlingsstedet gjennom den øvre huden inn i epidermis, hvor paccinian knuter er beliggende og NSAID og formen av hyaluronsyre blir akkumulert og blir tilbakeholdt lengre hvor det er behov for dette (f.eks for behandling av basale cellekarsinomer).
NSAID blir beholdt i området som skal bli behandlet med formen av hyaluronsyre. Prostaglandinsyntesen utelukkes dermed dvs de aktiverer syntesen eller inhiberer syntesen av prostaglandiner og muliggjør makrofagenes oppfanger celle-aktivitet for å eliminere tumorer og lesjoner. Et hurtig forløp med lindring av smerte (analgetisk effekt) blir gitt (avhengig av mengden av NSAID og form av hyaluronsyre) og var vanligvis over omtrent 10 mg av formen av hyaluronsyre (fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav) administrert pr cm<2> overflateareal omfattende doseringsmengden administrert.
Det er derimot ingen blodnivåer av NSAID i nærheten av behandlingen. Formene av hyaluronsyre blir dermed fjernet via lymfesystemet. Deretter sender lymfesystemene formene av hyaluronsyre til blodsystemet. NSAID og formene av hyaluronsyre forblir på behandlingsstedet i overskudd av 12-24 timer som er et forlenget opphold.
Over behandlingsperioden, f.eks applikasjoner av effektive ikke-toksiske doseringsmengder av sammensetningene innholdene f.eks effektive ikke-toksiske doseringsmengder av NSAIDS og effektive ikke-toksiske doseringsmengder av natriumhyaluronat, 3 ganger pr dag i 2-4 uker, transporterer NSAIDS til epidermis for å inhibiere prostaglandinsyntesen for å muliggjøre at makrofagene spiser opp tumorcellene og eliminierer disse. Sluttresultatet er vellykket behandling av sykdommen eller tilstanden ved sted med traume og/eller patologi i hud eller eksponert vev, f.eks, resolusjon av basal cellekarsinom, precancerøs, ofte tilbakevendende, actiniske keratoselesjoner, sopplesjoner, "lever"-flekker og lignende lesjoner (som for det meste finnes i epidermis), squamos celletumorer, metastatisk cancer i bryst til hud, malignheter og/eller tumorer i huden, primær og metastatisk melanom i huden, genitalvorter, cervical cancer og HPV (human papillomavirus) inkludert HPV i cervix, psoriasis (både plaque-type psoriasis og neglerotpsoriasis), liktorn på føtter og hårtap på hodet til gravide kvinner, med fullstendig fjerning av sykdommen eller tilstanden, ved topisk terapi uten kirurgi.
En av formuleringene som er blitt anvendt med vellykket resultat er en gelformulering omfattende 3 % diklofenac i 2,5 % natriumhyaluronat formulert som følger:
Formulering I (3.000 ml)
Prosedyre
sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 4 liter
rustfri stålbeholder,
tilsett vann, glyserin og benzylalkohol, omrør for å
blande dette,
tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter tilsett deretter natriumhyaluronat og omrør i 90 minutter rør innledningsvis med høy omdreining, men unngå sprut og
når gelen blir tykkere skal det røres saktere.
Gelen blir deretter pakket i en tube eller beholder eller annen egnet beholder for anvendelse derav. Identifikasjon av egnede doseringsmengder og hvordan de blir tatt ut fra beholderen kan bli gitt med beholderen, f.eks press "X" cm av pølsen fra røret; fyll skje eller spatel som følger med beholderen; (skjeen eller spatelen inneholder en forutbestemt doseringsmengde) påfør deretter og smør på setet med traume og/eller patologi (doseringsmengden som er indikert vil være slik mengde av sammensetningen som omfatter i overskudd av omtrent 5 mg natriumhyaluronat pr cm<2> (kvadratcentimeter) av huden eller eksponert vev som doseringsmengden skal bli påført på. Mengden av diklofenacnatrium ble bestemt på samme måte (med hensyntaken til nødvendig doseringsmengde).
En annen slik formulering er:
Formulering 2
Prosedyre:
Sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 3 liter
rustfri stålbeholder
tilsett vann, metoksypolyetylenglykol 350 og benzylalkohol
og rør i 20 minutter for å blande dette
tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter for å
oppløse
tilsett hyaluronatnatrium sakte og rør innledningsvis med
høy hastighet, men unngå sprut
etter tilsetning, rør saktere i 90 minutter; den saktere hastigheten reduserer dannelsen av luftbobler
resultatet er en klar, gjennomsiktig, viskøs gel som blir plassert i en beholder. Instruksjoner blir gitt for administrering og hvis anvendbart blir måleinnretninger
(for å tilveiebringe en på forhånd målt doseringsmengde)
tilsatt beholderen.
Ytterligere andre formuleringer er:
Formulering 3
3 # diklofenac i 2. 5 % HA gel
Prosedyre
Sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 2 liter
rustfri stålbeholder,
tilsett vann, metoksypolyetylenglykol 350 og benzylalkohol
og rør i 20 minutter for å blande dette, tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter for å
oppløse dette,
tilsett hyaluronatnatrium sakte og rør innledningsvis ved
en høy hastighet, men unngå sprut,
etter tilsetning rør med saktere hastighet i 90 minutter,
den saktere hastigheten reduserer dannelsen av luftbobler, resultatet er en klar, gjennomsiktig, viskøs gel som blir helt inn i beholdere og tuber. Instruksjoner medfølger med beholderen og hvor hensiktsmessig er hensiktsmessige
innretninger for å måle mengden av sammensetningen sammen med beholderen.
Formulering 4
5 % ibuprofen i 3. 0 % HA gel. 50 ml JAR
Prosedyre
Sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 300 ml
rustfri stalbeholder
Tilsett sterilt vann og meglumin og rør i 10 minutter, Tilsett ibuprofen og rør i 15 minutter,
Tilsett benzylalkohol, etterfulgt av glyserin og rør i 15
minutter,
Tilsett til slutt sakte hyaluronatnatrium og rør innledningsvis med høy hastighet for å blande, men unngå sprut, Når gelen blir tykkere, rør med saktere hastighet i 90
minutter.
