HU211823A9 - Formulations containing hyaluronic acid - Google Patents

Formulations containing hyaluronic acid Download PDF

Info

Publication number
HU211823A9
HU211823A9 HU95P/P00652P HU9500652P HU211823A9 HU 211823 A9 HU211823 A9 HU 211823A9 HU 9500652 P HU9500652 P HU 9500652P HU 211823 A9 HU211823 A9 HU 211823A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
skin
hyaluronic acid
pharmaceutical composition
exposed tissue
Prior art date
Application number
HU95P/P00652P
Other languages
English (en)
Inventor
Ehud Shmuel Klein
David William Harper
David Hochman
Don Purschke
Rudolf Edgar Falk
Samuel Simon Asculai
Original Assignee
Hyal Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyal Pharma Corp filed Critical Hyal Pharma Corp
Publication of HU211823A9 publication Critical patent/HU211823A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány a bőr és fedetlen (szabadon lévő; exponált) szövetek betegségeinek és (kóros) állapotainak a kezelésére vonatkozik. A találmány egyes megvalósítási módjai például a bőr és a fedetlen (exponált) szövetek alábbi betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére alkalmazhatók: bazális sejtkarcinóma, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőráttétele (rákos tnetasztázisa a bőrön), a bőr elsődleges és áttételből származó melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és daganatai, a nemiszervek szemölcsei (condyloma acuminata), a méhnyakrák, az emberi papillóma-vírus (Humán Papilloma Vírus; rövidítve: HPV), például a méhnyaki HPV. pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a láb bőrkeményedései (tyúkszemek), az aktinikus elszarusodási károsodások, májfoltok, gombás betegségek és más, ilyen típusú károsodások. valamint a terhes nők hajhullása.
A jelen találmány továbbá az ilyen kezelések céljára alkalmazható készítményekre és gyógyszerformákra, ilyen gyógyszerformáknak a kezelések során történő alkalmazására, valamint a hatóanyagoknak ilyen kezelések során elérhető transzportjára (célbajuttatására) is vonatkozik.
90/07564 sz. dél-afrikai szabadalmunk egy emlősöknek való beadásra szolgáló kombinációra vonatkozik; ez a kombináció egy betegség vagy kóros állapot kezelésére alkalmas orvosi és/vagy gyógyászati szer gyógyászatilag hatásos mennyiségét és hialuronsav cs/vagy sója és/vagy homológja, analógja, származéka, komplexe, észtere, fragmentuma vagy alegysége oly mennyiségét tartalmazza, amely elegendő annak megkönnyítésére, hogy a szer behatoljon a kezelendő helynél lévő szöveten (beleértve a var-szövetet) és a sejtfalon keresztül a kezelendő egyedi sejtbe.
Egy ilyen kombináció a különféle orvosi és/vagy gyógyászati szerek széles választékát, beleértve a rákellenes szereket, vírusellenes szereket, gombás fertőzések elleni szereket, fájdalomcsillapítókat, bronchus-tágílókat. baktériumellenes szereket és sok mást, amelyek alkalmasak számos betegség és kóros állapot, mint rák, herpesz, fekélyek, övsömör, vesebajok, szívelégtelenség, mikrobás és bakteriális fertőzések, akne, átültetett szervek kitaszítása és AIDS (HIV-fertőzés) kezelésére, hogy csak néhányat említsünk.
A jelen találmány a 90/07564 dél-afrikai szabadalmunkban leírt és igényelt találmány kiegészítésének, továbbfejlesztésének vagy módosításának tekinthető.
A találmány háttere
A bazális sejtkarcinómát jelenleg sebészi úton kezelik. Valamennyi károsult szövetet, az összes körülötte levő és alatta elhelyezkedő szövetekkel (irha, felhám és bőr alatti rész) együtt kivágják. Egyes esetekben a sebészi eljárás a beteg egészsége szempontjából szükséges ugyan, azonban más vonatkozásban veszélyezteti a beteget (például a beteg halántékáról egy károsodott rész eltávolítása a beteg egészségét veszélyeztetheti). A pikkelyes sejtdaganatokat ugyan gyulladást előidéző hatástól mentes hialuronsavat írnak le; azt állítják hogy e készítmény molekulatömege 750 000 daltonnái, előnyösen 120 000 daltonnál nagyobb, és ezt a hialuronsavat különböző kóros ízületi állapotok terápiás ellátására javasolják. Nézetünk szerint az idézett szabadalomban igényelt hialuronsav HealonR néven kereskedelmi forgalomban van.
A 4 801 619 egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavat ismertetnek, amelynek molekulatömege körülbelül 3 x 106 dalion vagy nagyobb, és ízületen belüli alkalmazása az ízületi folyadék proteoglikán-tartalmát csaknem normális szintre képes csökkenteni. E szabadalom szerint ez a hatás pozitívan befolyásolja az ízület proteoglikán-metabolizmusát. A szabadalom szerint ez a hialuronsav mind gyulladásos kóros állapotok, mind a tünetkezelő szerek, például kortikoszteroid készítmények alkalmazása következtében beáll''’ degenerálódás kezelésére használható. így világossá válik, hogy eléggé magas molekulatömegű hialuronsav állítóleg megszünteti a kortikoszteroidok vagy hasonló hatásokat kiváltó más tünetkezelő szerek által előidézett mellékhatásokat. A szabadalom szerint, ha kortikoszteroidokat alkalmaznak, akkor az ízületi üregben a hialuronsav mennyisége jelentősen növekszik és - a szerzők szerint - hialuronsav készítményeiknek igen pozitív hatása van az olyan klinikai tünetekre. mint a fájdalom, duzzadás és bénaság.
Az idézett szabadalomban megállapítják, hogy a találmány célját úgy érik el, hogy 3 x 106 daltonnái, előnyösen 4 x 106 daltonnál nagyobb átlagos molekulatömegű hialuronsav hatásos mennyiségét az ízületbe fecskendezik: az alkalmazott hialuronsav molekulatömege általában nem haladja meg a 7 x 106 daltont. Megállapítják továbbá, hogy az adagolt hialuronsav előnyös mennyisége 5 mg és 80 mg közötti tartományban van. Minden egyes adagolás során általában 60 ml-nél, például 20 mi nél kisebb térfogatú vizes oldatot alkalmaznak, amely a hialuronsavat vagy sóját tartalmazza. Célszerű a savat vízben oldva (2 tömeg%-nál kisebb koncentrációban, a fiziológiai pH-értékre állítva). például vízben oldható nátriumsója alakjában adagolni. A pontos mennyiség az adott kezelésre szoruló ízülettől függ.
A Merck Index jellemzése szerint a hialuronsav molakulatömege eredetétől, előállításának módszerétől és meghatározási módszerétől függően 50 000 és 8 x 106 tartományban van. A Merck Index közlése szerint a hialuronsav sebészi (szemészeti) segédanyag.
A 4 808 576 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetése szerint a hialuronsav jól ismert szer traumák szövődményeinek csökkentésére emlősök ízületi szöveteiben, ha közvetlenül a trauma által érintett ízületi szövetbe fecskendezik; ebben az esetben, ha a trauma által érintett szövettől távolabbi helyen alkalmazzák, akkor az emlős szervezetében végbemenő természetes folyamatok szállítják a hialuronsavat a trauma által érintett szövethez.
E szabadalom értelmében tehát a hialuronsav bármilyen terápiában alkalmazható formában általában az érintett testrésztől távoleső helyen - például intravéná1
HU 211 823 A9 san, intramuszkulárisan, szubkután vagy topikus (helyi) úton - adagolható.
Az idézett szabadalom állítása szerint ez a tény a hialuronsav használatát célszerűvé és vonzóvá teszi, így például - az idézett szabadalom szerint - ló vagy ember ízületi gyulladásának hialuronsavas kezelése már nem igényli a nehézkes, ízületen belüli injekció alkalmazását.
A 4 725 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszerre vonatkozik, amellyel egy emlős gazdaszervezet védekezőkészsége növelhető vagy szabályozható úgy, hogy az emlősnek terápiásán hatásos mennyiségű hialuronsavat adagolnak.
Az idézett szabadalom 1. oszlopának 43-46. sorai szerint a találmány azon a váratlan felismerésen alapul, hogy hialuronsav adagolása az emlősállat védekezőkészségét jelentősen növeli.
Az idézett szabadalomban az alkalmazott hialuronsav kereskedelmi neve Healon (beszerzési helye: Pharmacia AB, Uppsala, Svédország; a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tulajdonosaként is a Pharmacia AB céget nevezik meg). A szabadalmi leírás 4. oszlopának 19. sorában közük, hogy egy betegük fertőzéseit nehezen tudták kezelni és ezért egyedül hialuronsav adagolása helyett - amelyet a beteg szervezete védekezőkészségének növelésére adagoltak - a betegnek a hialuronsavval együtt antibiotikumot is adagoltak. E szabadalom olvasása során arra a következtetésre juthatunk, hogy az antibiotikumot a hialuronsavval kombinálva alkalmazták, azonban valójában a hialuronsavat szubkután úton alkalmazták, és - mivel a betegük szívbetegségben is szenvedett - a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén ezt úgy értelmezheti, hogy antibiotikumot valószínűleg csak akkor adagolhattak a bialuronsavva) egyidőben, ha ezt külön (valószínűleg) intravénásán vagy (kisebb valószínűséggel) intramuszkulárisan adták. így - az idézett szabadalom kitanítása szerint - a hialuronsavat abból a célból adagolták. hogy a fertőzések esetleges kialakulását meggátolják (azaz a gazdaszervezet védekezőkészségét növeljék) és nem más ok miatt,
A 4 636 524 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan térhálósított hialuronsavat ismertet önmagában, vagy más hidrofil polimerekkel keverve amelyek különböző anyagokat vagy kovalensen kötött, kis molekulatömegű anyagokat tartalmaznak, és ezek előállításának eljárásait is közli. E termékek állítólag számos módon, például kozmetikai készítményekben és a hatóanyagot célbajuttató (szállító) rendszereken alkalmazhatók.
Az utóbb idézett szabadalomban megállapítják továbbá, hogy a hialuronsav - mint ismeretes - biológiailag elviselhető (tolerábilis) polimer olyan értelemben, hogy az emberi szervezetbe adagolva immunválaszt vagy más típusú választ nem vált ki, s ezért a térhálósított hialuronsavgélek különféle orvosi célra használhatók. A szabadalom állítása szerint a más polimerekkel vagy kis molekulatömegű ayagokkal módosított, térhálós gélek a gyógyszer-hatóanyagot szállító (célbajuttató) eszközként alkalmazhatók. így például - állítólag a feltalálók azt tapasztalták, hogy a térhálós hialuronsav gélbe beépített heparin antitrombogén hatását megtartotta.
A szerzők állítása szerint azt találták továbbá, hogy a hialuronsav térhálós géljei az azokban diszpergált, azonban a makromolekuláris mátrix szerepét játszó gélhez kovalensen nem kötött, kis molakulatömegű anyag felszabadulását képesek lassítani.
A 4 736 024 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan új, topikus gyógyszereket ismertet, amelyek (i) egy farmakológiailag aktív anyagot vagy farmakológiailag aktív anyagok keverékét tartalmazzák aktív formában vagy topikus alkalmazására használható formában; és (ii) egy topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagot tartalmaznak, amely hialuronsavat vagy hialuronsav valamilyen molekuláris frakcióját, vagy e savak alkálifémmel, alkáliföldfémmel, magnéziummal, alumíniummal, ammóniumcsoporttal alkotott sóját, vagy valamilyen farmakológiailag hatásos anyagot, adott esetben további, célszerű, topikus alkalmazásra használható vivőanyaggal együtt tartalmaznak.
A jelen szabadalmi bejelentés szerzői ismerik továbbá az 1986. január 6-án publikált, 61000017 számú japán szabadalmi dokumentumot, amelynek angol nyelvű kivonata megállapítja, hogy az idézett japán szabadalmi dokumentum hialuronsav, vagy térhálósított hialuronsav, vagy azok sóinak alkalmazására vonatkozik hatóanyagként karcinómás áttételek meggátlására.
Az idézett szabadalom kivonata szerint 1,0%-nál több hialuronsavat oldanak alkáiikus kémhatású vizes oldatban, és előnyösen - a teljes oldatra vonatkoztatva - több mint 50% vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, acetont, dioxánt adnak hozzá. Előnyösen 12-14 pH-értéket állítanak be. Ezután többfunkciós csoportot hordozó (multifunkcionális) epoxivegyületet adnak hozzá, és az elegyet 10-60 C, előnyösen 20-40 C hőmérsékleten 24 órán át reagáltatják. A térhálósított hialuronsav vagy sójának térhálósodási arányát a hialuronsav vagy sója és a többfunkciós csoportot hordozó epoxivegyület mólviszonyának a változtatásával szabályozzák. Előnyös olyan hialuronsav alkalmazása, amelynek belső viszkozitása 0,2-30, és molekulatömege 4000 és 2 millió között van. Felnőtt számára a klinikai dózis hialuronsavban vagy térhálósított hialuronsavban kifejezve általában naponta 25 mg-5 g (orális adagolással), injekcióban adagolva 10 mg-2,5 g/liter. A kivonat állítása szerint ennek előnye abban áll, hogy a hialuron savnak nincsenek mellékhatásai - szemben más rákellenes hatóanyagokkal -, továbbá a hialuronsav fájdalomcsillapító hatást is kifejt.
A 0 295 092 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint vivőanyagot alkalmaznak a hialuronsav fragmentumaival együtt a hialuronsav-fragmentumok eljuttatására a bőrbe, a bőr irharétegének elérése céljából, a véredények kialakulásának fokozására, a haj növekedésének és újranövesztésének serkentése céljából. A hialuronsav előnyös ffagmentu1
HU 211 823 A9 mai 7-25 monoszacharid-egységet tartalmazó poliszacharidok. Az idézett szabadalmi dokumentum szerint nyilvánvaló, hogy minél nagyobbak a hialuronsav fragmentumai, annál nehezebb ezek eljuttatása a bőr irharétegébe, kivéve azt az esetet, ha a készítményben az említett fragmentumok aktivitását növelő szer van jelen.
A kombináció tehát valamilyen szert is tartalmazhat a hialuronsav-fragmentumok hatékonyságának a növelésére, különösen a topikus alkalmazást követő, bőrön át végbemenő behatolásuk javítására. Egyes aktivitásnövelő szerek a szabadalom állítása szerint a hialuronsav-fragmentumok vivőanyagának szerepét is betöltik.
Egyes aktivitásfokozó szerek továbbá állítólag a haj növekedésének serkentésére, illetve növelésére is képesek. Az ilyen aktivitásnövelő szerek között többek között a minoxidilt említik. így mind a hialuronsavfragmentumok, mind a minoxidil állítólag serkentik a hajnövekedést, és mindkét anyag szállítására vivőanyagot alkalmaznak.
A 0 179 442 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben kijelentik, hogy ha jelentős mennyiségben szabad gyökök képződnek, akkor a hialuronsav töredezik vagy lebomlik, még mielőtt a kívánt hatást kifejti.
Az 1 240 929 számú kanadai szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondroitin-szulfát és valamilyen hialuronát kombinációja mind az emberi, mind az állati sejtrétegeket védi, és károsodás veszélyének kitett emberi és állati sejtrétegeket és szöveteket is védi.
A 0 208 623 számú publikált szabadalmi bejelentés ismertetése szerint a hialuronsav egyes proteázok aktivitását növeli: közli továbbá, hogy a hialuronsav kötőszöveti betegségek - így a rosszindulatú daganatok és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmazható.
A 0 270 317 számú publikált európai szabadalmi bejelentés leírja egy gátló hatástól mentes antivirális szer és egy vegyület (például hialuronsav) kombinációját, amely a sejtfúziót és/vagy vírus-adszorpciót gátló hatással rendelkezik, és vírusbetegség kezelésére alkalmazható.
A 4 840 941 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli hialuronsav mint hatóanyag hatásos mennyiségének az alkalmazását retrovírusok kezelésére gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt.
Mind a 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mind a 0 265 116 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben hialuronsav-frakciókat, ezek előállítását, valamint a hialuronsav térhálósított észtereit ismertetik. A 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavésztereket közölnek, amelyeket hatóanyagként foglalnak gyógyászati készítményekbe, valamint vivőanyagokként alkalmaznak topikus szemészeti gyógyszerekben (lásd all. oszlopban a 35-42. sorokat; valamint a 12. oszlop 62. sorától a 13. oszlop 3. soráig teijedő részt), valamint a végbélkúpokban a szisztémás hatás biztosítására, amely a transzkután (itt: nyálkahártyán át végbemenő) felszívódásnak tulajdonítható, például végbélkúpokban.
A szabadalom megállapítása szerint (lásd a 13. oszlop 5-31. sorait): ,A hialuronsavészterek vivőanyagként történő használata az egyidőben adott, fentebb említett típusú gyógyszerekhez is alkalmazható, amennyiben a hatóanyag nemcsak topikusan vagy orrnyálkahártyán, vagy a végbél nyálkahártyáján át végbemenő felszívódás útján hat - például ormyálkahártyára adott permet vagy inhalációs készítmények esetében a szájüreg vagy garatüreg számára -, hanem felhasználható orális vagy parenterális úton is, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton, mivel elősegíti a hatóanyag felszívódását az alkalmazás helyén. Ennek alapján új gyógyszerek - a már említett területeken kívül - a gyógyászatnak csaknem minden területén - például a belgyógyászatban is - felhasználhatók, például a kardiovaszkuláris rendszer kóros folyamataiban, a légzőrendszer, emésztőrendszer, vesék fertőzései során, a belsőelválasztású mirigyek megbetegedéseiben, az onkológiában és pszichiátriában, tehát csoportosításuk a specifikus hatás szerint végezhető, s így esetleg érzéstelenítők, fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők, sebgyógyítók, antimikrobális anyagok, adrenerg-agonisták és antagonisták, citosztatikumok, reuma elleni anyagok, vérnyomáscsökkentők, vizelethajlók, nemi hormonok, immunstimulánsok és immunszupresszív anyagok lehetnek: például olyan módon, hogy egy hatóanyag, amely alkohol-szerkezetű, és a terápiásán hatásos alkoholok esetére már leírt hatással rendelkezik, felhasználható észterező komponensként a találmány szerint; vagy gyógyászati szempontból hatásos bázisok alkalmazhatók sóképzésre a szabad karboxilcsoportokkal.
Mélyreható vizsgálatokat végeztek az immunhatás azon hiányosságának meghatározására, amely tumorsejt kialakulását lehetővé teszi. Kezdetben Jerne, majd később Bumett feltételezték, hogy az immunrendszer főszerepe abban áll, hogy immunológiai „őrizetet” teljesítenek abnormális sejtek elpusztítására. Az őrizet fogalma - jóllehet kissé egyszerűsítő jellegű - elfogadott megjelölés az immunrendszer felismerési és működési folyamatának bonyolult mechanizmusára, amely a magasabb fajhoz tartozó emlősökben fennáll.
Feltételezték továbbá, hogy a daganatok a helyi vagy általános immunszuppresszió következtében alakulnak ki. Ezzel szemben - Moher kifejtése szerint -, ha általános immunszuppresszió lép fel, akkor a neoplasztikus betegségeknek csak egyes típusai, főként a limfo-retikuláris rendszer megbetegedései következnek be. Ez a megfigyelés általában helyes, és az immunőrizet elmélete számára erős kihívást jelent, hacsak azt a specifikus okot nem tudják kimutatni, aminek következtében egy egyed ráksejt kialakulhat, valamint egyedileg elkerülheti az immunrendszert.
1974-ben kísérletileg igazolták, hogy neoplasztikus megbetegedés során a makrofágok funkciója hiányos lehet.
Kezdeti kísérletekben azt találták, hogy a szuppresszor sejtek az immunrendszer részét alkotják: akár a
HU 211 823 A9
T-sejttípus, akár a makrofág sejtrendszer. Ezek jelenlétét kimutatták rákos megbetegedésekben, krónikus baktériumfertózésekben, súlyos sérülés gyógyulása során, valamint krónikus gombás fertőzésekben.
Állakísérletekben ismételten kimutatták, hogy a makrofág sejt működése neopláziás megbetegedés során megváltozik. Az állatok rendszereiben a makrofág „gátolt” („blokkolt”) alakban vannak jelen. Általában, ha az in vivő helyzetből eltávolítják, konyhasó oldattal mossák, és tenyésztik, akkor teljesítményük normális. Kimutatták, hogy a gátlás azzal áll kapcsolatban, hogy a neoplázis szövet vagy önmaga a makrofág fölös mennyiségű prosztaglandint termel. Hasonlóképpen az N. K. sejtek (amelyekről azt állítják, hogy primitív, illetve éretlen makrofágok, és amelyeknek része lehet a szervezet rák elleni védekezésében) szintén gátolt formában vannak.
A kései hetvenes és korai nyolcvanas években, az alapvető kutatási törekvések kialakulásakor jelentős zavar állt fenn annak megítélésében, hogy az immunterápia milyen szerepet kaphat a rák kezelésében. A makrofág aktiválását fontosnak tartották. Ezzel szemben Romans és Fáik vizsgálataiban - amelyeket neopláziás betegeikből vett hasüregi makrofágokon végeztek határozottan beigazolódott, hogy ezek a makrofágok már aktivált formában egyidőben létezlek a ráksejtekkel. és nem idézték elő azok lebomlását.