Formulering 5
2 ja Piroxicam i 2. 5 % HA gel
Prosedyre
Sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 300 ml
rustfri stålbeholder ,
- tilsett 200 ml sterilt vann,
tilsett 8 g meglumin og oppløs dette,
tilsett meget sakte 4 g Piroxicam og rør i 20 minutter, tilsett sakte 5 g hyaluronatnatrium og rør i med høyere
hastighet,
rør i 90 minutter med saktere hastighet.
Kommentarer
En klar gulaktig gjennomsiktig gel.
Formulering 6
5 % Ibuprofenkrem, 50 ml beholder
0LJEAKTIG FASE
Prosedyre
A - Tilsett alle ingrediensene til den oljeaktige fasen A
inn i en 4 liter rustfri stålbeholder, smelt ved 55° C, varm tilslutt til 75 % når vandig fase B er
klar
B - Inn i en 3 liter rustfri stålbeholder, tilsett 1950
ml vann, sett opp røreapparaturen, tilsett meglumin, rør for å oppløse dette i 10 minutter,
tilsett sakte ibuprofen, rør for å oppløse i 20
minutter,
tilsett meget sakte natriumhyaluronat og rør i 1 time
for å oppløse natriumhyaluronat,
varm til 75°C med opprøring i totalt 30 minutter.
HELL B INN I A. begge ved en temperatur på 75°C, sakte
fjern varmekilden og rør med en sterkt vorteks i 1 time, når temperaturen er blitt avkjølt til 45°C, tilsett
konserveringsmiddel Suttocide A.
fortsett omrøringen med saktere hastighet til temperaturen
er 75°C,
ved 35°C fjern propellen, hell inn i 5 ml beholdere.
Formulering 7
1 % diklofenac i 3 % HA gel. 50 ml beholder
Prosedyre
Sett opp rørapparaturen ved anvendelse av en 4 liter
rustfri stålbeholder,
tilsett vann, glyserin, benzylalkohol og flytende voks
DICDD og omrør for grundig å blande dette i 10 minutter, tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter for å
oppløse dette,
tilsett sakte hyaluronatnatrium, omrør med høy hastighet i
løpet av tilsetningen,
etter tilsetningen skal det røres med saktere hastighet i
90 minutter,
det ble dannet en hvit gjennomsiktig viskøs gel.
Formulering 8
1 % diklofenac i 3. 0 % HA gel. 50 ml tube
Prosedyre
Sett opp røreapparaturen ved anvendelse av en 3 liter
rustfri stålbeholder
tilsett vann, glyserin, benzylalkohol og flytende voks
DICDD, rør for å blande i 10 minutter,
tilsett diklofenacnatrium og rør i 30 minutter for å
oppløse dette
tilsett natriumhyaluronat og rør i 90 minutter.
Formulering 9
Hyanalgesekrem ( L)
50 ml tube mengde 3000 ml
FORMEL
Prosedyre
A. - Tilsett alle ingrediensene av den oljeholdige fasen inn i en 4 liter rustfri stålbeholder, smelt ved 55°C, varm dett tilslutt til 75°C når den vandige fasen er klar (ved 75°C)
B. - Inn i en annen 4 liter rustfri stålbeholder, tilsett 1950 ml vann,
Sett opp røreapparaturen og tilsett meglumin
Rør for å -oppløse dette med høy hastighet tilsett
deretter sakte ibuprofen,
Når ibuprofen er oppløst tilsett sakte natriumhyaluronat
Rør kaldt i 1 time for å oppløse alle ingrediensene
Oppvarm til slutt til 75°C og rør grundig i løpet av en periode på 40 minutter.
BLAND B INN I A
Hell sakte B inn i A (begge ved 75°C) med omrøring,
fjern øyeblikkelig den varme platen (varme) og rør,
rør med en sterkt vorteks i 1 time,
når temperaturen er 45°c tilsett konserveringsmiddel
Suttocide A
omrør i omtrent 1 time for å avkjøle til 35°C
ved 35°C fjern propellen og hell inn i 50 ml tube hell 50 g av kremen inn i hver tube.
1 % Banamin i 2,5 % HA GEL
Prosedyre
Sett opp røreapparaturen ved anvendelse av en 4 liter
rustfri stålbeholder,
tilsett vann, rør med en sterkt vortex, og tilsett
deretter sakte natriumhyoluronat,
tilsett deretter øyeblikkelig banamin, rør blandingen i 4
timer.
En form av hyaluronsyre og/eller salter derav (f.eks natriumsalt) og homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og subenheter av hyaluronsyre, fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav, egnede for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en fraksjon tilført av Hyal Pharmaceuticals Limited. En fraksjon er en 15 ml beholder av natriumhyaluronat 20 mg/ml (300 mg/beholder-parti 2F3 ). Natriumhyaluronatfraksjonen er en 2 % oppløsning med en midlere molekylvekt på omtrent 225.000. Fraksjonen inneholder også vann q.s. som blir trippeldestillert og er steril i henhold til U.S.P. for injeksjonsformuleringer. Beholderene av hyaluronsyre og/eller saltene derav kan bli innbefattet i en type 1 borosilikatglassbeholder lukket med en butylkork som ikke reagerer med innholdet i beholderen.
Fraksjonen av hyaluronsyre og/eller saltene derav (f.eks natriumsaltet) og homologer, analoger, derivater, komplekser, estere, fragmenter og subenheter av hyaluronsyre, fortrinnsvis hyaluronsyre og salter derav, kan omfatte hyaluronsyre og/eller salter derav med følgende karaktertrekk: en renset, vesentlig pyrogenfri fraksjon av hyaluronsyre oppnådd fra en naturlig kilde med minst et karaktertrekk valgt fra gruppen (og fortrinnsvis alle karaktertrekk) besteående av følgende: i) en molekylvekt innenfor området 150.000-225.000;
ii) mindre enn omtrent 1,25 $ sulfatinnholdene mucopoly-sakkarider på totalvektbasis;
iii) mindre enn omtrent 0,6 $ protein på totalvektbasis; iv) mindre enn omtrent 150 ppm jern på totalvektbasis;
v) mindre enn omtrent 15 ppm bly på totalvektbasis;
vi) mindre enn 0,0025 $ glukosamin;
vi i) mindre enn 0,025 $ glukuronsyre;
viii) mindre enn 0,025 $ N-acetylglukosamin;
ix) mindre enn 0,025 $ aminosyrer;
x) en UV ekstingsjonskoeffisient ved 257 mm på mindre
enn omtrent 0,275;
xi ) en UV ekstingsjonskoeffisient ved 280 nm på mindre
enn omtrent 0,25; og
xii) en pH innenfor området 7,3-7,9.
Hyaluronsyren blir fortrinnsvis blandet med vann og fraksjonen av hyaluronsyre har en midlere molekylvekt innenfor området 150.000-225.000. Fraksjonen av hyaluronsyre omfatter minst et karaktertrekk valgt fra gruppen (og fortrinnsvis alle karaktertrekk) bestående av følgende karaktertrekk: (i) mindre enn omtrent 1$ sulfatinneholdende mucopoly-saccharider på en total vekstbasis; (ii) mindre enn omtrent 0,4$ protein på total vekstbasis; (iii) mindre enn omtrent 100 ppm jern på toal vektbasis; (iv) mindre enn omtrent 10 ppm bly på total vektbasis; (v) mindre enn 0.00166$ glucosamin; (vi) mindre enn 0.0166$ glucuronsyre;
vii) mindre enn 0.0166$ N-acetylglucosamin;
viii) mindre enn 0,00166$ aminosyrer;
x) en UV ekstensjonskoef f isient ved 257 nm på mindre enn omtrent 0.23;
(xi) en UV ekstensjonskoeffisient ved 280 nm på mindre enn 0.19; og
(xii) en pH innenfor området 7.5-7.7.
Det er også foreslått å anvende natriumhyaluoronat produsert og tilført av LifeCore Biomedical, Inc. med følgende spesif ikasjoner:
En annen form av natriumhyaluronat blir solgt under navnet Hyaluronan HA-M5070 av Skymart Enterprises, Inc. med følgende spesif ikasj oner:
Spesifikasjonstest
Resultater
Andre former for hyaluronsyre og/eller med salter derav, og homologer, derivater, komplekser, estere, fragmenter og subenheter av hyaluronsyre kan bli valgt fra andre forhand-lere, for eksempel de som er beskrevet i tidligere dokumenter forutsatt at formen av hyaluronsyre som blir valgt er egnet for transport av legemidler.
Følgende referanser beskriver hyaluronsyre, kildene og fremgangsmåter for fremstilling og isolering derav, som kan være egnede.
US-PS 4.141.973 beskriver hyaluronsyrefraksjoner (inkludert natriumsalter ) med: "(a) en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn omtrent 750.000, fortrinnsvis høyere omtrent 1.200.000, dvs.et begrensende viskositetstall som er høyere enn omtrent 1400 cm^/g, og fortrinnsvis høyere enn omtrent 2000 cm3/g; (b) et proteininnhold som er mindre enn 0.5 vekt-$; (c) ultrafiolett lysabsorbanse til en 1% oppløsning av natriumhyaluronat som er mindre enn 3.0 ved 257 nanometer bølgelengde og mindre enn 2.0 ved 280 nanometer bølgelengde; (d) en kinematisk viskositet til en 1$ oppløsning av natriumhyaluronat i fysiologisk buffer som er høyere
enn omtrent 1000 centistoke, fortrinnsvis høyere enn 10.000 centistokes; (e) en molar optisk rotasjon av en 0.1 - 0.2 % natrium-hyalronatoppløsning i fysiologisk buffer som er mindre enn -11 X IO<3> grad - cm<2>/mol (av disaccharid) målt ved 220 nanometer; (f) ingen signifikant cellulær innfiltrering av det glassaktige og fremre rommet, ikke noe bluss i vannvæsken, ingen sløring eller bluss i glasslegemet og ingen patologiske forandringer i hornhinnen, linsen, iris, netthinnen og årehinnen til ugleapeøyet når en milliliter av en 1$ oppløsning av natriumhyaluronat oppløst i fysiologisk buffer blir implantert i glasslegemet med erstatning av omtrent halvparten av eksisterende flytende glasslegeme (eng. vitreous), i det nevnte HUA er
(g) steril og pyrigenfri og
(h) ikke-antigenisk".
CA-PS 1.205.031 (som refererer til US-PS 4.141.973 som teknikkens stand) refererer til hyaluronsyrefraksjoner med midlere molekylvekt på fra 50.000 til 100.000; 250.000 til 250.000; og 500.000 til 730.000 og beskriver fremgangsmåter
i
for fremstilling derav.
For å bestemme blodnivåene i pasienter ved anvendelse av formuleringene ble en studie av farmakokinetiske profiler av to topiske diclofenac formuleringer etter gjentatt dosering utført.
Et slikt produkt var produktet Voltarol Emulgel forhandlet i Storbritannia av Geigy. Det andre var et diclofenac preparat i hyaluronsyre.
Dette var en åpen, gjentatt dose, overkrysningssammenligning ved anvendelse av en randomisert balansert blokk i seks friske voluntører.
Studien besto av administrering med en, to ukers perioder innemellom periodene. Hver periode varte i 14 dager. Testartiklene applisert var i de første 6 dagene av hver periode og den syvende dagen var studiedag hvor den endelige applikasjonen blir utført og blodprøver tatt ut.
Den omtrentlige varigheten av studien inkludert pre og poststudie screening var 6 uker.