Újabban több kutató egymástól függetlenül kimutatta. hogy a makrofák hiányos működése, illetve feltételezett gátlása a feleslegben termelt prosztaglandin következménye, és ez szövettenyészetben kortikoszteroidok, ASA, valamint nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal - például indometacinnal és naproxennel (Naproxin™)- módosítható. Ismételten igazolták, hogy állati daganatokban ezek az anyagok a neoplázis sejtek válaszát megváltoztathatják, és ezen anyagok különböző kombinációi az immunválaszt fokozó szerekkel kombinálva hiteles sikert biztosítottak kísérleti daganatok kiküszöbölésében. Lala és munkatársai az indometacinnal végzett terápiát interleukin-2-vel kombinálták és bebizonyították, hogy ez a kísérleti neoplázia gyógyulását idézi elő.
Folyamatosan problémák adódtak azonban bármelyik fentebb említett hatóanyag alkalmazása során emberen, in vivő kísérletekben. Az összes nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag (non-steroidal antiinflammatory agent; röviden: NSAID) toxikus tüneteket okozott a gyomor-bélrendszerben, valamint neurológiai vonatkozásban és más területeken. Ezért jelenlegi megközelítésünk alapja abban áll, hogy általános körülmények között biztosítsuk ezeknek az anyagoknak emberi betegségekben történő alkalmazása során a gyógyszerhatóanyag behatolását (eljutását) bármilyen patológiás szövetbe, hogy így terápiás úton a helyi prosztaglandintermelést módosítsuk. Jóllehet az indometacin (és jelenleg már más hatóanyagok) vonatkozásában intravénás készítmények léteznek, e hatóanyagok önmagukban alkalmazva embereken a további alkalmazást kizáró mellékhatásokat idéznek elő. Ennek következtében csaknem kielégítő mennyiségük juttatható a szervezetbe, s így a neopláziás megbetegedés alkalmi válaszainál többet nem tudunk kiváltani.
Ezzel szemben számos bizonyíték igazolja, s így feltételezhető hogy a neoplázia kialakulása és a kezdeti sejt „szökése” az immunrendszer őrző mechanizmusa mellett, annak prosztaglandin termelésével áll kapcsolatban. Elegendő mindössze egyetlen mutációt feltételezni, amely megváltoztatja a sejtek által termelt prosztaglandin mennyiségét, amikor azok „rosszindulatúvá” válnak, s így a gátlásnak (blokkolásnak) olyan mechanizmusa alakul ki, amely a kezdeti sejtet bármilyen immunreakcióból - például makrofágokkal - kizárja. Ennek következtében lényegessé vált NSAID hatóanyagok kombinációjának kidolgozása klinikai alkalmazásra, hogy lényeges javulást érjünk el a neopláziás megbetegedés válaszában és más körülmények között, ahol a prosztaglandin-szintézisben termelt felesleges prosztaglandin jelenti az adott betegség patogenézisének az alapját; ilyen betegségek például az ízületi gyulladások és más, úgynevezett kötőszöveti gyulladásos megbetegedések és/vagy autoagresszív (a saját szervezetet támadó) betegségek.
Lásd továbbá az alábbi irodalmi idézeteket:
1. „Rákos betegek immunitásának módosítása prosztaglandin-antagonistákkal; immunitás a rákkal szemben II.” (angolul) Alán R. Liss. Inc.; és
2. J. S. Goodwin (1981): ,Λ prosztaglandin E és a rák növekvésének potenciálja: immunterápia a prosztaglandin szintézisét gátló anyagokkal; augmentív szerek a rák terápiájában, Raven Press, New York. A 4 711 780 egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely C-vitamint, valamilyen cinksót és kéntartalmú aminosavat tartalmaz a felületi (felszíni) epitélium kezelésére az epitélium regenerálása céljából. Hialuronsav adható a készítményhez a szaporodási rendszerben történő alkalmazás során, toxinoknak a vérkeringési rendszerbejutásának megakadályozására.
A találmány összefoglalása A 4 937 254 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Ethicon cég) hialuronsav és sóinak NSAID hatóanyagokkal alkotott kombinációit ismerteti, amelyek sebészi beavatkozás után összetapadások megelőzésére alkalmazhatók.
Az NSAID hatóanyagok alkalmazásának mellékhatásai miatt (toxicitásuk a gyomor-bélrendszer, idegrendszer és más területek vonatkozásában lényeges) azok használatát (ha lehetséges) korlátozni kell az alkalmazás területére úgy, hogy a hatóanyag ne jusson el más, olyan területekre, amelyek kezelést nem igényelnek. így, ha NSAID hatóanyag vagy más hatóanyagok eljuttathatók a kívánt helyre megfelelő mennyiségben
- anélkül, hogy lényeges mennyiségük eltávozna (távol maradna) a kezelendő helyről - s ennek következtében a kezelendő helyen hosszabb időn át felhalmozható lenne a hatóanyag mennyisége, akkor egy hatóanyagot
- például egy NSAID hatóanyagot - egy helyen alkal1
HU 211 823 A9 mazva számos más, hasznos felhasználását is meg lehetne valósítani.
Olyan készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk ki, amelyeket topikusan alkalmazunk a bőrön és/vagy az emberi szervezel exponált szövetén, s amelyek az adagolt mennyiségben perkután (intrakután) úton a dózis mennyiségében a kezelést igénylő helyre (a patológiás elváltozás és/vagy trauma helyére) gyorsan eljutnak, legkedvezőbben a felhámon (epidermiszen) át, majd ezt követően tartósan a kívánt helyen maradnak (halmozódnak). Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elszállítják, s így a készítmények adagolt mennyisége a nyirokrendszerbe jut, s így a nyirokrendszer megbetegedéseinek és (kóros) állapotainak kezelésére használhatók.
Ezek a készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) alkalmaznak, kombinálnak vagy magukban foglalnak több, hatásos, nemtoxikus dózismennyiséget, ahol minden egyes dózismennyiség egy gyógyszerhatóanyag - például prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyag. így NSAID hatóanyag - hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsav valamilyen formájának (előnyösen a hialuronsavnak vagy sójának) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, a hatóanyagnak kóros folyamattól és/vagy sérüléstől károsodott helyére juttatás céljából. A készítmény megfelelő dózismennyiségei egy tartóedényből (például egy tubusból vagy edényből) vehetők és adagolhatók (például felvitellel).
Így tehát a találmány egyik jellemző vonása szerint ezek a gyógyászati készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) több hatásos, nemtoxikus dózismennyiséget tartalmaznak az emberi bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából ilyen kezelés szükségessége esetén; minden egyes dózismennyiség a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére szolgáló hatóanyag terápiásán hatásos (a betegre nézve), nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, így például egy hatóanyagot. amely a prosztaglandin-szintézist gátolja - ez előnyösen egy NSAID hatóanyag, így például diklofenak, indometacin, naproxén és/vagy ketorolak (±)-trometamin-sója (kereskedelmi neve Toradol™) -, valamint hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és/vagy sói) hatásos, nemtoxikus adagolási mennyiségét (például több mint 5 mg/cm2 mennyiségben a bőrfelületre vagy exponált szövetre számítva, amelyre a készítmény dózismennyiségét felvisszük) tartalmazza abból a célból, hogy a hatóanyagot eljuttassuk (vagy eljutását megkönnyítsük vagy előidézzük) a kóros folyamattól és/vagy a betegség vagy kóros állapot okozta traumától érintett helyre. Ezeket a készítményeket topikusan adagolhatjuk a bőr és/vagy exponált szövet betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére a trauma és/vagy kóros folyamat által érintett helyen [például a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló, aktinikus elszarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások helyén (amelyek legnagyobb részben a felhámban találhatók), pikkelyes sejtdaganatokon, emlőrák bőráttételének helyén, a bőr elsődleges és áttételes melanómáján, a bőr rosszindulatú elváltozott helyein vagy daganatain, a nemiszervek szemölcsein, méhnyakrákon és HPV-víruson - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is pszoriázison, (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázison), a láb bőrkeményedésein (tyúkszemein), valamint terhes nők hajullása esetén], Ezen készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) megfelelő dózismennyiségeivel végzett kezelés eredményei egyes esetekben drámaiak voltak, súlyos állapotokat sikeresen kezeltünk és megszüntettünk.
Ehhez járul, hogy a készítmények, kombinációk és gyógyszerformák dózismennyiségeinek a felvitele (alkalmazása) szisztémás szempontból (a szervezet egésze szempontjából) független (a hatóanyag, például NSAID hatóanyag vérszint formájában nem jelentkezik), gyorsan behatolnak a bőrbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyén, mivel a hialuronsav alkalmazott formájának hatásos dózismennyisége a hatóanyagot (példul az NSAID hatóanyagot) elszállítja (eljutását megkönnyíti vagy előidézi) különösen a felhámba, ahol a készítmény (kombináció vagy gyógyszerforma) felhalmozódik, és tartósan megmarad. Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elviszik (a bőrben klirensz-állapot következik be), s így rendelkezésre állnak a nyirokrendszer betegségeinek és kóros állapotainak a kezelésére.
Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége nagyságrendben meghaladja a körülbelül 5 mg/cm2 mennyiséget a bőrnek és/vagy exponált szövetnek arra a területére vonatkoztatva, amelyre a készítmény dózismennyiségét fel kell vinnünk.
A jelen találmány egy másik jellemző vonása szerint tehát topikusan alkalmazható, perkután (intrakután), azaz bőrbe hatoló (leginkább a felhámra irányuló), szisztémás úttól függetlenül ható (lényegében nem a véren keresztül ható) gyógyászati készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk ki, amelyek több dózismennyiségből állnak, s ezek mindegyike a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus kezelésre megfelelő vivőanyagokkal együtt a bőr és exponált szövetek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésére megfelelő, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza. A bőrnek és exponált szöveteknek vonatkozó betegségei és kóros állapotai például; a bazális sejtkarcinóma, a rák előtti, gyakran kiújuló elszarusodási sérülések, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámban található), pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómiája, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, valamint a HPV vírus, beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, továbbá a pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis). lábon fellépő bőrkeményedések és terhes nők hajullása. így a fentebb említett készítmények (kombinációk és gyógyszerfor1
HU 211 823 A9 mák) egy hatóanyag - például prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyag, előnyösen NSAID hatóanyag, például diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-sója - (a betegre nézve) nem toxikus dózismennyiségét és hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazzák a hatóanyag (például NSAID hatóanyagok) gyors eljuttatására (az eljuttatás megkönnyítésére vagy előidézésére) a bőrnek azon helyére (például felhámra) és/vagy az exponált szövet azon helyére, ahol a betegség vagy kóros állapot jelentkezik, ahol a hatóanyag tartósan megmarad, s így
- például a prosztaglandinszintézis gátlása után - a betegség vagy kóros állapot kezelhető vagy annak megszüntetése elősegíthető.
A hialuronsavnak a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbejuttatásához (transzportjához) - vagy annak megkönnyítéséhez vagy előidézéséhez - szükséges dózismennyisége az adagolt (felvitt és bedörzsölt) dózismennyiségben meghaladja a körülbelül 5-10 mg mennyiséget 1 cm2 bőrre és/vagy exponált szöveti területre vonatkoztatva, ahol a betegség vagy kóros állapot (például bazális sejtkarcinóma) fellép, amely ellen a dózismennyiséget felvisszük. A felvitelre szánt dózismennyiség függ a bőr és/vagy exponált szövet azon területétől, ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll, így például ha a betegség vagy kóros állapot körülbelül 0,5 cm2 területet érint, akkor a hialuronsav adott formájából körülbelül 2,5 mg felesleget kell alkalmaznunk (felvinnünk és bedörzsölnünk). Ugyanígy, ha ez a terület 2 cm2, akkor a hialuronsav adott formájának mennyisége a felvitt gyógyszerforma vagy készítmény dózismennyíségében a 10-20 mg mennyiséget meghaladja. A hialuronsav (például hialuronsav vagy nátriumsója) előnyös formáinak meolakulatömege kisebb, mint körülbelül 750 000 dalton (például körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalton között van), s ezek alkalmasak a hatóanyag szállítására a bőrben és/vagy exponált szövetben. Jóllehet a hialuronsav és formáinak magasabb molekulatömegű formái és alkalmazhatók a bőrön és/vagy exponált szöveten át történő behatolásra, és gyógyszerek vagy hatóanyagok transzportjára, ha a hialuronsav választott molekulatömege nagyon nagy, akkor előnyösen a hialuronsav adott formáját autoklávban kezeljük, hogy a hialuronsavat kisebb molakulatömegű fragmentumokra bontsuk, vagy
- ha ez lehetséges - hígítjuk, hogy az adagolása lehetővé váljék, és a bőrön vagy a bőrben koaguláció ne menjen végbe. Ha a hialuronsav adott formájának a molekulatömege nagy, akkor annak koncentrációját a készítményben például csökkenthetjük (például körülbelül 3%-nál kevesebbre) a molekulatömegtől függően.
A prosztaglandin-szintézisnek az eljuttatott hatóanyag - például NSAID hatóanyag - által végbemenő gátlása megszünteti a makrofágok gátlását, lehetővé teszi a beteg egyén makrofágjai számára a károsult hely (például bazális sejtkarcinóma) megközelítését, s így a károsodás vagy kóros állapot megszüntetését. Ha a kezelést a készítmény (gyógyszeforma és/vagy kombináció) dózismennyiségeivel végezzük, akkor a kóros állapot kiújulása nélkül megszüntethető, még akkor is ha a károsodás (kóros folyamat) többször kiújul a technika jelenlegi állása szerint ismert kezelési módok sikertelensége következtében.
Más NSAID hatóanyagokat, például propionsavszármazékokat, ibuprofent, acetil-szalicilsavat, piroxikámot vagy flunixint is használhatunk.
Ha ilyen készítmények, kombinációk vagy gyógyszerformák dózismennyiségeit visszük fel a betegség vagy kóros állapot, például a bazális sejtkarcinómában szenvedő beteg bazális sejtkarcinómájának a helyére egy bizonyos időszakon át (például naponta 3 alkalommal 2-4 héten át), akkor a bazális sejtkarcinóma teljesen lebomlik és eltűnik.
így a találmány egy további jellemző vonása olyan gyógyászati készítményt biztosít, amelyből dózismennyiségek vehetők a bőrön és/vagy exponált szöveteken történő felvitel céljára, s ez a gyógyászati készítmény emberi bőrre vitel céljára valamely gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag több dózismennyiségét tartalmazza betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, valamint hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei több dózismennyiségét tartalmazza úgy, hogy ha a készítményből a gyógyászati készítmény dózismennyiségeit kiveszszük, akkor a gyógyszer és/vagy terápiás szer mennyisége tartalmazza egy gyógyszer hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának embereken történő kezelése szempontjából hatásos, nemtoxikus mennyiségét, valamint a hialuronsav adott formájának olyan mennyiségét, amely szükséges a gyógyszer és/vagy terápiás szer eljuttatására (vagy transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) perkután vagy intrakután (intradermális) úton, előnyösen a felhámba és az irhába, a kóros folyamat és/vagy trauma helyére. A hialuronsav adott formája hatásos mennyiségének molekulatömege és koncentrációja olyan, hogy képes a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjára a trauma és/vagy kóros folyamat helyére a bőrben és/vagy exponált szövetben. Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának mennyisége minden egyes dózismennyiségben meghaladja az 5 mg/cm2-t, és molekulatömege előnyösen körülbelül 750 000 daltonnái kisebb (a találmány egyik megvalósítási formája szerint körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalton között van); a találmány néhány megvalósítási formájában koncentrációja körülbelül 1-3%, előnyösen körülbelül 2-3 tömeg%. Ha a hialuronsav nagyobb molekulatömegű formáit kívánjuk használni, akkor ezeket előnyösen hasítjuk és/vagy kisebb koncentrációra hígítjuk a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjának (eljuttatásának) megkönnyítésére vagy előidézésére.
A találmány egy további vonatkozása olyan gyógyászati készítményt (például gélt vagy krémet) biztosít, amelyből dózismennyiségek vehetők, és a bőrre
HU 211 823 A9 felvihetők egy betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, például ahogyan fentebb részleteztük, s ez a gyógyászati készítmény (1) egy gyógyszert és/vagy terápiás szert, amely alkalmas egy bőrben és/vagy exponált szövetben fellépő betegség vagy kóros állapot kezelésére embereken, például olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a prosztaglandin-szintézist gátolja (például NSAID hatóanyagot tartalmaz); és (2) hialuronsavat és/vagy annak sóit és/vagy homológjait, analógjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait vagy alegységeit tartalmazza a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából embereken.
E gyógyászati készítményre jellemző, hogy: (i) az (1) és (2) komponenseket tartalmazó, hatásos, nemtoxikus dózismennyiséget kivéve és adagolva a bőrben és/vagy exponált szövetben a betegség vagy kóros állapot embereken történő kezelésére hatásos, nemtoxikus dózismennyiség áll rendelkezésre a trauma és/vagy kóros folyamat kezelendő helyére történt behatolás következtében. valamint (ii) egy (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, amely képes eljuttatni (vagy a transzportot megkönnyíteni vagy előidézni) az (1) komponens adagolása után közvetlenül a bőrben, perkután úton (előnyösen a felhámba) a kezelendő helyre, például a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a hatóanyag tartósan megmarad, felhalmozódik, s amely helyről a nyirokrendszer üríti ki.
Ennek alapján a találmány révén lehetővé válik továbbá egy olyan gyógyászati készítmény kialakítása, amely áll:
(1) egy gyógyszerből és/vagy terápiás szerből, amely terápiásán hatásos mennyiségben például gátolja a prosztaglandin-szintézist, a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának a kezelésére: és (2) hialuronsavból és/vagy annak sóiból, a hialuronsav homológjaiból, analógjaiból, származékaiból, komplexeiből, fragmentumaiból és alegységeiből, s amelyre jellemző, hogy a készítmény (a) olyan adagolási formában (például gél vagy krém formájában) van, amely bőrre és/vagy exponált szövetre végzett adagolás szempontjából megfelelő; és (b) olyan mennyiségben és olyan formában van jelen, hogy (i) az (I) komponens hatásos dózismennyiségben van jelen a betegség vagy kóros állapot kezelésére a bőr és/vagy exponált szövet kezelendő helyére történő behatolás következtében, például a bazális sejtkarcinóma vagy más károsodások esetén; és (ii) a (2) komponens közvetlenül rendelkezésre áll ahhoz, hogy eljuttassa (eljutását megkönnyítse vagy előidézze) az (1) komponenst a kezelendő trauma és/vagy kóros folyamat helyére, perkután úton a bőrbe (vagy exponált szövetbe), ahol a készítény megmarad, és tartósan felhalmozódik, s amely (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségben van jelen arra célra, hogy eljuttassa (vagy eljutását megkönnyítse vagy előidézze) az (1) komponenst az adagolás után, perkután úton a bőrbe vagy exponált szövetbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyére. A készítmény a hialuronsav alakjaként előnyösen hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza. A hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége meghaladja a körülbelül 5-10 mg/cm2 mennyiséget a bőrre és/vagy exponált szövetre vonatkoztatva, ahova felvisszük.
A találmány révén továbbá a következő alkalmazási lehetőségek adódnak:
(1) egy gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag, például amely a prosztaglandin-szintézist gátolja; és (2) hialuronsav vagy annak sói és/vagy annak homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei alkalmazása olyan gyógyászati készítmény előállítására, amelylyel a bőr és/vagy exponált szövet egy betegségét vagy kóros állapotát (például amelyeket fentebb részleteztünk) kezeljük úgy, hogy a dózismennyiségeket a készítményből vesszük, amely dózismennyiség (1) a gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét, valamint (2) hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, s amely gyógyászati készítményre jellemző, hogy minden egyes, a gyógyászati készítményből kivett dózismennyiséghez a (2) komponens mennyisége közvetlenül rendelkezésre áll az (1) komponens eljuttatására perkután úton a trauma és/vagy kóros folyamat helyére. így például a felhámba, ahol a készítmény felhalmozódik, és tartósan megmarad a bőrnek vagy exponált szöveteken kezelésre szoruló helyén; és a (2) komponenst hatásos, nemtoxikus olyan mennyiségben tartalmazza, amely képes az (1) komponens transzportjára (vagy annak megkönnyítésére vagy előidézésére) (például a felhámba). A (2) komponens előnyösen hialuronsav és/vagy annak sói; és előnyösen a (2) komponens dózismennyisége a készítményből vett mennyiségben, amelyet a bőrre vagy az exponált szövetre felvisszük, nagyobb mint körülbelül 5-10 mg/cm2 arra a bőrre és/vagy exponált szövetre vonatkoztatva, amelyre a dózismennyiséget felvisszük.