Doser
Diclofenac (3.0$) med hyaluronsyre (2.5$)
dose: omtrent 2 g, tre ganger daglig
vei: topisk
(Wl) Voltarol Emulgel, diclofenac dietylammoniumsalt 1.16 g vandig gel (Geigy)
dose: omtrent 2 g, tre ganger daglig
vei: topisk (Wl )
Administrasjon: til egnede pasienter
Individene påførte en av de angitte testartiklene topisk til "calves" og massert inn i huden, i en dose på omtrent 2 g pr. applisering tre ganger pr. dag i 6 påfølgende dager. Størrelsen på en 2 g dose ble dannet ved sammenligning med et silikoneksempel gitt til hvert individ.
På den syvende dagen ble krem påført en gang på samme måte som før under ledelse av personalet på Clinical Investigation Unit.
Etter en utvaskningsperiode på en uke ble prosedyren gjentatt ved alternativ testartlkkel.
Resultatene av testene er som følger:
(H = hyaluronsyreformulering)
(V = voltarol emulgel )
Periode 1
Alle konsentrasjoner ng ml - 1
Periode II
Alle konsentrasjoner ng ml -1
Andre tester ble gjennomgått for å bestemme blodnivåene ved sammenligning med proflex (en formulering inneholdende ibuprofen) og følgende formulering inneholdende hyaluronsyre og ibuprofen.
HYANALEGESEKREM (L) X PB 022
Nedenfor følger resultatene
(A) PROFLEX
(B) HYALURONSYRE OG IBUPROFEN
Det ovennevnte viser klart at blodnivåene er mye mindre ved
anvendelse av hyaluronsyre for å administrere NSAID.
PRELIMINÆR RAPPORT
Et forsøk ble utført ved anvendelse av en gelsammensetning (nummer 109) omfattende 3$ Diclofenac i 2.5$ hyaluronsyre som tidligere beskrevet og en sammensetning inneholdende diclofenac natriumsalt 3$, men som ikke innbefatter noen form av hyaluronsyre. (Nummer 112) forsøket ble utført med 60 pasienter som ble tilfeldig oppnevnt for å teste preparatene med nummer 109 og 112. Forsøket er enda ikke fullført, men 31 pasienter har fullført protokollen. Pasientene ble diagnosti-sert : 31 pasienter i alder 22 - 75 år (27 hunnkjønn, 4 hannkjønn). Alle pasientene hie hospltallsert. Pasienter som var med på forsøket ble grundig undersøkt og type ekstraartikulær eller artikulær rheumatisme ble vurdert.
På dag 1 ble grunnl inj esmerten vurdert på 10 cm visuell analog skala (VAS) og smerte målt ved kvantitativ smertesensitivitet ved anvendelse av et trykktoleransemeter (PTM) ble utført. Testgelen på omtrent 2 g ble deretter passert på huden ved maksimal smerte. Gelen ble påført 3 ganger daglig.
0,5, 1, 1,5 og 2 timer etter målinger av smertesensitivitet etter morgenpåføring ble utført og verdiene registrert.
Denne prosedyren ble fortsatt på dag 2, 3 og 4; målingene (VAS og PTM) av smertealvorligheten ble utført på dag 1, 2 og 4.
Før studien ble påbegynt og på slutten av dag 4 ble behand-lerens global vurdering, vurdering av svelling, ømhet og bevegelsesbegrensningen registrert.
På grunn av at studien pågår er statistisk vurdering fortsatt ikke tilgjengelig for ytterligere detaljer se tabell 1.
Fra registrerte data kan det konkluderes med at pasientene som ble administrert med sammensetning 109 ble bedre med hensyn på tidligere og lenger virkende analgesisk virkning (opp til 4 timer) enn 112 sammensetningen spesielt i pasienter med myofasciale utløsningspunkter og med peri-arthropathier i kneledd uten effusjoner. Hverken sammensetning 109 eller sammensetning 112 behandlede pasienter viste noen virkning på svelling, dersom svellingen i det hele tatt eksisterte. Systemiske bivirkninger er ikke blitt observert. En pasient som ble administrert med sammensetning 112 viste rødming av huden på applikasjonsstedet.
Inntak av system NSAIDS, kortikosteroider og andre smertestillende midler var ikke tillatt en uke før og i løpet av forsøket.
EKSEMPLER
Følgende eksempler skal illustrere anvendelsene ifølge oppf innelsen.
Eksempel 1
En mannlig pasient hadde et antall lesjoner (basalt cellekarcinom), inkludert et foran på hodet som var en kombinasjon av hoved "hornnett epithel" og en viss grad av sårdannelse. Etter kontinuerlig behandling med formulering 1 (flere timer pr. dag i flere uker med doseringsmengder trykket ut fra tubene som sammensetningsbånd), lesjonene viste epithelialisering, ingen blødningsområder og ingen initierte områder (som de var senere uten behandlingen). Det "hornaktige epithelet" og ulcerering av forhodelesjonen var også borte. Pasienten hadde en fullstendig vellykket respons med formuleringen. Alle basale cellekarcinom lesjoner var blitt oppløst og var borte. Ingen tilbakevending.
Eksempel 2
En 60 år gammel tennisspillende mann hadde vond albue og basalt cellekarcinom på underarmen nær en øm albue. Pasienten forsøkte formel 1 for å lindre smerten i tennisalbuen. (Dr. Falk behandlet ikke pasienten for noe på dette tidspunktet, og kjente ikke til det basale cellekarcinomet nær albuen, og ga bare formuleringen for lindring av smerte i albuen og instruerte pasienten til å presse ut et bånd av sammensetningen og påføre og gni den inn i den såre albuen). Formuleringen ble også "sølt" ut over pasientens basale cellekarcinom. Pasienten hadde planlagt å fjerne det basale cellekarcinomet kirurgisk av en annen lege, men når pasienten kom tilbake for å besøke legen var det basale cellekarcinomet borte (på grunn av "sølet" fra formulering 1). Dr. Falk ble deretter opplyst om dette og behandlingen ble nå overatt av Dr. Falk med direkte applikasjon av formel 1 til lesjonen 3 ganger pr. dag i ytterligere 2 uker. Etter 2 uker var det basale cellekarcinomet borte. Det var ingen tilbakevendelse.
Eksempel 3
Hannkjønn i midten av 40 årene hadde alvorlig basalt cellekarcinom på venstre tinning. Legene anbefalte å fjerne dette kirurgisk. Kirurgi ville derimot ha vært risikabelt på grunn av lesjonens nærhet til ansiktsnervene.
Pasienten besøkte Dr. Falk som ga ham formulering 2 påført. 1 doseringsmengder 3 ganger daglig.
Etter 14 dager var 35$ av lesjonen borte. Kirurgi ble utsatt og behandlingen ble fortsatt. Applikasjon av doseringsmengder av formulering 2 ble fortsatt i ytterligere 2 uker. I slutten 2 uker perioden var lesjonen fullstendig oppløst og ble borte uten at kirurgi var nødvendig. Det har vært noe tilbakefall.
Eksempel 4
Hannkjønn i tidlig 40 årene med tilbakevendende actiniske keratoselesjoner på høyre tinning. Tidlig forsøk på fjerning av tredjemann involverte applikasjon av flytende nitrogen (2 ganger) uten endelig resolusjon. Lesjonen kom stadig tilbake. Pasienten ble sendt til Dr. Falk som behandlet lesjonen med formulering 1 med applikasjoner av doseringsmengder tre ganger daglig i 7 dager. Etter 7 dager var lesjonen fullstendig oppløst og ikke tilbakevendende.
Eksempel 5
En mann som led av kyphosis hadde konstante ryggsmerter. Han tok smertestillende midler oralt og hie påført preparater som hadde liten eller ingen lindring på ryggsmertene. Når NSAID i hyaluronsyre (natriumhyaluronat) ble påført direkte på ryggen ble ryggsmertene bedre og ble borte.
Med indomethacin (oppløst i N-metylglucamin) og naproxen begge oppløst i hyaluronsyre opplevde pasienten noen bivirkninger. Ved Toradol ([+/-] formen av tromethaminsaltet til ketorolac, en prostaglandin biosyntese inhibitor og smertestillende middel og anti-inflammatorisk middel forsvant ryggsmertene i en viss tid og det var ingen bivirkninger. Sammensetningen ble påført generøst på steder med ryggsmerte.
Eksempel 6
En mann med basal cellekarcinom ble først behandlet av en oncologist som forsøkte kirurgisk å ta ut lesjonen (uten hell) og deretter bestrålte lesjonen på ny uten hell. Pasienten mottok deretter av Dr. Falk foreliggende formulering (diclofenac med natriumhyaluronat og eksipienter). Applikasjonen ble utført 3 ganger daglig i omtrent 1 måned og lesjonen ble borte. En viss flassing foran og bak utviklet seg i løpet av de siste to ukene, men ble fjernet ved anvendelse av hyaluronsyre.
Denne resolusjonen indikerte klart at selv med på. forhånd anvendelser av ikke vellykkede terapier (kirurgi og be-stråling), kan søkerens formuleringer bli anvendt med godt resultat.
Eksempel 7
I en annen pasient- ble et medikament (methotrexat) båret i hyaluronsyre og applisert topisk til en pasient med psoriasis. Denne formuleringen ble absorbert og psoriasisen ble borte.
Eksempel 8
En pasient med termisk (hud) metastaser i et fibratisk arr og metastatisk cancer i form av muskuloskjelett involvering i thorax.
Ved topisk applikasjon av foreliggende formulering omfattende diclofenac (Voltaren) i hyaluronsyre (natriumhyaluronat), ble smerten dramatisk redusert og huden og den innvirkningen ble bedre.
TOPISK DICLOFENACSYRE 3% I HYALURONSYREGEL
{ 2, 5% BASE)
En lege undersøkte effektiviteten av topisk diclofenacsyre 3% i hyaluronsyregel (2,5$) base i akutte traumatiske sår med ikke lenger enn 3 dagers varighet. Tilfellene var alle i aldersspekteret mellom 18 og 65. Normale eksklusjonskriterier ble fulgt med hensyn på utelukkelse av graviditet, aspirin eller N.S.A.I.D allergier eller aktive peptiske sår. Totalt ble følgende inntrykk oppnådd ut fra 30 tilfeller: 1. topisk H.D. (sammensetning omfattende natriumhyaluronat og diclofenac) hadde en tydelig analgesisk virkning med forløp som oppsto hurtig i løpet av 1 time. Dette er et fenomen som ikke innlysende ses med andre ikke-steroidale midler som er blitt anvendt. 2. Gelen som en form for behandling ble meget godt mottatt av pasientene på grunn av at den ér logisk, lett å påføre, uten lokale eller systemiske bivirkninger, hurtig absorberende uten farving av klær. 3. Den anti-innflammatoriske virkningen var tilsvarende ved en sammenligning basert på resultatet av lignende skader med oral N.S.A.I.D. uten behandling eller risiko for bivirkninger.
Sammenlignet med andre topiske N.S.A.I.D. er analgesisk virkning bestemt, det anti-innflammatoriske tilsvarer oral
N.S.A.I.D. og pasienten aksepterer dette mye bedre enn andre diclofenac eller piroxicam applisert topisk som legene har vurdert.
Legens grunnleggende innsikt med hensyn på det parallelle med topisk N.S.A.I.D. og topiske steroider, i det legen har anvendt førstnevnte i kontakt dermatitis, insektbitt og U.V. erothem, alle med meget positive virkninger, i en rettet på forsøk av en dobbelt blind natur i disse områdene.
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGH*
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYKE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFEMZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
KRONISKE TILSTANDER - VURDERINGER
2. 5% HYALURONSYRE MED 3% DICLQFENZYRE ( HD)
1. I seriene hadde ingen lokale bivirkninger og som ventet ut fra tidligere studier, ingen generelle eller systemsike. Siden denne rapporten ble dannet var det et tilfelle med svak folliculitis som reagerte overfor diskontinuasjon av behandling,
vil gjenoppta den.