A gyógyászati készítmény általában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat is tartalmaz olyan forma kialakítása céljából, amely a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolást a felhámba juttatás szempontjából megkönnyíti. így például egy gél megfelelő dózismennyiségét egy tubusból préselhetjük ki „X” cm hosszúságban, s ez a dózismennyiség az „X” cm hosszúságú darab formájában tartalmazza a hatóanyag és a hialuronsav adott formájának hatásos, nemtoxikus mennyiségét; vagy egy tégelyben elhelyezett krém kivehető a tégelyből mérőeszközzel vagy „két ujjal”, (például meghatározott térfogatú kanállal vagy olyan mennyiségben, amelyet az ujjak felének hosszúsága szerint veszünk ki). Minden egyes adagolási mennyi1
HU 211 823 A9 ség a hatóanyag (például NSAID), valamint a hialuronsav adott formájának (például hialuronsav és/vagy annak sóinak) hatásos mennyiségét tartalmazza. így a beteg „kinyomhatja” vagy kikanalazhatja, vagy más rendelkezésre álló eszközzel kiveheti a megfelelő dózismennyiséget és felviheti (bedörzsölheti) a dózismennyiséget a bőrére és/vagy exponált szövetére a felhámba juttatás céljából.
így a találmány egy további megvalósítása révén lehetővé válik kezelési módszer kialakítása egy bőrön vagy exponált szöveten fellépő betegség és/vagy kóros állapot - például bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló szarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámban fordul elő), pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes malonómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus - beleértve a méhnyak HPVvírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis). lábon fellépő bőrkeményedések, valamint terhes nők hajhullása - kezelésére embereken, amely abból áll, hogy a betegnek a bőrére és/vagy exponált szövetére topikusan egy olyan készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét adagoljuk. amely a bőrön és/vagy exponált szöveten végzett topikus alkalmazásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt például gél vagy krém alakjában (amely a készítményt jól definiálttá teszi és olyan alakba hozza, hogy a kívánt dózismennyiség adagolás céljára könnyen kivehető; például egy tubusból kinyomható vagy egy tégelyből kivehető, és a bőrbe vagy exponált szövetbe dörzsölhető) egy hatóanyag - például prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyag, így NSAID hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége, például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodás kezelésére terápiásán hatásos mennyisége így diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-sója; valamint hialuronsav és/vagy sóinak (és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai. komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei, előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus dózismennyisége amely megfelelő a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) eljuttatására (eljutásának megkönnyítésére vagy előidézésére) a bőrbe vagy exponált szövetre a perkután úton kezelendő betegség vagy kóros állapot helyére (a sérülés és/vagy kóros folyamat helyére) például a felhámba, ahol a hialuronsav és a gyógyszerhatóanyag felhalmozódik, és tartósan megmarad, s ennek következtében a bőrben, vagy exponált szövetben a prosztaglandin-szintézist gátolja. A hialuronsav adott formáját ezután a nyirokfolyadékok (nyirokrendszer) szállítja el.
így tehát a találmány egy további vonása szerint a kezelés felhasználhatja a készítményt, gyógyszerformát vagy kombinációt a fentebb megnevezett betegségek és kóros állapotok kezelésére például úgy, hogy a készítmény, gyógyszerforma vagy kombináció dózismennyiségét naponta több alkalommal (például naponta háromszor) egy időn át, például 2-4 héten át felvisszük a betegség, károsodás vagy kóros állapot megszüntetésére. Minden egyes adagolási mennyiség a bőrön vagy az exponált szöveten levő károsodás vagy kóros állapot méretétől függ: így például a hialuronsavat a bőrfelület vagy exponált szövetterület 1 cm2-ére vonatkoztatva célszerűen 5-10 mg mennyiségben adagolhatjuk.
Egy ilyen gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg% hiarulonsavas (nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege 661 600) gél formájában, amelynek vivőanyaga 5% glicerint, 3% benzil-alkoholt (amelynek szerepe: szolubilizálóés tartósítószer) és steril vizet tartalmaz a készítmény 50 grammos tubusában (tehát több dózismennyiséget tartalmaz), ahol a tubus nyílásának külső átmérője, amelyen át a gélt ürítjük a tubusból 8 mm, és a nyílás belső átmérője 4 mm. Ennélfogva egy 2-3 cm hosszúságú darab, amelyet a tubusból kinyomunk, körülbelül 5-7,5 mg hiarulonsavat tartalmaz - amely 1-1,5 cm2 bőrterületre vagy exponált szövetterületre történő felvitelre alkalmas - a diklofenak hatásos dózismennyiségével együttesen. Bár a tubusból nagyobb mennyiségek is kinyomhatók felvitel céljából, lényeges feleslegben levő adagolási mennyiség felvitele a bőrre és/vagy exponált szövetre a bőrt vagy az exponált szövetet, s így a felhámot telítheti. (Ilyen esetben nincs több szabad hely a készítmény behatolására a sejtek között, s így ugyanakkor több készítmény felvitele nem jár további előnnyel.) Ha a fájdalom csillapítása is kívánatos, akkor további mennyiségű hiarulonsavat, például körülbelül 10 mg-nál több hiarulonsavat vehetünk ugyanabból a gyógyászati készítményből a bőrfelület vagy exponált szövetfelület 1 cm2-re vonatkoztatva.
Egy másik gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg%-os hiarulonsavas (nátrium-hialuronát, molekulatömege 679 000) gél formájában (szintén tubusban) 1% benzil-alkohollal mint tartósítószerrel, metoxi-polietilénglikol 350-nel (20 tömeg%), mint szolubilizálószerrel és steril vízzel együtt.
Jóllehet a fenti készítményeket, kombinációkat és gyógyszerformákat javasoljuk, azonban ha a hialuronsav adott formája (például nátrium-hialuronát) elegendő mennyiségben van a bőrre és/vagy exponált szövetre felvitt dózismennyiségben, hogy megkönnyítse vagy előidézze a hatóanyag perkután (intrakután) transzportját, például olyan hatóanyagét, amely a prosztaglandin szintézisét gátolja, előnyösen valamilyen NSAID hatóanyag (például diklofenak) eljuttatását a prosztaglandin-szintézis gátlása céljából, akkor a gyógyszerformák bármilyen alakban lehetnek, így például öblítőoldat formájában, amely 1% hialuronsavat tartalmaz az NSAID hatóanyaggal együtt, vagy krém vagy gél alakjában, vagy bármely más, célszerű formában.
így tehát a jelen találmány egy további szempontja tartóedények (például tubusok és tégelyek) kialakítása, amelyek olyan készítményt tartalmaznak, amely a hatóanyag és a hialuronsav adott formájának több dózismennyiségét foglalja magában, és minden egyes dózismennyiség a hatóanyag és a hialuronsav (előnyösen
HU 211 823 A9 nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnál kisebb) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza a hatóanyagnak a bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatása céljából. A találmány egyes megvalósítási formái révén lehetővé válik olyan eszközök kialakítása, amelyek elősegítik a tartóedényből a tartóedényben levő készítmény hatásos dózismennyiségének eltávolítását abból a célból, hogy ezeket a bőrre vagy exponált szövetre a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére felvigyük (például egy tubus nyílásának a meghatározásával, amellyel a tubusból kivett mennyiség szabályozható).
Továbbá, mivel a hatóanyagok - például NSAID hatóanyagok - toxicitását vagy káros mellékhatásait kevéssé kell Figyelembe vennünk, ha a készítményekben hiali'-onsavval együtt alkalmazzuk, az NSAID a szükség szerint kombinálható (kívánt esetben az NSAID hatóanyagnak megfelelő szolubilizálószerben való oldása után) a hialuronsav adott formájával.
Ennek alapján a jelen találmány továbbá lehetővé teszi egy (a készítményben, kombinációban vagy gyógyszerformában levő) hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségének perkután (intrakután) transzportját, amely például gátolja a prosztaglandin-szinlézist, és előnyösen NSAID hatóanyag. így a hatóanyag a bőrnek és/vagy exponált szövetnek trauma és/vagy kóros folyamat által sérült helyére jut, s így lehetővé válik például a bazális sejtkarcinóma vagy aktinikus szarusodási károsodás kezelése emlősállaton (emberen). Ez az eljuttatási folyamat magában foglalhatja egy olyan készítmény terápiásán hatásos, (a betegre nézve) nemtoxikus dózismennyiségének a topikus adagolását a bőrre vagy exponált szövet helyére (ahol például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodás fennáll), amely készítmény tartalmaz egy hatóanyagot, például amely a prosztaglandin-szintézist gátolja, előnyösen NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint, naproxent vagy ketorolak (±)-trometamin-sóját és hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei, előnyösen hialuronsav és sói terápiásán hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza, amely elegendő a hatóanyag, például NSAID hatóanyag perkután eljuttatására (transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére), a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, így a felhámba, például bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) helyére abból a célból, hogy azt a prosztaglandin-szintézis blokkolásával kezeljük.
Az említett eljuttatási folyamatot megvalósíthatjuk a hialuronsav valamilyen formájának és más hatóanyagoknak azonos mennyiségével perkután (intrakután) úton a bőrön vagy exponált szöveten úgy, hogy egy olyan gyógyszerfonna vagy készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét felvisszük és bedörzsöljük, amely egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismenynyiségét és a hialuronsav adott formájának hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza a hatóanyag transzportja céljából perkután úton a bőrbe vagy exponált szövetre, a felhámba, ahol a készítmény dózismennyisége felhalmozódik, és tartósan megmarad, mielőtt a hialuronsavat a nyirokfolyadékok elszállítják. Erre a célra a hatóanyag lehet például novantron (rák elleni hatóanyag), a bőrben levő daganat vagy rosszindulatú elváltozás kezelésére. A novantron mennyisége a készítmény dőzismennyiségében 10 mg lehet; a hialuronsav adott formája körülbelül 5 mg nátrium-hialuronátnál több lehet a bőr vagy az exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva (a készítménynek körülbelül 2,5%-a) a novantron perkután eljuttatása céljából.
így tehát a találmány továbbá lehetővé teszi egy készítmény, kombináció vagy gyógyszerforma alkalmazását egy betegség vagy kóros állapot, például bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) kezelésére. Ennek alapján a készítményt, kombinációt vagy gyógyszerformát olyan mennyiségben visszük fel, amely a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagok mellett egy hatóanyag gyógyászati szempontból hatásos (egy betegség vagy kóros állapot kezelésére és megszüntetésének elősegítésére, például bazális sejtkarcinóma megszüntetésére alkalmas), a betegre nézve nemtoxikus mennyiségét, például olyan hatóanyagot, amely a prosztaglandinszintézist gátolja, előnyösen NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint, naproxen vagy ketorolak (+)-trometamin-sóját tartalmazza, amelyet együtt adagolunk, vagy alkalmazunk hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos mennyiségével, amely képes eljuttatni a hatóanyagot (például NSAID hatóanyagot; vagy elősegíteni vagy előidézni egy hatóanyag, például NSAID hatóanyag eljutását) perkután úton a bőrbe, különösen felhámba, a betegség vagy kóros folyamat, például kezelésre szoruló bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) helyére. így - NSAID esetében - a prosztaglandin-szintézis gátlása következik be, s így a makrofágok (N. K. sejtek) képessé válnak a betegség vagy kóros állapot, például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodás felszámolására.
Feltételezzük, hogy a hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei megkönnyítik vagy előidézik a hatóanyag transzportját - amely például a prosztaglandin-szintézist gátolja - (előnyösen NSAID hatóanyag) a prosztaglandin-szintézis helyére, a prosztaglandin-szintézis blokkolása céljából.
A találmány szerinti készítmények, dózismennyiségek, valamint a készítmények és a készítmények dózismennyiségének az alkalmazása egyidejűleg megszünteti azt a fájdalmat, amelyet a beteg érez a felületi idegkötegek útján a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a bőrön és/vagy exponált szöveten.
Ennek alapján, a találmány további eredményeként módszer alakítható ki fájdalom megszüntetésére a bőrben és/vagy exponált szöveten, például azok olyan helyén, ahol betegség vagy kóros állapot lép fel (például amelyeket fentebb részleteztünk); és készítmény
HU 211 823 A9 biztosítható, amelyből olyan dózismennyiségek vehetők és vihetők fel (dörzsölhetik be), amelyek a fájdalom megszüntetésére alkalmasak; ez a módszer abban áll, hogy a készítménynek hatásos dózismennyiségét a bőrre és/vagy exponált szövetre adagoljuk (bedörzsöljük), és a készítmény több dózismennyiséget tartalmaz; továbbá minden egyes dőzismennyiség hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, például 10-20 mg-ot meghaladó mennyiséget tartalmaznak a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva, valamint egy NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dőzismennyiségét tartalmazzák abból a célból, hogy az NSAID hatóanyagot perkután úton (a bőrön át) a legközelebbi felhámterületre, a felületi idegkötegek közelébe juttassuk a fájdalom csillapítására. így a találmány egy további jellemző vonása révén olyan készítmények állnak rendelkezésünkre, amelyek alkalmazásával a fájdalom enyhíthető; e készítményből olyan dózismennyiségek vehetők, amelyek az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formájának megfelelő dózismennyiségét tartalmazzák.
Példaként annak illusztrálására, hogy egy kémiai anyag eljuttatása (transzportja) az emberi szervezet egy helyére megkönnyíthető, az alábbi példát említjük: ha etanolt közvetlenül egy daganatba fecskendezünk, és ultrahanggal megfigyelést végzünk, akkor látható, hogy a daganat teljességében nem oszlik el. Ha azonban az etanolt a daganatba hialuronsav és/vagy sóinak a közbejöttével adagoljuk, akkor a daganat ultrahanggal végzett kiértékelése mutatja, hogy az etanol az egész daganatban diszpergálódik.
Jóllehet feltételezzük, hogy a hialuronsav megkönnyíti vagy előidézi az eljuttatást (transzportot), a találmány a hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei működési módjára való tekintet nélkül alkalmazható úgy, ahogyan ezt leírtuk.
A hialuronsav és sóinak vagy más formáinak kombinációja gyógyszer hatóanyagokkal, például olyan hatóanyagokkal, amelyek a prosztaglandin-szintézist gátolják - így NSAID hatóanyagokkal - azok eloszlását és viselkedését a bőrben és/vagy exponált szöveten módosítja, különösen a felhámban (mivel a kombináció és gyógyszerformák szisztémásán függetlenek, és különösen célzási lehetőséget jelent a csak kevéssé átáramoltatott bőrre és/vagy a bőrben más, kóros állapotú szövetekben (a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére). A felvitel szükség szerint végezhető a bőr vagy az exponált szövet állapotától függő mennyiséggel.
Abból a célból, hogy oldható indometacint nagyobb mennyiségben foglalhassunk a gyógyszerformába vagy készítménybe, az indometacint N-metil-glükamin alkalmazásával szolubilizálhatjuk úgy, hogy az N-metil-glükamint 5 mg/ml hígításban alkalmazzuk. Az így kapott oldat azután egy 22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn átvezetve sterilezhető. Ez az anyag állatokon (hialuronsavval együtt) a terápiás adag 16szorosában nem toxikus, s ezért megfelelőnek tekinthető humán alkalmazásra. Ennek alapján Indocid™ Nmetil-glükaminban szolubilizálva, hialuronsavval a perkután behatolás céljára például különböző dózisokban topikusan adagolható. Az indometacin és N-metilglükamin oldatát például „LifeCore™” hialuronsavval keverhetjük a fentebb megadott dózismennyiségekben, így megfelelő elegyet kapunk, amely biztonságosan adagolható.
Ha az NSAID hatóanyagot - például az indometacint (N-metil-glükaminban oldva) vagy más NSAID hatóanyagot - a készítményből vagy gyógyszerformából vett olyan hatásos dózismennyiségben topikusan alkalmazzuk, amely egyszersmind a hialuronsav adott formájának hatásos dőzismennyiségét is tartalmazza, akkor lényegesebb toxikus mellékhatások - így például gyomor-bélrendszeri kellemetlen érzés, neurológiai abnormalitások, depresszió még növelt mennyiségű indometacin esetében (ha szükséges) sem jelentkeznek. (Ez részben azért lehetséges, mert a hialuronsavat a nyirokrendszer az adagolás helyéről eltávolítja.) Továbbá a megfigyelhető válaszok drámaiak, ha a hatóanyag például NSAID hatóanyag (például diklofenak) hialuronsavval alkotott kombinációban van jelen, és ez világosan mutatja, hogy a kombináció már célozva van a kóros folyamat vagy trauma, vagy a kóros állapotú szövet helyére. Ezenfelül azok a betegek, akik a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) és a hialuronsav (nátrium-hialuronát) kombinációit és gyógyszerformáit (például diklofenak vagy indometacin és hialuronsav kombinációját) szedik, közvetlenül tapasztalják a fájdalom drámai csökkenését.
Ennek alapján úgy gondoljuk, hogy NSAID hatóanyagok alkalmazása például hialuronsavval (nátriumhialuronáttal) együtt a makrofágok (és az N. K. sejtek, azaz a természetes ölősejtek) gátlását megszünteti (az ölősejtekről feltételezik, hogy éretlen makrofágok). A blokk megszüntetése olyan úton megy végbe, hogy gátolják a prosztaglandin enzimes szintézisét, amely blokkolja a makrofágok (és N. K. sejtek) működését. A hialuronsav (és sói vagy egyéb formái) nemcsak növelik a hatóanyag (NSAID) hatásosságát, hanem a mellékhatásokat és toxicitást is csökkentik, amelyek a prosztaglandin-szintézist gátló anyagok alkalmazásával együtt járnak. Ha azon készítményekből, gyógyszerformákból vagy kombinációkból, amelyek a hatóanyagok - például NSAID hatóanyagok, így a diklofenak - hatásos dózismennyiségeit és például hialuronsav vagy nátrium-hialuronát hatásos dózismennyiségeit tartalmazzák, hatásos dózismennyiségeket viszünk fel például daganatos károsodásra, így a bazális sejtkarcinómára) vagy más kóros állapotra (például aktinikus szarusodási károsodások helyére) egy időn át (például naponta 3 alkalommal 2-4 héten át), akkor a karcinóma és a károsodások eltűnnek.
Feltételezzük továbbá, hogy ha a kombinációt vagy gyógyszerformát a betegség vagy kóros állapot helyére felvisszük (például a bazális sejtkarcinómára vagy aktinikus szarusodás helyére), akkor a hialuronsav a sej11
HU 211 823 A9 tek között áthalad (a szarurétegben és a felhámon át az irhába, a mennyiségtől függően) a trauma és/vagy kóros folyamat területeire, amelyek hialuronsavban hiányosak, és így az NSAID hatóanyagot elszállítja, viszi, hozza, eljuttatja önmagával együtt a prosztaglandinszintézis helyeire és addig hatol be, amíg a sejtek közötti térség telítetté válik, majd a prosztaglandinszintézist gátolja. Az NSAID hatóanyag így közel kerül az idegvégződésen levő, felületi idegkötegekhez, így enyhíti a fájdalmat. Az előzőleg blokkolt állapotban levő makrofágok gátlása megszűnik és a betegséget vagy kóros állapotot, például a bazális sejtkarcinómát, aktinikus szarusodási károsodást, vagy más betegséget vagy sérülést megszüntetik. Továbbá a készítmény (kombináció, gyógyszerforma) hatásos, nemtoxikus dózismennyisége, amely a hialuronsav adott formájának és az NSAID hatóanyagnak hatásos dózisát tartalmazza, a szarurétegen át a felhámba és az irhába jut (ha a hialuronsav adott formája kielégítő mennyiségben van jelen), behatol a bőrbe, felhalmozódik és hosszasan a bőrben marad a trauma és/vagy kóros folyamat helyén. Ennélfogva a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén kifejtett közvetlen hatás (például a fájdalom enyhítése és a bazális sejtkarcinómára, aktinikus szarusodásokra és más kóros állapotokra, betegségekre vagy károsodásokra kifejtett hatás) után az NSAID-hialuronsav kombináció a kezelés szükségessége esetén folyamatosan halmozódik a kezelést igénylő helyen, majd ezl követően a nyirokrendszer útján távozik.
Ennek alapján a találmány szerinti készítmények, gyógyszerformák és kombinációk gyorsan behatolnak a felvitel után a szarurétegen át a felhámba (az irháig) az NSAID hatóanyagot szállító, adott formájú hialuronsav útján a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a felvitt mennyiségek halmozódnak és a kezelés céljára tartósan megmaradnak.
Egyik gyógyszerformánk felvitele után 15 perccel a gyógyszerformának körülbelül háromszorosa hatolt be a bőrbe (különösen az irhába), mint olyan gyógyszerformák és kombinációk esetében, amelyek hialuronsavat egyáltalán nem, vagy a hialuronsavnak hatásos dózismennyiségét nem tartalmazták azonos gyógyszerhatóanyag mellett. A hatóanyag és a hialuronsav a kezelésre szoruló helyen felhalmozódnak, és hosszabb időn át megmaradnak. így a találmánynak egy további vonása révén a hialuronsav adott formáinak (például a nátnum-hialuronátnak) nemtoxikus, hatásos dózismennyiségeit és egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit készítményekben adagolhatjuk trauma vagy patológiás folyamat helyére a bőrön vagy bőrben és/vagy exponált szöveten vagy szövetben (például felhámra) úgy, hogy egy olyan készítmény hatásos nemtoxikus dózismennyiségét visszük fel a bőrre vagy exponált szövetre, amely egy hatóanyag, például NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsav egy formájának hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, s ennek következtében a hialuronsav adott formája a hatóanyagot perkután úton transzportálja (eljuttatja) a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a készítmény felhalmozódik, és tartósan megmarad a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén (például az irhán) a kóros állapot vagy betegség kezelésére, valamint a fájdalom csökkentésére.