2. Et antall pasienter sa at de følte at gelen forbedret beskaffenheten og bløtheten til huden, og kommenterte at det var grisete og førte til flekker på klærne. 3. I et tilfelle med topisk thrombophlebitis var den betente venen krysset på anleggsområdet, ble venen i behandlingsområdet forbedret, mens den på utsiden ikke ble bedre. Igjen var dette tilsvarende anvendelse av oral N.S.A.I.D. <**>*.
Fotografier ble tatt av pasienter med basale cellekarcinomer, figurene 1-6 fotografier og av mus med tumorer indusert i huden på bakbena (figur 7, fotografier). Pasientene ble behandlet ved anvendelse av kombinasjoner av NSAIDS, (ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter) og hyaluronsyre (inkludert natriumhyaluronat) ifølge oppfinnelsen (3$ diclofenac i 2,5$ natriumhyaluronat gelbase). Hver av de seks settene av figurene dannet av fotografier av forskjellige personer innbefatter en tekst som beskriver eller forklarer hvert bilde som følger:
Tekst til figurene IA og IB:
Tekst til figurene 2A og 2B:
Tekst til figurene 3A, 3B, 3C og 3D:
Tekst til figurene 4A, 4B, 4C og 4D:
Tekst til figurene 5A, 5B, 5C og 5D:
Tekst til figurene 6A, 6B og 6C:
Tekst til figur 7 (figurene 7A og 7B) relatert til:
Musene vist i figurene 7A og 7B hadde tumorer indusert i huden til deres bakben og doseringsmengde (2 ml) Novatron (10 mg pr doseringsmengde) (MITOXANTRONE (t.m.) og 2.5$ natriumhyaluronat ble påført (smurt inn i) huden på sted med patologi. Tumorene ble mindre (se figur 7B) som klart illustrerer den perkutane leveringen av medisinen ved hyaluronsyre. (Se figur 7).
Følgende ytterligere kommentarer er dannet med hensyn på pasientene.
Med hensyn på R.V. og figur 5 vil leseren bemerke at i figurene 5a og 5c lider pasienten av basal cellecarconom på ryggen (figur 5c) og tinningen (figur 5a). På grunn av alderen til individiet (86) var det ikke mulig for pasienten å nå det basale cellekarcinomet for påføring av medisinen. Det basale cellekarcinomet i 5c forble ubehandlet og vokste (se figur 5d). Delen indikerte 5a på tinningen kunne bli nådd og etter applikasjon av basal cellekarcinom formuleringen til tinningen og forhodet ses resultatene i 5b. Det basale cellekarcinomet holder på å forsvinne. Mannens egen be-handlingsmetode virket dermed som en kontroll.
Med hensyn på R.F. og figurer 4 er to områder med basalt cellekarcinom som trenger behandling vist ved pilene i figurene 4a og 4c og resultatene er vist i figurene 4b og 4d som vist ved pilene etter behandling ifølge oppfinnelsen.
Med hensyn på H.A., mannen og figurene 3, figurene 3 indikerer to områder med basalt cellekarcinom ifølge pilene, nærbilder er vist i figurene 3a og 3c. Etter behandling med N.S.A.I.D. og HA gel tre ganger pr. dag i en periode mellom januar 26, 1992 og mars 16, 1992 ses figurene 3b og 3d at det basale karcinomet holder på å forsvinne.
Det samme er tilfellet med hensyn på mannen M.F. og figurene 2 som fremgår klart i fotografiene (se figur 2a og responsen vist i figur 2b).
Med hensyn på mannen, W.D. og figurene, er den øvre lesjonen i figur la (indikert med øvre pil) borte etter behandlingen med formuleringen ifølge oppfinnelsen (se figur lb) og de to lavere lesjonene i figur la holder på å forsvinne (se figur lb ).
Med hensyn på kvinnen D og figur 6, var lesjonene holdt ubehandlet i en lang periode og omfattet gradvis øyet. Det ble ikke mulig å gjennomgå kirurgi uten å ødelegge øyet. Ved å påføre formuleringen ifølge oppfinnelsen (doseringsmengder) over en forlenget periode er det basal cellekarcinomet konstant blitt redusert i størrelse.
Med hensyn på figur 7, (7a) viser mus med tumorer i huden indusert i deres bakben. Etter kontinuerlige applikasjoner til det barberte bakbenet som har tumorene i huden ved å påføre ved smøring i doseringsmengder av formuleringen ifølge oppfinnelsen ble tumorene mindre. (Se figur 7b).
Virkningen av hyaluronsyre som en medikamentbærer av anti-cancer middelet (5-FU) 5-fluoracil ble også studert.
(Intratumor injeksjonsstudie).
B. Eksperimentell modell ( 2)
1. Metode og materialer a. dyr: Fisher 344 rotte, hannkjønn 200-250 g b. tumormodell
Fisher bløder karcinom
tumor (2mm levdedyktig tumorfragment) ble transplantert subkutant på høyre frank ved trocar c. Behandlingen ble påbegynt når tumorstørrelsen er omtrent 1,5 cm.
(2 uker etter implantasjon).
1. Disse medikamentene ble administrert ved intratumor-injeksjon (høyre frank)
på samme tid ble injeksjonen i normal hud (venstre frank) utført på lignende måte.
Gruppe A: H-5-FU 5mg/kg + saltvann /0.3ml (i.t.)
B: H-5-FU 5mg/kg + HA 15 mg/kg /0.3ml (s.c.)
3H-FU uten eller med HA ble injisert som en enkeltdose (0.3 ml) inn i tumorsenteret (på høyre frank) med en 30 gaus nål. På samme tid ble injeksjonen inn i normalhud (på venstre frank) likeledes utført.
Tumoren og huden ble deretter fjernet ved forskjellige tidspunkter (1 t, 6 t) for telling av radioaktiviteten til det gjenværende innholdet i vevet.
2. Resultat
Alle resultatene ble uttrykt som gjennomsnitt - S.E. under følgende inndelinger:
3. Konklusj on
1. I 5-FU KA gruppen ble radioaktiviteten av akkumulert og beholdt i tumorvevet i en lang periode, mens den hurtige fjerningen ble demonstrert i normalt vev. (hud). 2. I 5-Fu gruppen forsvant radioaktiviteten øyeblikkelig fra tumoren eller det normale vevet ved diffusjon, hovedsakelig inn i blodkapillærer.
5FU kan gå fritt mellom intersitial området og blod-kapillærene.
Virkningen av hyaluronsyre som en medikamentbærer i målcancer kj emoterapi.
A. Eksperimentell modell ( 1) Intravenøs injeksjon)
1. Metode og materialer
a. dyr: Fisher 344 rottem hannkjønn, 200-250g
b. tumor modell
Fisher Bladder Karcinom
Tumor (2mm levedyktig tumorfragment) ble transplantert subkutant på høyre frank ved trocar
c. Behandlingen ble påbegynt når tumorstørrelsen er omtrent 1.5 cm (2 uker etter implantasjon), tumor-vekt: 1.0 ± 0.3 g
Medikamentet ble administrert intravenøst (gjennom penilvenen)
Gruppe A: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU30>jCi ) + saltvann B: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU30pCi ) + HA 15 mg/kg C: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU30>jCi ) + HA 15 mg/kg + (3H-HA330uCi) 2. Prøveinnsamling a. Akkumulering av ADR, 5-FU i tumorvev og lever (1) . Tumor ble kirurgisk fjernet (og blod ble samlet) ved "forutbestemt tidspunkt etter medikament-administreringen. Tumorvekten ble målt (og blodet ble sentrifugert for å oppnå en plasmaprøve).
<*>15 min, 60 min, 3 t, 4 t .... etter medikament administrering.
Lever ble fjernet for radioaktiv telling på samme tid. (2) Radioaktivitetsnivå i tumorvevet ble opptelt ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller.
3. Konklusjon
Radioaktivitet 1 tumorvev og lever
De figur 5' på side 5/12 i figurene som omfatter en graf med tittelen "RADIOACTIVITY IN TUMOR TISSUE" som sammenligner CPM på vertikal med tid i minutter på den horisontale delen (for eksempel 100, 200, 300).
1. Radioaktiviteten i tumorvevet i 5-FU + HA gruppen er høyere enn den i 5-FU gruppen. Det er signifikant forskjell
(p>0.05, AN0VA) mellom med og uten HA 3 timer etter injeksjon. Den høyere intratumorkonsentrasjonen ble beholdt i en forlenget tid i 5-FU + HA gruppen. (Denne retensjonen ble bekreftet ved intratumorinjeksjons-studier ).
2. Disse resultatene beskriver at HA kan forsterke 5-FU opptaket i tumorvev. Dette fenomenet kommer fra HA-delingen (i tumorvev HA kan bli borte fra den ekstra-cellulære matrisen) og den vaskulære unikheten til tumorvevet (hyperpermeabiliteten til tumorvevene overfor makromolekylært medikament, HA).

Claims (16)

1. Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav, for fremstilling av kombinasjonstopiske sammensetninger for behandling av basalcelle-karcinom eller aktiniske keratoser, hvor mengden av formen av hyaluronsyre er i området fra 1 til 3 vekt-#> av sammensetningen og hvor molekylvekten av formen av hyaluronsyre er lavere enn 750.000 dalton og høyere enn 150.000 dalton.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor formen av hyaluronsyre er natriumhyaluronat.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor molekylvekten til natriumhyaluronat er innen området fra 150.000 til 250.000 dalton.
4 . Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor sammensetningen også omfatter et ikke-steroidalt anti-inflam-matoris medikament (NSAID).
5 . Anvendelse ifølge krav 4, hvor NSAID er selektert fra diklofenac, diklofenacnatrium, indometacin, naproxen, (+/-) trometaminsalt av ketorolakk, ibuprofen, piroxicam, propionsyrederivater, acetylsalisylsyre, flunixin og meglumin.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor NSAID er diklofenacnatrium.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor formen av hyaluronsyre er natriumhyaluronat, dets konsentrasjon er 2,5 vekt-$ av sam mensetningen, og sammensetningen omfatter også diklofenacnatrium i en mengde på 3 vekt-$ av sammensetningen.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor sammensetningen omfatter som eksipienter glyserol i en mengde på 5 vekt-% av sammensetningen og benzylalkohol i en mengde på 3 vekt-$ av sammensetning og vann opp til 100 vekt-$ av sammensetningen.
9 . Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor sammensetningen også omfatter et anticancermedikament.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor anticancermedikamentet er mitoxantron.
11. Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav, i fremstillingen av en kombinasjonstopisk sammensetning for behandlingen av smerte, hvor sammensetningen omfatter formen av hyaluronsyre i en mengde på 1 til 3 vekt-# av sammensetningen, og hvor molekylvekten av formen av hyaluronsyre er lavere enn 750.000 og høyere enn 150.000 dalton.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor formen av hyaluronsyre er natriumhyaluronat.
13. Anvendelse ifølge krav 11 eller 12, hvor den kombinasjonstopiske sammensetningen også omfatter et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID).
14 . Anvendelse Ifølge krav 13, hvor NSAID hlir selektert fra indometacin, naproxen, (+/-) trometaminsalt fra ketorolakk, ibuprofen, prioxicam, propionsyrederivater, acetylsalisylsyre, flunixin og meglumin.
15 . Anvendelse ifølge krav 14, hvor NSAID er diklofenacnatrium.
16. Anvendelse ifølge krav 11, hvor formen av hyaluronsyre er natriumhyaluronat, dets konsentrasjon er 2,5 vekt-# av sammensetningen, og sammensetningen omfatter også diklofenacnatrium i en mengde på 3 vekt-% av sammensetningen.