így tehát a találmány egy még további, jellemző vonása szerint készítményeket (gyógyszerformákat és kombinációkat) dolgoztunk ki - amelyek topikus alkalmazására alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat tartalmaznak -, amelyből egy hatóanyag (például az NSAID) hatásos, a betegre nézve nemtoxikus dózismennyiségei felvitel céljára a bőr és/vagy exponált szövetek kezelésére, valamint betegségek és kóros állapotok kezelésére és megszüntetésének elősegítésére a bőrön és/vagy exponált szöveten [amilyenek például a bazális sejtkarcinóma, a rák előtti, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás betegségek, májfoltok és ehhez hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámon található), pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a láb bőrkeményedései, valamint terhes nők hajhullása] és hialuronsav és/vagy sóinak (például nátrium-sójának) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségei vehetők ki, elegendő mennyiségben ahhoz, hogy transzportálják a hatóanyagot (megkönnyítsék vagy előidézzék a hatóanyag transzportját, például az NSAID hatóanyag transzportját) a bőrnek arra a helyére (pédául a felhámba) vagy az exponált szövetben arra a helyre, ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll, a bőrben végbemenő perkután transzport és/vagy exponált szövet irányában történő transzport útján, hogy ott azok felhalmozódjanak és tartósan megmaradjanak, például a prosztaglandinszintézis gátlása céljából. így a készítmény vagy gyógyszerforma vagy kombináció hatékony dózismennyisége gyorsan behatol a bőrbe például a hialuronsav segítségével, amely az NSAID hatóanyagot transzportálja vagy előidézi az NSAID hatóanyag transzportját például a bőrnek a felhám-részében, majd ott felhalmozódik és tartósan megmarad; aminek következtében a hatóanyag és hialuronsav adott formája a bőrben (különösen a felhámban) felhalmozódik.
A találmány tehát olyan módszer kialakítására is lehetőséget ad, amellyel egy hatóanyag és a hialuronsav valamilyen formája a bőrben és/vagy exponált szövetben felhalmozható; e módszer abban áll, hogy topikusan adagoljuk egy olyan készítmény terápiásán hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, amely gyógyászati szempontból elfogadható, topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagokat, valamint egy hatóanyag, például prosztaglandin-szintézist gátló hatónyag, előnyösen NSAID hatóanyag, például diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-só hatásos, a betegre nézve nemtoxikus dózismennyiségét tartal12
HU 211 823 A9 mázzá (a bőr betegségének és kóros állapotainak, valamint exponált szövetek kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésének elősegítésére [például bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló szarusodási károsodások, gombás megbetegedések, májfoltok és hasonló sérülések (amelyek legnagyobb részben a felhámban találhatók), pikkelyes sejttumorok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus - beleértve a méhnyak HPV-vírusát - pszoriázis (mind plakk-típusú, mind körömágyi pszoriázis), lábon levő bőrkeményedések és terhes nők hajhullása esetén]; valamint hialuronsav és/vagy sóinak (például nátrium-sójának) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus mennyiségét topikusan adagoljuk, amelyek hatékonyan transzportálják a hatóanyagot (megkönnyítik vagy előidézik a hatóanyag transzportját. például egy NSAID hatóanyag transzportját) perkután úton a bőrnek (például a felhámnak) vegy exponált szövetnek arra a helyére, ahol a kóros állapot vagy betegség fennáll, ahol azok felhalmozódnak és tartósan megmaradnak, s így például a prosztaglandin-szintézist gátolják.
A találmány továbbá lehetőséget ad olyan módszer kidolgozására, amellyel egy hatóanyag a bőrbe vagy exponált szövetbe, különösen a felhámba gyorsan eljuttatható, majd a hatóanyag abban tartósan megtartható; ez a módszer abban áll, hogy topikusan adagoljuk (például bedörzsöljük) egy olyan készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, amely gyógyászati szempontból elfogadható, topikus felvitelre alkalmas vivőanyagoi, terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyagot nemtoxikus dózismennyiségben, például a prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyagot, így NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint. naproxent vagy a ketorolak (±)-trometamin-sóját tartalmazza a bőr és az exponált szövet betegségének és/vagy kóros állapotának kezelésére vagy megszüntetésének elősegítésére [például bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások. gombás megbetegedések, májfoltok és hasonló sérülések, amelyek legnagyobb része a felhámban található, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus, beleértve a méhnyak HPV-vírusát, pszoriázis (mind plakk-típusú, mind körömágyi pszoriázis), lábon levő bőrkeményedések, valamint terhes nők hajhullása], valamint hialuronsav és/vagy sói (például nátrium-sója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza elegendő mennyiségben a hatóanyag, például az NSAID hatóanyag transzportjára vagy transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) perkután úton a bőrben vagy az exponált szövetben jelentkező trauma és/vagy kóros folyamat helyére (például a felhámban), s így azok hosszas időtartamon át helybentartására (például a felhámban és az irhában) például a prosztaglandin-szintézis gátlása céljából. Erre a célra a hialuronsav valamely alakjának megfelelő mennyisége az 5 mg/cm2 mennyiséget meghaladhatja olyan formában, amely a hatóanyagot transzponálja (például a hialuronsav olyan olyan formája, amelynek molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnál kisebb, vagy ha molekulatömege lényegesen nagyobb, akkor hígítjuk, hogy koncentrációját csökkentsük, vagy autoklávozzuk, és hasítjuk kívánt esetben a molekulaméret csökkentése céljából.
A találmány egy még további sajátsága révén módszer dolgozható ki egy hatóanyag bőrből vagy exponált szövetből való ürülésének az ellenőrzésére a nyirokrendszer irányában; ez a módszer abban áll, hogy egy hatóanyag valamely mennyiségét hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei segítségével a bőrbe vagy exponált területre juttatjuk (transzponáljuk), s így ellenőrizzük a hatóanyag távozását a nyirokrendszerbe, például a hialuronsav adott formája 5 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségének a felvitelével.
Ennek alapján a találmány egy további lehetősége készítmény kialakítása, amely embernek előnyösen a bőrre és/vagy exponált szövetére adagolva tartalmát a nyirokrendszerbe bocsátja; ez a készítmény a hatóanyag [például NSAID hatóanyag vagy rákellenes hatóanyag (novantron)] és hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza (például legalább körülbelül 5-10 mg/cm2 hialuronsavat a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva. így a készítmények számos adagolási (dózis) formában létezhetnek (így például krém, öblítőoldat vagy gél alakjában).
Ennek következtében a találmány új készítményt tesz lehetővé a nyirokrendszer útján betegségek kezelésére; az új készítmény a készítmény több. hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, és minden egyes dózismennyiség hialuronsavból és/vagy annak sóiból és/vagy homológjaiból, analógjaiból, származékaiból, komplexeiből, észtereiből, fragmentumaiból és/vagy alegységeiből - a nyirokrendszerbe juttatás, valamint egy betegség kezelése céljából - egy gyógyszer gyógyászatilag hatásos mennyiségéből áll (ez a betegség a nyirokrendszerben lehet).
A találmány egy további vonása révén a készítmény a bőrre vagy exponált szövetre történő felvitelre szolgálhat.
A találmány egy még további sajátsága szerint készítmény valósítható meg, amelyből hatásos dózismennyiségek vehetők ki, és adagolhatók; minden egyes hatásos dózismennyiség tartalmazza a hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét egy gyógyszer és/vagy terápiás szer (például NSAID ható13
HU 211 823 A9 anyag) gyógyászati szempontból hatásos, nemtoxikus dózismennyiségének a gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag transzportjára a készítményben a bőrbe és/vagy exponált szövetbe, ha a kóros folyamat és/vagy trauma területére felvisszük, majd a nyirokrendszerbe jut; a dózismennyiség lényegében szisztémásán független, tehát lényeges mennyiségei a nyirokrendszerbe jutásuk előtt nem kerülnek a vérkeringési rendszerbe. Előnyösen a hialuronsav adott formáját minden egyes dózismennyiség adagolásakor körülbelül 5-10 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségben adagolni, és a hialuronsav molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnál kisebb.
Egyik kombinációnk (gyógyszerformánk) behatolását és retencióját a bőrben Voltáról Emuigei készítménnyel hasonlítottuk össze az alábbi módon:
(A) Saját gyógyszerformánk
1% diklofenak 3,0%-os hialuronsav (HA) gélben 50 g/tubus
EPDICLO1 XPB mennyiség: 1500 ml
044 sarzs
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1 397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g í36 ml) 3%
Benzil-al- kohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofe- nak-nátn- um Prosintex 911300.3 15g 1%,
Nátnumhialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HG-1103 45 g 3%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, majd 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy feloldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig keverjük.
Letöltés ml-es összenyomható alumíniumtubusba, amelynek belső oldala fenolgyantával lakkozott, míg a tubus külseje közönséges fehér zománccal van bevonva; 9 mm-es fehér polipropilén csavaros kupak, hegyes szúrórésszel.
Gélek Sarzsszám (B) Voltáról Emuigei 060400 10 93 % diklofenakot tartalmazó gél XPB049 (kontroll)
Kontroll % diklofenak Carapol gélben, 50 g tégelyben
XPB 049 sarzs Mennyiség: 100 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45N5 93 ml -
Glicerin BDH 2579 3g 3%
Benzil-al- kohol BDH 23797 15 g 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks L-1424 3g 3%
Diklofe- nak-nátri- um Prosintex 9113003 1 g 1%
Carbopol 934 A+C Chemicals 910304 1 g 1%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 400 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt, folyékony Wys DICDD készítményt helyezünk, és alaposan átkeverjük 10 percig;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadjuk a Carbopol 934-et, nehogy rögök képződjenek.
Minták
Cella Minta Felvitt gél mennyisége (mg)
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICLOU 192
D EPDICLO1+ 192
E XPBO49 192
F XPBO49 192
+ - saját készítményünk
A bőr típusa
Egy bőrdarabot (nőbeteg. 37 éves, dohányzik, a bőr az emlőjéről származik) alkalmaztunk minden egyes sarzsból egy mintára. A bőr egy másik darabját (további részletek nem állnak rendelkezésre) alkalmaztuk második mintaként minden egyes sarzsból . A bőrt mélyhűtéssel tároltuk (-20 C alatti hőmérsékleten), és kísérlet előtt felolvadni hagytuk. E kísérlet során a bőrt teljes vastagságában alkalmaztuk.
HU 211 823 A9
Kísérleti körülmények
A bőrbehatolás vizsgálatára alkalmas cellák egy exponált, 9,6 cm2 nagyságú felszíni bőrfelületet tartalmaztak, és egy folyamatosan kevert felvevő folyadékot tartottunk a bőr alatt, amely 135 ml etanolt és konyhasóoldattal pufferolt foszfátoldatot tartalmazott 25:75 térfogatarányban.
Valamennyi sejtet 1 órán át egyensúlyi állapotba jutni hagytuk 37 ‘C hőmérsékleten, majd a gélt 20 mg/cm2 koncentrációban egyenletesen juttattuk a bőrfelületre (lásd a fenti táblázatot). Ezután a sejtet 37 Con tartottuk úgy, hogy a bőr felett 35 °C levegőhőmérsékletet biztosítottunk.
A gél felvitele után 24 órával a kísérletet leállítottuk. és a felvevő folyadék egy részletét eltávolítottuk.
A bőrt a cellából eltávolítottuk, és a felületen maradó gélt száraz papírtörlővel, majd vízzel nedvesített papírtörlővel gondosan letöröltük. A bőrt egy szikével szétvágtuk, s így egy vékony felső és vastag alsó bőrrészle5 tét kaptunk.
Ennek célja volt a bőr olyan rétegeinek készítése, amelyek a felhám- és irharétegeket megközelítik. Valamennyi bőrdarabot mértük és a maradék diklofenakot 10 ml friss felvevő folyadékkal, ultraturrex homogenizáló alkalmazásával extraháltuk. A homogenátumokat centrifugáltuk, és az így kapott felülúszó oldatok egy részét eltávolítottuk. Minden egyes cellából származó felvevő folyadék és bőrkivonatok diklofenak-tartalmát fordított fázisú túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) mértük.
Eredmények
A diklofenak eloszlása 24 órával a diklofenakgél felvitele után
Minta Felfogó gg Felső bórrészlet A bőr tömege Alsó bőrrészlel A bőr tömege
(g) Ug gg/g mg/g gg.
(Voltáról Emuigei)
060400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
Átlag 606 660 169
(Saját gyógyszerformánk)
EPDICLO1 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICLO1 292 0,1647 145 879 1,0022 86 86
Átlag 269 873 93
Kontroll
XPBO49 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPBO49 147 0.2068 82 396 1,0893 68 63
Átlag 165 334 57
Az 12’ és 3’ ábrákra és a fentebb elmondottakra való tekintene! nyilvánvaló, hogy a nátrium-hialuronát a diklofenakot a felhám szintjéig viszi a bőrbe (lásd az I' ábrát), gyorsabban mint a Voltáról Emuigei vagy a kontroli-készítmény, amely a diklofenakot hialuronsav nélkül tartalmazza; a nátrium-hialuronát hatására az felhalmozódik ott, és tovább megmarad. Egyéb gyógyszerformák lehetővé teszik, hogy az NSAID hatóanyag, a diklofenak a bőr alsó részén (az irhán) gyorsabban haladjon át, ami által a felhám és az irha területéről a hatóanyag gyorsabban távozik. Ezenfelül saját gyógyszerformánkból még 12 óra elmúltával is több van a felhámban és az irhában,
Nyilvánvaló továbbá, hogy gyógyszerformáink nem a vérrendszeren át távoznak a nyirokrendszerbe. A technika jelenlegi állása szerint a topikus gyógyszerformákat mindig megkísérelték „áthajtani” a bőrön át a vérbe (azaz szisztémás hatással) a betegség vagy kóros állapot kezelésére annak helyén.
Saját készítményünk, gyógyszerformánk és kom40 binációnk (és annak dózismennyiségei) gyorsan áthatolnak a kezelés helyén a bőr felületéről a felhámba, ahol a felületi idegkötegek elhelyezkednek, és az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formája felhalmozódik, és tartósan azon a helyen marad, ahol kívánatos (így például a bazális sejtkarcinóma kezelése céljából).
Továbbá az NSAID hatóanyagokat a hialuronsav adott formája a kezelendő felületen tartja. Ennek során a prosztaglandin-szintézist megszüntetik; valójában a szintézist hatástalanítják vagy gátolják, lehetővé teszik a makrofágok számára a csapdaszerű sejthatást a daganat és a károsodás kiküszöbölésére. Ezen túlmenően gyorsan bekövetkezik a fájdalom csökkenése (analgetikus hatás) az NSAID hatóanyag menynyiségétől és a hialuronsav formájától függően, általában olyan esetben, amidőn a hialuronsav (előnyösen hialuronsav és sói) adott formája körülbelül 10 mg-nál nagyobb mennyiségben van jelen, a felszíni terület 1 cm2-ére vonatkoztatva. Ellenben közvetlenül a kezelés területén az NSAID hatóanyag vérszintje
HU 211 823 A9 nem alakul ki. A hialuronsav formáit a nyirokrendszer szállítja el. Ezt követően a hialuronsavat a nyirokrendszer - nézetünk szerint - a vérkeringési rendszer irányába mozdítja el. így tehát az NSAID hatóanyagok és a hialuronsav formái a kezelendő helyen több mint 12-24 órán át megmaradnak, ami tartós tartózkodási időtartamnak felel meg.
Ennek alapján a kezelési periódus alatt, így például olyan készítmények hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeinek a felvitele, amelyek például az NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit és nátrium-hialuronát hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit tartalmazzák, naponta háromszor 2-4 héten át adagolva az NSAID hatóanyagokat a felhámra szállítja, így meggátolja a prosztaglandin-szintézist, és képessé teszi a makrofágokat a daganatsejtek megfogására és kiküszöbölésére. Ennek végeredménye a betegség vagy kóros állapot sikeres kezelése a bőr vagy az exponált szövet traumás és/vagy patológiás folyamattól szenvedő helyén [így például a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás megbetegedések. májfoltok és hasonló sérülések, amelyek legnagyobbrészt a felhámban találhatók, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, méhnyakrák, nemiszervek szemölcsei és HPV-vírusa, beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, pszoriázis (mind a plakk-típusú pszoriázis. mind a körömágyi pszoriázis), a lábak bőrkeményedései és terhes nők hajhullása], azaz a betegség vagy kóros állapot teljes eltűnése topikus terápiával, sebészi beavatkozás nélkül.
Egyik sikerrel alkalmazott gyógyszerformánk 1% díklofenakot és 2.5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gél az alábbi komponensekkel:
! készítmény (3000 ml)
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség -1 Százalék
Glicerin Life 1043 150g (119 ml) 5
Benzil-al- kohol Caledon 02517 09 g í86 ml) 3
Diklofenak-nátrium Prosinlex 9113003 90 g 3
Nátriumhialuronát (Molekulatömege 661 660) Skymark HG1003 75 g 2,5
Steril víz Baxter AW4455 2795 ml
Egyensúlyba hozzuk.
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt öntünk és alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük;
- ezután hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig keverjük;
- kezdetben nagy forgatónyomatékkai keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük; ha a gél sűrűsödni kezd, akkor kisebb forgatónyomatékkai keverjük.
Ezután a gélt tubusba vagy tégelybe, vagy más alkalmas tartóedénybe csomagoljuk felhasználás céljára. A megfelelő dőzismennyiségek azonosítását és a tartóedényből való kivételét a tartóedényen megjelölhetjük, például: préselj „X” cm-es darabot a tubusból; vagy tölts meg egy a tégelyhez mellékelt kanalat vagy spatulát (a kanál vagy spatula tartalmazza az előre meghatározott dózismennyiséget), majd vidd fel és dörzsöld be a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére (a feltüntetett dózismennyiség a készítmény olyan mennyisége legyen, amely a nátrium-hialuronátot emsénként (a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva) körülbelül 5 mg feleslegben tartalmazza ahhoz képest, amelyet a dózismennyiségben kellene felvinnünk. A diklofenak-nátrium mennyiségét ugyanolyan módon határoztuk meg (tekintetbe véve a kívánt dózismenynyiséget).
Egy másik ilyen készítmény az alábbi:
2. készítmény
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Metoxipolicti lénglikol 350 Sigma 34F-0266 300 g 20
Benzil-al- kohol BDH 23797 15g 1
Diklofe- nak-nátri- um Prosintex 9123012 45 g 3
Nátrium- hialuronát (molekula- tömege 679 000) Skymart HG1004 37,5 g 2,5
Steril víz Baxter AW45R6 1200 ml
Egyensúlyba hozzuk.
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig alaposan összekeverjük;
HU 211 823 A9
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben gyorsan keverjük, a fröcskölést azonban elkerüljük;
- ennek hozzáadása után kisebb sebességgel 90 percig keverjük; a lassúbb keverés csökkenti a légbuborékok képződését;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet edénybe helyezünk. Ezúttal is instrukciókat adunk az adagolásra, és lehetőleg mérőeszközöket is mellékelünk (az előre meghatározott dózismennyiség céljából).
3. készítmény
3% diklofenak 2,5%-os HA gélben
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45K6 1200 ml -
Metoxi- polieti- lénglikol 350 Sigma 34F-0266 300 G (273 ml) 20%
Benzil-al- kohol BDH 23797 15G (14 ml) 1%
Diklofenak-nátrium 1 1 Prosintcx 9123012 45 g 3%
Nátnumhialuronát (molekulatömege 679 000} Skymart HG 1004 37,5 g 2,5%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 2 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és kezdetben nagy sebességgel keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük;
- ezután kisebb sebességgel keverjük 90 percig, mert a kisebb sebesség csökkenti a levegőbuborékok képződését;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet tégelyekbe és tubusokba öntünk. A tartóedényt ismét instrukciókkal látjuk el, és megfelelő eszközt mellékelünk a tartóedényből előre meghatározott mennyiségű készítmény kivételére.
4. készítmény
5% ibuprofen 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyben
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 196 ml -
Meglumin Fáik 15684 11 mg 5,5%
Ibuprofen BDH 19/241 lOg 5%
Benzil-al- kohol BDH 23797 2g 1%
Glicerin BDH 2579 2g 1%
Nátriumhial uronát (molekula- tömege 661 600) Skymart HG 1003 6g 3%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a steril vizet és a meglumint, és 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk az ibuprofent és 15 percig keverjük;
- hozzáadjuk a benzil-alkoholt, utána a glicerint és 15 percig keverjük;
- végül lassú ütemben hozzáadagoljuk a nátriumhialuronátot, és kezdetben nagy forgatónyomatékkai, de a fröcskölést elkerülve keverjük:
- amint a gél sűrűsödik, lassabban keverjük 90 percig.
5. készítmény
2% piroxikám 2,5%-os HA gélben
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 200 ml -
Meglumin Fáik 15684 8g 4%
Piroxikám AMSA 1-010 4g 2%
Nátriumhialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HG 1003 5g 2,5%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a keverőkészülékbe 200 ml steril vizet helyezünk;
- 8 g meglumint adunk hozzá, amelyet feloldunk;
- nagyon lassan 4 g piroxikámot adunk hozzá és 20 percig keverjük;
- lassú ütemben 5 g nátrium-hialuronátot adagolunk és nagy sebességgel keverjük;
- 90 percig kisebb sebességgel keverjük. Megjegyzés: tiszta, sárga, átlátszó gél keletkezik.
HU 211 823 A9
6, készítmény
5% ibuprofent tartalmazó krém, 50 ml-es tégelyben
7. készítmény % diklofenak 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyekben
Olajos fázis
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyé- kony DICDD viasz Brooks L-l424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Glicerin BDH 109109/ 2578 150 g (119 ml) 5%
Vtóes fázis
Steril víz Baxter AW45F1 1 950 ml -
Meglumin Fáik 15684 150 g 5%
Iboprofen BKH 19/241 150 g 5%·
(molekula- tömege 200.00)
Nátrium- hialuronát Skymart 001 45 g 1,5%
Suttocide A tartósítószer Sutton SH-107 9g 0.3%
Eljárás
A - az A olajos fázis valamennyi komponensét egy 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 °C hőmérsékleten megömlesztjük. végül 75 °C-ra hevítjük. ha a 8 vizes fázis készen van;
B - egy 3 literes rozsdamentes aeéledénybe 1950 ml vizet öntünk, a keverőberendezést előkészítjük, hozzáadjuk a meglumint, keverjük 10 percig míg feoldódik;
- lassan hozzáadagoljuk az ibuprofent és 20 percig keverjük hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadagoljuk a nátrium-hialuronátot, és annak teljes mennyisége oldódásáig, 1 órán át keverjük;
- végül 75 °C hőmérsékletre hevítjük és összesen 30 percig keverjük.
A B fázist az A fázishoz öntjük (mindkét fázis 'C hőmérsékleten van) lassú ütemben;
- a hőforrást eltávolítjuk és erős, örvénylő keverést alkalmazunk 1 órán át;
- ha a hőmérséklet 45 °C-ra csökkent, hozzáadjuk a Suttocide A tartósítószert:
- a keverést kisebb sebességgel folytatjuk, amíg a hőmérséklet 35 °C-ra nem csökken;
- 35 C hőmérséklet elérésekor a propellert eltávolítjuk és a gélt 50 ml-es tégelyekbe öntjük.
Mennyisége 3 000 ml
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 2796 ml -
Glicerin BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Benzil-al- kohol BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5%
Folyé- kony DICDD viasz Brooks 191-175 90 g 3%
Diklofe- nak-nátri- um Prosintex 9113003 90 g 1%
Nátrium- hialuronát (molekula- tömege 679 000) Skymout HG 1004 90 g 3%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és folyékony DICDD viaszt helyezünk és 10 percig alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, az adagolás kezdetén nagy forgatónyomatékkai keverjük;
- az adagolás után 90 percig kisebb sebességgel keverjük. így fehér, opak. viszkózus gélt kapunk.
8. készítmény
1% diklofenak 3,0%-os HA gélben, 50 ml-es tubusban
Mennyisége 1500 ml
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-al- kohol Caledon 02517 22,5 g (22 mi) 1,5%
Folyé- kony DICDD viasz Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofe- nak-nátri- um Prosintex 9113003 15G 1%
Nátriumhialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HC 1003 45 g 3%·
HU 211 823 A9
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, glicerint, benzilalkoholt és a folyékony DICDD viaszt, és 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig keverjük.
9. készítmény
Hyanaigese krém (L) 50 ml-es tubusban Mennyisége 3 000 ml Komponensek
A. Olajos fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyé- kony DICDD viasz Bro- oks/Ami- sol 450 g 15,0%
Brookswax D Bro- oks/Ami- sol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5,0%
B Vizes fázis
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 h 5,0%
Nátriumhialuronát (molekulatömege 207 000) Skymart PO1 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150g 5.0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Eljárás
A - Az olajos fázis valamennyi komponensét a 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 'C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 °C-ra melegítjük, mikor a vizes fázis (75 “C hőmérsékleten) készen áll arra, hogy beleöntsük.
B - Egy másik 4 literes, rozsdamentes acéledénybe 1950 ml vizet helyezünk;
- a keverőberendezési előkészítjük és bevisszük a meglumint;
- nagy forgatónyomatékkai keverjük oldódásig, majd lassú ütemben hozzáadagoljuk az ibuprofent;
- az ibuprofen oldódása után lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot;
- 1 órán át hidegen keverjük, hogy az összes komponensek feloldódjanak;
- végül 75 °C-ra melegítjük, és 30 perces perióduson át alapos keverésben tartjuk.
A B fázis bekeverése az A fázisba:
- A B-t lassan az A-ba öntjük (miközben mindkettő 75 °C hőmérsékletű) keverés közben;
_ hevítőlapot rögtön eltávolítjuk, a keverést folytatjuk;
- erős örvényléssel 1 órán át keverjük;
- amikor a hőmérséklet a 45 ’C-t eléri, akkor a Suttocide A tartósítószert hozzáadjuk;
- körülbelül 1 óra keverés közben 35 ’C-ra hűlni hagyjuk;
- 35 ’C hőmérsékleten a propellert eltávolítjuk és a terméket 50 ml-es tubusokba öntjük
- úgy hogy minden egyes tubusba 50 g krém jusson.
1% banamin 2,5%-os HA gélben (L)XPB041 Mennyisége 3 000 ml
Kompo- nensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW4SA2 2 400 ml 1%
Nátriumhialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HE 1003 75 g 2,5%
+Banamin 100 ml-es ampulla Schering 0 CNXB13 300 ml 1%
Banamin 100 ml-es ampulla Schenng 0 CNXB12 300 ml 1%
3 000 ml
(50 mg/ml x 600 - 30 000 mg = 30 gramm flunixin 600 miben) 4 A banamin flunixin meglumint tartalmaz (50 mg flunixin ml-enként), vagy 83 mg flunixin-meglumint tartalmaz.
Eljárás
- Előkészítjük a keverőberendezést 4 literes acéledény alkalmazásával;
- belehelyezzük a vizet, erős örvényléssel keverjük, majd lassú ütemben hozzáadjuk a nátriumhialuronátot;
- majd rögtön hozzáadjuk a banamint, és az elegyet 4 órán át keverjük.
A hialuronsav egyik formája, és/vagy annak sói (például nátrium-sója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, framentumai és alegységei
- előnyösen a hialuronsav és annak sói - közül a találmányunk szerinti alkalmazásra megfelelő a Hyal Pharmaceuticals Limited cég által szállított frakció. Egy ilyen frakciót tartalmaz a 15 ml térfogatú nátrium-hialuronát fiola, amelyben a koncentráció 20 mg/ml (300 mg/fiola - 2F3 sarzs). A nátrium-hialuronát frakció 2%-os oldat, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 225 000. Ez a frakció elegendő mennyiségben vizet is tartalmaz, amely
- az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével megegyezően - háromszor desztillált, steril víz, injekciós készítményekre alkalmas, a hialuronsav és/vagy sóinak a fiolái
HU 211 823 A9
1. típusú boroszilikát üvegből lehetnek, amelyet butilgumi-zárődugasszal látunk el, amely a fiola tartalmával nem reagál.
A hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komple- 5 xei, észterei, fragmentumai vagy alegységei, előnyösen a hialuronsav és sói, az alábbi jellemzőkkel rendelkező hialuronsav és/vagy annak sói lehetnek:
természetes forrásból kapott, tisztított, lényegében pirogénmentes hialuronsavfrakció, amelynek legalább 10 egyik jellemzője (előnyösen az összes jellemzője) az alábbi jellemzők valamelyikével (lehetőleg valamenynyi karakterisztikával) egyezik:
i) molekulatömege a 150 000 - 225 000 tartományban van; 15 ii) teljes tömegére vonatkoztatva szulfatált mukopoliszacharid-tartalma körülbelül 1,25%-nál kevesebb;
iii) összes tömegére vonatkoztatva fehérjetartalma körülbelül 0.6%-nál kevesebb;
iv) összes tömegére vonatkoztatva vastartalma körül- 20 belül 150ppm-nél kevesebb;
v) összes tömegére vonatkoztatva ólomtartalma körülbelül 15 ppm-nél kisebb;
vi) 0,0025%-nál kevesebb glükóz-amint tartalmaz;
vii) glükoronsavtartalma 0,025%-nál kevesebb; 25 viii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,025%-nál kevesebb;
ix) aminosavtartalma 0,0025%-nál kevesebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm-nél körülbelül
0,275-nél kisebb; 30 xi) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nél körülbelül
0.25-nél kisebb; és xii) pH-értéke a 7,3-7,9 tartományban van.
Előnyösen a hialuronsavat vízzel keverjük és ekkor a hialuronsav-frakciót vízzel keverjük, s így a hialuron- 35 sav-frakció átlagos molekulatömege 150 000 és 225 000 közötti tartományban van. Még előnyösebben a hialuronsav-frakció a következő jellemzők közül legalább egy (és előnyösen valamennyi) jellemzővel rendelkezik: 40
i) körülbelül 1%-nál kevesebb szulfatált mukopoliszacharidol tartalmaz teljes tömegre vonatkoztatva;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4%-nál kevesebb fehérjét tartalmaz;
iii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 100 ppm- 45 nél kevesebb vasat tartalmaz;
iv) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 ppmnél kevesebb ólmot tartalmaz;
v) glükózamintartalma 0,00166%-nál kisebb;
vi) glükoronsavtartalma 0,0166%-nál kisebb; 50 vii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,0166%-nál kisebb;
viii) aminosavtartalma 0,00166%-nál kisebb;
ix) UV extinkciós koefficiense 257 nm hullámhosszon körülbelül 0,23-nál kisebb érték;
x) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nél 0,19-nél 55 kisebb érték; és xi) pH-értéke a 7,5-7,7 tartományban van.
Javasoljuk a LifeCore™ (Biomedical Inc.) kereskedelmi nevű nátrium-hialuronát alkalmazását, amelynek jellemzői az alábbiak: 60
Specifikálás fehér-krémszínű részecskék észlelhető szaga nincsen 750 000 daltonnál kisebb a referens pásztázással azonos <0,25 OD
Jellemzők
Külső megjelenése
Szag
Molekulatömege
UV/Vis pásztázás,
190-820 nm tartományban OD 260 nm
Hialuronidázzal szembeni érzékenység pozitív válasz
IR pásztázás a referenssel azonos mg/g koncentrációjú oldat pH-értéke 6,2-7,8
Víz legfeljebb 8%
Fehérje <0,3 meg/mg nátrium-hialuronát
Acetát < 10,00 meg/g nátrium-hialuronát
Nehézfémek ppm-ben legfeljebb:
As Cd CrCo Cu Fe Pb Hg Ni
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0 Mikrobális terhelést nem figyeltünk meg Endotoxin <0,07 EU/mg nátrium-hialuronát Biológiai biztonsági vizsgálat a nyúlszemen végzett toxieitási tesztben megfelelő
A nátrium-hialuronát egy másik formáját Hyaluronan HA-M5070 néven a Skymart Enterprises Inc. hozza forgalomba, ez utóbbinak jellemzői az alábbiak:
Eredmények
Sarzsszám HG1004 pH-értéke 6,12
Kondroitin-szulfát nem mutatható ki
Fehérje 0,05%
Nehézfémek legfeljebb 20 ppm
Arzén legfeljebb 2 ppm
Szántási veszteség 2,07%
Izzítási maradék 16.69%
Belső viszkozitás 12,75 dl/s (XW: 679 000) Nitrogén 3,14%
Hatóanyagtartalma 104,1%
Mikrobák száma 80/g
E. coli negatív
Penész, és élesztő legfeljebb 50/g
A hialuronsav és/vagy sóinak más formáit, homológjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait és alegységeit más szállítóktól is vehetjük, például olyan cégektől melyek az eddig ismert dokumentumok szerint a hialuronsav gyógyszertranszportra alkalmas formáját állítják elő.
Az alábbi irodalmi idézetek megfelelő hialuronsavat, forrásait és gyártási eljárásait, valamint elkülönítését tárgyalják.
A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan hialuronsavfrakciókat (beleértve azok nátriumsóit is) ismertet, amelyek:
„(a) átlagos molekulatömege körülbelül 750 000nél nagyobb, előnyösen körülbelül 1 200 000-nél nagyobb, tehát behatároló viszkozitási számuk körülbelül
400 cm'/g-nál nagyobb, és előnyösen körülbelül
000 cm3/g-nál is nagyobb;
(b) fehérjetartalmuk 0,5 tömeg%-nál kisebb;
HU 211 823 A9 (c) az 1%-os nátrium-hialuronát-oldat ibolyántúli fényelnyelése 257 nm hullámhosszon 3,0-nál kisebb, és 280 nm hullámhosszon 2,0-nál kisebb;
(d) a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldattal készített 1%-os oldatának kinematikus viszkozitása 1 000 centistoke-nál nagyobb, előnyösen 10 000 centistoke-nél is nagyobb;
(e) a nátrium-hialuronát 0,1-0,2%-os oldatának (fiziológiai pufferoldatban) a moláris optikai forgatóképessége 220 nm hullámhosszon érve -11 x 303 ’-nál (cm2/mól diszacharid) kisebb;
(f) ha a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldatban készült 1%-os oldatának 1 ml-ét a majom üvegtestébe vezetjük, és azzal megközelítőleg az Uvegtestnek a felét helyettesítjük. akkor jelentős sejtbeszűrődést az üvegtesten és az elülső kamrán nem tapasztalunk, a csamokvizen gyulladást nem tapasztalunk, sem homályosodást, és a szaruhártyán, szemlencsén, szivárványhártyán és retinán kóros elváltozást nem figyelhetünk meg, ha a HUA (g) steril és pirogénmentes; és (h) nem antigén.”
Az 1 205 031 számú kanadai szabadalom (amely utal a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, mint a technikai állására) szerint a hialuronsavfrakciók átlagos molekulatömege 50 000 - 100 000; 250 000 - 350 000, valamint 500 000 - 730 000; és részletesen tárgyalja az előállítási eljárásaikat.
Abból a célból, hogy meghatározzuk a vérszintekei azokban a betegekben, akik a találmány megvalósítása szerinti gyógyszerformákat felhasználták, két topikus diklofenak készítmény farmakokintikai profilját vizsgáltuk ismételt adagolás után.
A termékek egyike a Voltáról Emuigei volt, amelyet Nagy-Britanniában a Geigy cég hoz forgalomba; a másik egy hialuronsavval készült diklofenak készítmény.
így nyílt, ismételt dozirozású, keresztezett összehasonlítást végeztünk 6 egészséges, önkéntes egyénen randomizált, egyensúlyozott blokk alkalmazásával. A vizsgálat során az adagolási periódusok között egy kéthetes időszakot tartottunk, mindegyik periódus 14 napig tartott. A vizsgálati termékeket az első 6 napon át vittük fel minden egyes periódusban, és a hetedik napot vizsgálati napnak tartottuk fenn, aminek során az utolsó felvitelt végeztük, és vérmintákat vettünk.
A vizsgálat előtt és vizsgálat utáni időszakot magában foglaló időtartam megközelítőleg 6 hét volt.
Dózisok
Diklofenak (3,0%) 2,5% hialuronsavval;
Dózis: körülbelül 2 g, naponta háromszor;
Az adagolás útja: topikus (Wl) Voltáról Emuigei, diklofenak-(dietil-ammónium)-só 1,16 g vizes gél (Geigy)
Dózis: körülbelül 2 g naponta háromszor
Az adagolás útja: topikus (Wl)
Adagolás: megfelelő betegeknek
A kiválasztott egyének a vizsgálati termékek egyikét topikusan vitték fel lábszárukra, és bedörzsölték bőrükbe körülbelül 2 g mennyiségben egy felvitel során, 6 egymást követő napon át naponta 3 alkalommal, 2 g méretű dózist állítottunk elő, és ezt összehasonlítottuk egy szilikon-mintával, amelyet minden egyes paciensnek adtunk. A 7. napon a krémet még egyszer a fenti módon alkalmaztuk, a Klinikai Kutatási Egység kutatóinak a felügyelet mellett.
Ezt követő 1 hét kimosási időszak után a folyamatot egy másik termékkel megismételtük.
E vizsgálatok az alábbi eredményekkel jártak fH” hialuronsavas készítményt jelent; „V” Voltáról Emuigei készítmény jelent).
1. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.ml~'-ben fejeztük ki)
A vizsgák beteg Időpont (óra)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
Η- 1 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1 ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND ND 5,1 ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND ND ND ND V- 1
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND ND ND ND V-6
ND = nem mutattuk ki 05.0 ng.ml 1)
HU 211 823 A9
2. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.mL1-ben fejeztük ki)
A vizsgált beteg Időpont (óra)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
V-l ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND = semmit sem mutattunk ki (<5,0 ng.ml ’)
További vizsgálatokat végeztünk a vérszint meghatározására, amelyek során a Proflex-et (ibuprofent tartalmazó készítményt) és az alábbi, hialuronsavat és ibuprofent tartalmazó készítményt hasonlítottunk össze.
(L) x PB 0.22 Hyanalgese krém ml-es tubusban Mennyisége 3 000 ml
Komponensek
A. Olajos fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony D1CDD viasz Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicenn Amisol 150g 5,0%
B. vizes fázis
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 g 5,0%
Nátríum-hialurát (molekulatömege 207 000) Skymart PO1 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sution 9.0 g 0,3%
Az alábbi eredményeket kaptuk: (A) Profle x
A vizsgált betegek száma Az adagolás után eltelt idő (óra)
PD C 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1. ND 0,41 0.37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0.24 0,37 0,31 0,31 0.16
2. ND 0,12 0,12 0.08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08 0,09 0,08 ND 0,06
3. ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
4. ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0.17 0,13 0,16 0,11 0,13
5. ND 0,14 0.19 0.19 0.15 0,16 0.16 0,14 0.12 0,11 0,13 0,10 0.07
6. ND 0.11 0,09 0.09 0,06 0.07 0,05 0,05 0,05 ND ND ND ND
Átlag 0.00 0.17 0,17 0.16 0.13 0.13 0,14 0,13 0,11 0,12 0,11 0,09 0,07
S. D. 0.00 0.12 0,10 0.11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08 0,13 0,11 0,12 0,06
(B) Hialuronsav és ibuprofen
HU 211 823 A9
A vizsgált betegek száma A z adagolás után eltelt idő (óra)
PD c 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1. ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,08 0,11 0,16 0,14
2. ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,25 0.23 0,19 0,19 0,20 0,14
3. ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND 0,06 0,26 0,09 0,05
4. ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5. ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10 0,09 0,10 0,07 ND
6. ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Átlag 0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,07 0,11 0,09 0,06
S. D. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
ND: Nem mulattuk ki, tehát <0,05 gg/ml
A fenti eredmények világosan mutatják, hogy a hialuronsav alkalmazásával az NSAID vérszintje adagolás után sokkal alacsonyabb.
Előzetes közlés
Vizsgálatot végeztünk 3% diklofenakot 2,5% hialuronsavval tartalmazó gélkészftménnyel (109. számú készítmény), amint ezt előtt leírtuk, valamint olyan készítménnyel, amely 3% diklofenak-nátriumsót tarul- 25 máz. azonban hialuronsav forma nélkül (112. számú készítmény). E kísérletünket a 109., illetve 112. számú készítmények vizsgálatára randomizáltan választottuk ki. E vizsgálatot még nem fejeztük be, azonban 31 betegről vezetett jegyzőkönyvet lezártunk. E betegek 30 diagnózisa az alábbi:
betegen: a térd reumás ízületi gyulladása;
betegen: izom-izompólya-fájdalmat kiváltó pontok az M. trapezius területén;
betegen: az ízület körüli bántalmak a térden izzad- 35 mány nélkül;
betegen: ízület körüli bántalmak izzadmánnyal, atérdízülelben.
Említeti 31 betegünk életkora 22-75 év volt (27 nő, férfi). Valamennyi betegünket kórházban vizsgáltuk. 40 A vizsgálat alá vett betegeinket alaposan megvizsgáltuk, és kiértékeltük az ízületen kívüli, valamint ízületi reumájukat.
Az 1. napon megállapítottuk az alapszintű fájdalmat a 10 cm-es vizuális analóg skálán, és a fájdalomér- 45 zékenységet (fájdalmat) kvantitatív módon mértük egy nyomástűrést mérő berendezéssel. Ezt követően a vizsgálandó gélt - körülbelül 2 g mennyiségben - a legerősebb fájdalomérzést jelző bőrfelületre bedörzsöltük. A gélt naponu háromszor alkalmaztuk. 50
A reggeli bedörzsölés után 0,5, 1, 1,5 és 2 órával megmértük a fájdalomérzékenységel, és értékeit feljegyeztük. Ezt az eljárást a 2., 3. és 4. napon folytattuk; a fájdalom erősségének mérését (a vizuális analóg skálán és a nyomástűrő mérőműszeren) az 1., 2. és 4. napon 55 végeztük.
A vizsgálat megkezdése előtt, valamint a 4. nap végén megfigyeltük és feljegyeztük az orvos általános kiértékelését, valamint a duzzadást, érintési érzékenységet és a mozgás korlátozódását. 60
Mivel vizsgálatunk még folyamatban van, sutisztikai kiértékelés még nem áll rendelkezésre. További részleteket közlünk az 1. táblázatban.
109, sz. készítmény 112. sz. készítmény
Vizsgált egyének száma n= 16 n = 15
A fájdalom kedvezően enyhült 13 8
A fájdalom mérsékelten enyhült 2 2
A fájdalom nem enyhült 1 5
A fenti adatokból azt következtettük, hogy azon betegeinken, akiknek a 109. számú készítményt adagoltuk, a hamarabb vagy Urtósabban jelentkező fájdalomcsillapító hatás (a 4. óráig bezárólag) jobban érvényesült, mint azon betegeinken, akiknek a 112. számú készítményt adtuk; különösen azokon a betegeken, akik az izom-izompólya érzékenységében, valamint az izzadmánnyal járó, térdízület körüli bántalmakban szenvedtek. Sem a 109. számú, sem a 112. számú készítménnyel kezelt betegeken nem figyeltünk meg hatást a duzzadmányra, ha ilyen egyáltalán fellépett. Szisztémás mellékhatásokat nem figyeltünk meg; egy betegünkön, akinek a 112. számú készítményt adagoltuk, a bőre megvörösödött a készítmény felvitelének helyén.
A fenti kísérletünk alatt, és előtte egy héttel a betegek NSAID hatóanyagot, kortikoszteroidokat vagy más fájdalomcsillapítókat nem kaptak.
Példák
A találmány azt alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Egy férfibetegünkön számos károsodást (bazális sejtkarcinóma) figyeltünk meg, így egyet a homlokán, ez nagyrészt „szarosodon epitéliumból” és fekélyesedő részből állt. Folyamatosan kezeltük az 1. készítménynyel (több héten át, naponta több alkalommal, a tubusból kinyomott mennyiségű készítménnyel); a károso23
HU 211 823 A9 dások hámosodtak, hemorrágiás területek nem jelentkeztek, sem új területek nem képződtek (mint a múltban, amikor kezelés nem történt). A „szarusodott epitélium” és a homloki károsodás fekélyesedése szintén elmúlt. E betegünk a készítmény hatására teljes sikerrel válaszolt. Valamennyi bazális sejtkarcinómás sérülése feloldódott és eltűnt. Visszaesés nem fordult elő.
2. példa
Egy 60 éves férfi teniszkönyöke fájdalmassá vált, és ugyanezen oldalon, az alkarján bazális sejtkarcinóma jelentkezett. A beteg az 1. készítményt alkalmazta a fájdalom megszüntetésére a könyökén. (Fáik dr. ebben az időben a beteget nem kezelte, a könyökkel szomszédos bazális sejtkarcinómát nem ismerte, és a készítményt csupán a könyökfájdalom enyhítésére ajánlotta, a beteget úgy informálva, hogy a készítményt vigye fel, és dörzsölje be a fájdalmas könyökére.) A készítmény azonban „kiterjedt” a beteg bazális sejtkarcinómájára is. A beteg azt tervezte, hogy bazális sejtkarcinómáját sebészi úton egy másik orvossal eltávolíttatja, amikor azonban az orvosnak megmutatta, a bazális sejtkarcinóma már eltűnőfélben volt (mivel az 1. készítmény arra is kiterjedt). Ezt követően Dr. Fáik tanácsára az 1. készítményt kél további héten át közvetlenül alkalmazták a bazális sejtkarcinómára napont háromszor. Két hét elmúltával a sejtkarcinóma eltűnt, és a későbbiekben nem újult ki.
3. példa
Egy férfibetegnek a bal halántékán (életkora 45 év fölött) súlyos bazális sejtkarcinóma alakult ki. Az orvosok ennek sebészi eltávolítását javasolták. A sebészi eljárás azonban veszélyes lett volna, mivel a károsodás az arcidegek közelében fejlődött ki.
A beteg felkereste Fáik dr.-t, aki azután a 2. készítményt naponta háromszor dózismennyiségben alkalmazta.
nap elmúltával a károsodás 75%-ban elmúlt. A sebészi eljárást elhalasztották, és a kezelést folytatták: a 2. készítményt további 2 héten át dózismennyiségben vitték fel. Ezen időszak végén a sérülés tökéletesen oldódott, eltűnt sebészi beavatkozás nélkül, és a továbbiakban nem újult ki.
4. példa
Korai 40-es éveiben levő férfibeteg jobb halántékán visszatérő aktinikus szarusodási károsodás jelentkezett. Korábban ezt más orvosok megkísérelték eltávolítani, többek között folyékony nitrogén alkalmazásával (két esetben) végső megoldás nélkül. A károsodás kiújult. A beteget Fáik dr.-hoz küldték, aki a károsodást az 1. készítménnyel kezelte úgy, hogy azt naponta háromszor 7 napon át dózismennyiségben vitte fel. Hét nap elteltével a károsodás teljesen oldódott, és a következőkben nem újult ki.
5. példa
Egy púpos férfibetegünk állandó hátfájdalmakról panaszkodott. Fájdalomcsillapító orális alkalmazása és készítményeknek a hátán végzett bedörzsölése a hátfájdalmakat csak kevéssé enyhítette. Amidőn NSAID hatóanyagot hialuronsavban közvetlenül alkalmaztunk a hátán, a hátfájdalom enyhült, majd megszűnt.
Amidőn N-metil-glükaminban oldott indometacint és naproxent hialuronsavban oldva vittünk fel, a beteg néhány mellékhatást tapasztalt. Ha ellenben Toradol™ készítményt (ketorolak (±)-trometamin-sója, prosztaglandin-szintézist gátló, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő szer) használtunk, a hátfájdalom enyhült, és egy időre megszűnt, mellékhatások nélkül. A készítményeket a hátfájdalom helyén bőségesen vittük fel.
6. példa
Bazális sejtkarcinómában szenvedő férfibeteget előbb egy onkológus kezelt, aki megkísérelte a sérült területet kimetszeni (sikertelenül), majd a károsodott területet - ismét sikertelenül - besugárzással kezelte. Ekkor a beteg Fáik dr.-t kereste fel, aki a találmány szerinti készítménnyel kezelte (diklofenak nátrium-hialuronáttal és vivőanyaggal együtt). E készítményt körülbelül 1 hónapon át naponta háromszor vitték fel. ekkor a sérülés eltűnt. Az utolsó 2 hétben némi elülső hámhiány és enyhe felső hámhiány jelentkezett ez azonban pusztán hialuronsav felvitelével tisztult.
Ez a klinikai eset világosan mutatja, hogy a jelen találmány szerinti készítmények sikeresen alkalmazhatók még akkor is, ha előzőleg (sebészeti úton és besugárzással) sikertelenül jártak el.
7. példa
Egy másik betegen a metotrexátot vitték fel hialuronsavban, topikusan egy pszoriázisban szenvedő betegre. A készítmény felszívódott, és a pszoriázis megszűnt,
8. példa
Egy betegünknek mellkasában vázizom eredetű rákos áttétel, és bőrén rostos kéreg alakjában áttétel alakult ki.
Diklofenakból (Voltaren) és nátrium-hialuronátból álló készítményünk helyi alkalmazásakor fájdalmai drámaian csökkentek, és a bőrön lévő és csontáttételei folyamatosan javullak. Topikusan alkalmazott diklofenak (3%) 2,5% hialuronsavat tartalmazó gélben.
Egy gyakorló orvos összefoglalta a 2,5% hialuronsavat tartalmazó gélben mint alapanyagban levő 3% diklofenak gél hatásosságát 3 napnál hosszabban nem tartó, akut traumás sérülések esetén. A kezelt betegek életkora 18 és 65 év között volt. A betegek kiválasztása során a szokásos kizárási kritériumokat követték: a terhesség, aszpirin, NSAID hatóanyagok, allergiák és aktív peptikus fekélyek eseteit kizárták.
Egészében 30 esetből az alábbi impresszióik voltak:
1. A topikus H. D. (nátrium-hialuronátot és diklofenakot tartalmazó készítmény) nyilvánvaló fájdalomcsillapító hatást fejtett ki, és hatása gyorsan 1 órán belül kifejlődött; ez a jelenség egyéb, általunk használt nemszteroid hatóanyagok esetében nem volt szembetűnő.
HU 211 823 A9
2. Mivel a gél topikus készítmény, a betegek kezelési formaként szívesen fogadták, mert könnyen alkalmazható. helyi és szisztémás mellékhatásai nincsenek, és a ruha elszínezése nélkül könnyen felszívódik. 5
3. A gyulladáscsökkentő hatás egyenértékű volt a hasonló károsodásokra orálisan alkalmazott NSAID hatóanyagok hatásával, azonban mellékhatások veszélye nélkül.
Összegezve tehát azt mondhatjuk, hogy a gélkészítmény fájdalomcsillapító hatása különb, gyulladáscsökkentő hatása pedig azonos más topikusan adagolt
NSAID hatóanyagokéval, azonos gyulladáscsökkentő hatása van orálisan adagolt NSAID hatóanyagokkal, és a gyakorló orvos kiértékelése szerint a betegek sokkal kedvezőbben fogadják, mint más, diklofenakot vagy piroxikámot tartalmazó topikus készítményt.
A topikusan alkalmazott NSAID hatóanyagokkal, valamint szteroidokkal összevetve, a gyakorló orvos az előbbieket kontakt bőrgyulladás, rovarcsípések és UV erythema esetében, minden esetben pozitív eredménnyel, és ezeken a területeken kettős vak vizsgálatokkal alkalmazta.
Krónikus körülmények - kiértékelések 2,5% hialuronsav és 3% diklofenak kombinációja (HD)
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
L. A. (férfi) 1956. ápr. 11. Túlérzékenység Súlyosan rossz közérzet hátgerincen végzett műtét és rudak beillesztése után (1989). Még kendők érintésére is igen rossz közérzete alakul ki. Kezdetben EMLA-val kezelve, túlérzé- kenysége csak átmenetileg csökkent, azonban 3 napig hialuronsav-diklofenak készítménnyel kezelve túlérzékenysége jelentősen csökkent, és ez legalább a gél 4 hetes alkalmazása során folytatódott. P Példa a kérdéses idegvégződés túlérzékenységére kifejtett perifériás hatására
K. B.(nő) 1958. aug. 6. Krónikus porclágyulás, amely talán 1976-ban kezdődött Jobb térdét kezelték, amely kezdetben rosszabb volt, és kedvezően válaszolt, majd megkezdték a bal térd kezelését, mely nem volt annyira fájdalmas, és szintén pozitív választ adott. Itt beépített kontroliunk van. P
D. B.(nő) Krónikus idegeredetű Fájdalom a bokában, párosult érzéketlenséggel Kezdetben némi javulást érzeti, amely nem folytatódott, bár kezdetben válasza pozitív volt - ez placebo reakció lehet. N
D. C. (nő) 1951. júl. 11. Krónikus hátfájás, esetleg csontfelületi tünetcsoport, vagy érzékelő pontok következében; valójában diagnózisa is- meretlen N
C.C. 1925. jan. 18. Krónikus ízületi tokgyulladás a jobb csípőn és jobb térden Határozott hatás a térden, ahol a felvitel céltávolsága rövid. A csípőn szembetűnő hatás nem mutatkozott. P
A. G. (nő) 1958. júl. 11. A romboid izmok gyulladása motorbaleset után Kezdetben placebót adtunk, ez csak marginális vagy minimális hatást hozott. A készítmény alkalmazása hatásosnak bizonyult, és nem tette szükségessé az érzékelő pontok terápiáját. P
HU 211 823 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
C. H.(nő) 1961. aug. 22. Krónikusan kiújuló ingyulladás a jobb könyökben Jelentős hatás nincsen, erélyes terápia sem eredményez (kortizon befecskendezésével sem). N
S. H. (nő) 1955. júl. 16. ín- és izomgyulladás Az íngyulladás megszűnt a készítmény alkalmazása során. Jelenleg ismét dolgozik. P
D. M. (férfi) 1947. jún. 17. Ideggyulladás A betegnek igen szokatlan fájdalma jelentkezett a lágyékában idegsérülést követően. Fájdalomérzése csökkent a készítmény alkalmazása során, jelenleg még kezeljük Túlérzékenysége módosult, bár fájdalma (amely fantomjelenség is lehet) még jelentkezik. NK
P J. 1945. jún. 15. ízületi tokgyulladás a jobb csuklón A tünetek 50%-ban javultak a hialuronsav-diklofenak készítmény hatására, azonban ismét jelentkeztek a kezelés megszüntetésekor. Ennek pontos oka bi- zonytalan. NK
D. J. (nő) Háti izomgyulladás A gél alkalmazása során az izomgyulladás megszűnt és csak kevés mellékhatása volt. A gyógyszerelés során a tünetek megszűntek. Az izomgyulladás okának pontos diagnózisa bizonytalan. P
D. K.(nő) 1938. aug. 7. Súlyos ízületi tokgyulladás a bal vállon Ennek a paciensnek több éven át ízületi tokgyulladása volt a bal vállában, csak átmeneti enyhülést hozott a kortizon injekciókkal végzett kezelés, és alig segített a topikusan alkalmazott proxikám. Megindítottuk a helyi diklofenak kezelést, ennek hatására a fájdalma 20 percen belül csökkent, és ez 4-6 órán át tartott (lásd 1992. márc. 11én írt levelét). Jelenleg a HD készítményt szabályszerűen használja, és észlelése szerint ez a krónikus fájdalom más területein is hasznos. E betegünk a Krónikus Fájdalom Tanulmányozásának Egyesülete elnöke, tisztán látja a gyógyszeres és placebós kezelés körülményeit. Két D. C. S. implantátumot visel. P Kiválóan értékelhető eset
J. L. (férfi) 1945. dec. 10. Facettünetcsoport után másodlagosan jelentkező, krónikus izomgyulladás A fájdalom számos erélyes kezeléssel sem volt befolyásolható. N
HU 211 823 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
R. M. C. (nő) 1957. jún. 13. Gyökérkimetszést követő ideggyulladás a háton jelentkező fájdalom- mal Nehéz eset tekintélyes átfedéssel; a HD kezeléssel némi enyhülés jár, amely 30-40%-osra becsülhető. Érdekes módon túlságos érzéketlensége csökkent. NK
R. M. (nő) 1952. aug. 20. Krónikus ízületi tokgyulladás A HD készítmény alkalmazása során jelentős javulás állt be a fájdalmakban, a kezelés megszüntetésekor a fájdalom kiújult, és ízületbe fecskendezett kortizonra volt szükség. P
G. M.(nő) Szubakut íngyulladás a jobb bokában A fájdalom gyorsan, 1 napon belül megszűnt, a boka funkciója visszaállt. P
P. M. (nő) 1946. szept. 20. Akut és krónikus csontízületi gyulladás az első lábközépi ízületben Gyors fájdalomcsillapító hatás, gyors felépüléssel. P
D N.(nő) 1944. márc. 10. Krónikus izomhüvelygyulladás a lábon A HD kezelésre kitűnően válaszolt; orálisan alkalmazott NSAID kezelésre nem válaszolt, ftzioterápiára sem. A pozitív eredmény kérdéses a rövid alkalmazási idő miatt, mivel a hatás cél- zott helye nagyobb távolságban, érszövetben van. P
Β. P. (nő) 1920. márc. 4. Súlyos, krónikus térdízületi gyulladás: orális NSAID kezelés nem lehetséges Kezdetben egyik térdét kezeltük olyan jó eredményekkel, hogy mindkét térdét kezelésbe vettük (lásd a levelét). Nemcsak a fájdalom, hanem a duzzanat is jelentősen csökkent. Ennek eredményeként fájdalomérzése és ennek erősödése mozgáskor csökkent, mozgása javult, talán a duzzadás csökkenése miatt is. Érdekes, hogy súlyos felületi visszeres csomói és kifejlett tromboflebitisze van a jobb térde körül, és ez a terület - egy véletlen kezelés folytán - kisebb vörösödésl és feszülést mutatott, mint az ez alatt elhelyezkedő tromboflebitisz. P Mellékhatások nem jelentkeztek. A kezelt terület alatti, tromboflebitiszes terület alkalmilag feltisztult.
S. P. (férfi) 1948. nov. 6. Idopátiás, diffúz ízületi tokgyulladás a kezeken Hasonló epizódjai voltak csekély válasszal a számos kezelésre, beleértve az orálisan adott NSAID hatóanyagokat is. NK
w. s. 1945. jún. 4. Krónikus ideggyulladás a comb oldalsó bőridegének sérülése követ- keztében Számos kezelést végeztek, többek között sebészi beavatkozást is, eredmény nélkül. Túlságos érzékenysége csökkent, fájdalomérzésében nem volt változás. NK
HU 211 823 A9
A beteg nevének kezdőbe tűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
M. S. (nő) 1928. jún. 4. Krónikus ízületi tokgyulladás Több kezelésre nem válaszolt; a kezelésre a háttéri fájdalomérzés megszűnt, azonban az akut fájdalom egyes mozdulatok köz- ben még jelentkezik. P
I. S. (nő) 1948. jan. 15. Krónikus ízületi tokgyulladás Számos kezelésre, így orális és topikus NSAID kezelésre nem válaszolt. A HD készítmény alkalmazása során a fájdalma megszűnt - mint egyéb terápiák során - és ez a gyógyszerelés során tartott. Sebészi döntésre utaltuk. P
G. S. (nő) 1947. márc. 26. Krónikus ín- és ízületi gyulladás Az orális diklofenak kezelést megszakították gyomorhurut és fekélyes kórtörténet következtében. HD alkalmazása során azonos vagy jobb eredményt értek el, mint orálisan adott NSAID hatóanyagokkal. P
V. K. (nő) 1939. jan. 1. -— Krónikus íngyulladás A fájdalom és az érintési érzékenység is kedvezően enyhült a HD alkalmazásakor, azonban a géllel végzett kezelés megszakításakor a tünetek kiújultak. Ekkor intramuszkuláris szteroidok- kal kezelték. A fájdalomra: P A megszüntetésre; N
G. H. (férfi) 1921. nov. 3. Akut vagy krónikus csontízületi gyulladás a bal kézen Tekintettel korára és általános orvosi állapotára, topikus kezelés szempontjából ideális alany. A bal vállának tokgyulladását előzetesen már topikusan kezel- ték prixokámmal. P Közölték, hogy a HD jobban felszívódik, mint a topikusan alkalmazott piroxikám.
J. A. (férfi) 1958. febr. 6. Baleset és műtét utáni súlyos csontízületi gyulladás a bal lábszáron. Orálisan adott NSAID hatóanyagok alig sikeresek. és a gyomornyálkahártyát ingerük Jó eredmény a felületi fájdalomcsillapításban, különösen a bőralatti felületet ingerlő kapcsok helyén; csekélyebb hatás a mélyebben fekvő, súlyos térd-csontízületi fájdalomra. Ez a fájdalom igen súlyos volt, és narkoti- kumokat igényelt. P
1. M. (férfi) 1951. nov. 30. Krónikus felületi izomgyulladás Jobboldalt a súlyos romboidgyulladás a HD kezelés hatására igen határozottan javult a fájdalomérzés és az érintési érzékenység is. P
T. K. (nő) 1970. ápr. 23. Krónikus tokgyulladás akut fázisa a jobb kézen sportolás közben elszenvedett sérüléstől Gyors és kitűnő fájdalomcsillapítás után a gyulladáscsökkentő válasz egy fiatal nőbetegen, aki NSAID hatóanyagot nem szedhetett idült gyomorhurutja következtében. N
HU 211 823 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
A. D.(nő) 1949. jan. 3. Krónikus diffúz fájdalom feltehetően izomgyulladás következtében HD kezelésre alig válaszolt. Beható vizsgálat, számos konzultáció és kezelés után a fájdalom nem diagnosztizált és nem vála- szolt. N
N. H (nő) 1925. márc. 25. Szubakut tokgyulladás a bal bokán Kitűnő fájdalomcsillapító válasz és gyulladáscsökkentő hatás néhány napon belül. Kifejezett klinikai javulás. Tekintettel a beteg általános orvosi állapo- tára és magas vérnyomására, orális NSAID hatóanyagok nem alkalmazhatók. P
M. D. 1934. ápr. 10. Szubakut reumás ízületi gyulladás Orális NSAID kezelésre nem válaszolt; ezek gyomorhurutot okoztak. Topikus piroxikám-kezelés nem járt eredménnyel. A HD kezelésre nem kaptunk vá- laszt. N
M. W. (nő) 1946. máj. 7. Heberden-féle fájdalmas duzzad! csomók, amelyek a mozgást nehezítik Igen lassú, pozitív kimenetel, kezdetben a fájdalom csökkent, ezt követte a duzzanat csökkenése. Állapotának kőroktana ismeretlen, részben genetikai. Érdekes lett volna ujjait felváltva kezelni termográfiás megfigye- léssel vagy anélkül. P
L, P (nő) 1923. júl. 20. Szubakut csontízületi gyulladás akut fázisa a kézen Heberden-c So- mákkal Kezdetben Idarac-kal kezelték, csekély válasszal; kezeinek generalizált ízületi gyulladása kisséjavult. A Heberden-csomók nem változtak. Az Idarac leállítása után gyomorhurut következtében fájdalom lépett fel. A HD kezelés különösen kedvező eredményeket adott a csomók érintési érzékenységének megszűnésével és az ízületi gyulladás nyugtatásával. Érdekes módon a kezelés leállítása után 1 hónappal kiújulás nem lépett fel. P
J. G. (nő) 1950. nov. 24. Facetgyökálmetszés utáni túlságos érzékenység, kifejezett fájdalommal és túlérzékenységgel a lapockák között Orális NSAID keezlésre és EMLA kezelésre nem válaszolt. HD felvitele jelentősen enyhítette a felületi fájdalmat, de a mélyebb fájdalomra nem hatott. Az a benyomásom, hogy a mélyebb fájdalomérzés a facetidegszakasz következtében lépett fel, tehát topikus gyógyszerelés hatásterületén kívül esik. A bőr érzékenysége kétségtelenül csökkent. NK
HU 211 823 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P), Negatív (N), Nem kommentálható (NK)
S. W. (nő) 1939. szept. 10. Porclágyulás következtében fellépő térdfájdalom A múltban orálisan adott NSAID kezelésre megbetegedett, és magas vérnyomása szintén akadályt jelentett az ilyen gyógyszeressel szemben. A HD alkalmazásával kedvező fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatást értünk el, azonban ennek megszakítása után a fájdalom kiújult. Artroszkópiás sebészi beavatkozás után a fájda- lom enyhült. P (Az alkalmazás idején hatást értünk el.) Állapota csak sebészi beavatkozás után gyógyult.
Kétféle típusú fájdalmi válasz csak az egyikben.
1. Érdekes módon az egész sorozatban egyetlen esetben sem mutatkozott lokális mellékhatás, sem pedig - amint régebbi vizsgálatainkból vártuk - általános vagy szisztémás mellékhatás. E beszámolónk elkészülte óta egyetlen enyhe szőrtüszőgyulladásos esetünk volt, amely válaszolt a kezelés megszakítására. s megszüntethető.
2. Számos beteg megjegyezte: érezte, hogy a gél bőrének szövetét és lágyságát javította, ruházata nem lett szennyezett, és ruháit a készítmény nem színezte.
3. A topikus tromboflebitisz egy esetében, ahol a gyulladásos véna keresztezte a kezelés területét, a kezelés területén levő vénaszakasz javult, amíg a területen kívül fekvő része nem javult. Ez ismét hasonlít az orális NSAID kezelések tapasztalataihoz.
A bazális sejtkarcinómában szenvedő betegekről készültek az 1-6. számú fényképek, míg a hátsó lábak bőrén előidézett daganatokról (egerek esetében) készültek a 7. ábra fényképei. A betegeket NSAID hatóanyagok és hialuronsav (beleértve a nátrium-hialuronátot) kombinációival kezeltük a találmány szerinti (3% diklofenak 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gélalapanyagban). Mind a hat ábrasort különböző személyek fényképeivel láttuk el, és az alábbiakban az ábráinkat (fényképeket) részletesebben leírjuk, és megmagyarázzuk.
Az egerek hátsó lábuk bőrén előidézett daganatokat hordoztak; ezeket 2 ml novantron-oldattal (dózismennyiségenként 10 mg) (Mitoxantron™) és 2,5% nátrium-hialuronáttal kezeltük úgy, hogy e hatóanyagokat a kóros elváltozás helyén a bőrre vittük, és bedörzsöltük. A daganatok nagysága csökkent (lásd a 7b ábrát), s ez világosan mutatja, hogy a gyógyszerhatóanyagot a hialuronsav perkután úton juttatja a megfelelő helyre (lásd a 7. ábrát).
A betegekkel kapcsolatban továbbá az alábbi megjegyzéseket tesszük.
R. W,-re és az 5. ábrára vonatkozóan; az 5a és 5c ábrákból kivehető, hogy a beteg bazális sejtkarcinómában szenvedett, amely a nyakán (5c ábra) és halántékán (5a ábra) fejlődött ki. Életkora következtében (86 éves) ez az egyén a nyakán levő bazális sejtkarcinómát nem érte el, hogy a kezelést elvégezhesse. így az 5c ábrán látható sejtkarcinóma kezelés nélkül maradt, és növekedett (lásd az 5d ábrát). A halántékon levő. 5a ábrában bemutatott részt azonban elérte, és a bazális sejtkarcinóma kezelésére előírt gyógyszerforma felvitele után (a halántékára és a homlokára) az 5b ábrában bemutatott eredményeket értük el; a bazális sejtkarcinóma eltűnőiéiben van. így ennél az egyénnél önkontroll állt rendelkezésre.
R. F.-re és a 4. ábrára vonatkozóan: a 4a és 4c ábrákon nyilak mutatják a kezelésre szoruló bazális sejtkarcinóma két területét; az eredményeket a 4b és 4d ábrákon mutatjuk be, és szintén nyilakkal jeleztük (a találmány szerinti kezelés után).
H. A.-ra és a 3. ábrára vonatkozólag, a 3. fénykép nyilakkal mulatja a bazális sejtkarcinóma két területét. NSAID-hatóanyaggal és hialuronsavgéllel végzett kezelés (naponta háromszor) 1992. január 26-tól 1992. március 16-ig azzal az eredménnyel járt, hogy a bazális sejtkarcinóma feltisztult, ahogyan ez a 3b és 3d ábrákból látható.
Ugyanez érvényes M. F. férfibetegre és a 2. ábrára vonatkozólag: a fényképekből ez világosan kitűnik (lásd a 2a ábrát és a 2b ábrán bemutatott választ).
W. D. férfibetegre és az 1. ábrára vonatkozólag: a felső nyíllal jelöli felső károsodás - amint az la ábrán látható - a találmány szerinli kezelés után elmúlt (lásd az 1. ábrát), az la ábrán látható két alsó károsodás legjobb úton van a teljes eltűnés felé (lásd az lb ábrát).
D. E. nőbetegre és a 6. ábrára vonatkozólag: a károsodás hosszabb időn át kezeletlen maradt, és fokozatosan megtámadta a szemét. Sebészi megoldásra a szem veszélyeztetése nélkül nem gondolhattunk. A dózismennyiségek találmány szerinti, hoszabb időn át tartó alkalmazása (felvitele) után a bazális sejtkarcinóma mérete állandóan csökkent.
A 7., közelebbről a (7a) ábra olyan egereket mutat be, amelyek hátulsó lábuk bőrén előidézett daganatokat hordoztak. A kezelést úgy végeztük, hogy a leborotvált, hátsó, daganatos lábaikra folyamatosan vittük fel bedörzsöléssel a találmányunk szerinti dózismennyiségeket. Ennek hatására a daganatok mérete csökkent.
Vizsgáltuk továbbá a hialuronsav, mint gyógyszer30
HU 211 823 A9 vivőanyag hatását az 5-fluor-uracil (5-FU) rákellenes hatóanyag esetében. E vizsgálatunkat a daganatba adott befecskendezéssel végeztük.
B. (2) kísérleti modell ]. Módszerek és anyagok
a. Állatok: Fisher 344 hím patkány, testtömege 200250 g
b. Daganatmodell: Fisher-féle hólyagkarcinóma; a daganatot - 2 mm méertű élő daganatfragmentum alakjában - szubkután úton trokárral ültettük át a jobb lábra.
c. A kezelést akkor kezdtük meg, amikor a daganat mérete körülbelül 1,5 cm-t elért (átültetés után 2 héttel).
1. Az alábbi hatóanyagokat daganatba adott befecskendezéssel adagoltuk (a jobb lábba); ezzel egyidőben a normális bőrbe (a bal lábba) azonos befecskendezést végeztünk.
A csoport: 3H-5-FU 5 mg/kg + konyhasóoldat [03, ml (a tumorba)]
B csoport: 3H-5-FU 5 mg/kg + hialuronsav 15 mg/kg [0.3 ml (s. c.)]
A 3H-FU-t hialuronsav (HA) nélkül vagy HA-val egyszeri dózis (0,3 ml) formájában a jobb lábon levő daganat középpontjába fecskendeztük 30 gause méretű tű segítségével. Ezzel egyidőben a bal lábon a normális bőrbe is ugyanilyen befecskendezést végeztünk.
Ezt követően a daganatot és a bőrt különböző időpontokban (1 óra múlva, 6 óra múlva) eltávolítottuk, és meghatároztuk a szövetben maradt radioaktivitást.
2. Eredmények
Valamennyi eredményünket az átlag + S. E. alakjában fejeztük ki
3. Következtetés
Az 5-FU + HA csoportban a radioaktivitás felhalmozódott, és tartósan a daganatszövetben maradt, míg a normál szövetben (bőrben) gyors klirenszét mulattuk ki.
2. Az 5-FU csoportban a radioaktivitás közvetlenül eltűnt a daganatból vagy a normális szövetből, és diffúzió útján főleg a hajszálerekbe került.
- Az 5-FU képes szabadon elmozdulni a szövetközi üreg és a hajszálerek között.
A hialuronsav, mint gyógyszer-vivőanyag hatása a rák célzott kemoterápiájában:
A. (1) kísérleti modell (intravénás befecskendezéssel)
1. Módszer és anyagok
a. Állat: Fisher 344 hím patkányok, testtömegük 200250 g
b. Daganatmodell: Fisher-féle hólyagkarcinóma
A daganatot (2 mm méretű élő daganatfragmentum alakjában) szubkután úton trokárral ültettük az állat jobb lábára.
c. A kezelést akkor kezdtük meg, amikor a daganat mérete körülbelül 1,5 cm-t ért el (két héttel az átültetés után), ekkor a daganat tömege 1,0 ± 0,3 g volt.
A hatóanyagot intravénásán a hímvessző vénáján át adagoltuk.
A csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-5-FU 30 gCi) + konyhasóoldat
B csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-5-FU 30 gCi) + 15 mg/kg HA
C csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-t-HU 30 gCi) + 15 mg/kg HA + 3H-HA μθί
2. Mintavétel
a. ADR. 5-FU halmozódása a daganatszövetben és a májban (1) A daganatot sebészi úton eltávolítottuk (és vért vettünk) a hatóanyag adagolása után + előre meghatározott időben. Mértük a daganat tömegét (és a vért centrifugálva plazmamintát kaptunk).
+ A hatóanyag adagolása után 15 perccel, 3 órával, 4 órával ... Ezzel egyidőben kivettük a májat a radioaktivitás meghatározása céljából.
(2) A daganatszövetben a radioaktivitást folyadékszcintilláciős számláló műszer alkalmazásával határoztuk meg.
3. Következtetés
Radioaktivitás daganatszövetben és a májban
Daganat Máj
15 perc után 3H-5FU (n = 6) 2810X 165 18 680 x 625
3H-5FU + HA (n = 6) 352X190 23 593 x 1460
3H-5FU + 3H-HA (n = 4) 4087 x 681 32 060 x 2145
60 perc után 3H-5FV (n = 3) 1751 x 149 5451 x 841
-3H-5FU + HA ín = 4) 2599 x 489 8265 X 1 849
3 óra után 3H-5FU (n = 6) 1493 X 277 2230 x 449
3H-5FU + HA (n = 6) 2512X 449 2897 x 340
3H-5FU + 3H-HA (n = 4) 3606 x 929 6977 X 1 633
5 óra után 3h-fu (n = 3) 853 x 129 1129X70
3H-5FU + HA (n = 3) 1981 X 479 1754X 248
’H-5FU + 3H-HA (n = 3) 2168 x 163 3018 x 325
Átlag ± S. E.
HA; 15 mg/kg (30 gCi/kgj 5-FU: 20 mg/kg (30 gCi/kg)
Radioaktivitás a tumorszövetben
1. A radioaktivitás az 5-FU + HA csoportban a daganatszövetben nagyobb, mint az 5-FU csoportban. Szignifikáns különbség (p >0,05, ANOVA) áll fenn a befecskendezés után 3 órával a HA-val és HA nélkül végzett kezelés eredménye között. Az 5-FU + Ha csoportban a daganaton belüli koncentráció értéke tartósan megmaradt. (Ezt a retenciót a daganatba adott befecskendezés vizsgálata megerősítette.)
2. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a HA
HU 211 823 A9 képes növelni az 5-FU felvételét a daganatszövetbe. Ez a jelenség a HA eloszlásának az eredménye (a daganatszövetben a HA az extracelluláris mátrixról eltűnhet), valamint a daganatszövet különleges vaszkuláris sajátságainak a következménye (a daganat ereinek hiperpermeabilitása a HA-val mint makromolekuláns hatóanyaggal szemben).
Jóllehet számos változtatás végezhető a találmányon a találmány eredeti oltalmi körének túllépése nélkül, nyilvánvaló, hogy a fenti leírás csupán illusztrálja, de nem korlátozza találmányunkat.

Claims (76)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyászati készítmény, amelyből hatásos, a beteg szempontjából nemtoxikus dózismennyiségek vehetők ki, és vihetők fel egy egyén bőrére és/vagy exponált (szabadon levő, fedetlen) szövetére, amely minden egyes hatásos dózismennyiség tartalmaz
    - topikus (helyi) felvitelre alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat;
    - egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismenynyiségét az egyén bőre és/vagy exponált szövete betegségének és/vagy kóros állapotának a kezelésére és megszüntetésének elősegítésére; valamint
    - hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, amely elegendő a hatónyag transzportjára (transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) egy betegség vagy kóros állapot helyére a bőrben - beleértve a felhámot - vagy exponált szövetben, perkután transzport útján a bőrbe és/vagy exponált szövetbe, ahol felhalmozódik, hosszabb időn ál megmarad, és hatását a szisztémás úttól függetlenül fejtik ki.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a hialuronsav- és/vagy sói- és/vagy a hialuronsav homológjai-, analógjai-, származékai-, komplexei-, észterei-, fragmentumai- és/vagy alegységeiként hialuronsavat vagy annak valamilyen sóját tartalmazza.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve hogy a betegség és/vagy kóros állapot bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló, aktinikus szarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok, pikkelyes sejtdaganatok. emlőrák bőráttétele, a bőr elsődleges (primer) és áttételes melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák. HPV-vírus (humán papilloma-vírus) - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú. mind a körömágyi pszoriázis), a lábakon jelentkező bőrkeményedések vagy terhes nők hajhullása.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve hogy a hialuronsav-formát a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva 5 mg-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 750 000 daltonnál kisebb molakulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
    Tumor-szövet normális bfir
  6. 6. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagot (NSAID hatóanyagot) tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítény, azzal jellemezve, hogy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagként diklofenakot, indometacint. naproxent vagy a ketorolak (±)-trometamin-sóját tartalmazza.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagként ibuprofent, piroxikámot, valamilyen propionsavszárma2ékot, acetil-szalicilsavat vagy flunixint tartalmaz.
  9. 9. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely rákellenes gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a rákellenes hatóanyagként novantronl vagy 5-fluor-uracilt (5—Fuj tartalmaz.
  11. 11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan tartóedényben van, amelyből a hatásos dózismennyiségek külön-külön kivehetők.
  12. 12. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény előre meghatározott átmérőjű szájnyílással rendelkező tubusban van, amelyből a készítmény dózismennyisége kivehető.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas gél vagy krém alakjában 3 tömegszázalék diklofenakot, 2,5 tömegszázalék hialuronsavat vagy annak valamilyen körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsavat és/vagy annak valamilyen sóját, a diklofenak szolubilizálására szolubilizálószert és tartósítószert tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy 5 tömegszázalék glicerint és 3 tömegszázalék benzil-alkoholt is tartalmaz.
    HU 211 823 A9
  15. 15. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartósítószerként 1 tömegszázalék benzil-alkoholt és szolubilizálószerként 20 tömegszázalék metoxi-polietilénglikolt tartalmaz.
  16. 16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményt befogadó tartóedénnyel is rendelkezik.
  17. 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy tartóedényben 5 tömegszázalék glicerint, 3 tömegszázalék benzil-alkoholt, 3 tömegszázalék diklofenaknátriumot, 2,5 tömegszázalék nátrium-hialuronátot és hátralevő részként steril vizet tartalmaz.
  18. 18. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy tartóedényben 20 tömegszázalék metoxi-polietilénglikolt, 1 tömegszázalék benzil-alkoholt, 3 tömegszázalék diklofenak-nátriumot, 2,5 tömegszázalék nátrium-hialuronátot és hátralevő részként steril vizet tartalmaz.
  19. 19. Eljárás egy hatóanyag és a hialuronsav valamely formájának felhalmozására egy egyén bőrében és/vagy exponált szövetében, azzal jellemezve, hogy topikusan adagoljuk egy gyógyászati készítmény terápiásán hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, amely tartalmaz
    - topikus felvitelre alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat;
    - egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismenynyiségét az egyén bőre és/vagy exponált szövete betegségének és/vagy kóros állapotának kezelésére és megszüntetésének elősegítésére, valamint
    - hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét amely elegendő a hatóanyag transzportjára (transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) egy be-
    5 . abro tegség vagy kóros állapot helyére a bőrben - beleértve a felhámot - vagy exponált szövetben, perkután transzport útján a bőrbe és/vagy exponált szövetbe, ahol felhalmozódik és hosszabb időn át megmarad.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhalmozódás a felhámban megy végbe.
  21. 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav- és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homolójai-, analógjai-, származékai-, komplexei-, észterei-, fragmentumai-, és/vagy alegységeiként hialuronsavat vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk.
  22. 22. A 19-21. igénypontok bármelyik szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség és/vagy kóros állapot bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló, aktinikus szarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok, pikkelyes sejtdaganatok, emolőrák bőráttétele, a bőr elsődleges (primer) és áttételes melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus (humán papilloma-vírus) - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a lábakon jelentkező bőrkeményedések vagy terhes nők hajhullása.
  23. 23. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-formát a bőr és/vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva 5 g mennyiségben adagoljuk.
  24. 24. Eljárás egy hatóanyag gyors transzponálására, felhalmozására és megtartására (helyben tartására) a felhámban hosszabb időn át, azzal jellemezve, hogy topikusan adagolunk egy olyan gyógyászati készítményt, amely topikus felvitelre alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazza
    - a bőr és exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának kezelésére és megszüntetésére a beteség és/vagy kóros állapot által okozott trauma és/vagy folyamat helyén egy hatóanyag terápiásán hatásos, a beteg szempontjából nemtoxikus dózismennyiségét; valamint
    - hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei olyan mennyiségét, amely megkönnyíti a hatóanyag gyors transzportját a bőrben a betegség vagy kóros állapot helyére, a kóros folyamai és/vagy trauma helyére, annak felhalmozására és tartós helybentartására.
  25. 25. A 24. igénypon szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav- és/vagy sói- és/vagy a hialuronsav homológjai-, analógjai-, származékai-, komplexei-, észterei-, fragmentumai- és/vagy alegységeiként hialuronsavat vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk.
  26. 26. A 24. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyagot alkalmazunk.
  27. 27. A 24. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jetlemezve, hogy hatóanyagként rákellenes hatóanyagot alkalmazunk.
    HU 211 823 A9
  28. 28. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagként diklofenakot, indometacint, neproxent vagy ketorolak (+)-trometamin-sóját alkalmazzuk.
  29. 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy hatóanyagként novantront vagy 5-fluor-uracilt alkalmazunk.
  30. 30. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagként ibuprofent, piroxikámot, acetil-szalicilsavat, valamint propionsavszármazékot vagy flunixit alkalmazunk.
  31. 31. A 24-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömegű hialuronsav-formát 5 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk.
  32. 32. Tartc~4ényben lévő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, glicerint, benzil-alkoholt.
    a készítményre vonatkoztatva körülbelül 1 tömegszázalék diklofenak-nátriumot és a készítmény tömegére számítva körülbelül 3 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molakulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  33. 33. Tartóedényben lévő gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában glicerint, benzil-alkoholt, a készítmény tömegére számítva körülbelül 3 tömegszázalék diklofenak-nátriumot.
    a készítmény tömegére számítva körülbelül 2,5 tömegszázalék. körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet tartalmaz.
  34. 34. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában metoxi-polietilénglikolt, benzil-alkoholt, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegszázalék diklofenak-nátriumot, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    2.5 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulalömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet tartalmaz.
  35. 35. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, szolubilizálószert, tartósítószert, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegszázalék diklofenak-nátriumot. és a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    2.5 tömegszázalék. körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  36. 36. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, meglumint, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömegszázalék ibuprofent, benzil-alkoholt, glicerint és a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz,
  37. 37. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, meglumint, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 2 tömegszázalék piroxikámot és a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    2.5 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  38. 38. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában viaszt és glicerint, és vizes fázisként steril vizet, meglumint.
    a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömegszázalék ibuprofent, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    1.5 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot és tartósítószeri tartalmaz.
  39. 39. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, glicerint.
    benzil-alkoholt, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömegszázalék diklofenak-nátriumot és a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  40. 40. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, tartósítószert, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömegszázalék diklofenak-nátriumot és a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  41. 41. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában viaszt és glicerint, és vizes fázisként
    HU 211 823 A9 steril vizet, meglumint, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    1.5 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömegszázalék ibuprofent és tartósítószert tartalmaz.
  42. 42. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában steril vizet, a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül
    2.5 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömegszázalék flunixint és tartósítószert tartalmaz.
  43. 43. A tartőedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy topikus felvitelre alkalmas formában a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-3 tömegszázalék, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot, a készítmény tömegére számítva körülbelül 1-5 tömegszázalék nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagot, és hátramaradó részként topikus felvitelre alkalmazható vivőanyagokat és vizet tartalmaz.
  44. 44. Eljárás egy hatóanyag traumában és/vagy kóros folyamatban szenvedő egyén bőréből vagy exponált szövetéből a nyirokrendszerbe végbemenő ürülésének szabályozására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagmennyiséget a bőrbe (felhámba) és/vagy exponált szövetbe a hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemloxikus dózismennyiségének segítségével transzponáljuk (eljuttatjuk).
  45. 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-formát körülbelül 5 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk.
  46. 46. A 44. vagy 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav-formát alkalmazunk.
  47. 47. A 44—46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellelmezve, hogy hatóanyagként a prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyagot alkalmazunk.
  48. 48. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagot alkalmazunk.
  49. 49. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként diklofenakot, indometacint, naproxent vagy a ketorolak (±)-trometamin-sóját alkalmazzuk.
  50. 50. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ibuprofent, piroxikámot, acelil-szalicilsavat, valamilyen propionsavszármazékot vagy flunixint alkalmazunk.
  51. 51. Eljárás egy hatóanyag felhalmozására traumában és/vagy kóros folyamatban szenvedő egyén bőrén és/vagy exponált szövetében, azzal jellemezve, hogy a bőibe és/vagy exponált szövetbe topikusan olyan készítményt adagolunk, amely a hatóanyagot, valamint egy hialuronsav-forma, a hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza a hatóanyag transzportjára (transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) a bőrbe és/vagy exponált szövetbe.
  52. 52. Az 51. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
  53. 53. Az 51. vagy 52. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amelyben a hialuronsav-forma mennyisége legalább körülbelül 5 mg-nál nagyobb a bőr és/vagy exponált szövet azon felszíni területének 1 cm2-ére vonatkoztatva, ahová a készítményt felvisszük.
  54. 54. Az 51-53. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amelyben a hialuronsav-forma molekulatömege 750 000 daltonnál kisebb.
  55. 55. Az 51-54. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely hatóanyagként prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyagot tartalmaz.
  56. 56. Az 51-54. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely hatóanyagként nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagot tartalmaz.
  57. 57. Az 56. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely hatóanyagként diklofenakot, indometacint, naproxent vagy a ketorolak (±)-trometamin-sóját tartalmazza.
  58. 58. Az 56. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely hatóanyagként ibuprofent, piroxikámot, acetil-szalicilsavat, valamely propionsavszármazékot vagy flunixint tartalmaz.
  59. 59. Tartóedény és gyógyászati készítmény kombinációja, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy egyén bőrére és/vagy exponált szövetére történő adagolásra alkalmas formában tartalmazza: egy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagnak a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-5 tömegszázaléknyi, hatásos mennyiségét és a hialuronsav és/vagy sóinak a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 1-3 tömegszázaléknyi mennyiségét, valamint tartósítószert és - ha ez szükséges - szolubilizálószert és vizet; s amely készítmény hatásos dózismennyisége a tartóedényből kivehető, és a bőrre és/vagy exponált szövetre felvihető; és a készítményben levő hialuronsav gyorsan transzponálja a hatóanyagot a trauma és/vagy kóros folyamat helyére a bőrben és/vagy exponált szövetben, amelyre a készítményt fel visszük, s ahol ez felhalmozódik, és hosszabb időn át megmarad; s amely készítmény hatását a szisztémás úttól (keringési rendszertől) függetlenül fejti ki.
  60. 60. Topikus adagolásra alkalmas gyógyászati ké35
    HU 211 823 A9 szítmény, amely a hatóanyagot a trauma és/vagy kóros folyamat helyére transzportálja egy egyén bőrén vagy bőrében és/vagy exponált szövetén vagy szövetében, s így a trauma és/vagy kóros folyamat helyén azonnali és tartós hatást biztosít (tesz lehetővé), azzal jellemezve, hogy a készítmény a felvitelre szánt, hatásos dózismennyiség többszöröséből áll, és minden egyes dózismennyiség tartalmazza: egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a trauma és/vagy kóros folyamat helyének a kezelésére, valamint hialuronsav és/vagy annak valamilyen sója hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a hatóanyag felhalmozására a bőrben vagy exponált szövetben.
  61. 61. A 60. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a felhalmozódás a felhámra (epidermiszre) irányul.
  62. 62. A 60. vagy 61. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény dózismennyisége a hialuronsavat és/vagy annak sóját - arra a területre vonatkoztatva, ahová felvinni kívánjuk - 5 mg/cnr-nél nagyobb, hatásos, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza.
  63. 63. Gyógyászati készítmény, amely egy egyénnek adagolva a nyirokrendszerbe ürül, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, valamint hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységeinek hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza.
  64. 64. A 63. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy bőrre és/vagy exponált szövetre adagolható, és a hialuronsav-formát a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva legalább körülbelül 5-10 mg-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza.
  65. 65. A 63. vagy 64. igénypont szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
  66. 66. A 63-65. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molakulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  67. 67. Tartóedényben levő gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 63., 64., 65. vagy 66. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény többszörösét tartalmazza.
  68. 68. Gyógyászati készítmény egy egyén betegségének kezelésére a nyirokrendszer útján, azzal jellemezve, hogy a készítmény több hatásos, nemtoxikus dózismennyiségből áll, ahol minden egyes dózismennyiség tartalmazza: hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységeinek hatásos, nemtoxikus mennyiségét a nyirokrendszerbe végbemenő bejutásra; valamint egy gyógyszer terápiásán hatásos mennyiségét a betegség kezelésére, amely gyógyszert a hialuronsav-forma a nyirokrendszerbe transzportál.
  69. 69. A 68. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy egyén bőrre és/vagy exponált szövetére történő felvitelre alkalmazható (felvihető).
  70. 70. A 69. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak sóit a bőr és/vagy exponált szövet 5 cm2-ére vonatkoztatva 5 mg-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza.
  71. 71. A 68-70. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molakulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  72. 72. Gyógyászati készítmény, amelyből hatásos dózismennyiségek vehetők ki, és egy egyén bőrére és/vagy exponált szövetére adagolhatók, azzal jellemezve, hogy a készítmény mindenegyes hatásos dózismennyisége tartalmazza: egy gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét az egyén traumájának és/vagy kóros folyamatának kezelésére, valamint hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységeinek hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a készítményben levő gyógyszer vagy terápiás hatóanyag terápiásán hatásos, nemtoxikus dózismennyiségének transzportjára a bőrbe és/vagy exponált szövetbe - amikor a kóros folyamat és/vagy trauma területére felvisszük majd a nyirokrendszerbe; s ahol a dózismennyiség lényegében a szisztémás úttól függetlenül úgy, hogy lényeges mennyiségei a nyirokrendszerbe lépés (klirensz) előtt nem jutnak a vérkeringésbe.
  73. 73. A 72. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-formát minden egyes dózismennyiség körülbelül 5-10 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségben tartalmazza.
  74. 74. A 72. vagy 73. igénypont szerinti gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molakulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  75. 75. A 72-74. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítény, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak valamilyen sóját tartalmazza.
  76. 76-101,102. Az 1-18., 32-43. és 60-79. igénypontok szerinti készítmény, amelyhez instrukciók vannak csatolva a készítmény használatára a bőr és/vagy behatásnak kitett szövetek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésében.
    103. A 102 igénypont szerinti készítmény, amelynél az instrukciók nyomtatott vagy írott alakban vannak.
    104. A 103. igénypont szerinti készítmény, amelynél az említett instrukciók a csomagolásban vagy tartályban vannak elhelyezve.
    105-135136. Készítmény, amely a kezelt ember bőrére és/vagy behatásnak kitett szövetére való felvitelre alkalmas alakban van és amely valamely nem-szteroid gyulladásgátló szer (NSAID) hatásos mennyiségét,
    HU 211 823 A9 mégpedig 1-5 tömeg%-ot a készítmény tömegére számítva, 1-3 tömeg% hialuronsavat és/vagy annak sóját, továbbá a szükséghez képest tartósítószert és szolubilizálószert valamint vizet tartalmaz, mimellett a készítmény úgy van kialakítva, hogy egy hatásos mennyiség egy adagban kivehető a tartályból és felvihető a bőrre és/vagy behatásnak kitett szövetre; a készítményben a hialuronsav gyorsan továbbítja a hatóanyagot a bőr és/vagy szövet sérülésének vagy kóros állapotának a helyére, ahol a készítményt alkalmazni kívánjuk, így a hatóanyag felgyülemlik és huzamosabb ideig megmarad az említett helyen és szisztémásán függetlenül hat.
    137. A 136. igénypont szerinti készítmény, amely tartóedényben van elhelyezve.
    138. Helyi alkalmazásra szóló készítmény, amely 5 t% glicerint, 3 t% benzil-alkoholt, 31% diklofenak-nátriumsót, 2,5 t% nátrium-hialuronátot és többi részként steril vizet tartalmaz egy tartóedényben.
    139. Helyi alkalmazásra szóló készítmény, amely 20 t% metoxi-polietilén-glikolt, 11% benzil-alkoholt, 3 t% diklofenak nátriumsót, 2,5 t% nátrium-hialuronátot és többi részként steril vizet tartalmaz egy tartóedényben.
    140. A 136-139. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a nátrium-hialuronát molekulatömege 750 000 daltonnál kisebb.
    141-225.226. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, amelyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus adagmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    3 t% (a készítmény tömegére számítva) glicerint,
    1.5 t% benzil-alkoholt,
    1 t% diklofenak-nátriumsőt.
    3 t% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronálot.
    3 t% folyékony viaszt és steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény tömege 1500 g és a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 3 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, amely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    227. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, amelyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    5 t% (a készítmény tömegére számítva) glicerint,
    3 t% benzil-alkoholt,
    3 t% diklofenak-nátriumsőt,
    2.5 t% 661 600 dalton molakulatömegű nátrium-hialuronátot, steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 3000 g és a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, amely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    228. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, amelyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    20 t% (a készítmény tömegére számítva) metoxipolietilénglikolt,
    1 t% benzil-alkoholt,
    3 t% diklofenak-nátriumsót,
    2,5 t% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot, steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 1600 g és a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    229. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    201% (a készítmény tömegére számított) szolubilizáló szert, metoxi-polietilénglikolt.
    1 t% konzerválószert, benzil-alkoholt,
    3 t% diklofenak-nátriumsót,
    2,5 t% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot, steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 1600 g és a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolását teszi lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    230. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    HU 211 823 A9
    5.5 t% (a készítmény tömegére számított) meglumint,
    5 t% ibuprofént,
    1 t% benzil-alkoholt,
    1 t% glicerint,
    3 t% 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati ksézítmény 227 g, és a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    231. Tobbadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    41% (a készítmény tömegére számított) meglumint,
    2 t% piroxikámot,
    2.5 t% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizei tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 217 g, a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronál hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felgyülemelhessen az epidermisben, mielőtt onnan eltávozik.
    232. Többadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú, hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely olyan olajos fázist tartalmaz, amely
    15 t% (a készítmény tömegére számított) folyékony viaszt,
    16 t% viaszt,
    5 t% glicerint, valamint egy olyan vizest fázist, amely
    5 t% (a készítmény tömegére számított) meglumint,
    5 t% iguprofent,
    1.5 t% 200 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és
    0,3 t% konzerválószert,
    Suttocid A-t és steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 3,384 g a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátriumhialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felhalmozódhasson az epidermisben, mielőtt onnan eltávoznék.
    233. Tobbadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú, hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    3 t% (a készítmény tömegére számított) glicerint,
    1,5 t% benzil-alkoholt,
    3 t% folyékony viaszt,
    1 t% diklofenak-nátriumsót,
    3 t% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet tartalmaz, 'mellett a gyógyászati készítmény 3,100 g a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátriumhialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felhalmozódhasson az epidermisben, mielőtt onnan eltávoznék.
    234. Tobbadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú, hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    1,5 t% (a készítmény tömegére számított) benzil-alkohol konzerválószert,
    3 t% glicerint.
    mintegy 1 t% diklofenak-nátriumsót,
    3 t% folyékony viaszt,
    3 t% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet, tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 1150 g a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felhalmozódhasson az epidermisben, mielőtt onnan eltávoznék.
    235. Tobbadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú, hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely egy olyan olajos fázist mely 15 t% (a készítmény tömegére számított) folyékony viaszt,
    16 t% viaszt cs
    5 t% glicerint, valamint egy olyan vizes fázist, mely
    5 t% (a készítmény tömegére számított) meglumint,
    HU 211 823 A9
    1.5 t% 207 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot,
    5 t% ibuprofent és
    0,3 t% konzerválószert,
    Suttocid-ot és steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 3,385 g a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felhalmozódhasson az epidermisbtii, mielőtt onnan eltávoznék.
    236. Tobbadagos készítmény helyi alkalmazásra, melyből nagyobb számú, hatásos, nemtoxikus alapmennyiség vehető ki helyi kezelésre, és amely
    2.5 t% (a készítmény tömegére számított) nátriumhialuronátot.
    melynek molekulatömege 661 600 dalton,
    1 t% Flunixin meglumint és steril vizet tartalmaz, mimellett a gyógyászati készítmény 3,000 g a készítmény helyi kezelésre alkalmas adagolást tesz lehetővé és a készítmény több adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz és egy adagban a nátrium-hialuronát hatásos adagja nagyobb mint 5 mg/cm2 (a bőr vagy behatásnak kitett szövet területére számítva) és ez olyan alakban van, mely közvetlenül alkalmazható a perkután úton a felhámra vagy behatásnak kitett szövetre felvitt diklofenak-nátriumsó továbbítására a bőr vagy behatásnak kitett szövet sérülésének és/vagy kóros állapotának a helyére, hogy ott felhalmozódhasson az epidermisben, mielőtt onnan eltávoznék.
    237, 238. A 136-140. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, lényegileg a fent leírtak és a példákban bemutatottak szerint.
    239.,240.,241.242. Többadagos többgrammos gyógyászati készítmény a 226-236. igénypontok bármelyike szerint, lényegében a fent leírtakkal és példákban bemutatottakkal megegyezően.
    243. A 136-140., a 226-236. és a 238. igénypontok szerinti kompozíció, feltéve hogy a bőr és/vagy behatásnak kitett szövet sérülésének vagy kóros állapotának kezelésére vonatkozó instrukciók rendelkezésre állnak.
    244. A 243. igénypont szerinti kompozíció, ha ahhoz írott vagy nyomtatott instrukciók járulnak.
    245. A 244. igénypont szerinti kompozíció, ha szóbanforgó instrukciók a csomagolásban vagy tartályban vagy azokon rajta szerepelnek.
HU95P/P00652P 1992-02-20 1995-06-30 Formulations containing hyaluronic acid HU211823A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211823A9 true HU211823A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=4149316

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303282A HU225967B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug
HU95P/P00652P HU211823A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Formulations containing hyaluronic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303282A HU225967B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140312A (hu)
EP (1) EP0626863B1 (hu)
JP (1) JPH07506812A (hu)
KR (1) KR100315371B1 (hu)
CN (1) CN1103219C (hu)
AP (1) AP475A (hu)
AT (1) ATE200736T1 (hu)
AU (1) AU3488893A (hu)
CA (1) CA2061703C (hu)
CZ (1) CZ290637B6 (hu)
DE (1) DE69330180T2 (hu)
DK (1) DK0626863T3 (hu)
ES (1) ES2156124T3 (hu)
FI (1) FI113522B (hu)
GR (1) GR3036164T3 (hu)
HK (1) HK1005983A1 (hu)
HU (2) HU225967B1 (hu)
IN (5) IN175918B (hu)
MD (1) MD960307A (hu)
MX (1) MX9300904A (hu)
NO (1) NO312939B1 (hu)
NZ (2) NZ249071A (hu)
PL (1) PL173211B1 (hu)
PT (1) PT626863E (hu)
RO (1) RO117499B1 (hu)
SG (1) SG52416A1 (hu)
SK (1) SK11193A3 (hu)
WO (1) WO1993016732A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
EP0774970A4 (en) * 1994-08-10 2000-02-02 Roderick T Coward METHOD FOR USING HYALURONIC ACID FOR DETECTING, LOCALIZING AND DIAGNOSING TUMORS
EP0778776A1 (en) * 1994-08-30 1997-06-18 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and derivatives for modulation of cellular activity
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
AU740111B2 (en) 1996-09-27 2001-11-01 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
WO1999023227A2 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Hyaluronan synthase gene and uses thereof
BR9909346A (pt) * 1998-04-02 2001-09-11 Univ Oklahoma Segmento de ácido nucleico, vetor recombinante, célula hospedeira, composição, processos para detectar uma espécie de dna, uma célula bacteriana e infecção, para produzir ácido hialurÈnico e para criar uma vacina, sequência de ácido nucleico e de cdna, vacina e teste diagnóstico
JP2002533376A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤
CA2370003C (en) 1999-01-13 2008-08-19 Tracey Brown A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
JP4537057B2 (ja) 2001-08-14 2010-09-01 テルアビブ・ユニバーシティ・フューチャー・テクノロジー・デベロップメント・エルピー 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
AU2003230321B8 (en) 2002-05-09 2009-07-30 Medigenes A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum
CA2508536A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
EP2497785B1 (en) * 2004-01-07 2018-09-12 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
FR2865651B1 (fr) 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
WO2007012133A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
MY149606A (en) 2005-09-07 2013-09-13 Alchemia Oncology Pty Ltd Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
CN101460060A (zh) * 2006-03-01 2009-06-17 特莱斯特拉塔公司 局部治疗焦油响应性皮肤病用的组合物和方法
JP5740087B2 (ja) 2006-09-13 2015-06-24 エンハンス スキン プロダクツ，インク． スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法
WO2008073295A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Surmodics, Inc. Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
EP2839015B1 (en) 2012-04-18 2020-04-29 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Lipidated glycosaminoglycan particles for the delivery of nucleic acids
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
US10583084B2 (en) 2014-06-26 2020-03-10 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
PL3221363T3 (pl) 2014-11-21 2021-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko cd73 i ich zastosowanie
CA2995552C (en) * 2015-09-04 2023-08-01 Elena POLI Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
AU2021227683B2 (en) * 2020-02-25 2022-10-06 Amplifica Holdings Group, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL123338C (hu) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
EP0066283B1 (en) * 1981-06-02 1986-09-10 Eupan Corporation Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
CH666897A5 (fr) * 1983-10-11 1988-08-31 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques.
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
DE3676235D1 (de) * 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (hu) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3684887D1 (de) * 1985-11-29 1992-05-21 Biomatrix Inc Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung.
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
AU604542B2 (en) * 1987-03-19 1990-12-20 Arthropharm Pty Ltd Polysulphated polysaccharide complexes
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2004740A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-07 Cary Linsky Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
AU628910B2 (en) * 1988-12-20 1992-09-24 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
IN178280B (hu) 1997-03-22
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
FI943789A (fi) 1994-10-03
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
US6140312A (en) 2000-10-31
NZ249071A (en) 1997-01-29
FI113522B (fi) 2004-05-14
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
SG52416A1 (en) 1998-09-28
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
AP475A (en) 1996-03-08
CZ290637B6 (cs) 2002-09-11
IN179130B (hu) 1997-08-30
MX9300904A (es) 1993-10-01
GR3036164T3 (en) 2001-10-31
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
CN1103219C (zh) 2003-03-19
IN175918B (hu) 1995-10-28
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
SK11193A3 (en) 1993-09-09
NO312939B1 (no) 2002-07-22
PT626863E (pt) 2001-08-30
HU225967B1 (en) 2008-01-28
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
NO943044L (no) 1994-10-19
IN182267B (hu) 1999-02-27
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
CN1084064A (zh) 1994-03-23
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
PL173211B1 (pl) 1998-02-27
MD960307A (ro) 1997-10-31
KR950700086A (ko) 1995-01-16
AU3488893A (en) 1993-09-13
HU9303282D0 (en) 1994-03-28
CA2061703C (en) 2002-07-02
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
NZ299280A (en) 2000-12-22
NO943044D0 (no) 1994-08-17
HUT75089A (en) 1997-04-28
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
IN182348B (hu) 1999-03-27
ATE200736T1 (de) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211823A9 (en) Formulations containing hyaluronic acid
JP4005628B2 (ja) ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: JAGOTEC AG, CH