NO19943044A 1992-02-20 1994-08-17 Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav NO312939B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid
PCT/CA1993/000061 WO1993016732A1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Formulations containing hyaluronic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943044D0 NO943044D0 (no) 1994-08-17
NO943044L NO943044L (no) 1994-10-19
NO312939B1 true NO312939B1 (no) 2002-07-22

Family

ID=4149316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19943044A NO312939B1 (no) 1992-02-20 1994-08-17 Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140312A (no)
EP (1) EP0626863B1 (no)
JP (1) JPH07506812A (no)
KR (1) KR100315371B1 (no)
CN (1) CN1103219C (no)
AP (1) AP475A (no)
AT (1) ATE200736T1 (no)
AU (1) AU3488893A (no)
CA (1) CA2061703C (no)
CZ (1) CZ290637B6 (no)
DE (1) DE69330180T2 (no)
DK (1) DK0626863T3 (no)
ES (1) ES2156124T3 (no)
FI (1) FI113522B (no)
GR (1) GR3036164T3 (no)
HK (1) HK1005983A1 (no)
HU (2) HU225967B1 (no)
IN (5) IN175918B (no)
MD (1) MD960307A (no)
MX (1) MX9300904A (no)
NO (1) NO312939B1 (no)
NZ (2) NZ249071A (no)
PL (1) PL173211B1 (no)
PT (1) PT626863E (no)
RO (1) RO117499B1 (no)
SG (1) SG52416A1 (no)
SK (1) SK11193A3 (no)
WO (1) WO1993016732A1 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
EP0774970A4 (en) * 1994-08-10 2000-02-02 Roderick T Coward METHOD FOR USING HYALURONIC ACID FOR DETECTING, LOCALIZING AND DIAGNOSING TUMORS
EP0778776A1 (en) * 1994-08-30 1997-06-18 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and derivatives for modulation of cellular activity
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
AU740111B2 (en) 1996-09-27 2001-11-01 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
WO1999023227A2 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Hyaluronan synthase gene and uses thereof
BR9909346A (pt) * 1998-04-02 2001-09-11 Univ Oklahoma Segmento de ácido nucleico, vetor recombinante, célula hospedeira, composição, processos para detectar uma espécie de dna, uma célula bacteriana e infecção, para produzir ácido hialurÈnico e para criar uma vacina, sequência de ácido nucleico e de cdna, vacina e teste diagnóstico
JP2002533376A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤
CA2370003C (en) 1999-01-13 2008-08-19 Tracey Brown A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
JP4537057B2 (ja) 2001-08-14 2010-09-01 テルアビブ・ユニバーシティ・フューチャー・テクノロジー・デベロップメント・エルピー 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
AU2003230321B8 (en) 2002-05-09 2009-07-30 Medigenes A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum
CA2508536A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
EP2497785B1 (en) * 2004-01-07 2018-09-12 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
FR2865651B1 (fr) 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
WO2007012133A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
MY149606A (en) 2005-09-07 2013-09-13 Alchemia Oncology Pty Ltd Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
CN101460060A (zh) * 2006-03-01 2009-06-17 特莱斯特拉塔公司 局部治疗焦油响应性皮肤病用的组合物和方法
JP5740087B2 (ja) 2006-09-13 2015-06-24 エンハンス スキン プロダクツ，インク． スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法
WO2008073295A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Surmodics, Inc. Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
EP2839015B1 (en) 2012-04-18 2020-04-29 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Lipidated glycosaminoglycan particles for the delivery of nucleic acids
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
US10583084B2 (en) 2014-06-26 2020-03-10 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
PL3221363T3 (pl) 2014-11-21 2021-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko cd73 i ich zastosowanie
CA2995552C (en) * 2015-09-04 2023-08-01 Elena POLI Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
AU2021227683B2 (en) * 2020-02-25 2022-10-06 Amplifica Holdings Group, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL123338C (no) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
EP0066283B1 (en) * 1981-06-02 1986-09-10 Eupan Corporation Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
CH666897A5 (fr) * 1983-10-11 1988-08-31 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques.
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
DE3676235D1 (de) * 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (no) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3684887D1 (de) * 1985-11-29 1992-05-21 Biomatrix Inc Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung.
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
AU604542B2 (en) * 1987-03-19 1990-12-20 Arthropharm Pty Ltd Polysulphated polysaccharide complexes
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2004740A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-07 Cary Linsky Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
AU628910B2 (en) * 1988-12-20 1992-09-24 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
IN178280B (no) 1997-03-22
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
FI943789A (fi) 1994-10-03
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
HU211823A9 (en) 1995-12-28
US6140312A (en) 2000-10-31
NZ249071A (en) 1997-01-29
FI113522B (fi) 2004-05-14
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
SG52416A1 (en) 1998-09-28
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
AP475A (en) 1996-03-08
CZ290637B6 (cs) 2002-09-11
IN179130B (no) 1997-08-30
MX9300904A (es) 1993-10-01
GR3036164T3 (en) 2001-10-31
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
CN1103219C (zh) 2003-03-19
IN175918B (no) 1995-10-28
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
SK11193A3 (en) 1993-09-09
PT626863E (pt) 2001-08-30
HU225967B1 (en) 2008-01-28
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
NO943044L (no) 1994-10-19
IN182267B (no) 1999-02-27
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
CN1084064A (zh) 1994-03-23
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
PL173211B1 (pl) 1998-02-27
MD960307A (ro) 1997-10-31
KR950700086A (ko) 1995-01-16
AU3488893A (en) 1993-09-13
HU9303282D0 (en) 1994-03-28
CA2061703C (en) 2002-07-02
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
NZ299280A (en) 2000-12-22
NO943044D0 (no) 1994-08-17
HUT75089A (en) 1997-04-28
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
IN182348B (no) 1999-03-27
ATE200736T1 (de) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312939B1 (no) Anvendelse av hyaluronsyre og/eller salter eller homologer derav
US5639738A (en) Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
JP4005628B2 (ja) ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6136793A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5962433A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6114314A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired